DE4117512A1 - 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents
2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparateInfo
- Publication number
- DE4117512A1 DE4117512A1 DE4117512A DE4117512A DE4117512A1 DE 4117512 A1 DE4117512 A1 DE 4117512A1 DE 4117512 A DE4117512 A DE 4117512A DE 4117512 A DE4117512 A DE 4117512A DE 4117512 A1 DE4117512 A1 DE 4117512A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydroxy
- hydroxyphenyl
- group
- benzo
- furan
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
Description
Die Erfindung betrifft 2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene, Verfahren zu deren Herstel
lung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die neuen Furane und Thiophene werden durch die allgemeine Formel I gekennzeichnet
worin
R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Gruppe C(O)R⁴, wobei R⁴ eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, oder eine Carbamoylgruppe -C(O)NR⁵R⁶, wobei R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, und n eine ganze Zahl von 0 bis 12, wenn R³ ein Wasserstoffatom ist oder n eine ganze Zahl von 4 bis 12, wenn R³ eine Aminogruppe -NR⁷R⁸, wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder R⁷-R⁸ gemeinsam für eine Alkylengruppe -(CH₂)m- oder die Gruppe -(CH₂)₂O(CH₂)₂- stehen oder R³ eine Sulfinylgruppe -S(O)R⁹, wobei R⁹ der Rest -(CH₂)m(CF₂)oCF₃ und m und o 2, 3, 4, 5 oder 6 ist sowie
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
bedeuten.
R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Gruppe C(O)R⁴, wobei R⁴ eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, oder eine Carbamoylgruppe -C(O)NR⁵R⁶, wobei R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, und n eine ganze Zahl von 0 bis 12, wenn R³ ein Wasserstoffatom ist oder n eine ganze Zahl von 4 bis 12, wenn R³ eine Aminogruppe -NR⁷R⁸, wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder R⁷-R⁸ gemeinsam für eine Alkylengruppe -(CH₂)m- oder die Gruppe -(CH₂)₂O(CH₂)₂- stehen oder R³ eine Sulfinylgruppe -S(O)R⁹, wobei R⁹ der Rest -(CH₂)m(CF₂)oCF₃ und m und o 2, 3, 4, 5 oder 6 ist sowie
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
bedeuten.
Als Alkanoylgruppen -C(O)R⁴ kommen Reste von organischen Carbonsäuren mit 1 bis
10 Kohlenstoffatomen in Frage, die gesättigt oder ungesättigt sein können. Sie leiten sich ab von
aliphatischen, cycloaliphatischen, aliphatisch-cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphati
schen und aromatischen Monocarbonsäuren. Die Anzahl der Kohlenstoffatome im Ring
variiert von 3 bis 7. Bevorzugt werden als Reste R¹ und R² die Alkanoyloxygruppen der
Essig-. Propion-, Butter-, Isobutter-, Pivalin-, Capron-, Acryl-, Croton-, Heptyl-, Capryl-,
Pelargon-, Decan-, 3-Cyclopentylpropion- und Benzoesäure.
Der Rest R¹ kann sich in den Positionen 4, 5, 6 und 7 des Bicyclus befinden, besonders ge
eignet sind die 5- und 6-Positionen.
Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlen
stoffatomen kommen als Reste R⁵ und R⁶ in Frage.
Als Alkylgruppen R⁵, R⁶, R⁷ und/oder R⁸ sind die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl,
Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decanyl geeignet. Als Cycloalkylgruppen sind be
sonders die Reste Cyclopentyl und Cyclohexyl zu nennen.
Als Beispiel einer Aralkylgruppe für die Reste R⁴, R⁵ und/oder R⁶ ist insbesondere die
Benzylgruppe zu nennen.
Die Reste R⁷ und R⁸ können gleich oder verschieden oder Bestandteile eines gemeinsamen
Ringes sein. Beim Vorliegen eines Ringes kann dieser neben dem Stickstoffatom zusätzlich
ein Sauerstoffatom enthalten. Als solche Reste sind insbesondere geeignet die Kombination
Wasserstoff/Methyl (abgeleitet von Methylamino), Wasserstoff/Wasserstoff (abgeleitet von
Amino), Methyl/Methyl (abgeleitet von Dimethylamino), sowie der -(CH₃)₄-Rest
(abgeleitet von Pyrrolidino), der -(CH₂)₅-Rest (abgeleitet von Piperidino) und der -(CH₂)₂-
O-CH₂)₂-Rest (abgeleitet von Morpholino).
Die Erfindung betrifft insbesondere folgende Verbindungen:
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzol[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzol[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzol[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzol[b]furan
3-Ethyl-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
3-Ethyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]furan
3-Butyl-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
3-Butyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidylhexyl)-benzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidylhexyl)-benzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]thiophen
3-Ethyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidinylhexyl)-benzo[b]thiop-hen
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzol[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzol[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzol[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzol[b]furan
3-Ethyl-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
3-Ethyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]furan
3-Butyl-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
3-Butyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidylhexyl)-benzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidylhexyl)-benzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]thiophen
3-Ethyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidinylhexyl)-benzo[b]thiop-hen
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 2-Phenylbenzo-[b]furane
und -thiophene der allgemeinen Formel I.
Dabei wird (werden)
- a) wenn X letztendlich Sauerstoff sein soll eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa
worin
R¹′ und R²′ unabhängig voneinander je eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie
R³′ entweder -(CH₂)₂-R, -(CH₂)₂-Hal, wobei Hal ein Halogenatom und insbesondere ein Bromatom ist, einen Vinylrest -CH=CH₂ oder einen Rest -CH₂-C(O)NR⁷R⁸
bedeuten
mit einer Lewis-Säure unter Spaltung der Ethergruppierungen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia cyclisiert
und wenn R³′ -(CH₂)₂-Hal bedeutet, Hal durch Umsetzung der Verbindung der Formel Ia mit einem primären, sekundären oder cyclischen Amin der Formel HNR⁷R⁸ gegen den entsprechenden Aminrest -NR⁷R⁸ oder durch Umsetzung mit einem Fluoralkylthiol der Formel H-S-R⁹ gegen den entsprechenden Thiofluoralkylrest -S-R⁹ ausgetauscht und mit Wasserstoffperoxid oder einem anderen Oxidationsmittel zum Sulfoxid -S(O)-R⁹ oxidiert oder wenn R³′ einen Vinylrest bedeutet, durch endständige Hydroxylierung der vinylischen Doppelbindung, Überführung der erzeugten Hydroxygruppe in eine bessere Abgangsgruppe und diese analog zum Fall, daß R³′ ein Halogenatom bedeutet gegen einen Aminrest - Nr⁷R⁸ bzw. Thiofluoralkylrest -S-R⁹ ausgetauscht und zum Sulfoxid -S(O)R⁹ oxidiert oder wenn R³′ den Rest -CH₂-C(O)NR⁷R⁸ bedeutet, die Carbonylgruppe mit Lithiumaluminiumhydrid vollständig reduziert und die freien Hydroxygruppen gegebenenfalls verethert oder verestert, oder - b) wenn X letztendlich Schwefel sein soll, eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb
worin
R¹′ und R²′ dieselbe Bedeutung wie in Formel IIa haben und
R³′′ -(CH₂)₂-R, -(CH₂)₂- Hal ein Halogenatom und insbesondere ein Bromatom ist, oder einen Vinylrest -CH=CH₂ bedeutet,
mit einem Gemisch aus Sulfurylchlorid und Pyridin zu dem entsprechenden Benzo[b]thio phenderivat der allgemeinen Formel Ib cyclisiert
und dann, wenn R³′′ -(CH₂)₂-Hal oder einen Vinylrest -CH=CH₂ bedeutet wie unter a) für diese beiden Fälle angegeben die Verbindung der allgemeinen Formel Ib weiter umgesetzt und anschließend mit einer Lewis-Säure die Ethergruppierungen gegebenenfalls gespalten und die freien Hydroxygruppen gegebenenfalls verethert oder verestert.
Für die Alkylgruppen R¹′ und R²′ mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen kommen die Ethyl-,
Propyl-Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- und insbesondere die Methylgruppe
in Frage.
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IIa zu Verbindungen der allge
meinen Formel Ia mit einer Lewis-Säure verläuft unter (gleichzeitiger) Spaltung der
Ethergruppierungen R¹′-O- und R²′-O- und Bildung der entsprechenden freien
Hydroxyverbindungen.
Als Reagenz für die Cyclisierung und Etherspaltung eignen sich Bortribromid,
Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid, Siliziumtetrachlorid, Aluminiumtribromid,
Natriummethylthiolat und Trimethylsilyljodid. Die Reaktion wird bei Temperaturen
zwischen -70°C und 200°C durchgeführt. Als Lösungsmittel für diese Cyclisierung und
Etherspaltung kommen inerte Lösungsmittel in Frage. Zu nennen sind aliphatische
Halogenkohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Methylenchlorid, aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzole und Dimethylformamid sowie
Acetonitril. Es eignen sich aber auch aliphatische Ether mit Alkylresten aus
1-6 Kohlenstoffatomen.
Für die gegebenenfalls durchzuführende Veresterung der phenolischen Hydroxylgruppen
kommen die üblicherweise in der Chemie zur Veresterung angewendeten Verfahren in Frage.
Beispielsweise sei die Umsetzung mit einer Carbonsäure oder eines Carbonsäureanhydrides
in Gegenwart starker Säuren, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure, Perchlorsäure oder
p-Toluolsulfonsäure, bei Raumtemperatur oder etwas angehobener Temperatur oder die
Umsetzung mit einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins bei etwa
20-80°C zu nennen.
Werden Pyridin und 4-Dimethylamino-pyridin als tertiäre Amine gemeinsam angewandt,
kann die Veresterung vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die übrigen Reaktionsschritte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Benzo[b]furane der
allgemeinen Formel I (X=0) werden nach Standardmethoden der organischen Chemie
durchgeführt. Die Kopplung des basischen Fragments -NR⁷R⁸
an die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R³′ -(CH₂)₂-Hal bedeutet, erfolgt
durch Kochen der w-Halogenverbindung in dem entsprechenden Amin.
Die selektive endständige Hydroxylierung der vinylischen Doppelbindung, d. h. also wenn
R³′ -CH=CH₂ ist, wird durch Hydroborierung, beispielsweise mit
9-Borbicyclo[3.3.1]nonan erreicht. Die gebildete w-Hydroxyverbindung wird dann
beispielsweise durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin in das
entsprechende Mesylat überführt. Die Hydroxygruppe kann selbstverständlich auch gegen
andere, gute Abgangsgruppen, beispielsweise gegen ein Bromatom, den Tosylrest, die
Trifluormethansulfonatgruppe oder ähnliche Abgangsgruppen ausgetauscht werden. Die
Ankopplung des basischen Fragments erfolgt wie oben beschrieben, wobei die Temperatur
je nach Reaktivität der Abgangsgruppe anzupassen ist.
