DE4212105A1 - Nagellack zur Behandlung von Onychomykosen - Google Patents
Nagellack zur Behandlung von OnychomykosenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft einen Nagellack zur Behandlung von
Onychomykosen, enthaltend einen Filmbildner, einen
antimykotisch wirksamen Stoff oder Stoffgemisch und
Harnstoff, wobei sowohl der antimykotisch wirksame Stoff
als auch der Harnstoff aus dem Lack freigesetzt werden.
Die Therapie der Onychomykosen ist anerkanntermaßen
schwierig und langwierig. Eine orale Therapie mit
Antimykotika erfordert monatelange Behandlung, ist nur in
etwa 50% der Fälle erfolgreich und muß streng auf
Nebenwirkungen überwacht werden.
Als zusätzliche lokale Maßnahme wird die mechanische
Ablösung betroffener Nagelareale und eine lokale
Behandlung mit antimykotikahaltigen Arzneizubereitungen
praktiziert. Eine Extraktion der Nägel, insbesondere bei
multiplem Befall, ist für die Patienten häufig unzumutbar
(vgl. hierzu H. Mensing und H. Walther, Dermatologie in
der täglichen Praxis, Seiten 239 ff, Gustav-Fischer-
Verlag Stuttgart-New York, 1989).
Die topische Anwendung entsprechender Präparate ist
allerdings aufgrund unzureichender Penetration durch das
Nagel-Keratin uneffektiv. Die Empfehlung, kleine Löcher in
den Nagel zu bohren, um die Fungizide in tiefere Schichten
zu bringen, erscheint in diesem Zusammenhang recht
aufwendig (J. Brem, Cutis 27, Seite 69, 1981, Effective
topical method for therapy of onychomycosis).
Seit längerer Zeit werden Methoden angewandt, die sich
einer speziellen Galenik antimykotikahaltiger
Arzneipräparate bedienen. Die Behandlung der Nägel mit
einer hochprozentigen Lösung von Harnstoff und
Natriummetabisulfid führt zu einer Spaltung der Disulfid-
und Wasserstoffbrücken des Keratins, wodurch eine bessere
Penetration der Fungizide erreicht wird (vgl. hierzu
J.E. Barlow and F.W. Chattaway, Lancet 11, Seite 1269,
1955; V. Ramesh et al., Int. J. of Dermatology 22, Seite
148, 1983).
Ebenfalls bewährt in der Anwendung hat sich eine
Kaliumjodid-haltige Salbe auf Lanolinbasis. Die auf
Rekristallisationserscheinungen zurückzuführende
Grobkörnigkeit der Zubereitung und die durch freiwerdendes
Jod auftretenden Verfärbungen stellen jedoch echte Mängel
dar (H. E. Kleine-Watrop, Dermatol. Mon. schr. 165,
Seite 137, (1979).
In jüngerer Zeit ist man dazu übergegangen, Salben mit
einem Harnstoffgehalt von bis zu 40 Gew.-% zur Onycholyse
einzusetzen. Gesundes Nagelmaterial wird dabei nicht
angegriffen. Zubereitungen von 30 bis 40 Gew.-% Harnstoff
in Wollwachsalkoholsalbe bzw. ähnliche Grundlagen werden
häufig von Dermatologen formuliert und rezeptiert. Daneben
stehen auch bereits entsprechende Fertigpräparate zur
Verfügung. Die Salben werden auf den Nagel appliziert und
mit einem Pflaster abgedeckt, wobei das erweichte
Nagelmaterial nach etwa 24 Stunden mit einem Schaber
entfernt wird.
Eine Reihe von Patentanmeldungen beschreibt Nagellacke,
die lokal begrenzt auftragbar sind.
JP-A 89-99 159 und JP-A 87-266 059 beanspruchen
Nagellacke, die ein Antimykotikum, Polyvinylacetat als
Filmbildner und flüchtige Lösungsmittelbestandteile
enthalten. Der sich auf dem Nagel ausbildende Film wird
nach 6 Stunden abgezogen, wobei bei wiederholter
Behandlung bei 3 Patienten nach 3 Monaten die vollständige
Heilung einer Nagel-Trichophytose erreicht werden
konnte.
