DE4117512A1 - 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number
DE4117512A1
DE4117512A1 DE4117512A DE4117512A DE4117512A1 DE 4117512 A1 DE4117512 A1 DE 4117512A1 DE 4117512 A DE4117512 A DE 4117512A DE 4117512 A DE4117512 A DE 4117512A DE 4117512 A1 DE4117512 A1 DE 4117512A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
hydroxyphenyl
group
benzo
furan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4117512A
Other languages
English (en)
Inventor
Erwin Von Prof Dr Angerer
Sebastian Dr Erber
Martin Dr Schneider
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE4117512A priority Critical patent/DE4117512A1/de
Priority to CA002110062A priority patent/CA2110062A1/en
Priority to AT92250129T priority patent/ATE169295T1/de
Priority to RU93058582A priority patent/RU2120443C1/ru
Priority to PCT/DE1992/000435 priority patent/WO1992021669A1/de
Priority to JP50976092A priority patent/JP3179100B2/ja
Priority to EP92250129A priority patent/EP0516257B1/de
Priority to AU18870/92A priority patent/AU670746B2/en
Priority to DE59209444T priority patent/DE59209444D1/de
Priority to US08/142,462 priority patent/US5470854A/en
Priority to HU9303343A priority patent/HUT65680A/hu
Priority to IE193492A priority patent/IE921934A1/en
Publication of DE4117512A1 publication Critical patent/DE4117512A1/de
Priority to FI935220A priority patent/FI935220A0/fi
Priority to NO934248A priority patent/NO934248D0/no
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms

Description

Die Erfindung betrifft 2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene, Verfahren zu deren Herstel­ lung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die neuen Furane und Thiophene werden durch die allgemeine Formel I gekennzeichnet
worin
R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Gruppe C(O)R⁴, wobei R⁴ eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, oder eine Carbamoylgruppe -C(O)NR⁵R⁶, wobei R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, und n eine ganze Zahl von 0 bis 12, wenn R³ ein Wasserstoffatom ist oder n eine ganze Zahl von 4 bis 12, wenn R³ eine Aminogruppe -NR⁷R⁸, wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder R⁷-R⁸ gemeinsam für eine Alkylengruppe -(CH₂)m- oder die Gruppe -(CH₂)₂O(CH₂)₂- stehen oder R³ eine Sulfinylgruppe -S(O)R⁹, wobei R⁹ der Rest -(CH₂)m(CF₂)oCF₃ und m und o 2, 3, 4, 5 oder 6 ist sowie
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
bedeuten.
Als Alkanoylgruppen -C(O)R⁴ kommen Reste von organischen Carbonsäuren mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in Frage, die gesättigt oder ungesättigt sein können. Sie leiten sich ab von aliphatischen, cycloaliphatischen, aliphatisch-cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphati­ schen und aromatischen Monocarbonsäuren. Die Anzahl der Kohlenstoffatome im Ring variiert von 3 bis 7. Bevorzugt werden als Reste R¹ und R² die Alkanoyloxygruppen der Essig-. Propion-, Butter-, Isobutter-, Pivalin-, Capron-, Acryl-, Croton-, Heptyl-, Capryl-, Pelargon-, Decan-, 3-Cyclopentylpropion- und Benzoesäure.
Der Rest R¹ kann sich in den Positionen 4, 5, 6 und 7 des Bicyclus befinden, besonders ge­ eignet sind die 5- und 6-Positionen.
Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlen­ stoffatomen kommen als Reste R⁵ und R⁶ in Frage.
Als Alkylgruppen R⁵, R⁶, R⁷ und/oder R⁸ sind die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decanyl geeignet. Als Cycloalkylgruppen sind be­ sonders die Reste Cyclopentyl und Cyclohexyl zu nennen.
Als Beispiel einer Aralkylgruppe für die Reste R⁴, R⁵ und/oder R⁶ ist insbesondere die Benzylgruppe zu nennen.
Die Reste R⁷ und R⁸ können gleich oder verschieden oder Bestandteile eines gemeinsamen Ringes sein. Beim Vorliegen eines Ringes kann dieser neben dem Stickstoffatom zusätzlich ein Sauerstoffatom enthalten. Als solche Reste sind insbesondere geeignet die Kombination Wasserstoff/Methyl (abgeleitet von Methylamino), Wasserstoff/Wasserstoff (abgeleitet von Amino), Methyl/Methyl (abgeleitet von Dimethylamino), sowie der -(CH₃)₄-Rest (abgeleitet von Pyrrolidino), der -(CH₂)₅-Rest (abgeleitet von Piperidino) und der -(CH₂)₂- O-CH₂)₂-Rest (abgeleitet von Morpholino).
Die Erfindung betrifft insbesondere folgende Verbindungen:
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzol[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzol[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzol[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzol[b]furan
3-Ethyl-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
3-Ethyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]furan
3-Butyl-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
3-Butyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidylhexyl)-benzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidylhexyl)-benzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]thiophen
3-Ethyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidinylhexyl)-benzo[b]thiop-hen
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 2-Phenylbenzo-[b]furane und -thiophene der allgemeinen Formel I.
Dabei wird (werden)
  • a) wenn X letztendlich Sauerstoff sein soll eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa worin
    R¹′ und R²′ unabhängig voneinander je eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie
    R³′ entweder -(CH₂)₂-R, -(CH₂)₂-Hal, wobei Hal ein Halogenatom und insbesondere ein Bromatom ist, einen Vinylrest -CH=CH₂ oder einen Rest -CH₂-C(O)NR⁷R⁸
    bedeuten
    mit einer Lewis-Säure unter Spaltung der Ethergruppierungen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia cyclisiert
    und wenn R³′ -(CH₂)₂-Hal bedeutet, Hal durch Umsetzung der Verbindung der Formel Ia mit einem primären, sekundären oder cyclischen Amin der Formel HNR⁷R⁸ gegen den entsprechenden Aminrest -NR⁷R⁸ oder durch Umsetzung mit einem Fluoralkylthiol der Formel H-S-R⁹ gegen den entsprechenden Thiofluoralkylrest -S-R⁹ ausgetauscht und mit Wasserstoffperoxid oder einem anderen Oxidationsmittel zum Sulfoxid -S(O)-R⁹ oxidiert oder wenn R³′ einen Vinylrest bedeutet, durch endständige Hydroxylierung der vinylischen Doppelbindung, Überführung der erzeugten Hydroxygruppe in eine bessere Abgangsgruppe und diese analog zum Fall, daß R³′ ein Halogenatom bedeutet gegen einen Aminrest - Nr⁷R⁸ bzw. Thiofluoralkylrest -S-R⁹ ausgetauscht und zum Sulfoxid -S(O)R⁹ oxidiert oder wenn R³′ den Rest -CH₂-C(O)NR⁷R⁸ bedeutet, die Carbonylgruppe mit Lithiumaluminiumhydrid vollständig reduziert und die freien Hydroxygruppen gegebenenfalls verethert oder verestert, oder
  • b) wenn X letztendlich Schwefel sein soll, eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb worin
    R¹′ und R²′ dieselbe Bedeutung wie in Formel IIa haben und
    R³′′ -(CH₂)₂-R, -(CH₂)₂- Hal ein Halogenatom und insbesondere ein Bromatom ist, oder einen Vinylrest -CH=CH₂ bedeutet,
    mit einem Gemisch aus Sulfurylchlorid und Pyridin zu dem entsprechenden Benzo[b]thio­ phenderivat der allgemeinen Formel Ib cyclisiert
    und dann, wenn R³′′ -(CH₂)₂-Hal oder einen Vinylrest -CH=CH₂ bedeutet wie unter a) für diese beiden Fälle angegeben die Verbindung der allgemeinen Formel Ib weiter umgesetzt und anschließend mit einer Lewis-Säure die Ethergruppierungen gegebenenfalls gespalten und die freien Hydroxygruppen gegebenenfalls verethert oder verestert.
Für die Alkylgruppen R¹′ und R²′ mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen kommen die Ethyl-, Propyl-Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- und insbesondere die Methylgruppe in Frage.
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IIa zu Verbindungen der allge­ meinen Formel Ia mit einer Lewis-Säure verläuft unter (gleichzeitiger) Spaltung der Ethergruppierungen R¹′-O- und R²′-O- und Bildung der entsprechenden freien Hydroxyverbindungen.
Als Reagenz für die Cyclisierung und Etherspaltung eignen sich Bortribromid, Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid, Siliziumtetrachlorid, Aluminiumtribromid, Natriummethylthiolat und Trimethylsilyljodid. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -70°C und 200°C durchgeführt. Als Lösungsmittel für diese Cyclisierung und Etherspaltung kommen inerte Lösungsmittel in Frage. Zu nennen sind aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Methylenchlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzole und Dimethylformamid sowie Acetonitril. Es eignen sich aber auch aliphatische Ether mit Alkylresten aus 1-6 Kohlenstoffatomen.