Zur Herstellung der Benzo[b]thiophene der allgemeinen Formel I (X=S) wird ein
Orthomethylstyrol der allgemeinen Formel IIb mit einem Gemisch aus Sulfurylchlorid und
Pyridin cyclisiert. Dabei reagiert das Orthomethylstyrol zum entsprechenden
Sulfoniumchlorid, das mit Pyridin unter Abspaltung von Methylchlorid in das
entsprechende Chlorsulfid übergeht und anschließend unter HCl-Verlust zum
entsprechenden Benzo[b]thiophen cyclisiert. Die sich gegebenenfalls anschließende weitere
Umsetzung wird wie bei den Benzo[b]furanen beschrieben durchgeführt.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
starke antiestrogene Eigenschaften besitzen.
Verbindungen mit antiestrogenen Eigenschaften, d. h. Stoffe mit Hemmwirkungen
gegenüber Estrogenen, werden bereits in der Literatur beschrieben.
Als Antiestrogen ist beispielsweise das Tamoxifen zu nennen (Eur. J. Cancer Clin. Oncol,
1985, 21, 985 und J. S. Patterson, "10 Years of Tamoxifen in Breast Cancer" in Hormonal
Manipulation of Cancer; Peptides, Growth Factors and New (Anti) steroidal Agents, Raven
Press, New York (1987)).
Steroidale Antiestrogene werden in der europäischen Patentanmeldung 01 38 504
beschrieben. Antiestrogene Indolderivate gehen bereits aus der deutschen Patentschrift
32 32 968, aus J. Med. Chem. 1983, 26, 113; J. Med. Chem., 1984, 27, 1439, Eur. J.
Cancer. Clin. Oncol. 1085, 21, 531 und Cancer Tratment Revierws 1984, 11, 147 sowie
N-Aminoalkylindole, die neben ausgeprägter antiestrogener Wirksamkeit nur noch geringe
estrogene Aktivität aufweisen, aus der europäischen Patentanmeldung 03 48 341 hervor.
Hydroxylierte 2-Phenylindole, die in Form von Diamin-platin (II)-Komplex-Verbindungen
vorliegen, werden in der deutschen Offenlegungsschrift 37 30 746 genannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine ausgeprägte
Affinität zum Estradiol-Rezeptor und verdrängen kompetiv ³H-17β-Estradiol vom Rezeptor.
In vivo besitzen sie starke antiestrogene Effekte am Uterus der Maus und hemmen das
estrogen-stimulierende Uteruswachstum bis zu 100%. Estrogene Wirkungen sind in diesen
Tests nicht oder nur in sehr geringem Maße nachweisbar. Die Verbindungen wirken
hemmend auf das Wachstum von hormonabhängigen Tumorzellen, insbesondere hemmen
sie das Wachstum von estrogen-abhängigen menschlichen Mammatumorzellen (MCF-7).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Therapie von estrogen-abhängigen
Erkrankungen, zum Beispiel Prostatahyperplasie, Mammacarcinom, Endometriumcarcinom,
anovulatorische Infertilität und Melanom.
Die folgenden pharmakologischen Tests zeigen die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen.
Tabelle 1 zeigt eine Übersicht der getesteten Verbindungen der allgemeinen Formel I und
deren relativen Bindungsaffinitäten (RBA*) zum Estrogenrezeptor aus Kalbsuteri, bezogen
auf 17β-Estradiol=100.
Die Testanordnung wird in Cancer Treatment Reviews 1984, 11, 147 beschrieben.
Aus der Tabelle 1 geht hervor, daß die Verbindungen 104a, 104b, 102a, 106b, 106a, 63a
und 62a die größten Affinitäten im Vergleich zu Estradiol zeigen.
Tabelle 2 zeigt die estrogenen und antiestrogenen Wirksamkeiten der Verbindungen 62a,
62b, 68a, 68b, 102a, 102b, 104a, 104b, 106a und 106b. Diese Wirksamkeiten wurden in
einem in-vitro-Test an der infantilen Maus gefunden. Dieser Test wird ausführlich in Cancer
Treatment Reviews 1984, 11, 147 und J. Med. Chem., 1984, 27, 1943, beschrieben.
Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse der Untersuchungen zur cytostatischen Aktivität der
Verbindungen 61a, 62a, 63a, 68a und 68b sowie von 102a, 104a, 106a und 102b, 104b, 106b, 119b im Vergleich zu Tamoxifen.
An hormonsensitiven menschlichen MCF-7-Mammacarcinomzellen wurde eine starke
Hemmung des Zellwachstums gefunden.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die mindestens eine
Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten und
die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von östrogenabhängigen
Krankheiten und Tumoren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer
Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen
Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen
oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls im Mischung mit
anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die
Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und
üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Ver
dünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche in Frage, die
in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und
angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans
Encyclopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of
Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u. ff.,
H. V. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete;
Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff., Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfs
stoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in
Württemberg 1971.
Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal,
intramuskulär, subkutan oder perkutan, verabreicht werden. Die Verbindungen
können auch in das Gewebe implantiert werden. Die zu verabreichende Menge der
Verbindung schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame
Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der
Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,01-100 mg/kg
Körpergewicht, vorzugsweise 0,1-20 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Drages usw.
in Frage. Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen
pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit,
Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten. Die einzelnen
Dosierungseinheiten für die orale Applikation können beispielsweise 10 bis
100 mg des Wirkstoffs enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch
verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als
Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines
Lösungsmittels, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder
Emulgiermittels, verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnuß
öl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines
Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte
Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare
Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel
Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum
Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.
Die nachfolgenden Arbeitsvorschriften und Beispiele dienen der näheren Erläuterung der
Erfindung.
Die Reaktionsschemata zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie der
hierfür benötigten Zwischenprodukte sind den Abb. 1 bis 4 zu entnehmen.
In einem 250-ml-Rundkolben mit Rückflußkühler werden 20,0 g (0,11 mol) 2,4-Dimethoxyacetophenon,
19,32 g (0,22 mol) Morpholin (19,3 ml) und 7,12 g (0,22 mol)
Schwefel ca. 20 Stunden auf 135°C erhitzt. Anschließend wird überschüssiges Morpholin
im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Thiomorpholid wird ohne weitere Reinigung
verseift.
Verseifung: Das braune Öl wird mit 90,0 g 50%iger KOH in 160,0 ml Ethanol versetzt und
6 Stunden Rückfluß erhitzt. Anschließend destilliert man den Alkohol weitgehend ab,
verdünnt mit Wasser und filtriert feste Bestandteile ab. Unter Eiskühlung wird mit
konzentrierter Salzsäure angesäuert, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, über MgSO₄
getrocknet, filtriert und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird aus
Wasser umkristallisiert.
beige Kristalle; Schm.: 106-108°C; Ausbeute: 51%.
Ein Gemenge aus 0,5 mol Carbonsäure und 0,5 mol Phosphorpentachlorid wird unter
Eiskühlung 1/2 Stunde gerührt. Anschließend erwärmt man 1 Stunde auf 60° und zieht das
entstandene Phosphorylchlorid im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit absolutem Benzol
versetzt und erneut eingeengt, um restliches Phosphorylchlorid zu entfernen. Der Rückstand
wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Farbloses Öl; Ausbeute 97%
IR (Film): 1805 cm-1 (s; C=O)
IR (Film): 1805 cm-1 (s; C=O)
gelbes Öl; Ausbeute 95%
IR (Film): 1810 cm-1 (s; C=O)
IR (Film): 1810 cm-1 (s; C=O)
Eine Lösung von 0,05 mol Säurechlorid in 150 ml 1,2-Dichlorethan wird mit 10,8 g (0,1 mol)
Anisol versetzt. Unter Rühren und Eiskühlung gibt man portionsweise 13,3 g (0,1 mol)
Aluminiumtrichlorid zu. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren und gießt
dann auf ca. 200 ml Eiswasser. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die
wäßrige Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden zweimal mit 10%iger Natronlauge und dreimal mit Wasser gewaschen, über
MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels
Säulenchromatographie (Kieselgel 60; Dichlormethan) gereinigt und aus Ethanol
umkristallisiert.
Edukte: 2,5-Dimethoxyphenylessigsäurechlorid (50a)
Anisol
farblose Kristalle; Schmp.: 105-107°C; Ausbeute: 76%
Anisol
farblose Kristalle; Schmp.: 105-107°C; Ausbeute: 76%
Edukte: 2,4-Dimethoxyphenylessigsäurechlorid (50b)
Anisol
farblose Kristalle; Schmp.: 100-102°C; Ausbeute: 48%
Anisol
farblose Kristalle; Schmp.: 100-102°C; Ausbeute: 48%
Unter Eiskühlung werden 0,5 g (21,0 mol) Natriumhydrid (80% in Paraffin) in 80 ml
absolutem Dimethylformamid (DMF) suspendiert und 15 Min. bei 0°C gerührt.
Anschließend wird eine Lösung von 4,0 g (14,0 mmol) 1,2-Diarylethanon in 40 ml
absolutem DMF zugetropft und bis zum Abklingen der Gasentwicklung gerührt (ca. 30 Min.).
Der gekühlten Mischung wird eine Lösung von 21,0 mmol Alkylhalogenid in 20 ml
absolutem DMF zugetropft. Man rührt 1/2 Stunde bei 0°C, entfernt das Kältebad und rührt
1/2 Stunde bei Raumtemperatur. Überschüssiges Natriumhydrid wird durch Eingießen in
Eiswasser vernichtet. Das Hydrolysat wird dreimal mit Ether extrahiert, zweimal mit
Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Wasserstrahlvakuum
eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan über Kieselgel 60 chromatographiert.
Kristalline Produkte wurden aus Ethanol umkristallisiert.
