DE4216878A1

DE4216878A1 - Verfahren zum erhoehen der biokompatibilitaet medizinischer vorrichtungen mittels radiofrequenzplasma sowie vorrichtung mit erhoehter biokompatibilitaet

Info

Publication number: DE4216878A1
Application number: DE4216878A
Authority: DE
Inventors: Pallassana V Narayanan; Kimberly D Stanley
Original assignee: Cordis Corp
Current assignee: Cordis Corp
Priority date: 1991-06-25
Filing date: 1992-05-21
Publication date: 1993-01-14
Anticipated expiration: 2012-05-22
Also published as: US5244654A; FR2693375A1; DE4216878B4; GB2257147A8; GB2257147B; GB2257147A; FR2693375B1; GB9211187D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Erhöhen der Biokompatibilität medizinischer Vorrichtungen mittels Radiofrequenzplasma gemäß Patentanspruch 1 sowie eine medi zinische Vorrichtung gemäß Anspruch 14.

Allgemein betrifft die vorliegende Erfindung eine Erhöhung der Biokompatibilität von Polymeroberflächen medizinischer Vorrichtungen, wie beispielsweise die äußeren und inneren Oberflächen von Schläuchen für Katheter oder dergleichen.

Genauer betrifft die Erfindung eine Aktivierung von Poly meroberflächen, welche das Lumen von Schläuchen für medizi nische Zwecke einschließt, durch Radio frequenz-/Hochfrequenzplasmabehandlung als ein Schritt zum Erreichen einer Immobilisierung von anti-thrombogenen Mitteln oder dergleichen auf den Polymeroberflächen. Das Radiofrequenz plasmamedium schließt Wasserdampf, Sauerstoff oder deren Kombinationen ein. Wenn innere Oberflächen behandelt werden, steht das Medium unter einem im wesentlichen niedrigen Druck. Wenn dieses Medium Radiofrequenzplasmaentladungsbe dingungen ausgesetzt wird, werden die polymeren Oberflächen der zu behandelnden Vorrichtung, einschließlich der teil weise eingeschlossenen inneren Oberflächen, wie beispiels weise das Lumen, aktiviert, um daran anti-thrombogene Mit tel, wie beispielsweise heparinöse Materialien oder derglei chen, anzuhaften.

Es ist wohl bekannt, daß viele medizinische Vorrichtungen Oberflächen haben müssen, welche eine erhöhte Biokompatibi lität aufweisen. Es ist ebenfalls wohlbekannt, daß, all gemein gesprochen, die Biokompatibilitätseigenschaften er höht werden durch Anhängen von sicheren anti-thrombogenen Mitteln an Polymeroberflächen von medizinischen Vorrichtun gen, insbesondere jene, welche blut-kontaktierende Ober flächen sind, welche implantiert werden sollen oder auf son stige Weise während medizinischer Prozeduren oder der gleichen verwendet werden sollen. Unter vielfachen Umständen ist es besonders wenig wünschenswert, daß das anti-thrombo gene Mittel in nassen Umgebungen ausgelaugt wird, was ins besondere vorkommt bei medizinischen Vorrichtungen, die mit Blut oder anderen Körperflüssigkeiten in Kontakt kommen. Häufig sind diese Oberflächen, die einer Biokompatibili tätserhöhung bedürfen, teilweise eingeschlossen in innere Oberflächen, beispielsweise in Katheterlumen oder andere me dizinische Schläuche.

Einige Versuche und Annäherungen wurden gemacht, bei denen vorgeschlagen wurde, eine Polymeroberfläche durch Behandlung mittels eines Plasmas zu aktivieren, welches umgekehrt mit Heparin oder dergleichen reagiert, um eine Polymeroberfläche zur Verfügung zu stellen, welche anti-thrombogene Eigen schaften aufweist. Eingeschlossen sind Patente, welche Plas maentladungsbehandlung mit einer gasförmigen Umgebung mit einer Reihe von Gasen, einschließlich Inert-Gasen und orga nischen Gasen, aufweisen. Diesbezügliche Patente schließen die US-PS-46 13 517, US-PS-46 56 083 und US-PS-49 48 628 ein, welche eine Reihe von Plasmamedien erwähnen, ein schließlich jene, die aus Wasserstoff, Helium, Ammoniak, Stickstoff, Sauerstoff, Neon, Argon, Krypton, Xenon, ethy lenischen Monomeren und anderen Kohlenwasserstoffen, Halo genkohlenwasserstoffen, Halogenkohlenstoffen und Silanen er zeugt werden. Es ist anerkannt, daß verschiedene dieser Plasmamedien relativ teuer sind und darüber hinaus gefähr lich sein können, wenn sie innerhalb einer Herstellerumge bung verwendet werden und/oder als Abfall verworfen werden. Ebenfalls sind gewisse Plasmamedien besser zum Behandeln spezifischer Substrate geeignet.