Für die gegebenenfalls durchzuführende Veresterung der phenolischen Hydroxylgruppen kommen die üblicherweise in der Chemie zur Veresterung angewendeten Verfahren in Frage. Beispielsweise sei die Umsetzung mit einer Carbonsäure oder eines Carbonsäureanhydrides in Gegenwart starker Säuren, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei Raumtemperatur oder etwas angehobener Temperatur oder die Umsetzung mit einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins bei etwa 20-80°C zu nennen.
Werden Pyridin und 4-Dimethylamino-pyridin als tertiäre Amine gemeinsam angewandt, kann die Veresterung vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die übrigen Reaktionsschritte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Benzo[b]furane der allgemeinen Formel I (X=0) werden nach Standardmethoden der organischen Chemie durchgeführt. Die Kopplung des basischen Fragments -NR⁷R⁸ an die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R³′ -(CH₂)₂-Hal bedeutet, erfolgt durch Kochen der w-Halogenverbindung in dem entsprechenden Amin.
Die selektive endständige Hydroxylierung der vinylischen Doppelbindung, d. h. also wenn R³′ -CH=CH₂ ist, wird durch Hydroborierung, beispielsweise mit 9-Borbicyclo[3.3.1]nonan erreicht. Die gebildete w-Hydroxyverbindung wird dann beispielsweise durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin in das entsprechende Mesylat überführt. Die Hydroxygruppe kann selbstverständlich auch gegen andere, gute Abgangsgruppen, beispielsweise gegen ein Bromatom, den Tosylrest, die Trifluormethansulfonatgruppe oder ähnliche Abgangsgruppen ausgetauscht werden. Die Ankopplung des basischen Fragments erfolgt wie oben beschrieben, wobei die Temperatur je nach Reaktivität der Abgangsgruppe anzupassen ist.
Zur Herstellung der Benzo[b]thiophene der allgemeinen Formel I (X=S) wird ein Orthomethylstyrol der allgemeinen Formel IIb mit einem Gemisch aus Sulfurylchlorid und Pyridin cyclisiert. Dabei reagiert das Orthomethylstyrol zum entsprechenden Sulfoniumchlorid, das mit Pyridin unter Abspaltung von Methylchlorid in das entsprechende Chlorsulfid übergeht und anschließend unter HCl-Verlust zum entsprechenden Benzo[b]thiophen cyclisiert. Die sich gegebenenfalls anschließende weitere Umsetzung wird wie bei den Benzo[b]furanen beschrieben durchgeführt.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I starke antiestrogene Eigenschaften besitzen.
Verbindungen mit antiestrogenen Eigenschaften, d. h. Stoffe mit Hemmwirkungen gegenüber Estrogenen, werden bereits in der Literatur beschrieben.
Als Antiestrogen ist beispielsweise das Tamoxifen zu nennen (Eur. J. Cancer Clin. Oncol, 1985, 21, 985 und J. S. Patterson, "10 Years of Tamoxifen in Breast Cancer" in Hormonal Manipulation of Cancer; Peptides, Growth Factors and New (Anti) steroidal Agents, Raven Press, New York (1987)).
Steroidale Antiestrogene werden in der europäischen Patentanmeldung 01 38 504 beschrieben. Antiestrogene Indolderivate gehen bereits aus der deutschen Patentschrift 32 32 968, aus J. Med. Chem. 1983, 26, 113; J. Med. Chem., 1984, 27, 1439, Eur. J. Cancer. Clin. Oncol. 1085, 21, 531 und Cancer Tratment Revierws 1984, 11, 147 sowie N-Aminoalkylindole, die neben ausgeprägter antiestrogener Wirksamkeit nur noch geringe estrogene Aktivität aufweisen, aus der europäischen Patentanmeldung 03 48 341 hervor. Hydroxylierte 2-Phenylindole, die in Form von Diamin-platin (II)-Komplex-Verbindungen vorliegen, werden in der deutschen Offenlegungsschrift 37 30 746 genannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine ausgeprägte Affinität zum Estradiol-Rezeptor und verdrängen kompetiv ³H-17β-Estradiol vom Rezeptor. In vivo besitzen sie starke antiestrogene Effekte am Uterus der Maus und hemmen das estrogen-stimulierende Uteruswachstum bis zu 100%. Estrogene Wirkungen sind in diesen Tests nicht oder nur in sehr geringem Maße nachweisbar. Die Verbindungen wirken hemmend auf das Wachstum von hormonabhängigen Tumorzellen, insbesondere hemmen sie das Wachstum von estrogen-abhängigen menschlichen Mammatumorzellen (MCF-7).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Therapie von estrogen-abhängigen Erkrankungen, zum Beispiel Prostatahyperplasie, Mammacarcinom, Endometriumcarcinom, anovulatorische Infertilität und Melanom.
Die folgenden pharmakologischen Tests zeigen die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Tabelle 1 zeigt eine Übersicht der getesteten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren relativen Bindungsaffinitäten (RBA*) zum Estrogenrezeptor aus Kalbsuteri, bezogen auf 17β-Estradiol=100.
Die Testanordnung wird in Cancer Treatment Reviews 1984, 11, 147 beschrieben.
Aus der Tabelle 1 geht hervor, daß die Verbindungen 104a, 104b, 102a, 106b, 106a, 63a und 62a die größten Affinitäten im Vergleich zu Estradiol zeigen.
Getestete Verbindungen der Formel I und deren relative Bindungsaffinitäten zum Estrogenrezeptor
Tabelle 2 zeigt die estrogenen und antiestrogenen Wirksamkeiten der Verbindungen 62a, 62b, 68a, 68b, 102a, 102b, 104a, 104b, 106a und 106b. Diese Wirksamkeiten wurden in einem in-vitro-Test an der infantilen Maus gefunden. Dieser Test wird ausführlich in Cancer Treatment Reviews 1984, 11, 147 und J. Med. Chem., 1984, 27, 1943, beschrieben.
Tabelle 2
Uterotrophe und antiuterotrophe Wirkung an der infantilen Maus
Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse der Untersuchungen zur cytostatischen Aktivität der Verbindungen 61a, 62a, 63a, 68a und 68b sowie von 102a, 104a, 106a und 102b, 104b, 106b, 119b im Vergleich zu Tamoxifen.
An hormonsensitiven menschlichen MCF-7-Mammacarcinomzellen wurde eine starke Hemmung des Zellwachstums gefunden.
Tabelle 3
Wirkung von 2-Phenylbenzo[b]furanen und -Thiophenen auf das Zellwachstum der MCF-7-Zellinie-Daten als korrigierte T/C-Werte (%) angegeben
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten und die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von östrogenabhängigen Krankheiten und Tumoren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls im Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Ver­ dünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans Encyclopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u. ff., H. V. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff., Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfs­ stoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär, subkutan oder perkutan, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden. Die zu verabreichende Menge der Verbindung schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1-20 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Drages usw. in Frage. Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten. Die einzelnen Dosierungseinheiten für die orale Applikation können beispielsweise 10 bis 100 mg des Wirkstoffs enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsmittels, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels, verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnuß­ öl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.
Die nachfolgenden Arbeitsvorschriften und Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
Die Reaktionsschemata zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie der hierfür benötigten Zwischenprodukte sind den Abb. 1 bis 4 zu entnehmen.
Abb. 1: Syntheseschema zur Darstellung der 2-Phenylbenzo[b]furane
Abb. 2: Syntheseschema zur Darstellung der 6-Hydroxy-2-phenylbenzo[b]thiophene
Abb. 3: Syntheseschema zur Darstellung von 6-Hydroxybenzo[b]thiophenen mit basischen Strukturfragmenten
Abb. 4: Syntheseschema zur Darstellung der 56-Hydroxy-2-phenylbenzo[b]thiophene
2,4-Dimethoxyphenylessigsäure (48)
In einem 250-ml-Rundkolben mit Rückflußkühler werden 20,0 g (0,11 mol) 2,4-Dimethoxyacetophenon, 19,32 g (0,22 mol) Morpholin (19,3 ml) und 7,12 g (0,22 mol) Schwefel ca. 20 Stunden auf 135°C erhitzt. Anschließend wird überschüssiges Morpholin im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Thiomorpholid wird ohne weitere Reinigung verseift.
Verseifung: Das braune Öl wird mit 90,0 g 50%iger KOH in 160,0 ml Ethanol versetzt und 6 Stunden Rückfluß erhitzt. Anschließend destilliert man den Alkohol weitgehend ab, verdünnt mit Wasser und filtriert feste Bestandteile ab. Unter Eiskühlung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Wasser umkristallisiert.
beige Kristalle; Schm.: 106-108°C; Ausbeute: 51%.