Edukte: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51a)
Methyljodid
farblose Kristalle; Schmp.: 97-98°C; Ausbeute: 71%
Methyljodid
farblose Kristalle; Schmp.: 97-98°C; Ausbeute: 71%
Edukte: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51b)
Methyljodid
farblose Kristalle; Schmp.: 59-60°C; Ausbeute: 38%
Methyljodid
farblose Kristalle; Schmp.: 59-60°C; Ausbeute: 38%
Edukte: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51a)
Ethyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 67%
IR (Film): 1680 cm-1 (s; C=O)
Ethyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 67%
IR (Film): 1680 cm-1 (s; C=O)
Edukte: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51b)
Ethyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 69%
IR (Film): 1680 cm-1 (s; C=O)
Ethyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 69%
IR (Film): 1680 cm-1 (s; C=O)
Edukte: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51a)
Propyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 81%
IR (Film): 1680 cm-1 (s; C=O)
Propyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 81%
IR (Film): 1680 cm-1 (s; C=O)
Edukte: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51b)
Propyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 72%
IR (Film): 1680 cm-1 (s; C=O)
Propyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 72%
IR (Film): 1680 cm-1 (s; C=O)
Edukte: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51a)
Butyljodid
farblose Kristalle; Schmp.: 62-63°C; Ausbeute: 83%
Butyljodid
farblose Kristalle; Schmp.: 62-63°C; Ausbeute: 83%
Edukte: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51b)
Butyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 77%
IR (Film): 1680 cm-1 (s; C=O)
Butyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 77%
IR (Film): 1680 cm-1 (s; C=O)
In diesem Fall wird die gekühlte Mischung aus 1,2-Diarylethanon und Natriumhydrid zur
1,6-Dibromhexanlösung getropft. Als Edukte dienten 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon
(51a) und 1,6-Dibromhexan.
farbloses Öl; Ausbeute: 61%
IR (Film): 1675 cm-1 (s; C=O)
farbloses Öl; Ausbeute: 61%
IR (Film): 1675 cm-1 (s; C=O)
In diesem Fall wird die gekühlte Mischung aus 1,2-Diarylethanon und Natriumhydrid zur
1,6-Dibromhexanlösung getropft. Als Edukte dienten 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon
(51b) und 1,6-Dibromhexan.
gelbliches Öl; Ausbeute: 48%
IR (Film): 1675 cm-1 (s; C=O)
gelbliches Öl; Ausbeute: 48%
IR (Film): 1675 cm-1 (s; C=O)
In 100 ml absolutem Dimethylformamid (DMF) werden 5,3 g (0,22 mol) Natriumhydrid
suspendiert und 30 Minuten im Eisbad gerührt. Bei 0°C werden langsam 0,15 mol des
Thiophenols in 50 ml absolutem DMF zugetropft. Die Mischung wird gerührt bis keine
merkliche Gasentwicklung erkennbar ist. Anschließend wird unter Eiskühlung eine Lösung
von 22,7 g (0,16 mol; 2,44 ml) Methyljodid in 50 ml absolutem DMF zugetropft. Man
rührt 30 Minuten bei 0°C, erwärmt auf Raumtemperatur und läßt weitere 60 Minuten
rühren. Überschüssiges Natriumhydrid wird durch Eingießen in Eiswasser vernichtet. Das
Hydrolysat wird dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
gründlich mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum
eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 60;
Dichlormethan) oder durch Destillation im Vakuum gereinigt.
Edukte: 3-Mercaptoanisol; Methyljodid
farbloses Öl; Sdp.: 57-58°C (0,1 mm); Ausbeute: 95%
¹H-NMR (CDCl₃): d=2,47 (s; 3H, -SCH₃); 3,78 (s; 3H, -OCH₃); 6,58-6,97 (m; 3H, ArH); 7,22 (t; ³J=8 Hz; 1H, ArH)
farbloses Öl; Sdp.: 57-58°C (0,1 mm); Ausbeute: 95%
¹H-NMR (CDCl₃): d=2,47 (s; 3H, -SCH₃); 3,78 (s; 3H, -OCH₃); 6,58-6,97 (m; 3H, ArH); 7,22 (t; ³J=8 Hz; 1H, ArH)
Darstellung erfolgt gemäß vorstehender Vorschrift "Darstellung der Säurechloride"
farbloses Öl; Sdp.: 79-81°C (0,1 mm); Ausbeute: 96%
IR (Film): 1800 cm-1 (s; C=O)
farbloses Öl; Sdp.: 79-81°C (0,1 mm); Ausbeute: 96%
IR (Film): 1800 cm-1 (s; C=O)
Die Synthese erfolgt analog der vorstehenden allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Friedel-Crafts-
Acylierung.
Edukte: 3-Methoxyphenyl-methyl-sulfid (69)
4-Methoxyphenylessigsäurechlorid (70)
SC: Kieselgel 60; Dichlormethan
farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 88-89°C; Ausbeute: 48%
Edukte: 3-Methoxyphenyl-methyl-sulfid (69)
4-Methoxyphenylessigsäurechlorid (70)
SC: Kieselgel 60; Dichlormethan
farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 88-89°C; Ausbeute: 48%
In 50,0 ml absolutem Ether werden 0,3 g (7,9 mmol) Lithiumaluminiumhydrid vorgelegt
und im Eisbad auf 0-5°C gekühlt. 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon
(71) (6,8 mml) werden in absolutem Ether gelöst und langsam zur
Lithiumaluminiumhydridsuspension zugetropft. Anschließend wird 1 h zum Sieden erhitzt.
Nach dem Erkalten wird vorsichtig mit Wasser hydrolysiert und mit verdünnter Salzsäure
angesäuert bis sämtliches Aluminiumhydroxyd in Lösung gegangen ist. Es wird dreimal mit
Ether extrahiert, zweimal mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im
Wasserstrahlvakuum eingeengt. Das Produkt wird mittels Säulenchromatographie an
Kieselgel 60 gereinigt (Elutionsmittel Dichlormethan/Ether (19 : 1)).
farblose Nadeln; Schmp. 69-70°C; Ausbeute: 93%
farblose Nadeln; Schmp. 69-70°C; Ausbeute: 93%
Unter Stickstoffspülung werden 1,2 g (49,5 mmol) Magnesiumspäne mit geringen Mengen
Jod durch Erwärmen aktiviert. Anschließend werden unter Stickstoff 49,5 mmol Alkylhalogenid
in 20 ml absolutem Ether zu den aktivierten Magnesiumspänen getropft. Die
Reaktion springt unter Aufsieden des Ethers an. Nach beendeter Alkylhalogenidzugabe wird
die Mischung 1 Stunde refuxiert. Nach dem Erkalten setzt man langsam mit 5,0 g (16,5 mmol)
1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71) in 40 ml absolutem
Ether und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit
Wasser hydrolysiert, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Ether extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, filtriert und im
Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan über Kieselgel 60
chromatographiert.
Edukte: 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71)
Methyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 82%
IR (Film): 3420 cm-1
Methyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 82%
IR (Film): 3420 cm-1
(m; br; -OH)
Edukte: 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71)
Ethyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 78%
IR (Film): 3560 cm-1 (m; br; -OH)
Ethyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 78%
IR (Film): 3560 cm-1 (m; br; -OH)
Edukte: 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71)
Propyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 94%
IR (Film): 3560 cm-1 (m; br; -OH)
Propyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 94%
IR (Film): 3560 cm-1 (m; br; -OH)
Edukte: 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71)
Benzylchlorid
gelbes Öl; Ausbeute: 44%
IR (Film): 3560 cm-1 (m; br; -OH)
Benzylchlorid
gelbes Öl; Ausbeute: 44%
IR (Film): 3560 cm-1 (m; br; -OH)
In diesem Fall wird zur Darstellung des Grignardreagenzes absolutes Tetrahydrofuran als
Lösungsmittel verwendet. Als Edukte dienten 6-Brom-1-hexen und 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon
(71).
farbloses Öl; Ausbeute: 85%
IR (Film): 3560 cm-1 (m; br; -OH)
farbloses Öl; Ausbeute: 85%
IR (Film): 3560 cm-1 (m; br; -OH)
Der Alökohol (ca. 5,0 g) wird in 100 ml Toluol gelöst, mit 10,0 g Oxalsäure versetzt und 24 Stunden
am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird die
Oxalsäure abfiltriert und gründlich mit Toluol nachgewaschen. Die organische Phase wird
mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und anschließend filtriert. Nach dem
Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird mit Dichlormethan/Petrolether 40-60° (1 : 1,
Volumenteile) über Kieselgel 60 chromatographiert. Da bei der Dehydratisierung zwei
Möglichkeiten (mit Ausnahme von 72) zur Wasserabspaltung existieren, können bis zu vier
Isomere entstehen. Gefunden wurde jedoch nur jeweils zwei Isomere, die sich nicht
trennen lassen. Das Bildungsverhältnis der entstandenen Isomeren liegt mit über 50% auf der
Seite der gebildeten 1-Alkene.
Edukt: 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanol (72)
farblose Kristalle; Schmp.: 69-70°C; Ausbeute: 79%
farblose Kristalle; Schmp.: 69-70°C; Ausbeute: 79%
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-ol (73)
farblose Kristalle; Schmp.: 55-58°C; Ausbeute: 85%
farblose Kristalle; Schmp.: 55-58°C; Ausbeute: 85%
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)butan-2-ol (74)
farbloses Öl; Ausbeute: 76%
¹H-NMR (CDCl₃): d=0,96 (t; ³J=7 Hz; 3H, -CH₂CH₃); 2,40 (s; 3H, -SCH₃); 2,66 (q; ³J=7 Hz; 2H, -CH₂CH₃); 3,75 (s; 3H, -OCH₃); 3,83 (s; 3H, -OCH₃); 6,36-7,16 (m; 7H, ArH); 7,31 (d; ³J=9 Hz; 1H, ArH)
farbloses Öl; Ausbeute: 76%
¹H-NMR (CDCl₃): d=0,96 (t; ³J=7 Hz; 3H, -CH₂CH₃); 2,40 (s; 3H, -SCH₃); 2,66 (q; ³J=7 Hz; 2H, -CH₂CH₃); 3,75 (s; 3H, -OCH₃); 3,83 (s; 3H, -OCH₃); 6,36-7,16 (m; 7H, ArH); 7,31 (d; ³J=9 Hz; 1H, ArH)
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pentan-2-ol (75)
gelbes Öl; Ausbeute: 88%
¹H-NMR (CDCl₃): d=0,86 (t; ³J=7 Hz; 3H, -CH₂CH₂CH₃); 1,29-1,75 (m; 2H, -CH₂CH₂CH₃); 2,41 (s; 3H, -SCH₃); 2,34-2,74 (m; 2H, -CH₂CH₂CH₃); 3,75 (s; 3H, -CH₃); 3,83 (s; 3H, -OCH₃); 6,37-7,38 (m; 8H, ArH)
gelbes Öl; Ausbeute: 88%
¹H-NMR (CDCl₃): d=0,86 (t; ³J=7 Hz; 3H, -CH₂CH₂CH₃); 1,29-1,75 (m; 2H, -CH₂CH₂CH₃); 2,41 (s; 3H, -SCH₃); 2,34-2,74 (m; 2H, -CH₂CH₂CH₃); 3,75 (s; 3H, -CH₃); 3,83 (s; 3H, -OCH₃); 6,37-7,38 (m; 8H, ArH)
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpropan--2-ol (76)
gelbe Kristalle (EtOH); Schmp.: 98-101°C; Ausbeute: 82%
gelbe Kristalle (EtOH); Schmp.: 98-101°C; Ausbeute: 82%
Edukt: 2-Hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)oct-7--en (77)
farbloses Öl; Ausbeute: 95%
¹H-NMR (CDCl₃): d=1,22-2,84 (m; 8H, -(CH₂)₄-); 2,40 (s; 3H, -SCH₃); 3,72 (s; -OCH₃); 3,80 (s; 3H, -OCH₃); 4,70-5,05 (m; 2H, -CH₂CH=CH₂); 5,28-6,02 (m; 1H, -CH₂CH=CH₂); 6,26-7,24 (m; 8H, ArH)
farbloses Öl; Ausbeute: 95%
¹H-NMR (CDCl₃): d=1,22-2,84 (m; 8H, -(CH₂)₄-); 2,40 (s; 3H, -SCH₃); 3,72 (s; -OCH₃); 3,80 (s; 3H, -OCH₃); 4,70-5,05 (m; 2H, -CH₂CH=CH₂); 5,28-6,02 (m; 1H, -CH₂CH=CH₂); 6,26-7,24 (m; 8H, ArH)
Eine Lösung von 20,0 g (106,9 mmol) 3-Bromanisol in 100 ml absolutem Dichlormethan
wird im Eisbad auf 0°C gekühlt. Anschließend werden 25,0 g (214,0 mmol, 14,2 ml)
Chlorsulfonsäure langsam (ca. 45 Min.) zugetropft. Eventuell ausfallende
Sulfonsäurederivate gehen später wieder in Lösung. Kommt die HCl-Entwicklung zum
Erliegen, wird portionsweise Phosphorpentachlorid zugesetzt, bis eine klare homogene
Lösung entsteht und keine Steigerung der HCl-Entwicklung erkennbar ist. Man rührt
weitere 30 Minuten im Eisbad, gießt auf Eiswasser, trennt die Phase im Scheidetrichter und
extrahiert die wäßrige Phasen zweimal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum
eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 60;
Dichlormethan) gereinigt. Bei der Synthese entstehen zwei Isomere, die auf dieser Stufe
nicht getrennt werden.