Es ist wünschenswert, ein Verfahren zum Behandeln von Ober flächen zur Verfügung zu stellen, welches im Zusammenhang mit dem Verleihen anti-thrombogener Eigenschaften an einer Vielzahl von Oberflächen von medizinischen Vorrichtungen oder dergleichen verwendet werden kann, wobei in manchen Fällen teilweise innere Oberflächen eingeschlossen sind. Es ist weiterhin wünschenswert, daß jegliches Plasmaabscheide verfahren, welches in dieser Hinsicht eingeschlossen ist, die Verwendung von teuren, möglicherweise gefährlichen oder in anderer Hinsicht schwierig zu handhabenden Plasmamedien vermeidet. Gleichzeitig sollte jedoch jedes Plasmamedium das anti-thrombogene Mittel stark an die zu behandelnde Oberflä che binden. Dabei ist es bevorzugt, daß, während dies in ei ner besonders wirksamen Weise geschieht, es möglich ist, dieses Verfahren in einem großen Maßstab zu verwenden.

Obwohl gewisse Ansätze vorgeschlagen wurden, welche beson ders ausgelegt sind zum Behandeln innerer Oberflächen, er fordern diese spezifisch ausgelegte Ausrüstung und/oder sind nicht besonders nützlich zum Behandeln innerer Oberflächen, welche räumlich eine relativ lange Strecke von der Zugangs öffnung zu der inneren Oberfläche entfernt liegen. Diese Si tuation würde beispielsweise auftreten, wenn man versucht, ein langes Stück eines Schlauches mit einem kleinen Durch messer zu behandeln, wie beispielsweise ein Angiographie- oder Angioplastiekatheter, insbesondere, wenn es wichtig ist, daß die gesamte Länge des Schlauches einschließlich der inneren Oberfläche des mittleren Teils des Schlauches behan delt werden soll. Zusätzlich zu den oben erwähnten Patenten beschreiben die folgenden Patente Vorrichtungen zum Behan deln von Oberflächen, wie beispielsweise die Innenseite ei nes schlauchförmigen Körpers: US-PS-42 61 806, US-PS-46 92 347 und US-PS-48 46 101.

Dementsprechend ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Verfahren zum Behandeln von Polymerober flächen und medizinischen Vorrichtungen oder dergleichen, welche derartige Oberflächen aufweisen, zur Verfügung zu stellen.

Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch die Merkmale der An sprüche 1 und 14.

Es wurde herausgefunden, daß Plasmamedien, welche eine we sentliche Konzentration von Wasserdampf enthalten, entweder allein oder in Kombination mit Sauerstoffgas, eine besonders vorteilhafte Aktivierung von verschiedenen Poly meroberflächen zur Verfügung stellen, welche Radio frequenzplasmabehandlungsbedingungen in der Umgebung dieser Medien ausgesetzt wurden. Plasmamedien aus Wasserdampf oder Sauerstoff, entweder allein oder in Verbindungen miteinan der, und falls insbesondere unter niedrigen Drücken zur Ver fügung gestellt, erzielen besonders vorteilhafte Aktivierung von teilweise eingeschlossenen inneren Oberflächen wie bei spielsweise das Lumen eines ausgezogenen Schlauches mit ei nem kleinen Durchmesser, wenn das Niedrigdruck-Plasmamedium Radiofrequenzplasmabehandlungsbedingungen ausgesetzt wird. Die derart aktivierte Oberfläche wird vorzugsweise mit einer Spacerkomponente, welche einen Amin-Teil aufweist, behan delt, insbesondere Spacerkomponenten, welche primäre oder sekundäre Amingruppen aufweisen. Ein anti-thrombogenes Mit tel oder dergleichen, typischerweise unter Zuhilfenahme ei nes Kupplungsmittels, wird kovalent an die Spacerkomponente gebunden. Als Ergebnis erhält man eine regelmäßig bedeckte biokompatible Oberfläche, welche signifikantes Herauslösen des anti-thrombogenen Mittels oder dergleichen aus der Vor richtung oder aus der teilweise eingeschlossenen Oberfläche, wie beispielsweise einem Schlauchlumen, vermeidet.