Darstellung der Säurechloride
Ein Gemenge aus 0,5 mol Carbonsäure und 0,5 mol Phosphorpentachlorid wird unter Eiskühlung 1/2 Stunde gerührt. Anschließend erwärmt man 1 Stunde auf 60° und zieht das entstandene Phosphorylchlorid im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit absolutem Benzol versetzt und erneut eingeengt, um restliches Phosphorylchlorid zu entfernen. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
2,5-Dimethoxyphenylessigsäurechlorid (50a)
Farbloses Öl; Ausbeute 97%
IR (Film): 1805 cm-1 (s; C=O)
2,4-Dimethoxyphenylessigsäurechlorid (50b)
gelbes Öl; Ausbeute 95%
IR (Film): 1810 cm-1 (s; C=O)
Friedel-Crafts-Acylierung
Eine Lösung von 0,05 mol Säurechlorid in 150 ml 1,2-Dichlorethan wird mit 10,8 g (0,1 mol) Anisol versetzt. Unter Rühren und Eiskühlung gibt man portionsweise 13,3 g (0,1 mol) Aluminiumtrichlorid zu. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren und gießt dann auf ca. 200 ml Eiswasser. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wäßrige Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 10%iger Natronlauge und dreimal mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 60; Dichlormethan) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert.
2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51a)
Edukte: 2,5-Dimethoxyphenylessigsäurechlorid (50a)
Anisol
farblose Kristalle; Schmp.: 105-107°C; Ausbeute: 76%
2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51b)
Edukte: 2,4-Dimethoxyphenylessigsäurechlorid (50b)
Anisol
farblose Kristalle; Schmp.: 100-102°C; Ausbeute: 48%
Darstellung der 2-Alkyl-1,2-diarylethanone
Unter Eiskühlung werden 0,5 g (21,0 mol) Natriumhydrid (80% in Paraffin) in 80 ml absolutem Dimethylformamid (DMF) suspendiert und 15 Min. bei 0°C gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 4,0 g (14,0 mmol) 1,2-Diarylethanon in 40 ml absolutem DMF zugetropft und bis zum Abklingen der Gasentwicklung gerührt (ca. 30 Min.). Der gekühlten Mischung wird eine Lösung von 21,0 mmol Alkylhalogenid in 20 ml absolutem DMF zugetropft. Man rührt 1/2 Stunde bei 0°C, entfernt das Kältebad und rührt 1/2 Stunde bei Raumtemperatur. Überschüssiges Natriumhydrid wird durch Eingießen in Eiswasser vernichtet. Das Hydrolysat wird dreimal mit Ether extrahiert, zweimal mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan über Kieselgel 60 chromatographiert. Kristalline Produkte wurden aus Ethanol umkristallisiert.
2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propan (53a)
Edukte: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51a)
Methyljodid
farblose Kristalle; Schmp.: 97-98°C; Ausbeute: 71%
2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propanon (53b)
Edukte: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51b)
Methyljodid
farblose Kristalle; Schmp.: 59-60°C; Ausbeute: 38%
2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)butanon (54a)
Edukte: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51a)
Ethyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 67%
IR (Film): 1680 cm-1 (s; C=O)
2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)butanon (54b)
Edukte: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51b)
Ethyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 69%
IR (Film): 1680 cm-1 (s; C=O)
2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pentanon (55a)
Edukte: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51a)
Propyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 81%
IR (Film): 1680 cm-1 (s; C=O)
2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pentanon (55b)
Edukte: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51b)
Propyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 72%
IR (Film): 1680 cm-1 (s; C=O)
2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)hexanon (56a)
Edukte: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51a)
Butyljodid
farblose Kristalle; Schmp.: 62-63°C; Ausbeute: 83%
2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)hexanon (56b)
Edukte: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51b)
Butyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 77%
IR (Film): 1680 cm-1 (s; C=O)
8-Brom-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)octanon (59a)
In diesem Fall wird die gekühlte Mischung aus 1,2-Diarylethanon und Natriumhydrid zur 1,6-Dibromhexanlösung getropft. Als Edukte dienten 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51a) und 1,6-Dibromhexan.
farbloses Öl; Ausbeute: 61%
IR (Film): 1675 cm-1 (s; C=O)
8-Brom-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)octanon (59b)
In diesem Fall wird die gekühlte Mischung aus 1,2-Diarylethanon und Natriumhydrid zur 1,6-Dibromhexanlösung getropft. Als Edukte dienten 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51b) und 1,6-Dibromhexan.
gelbliches Öl; Ausbeute: 48%
IR (Film): 1675 cm-1 (s; C=O)
Methylierung von Thiophenolen
In 100 ml absolutem Dimethylformamid (DMF) werden 5,3 g (0,22 mol) Natriumhydrid suspendiert und 30 Minuten im Eisbad gerührt. Bei 0°C werden langsam 0,15 mol des Thiophenols in 50 ml absolutem DMF zugetropft. Die Mischung wird gerührt bis keine merkliche Gasentwicklung erkennbar ist. Anschließend wird unter Eiskühlung eine Lösung von 22,7 g (0,16 mol; 2,44 ml) Methyljodid in 50 ml absolutem DMF zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei 0°C, erwärmt auf Raumtemperatur und läßt weitere 60 Minuten rühren. Überschüssiges Natriumhydrid wird durch Eingießen in Eiswasser vernichtet. Das Hydrolysat wird dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden gründlich mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 60; Dichlormethan) oder durch Destillation im Vakuum gereinigt.
3-Methoxyphenyl-methyl-sulfid (69)
Edukte: 3-Mercaptoanisol; Methyljodid
farbloses Öl; Sdp.: 57-58°C (0,1 mm); Ausbeute: 95%
¹H-NMR (CDCl₃): d=2,47 (s; 3H, -SCH₃); 3,78 (s; 3H, -OCH₃); 6,58-6,97 (m; 3H, ArH); 7,22 (t; ³J=8 Hz; 1H, ArH)
4-Methoxyphenylessigsäurechlorid (70)
Darstellung erfolgt gemäß vorstehender Vorschrift "Darstellung der Säurechloride"
farbloses Öl; Sdp.: 79-81°C (0,1 mm); Ausbeute: 96%
IR (Film): 1800 cm-1 (s; C=O)
1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71)
Die Synthese erfolgt analog der vorstehenden allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Friedel-Crafts- Acylierung.
Edukte: 3-Methoxyphenyl-methyl-sulfid (69)
4-Methoxyphenylessigsäurechlorid (70)
SC: Kieselgel 60; Dichlormethan
farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 88-89°C; Ausbeute: 48%
1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanol (72)
In 50,0 ml absolutem Ether werden 0,3 g (7,9 mmol) Lithiumaluminiumhydrid vorgelegt und im Eisbad auf 0-5°C gekühlt. 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71) (6,8 mml) werden in absolutem Ether gelöst und langsam zur Lithiumaluminiumhydridsuspension zugetropft. Anschließend wird 1 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird vorsichtig mit Wasser hydrolysiert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert bis sämtliches Aluminiumhydroxyd in Lösung gegangen ist. Es wird dreimal mit Ether extrahiert, zweimal mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Das Produkt wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 gereinigt (Elutionsmittel Dichlormethan/Ether (19 : 1)).
farblose Nadeln; Schmp. 69-70°C; Ausbeute: 93%
Darstellung der 1-Alkyl-1,2-diarylethanole
Unter Stickstoffspülung werden 1,2 g (49,5 mmol) Magnesiumspäne mit geringen Mengen Jod durch Erwärmen aktiviert. Anschließend werden unter Stickstoff 49,5 mmol Alkylhalogenid in 20 ml absolutem Ether zu den aktivierten Magnesiumspänen getropft. Die Reaktion springt unter Aufsieden des Ethers an. Nach beendeter Alkylhalogenidzugabe wird die Mischung 1 Stunde refuxiert. Nach dem Erkalten setzt man langsam mit 5,0 g (16,5 mmol) 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71) in 40 ml absolutem Ether und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit Wasser hydrolysiert, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, filtriert und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan über Kieselgel 60 chromatographiert.
2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-ol (73)
Edukte: 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71)
Methyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 82%
IR (Film): 3420 cm-1
(m; br; -OH)
2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-butan-2-ol (74)
Edukte: 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71)
Ethyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 78%
IR (Film): 3560 cm-1 (m; br; -OH)
2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-pentan-2-ol (75)
Edukte: 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71)
Propyljodid
gelbes Öl; Ausbeute: 94%
IR (Film): 3560 cm-1 (m; br; -OH)
2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpropan--2-ol (76)
Edukte: 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71)
Benzylchlorid
gelbes Öl; Ausbeute: 44%
IR (Film): 3560 cm-1 (m; br; -OH)
2-Hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-oct-7--en (77)
In diesem Fall wird zur Darstellung des Grignardreagenzes absolutes Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet. Als Edukte dienten 6-Brom-1-hexen und 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanon (71).
farbloses Öl; Ausbeute: 85%
IR (Film): 3560 cm-1 (m; br; -OH)
Dehydratisierung der 1-Alkyl-1,2-diarylethanole
Der Alökohol (ca. 5,0 g) wird in 100 ml Toluol gelöst, mit 10,0 g Oxalsäure versetzt und 24 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Oxalsäure abfiltriert und gründlich mit Toluol nachgewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und anschließend filtriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird mit Dichlormethan/Petrolether 40-60° (1 : 1, Volumenteile) über Kieselgel 60 chromatographiert. Da bei der Dehydratisierung zwei Möglichkeiten (mit Ausnahme von 72) zur Wasserabspaltung existieren, können bis zu vier Isomere entstehen. Gefunden wurde jedoch nur jeweils zwei Isomere, die sich nicht trennen lassen. Das Bildungsverhältnis der entstandenen Isomeren liegt mit über 50% auf der Seite der gebildeten 1-Alkene.