Verbindung 133: 2-Brom-4-methoxyphenylsulfonylchlorid
Verbindung 134: 4-Brom-2-methoxyphenylsulfonylchlorid
Verbindung 133: 2-Brom-4-methoxyphenylsulfonylchlorid
Verbindung 134: 4-Brom-2-methoxyphenylsulfonylchlorid
Das Bildungsverhältnis hängt stark von den Reaktionsbedingungen ab, wobei die Bildung
von Verbindung 133 dominiert. Die nachfolgenden Angaben beziehen sich auf das
Isomerengemisch.
farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 79-80°C; Ausbeute: 97%
C₇H₆O₃SBrCl (285,5)
Ber.: C 29,44; H 2,12;
Gef.: C 29,43; H 1,92.
farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 79-80°C; Ausbeute: 97%
C₇H₆O₃SBrCl (285,5)
Ber.: C 29,44; H 2,12;
Gef.: C 29,43; H 1,92.
Eine Mischung aus 1,12 g (36,2 mmol) rotem Phosphor, 4,5 ml Eisessig und 53,0 mg (0,2 mmol)
Jod wird in einem Dreihalskolben mit Rückflußkühler zum leichten Sieden erhitzt.
Bei konstant gehaltener Temperatur werden 13,3 mmol des Gemisches aus (133) und (134)
portionsweise so zugesetzt, daß ein Entweichen der sich bildenden Joddämpfe vermieden
wird. Anschließend wird das Gemisch 2 h unter Rückfluß erhitzt. Man läßt leicht abkühlen,
versetzt mit 0,8 ml Wasser und refluxiert erneut 1 h. Nach dem Erkalten wird mit 50 ml
Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser säurefrei gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether 40-60°C/Essigester (9 : 1,
Volumenteile) über Kieselgel 60 chromatographiert. Die Verbindungen 135 und 136 lassen
sich nicht trennen.
farbloses Öl; Sdp.: 73-76°C (0,1 mm); Ausbeute: 71%
IR (Film): 2560 cm-1 (w; -SH)
farbloses Öl; Sdp.: 73-76°C (0,1 mm); Ausbeute: 71%
IR (Film): 2560 cm-1 (w; -SH)
Nebenprodukte bei der Synthese von 135 und 136. Die Ausbeuten schwanken zwischen 0
und 40%.
gelbes Öl;
IR (Film): 1710 cm-1 (s; C=O)
gelbes Öl;
IR (Film): 1710 cm-1 (s; C=O)
Die Synthese erfolgt analog der Arbeitsvorschrift zur Methylierung von Thiophenolen. Als
Ausgangsmaterial wird das Gemisch der Verbindungen 135 und 136 verwendet. Das entstandene
Thioethergemisch wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 60) mit Petrolether
40-60°C/Essigester (9 : 1, Volumenteile) getrennt. Die Ausbeuten hängen vom
Bildungsverhältnis der Verbindungen 133 und 134 ab.
1. Fraktion: 4-Brom-2-methoxyphenyl-methyl-sulfid (139)
farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 54-55°C; Ausbeute: 20-54%
2. Fraktion: 2-Brom-4-methoxyphenyl-methyl-sulfid (138)
farbloses Öl; Sdp.: 81-86°C (0,1 mm); Ausbeute: 40-70%
¹H-NMR (CDCl₃) δ=2,44 (s; 3H, -SCH₃); 3,79 (s; 3H, -OCH₃); 6,86 (dd; ³J=9 Hz; ⁴J=3 Hz; 1H, ArH); 7,16 (d, ⁴J=3 Hz, 1H, ArH); 7,20 (d; ³J=9 Hz; 1H, ArH)
1. Fraktion: 4-Brom-2-methoxyphenyl-methyl-sulfid (139)
farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 54-55°C; Ausbeute: 20-54%
2. Fraktion: 2-Brom-4-methoxyphenyl-methyl-sulfid (138)
farbloses Öl; Sdp.: 81-86°C (0,1 mm); Ausbeute: 40-70%
¹H-NMR (CDCl₃) δ=2,44 (s; 3H, -SCH₃); 3,79 (s; 3H, -OCH₃); 6,86 (dd; ³J=9 Hz; ⁴J=3 Hz; 1H, ArH); 7,16 (d, ⁴J=3 Hz, 1H, ArH); 7,20 (d; ³J=9 Hz; 1H, ArH)
Apparatur ständig unter Stickstoff halten!
Eine Lösung von 0,3 mol Alkylmagnesiumhalogenid aus 0,3 mol (7,3 g) Magnesiumspänen
und 0,3 mol Alkylhalogenid in 200 ml absolutem Ether wird unter kräftigem Rühren (KPG-Rührer)
portionsweise mit 0,15 mol (32,8 g) wasserfreiem Cadmiumchlorid versetzt. Man
erhitzt 30 Minuten zum Sieden, ersetzt den Rückflußkühler durch eine Destillationsbrücke
und destilliert etwa 150 ml Ether ab. Der Rückstand wird mit 250 ml absolutem Benzol versetzt.
Unter kräftigem Rühren wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,2 mol (36,9 g)
4-Methoxyphenylessigsäurechlorid (70) in 70 ml absolutem Benzol langsam zugetropft.
Anschließend wird die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird
vorsichtig mit 2N Salzsäure hydrolysiert. Die organische Phase wird im Scheidetrichter abgetrennt,
zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen
und über MgSO₄ getrocknet. Man entfernt das Trockenmittel durch Filtration, zieht das Lösungsmittel
im Vakuum ab und destilliert den Rückstand im Ölpumpenvakuum.
Edukte: 4-Methoxyphenylessigsäurechlorid (70)
Ethyljodid
farbloses Öl; Sdp.: 72-76°C (0,1 mm); Ausbeute: 59%
IR (Film): 1720 cm-1 (s; C=O)
Ethyljodid
farbloses Öl; Sdp.: 72-76°C (0,1 mm); Ausbeute: 59%
IR (Film): 1720 cm-1 (s; C=O)
Edukte: 4-Methoxyphenylessigsäurechlorid (70)
Propyljodid
hellgelbes Öl; Sdp.: 84-88°C (0,1 mm); Ausbeute: 51%
IR (Film): 1720 cm-1 (s; C=O)
Propyljodid
hellgelbes Öl; Sdp.: 84-88°C (0,1 mm); Ausbeute: 51%
IR (Film): 1720 cm-1 (s; C=O)
Unter Stickstoffspülung werden 0,5 g (21,4 mmol) Magnesiumspäne durch Erwärmen mit
etwas Jod aktiviert (Bildung von Joddämpfen). Anschließend wird eine Lösung von 5,0 g
(21,4 mmol) 2-Brom-4-methoxyphenyl-methyl-sulfid (138) in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran
(THF) langsam zu den aktivierten Magnesiumspänen getropft. Die Reaktion springt
unter Aufsieden des Lösungsmittels bei gleichzeitiger Entfärbung der Reaktionslösung an.
Das Grignardreagenz wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten tropft man
eine Lösung von 24,0 mmol eines entsprechenden Ketons in 20 ml absolutem THF zu,
erhitzt erneut 2 Stunden unter Rückfluß und hydrolysiert die erkaltete Lösung mit 2N
Salzsäure. Das Hydrolysat wird dreimal mit Ether extrahiert, mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das
Trockenmittel wird durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und
der Rückstand mit Petrolether 40-60°C/Essigester (3 : 1, Volumenteile) über Kieselgel 60
chromatographiert. Gelegentlich können bereits durch Wasserabspaltung gebildete Stilbene
als Folgeprodukte isoliert werden, die aus Ethanol kristallisieren.