Ebenso werden erfindungsgemäß verbesserte medizinische Vor richtungen bzw. deren Komponenten mit polymeren Oberflächen mit anti-thrombogenen Mitteln oder dergleichen, welche darauf immobilisiert sind, zur Verfügung gestellt.

Die Erfindung stellt ebenfalls eine verbesserte anti-throm bogene polymere Oberfläche sowie ein Verfahren zum Herstel len derselben zur Verfügung, welche Radiofrequenzplasma techniken verwenden, wodurch die Verwendung teurer oder ge fährlicher Plasmamedien vermieden werden kann.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist es, den Bedarf an spezifisch ausgelegter Plasmabehandlungsausrüstung zu vermeiden, wenn innere Polymeroberflächen behandelt wer den.

Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung ein verbes sertes Verfahren zum kovalenten Binden anti-thrombogener Mittel oder dergleichen an Polymeroberflächen zur Verfügung, wobei die Mittel in nassen Umgebungen nicht herausgelöst werden. Ebenso zur Verfügung gestellt werden verbesserte Po lymeroberflächen, welche derart hergestellt werden.

Ein weiterer besonderer Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt darin, polymeren Oberflächen für medizinische Vorrich tungen anti-thrombogene Eigenschaften zu verleihen, durch ein Verfahren, welches relativ unabhängig von deren Ober fläche, deren Gestalt sowie deren Geometrie ist.

Ein weiterer spezifischer Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt darin, ein verbessertes Verfahren zur Verfügung zu stellen, welches inneren Oberflächen von medizinischen Vor richtungskomponenten, beispielsweise engen Schläuchen, anti thrombogene Eigenschaften verleiht durch ein Verfahren, durch welches die mittlere freie Weglänge des gasförmigen Behandlungsmediums im allgemeinen die Dimensionen des inne ren Volumens, beispielsweise den inneren Durchmesser eines Schlauches für medizinische Zwecke, annähert, wodurch die reaktiven Spezies in der Lage sind, das innere Volumen der Vorrichtung zu durchdringen, bevor sie in der Gasphase inak tiviert werden.

Die vorliegende Erfindung ist besonders geeignet im Zusam menhang mit der Behandlung von Artikeln bzw. Komponenten für medizinische Vorrichtungen, einschließlich jenen, welche in nere Oberflächen, die nicht leicht kontaktiert werden kön nen, aufweisen, wie beispielsweise innere Oberflächen mitt lerer Längen von Schläuchen medizinischer Vorrichtungen, welche einen besonders kleinen inneren Durchmesser aufwei sen. Artikel für medizinische Vorrichtungen, welche beson ders vorteilhaft erfindungsgemäß behandelt werden können, schließen ein: Katheter, Kanülen, Ballons zum Verwenden an Kathetern, einschließlich Angioplastieballonkatheter oder dergleichen oder jegliche andere Vorrichtung mit Betriebser fordernissen und Eigenschaften, welche verbessert werden können durch Anheften anti-thrombogener fibrinolytischer oder thrombolytischer Mittel an eine oder mehrere Oberflä chen der Vorrichtung. Typischerweise sind diese Vorrich tungstypen oder wenigstens deren Oberflächen aus polymeren Materialien gefertigt. Im Falle, daß die erfindungsgemäß zu behandelnden Oberflächen aus anderen Materialien gefertigt sind, kann zunächst ein geeignetes Polymermaterial auf der zu behandelnden Oberfläche angeordnet werden.

Polymere, welche geeignet sind zum Verwenden als die Ober fläche, die mit einem anti-thrombogenen Mittel oder derglei chen erfindungsgemäß modifiziert werden soll, schließen ver schiedene Polyurethankomponenten, wie beispielsweise Po lyurethane und Polyurethancopolymere, beispielsweise Pellethanpolymere, ein. Ebenfalls eingeschlossen sind Po lyurethan-Polyestercopolymere, Polyurethan-Polyethercopoly mere und Nylon-Polyethercopolymere, wie beispielsweise Vestamid-Polymere. Andere Polymere, welche ebenfalls erfin dungsgemäß behandelt werden können, schließen ein: Silastic (Silikonkautschuk), Nylons und andere Polyamide, Nylon-Poly estercopolymere, Polyolefine, wie beispielsweise Polyethylen mit hoher Dichte oder dergleichen. Das zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ausgewählte Polder muß insge samt Eigenschaften haben, welche die Polymere als Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung bis auf anti-thrombogene Ei genschaften geeignet erscheinen lassen.