1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethen (78)
Edukt: 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanol (72)
farblose Kristalle; Schmp.: 69-70°C; Ausbeute: 79%
2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propen (79)
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-ol (73)
farblose Kristalle; Schmp.: 55-58°C; Ausbeute: 85%
2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)but-1-en (81)
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)butan-2-ol (74)
farbloses Öl; Ausbeute: 76%
¹H-NMR (CDCl₃): d=0,96 (t; ³J=7 Hz; 3H, -CH₂CH₃); 2,40 (s; 3H, -SCH₃); 2,66 (q; ³J=7 Hz; 2H, -CH₂CH₃); 3,75 (s; 3H, -OCH₃); 3,83 (s; 3H, -OCH₃); 6,36-7,16 (m; 7H, ArH); 7,31 (d; ³J=9 Hz; 1H, ArH)
2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pent-1-en (83)
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pentan-2-ol (75)
gelbes Öl; Ausbeute: 88%
¹H-NMR (CDCl₃): d=0,86 (t; ³J=7 Hz; 3H, -CH₂CH₂CH₃); 1,29-1,75 (m; 2H, -CH₂CH₂CH₃); 2,41 (s; 3H, -SCH₃); 2,34-2,74 (m; 2H, -CH₂CH₂CH₃); 3,75 (s; 3H, -CH₃); 3,83 (s; 3H, -OCH₃); 6,37-7,38 (m; 8H, ArH)
2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-prop-1--en (85)
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpropan--2-ol (76)
gelbe Kristalle (EtOH); Schmp.: 98-101°C; Ausbeute: 82%
2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)octa-1,7-dien (87)
Edukt: 2-Hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)oct-7--en (77)
farbloses Öl; Ausbeute: 95%
¹H-NMR (CDCl₃): d=1,22-2,84 (m; 8H, -(CH₂)₄-); 2,40 (s; 3H, -SCH₃); 3,72 (s; -OCH₃); 3,80 (s; 3H, -OCH₃); 4,70-5,05 (m; 2H, -CH₂CH=CH₂); 5,28-6,02 (m; 1H, -CH₂CH=CH₂); 6,26-7,24 (m; 8H, ArH)
2-Brom-4-methoxyphenylsulfonylchlorid (133) und 4-Brom-2- methoxyphenylsulfonylchlorid (134)
Eine Lösung von 20,0 g (106,9 mmol) 3-Bromanisol in 100 ml absolutem Dichlormethan wird im Eisbad auf 0°C gekühlt. Anschließend werden 25,0 g (214,0 mmol, 14,2 ml) Chlorsulfonsäure langsam (ca. 45 Min.) zugetropft. Eventuell ausfallende Sulfonsäurederivate gehen später wieder in Lösung. Kommt die HCl-Entwicklung zum Erliegen, wird portionsweise Phosphorpentachlorid zugesetzt, bis eine klare homogene Lösung entsteht und keine Steigerung der HCl-Entwicklung erkennbar ist. Man rührt weitere 30 Minuten im Eisbad, gießt auf Eiswasser, trennt die Phase im Scheidetrichter und extrahiert die wäßrige Phasen zweimal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 60; Dichlormethan) gereinigt. Bei der Synthese entstehen zwei Isomere, die auf dieser Stufe nicht getrennt werden.
Verbindung 133: 2-Brom-4-methoxyphenylsulfonylchlorid
Verbindung 134: 4-Brom-2-methoxyphenylsulfonylchlorid
Das Bildungsverhältnis hängt stark von den Reaktionsbedingungen ab, wobei die Bildung von Verbindung 133 dominiert. Die nachfolgenden Angaben beziehen sich auf das Isomerengemisch.
farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 79-80°C; Ausbeute: 97%
C₇H₆O₃SBrCl (285,5)
Ber.: C 29,44; H 2,12;
Gef.: C 29,43; H 1,92.
2-Brom-4-methoxyphenylmercaptan (135) und 4-Brom-2-methoxyphenylmercaptan (136)
Eine Mischung aus 1,12 g (36,2 mmol) rotem Phosphor, 4,5 ml Eisessig und 53,0 mg (0,2 mmol) Jod wird in einem Dreihalskolben mit Rückflußkühler zum leichten Sieden erhitzt. Bei konstant gehaltener Temperatur werden 13,3 mmol des Gemisches aus (133) und (134) portionsweise so zugesetzt, daß ein Entweichen der sich bildenden Joddämpfe vermieden wird. Anschließend wird das Gemisch 2 h unter Rückfluß erhitzt. Man läßt leicht abkühlen, versetzt mit 0,8 ml Wasser und refluxiert erneut 1 h. Nach dem Erkalten wird mit 50 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser säurefrei gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether 40-60°C/Essigester (9 : 1, Volumenteile) über Kieselgel 60 chromatographiert. Die Verbindungen 135 und 136 lassen sich nicht trennen.
farbloses Öl; Sdp.: 73-76°C (0,1 mm); Ausbeute: 71%
IR (Film): 2560 cm-1 (w; -SH)
2-Brom-4-methoxyphenylthioacetat (137)
Nebenprodukte bei der Synthese von 135 und 136. Die Ausbeuten schwanken zwischen 0 und 40%.
gelbes Öl;
IR (Film): 1710 cm-1 (s; C=O)
2-Brom-4-methoxyphenyl-methyl-sulfid (138) und 4-Brom-2-methoxyphenyl-methyl-sulfid (139)
Die Synthese erfolgt analog der Arbeitsvorschrift zur Methylierung von Thiophenolen. Als Ausgangsmaterial wird das Gemisch der Verbindungen 135 und 136 verwendet. Das entstandene Thioethergemisch wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 60) mit Petrolether 40-60°C/Essigester (9 : 1, Volumenteile) getrennt. Die Ausbeuten hängen vom Bildungsverhältnis der Verbindungen 133 und 134 ab.
1. Fraktion: 4-Brom-2-methoxyphenyl-methyl-sulfid (139)
farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 54-55°C; Ausbeute: 20-54%
2. Fraktion: 2-Brom-4-methoxyphenyl-methyl-sulfid (138)
farbloses Öl; Sdp.: 81-86°C (0,1 mm); Ausbeute: 40-70%
¹H-NMR (CDCl₃) δ=2,44 (s; 3H, -SCH₃); 3,79 (s; 3H, -OCH₃); 6,86 (dd; ³J=9 Hz; ⁴J=3 Hz; 1H, ArH); 7,16 (d, ⁴J=3 Hz, 1H, ArH); 7,20 (d; ³J=9 Hz; 1H, ArH)
Darstellung der Alkyl-4-methoxybenzyl-ketone
Apparatur ständig unter Stickstoff halten!
Eine Lösung von 0,3 mol Alkylmagnesiumhalogenid aus 0,3 mol (7,3 g) Magnesiumspänen und 0,3 mol Alkylhalogenid in 200 ml absolutem Ether wird unter kräftigem Rühren (KPG-Rührer) portionsweise mit 0,15 mol (32,8 g) wasserfreiem Cadmiumchlorid versetzt. Man erhitzt 30 Minuten zum Sieden, ersetzt den Rückflußkühler durch eine Destillationsbrücke und destilliert etwa 150 ml Ether ab. Der Rückstand wird mit 250 ml absolutem Benzol versetzt. Unter kräftigem Rühren wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,2 mol (36,9 g) 4-Methoxyphenylessigsäurechlorid (70) in 70 ml absolutem Benzol langsam zugetropft. Anschließend wird die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vorsichtig mit 2N Salzsäure hydrolysiert. Die organische Phase wird im Scheidetrichter abgetrennt, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Man entfernt das Trockenmittel durch Filtration, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert den Rückstand im Ölpumpenvakuum.