Edukte: 2-Brom-4-methoxyphenyl-methyl-sulfid (138)
4-Methoxyphenylaceton
gelbes Öl; Ausbeute: 27%
IR (Film): 3440 cm-1 (s, br; -OH)
4-Methoxyphenylaceton
gelbes Öl; Ausbeute: 27%
IR (Film): 3440 cm-1 (s, br; -OH)
Nebenprodukt bei der Darstellung von 142.
farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 112-113°C; Ausbeute: 13%
farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 112-113°C; Ausbeute: 13%
Edukte: 2-Brom-4-methoxyphenyl-methyl-sulfid (138)
1-(4-Methoxyphenyl)butan-2-on (140)
gelbes Öl; Ausbeute: 25%
IR (Film): 3550 cm-1 (m, br; -OH)
1-(4-Methoxyphenyl)butan-2-on (140)
gelbes Öl; Ausbeute: 25%
IR (Film): 3550 cm-1 (m, br; -OH)
Nebenprodukt bei der Darstellung von 143.
farblose Kristalle (MeOH); Schmp.: 108-109°C; Ausbeute: 15%
farblose Kristalle (MeOH); Schmp.: 108-109°C; Ausbeute: 15%
Edukte: 2-Brom-4-methoxyphenyl-methyl-sulfid (138)
1-(4-Methoxyphenyl)-pentan-2-on (141)
gelbes Öl; Ausbeute: 46%
IR (Film): 3540 cm-1 (m, br; -OH)
1-(4-Methoxyphenyl)-pentan-2-on (141)
gelbes Öl; Ausbeute: 46%
IR (Film): 3540 cm-1 (m, br; -OH)
Die Synthese erfolgt analog der Arbeitsvorschrift zur Dehydratisierung von Alkoholen (vor
Verbindung (78). Die gebildeten Isomere konnten nicht getrennt werden.
Edukt: 2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-propan-2-ol (142)
Analytische Daten siehe vorstehendes Kapitel "Darstellung der 1-Alkyl-1,2-diarylethanole".
Analytische Daten siehe vorstehendes Kapitel "Darstellung der 1-Alkyl-1,2-diarylethanole".
Edukt: 2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-butan-2-ol (143)
Analytische Daten siehe vorne.
Analytische Daten siehe vorne.
Edukt: 2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-pentan-2-ol (144)
gelbes Öl; Ausbeute: 83%
¹H-NMR (CDCl₃): d=0,87 (t; ³J=7 Hz; 3H, -CH₂CH₂CH₃); 1,38-1,82 (m; 2H, -CH₂CH₂CH₃); 2,39 (s; 3H, -SCH₃); 2,52-2,83 (m; 2H, -CH₂CH₂CH₃); 3,77 (s; 3H, OCH₃); 3,80 (s; 3H, -OCH₃); 6,35-7,40 (m; 8H, ArH)
gelbes Öl; Ausbeute: 83%
¹H-NMR (CDCl₃): d=0,87 (t; ³J=7 Hz; 3H, -CH₂CH₂CH₃); 1,38-1,82 (m; 2H, -CH₂CH₂CH₃); 2,39 (s; 3H, -SCH₃); 2,52-2,83 (m; 2H, -CH₂CH₂CH₃); 3,77 (s; 3H, OCH₃); 3,80 (s; 3H, -OCH₃); 6,35-7,40 (m; 8H, ArH)
Eine Lösung von 4,0 mmol der 1,2-Diarylethanone in 8,0 ml absolutem Dichlormethan
werden in einer mit Stickstoff gespülten Apparatur im Eisbad auf 0°C gekühlt und langsam
(ca. 10 Minuten) mit einer Lösung von 4,0 g (16,0 mmol; 1,5 ml) Bortribromid in 5,0 ml
absolutem Dichlormethan versetzt. Man rührt 1/2 Stunde bei 5-10°C, entfernt das Eisbad
und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend tropft man unter Eiskühlung soviel
10%ige Natriumhydrogencarbonatlösung zu, bis die heftige Reaktion abklingt, versetzt mit
20 ml Essigester und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. Die Phasen 032werden im
Scheidetrichter getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert, die
vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach
dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der
Rückstand wird mit Dichlormethan/Essigester (9 : 1) über Kieselgel 60 chromatographiert.
Die Produkte kristallisieren in der Regel aus heißem Dichlormethan.
Edukt: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51a)
farblose Kristalle; Schmp.: 243-245°C; Ausbeute: 34%
farblose Kristalle; Schmp.: 243-245°C; Ausbeute: 34%
Edukt: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51b)
beige Kristalle; Schmp.: 239-241°C; Ausbeute: 23%
beige Kristalle; Schmp.: 239-241°C; Ausbeute: 23%
Edukt: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propanon (53a)
gelbliche Kristalle; Schmp.: 154-155°C; Ausbeute: 53%
gelbliche Kristalle; Schmp.: 154-155°C; Ausbeute: 53%
Edukt: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propanon (53b)
farblose Kristalle; Schmp.: 191-192°C; Ausbeute: 21%
farblose Kristalle; Schmp.: 191-192°C; Ausbeute: 21%
Edukt: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)butanon (54a)
farblose Kristalle; Schmp.: 163-164°C; Ausbeute: 30%
farblose Kristalle; Schmp.: 163-164°C; Ausbeute: 30%
Edukt: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)butanon (54b)
beige Kristalle; Schmp.: 125-127°C; Ausbeute: 19%
beige Kristalle; Schmp.: 125-127°C; Ausbeute: 19%
Edukt: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pentanon (55a)
farblose Kristalle; Schmp.: 127-128°C; Ausbeute: 44%
farblose Kristalle; Schmp.: 127-128°C; Ausbeute: 44%
Edukt: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pentanon (55b)
farblose Kristalle; Schmp.: 151-152°C; Ausbeute: 23%
farblose Kristalle; Schmp.: 151-152°C; Ausbeute: 23%
Edukt: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)hexanon (56a)
farblose Kristalle; Schmp.: 124-125°C; Ausbeute: 40%
farblose Kristalle; Schmp.: 124-125°C; Ausbeute: 40%
Edukt: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)hexanon (56b)
farblose Nadeln; Schmp.: 169-170°C; Ausbeute: 29%
farblose Nadeln; Schmp.: 169-170°C; Ausbeute: 29%
Edukt: 8-Brom-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)octanon (59a)
farblose Kristalle; Schmp.: 146-148°C, unter Zersetzung; Ausbeute: 40%
farblose Kristalle; Schmp.: 146-148°C, unter Zersetzung; Ausbeute: 40%
Edukt: 8-Brom-2-(2,4-dimethoxphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)octanon (59a)
farblose Kristalle; Schmp.: 89-91°C; Ausbeute: 43%
farblose Kristalle; Schmp.: 89-91°C; Ausbeute: 43%
In einem 100-ml-Rundkolben mit Rückflußkühler werden 0,2 mmol der 3-(6-Bromhexylbenzo[b]furane
67a und 67b in je 50 ml Piperidin gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Anch dem Erkalten wird überschüssiges Piperidin im Vakuum entfernt. Der
Rückstand wird mit Dichlormethan/Ethanol (19 : 1) über neutrales Aluminiumoxyd der
Aktivitätsstufe 2 chromatographiert.
Edukt: 3-(6-Bromhexyl)-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan (67a)
hellbeige Kristalle; Schmp.: 190-191°C; Ausbeute: 36%
hellbeige Kristalle; Schmp.: 190-191°C; Ausbeute: 36%
Edukt: 3-(6-Bromhexyl)-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan (67b)
hellbeige Kristalle; Schmp.: 115°C, unter Zersetzung; Ausbeute: 36%
hellbeige Kristalle; Schmp.: 115°C, unter Zersetzung; Ausbeute: 36%
14,0 mmol eines 1,2-Diarylalkens werden in 20 ml absolutem Chloroform gelöst
und im Eisbad auf 0°C gekühlt. Anschließend werden 14,5 mmol (1,96 g; 1,17 ml)
Sulfurylchlorid in 10 ml absolutem Chloroform langsam zugetropft. Nach einstündigem
Rühren im Eisbad wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wobei die Temperatur
des Wasserbades 40°C nicht übersteigen soll. Der ölige Rückstand wird mit 20 ml
absolutem Pyridin versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten der
Mischung wird auf Eiswasser gegossen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und
dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal
mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand wird mit Dichlormethan/Petrolether 40-60°C (1 : 1, Volumenteile)
chromatographiert. Das Produkt kristallisiert in der Regel aus Ethanol. Es wurden zwei
Isomere isoliert, da die verwendeten 1,2-Diarylalkene als Isomerengemisch eingesetzt
wurden.
Edukt: 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-ethen (78)
farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 191-193°C Lit.: 193-194°C; Ausbeute: 82%
farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 191-193°C Lit.: 193-194°C; Ausbeute: 82%
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-propen (79)
farblose Nadeln (EtOH); Schmp.: 98-99°C; Ausbeute: 41%
farblose Nadeln (EtOH); Schmp.: 98-99°C; Ausbeute: 41%
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)but-1-en (81)
farblose Kristalle; Schmp.: 90-91°C; Ausbeute: 38%
farblose Kristalle; Schmp.: 90-91°C; Ausbeute: 38%
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pent-1-en (83)
farblose Nadeln (EtOH); Schmp.: 96-97°C; Ausbeute: 41%
farblose Nadeln (EtOH); Schmp.: 96-97°C; Ausbeute: 41%
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)octa-1,7-dien (87)
hellgelbes Öl; Ausbeute: 53%
hellgelbes Öl; Ausbeute: 53%
Apparatur mit Stickstoff spülen!
4,0 mmol der zu spaltenden Alkoxyverbindung werden in 6,5 mol absolutem
Dichlormethan gelöst und im Eisbad gekühlt. Pro Alkoxygruppe werden 1,05 g (4,2 mmol)
bzw. 0,4 ml Bortribromid (99,99%) in 2 ml absolutem Dichlormethan gelöst und unter
Stickstoff langsam (ca. 10 Min.) zugetropft. Man rührt ca. 30 Min. bei 3-5°C, entfernt das
Eisbad und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Unter erneuter Eiskühlung wird solange mit
Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, bis die heftige Hydrolysereaktion abklingt. Man
versetzt mit Essigester, rührt ca. 30 Min. bei Raumtemperatur und trennt die Phasen im
Scheidetrichter. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen wäscht man 2× mit Wasser, trocknet über MgSO₄, filtriert
und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab (30-40°C Badtemperatur). Das Rohprodukt
wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 60) gereinigt. Als mobile Phase wird ein
Dichlormethan/Essigester-Gemisch (9 : 1, Volumenteile) verwendet. Das gereinigte Produkt
kristallisiert in der Regel aus Dichlormethan unter Zusatz einer geringen Menge Essigester.