Erfindungsgemäß werden diese Typen von Polymeroberflächen geeigneter gemacht für Langzeit- oder Kurzzeitkontakt mit fließendem Blut oder anderen Körperflüssigkeiten. Dies wird erreicht durch Anheften anti-thrombogener Mittel, fibrinoly tischer Mittel oder thromholytischer Mittel auf der Ober fläche oder Vorrichtung. Diese Mittel werden in relativ kleinen Mengen verwendet und sie werden derart angeheftet, daß sie biologisch aktiv bleiben, wobei sie gleichzeitig auf der Polymeroberfläche derart sicher fixiert werden, daß die Mittel in nassen in vitro oder in vivo Umgebungen nicht her ausgelöst werden.

Die Sicherheit des anti-thrombogenen Mittels oder derglei chen auf der Polymeroberfläche schließt ein Anordnen der Schläuche oder dergleichen mit den Polymeroberflächen inner halb einer Vorrichtung ein, die eine Radiofrequenz plasmaentladungsumgebung zur Verfügung stellt. Vorrichtungen zum Verfügungstellen einer derartigen Umgebung sind generell im Stand der Technik bekannt. Typische Vorrichtungen in die ser Hinsicht sind beispielsweise in den US Patenten US-PS-46 32 842 und US-PS-46 56 083 gezeigt, wobei diesbezüglich auf deren Inhalt vollinhaltlich Bezug genommen wird. In Vorrichtungen, welche in der vorliegenden Erfindung verwen det werden, wird eine Reaktorkammer zur Verfügung gestellt, und die Vorrichtung, welche die zu behandelnde Oberfläche aufweist, wird einfach in die Kammer eingeführt, wobei kei nerlei spezielle Strukturen oder Positionierungen erforder lich sind. Insbesondere, wenn innere Oberflächen zu behan deln sind, wird die Kammer evakuiert durch eine geeignete Vakuumpumpe oder dergleichen, typischerweise auf einen Druck unterhalb des Behandlungsdruckes, der für die Radiofrequenzplasmaentladung geplant ist.

Dann wird eine Flüssigkeitsquelle, welche die Plasma-Um gebung zur Verfügung stellt, in die Kammer eingeführt und der gewünschte Behandlungsdruck für das Plasmamedium wird eingestellt und/oder aufrechterhalten. Dann wird eine Glimm entladung durch einen Elektrodenaufbau, welcher an der Kam mer angeordnet ist, innerhalb der Reaktorkammer induziert. Beispielsweise, wenn die Kammer im wesentlichen zylindrisch geformt ist, kann der Elektrodenaufbau ein Paar von Band elektroden einschließen, welche auf einem wandernden Block, der entlang einer gewünschten Länge auf der Reaktorkammer bewegt werden kann, montiert werden. Statt dessen kann der Elektrodenaufbau eine Radiofrequenzspule oder dergleichen einschließen. Nachdem der Fluß des Behandlungsmediums oder der Flüssigkeit derart eingestellt worden ist, daß der ge wünschte Druck erreicht ist, wird eine Entladung durch Er zeugen eines radiofrequenzelektrischen Feldes innerhalb der Reaktorkammer initiiert, wobei die Behandlung der Polder oberfläche eingeleitet wird. Das elektrische Radiofrequenz feld kann kapazitiv oder induktiv an der Kammer angelegt werden.

Erfindungsgemäß wird die Behandlungsflüssigkeit oder das Plasmamedium innerhalb der Kammer zur Verfügung gestellt. Wenn das elektrische Radiofrequenzfeld an das Plasmamedium angelegt wird, werden reaktive Spezies erzeugt. Die reakti ven Spezies reagieren, wenn sie die Polymeroberfläche umfas sen, mit Atomen und/oder Molekülen des Polymermaterials, wo bei die chemische Natur der Oberfläche modifiziert wird. Es wird angenommen, daß die Polymeroberfläche dadurch modi fiziert wird, daß Carboxylgruppen und/oder Hydroxylgruppen auf der Oberfläche des Polymermaterials gebildet werden. Auch eine innere Polymeroberfläche wird demnach behandelt, vorausgesetzt, daß die Bedingungen unter niedrigem Druck aufrechterhalten werden.