1-(4-Methoxyphenyl)butan-2-on (140)
Edukte: 4-Methoxyphenylessigsäurechlorid (70)
Ethyljodid
farbloses Öl; Sdp.: 72-76°C (0,1 mm); Ausbeute: 59%
IR (Film): 1720 cm-1 (s; C=O)
1-(4-Methoxyphenyl)pentan-2-on (141)
Edukte: 4-Methoxyphenylessigsäurechlorid (70)
Propyljodid
hellgelbes Öl; Sdp.: 84-88°C (0,1 mm); Ausbeute: 51%
IR (Film): 1720 cm-1 (s; C=O)
Darstellung der 1-Alkyl-1,2-diarylethanole
Unter Stickstoffspülung werden 0,5 g (21,4 mmol) Magnesiumspäne durch Erwärmen mit etwas Jod aktiviert (Bildung von Joddämpfen). Anschließend wird eine Lösung von 5,0 g (21,4 mmol) 2-Brom-4-methoxyphenyl-methyl-sulfid (138) in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) langsam zu den aktivierten Magnesiumspänen getropft. Die Reaktion springt unter Aufsieden des Lösungsmittels bei gleichzeitiger Entfärbung der Reaktionslösung an. Das Grignardreagenz wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten tropft man eine Lösung von 24,0 mmol eines entsprechenden Ketons in 20 ml absolutem THF zu, erhitzt erneut 2 Stunden unter Rückfluß und hydrolysiert die erkaltete Lösung mit 2N Salzsäure. Das Hydrolysat wird dreimal mit Ether extrahiert, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Trockenmittel wird durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Petrolether 40-60°C/Essigester (3 : 1, Volumenteile) über Kieselgel 60 chromatographiert. Gelegentlich können bereits durch Wasserabspaltung gebildete Stilbene als Folgeprodukte isoliert werden, die aus Ethanol kristallisieren.
2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-propan-2-ol (142)
Edukte: 2-Brom-4-methoxyphenyl-methyl-sulfid (138)
4-Methoxyphenylaceton
gelbes Öl; Ausbeute: 27%
IR (Film): 3440 cm-1 (s, br; -OH)
2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-propen (145)
Nebenprodukt bei der Darstellung von 142.
farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 112-113°C; Ausbeute: 13%
2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-butan-2-ol (143)
Edukte: 2-Brom-4-methoxyphenyl-methyl-sulfid (138)
1-(4-Methoxyphenyl)butan-2-on (140)
gelbes Öl; Ausbeute: 25%
IR (Film): 3550 cm-1 (m, br; -OH)
2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)but-1-en (147)
Nebenprodukt bei der Darstellung von 143.
farblose Kristalle (MeOH); Schmp.: 108-109°C; Ausbeute: 15%
2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-pentan-2-ol (144)
Edukte: 2-Brom-4-methoxyphenyl-methyl-sulfid (138)
1-(4-Methoxyphenyl)-pentan-2-on (141)
gelbes Öl; Ausbeute: 46%
IR (Film): 3540 cm-1 (m, br; -OH)
Dehydratisierung der 1-Alkyl-1,2-diarylethanole
Die Synthese erfolgt analog der Arbeitsvorschrift zur Dehydratisierung von Alkoholen (vor Verbindung (78). Die gebildeten Isomere konnten nicht getrennt werden.
2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-propen (145)
Edukt: 2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-propan-2-ol (142)
Analytische Daten siehe vorstehendes Kapitel "Darstellung der 1-Alkyl-1,2-diarylethanole".
2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-but-1-en (147)
Edukt: 2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-butan-2-ol (143)
Analytische Daten siehe vorne.
2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-pent-1-en (149)
Edukt: 2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-pentan-2-ol (144)
gelbes Öl; Ausbeute: 83%
¹H-NMR (CDCl₃): d=0,87 (t; ³J=7 Hz; 3H, -CH₂CH₂CH₃); 1,38-1,82 (m; 2H, -CH₂CH₂CH₃); 2,39 (s; 3H, -SCH₃); 2,52-2,83 (m; 2H, -CH₂CH₂CH₃); 3,77 (s; 3H, OCH₃); 3,80 (s; 3H, -OCH₃); 6,35-7,40 (m; 8H, ArH)
Beispiele Etherspaltung und Cyclisierung
Eine Lösung von 4,0 mmol der 1,2-Diarylethanone in 8,0 ml absolutem Dichlormethan werden in einer mit Stickstoff gespülten Apparatur im Eisbad auf 0°C gekühlt und langsam (ca. 10 Minuten) mit einer Lösung von 4,0 g (16,0 mmol; 1,5 ml) Bortribromid in 5,0 ml absolutem Dichlormethan versetzt. Man rührt 1/2 Stunde bei 5-10°C, entfernt das Eisbad und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend tropft man unter Eiskühlung soviel 10%ige Natriumhydrogencarbonatlösung zu, bis die heftige Reaktion abklingt, versetzt mit 20 ml Essigester und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. Die Phasen 032werden im Scheidetrichter getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit Dichlormethan/Essigester (9 : 1) über Kieselgel 60 chromatographiert. Die Produkte kristallisieren in der Regel aus heißem Dichlormethan.
1. 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan (60a)
Edukt: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51a)
farblose Kristalle; Schmp.: 243-245°C; Ausbeute: 34%
2. 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan (60b)
Edukt: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (51b)
beige Kristalle; Schmp.: 239-241°C; Ausbeute: 23%
3. 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]furan (61a)
Edukt: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propanon (53a)
gelbliche Kristalle; Schmp.: 154-155°C; Ausbeute: 53%
4. 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]furan (61b)
Edukt: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propanon (53b)
farblose Kristalle; Schmp.: 191-192°C; Ausbeute: 21%
5. 3-Ethyl-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan (62a)
Edukt: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)butanon (54a)
farblose Kristalle; Schmp.: 163-164°C; Ausbeute: 30%
6. 3-Ethyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan (62b)
Edukt: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)butanon (54b)
beige Kristalle; Schmp.: 125-127°C; Ausbeute: 19%
7. 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]furan (63a)
Edukt: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pentanon (55a)
farblose Kristalle; Schmp.: 127-128°C; Ausbeute: 44%
8. 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]furan (63b)
Edukt: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pentanon (55b)
farblose Kristalle; Schmp.: 151-152°C; Ausbeute: 23%
9. 5-Butyl-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan (64a)
Edukt: 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)hexanon (56a)
farblose Kristalle; Schmp.: 124-125°C; Ausbeute: 40%
10. 3-Butyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan (64b)
Edukt: 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)hexanon (56b)
farblose Nadeln; Schmp.: 169-170°C; Ausbeute: 29%
11. 3-(6-Bromhexyl)-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan (67a)
Edukt: 8-Brom-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)octanon (59a)
farblose Kristalle; Schmp.: 146-148°C, unter Zersetzung; Ausbeute: 40%
12. 3-(6-Bromhexyl)-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan (67b)
Edukt: 8-Brom-2-(2,4-dimethoxphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)octanon (59a)
farblose Kristalle; Schmp.: 89-91°C; Ausbeute: 43%
Arbeitsvorschrift zur Piperidinsubstitution
In einem 100-ml-Rundkolben mit Rückflußkühler werden 0,2 mmol der 3-(6-Bromhexylbenzo[b]furane 67a und 67b in je 50 ml Piperidin gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anch dem Erkalten wird überschüssiges Piperidin im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan/Ethanol (19 : 1) über neutrales Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe 2 chromatographiert.
13. 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidylhexyl)benzo[b]furan (68a)
Edukt: 3-(6-Bromhexyl)-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan (67a)
hellbeige Kristalle; Schmp.: 190-191°C; Ausbeute: 36%
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidylhexyl)benzo[b]furan (68b)
Edukt: 3-(6-Bromhexyl)-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan (67b)
hellbeige Kristalle; Schmp.: 115°C, unter Zersetzung; Ausbeute: 36%
Cyclisierung zu Benzo[b]thiophen* *Ruwet, A. und Reson, M., Bull. Soc. Chim. Belg., 1970, 79, 593-599
14,0 mmol eines 1,2-Diarylalkens werden in 20 ml absolutem Chloroform gelöst und im Eisbad auf 0°C gekühlt. Anschließend werden 14,5 mmol (1,96 g; 1,17 ml) Sulfurylchlorid in 10 ml absolutem Chloroform langsam zugetropft. Nach einstündigem Rühren im Eisbad wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wobei die Temperatur des Wasserbades 40°C nicht übersteigen soll. Der ölige Rückstand wird mit 20 ml absolutem Pyridin versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten der Mischung wird auf Eiswasser gegossen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan/Petrolether 40-60°C (1 : 1, Volumenteile) chromatographiert. Das Produkt kristallisiert in der Regel aus Ethanol. Es wurden zwei Isomere isoliert, da die verwendeten 1,2-Diarylalkene als Isomerengemisch eingesetzt wurden.
14. 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (89b)
Edukt: 1-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-ethen (78)
farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 191-193°C Lit.: 193-194°C; Ausbeute: 82%
15. 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylbenzo[b]thiophen (90b)
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-propen (79)
farblose Nadeln (EtOH); Schmp.: 98-99°C; Ausbeute: 41%
16. 3-Ethyl-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (92b)
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)but-1-en (81)
farblose Kristalle; Schmp.: 90-91°C; Ausbeute: 38%
17. 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-propylbenzo[b]thiophen (94b)
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pent-1-en (83)
farblose Nadeln (EtOH); Schmp.: 96-97°C; Ausbeute: 41%
18. 3-(Hex-5-en-1-yl)-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (98b)
Edukt: 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)octa-1,7-dien (87)
hellgelbes Öl; Ausbeute: 53%
Etherspaltung
Apparatur mit Stickstoff spülen!