Edukt: 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (89b)
farblose Kristalle; Schmp.: 252-254°C; Ausbeute: 63%
farblose Kristalle; Schmp.: 252-254°C; Ausbeute: 63%
Edukt: 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylbenzo[b]thiophen (90b)
beige Kristalle; Schmp.: 223-225°C; Ausbeute: 36%
beige Kristalle; Schmp.: 223-225°C; Ausbeute: 36%
Edukt: 3-Ethyl-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (92b)
farblose Kristalle; Schmp.: 160-161°C; Ausbeute: 31%
farblose Kristalle; Schmp.: 160-161°C; Ausbeute: 31%
Edukt: 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-propylbenzo[b]thiophen (94b)
farblose Kristalle; Schmp.: 115-117°C; Ausbeute: 43%
farblose Kristalle; Schmp.: 115-117°C; Ausbeute: 43%
Zu einer Lösung von 1,4 mmol Alken in 5,0 ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) werden
bei 0°C und unter Stickstoffatmosphäre 17,0 ml einer 0,5M-9-BBN-Lösung (8,4 mmol) in
absolutem THF zugetropft. Nach 40minütigem Rühren bei 60°C wird im Eisbad auf 0°C
gekühlt, mit 3,0 ml Wasser versetzt und weitere 5 Minuten gerührt. Anschließend setzt man
3,0 ml 3N-Natronlauge zu, rührt erneut 5 Minuten unter Eiskühlung und tropft langsam 3,0 ml
30%ige Wasserstoffperoxidlösung zu. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt
und anschließend mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die Mischung
wird dreimal mit Essigester extrahiert, mit Wasser gründlich gewaschen und über
MgSO₄ getrocknet. Das Trockenmittel wird durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel im
Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Dichlormethan/Essigester (4 : 1, Volumenteile)
über Kieselgel 60 chromatographiert.
Edukt: 3-(Hex-5-en-1-yl)-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (98b)
farbloses Öl; Ausbeute: 73%
IR (Film): 3360 cm-1 (s, br; -OH)
farbloses Öl; Ausbeute: 73%
IR (Film): 3360 cm-1 (s, br; -OH)
Unter Stickstoff werden 2,0 mmol eines primären Alkohols in 20 ml absolutem THF gelöst
und mit 20,0 mmol Triethylamin (2,0 g, 2,8 ml) versetzt. Anschließend wird bei Raumtemperatur
eine Lösung von 10,0 mmol Methansulfonylchlorid (1,4 g, 1,0 ml) in 5,0 ml
absolutem THF langsam zugetropft. Es bildet sich sofort ein weißer Niederschlag. Nach
30minütigem Rühren versetzt man mit 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
und extrahiert dreimal mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert
und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel
60) mit Dichlormethan als mobiler Phase gereinigt. Kristalline Produkte werden aus Ethanol
umkristallisiert.
Edukte: 3-(6-Hydroxyphenyl)-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (110b)
Methansulfonylchlorid
farbloses Öl; Ausbeute: 76%
IR (Film): 1340 cm-1; 1170 cm-1 (s, -SO₂O-)
Methansulfonylchlorid
farbloses Öl; Ausbeute: 76%
IR (Film): 1340 cm-1; 1170 cm-1 (s, -SO₂O-)
Eine Lösung von 1,0 mmol Methansulfonat in 4 ml Acetonitril/Triethylamin (1 : 1,
Volumenteile) wird mit 5,0 mmol Piperidin (0,43 g, 0,5 ml) versetzt und über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Piperidin wird zusammen mit dem Lösungsmittel
im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, zweimal mit
Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Trockenmittel wird durch Filtration
entfernt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Essigester/Triethylamin
(30 : 1, Volumenteile) über Kieselgel 60 chromatographiert.
Edukte: 3-(6-Methansulfonyloxyhexyl)-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]th-iophen
(113b)
Piperidin
gelbes Öl; Ausbeute: 60%
¹H-NMR (CDCl₃): d=1,10-1,80 (m; 14H, -(CH₂)₇-); 2,10-2,45 (m; 6H, -N(CH₂)₃; 2,80 (t; ³J=7 Hz; 2H, =CCH₂CH₂); 3,84 (s; 3H, -OCH₃); 3,86 (s; 3H, -OCH₃); 7,01 (dd; ³J=9 Hz; ⁴J=2 Hz; 1H, ArH); 7,31 (d; ⁴J=2 Hz; 1H, ArH); 7,61 (d; ³J=9 Hz; 1H, ArH); 6,97, 7,44 (AA′BB′; ³J=9 Hz; 4H, ArH)
Piperidin
gelbes Öl; Ausbeute: 60%
¹H-NMR (CDCl₃): d=1,10-1,80 (m; 14H, -(CH₂)₇-); 2,10-2,45 (m; 6H, -N(CH₂)₃; 2,80 (t; ³J=7 Hz; 2H, =CCH₂CH₂); 3,84 (s; 3H, -OCH₃); 3,86 (s; 3H, -OCH₃); 7,01 (dd; ³J=9 Hz; ⁴J=2 Hz; 1H, ArH); 7,31 (d; ⁴J=2 Hz; 1H, ArH); 7,61 (d; ³J=9 Hz; 1H, ArH); 6,97, 7,44 (AA′BB′; ³J=9 Hz; 4H, ArH)
Die Etherspaltung erfolgt analog der allgemeinen Vorschrift vor Verbindung 101b. Als
Lösungsmittel wird die 20fache Menge an absolutem Dichlormethan verwendet. Die
Rohprodukte werden mit Essigester/Triethylamin/Ethanol-Gemischen über Kieselgel 60
chromatographiert. Die Produkte kristallisieren aus Dichlormethan/Essigester unter Zusatz
von Hexan.
Edukt: 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(6-N-piperidinylhexyl)benzo[b]thioph-en (116b)
Flußmittel für die Säulenchromatographie: Essigester/NEt₃/EtOH (10/10/1, V/V/V)
beige Kristalle; Schmp.: 115°C, unter Zersetzung; Ausbeute: 46%
Flußmittel für die Säulenchromatographie: Essigester/NEt₃/EtOH (10/10/1, V/V/V)
beige Kristalle; Schmp.: 115°C, unter Zersetzung; Ausbeute: 46%
Die Synthese wird nach der allgemeinen Vorschrift "Cyclisierung zu Benzo[b]-thiophen"
durchgeführt. Es werden 2 Isomere isoliert, da die verwendeten 1,2-Diarylalkene als
Isomerengemische eingesetzt wurden. Als Nebenprodukte treten weitere
Benzo[b]thiophenderivate auf, die am C4-Atom zusätzlich chloriert sind.
Edukt: 2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propen (145)
farblose Nadeln (EtOH); Schmp.: 106-107°C; Ausbeute: 41%
farblose Nadeln (EtOH); Schmp.: 106-107°C; Ausbeute: 41%
Edukt: 2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)but-1-en (147)
gelbe Kristalle (EtOH); Schmp.: 116-117°C; Ausbeute: 48%
gelbe Kristalle (EtOH); Schmp.: 116-117°C; Ausbeute: 48%
Edukt: 2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pent-1-en (149)
farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 76-77°C; Ausbeute: 47%
farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 76-77°C; Ausbeute: 47%
Die Etherspaltung erfolgt analog der allgemeinen Vorschrift. Die Rohprodukte werden
mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 60) mit Dichlormethan/Essigester (9 : 1,
Volumenteile) als mobiler Phase gereinigt. Die Produkte kristallisieren aus heißem Dichlormethan.
Edukt: 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylbenzo[b]thiophen (90a)
farblose Kristalle; Schmp.: 204-205°C; Ausbeute: 71%
farblose Kristalle; Schmp.: 204-205°C; Ausbeute: 71%
Edukt: 3-Ethyl-5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (92a)
farblose Kristalle; Schmp.: 173-174°C; Ausbeute: 78%
farblose Kristalle; Schmp.: 173-174°C; Ausbeute: 78%
Edukt: 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-propylbenzo[b]thiophen (94a)
farblose Kristalle; Schmp.: 152-153°C; Ausbeute: 81%
farblose Kristalle; Schmp.: 152-153°C; Ausbeute: 81%
Claims (5)
1. 2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene der allgemeinen Formel I
worin
R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Gruppe C(O)R⁴, wobei R⁴ eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Phenylrest ist, oder eine Carbamoylgruppe -C(O)NR⁵R⁶, wobei R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist und n eine ganze Zahl von 0 bis 12, wenn R³ ein Wasserstoffatom ist oder n eine ganze Zahl von 4 bis 12, wenn R³ eine Aminogruppe -NR⁷R⁸, wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder R⁷-R⁸ gemeinsam für eine Alkylengruppe -(CH₂)m- oder die Gruppe -(CH₂)₂O(CH₂)₂- stehen oder R³ eine Sulfinylgruppe -S(O)R⁹, wobei R⁹ der Rest -(CH₂)m(CF₂)oCF₃ und m und o 2, 3, 4, 5 oder 6 ist sowie
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
bedeuten.
R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Gruppe C(O)R⁴, wobei R⁴ eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Phenylrest ist, oder eine Carbamoylgruppe -C(O)NR⁵R⁶, wobei R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist und n eine ganze Zahl von 0 bis 12, wenn R³ ein Wasserstoffatom ist oder n eine ganze Zahl von 4 bis 12, wenn R³ eine Aminogruppe -NR⁷R⁸, wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder R⁷-R⁸ gemeinsam für eine Alkylengruppe -(CH₂)m- oder die Gruppe -(CH₂)₂O(CH₂)₂- stehen oder R³ eine Sulfinylgruppe -S(O)R⁹, wobei R⁹ der Rest -(CH₂)m(CF₂)oCF₃ und m und o 2, 3, 4, 5 oder 6 ist sowie
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
bedeuten.