DE-OS 35 44 983 beschreibt Nagelbeschichtungen, die einen
wasserunlöslichen Filmbildner und ein Antimykotikum
enthalten.
In der PCT-Anmeldung WO 87 02 580 werden Nagellacke, die
einen hydrophilen Filmbildner und ein Antimykotikum mit
einem Molekulargewicht < 550 Dalton enthalten,
beschrieben. Nach Auftrag des Nagellacks bildet sich
innerhalb von 3 Minuten ein nicht klebender, transparenter
Film. Bei einer zweimaligen Behandlung pro Woche konnte
eine Onychomykose-Infektion innerhalb von 8 Monaten
geheilt werden.
EP-A 2 98 271 beansprucht Nagellacke mit einem Gehalt an
mindestens einem wasserunlöslichen Filmbildner und
mindestens einem antimykotisch wirksamen Stoff aus der
Gruppe Tioconazol, Econazol, Oxiconazol, Miconazol,
Tolnaftat und Naftifinhydrochlorid. Die Nagellacke werden
vorzugsweise als medizinische Nagellacke angewandt, die
eine wirksame Menge des antimykotischen Wirkstoffs
enthalten, die zur Abtötung der Nagelmykosen verur
sachenden Dermatophyten ausreicht.
In der PCT-Anmeldung WP 88 08 884 wird eine topisch
aufzutragende Formulierung zur Behandlung von Nagelmykose
beschrieben, die aus einem Antimykotikum, einem
Antiseptikum und einem Filmbildner bestehen. Eine 28
Wochen lange Behandlung von Nagelmykose war von
befriedigendem Erfolg.
Trotz der guten Beurteilung des Therapieeffekts
harnstoffhaltiger Salben ist die Behandlung noch mit
Unannehmlichkeiten für den Patienten verbunden, welche
sich durch eine galenische Verabreichung in Form eines
Nagellacks reduzieren lassen. Durch die Möglichkeit, den
Lack lokal begrenzt auf den Nagel auftragen zu können,
wird eine Reizung der umgebenden Hautareale
ausgeschlossen. Zudem erübrigt sich die Anwendung eines
Pflasters, da der Lack einen festen Film auf dem zu
behandelnden Nagel bildet.
Auf der anderen Seite steht die Frage, ob und wie schnell
aus einem solchen Film der antimykotische Wirkstoff auch
an den Nagel freigegeben wird und in welchem Zeitraum der
Wirkstoff die onychomykotisch befallenen Stellen im Nagel
erreicht.
Aus dem diskutierten Stand der Technik und den oben
genannten Anforderungen resultiert die Aufgabe, einen
Nagellack zur Behandlung der Onychomykose zu entwickeln,
der lokal als leicht entfernbarer Film auf die befallenen
Nagelteile aufgetragen werden kann, eine gute Wirkstoff-
Liberation aufweist und eine gute Diffusion des
antimykotischen Wirkstoffs in die onychomykotisch
befallenen Bezirke des Nagels gewährleistet, ohne das
gesunde Nagelmaterial anzugreifen.
Es wurde gefunden, daß Nagellacke, die einen Filmbildner,
vorzugsweise ein Cellulosederivat, einen antimykotisch
wirksamen Stoff, vorzugsweise Clotrimazol, Harnstoff und
gegebenenfalls Weichmacher in einem Lösungsmittelgemisch
enthalten, das aus einer Komponente A besteht, die den
Filmbildner anquillt, und einer Komponente B, die die
Wirkstoffe Harnstoff und Antimykotikum löst, besteht, die
o.g. Aufgabenstellung in hervorragender Weise löst.
Die Filmbildner sind Polymerisate, die beim Verdunsten des
Lösungsmittels zusammenhängende Filme bilden, die für den
antimykotischen Wirkstoff und den Harnstoff permeabel
sind.