Unter Bezugnahme auf die Behandlungsflüssigkeit oder das Plasmamedium wird Luft oder ein anderes Gas zuerst aus der Radiofrequenzbehandlungskammer evakuiert, bis scheinbar keine Luft oder anderes Gas darin zurückbleibt. Dann wird der Wasserdampf oder der Sauerstoff in die Kammer gepumpt oder auf andere Art und Weise hineingebracht. Es ist eben falls möglich, den Sauerstoff und das Wasser und/oder den Wasserdampf zu mischen, was die Wirksamkeit der Ober flächenmodifikation, welche erfindungsgemäß durchgeführt wird, verstärkt. Die Atmosphäre innerhalb der Kammer kann 100% Wasserdampf sein, basierend auf dem Gesamtvolumen der Flüssigkeit innerhalb der Kammer. Wenn Wasserdampf und Sau erstoff gemischt werden, kann die Mischung aus lediglich 40 Volumenprozent Wasserdampf bestehen. Wenn Wasserdampf und Sauerstoff in dem Plasmagas innerhalb der Kammer ein geschlossen sind, beträgt das bevorzugte Volumen des Wasser dampfes zwischen etwa 40 und ungefähr 90 Volumenprozent, wo bei der Rest Sauerstoff ist. Dem mit der Plasmaentladungs technik vertrauten Fachmann ist es klar, daß diese Volumen prozentangaben lediglich zu einem bestimmten Zeitpunkt in nerhalb der Kammer vorliegen, weil es sich um fließende Stoffe handelt.

In Bezug auf die Behandlungsflüssigkeit oder Plasmamedium, welches während der Radiofrequenzplasmaoberflächenmodifi kation von kleinen, inneren Oberflächen aufrechterhalten werden soll, soll der Druck etwa 0,25 Torr, typischerweise weniger als etwa 0,2 Torr, nicht überschreiten. Allgemein gesprochen, wird der Wasserdampf und/oder Sauerstoffplasma gasdruck nicht niedriger sein als etwa 0,01 Torr. Vorzugs weise sollte der Behandlungsdruck unterhalb von etwa 0,1 Torr gehalten werden. Bei diesem verminderten Druck wird ein durchschnittliches gasförmiges Molekül länger wandern kön nen, bevor es mit einem anderen gasförmigen Molekül zusam menstößt. In der Gaskinetik nennt man dieses die mittlere freie Weglänge. Diese längere mittlere freie Weglänge bei vermindertem Druck führt zu einer erhöhten Diffusionslänge der reaktiven Spezies als auch der anderen Spezies innerhalb der Plasmaspezies. Wenn die Abmessung eines begrenzten Volu mens, beispielsweise der Durchmesser eines Schlauches, mit der mittleren freien Weglänge der reaktiven Spezies ver gleichbar ist, liegt eine viel höhere Wahrscheinlichkeit vor, daß die reaktive Spezies, welche innerhalb der inneren Oberfläche eintritt, eher mit der Wand zusammenstößt als daß sie einer Gasphasenkollision unterliegt. Diese Wandkollisio nen bewirken, daß die Innenseitenoberfläche erfindungsgemäß chemisch funktionalisiert wird.

Diese spezifischen Bedingungen können verwendet werden, um dünne Filme auf den Innenseitenoberflächen unter Verwendung von abscheidenden Monomeren als Plasmamedien abzuscheiden. Durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung werden die inneren Oberflächen oder Lumen von Schläuchen mit einem in neren Durchmesser von 0,072 Inch oder darunter und einer Länge von bis zu 4 Fuß erfolgreich behandelt.

Häufig werden solche Schläuche als Katheter zu diagnosti schen oder eingreifenden Zwecken verwendet. Allgemein ge sprochen, wird eine Behandlung von Schläuchen dieser gene rellen Größe und innerhalb unkomplizierter Ausrüstung er folgreich innerhalb von etwa 10 bis 30 Minuten innerhalb ei nes Arbeitsdruckbereiches von etwa zwischen 0,04 Torr und etwa 0,1 Torr durchgeführt.

Wenn eine Polymeroberfläche, beispielsweise Silastic (Sili konkautschuk), mit dem Wasserdampf, Sauerstoff oder Wasser stoff/Sauerstoffplasma behandelt werden soll, wird es bevor zugt, die Silikonkautschukoberfläche vorzubehandeln. Eine geeignete Vorbehandlung ist eine solche innerhalb eines inerten Gasplasmas, beispielsweise Argon oder dergleichen. Geeignete reaktive Spezies werden im Anschluß daran mit dem Wasserdampf, Sauerstoff oder Wasserdampf und Sauerstoff plasma, wie hierin diskutiert, gebildet.