2. 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)beno[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]furan
3-Ethyl-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
3-Ethyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]furan
3-Butyl-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
3-Butyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidylhexyl)-benzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidylhexyl)-benzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]thiophen
3-Ethyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]thiophen
6.Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidinyl)-benzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)beno[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]furan
3-Ethyl-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
3-Ethyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]furan
3-Butyl-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
3-Butyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidylhexyl)-benzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidylhexyl)-benzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]thiophen
3-Ethyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]thiophen
6.Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidinyl)-benzo[b]thiophen
3. Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylbenzo[b]furanen und -thiophenen der
allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß
- a) wenn X letztendlich Sauerstoff sein soll eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa
worin
R1′ und R2′ unabhängig voneinander je eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie
R3′ entweder -(CH₂)₂-R, -(CH₂)₂-Hal, wobei Hal ein Halogenatom und insbesondere ein Bromatom ist, einen Vinylrest -CH=CH₂ oder einen Rest -CH₂-C(O)NR⁷R⁸
bedeuten
mit einer Lewis-Säure unter Spaltung der Ethergruppierungen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia cyclisiert
und wenn R3′ -(CH₂)₂-Hal bedeutet, Hal durch Umsetzung der Verbindung der Formel Ia mit einem primären, sekundären oder cyclischen Amin der Formel HNR⁷R⁸ gegen den entsprechenden Aminrest -NR⁷R⁸ oder durch Umsetzung mit einem Fluoralkylthiol der Formel H-S-R⁹ gegen den entsprechenden Thiofluoralkylrest -S-R⁹ ausgetauscht und mit Wasserstoffperoxid oder einem anderen Oxidationsmittel zum Sulfoxid -S(O)-R⁹ oxidiert oder wenn R3′ einen Vinylrest bedeutet, durch endständige Hydroxylierung der vinylischen Doppelbindung, Überführung der erzeugten Hydroxygruppe in eine bessere Abgangsgruppe und diese analog zum Fall, daß R3′ ein Halogenatom bedeutet gegen einen Aminrest -NR⁷R⁸ bzw. Thiofluoralkylrest -S-R⁹ ausgetauscht und zum Sulfoxid S(O)R⁹ oxidiert oder wenn R3′ den Rest -CH₂-C(O)NR⁷R⁸ bedeutet, die Carbonylgruppe mit Lithium-aluminiumhydrid vollständig reduziert und die freien Hydroxygruppen gegebenenfalls verethert oder verestert, oder - b) wenn X letztendlich Schwefel sein soll, eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb
worin
R1′ und R2′ dieselbe Bedeutung wie in Formel IIa haben und
R3′′ -(CH₂)₂-R, -(CH₂)₂-Hal ein Halogenatom und insbesondere ein Bromatom ist, oder einen Vinylrest -CH=CH₂
bedeutet,
mit einem Gemisch aus Sulfurylchlorid und Pyridin zu dem entsprechenden Benzo[b]thiophenderivat der allgemeinen Formel Ib cyclisiert
und dann wenn R3′′ -(CH₂)₂-Hal oder einen Vinylrest -CH=CH₂ bedeutet wie unter a) für diese beiden Fälle angegeben die Verbindung der allgemeinen Formel Ib weiter umgesetzt wird und anschließend mit einer Lewis-Säure die Ethergruppierungen gegebenenfalls gespalten und die freien Hydroxygruppen gegebenenfalls verethert oder verestert werden.
4. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 sowie einen inerten, pharmazeutisch verträglichen
Träger enthalten.
5. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von
Arzneimitteln.
Priority Applications (14)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4117512A DE4117512A1 (de) | 1991-05-25 | 1991-05-25 | 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
HU9303343A HUT65680A (en) | 1991-05-25 | 1992-05-25 | 2-phenylbenzo[b]furans and thiophenes, methods of preparing them and pharmaceutical preparations containing them |
RU93058582A RU2120443C1 (ru) | 1991-05-25 | 1992-05-25 | 2-фенилбензо(в)фураны и -тиофены и способ их получения |
US08/142,462 US5470854A (en) | 1991-05-25 | 1992-05-25 | 2-phenylbenzo[B]furans, process for their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
PCT/DE1992/000435 WO1992021669A1 (de) | 1991-05-25 | 1992-05-25 | 2-phenylbenzo[b]furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische präparate |
EP92250129A EP0516257B1 (de) | 1991-05-25 | 1992-05-25 | 2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
CA002110062A CA2110062A1 (en) | 1991-05-25 | 1992-05-25 | 2-phenylbenzo[b]furans, processes for their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
DE59209444T DE59209444D1 (de) | 1991-05-25 | 1992-05-25 | 2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
AU18870/92A AU670746B2 (en) | 1991-05-25 | 1992-05-25 | 2-phenylbenzo(B)furans and thiophenes, methods of preparing them and pharmaceutical preparations containing them |
JP50976092A JP3179100B2 (ja) | 1991-05-25 | 1992-05-25 | 2−フェニルベンゾ[b]フランおよび−チオフェン、それらの製造法および該化合物を含有する、抗エストロゲン作用を有する製薬学的調製剤 |
AT92250129T ATE169295T1 (de) | 1991-05-25 | 1992-05-25 | 2-phenylbenzo(b>furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische präparate |
IE193492A IE921934A1 (en) | 1991-05-25 | 1992-07-01 | 2-phenylbenzo[b]furans, processes for their manufacture and¹pharmaceutical preparations containing them |
NO934248A NO934248L (no) | 1991-05-25 | 1993-11-24 | 2-fenylbenzo(b)furaner og -thiofener, fremgangsmaater for deres fremstilling og farmasoeytiske preparater inneholdende disse |
FI935220A FI935220A (fi) | 1991-05-25 | 1993-11-24 | 2-fenylbenzo(b)furan och -tiofen, foerfarande foer framstaellning av dem och dessa innehaollande farmaceutiska preparat |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4117512A DE4117512A1 (de) | 1991-05-25 | 1991-05-25 | 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4117512A1 true DE4117512A1 (de) | 1992-11-26 |
Family
ID=6432673
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE4117512A Withdrawn DE4117512A1 (de) | 1991-05-25 | 1991-05-25 | 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE59209444T Expired - Fee Related DE59209444D1 (de) | 1991-05-25 | 1992-05-25 | 2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE59209444T Expired - Fee Related DE59209444D1 (de) | 1991-05-25 | 1992-05-25 | 2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5470854A (de) |
EP (1) | EP0516257B1 (de) |
JP (1) | JP3179100B2 (de) |
AT (1) | ATE169295T1 (de) |
AU (1) | AU670746B2 (de) |
CA (1) | CA2110062A1 (de) |
DE (2) | DE4117512A1 (de) |
FI (1) | FI935220A (de) |
HU (1) | HUT65680A (de) |
IE (1) | IE921934A1 (de) |
NO (1) | NO934248L (de) |
RU (1) | RU2120443C1 (de) |
WO (1) | WO1992021669A1 (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2732020A1 (fr) * | 1994-09-19 | 1996-09-27 | Lilly Co Eli | Synthese de 3-(4-(2-aminoethoxy)benzoyl)-2-aryl-6- hydroxybenzo(b)thiophenes |
GB2459133A (en) * | 2008-04-11 | 2009-10-14 | Karobio Ab | Therapeutic 2-(4-substituted-phenyl)-3-(cyclyl containing)-5-hydroxy-benzo[b]thiophene derivatives as estrogen receptor ligands |
US20110112142A1 (en) * | 2008-04-11 | 2011-05-12 | Noeteberg Daniel | Novel estrogen receptor ligands |
Families Citing this family (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
US5686465A (en) * | 1988-10-31 | 1997-11-11 | Endorecherche Inc. | Sex steroid activity inhibitors |
US5393785A (en) * | 1988-10-31 | 1995-02-28 | Endorecherche, Inc. | Therapeutic antiestrogens |
US6060503A (en) * | 1991-12-02 | 2000-05-09 | Endorecherche, Inc. | Benzopyran-containing compounds and method for their use |
TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
US6756388B1 (en) * | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
GB9408577D0 (en) * | 1994-04-29 | 1994-06-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New compound |
US5596106A (en) * | 1994-07-15 | 1997-01-21 | Eli Lilly And Company | Cannabinoid receptor antagonists |
US5629425A (en) * | 1994-09-19 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene |
US5484798A (en) * | 1994-09-20 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Benzothiopene compounds, compositions, and method of inhibiting restenosis |
US5589482A (en) * | 1994-12-14 | 1996-12-31 | Pfizer Inc. | Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia |
US5552412A (en) | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
US5998441A (en) * | 1995-02-28 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods |
US5510357A (en) * | 1995-02-28 | 1996-04-23 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents |
US5977093A (en) * | 1995-02-28 | 1999-11-02 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods |
US5856340A (en) * | 1995-02-28 | 1999-01-05 | Eli Lilly And Company | Method of treating estrogen dependent cancers |
TR199600127A2 (tr) * | 1995-02-28 | 1996-10-21 | Lilly Co Eli | Benzotiyofen bilesikleri, ara ürünler, bilesimler ve yöntemler. |
US5856339A (en) * | 1995-02-28 | 1999-01-05 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods |
US5998401A (en) | 1995-02-28 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods |
US5919800A (en) * | 1995-02-28 | 1999-07-06 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods |
PE44597A1 (es) * | 1995-02-28 | 1997-10-13 | Lilly Co Eli | Compuestos de benzotiofeno, productos intermedios, composiciones y procedimientos |
US6391892B1 (en) * | 1995-03-10 | 2002-05-21 | Eli Lilly And Company | Naphthyl pharmaceutical compounds |
US6395755B1 (en) * | 1995-03-10 | 2002-05-28 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene pharmaceutical compounds |
CA2214850A1 (en) * | 1995-03-13 | 1996-09-19 | Eli Lilly And Company | Novel benzothiophene compounds and methods |
US5567828A (en) * | 1995-06-07 | 1996-10-22 | Eli Lilly And Company | Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side |
US5811421A (en) * | 1995-07-31 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Naphthyl and dihydronaphthyl intermediates, compounds, compositions, and methods |
US5728724A (en) * | 1995-08-17 | 1998-03-17 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds |
CA2236543A1 (en) * | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Alan David Palkowitz | Methods for treating resistant tumors |
US6432982B1 (en) | 1996-02-21 | 2002-08-13 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes, and formulations and methods using same |
IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
US5688796A (en) * | 1996-03-12 | 1997-11-18 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic substituted benzothiophenes, compositions, and methods |
EP0888331A4 (de) * | 1996-03-19 | 2001-05-23 | Lilly Co Eli | Synthese von 3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]-2-aryl-6-hydroxy-benzo[b]thiophenen |
CA2206752A1 (en) | 1996-07-02 | 1998-01-02 | George Joseph Cullinan | Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use |
US6713494B1 (en) | 1996-08-28 | 2004-03-30 | Eli Lilly And Company | Amorphous benzothiophenes, methods of preparation and methods of use |