4,0 mmol der zu spaltenden Alkoxyverbindung werden in 6,5 mol absolutem Dichlormethan gelöst und im Eisbad gekühlt. Pro Alkoxygruppe werden 1,05 g (4,2 mmol) bzw. 0,4 ml Bortribromid (99,99%) in 2 ml absolutem Dichlormethan gelöst und unter Stickstoff langsam (ca. 10 Min.) zugetropft. Man rührt ca. 30 Min. bei 3-5°C, entfernt das Eisbad und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Unter erneuter Eiskühlung wird solange mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, bis die heftige Hydrolysereaktion abklingt. Man versetzt mit Essigester, rührt ca. 30 Min. bei Raumtemperatur und trennt die Phasen im Scheidetrichter. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man 2× mit Wasser, trocknet über MgSO₄, filtriert und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab (30-40°C Badtemperatur). Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 60) gereinigt. Als mobile Phase wird ein Dichlormethan/Essigester-Gemisch (9 : 1, Volumenteile) verwendet. Das gereinigte Produkt kristallisiert in der Regel aus Dichlormethan unter Zusatz einer geringen Menge Essigester.
19. 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen (101b)
Edukt: 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (89b)
farblose Kristalle; Schmp.: 252-254°C; Ausbeute: 63%
20. 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]thiophen (102b)
Edukt: 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylbenzo[b]thiophen (90b)
beige Kristalle; Schmp.: 223-225°C; Ausbeute: 36%
21. 3-Ethyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen (104b)
Edukt: 3-Ethyl-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (92b)
farblose Kristalle; Schmp.: 160-161°C; Ausbeute: 31%
22. 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]thiophen (106b)
Edukt: 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-propylbenzo[b]thiophen (94b)
farblose Kristalle; Schmp.: 115-117°C; Ausbeute: 43%
Hydroborierung mit 9-Borbicyclo[3.3.1]nonan (9-BBN)* *Zablocki, J. A. et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 829-838
Zu einer Lösung von 1,4 mmol Alken in 5,0 ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) werden bei 0°C und unter Stickstoffatmosphäre 17,0 ml einer 0,5M-9-BBN-Lösung (8,4 mmol) in absolutem THF zugetropft. Nach 40minütigem Rühren bei 60°C wird im Eisbad auf 0°C gekühlt, mit 3,0 ml Wasser versetzt und weitere 5 Minuten gerührt. Anschließend setzt man 3,0 ml 3N-Natronlauge zu, rührt erneut 5 Minuten unter Eiskühlung und tropft langsam 3,0 ml 30%ige Wasserstoffperoxidlösung zu. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und anschließend mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die Mischung wird dreimal mit Essigester extrahiert, mit Wasser gründlich gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Trockenmittel wird durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Dichlormethan/Essigester (4 : 1, Volumenteile) über Kieselgel 60 chromatographiert.
23. 3-(6-Hydroxyhexyl)-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (110b)
Edukt: 3-(Hex-5-en-1-yl)-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (98b)
farbloses Öl; Ausbeute: 73%
IR (Film): 3360 cm-1 (s, br; -OH)
Methansulfonylierung von Alkoholen*
Unter Stickstoff werden 2,0 mmol eines primären Alkohols in 20 ml absolutem THF gelöst und mit 20,0 mmol Triethylamin (2,0 g, 2,8 ml) versetzt. Anschließend wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 10,0 mmol Methansulfonylchlorid (1,4 g, 1,0 ml) in 5,0 ml absolutem THF langsam zugetropft. Es bildet sich sofort ein weißer Niederschlag. Nach 30minütigem Rühren versetzt man mit 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert dreimal mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 60) mit Dichlormethan als mobiler Phase gereinigt. Kristalline Produkte werden aus Ethanol umkristallisiert.
24. 3-(6-Methansulfonyloxyhexyl)-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]th-iophen (113b)
Edukte: 3-(6-Hydroxyphenyl)-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (110b)
Methansulfonylchlorid
farbloses Öl; Ausbeute: 76%
IR (Film): 1340 cm-1; 1170 cm-1 (s, -SO₂O-)
Substitution mit Piperidin
Eine Lösung von 1,0 mmol Methansulfonat in 4 ml Acetonitril/Triethylamin (1 : 1, Volumenteile) wird mit 5,0 mmol Piperidin (0,43 g, 0,5 ml) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Piperidin wird zusammen mit dem Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, zweimal mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Trockenmittel wird durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Essigester/Triethylamin (30 : 1, Volumenteile) über Kieselgel 60 chromatographiert.
25. 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(6-N-piperidinylhexyl)benzo[b]thioph-en (116b)
Edukte: 3-(6-Methansulfonyloxyhexyl)-6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]th-iophen (113b)
Piperidin
gelbes Öl; Ausbeute: 60%
¹H-NMR (CDCl₃): d=1,10-1,80 (m; 14H, -(CH₂)₇-); 2,10-2,45 (m; 6H, -N(CH₂)₃; 2,80 (t; ³J=7 Hz; 2H, =CCH₂CH₂); 3,84 (s; 3H, -OCH₃); 3,86 (s; 3H, -OCH₃); 7,01 (dd; ³J=9 Hz; ⁴J=2 Hz; 1H, ArH); 7,31 (d; ⁴J=2 Hz; 1H, ArH); 7,61 (d; ³J=9 Hz; 1H, ArH); 6,97, 7,44 (AA′BB′; ³J=9 Hz; 4H, ArH)
Etherspaltung
Die Etherspaltung erfolgt analog der allgemeinen Vorschrift vor Verbindung 101b. Als Lösungsmittel wird die 20fache Menge an absolutem Dichlormethan verwendet. Die Rohprodukte werden mit Essigester/Triethylamin/Ethanol-Gemischen über Kieselgel 60 chromatographiert. Die Produkte kristallisieren aus Dichlormethan/Essigester unter Zusatz von Hexan.
26. 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidinylhexyl)-benzo[b]thiop-hen (119b)
Edukt: 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-(6-N-piperidinylhexyl)benzo[b]thioph-en (116b)
Flußmittel für die Säulenchromatographie: Essigester/NEt₃/EtOH (10/10/1, V/V/V)
beige Kristalle; Schmp.: 115°C, unter Zersetzung; Ausbeute: 46%
Cyclisierung der 1,2-Diarylalkene* Ruwet, A. und Renson, M., Bull. Soc. Chim. Belg., 1970, 79, 593-599
Die Synthese wird nach der allgemeinen Vorschrift "Cyclisierung zu Benzo[b]-thiophen" durchgeführt. Es werden 2 Isomere isoliert, da die verwendeten 1,2-Diarylalkene als Isomerengemische eingesetzt wurden. Als Nebenprodukte treten weitere Benzo[b]thiophenderivate auf, die am C4-Atom zusätzlich chloriert sind.
27. 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylbenzo[b]thiophen (90a)
Edukt: 2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propen (145)
farblose Nadeln (EtOH); Schmp.: 106-107°C; Ausbeute: 41%
28. 3-Ethyl-5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (92a)
Edukt: 2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)but-1-en (147)
gelbe Kristalle (EtOH); Schmp.: 116-117°C; Ausbeute: 48%
29. 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-propylbenzo[b]thiophen (94a)
Edukt: 2-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pent-1-en (149)
farblose Kristalle (EtOH); Schmp.: 76-77°C; Ausbeute: 47%
Etherspaltung
Die Etherspaltung erfolgt analog der allgemeinen Vorschrift. Die Rohprodukte werden mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 60) mit Dichlormethan/Essigester (9 : 1, Volumenteile) als mobiler Phase gereinigt. Die Produkte kristallisieren aus heißem Dichlormethan.
30. 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]thiophen (102a)
Edukt: 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylbenzo[b]thiophen (90a)
farblose Kristalle; Schmp.: 204-205°C; Ausbeute: 71%
31. 3-Ethyl-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen (104a)
Edukt: 3-Ethyl-5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (92a)
farblose Kristalle; Schmp.: 173-174°C; Ausbeute: 78%
32. 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]thiophen (106a)
Edukt: 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-propylbenzo[b]thiophen (94a)
farblose Kristalle; Schmp.: 152-153°C; Ausbeute: 81%

Claims (5)

1. 2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene der allgemeinen Formel I worin
R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Gruppe C(O)R⁴, wobei R⁴ eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Phenylrest ist, oder eine Carbamoylgruppe -C(O)NR⁵R⁶, wobei R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist und n eine ganze Zahl von 0 bis 12, wenn R³ ein Wasserstoffatom ist oder n eine ganze Zahl von 4 bis 12, wenn R³ eine Aminogruppe -NR⁷R⁸, wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder R⁷-R⁸ gemeinsam für eine Alkylengruppe -(CH₂)m- oder die Gruppe -(CH₂)₂O(CH₂)₂- stehen oder R³ eine Sulfinylgruppe -S(O)R⁹, wobei R⁹ der Rest -(CH₂)m(CF₂)oCF₃ und m und o 2, 3, 4, 5 oder 6 ist sowie
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
bedeuten.