So können beispielsweise Polymerdispersionen verwendet
werden, deren Glasübergangstemperatur beim Trocknen
überschritten wird und die dann einen kontinuierlichen
Polymerfilm ausbilden. Beschichtet man eine
Substratoberfläche, wie beispielsweise einen Fingernagel,
mit einer solchen Polymerdispersion und trocknet diese
durch Verdunsten des Lösungsmittels, so resultiert eine
filmbeschichtete Oberfläche (vgl. hierzu Kirk-Othmer,
Encyclopedia of Chemical Technology, 3rd. Ed. Vol. 14,
Seite 90, J. Wiley, New York. 1981).
Solche Polymerdispersionen können aufgebaut sein aus
Polyvinylacetat, Mischpolymerisaten aus Vinylacetat und
Acrylsäure, Mischpolymerisaten aus (Meth)acrylsäure und
(Meth)acrylsäureestern, Polyvinylacetat oder
Polyvinylbutyral.
Als Filmbildner werden bevorzugt Cellulosederivate, wie
Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatbutyrat,
Celluloseacetatpropionat, Cellulosenitrat,
Cellulosesulfat, Ethylcellulose sowie Celluloseacetat
verwendet. Zur Herstellung und den
Filmbildungseigenschaften dieser Cellulosederivate vgl.
Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 3rd. Ed.
Vol. 5, Seiten 70 bis 163, J. Wiley, New York, 1979.
Die erfindungsgemäß verwendeten Antimykotikum sind
vorzugsweise Imidazolderivate wie:
Der in Verbindung mit dem Antimykotikum eingesetzte
Harnstoff ist für seine keratolytische Wirkung bekannt
(EP-A 2 98 271). Deshalb war zu erwarten, daß bei den
erfindungsgemäßen Anteilen (bezogen auf die nicht
flüchtigen Bestandteile des Nagellacks) von 10 bis 60
Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 50 Gew.-% Harnstoff in
Verbindung mit 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 30
Gew.-% Antimykotikum eine starke Keratolyse stattfinden
würde, die gleichermaßen gesunde wie auch onychomykotisch
befallene Bereiche des Nagels aufweicht. Zur
keratolytischen Wirkung von Harnstoff und zur optimalen
Entfaltung von Eigenschaften von Harnstoff/Wirkstoff-
Kombinationen vgl. W. Wohlrab, Dermatol. Monatsschrift
167, Seiten 188-191 (1981). Dort wird darauf
hingewiesen, daß eine verbesserte Wirksamkeit extern
applizierter Arzneimittel durch Harnstoffzusatz nur durch
den additiven Effekt mehrerer Faktoren zustande kommt und
für den Fachmann damit nicht naheliegend ist.
Überraschenderweise wird der Harnstoff und das
Antimykotikum vom gebildeten Film auf dem Nagel derart
dosiert abgegeben, daß die gesunden Stellen des Nagels
keiner nennenswerten Keratolyse unterworfen sind. Damit
wird eine lokal gezielte Behandlung von Onychomykosen
möglich, bei maximaler Erhaltung der gesunden
Nagelsubstanz.
Lösungsmittel für den erfindungsgemäßen Lack, die in
Anteilen von mindestens 50 Gew.-%, bezogen auf die
Lackformulierung, bevorzugt von mindestens 70 Gew.-%,
besonders bevorzugt von mindestens 80 Gew.-% anwesend
sind, können beispielsweise Stoffe, die in Kosmetika
verwendet werden, wie Alkohole, Ketone, Ether, aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Toluol, oder Ester,
wie Essigsäureethylester sein. Bevorzugt sind
Lösungsmittelkombinationen, deren Komponenten den
Filmbildner gut anquellen und die Wirkstoffe Antimykotikum
und Harnstoff gut lösen. Besonders bevorzugt sind hierbei
Mischungen aus Ketonen und Alkoholen, wie beispielsweise
Aceton/Ethanol-Mischungen für den Filmbildner
Celluloseacetat und die Wirkstoffe Harnstoff als
Keratolytikum und Clotrimazol als Antimykotikum.