CA2213810C (en) * | 1996-08-29 | 2006-06-06 | Lewis Dale Pennington | Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods |
US6599920B2 (en) | 1996-08-29 | 2003-07-29 | Eli Lilly And Company | Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods |
CA2214070C (en) * | 1996-08-29 | 2006-03-14 | Eli Lilly And Company | Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods |
CA2214072C (en) * | 1996-08-29 | 2006-11-14 | Eli Lilly And Company | Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods |
ID19392A (id) | 1996-08-29 | 1998-07-09 | Lilly Co Eli | Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan |
CA2214919A1 (en) * | 1996-09-24 | 1998-03-24 | Kenneth Lee Hauser | Benzothiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods |
IN183239B (de) * | 1996-09-25 | 1999-10-09 | Lilly Co Eli | |
CA2215856A1 (en) * | 1996-09-26 | 1998-03-26 | Eli Lilly And Company | Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods |
CA2214929A1 (en) * | 1996-09-26 | 1998-03-26 | Charles Willis Lugar, Iii | Naphthofluorene compounds, intermediates, compositions and methods |
CA2214196A1 (en) * | 1996-09-26 | 1998-03-26 | Eli Lilly And Company | Benzo[b]indeno[2,1-d]thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods |
CA2214935A1 (en) * | 1996-09-26 | 1998-03-26 | Henry Uhlman Bryant | Benzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods |
CA2214931A1 (en) * | 1996-09-26 | 1998-03-26 | Henry Uhlman Bryant | Tetrahydrobenzo-a-fluorene compounds and method of use |
CA2214922A1 (en) * | 1996-09-27 | 1998-03-27 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, compositions, and methods |
US5958969A (en) * | 1996-10-10 | 1999-09-28 | Eli Lilly And Company | Benzo b!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods |
US5916916A (en) * | 1996-10-10 | 1999-06-29 | Eli Lilly And Company | 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods |
US5948796A (en) * | 1996-10-10 | 1999-09-07 | Eli Lilly And Company | Benzo B!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods |
CA2215647A1 (en) * | 1996-10-24 | 1998-04-24 | Eli Lilly And Company | Naphthyl compounds, compositions, and methods |
CA2216592C (en) * | 1996-10-24 | 2006-07-18 | Brian Stephen Muehl | Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods |
CA2214872C (en) * | 1996-10-24 | 2002-01-22 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, compositions and methods |
ZA982877B (en) * | 1997-04-09 | 1999-10-04 | Lilly Co Eli | Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators. |
JP2002510289A (ja) * | 1997-04-25 | 2002-04-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | Sermとしての活性を持つインデン化合物 |
KR20010020380A (ko) * | 1997-04-30 | 2001-03-15 | 피터 지. 스트링거 | 벤조[b]티오펜의 제조 방법 및 중간체 |
JP2001523252A (ja) * | 1997-04-30 | 2001-11-20 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 置換ベンゾ[b]チオフェンの位置選択的アルキル化製造法 |
CA2236254A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-10-30 | David Warren Hoard | Process for preparing benzo¬b|thiophenes |
WO1998048793A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Eli Lilly And Company | INTERMEDIATES AND PROCESSES FOR PREPARING BENZO[b]THIOPHENES |
CN1253556A (zh) * | 1997-04-30 | 2000-05-17 | 伊莱利利公司 | 制备苯并噻吩的方法 |
CA2231013A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-10-30 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals |
US5760030A (en) * | 1997-06-30 | 1998-06-02 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds and methods of use |
GB9716244D0 (en) * | 1997-07-31 | 1997-10-08 | Electrophoretics International | Pharmaceutical compounds |
AU8683398A (en) | 1997-08-07 | 1999-03-01 | Eli Lilly And Company | 1-{4-(substituted alkoxy)benzyl}naphthalene compounds having estrogen inhibitoryactivity |
US6090843A (en) * | 1997-08-11 | 2000-07-18 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes compounds which have useful pharmaceutical activity |
US5908859A (en) * | 1997-08-11 | 1999-06-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia |
US6017914A (en) * | 1997-09-03 | 2000-01-25 | Eli Lilly And Company | Benzo[b]thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods |
US5834488A (en) * | 1997-09-19 | 1998-11-10 | Eli Lilly And Company | Dihydrobenzo B! indeno 2, 1-D! thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods |
WO1999018101A1 (en) * | 1997-10-03 | 1999-04-15 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes |
US6060488A (en) * | 1998-09-22 | 2000-05-09 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes for treating estrogen deficiency |
WO2001007031A1 (fr) * | 1999-07-26 | 2001-02-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Derives de benzene, compositions immunostimulantes ou agents de retablissement de la pharmacosensibilite les contenant |
JP2006347882A (ja) * | 2003-09-02 | 2006-12-28 | Ss Pharmaceut Co Ltd | ベンジルアルコール誘導体又はその塩 |
DE10359191B4 (de) | 2003-12-17 | 2006-02-23 | Itw Automotive Products Gmbh & Co. Kg | Armlehne in der Türverkleidung eines Automobils |
GR1005694B (el) * | 2005-06-08 | 2007-10-22 | Αλεξης Μιχαηλ | Ιστοειδικα αντιοιστρογονα ειδικα για τον αλφα υποδοχεα των οιστρογονων |
GB201113538D0 (en) | 2011-08-04 | 2011-09-21 | Karobio Ab | Novel estrogen receptor ligands |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
IL65404A0 (en) * | 1981-04-03 | 1982-07-30 | Lilly Co Eli | Benzothiophene compounds and process for preparing them |
US4358593A (en) * | 1981-04-03 | 1982-11-09 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes |
US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
IL65378A (en) * | 1981-04-03 | 1986-02-28 | Lilly Co Eli | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes |
US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
IL65379A0 (en) * | 1981-04-03 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | Process for preparing acylated benzothiophenes |
GB8311678D0 (en) * | 1983-04-28 | 1983-06-02 | Ici Plc | Phenol derivatives |
-
1991
- 1991-05-25 DE DE4117512A patent/DE4117512A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-05-25 EP EP92250129A patent/EP0516257B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-25 AT AT92250129T patent/ATE169295T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-25 US US08/142,462 patent/US5470854A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-25 AU AU18870/92A patent/AU670746B2/en not_active Ceased
- 1992-05-25 HU HU9303343A patent/HUT65680A/hu unknown
- 1992-05-25 JP JP50976092A patent/JP3179100B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-25 DE DE59209444T patent/DE59209444D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-25 RU RU93058582A patent/RU2120443C1/ru active
- 1992-05-25 CA CA002110062A patent/CA2110062A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-25 WO PCT/DE1992/000435 patent/WO1992021669A1/de active Application Filing
- 1992-07-01 IE IE193492A patent/IE921934A1/en not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-11-24 FI FI935220A patent/FI935220A/fi unknown
- 1993-11-24 NO NO934248A patent/NO934248L/no unknown
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2732020A1 (fr) * | 1994-09-19 | 1996-09-27 | Lilly Co Eli | Synthese de 3-(4-(2-aminoethoxy)benzoyl)-2-aryl-6- hydroxybenzo(b)thiophenes |
NL1001194C2 (nl) * | 1994-09-19 | 1997-04-04 | Lilly Co Eli | Synthese van 3-£4-(2-aminoethoxy)-benzoyl|-2-aryl-6-hydroxybenzo£b|thio- fenen. |
GR1002697B (el) * | 1994-09-19 | 1997-05-22 | Eli Lilly And Company | ΣΥΝΘΕΣΙΣ 3-[4-(2-ΑΜΙΝΟΑΙΘΟΞΥ)-ΒΕΝΖΟΥΛΟ]-2-ΑΡΥΛΟ-6-ΥΔΡΟΞΥΒΕΝΖΟ[b]ΘΕΙΟΦΑΙΝΙΩΝ. |
BE1009625A3 (fr) * | 1994-09-19 | 1997-06-03 | Lilly Co Eli | SYNTHESE DE 3-[4-(2-AMINOETHOXY)BENZOYL]-2-ARYL-6-HYDROXYBENZO[b]THIOPHENES. |
ES2129293A1 (es) * | 1994-09-19 | 1999-06-01 | Lilly Co Eli | "sintesis de 3-(4-(2-aminoetoxi)-benzoil)-2-aril-6-hidroxibenzo (b) tiofenos" |
DE19534745B4 (de) * | 1994-09-19 | 2004-06-09 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen |
DE19549755B4 (de) * | 1994-09-19 | 2005-05-04 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Verfahren zur Herstellung eines nicht solvatisierten kristallinen Raloxifenhydrochlorids |
GB2459133A (en) * | 2008-04-11 | 2009-10-14 | Karobio Ab | Therapeutic 2-(4-substituted-phenyl)-3-(cyclyl containing)-5-hydroxy-benzo[b]thiophene derivatives as estrogen receptor ligands |
US20110112142A1 (en) * | 2008-04-11 | 2011-05-12 | Noeteberg Daniel | Novel estrogen receptor ligands |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE59209444D1 (de) | 1998-09-10 |
AU1887092A (en) | 1993-01-08 |
WO1992021669A1 (de) | 1992-12-10 |
JP3179100B2 (ja) | 2001-06-25 |
NO934248D0 (no) | 1993-11-24 |
EP0516257B1 (de) | 1998-08-05 |
IE921934A1 (en) | 1992-12-02 |
CA2110062A1 (en) | 1992-12-10 |
AU670746B2 (en) | 1996-08-01 |
ATE169295T1 (de) | 1998-08-15 |
EP0516257A1 (de) | 1992-12-02 |
US5470854A (en) | 1995-11-28 |
NO934248L (no) | 1993-11-24 |
FI935220A0 (fi) | 1993-11-24 |
RU2120443C1 (ru) | 1998-10-20 |
JPH06507615A (ja) | 1994-09-01 |
HUT65680A (en) | 1994-07-28 |
FI935220A (fi) | 1993-11-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0516257B1 (de) | 2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
EP1098874B1 (de) | Benzocycloheptene, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln | |
DE4426625A1 (de) | 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
EP1272481B1 (de) | 4-fluoralkyl-2h-benzopyrane mit antiestrogener wirksamkeit | |
KR100220268B1 (ko) | 신규한 벤조티오펜 유도체 | |
FI62829C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fenoletrar anvaendbara saosom laekemedel | |
DE3821148A1 (de) | Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
DE102011087987A1 (de) | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
DE3929913A1 (de) | 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte | |
AU609359B2 (en) | New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds | |
HU213391B (en) | Process for producing chromane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
DE3304019A1 (de) | 3-acyloxy-1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
WO1997007109A1 (en) | Quinone compound, its production and use | |
JPH10231293A (ja) | スルホンアミド置換クロマン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 | |
DD145104B3 (de) | Verfahren zur herstellung von polyalkoxyphenylpyrrolidone | |
JPH01106839A (ja) | アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物 | |
JPH11158171A (ja) | スルホンアミド置換クロマン、その製法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤 | |
DE3302814C2 (de) | ||
HU211554A9 (en) | Circulation-active dibenzo/1,5/dioxocin-5-ones | |
GB2026480A (en) | 2 - acyl - 6 - aminomethylphenol derivative and process for preparing the same | |
CZ151193A3 (en) | 2-substituted derivatives of quinolylmethoxyphenylacetic acid | |
DE60108354T2 (de) | 2H-1-Benzopyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren pharmazeutische Zusammensetzungen | |
HU215953B (hu) | Eljárás indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
JPH10287641A (ja) | スルホンアミド−置換された縮合7−員環化合物、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 | |
DE60310591T2 (de) | Pentacyclische oxepine und derivate davon, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE |
|
8141 | Disposal/no request for examination |