Die sich ergebende reaktive, spezies-modifizierte Poly meroberfläche wird dann mit einem Spacermolekül behandelt, welches reaktive Stellen zum Anheften des anti-thrombogenen Mittels oder dergleichen daran und demzufolge auch an der Polymeroberfläche zur Verfügung stellt. Bevorzugte Spacer moleküle sind solche, welche primäre oder sekundäre Amin gruppen tragen. Beispielhafte Moleküle, welche geeignete Spacergruppen aufweisen, schließen Albumin, Streptokinase, Urokinase, Polyethylenimin (PEI) oder dergleichen, sowie de ren Kombinationen ein.

Kovalente Bindungen zwischen den reaktiven Stellen (typi scherweise Carboxylgruppen oder Hydroxylgruppen) auf der funktionalisierten Polymeroberfläche und den Amingruppen der Spacermoleküle werden gebildet. Allgemein gesagt, werden die kovalenten Bindungen durch eine Kondensation oder Transver esterungsreaktion hierzwischen durchgeführt, wobei häufig währenddessen ein geeignetes Kupplungsmittel verwendet wird. Typische Kupplungsmittel in dieser Hinsicht schließen ein: 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimidhydrochlorid (EDC), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder andere bekannte Kupplungsmittel oder dergleichen.

Die Spacerkomponenten werden typischerweise in Lösungsform angewandt. Beispielsweise kann eine Spacerkomponente, z. B. Polyethylenimin, innerhalb einer Wasserlösung, welche unge fähr 1 Gewichtsprozent an PEI enthält, verwendet werden. Ty pischerweise liegt die Spacerkomponente bei einer Konzen tration von zwischen ungefähr 1,0 und ungefähr 5 Gewichts prozent, basierend auf dem Gewicht der Spacerlösung, vor.

Ein geeignetes anti-thrombogenes, fibrinolytisches oder thrombolytisches Mittel wird dann kovalent an die Spacer gruppe, ebenfalls mittels der Kondensations- oder Transver esterungschemie gebunden. Es wird bevorzugt, daß das Mittel Säurefunktionalität aufweist, wodurch die Carboxylgruppen eine kovalente Bindung mit Amingruppen der Spacerkomponente bilden. Die sich ergebende Vorrichtung weist eine anti thrombogene innere Oberfläche auf, von welcher das anti thrombogene Mittel sich nicht sofort ablöst.

Beispielhafte anti-thrombogene Mittel schließen ein: Hepa rinkomponenten, beispielsweise Heparin, Hirudin, Heparin-Al buminkonjugate, Hyaluronsäure oder dergleichen. Verdeut lichende fibrinolytische oder thrombolytische Mittel schließen ein: Streptokinase, Urokinase oder dergleichen. Kombinationen von Spacerkomponente und anti-thrombogenen Mittel oder das anti-thrombogene Mittel selbst kann verwen det werden in der anti-thrombogenen Mittelzusammensetzung, welche an die modifizierte Polymeroberfläche, welche reak tive Stellen aufweist, angeheftet wird. Das anti-thrombogene Mittel oder dergleichen wird in Form einer Lösung angewen det, welche zwischen ungefähr 10 und ungefähr 20 Gewichts prozent des anti-thromhogenen, fibrinolytischen oder throm bolytischen Mittels enthält, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

Weitere Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung er geben sich aufgrund der Beschreibung von Ausführungsbei spielen sowie anhand der Zeichnung.

Es zeigt:

Fig. 1 einen Auftrag des Kapillaranstiegs gegen eine Posi tion bei erfindungsgemäß behandelter Polymeroberflä che,

Fig. 2 einen Auftrag des Kapillaranstiegs gegen eine Posi tion bei erfindungsgemäß behandelter Polymeroberflä che bei unterschiedlichen Drucken,

Fig. 3 einen Auftrag der Behandlungslänge gegen den Ar beitsdruck bei erfindungsgemäß behandelter Polymer oberfläche, und

Fig. 4 einen Auftrag des Kapillaranstiegs gegen eine Posi tion von behandelten, heparinisierten und extrahier ten Polymeroberflächen.