2. 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)beno[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]furan
3-Ethyl-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
3-Ethyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]furan
3-Butyl-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
3-Butyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]furan
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidylhexyl)-benzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidylhexyl)-benzo[b]furan
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbenzo[b]thiophen
3-Ethyl-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-propylbenzo[b]thiophen
6.Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(6-N-piperidinyl)-benzo[b]thiophen
3. Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylbenzo[b]furanen und -thiophenen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) wenn X letztendlich Sauerstoff sein soll eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa worin
    R1′ und R2′ unabhängig voneinander je eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie
    R3′ entweder -(CH₂)₂-R, -(CH₂)₂-Hal, wobei Hal ein Halogenatom und insbesondere ein Bromatom ist, einen Vinylrest -CH=CH₂ oder einen Rest -CH₂-C(O)NR⁷R⁸
    bedeuten
    mit einer Lewis-Säure unter Spaltung der Ethergruppierungen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia cyclisiert
    und wenn R3′ -(CH₂)₂-Hal bedeutet, Hal durch Umsetzung der Verbindung der Formel Ia mit einem primären, sekundären oder cyclischen Amin der Formel HNR⁷R⁸ gegen den entsprechenden Aminrest -NR⁷R⁸ oder durch Umsetzung mit einem Fluoralkylthiol der Formel H-S-R⁹ gegen den entsprechenden Thiofluoralkylrest -S-R⁹ ausgetauscht und mit Wasserstoffperoxid oder einem anderen Oxidationsmittel zum Sulfoxid -S(O)-R⁹ oxidiert oder wenn R3′ einen Vinylrest bedeutet, durch endständige Hydroxylierung der vinylischen Doppelbindung, Überführung der erzeugten Hydroxygruppe in eine bessere Abgangsgruppe und diese analog zum Fall, daß R3′ ein Halogenatom bedeutet gegen einen Aminrest -NR⁷R⁸ bzw. Thiofluoralkylrest -S-R⁹ ausgetauscht und zum Sulfoxid S(O)R⁹ oxidiert oder wenn R3′ den Rest -CH₂-C(O)NR⁷R⁸ bedeutet, die Carbonylgruppe mit Lithium-aluminiumhydrid vollständig reduziert und die freien Hydroxygruppen gegebenenfalls verethert oder verestert, oder
  • b) wenn X letztendlich Schwefel sein soll, eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb worin
    R1′ und R2′ dieselbe Bedeutung wie in Formel IIa haben und
    R3′′ -(CH₂)₂-R, -(CH₂)₂-Hal ein Halogenatom und insbesondere ein Bromatom ist, oder einen Vinylrest -CH=CH₂
    bedeutet,
    mit einem Gemisch aus Sulfurylchlorid und Pyridin zu dem entsprechenden Benzo[b]thiophenderivat der allgemeinen Formel Ib cyclisiert
    und dann wenn R3′′ -(CH₂)₂-Hal oder einen Vinylrest -CH=CH₂ bedeutet wie unter a) für diese beiden Fälle angegeben die Verbindung der allgemeinen Formel Ib weiter umgesetzt wird und anschließend mit einer Lewis-Säure die Ethergruppierungen gegebenenfalls gespalten und die freien Hydroxygruppen gegebenenfalls verethert oder verestert werden.
4. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 sowie einen inerten, pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
5. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln.
DE4117512A 1991-05-25 1991-05-25 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate Withdrawn DE4117512A1 (de)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4117512A DE4117512A1 (de) 1991-05-25 1991-05-25 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
AU18870/92A AU670746B2 (en) 1991-05-25 1992-05-25 2-phenylbenzo(B)furans and thiophenes, methods of preparing them and pharmaceutical preparations containing them
DE59209444T DE59209444D1 (de) 1991-05-25 1992-05-25 2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
RU93058582A RU2120443C1 (ru) 1991-05-25 1992-05-25 2-фенилбензо(в)фураны и -тиофены и способ их получения
PCT/DE1992/000435 WO1992021669A1 (de) 1991-05-25 1992-05-25 2-phenylbenzo[b]furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische präparate
JP50976092A JP3179100B2 (ja) 1991-05-25 1992-05-25 ２−フェニルベンゾ［ｂ］フランおよび−チオフェン、それらの製造法および該化合物を含有する、抗エストロゲン作用を有する製薬学的調製剤
EP92250129A EP0516257B1 (de) 1991-05-25 1992-05-25 2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
CA002110062A CA2110062A1 (en) 1991-05-25 1992-05-25 2-phenylbenzo[b]furans, processes for their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
AT92250129T ATE169295T1 (de) 1991-05-25 1992-05-25 2-phenylbenzo(b>furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische präparate
US08/142,462 US5470854A (en) 1991-05-25 1992-05-25 2-phenylbenzo[B]furans, process for their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
HU9303343A HUT65680A (en) 1991-05-25 1992-05-25 2-phenylbenzo[b]furans and thiophenes, methods of preparing them and pharmaceutical preparations containing them
IE193492A IE921934A1 (en) 1991-05-25 1992-07-01 2-phenylbenzo[b]furans, processes for their manufacture and¹pharmaceutical preparations containing them
FI935220A FI935220A0 (fi) 1991-05-25 1993-11-24 2-fenylbenzo(b)furan och -tiofen, foerfarande foer framstaellning av dem och dessa innehaollande farmaceutiska preparat
NO934248A NO934248D0 (no) 1991-05-25 1993-11-24 2-fenylbenzo(b)furaner og -thiofener, fremgangsm}ter for deres fremstilling og farmas!ytiske preparater inneholdende disse

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4117512A DE4117512A1 (de) 1991-05-25 1991-05-25 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4117512A1 true DE4117512A1 (de) 1992-11-26

Family

ID=6432673

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4117512A Withdrawn DE4117512A1 (de) 1991-05-25 1991-05-25 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE59209444T Expired - Fee Related DE59209444D1 (de) 1991-05-25 1992-05-25 2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE59209444T Expired - Fee Related DE59209444D1 (de) 1991-05-25 1992-05-25 2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5470854A (de)
EP (1) EP0516257B1 (de)
JP (1) JP3179100B2 (de)
AT (1) ATE169295T1 (de)
AU (1) AU670746B2 (de)
CA (1) CA2110062A1 (de)
DE (2) DE4117512A1 (de)
FI (1) FI935220A0 (de)
HU (1) HUT65680A (de)
IE (1) IE921934A1 (de)
NO (1) NO934248D0 (de)
RU (1) RU2120443C1 (de)
WO (1) WO1992021669A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2732020A1 (fr) * 1994-09-19 1996-09-27 Lilly Co Eli Synthese de 3-(4-(2-aminoethoxy)benzoyl)-2-aryl-6- hydroxybenzo(b)thiophenes
GB2459133A (en) * 2008-04-11 2009-10-14 Karobio Ab Therapeutic 2-(4-substituted-phenyl)-3-(cyclyl containing)-5-hydroxy-benzo[b]thiophene derivatives as estrogen receptor ligands
US20110112142A1 (en) * 2008-04-11 2011-05-12 Noeteberg Daniel Novel estrogen receptor ligands

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686465A (en) * 1988-10-31 1997-11-11 Endorecherche Inc. Sex steroid activity inhibitors
US5393785A (en) * 1988-10-31 1995-02-28 Endorecherche, Inc. Therapeutic antiestrogens
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US6060503A (en) * 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
GB9408577D0 (en) * 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
US5629425A (en) * 1994-09-19 1997-05-13 Eli Lilly And Company Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
US5484798A (en) * 1994-09-20 1996-01-16 Eli Lilly And Company Benzothiopene compounds, compositions, and method of inhibiting restenosis
US5589482A (en) * 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5998401A (en) 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
TR199600127A2 (tr) * 1995-02-28 1996-10-21 Lilly Co Eli Benzotiyofen bilesikleri, ara ürünler, bilesimler ve yöntemler.