Gleichzeitig muß das Lösungsmittel, oder vorzugsweise das
Lösungsmittelgemisch, einen ausreichenden Verdunstungsgrad
aufweisen, um Trocknungszeiten des Nagellacks im
Minutenbereich zu gewährleisten. Neben der Trocknungszeit
sind von Bedeutung: Verlauf des Nagellacks,
Filmbildegeschwindigkeit, Viskosität und weitere wichtige
Lackeigenschaften. Um eine gleichmäßige Verdunstung zu
erreichen, besteht das vorzugsweise eingesetzte
Lösungsmittelgemisch aus einer Mischung von Lösungsmitteln
unterschiedlicher Siedepunkte. Geeigneterweise werden
hierfür Lösungsmittel mit Siedepunkten zwischen 40 und 150
Grad C gewählt.
Das Gemisch aus Lösungsmittel, Filmbildner, Harnstoff und
Antimykotikum enthält vorzugsweise noch Weichmacher, wie
beispielsweise Triacetin, Propylenglykol, Ricinusöl,
Campher oder Phthalate, besonders bevorzugt Dibutyl
phthalat. Die Weichmacher haben Einfluß auf die Liberation
des Harnstoffs und des antimykotischen Wirkstoffs und sind
darauf individuell abzustimmen. Die Kombination aus
Filmbildner, Harnstoff, Antimykotikum und gegebenenfalls
Weichmacher werden als nichtflüchtige Bestandteile
bezeichnet.
Daneben sind weitere in der Kosmetik gebräuchliche nicht
flüchtige Zusätze zum Nagellack wie Farbpigmente, Perl
glanzpigmente, Kolloidstabilisatoren, UV-Stabilisatoren
und/oder antibakteriell wirksame Substanzen möglich.
Die Herstellung des Nagellacks erfolgt nach den bekannten
Verfahren der Lackformulierung wie beispielsweise
in Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 3rd.
Ed., Vol. 6, Seiten 427 bis 445, J. Wiley, 1979
dargestellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Filmbildner
zunächst mit einer Komponente A des Lösungsmittelgemischs
angequollen, bevor in einem weiteren Schritt die in einer
Komponente B des Lösungsmittelgemischs gelösten Wirkstoffe
Antimykotikum, Harnstoff und gegebenenfalls Weichmacher
und/oder weitere Additive zugegeben werden. Besonders
bevorzugt werden Ketone und Ester als Komponente A
verwendet, im Falle des Filmbildners Celluloseacetat ganz
besonders bevorzugt Aceton, sowie Alkohole als Komponente
B, im Falle des Antimykotikums Clotrimazol und des
Harnstoffs ganz besonders bevorzugt Ethanol.
Der erfindungsgemäße Nagellack besitzt onycholytische und
antimykotische Wirkung, wobei die Wirkstoffe Harnstoff und
Antimykotikum derart vom Lack freigesetzt werden, daß die
gesunden Stellen des Nagels keiner nennenswerten
Keratolyse unterworfen sind und damit eine lokal gezielte
Behandlung von Onychomykosen bei maximaler Erhaltung der
Nagelsubstanz möglich wird.
Die Lackpräparationen lassen sich gut auftragen und
trocknen schnell zu einem glatten, glänzenden Film,
welcher bei der Harnstoff enthaltenden Rezeptur aufgrund
des hohen Harnstoff- und Feststoffanteils weiß gefärbt
ist. Die lokal gezielte Auftragung des Nagellacks ist
insbesondere günstig, da die hohen Harnstoffanteile bei
ungezielter Auftragung, beispielsweise durch Salben, zu
einem keratolytischen Angriff auf die den Nagel umgebende
Haut führen würde.
Bei Liberationsuntersuchungen konnte nachgewiesen werden,
daß sowohl der Harnstoff als auch das Antimykotikum in der
gewünschten Dosierung aus dem Lack freigesetzt werden.