Beispiel 1

Ein Nylon-12-Schlauch mit einem inneren Durchmesser von 0,055 Inch und einer Länge von 39 Inch wurde in einem röh renförmigen Radiofrequenzplasmareaktor behandelt. Das Plasma wurde in der röhrenförmigen Kammer durch kapazitive Kopplung der RF an einem Ende des röhrenförmigen Reaktors erzeugt, so daß der sichtbare Teil des Plasmas an einem Ende des Schlauches begrenzt war. Das Plasmamedium war Sauerstoff. Er lag bei einem Druck von 0,07 Torr vor und die Behandlung wurde 15 Minuten bei 20 Watt Leistung durchgeführt. Ein Druckregler war an demjenigen Teil der Vorrichtung vorgese hen, welcher stromabwärts lag, um den Fluß der Gase zu re geln und den gewünschten Plasmagasdruck innerhalb des Reak tors aufrechtzuerhalten. Die Behandlung war wirksam, ohne irgendeine spezifische Orientierung des Schlauches, welcher innerhalb des Reaktors behandelt werden soll, zu erfordern.

Nach vollständiger Behandlung wurde der Schlauch aus dem Re aktor entfernt und getestet, um das Ausmaß der Behandlung innerhalb dessen Lumen zu bestimmen. Der 39 Inch lange Schlauch wurde in 25 Schlauchstücke geschnitten, wobei jedes ca. 4 cm lang war. Jede Länge wurde numeriert von 1 bis 25 beginnend von einem Ende zu dem anderen. Jedes Stück wurde in einen Becher mit entionisiertem Wasser getaucht. Dieje nige Höhe, bis zu welcher das Wasser innerhalb des Lumens jedes Stückes wanderte, zeigt das Ausmaß der Ober flächenfunktionalisierung, welche den Kapillaranstieg ver stärkte, im Vergleich mit einer Oberfläche, welche keiner Behandlung ausgesetzt war. Daher war jedes Stück des Schlauches in der Lage, eine Wassersäule zu tragen, deren Höhe eine Funktion der Oberflächenenergie der inneren Ober fläche ist und somit den Grad anzeigt, bis zu welchem die innere Oberfläche durch das Radio frequenz-/Hochfrequenzplasma funktionalisiert worden ist.

Fig. 1 trägt den Kapillaranstieg für jedes 4 cm lange Schlauchstück auf, wobei der Auftrag entlang der Schlauch ausdehnung vor der Abtrennung der Schlauchstücke und der Zeit ihrer Behandlung umfaßt. Wie sich aus Fig. 1 ergibt, lag ein Gradient an Behandlungseffekt von den Enden zur Mitte des Schlauches vor. Die Behandlung sogar der am mei sten zentral liegenden 4 cm Schlauchlängen wurde für ausrei chend befunden, um ein anti-thrombogenes Mittel in deren Lu men anzubringen.

Beispiel 2

Das Verfahren von Beispiel 1 wird im wesentlichen wiederholt bei unterschiedlichen Reihen von Betriebsdrucken und unter derselben Ein-Ende-Plasmaanordnung unter 20 Watt Leistung. Fig. 2 zeigt eine Kurve, welche die Wirkung des Betriebs druckes bei konstanter Behandlungszeit anzeigt, wobei der Kapillaranstieg gegen die Position entlang der Schlauchaus dehnung vor Trennung aufgetragen ist. Diejenigen Flächen, welche Minimalbehandlung erfuhren, lagen an oder in der Nähe des Mittelpunktes entlang der Schlauchausdehnung. Aus diesen Daten kann man entnehmen, daß, wenn der Betriebsdruck ver mindert wird, der Gradient kleiner wird, was anzeigt, daß der Behandlungsbereich größer wird. Die zentralen Bereiche, welche minimale Behandlung erfuhren, waren ausgeprägter oder länger bei den höheren Drücken als bei den niederen Drücken (vgl. Fig. 2). Die Kontrollkurve zeigt einen vollständig unbehandelten Nylon-12-Schlauch, der dem Kapillartest unter worfen wurde.

Beispiel 3

Die Tests wurden durchgeführt und beschrieben wie in Bei spiel 1, jedoch wurde dieses Mal der Betriebsdruck variiert. Die Änderungen der Behandlungslänge als eine Funktion der Betriebsdruckdaten sind in Fig. 3 zusammengefaßt. In dieser Figur ist die Länge des behandelten Schlauches, bei welcher der Kapillaranstieg 3 mm oberhalb des Kontrollwertes er reicht, aufgetragen als eine Funktion des Betriebsdruckes für unterschiedliche Behandlungszeiten. Die Kontrollprobe hatte einen Kapillaranstiegswert von 10,3 ± 0,3 mm. Die an gelegte Leistung war konstant und es wurden drei unter schiedliche Behandlungszeiten verwendet, wie in Fig. 3 zu sammengefaßt.