US5856339A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5998441A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5919800A (en) * 1995-02-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5977093A (en) * 1995-02-28 1999-11-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
IL117276A (en) * 1995-02-28 2001-10-31 Lilly Co Eli Benziophene compounds, their preparation and their related compositions
US5856340A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
US6395755B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-28 Eli Lilly And Company Benzothiophene pharmaceutical compounds
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds
CA2214850A1 (en) * 1995-03-13 1996-09-19 Eli Lilly And Company Novel benzothiophene compounds and methods
US5567828A (en) * 1995-06-07 1996-10-22 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side
US5811421A (en) * 1995-07-31 1998-09-22 Eli Lilly And Company Naphthyl and dihydronaphthyl intermediates, compounds, compositions, and methods
US5728724A (en) * 1995-08-17 1998-03-17 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
AU7602896A (en) * 1995-11-07 1997-05-29 Eli Lilly And Company Methods for treating resistant tumors
US6432982B1 (en) 1996-02-21 2002-08-13 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, and formulations and methods using same
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
US5688796A (en) * 1996-03-12 1997-11-18 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes, compositions, and methods
JP2000506885A (ja) * 1996-03-19 2000-06-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ３―［４―（２―アミノエトキシ）ベンゾイル］―２―アリール―６―ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
CA2206752A1 (en) 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
US6713494B1 (en) 1996-08-28 2004-03-30 Eli Lilly And Company Amorphous benzothiophenes, methods of preparation and methods of use
ID19392A (id) * 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
CA2214070C (en) * 1996-08-29 2006-03-14 Eli Lilly And Company Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2213810C (en) * 1996-08-29 2006-06-06 Lewis Dale Pennington Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2214072C (en) * 1996-08-29 2006-11-14 Eli Lilly And Company Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US6599920B2 (en) 1996-08-29 2003-07-29 Eli Lilly And Company Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2214919A1 (en) * 1996-09-24 1998-03-24 Kenneth Lee Hauser Benzothiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
PE2699A1 (es) * 1996-09-25 1999-02-04 Lilly Co Eli Procedimiento para la sintesis de benzotiofenos
CA2214196A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Benzo[b]indeno[2,1-d]thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2214929A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Charles Willis Lugar, Iii Naphthofluorene compounds, intermediates, compositions and methods
CA2215856A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214931A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Henry Uhlman Bryant Tetrahydrobenzo-a-fluorene compounds and method of use
CA2214935A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Henry Uhlman Bryant Benzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214922A1 (en) * 1996-09-27 1998-03-27 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions, and methods
US5948796A (en) * 1996-10-10 1999-09-07 Eli Lilly And Company Benzo B!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
US5916916A (en) * 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US5958969A (en) * 1996-10-10 1999-09-28 Eli Lilly And Company Benzo b!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2216592C (en) * 1996-10-24 2006-07-18 Brian Stephen Muehl Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214872C (en) * 1996-10-24 2002-01-22 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions and methods
CA2215647A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
WO1998048806A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Eli Lilly And Company Indene compounds having activity as serms
WO1998048787A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company INTERMEDIATES AND A PROCESS FOR PREPARING BENZO[b]THIOPHENES
KR20010020379A (ko) * 1997-04-30 2001-03-15 피터 지. 스트링거 치환된 벤조[ｂ]티오펜을 제조하기 위한 레지오선택적 알킬화 방법
JP2001523253A (ja) * 1997-04-30 2001-11-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造のための中間体および方法
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
CA2287943A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Tony Yantao Zhang Processes for preparing benzothiophenes
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
US5760030A (en) * 1997-06-30 1998-06-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and methods of use
GB9716244D0 (en) * 1997-07-31 1997-10-08 Electrophoretics International Pharmaceutical compounds
US6509356B1 (en) 1997-08-07 2003-01-21 Eli Lilly And Company 1-(4-(Substituted alkoxy)benzyl)naphthalene compounds having estrogen inhibitory activity
US6090843A (en) * 1997-08-11 2000-07-18 Eli Lilly And Company Benzothiophenes compounds which have useful pharmaceutical activity
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
US6017914A (en) * 1997-09-03 2000-01-25 Eli Lilly And Company Benzo[b]thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
US5834488A (en) * 1997-09-19 1998-11-10 Eli Lilly And Company Dihydrobenzo B! indeno 2, 1-D! thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
AU9399898A (en) * 1997-10-03 1999-04-27 Eli Lilly And Company Benzothiophenes
US6060488A (en) * 1998-09-22 2000-05-09 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for treating estrogen deficiency
WO2001007031A1 (fr) * 1999-07-26 2001-02-01 Shionogi & Co., Ltd. Derives de benzene, compositions immunostimulantes ou agents de retablissement de la pharmacosensibilite les contenant
JP2006347882A (ja) * 2003-09-02 2006-12-28 Ss Pharmaceut Co Ltd ベンジルアルコール誘導体又はその塩
DE10359191B4 (de) 2003-12-17 2006-02-23 Itw Automotive Products Gmbh & Co. Kg Armlehne in der Türverkleidung eines Automobils
GR1005694B (el) * 2005-06-08 2007-10-22 Αλεξης Μιχαηλ Ιστοειδικα αντιοιστρογονα ειδικα για τον αλφα υποδοχεα των οιστρογονων
GB201113538D0 (en) 2011-08-04 2011-09-21 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
IL65379A0 (en) * 1981-04-03 1982-05-31 Lilly Co Eli Process for preparing acylated benzothiophenes
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
AU555658B2 (en) * 1981-04-03 1986-10-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
IL65378A (en) * 1981-04-03 1986-02-28 Lilly Co Eli Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes
GB8311678D0 (en) * 1983-04-28 1983-06-02 Ici Plc Phenol derivatives

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2732020A1 (fr) * 1994-09-19 1996-09-27 Lilly Co Eli Synthese de 3-(4-(2-aminoethoxy)benzoyl)-2-aryl-6- hydroxybenzo(b)thiophenes
NL1001194C2 (nl) * 1994-09-19 1997-04-04 Lilly Co Eli Synthese van 3-£4-(2-aminoethoxy)-benzoyl|-2-aryl-6-hydroxybenzo£b|thio- fenen.
GR1002697B (el) * 1994-09-19 1997-05-22 Eli Lilly And Company ΣΥΝΘΕΣΙΣ 3-[4-(2-ΑΜΙΝΟΑΙΘΟΞΥ)-ΒΕΝΖΟΥΛΟ]-2-ΑΡΥΛΟ-6-ΥΔΡΟΞΥΒΕΝΖΟ[b]ΘΕΙΟΦΑΙΝΙΩΝ.
BE1009625A3 (fr) * 1994-09-19 1997-06-03 Lilly Co Eli SYNTHESE DE 3-[4-(2-AMINOETHOXY)BENZOYL]-2-ARYL-6-HYDROXYBENZO[b]THIOPHENES.
ES2129293A1 (es) * 1994-09-19 1999-06-01 Lilly Co Eli "sintesis de 3-(4-(2-aminoetoxi)-benzoil)-2-aril-6-hidroxibenzo (b) tiofenos"
DE19534745B4 (de) * 1994-09-19 2004-06-09 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen
DE19549755B4 (de) * 1994-09-19 2005-05-04 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verfahren zur Herstellung eines nicht solvatisierten kristallinen Raloxifenhydrochlorids
GB2459133A (en) * 2008-04-11 2009-10-14 Karobio Ab Therapeutic 2-(4-substituted-phenyl)-3-(cyclyl containing)-5-hydroxy-benzo[b]thiophene derivatives as estrogen receptor ligands
US20110112142A1 (en) * 2008-04-11 2011-05-12 Noeteberg Daniel Novel estrogen receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
WO1992021669A1 (de) 1992-12-10
JPH06507615A (ja) 1994-09-01
AU670746B2 (en) 1996-08-01
EP0516257A1 (de) 1992-12-02
NO934248L (no) 1993-11-24
FI935220A (fi) 1993-11-24
NO934248D0 (no) 1993-11-24
HUT65680A (en) 1994-07-28
ATE169295T1 (de) 1998-08-15
RU2120443C1 (ru) 1998-10-20
AU1887092A (en) 1993-01-08
FI935220A0 (fi) 1993-11-24
IE921934A1 (en) 1992-12-02
DE59209444D1 (de) 1998-09-10
US5470854A (en) 1995-11-28
EP0516257B1 (de) 1998-08-05
CA2110062A1 (en) 1992-12-10
JP3179100B2 (ja) 2001-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0516257B1 (de) 2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1098874B1 (de) Benzocycloheptene, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE4426625A1 (de) 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1272481B1 (de) 4-fluoralkyl-2h-benzopyrane mit antiestrogener wirksamkeit
KR100220268B1 (ko) 신규한 벤조티오펜 유도체
FI62829C (fi) Foerfarande foer framstaellning av fenoletrar anvaendbara saosom laekemedel
DE3821148A1 (de) Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE102011087987A1 (de) 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102010030538A1 (de) 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE3929913A1 (de) 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
JPH062737B2 (ja) フェノール誘導体及びその製造方法
AU609359B2 (en) New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds
HU213391B (en) Process for producing chromane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE3304019A1 (de) 3-acyloxy-1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
WO1997007109A1 (en) Quinone compound, its production and use
JPH10231293A (ja) スルホンアミド置換クロマン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬
DD145104B3 (de) Verfahren zur herstellung von polyalkoxyphenylpyrrolidone
JPH01106839A (ja) アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物
JPH11158171A (ja) スルホンアミド置換クロマン、その製法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤
DE3302814C2 (de)
GB2026480A (en) 2 - acyl - 6 - aminomethylphenol derivative and process for preparing the same
CZ151193A3 (en) 2-substituted derivatives of quinolylmethoxyphenylacetic acid
HU215953B (hu) Eljárás indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JPH10287641A (ja) スルホンアミド−置換された縮合７−員環化合物、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
DE60108354T2 (de) 2H-1-Benzopyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren pharmazeutische Zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE

8141 Disposal/no request for examination