Der gegebenenfalls zugesetzte Weichmacher fördert die
Liberation von Harnstoff und Antimykotikum, wirkt sich
jedoch bei hohen Anteilen negativ auf die
Lackeigenschaften aus: der Lack wird klebrig.
Von Vorteil ist desweiteren, daß die Wirkstoffe Harnstoff
und Antimykotikum nicht systemisch, wie beispielsweise
oral oder intravenös, appliziert werden müssen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der
Erfindung.
Die Zusammensetzung des Nagellacks lautet:
0,5 g Celluloseacetat,
0,15 g Weichmacher,
0,28 g Harnstoff,
0,10 g Clotrimazol,
0,15 g Weichmacher,
0,28 g Harnstoff,
0,10 g Clotrimazol,
als Feststoff in einem Lösungsmittel-Gemisch von:
3,10 g Ethanol (90 Vol.-%),
5,90 g Aceton.
5,90 g Aceton.
Zunächst wurde das Celluloseacetat in Aceton angequollen.
Danach erfolgte die Zugabe der in Ethanol gelösten
Wirkstoffe Harnstoff und Clotrimazol nebst Weichmacher.
Besondere Anforderungen stellen sich bei der Wahl eines
geeigneten Lösungsmittelsystems: Es soll eine ausreichende
Quellung des Filmbildners gewährleisten, ein ausreichendes
Lösungsvermögen für die einzusetzenden Wirkstoffe
Harnstoff und Antimykotikum aufweisen und gleichzeitig für
eine vertretbare Trocknungsdauer des Nagellacks
verantwortlich sein. Auswahl und Optimierung des
Lösungsmittels wurde über die Ermittlung des Lösevermögens
für Harnstoff und des Verdunstungsgrads (vgl. hierzu K.
Rothemann, Das große Rezeptbuch der Haut- und
Körperpflegemittel, Dr. Alfred Hüthig Verlag, Heidelberg,
1969) vorgenommen. Als optimal erwies sich eine
Kombination von Aceton und Ethanol (90 Vol.-%, 10 Vol.-%
H2O) in Mischungsverhältnissen von 60 bis 50 Gew.-% Aceton
und 40 bis 50 Gew.-% Ethanol.
Als Weichmacher wurden Triacetin, Propylenglykol,
Ricinusöl und Dibutylphthalat getestet. Hinsichtlich ihrer
äußeren Beschaffenheit konnten alle Lacke als gut
beurteilt werden, jedoch zeigten sich erhebliche
Unterschiede in der Harnstoff- und Clotrimazolliberation
(Tabellen 3a und 3b).
Die Untersuchungen zur Harnstoff- bzw. Clotrimazolfreigabe
erfolgten am Multimembranmodell (vgl. hierzu R. Neubet,
W. Wohlrab, Acta Pharm. Technol. 36, 197, 1990) unter
modifizierten Bedingungen. Zum Einsatz kamen Dodecanol-
Collodium-Membranen bei einer Versuchsdauer von 14
Stunden. Wegen des in der Lack-Formulierung enthaltenen
Lösungsmittels konnte der Lack nicht direkt auf die
Membran aufgetragen werden, sondern wurde auf eine
Aluminiumfolie in einem Feld von 2 cm mal 2 cm aufgetragen
und nach dem vollständigen Trocknen mit der oben genannten
Membran in einer Zelle fest verpreßt. Die aufgetragene
Lackmenge betrug etwa 5 mg. Da hierbei Schwankungen
unvermeidlich sind, erfolgte die Auswertung über die
prozentual an die Membran freigegebene Wirkstoffmenge
entsprechend der jeweiligen Lackeinwaage unter Angabe der
Standardabweichung von mindestens 4 Parallelversuchen
(vgl. Tabellen 3a und 3b). Die Angaben in µg bzw. molarer
Konzentration ergeben sich durch Umrechnung der
Mittelwerte auf die in genau 5 mg Lackmenge enthaltenen
Harnstoff- bzw. Antimykotikumanteile.
Der Harnstoff wurde durch 30-minütiges Schütteln mit 4,0
ml Wasser aus der Membran extrahiert. 2,0 ml Probe wurden
mit 1,0 ml einer 0,1%-igen wäßrigen Diacetylmonoxim
lösung, 0,5 ml einer Lösung von N-(1-Naphthyl)
ethylendiammoniumdichlorid (0,005 mol/l) mit 0,05%
Natriumhydrogencarbonat sowie 0,5 ml konzentrierter
Schwefelsäure versetzt. Nach 10minütiger Reaktionszeit im
kochenden Wasserbad erfolgte sofort ein Zusatz von 0,25 ml
1%-iger Kaliumpersulfatlösung. Nach Farbentwicklung
innerhalb von 10-15 min wurden die Proben
spektralphotometrisch bei 564 nm vermessen.
Nach Extraktion des Arzneistoffs aus der Membran während
30-minütigen Schüttelns mit 4,0 ml Cloroform folgte Zugabe
von 5,0 ml Farbreagens. Hierbei handelt es sich um eine
Lösung von 100 mg Methylorange in 100 ml Borsäure (0,5
mol/l), frisch bereitet und filtriert. Nach 5minütigem
Schütteln wurden 2,0 ml der organischen Phase mit 300 µl
Schwefelsäurereagens (2,0 ml konzentrierte Schwefelsäure +
100,0 ml Ethanol) versetzt und spektralphotometrisch bei
520 nm vermessen.
Aus den unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften
von Harnstoff und Clotrimazol resultiert ein unter
schiedliches Verteilungs- und Liberationsverhalten.
Gegenüber den anderen Weichmachern bewirkt Dibutylphthalat
eine 6- bis 22-fache Harnstoffliberation (Tab. 3a).
Bezüglich der Antimykotikumfreisetzung erweist sich
Ricinusöl als günstigste Variante (Tab. 3b).
Im Hinblick auf einen optimalen Therapieeffekt, der ganz
entscheidend von einer erfolgreichen Onycholyse bestimmt
wird, wurde die Rezeptur mit Dibutylphthalat als
Weichmacher ausgewählt.
Nach erfolgreicher Entfernung des erkrankten
Nagelmaterials bietet sich dann die Möglichkeit, für den
verbleibenden, noch gesunden Nagel, einen harnstofffreien
Lack mit optimierter Antimykotikumkonzentration
anzubieten.
Claims (7)
1. Nagellack zur Behandlung von Onychomykosen,
enthaltend einen polymeren Filmbildner, mindestens
einen antimykotisch wirksamen Stoff und Harnstoff,
dadurch gekennzeichnet,
daß nach topischer Anwendung und Trocknung des
Nagellacks sowohl der antimykotisch wirksame Stoff
als auch der Harnstoff aus dem Lack freigesetzt
werden.
2. Nagellack nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der Filmbildner ein Cellulosederivat ist.
3. Nagellack nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet, daß zusätzlich Weichmacher,
ausgewählt aus der Gruppe Phthalsäureester, Glykole
oder Ricinusöl, in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%,
bezogen auf die nichtflüchtigen Bestandteile im
Filmbildner anwesend ist.
4. Nagellack nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß der antimykotisch wirksame Stoff
Clotrimazol ist.
5. Nagellack nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß der antimykotisch wirksame Stoff
in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 10
bis 20 Gew.-% bezogen auf nichtflüchtige Bestandteile
enthalten ist.
6. Nagellack nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß der Harnstoff in einer Menge von
15 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 50 Gew.-%
bezogen auf die nichtflüchtigen Bestandteile
enthalten ist.
7. Nagellack nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein Gemisch aus
einer Komponente A, die den Filmbildner anquillt, und
einer Komponente B, die die Wirkstoffe Harnstoff und
Antimykotikum löst, darstellt.
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