Beispiel 4

Ein Schlauch, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde einer Ra diofrequenzplasmaabscheidung aus einem Sauerstoffmedium aus gesetzt. Die Behandlung wurde durchgeführt mit einem han delsüblichen Reaktor, einer Modell-7104-Einheit der Branson International Plasma Corporation. Diese handelsübliche Aus rüstung schließt sieben Träger ein und der Schlauch wurde zur erfindungsgemäßen Behandlung auf die Träger gelegt. Die Kontrollprobe hatte einen Kapillarwertanstieg von 10,3 ± 0,3 mm. Der Behandlungsdruck in dem Radiofrequenzreaktor lag bei ungefähr 230 milliTorr. Der so modifizierte Schlauch wurde dann mit einem Spacermolekül, gefolgt durch Anheftung von Heparin, behandelt. Anschließend wurde die Schlauchober fläche sowohl innen als auch außen mit Toluidinblau-Farb stoff gefärbt, um die Gegenwart von Heparin nachzuprüfen. Der Farbstoff schlug nach Purpur um, was das Vorliegen von Heparin anzeigte. Die heparinisierte Oberfläche wurde in Phosphat gepuffertem Kochsalz für wenigstens 72 Stunden ex trahiert, um zu bestimmen, ob es auf der Oberfläche gebunden war oder nicht. Nach 72 Stunden in dem Phosphat gepufferten Kochsalz zeigte die Änderung der Farbstoff-Farbe nach Pur pur, daß Heparin immer noch auf der Oberfläche vorlag, wenn die heparinisierte Oberfläche mit Toluidinblau gefärbt wurde. Die Gegenwart von Heparin wurde ebenfalls bestätigt durch andere unabhängige Oberflächenanalysentechniken, näm lich statische sekundäre Ionenmassenspektroskopie. Diese verdeutlichte, daß das gebundene Heparin auf der Oberfläche immobilisiert war. Die heparinisierte Oberfläche besaß eine hohe Oberflächenenergie, entsprechend den verschiedenen hy drophilen funktionellen Gruppen im Heparinmolekül. Diese er gab sich klar bei den Kapillaranstiegsmessungen der hepa rinisierten Schläuche. Fig. 4 trägt die Kapillaranstiegs daten für die radiofrequenzplasmabehandelte Probe sowie auch für die heparinisierte Probe und die extrahierte Probe auf. Ein flaches Kapillaranstiegsprofil ist evident für die hepa rinisierte Probe, was anzeigt, daß Heparin gleichermaßen auch entlang des mittleren Bereichs des Schlauchlumens vor lag. Das relativ flache Profil für die extrahierte Probe zeigt, daß das Heparin nicht in wesentlichem Ausmaß extra hiert wird.

Beispiel 5

Ein Schlauch zur Verwendung als Katheter oder für diagnosti sche oder eingreifende Zwecke wurde behandelt, wie in Bei spiel 1 beschrieben, mit Ausnahme der folgenden Unter schiede. Der Schlauch war ein Nylon-Polyestercopolymer (Ve stamid). Das Plasmamedium war eine Mischung von Wasser und Sauerstoff bei einem Druck von 0,090 Torr. Die behandelte Oberfläche wurde heparinisiert sowohl an der Außenseite als auch innerhalb des Lumens. Positive Testergebnisse zeigten die Immobilisierung des Heparins auf beiden Oberflächen.

Beispiel 6

Ein Polyethylenschlauch hoher Dichte mit einem inneren Durchmesser von 0,051 Inch und einer Länge von 12 Inch wurde in einem Wasserdampfplasma für 10 Minuten bei einem Druck von 0,1 Torr und bei 20 Watt Radiofrequenzleistung behan delt. Der so erhaltene Schlauch wurde sowohl auf der Außen seite als auch innerhalb des Lumens mit Heparin behandelt. Beide Oberflächen wurden dann auf das Vorliegen von Heparin, wie in Beispiel 4, getestet, wobei die Teste positiv das Vorliegen von Heparin anzeigten.

Beispiel 7

Ein Schlauch des in Beispiel 6 beschriebenen Types wurde in einem Radiofrequenzplasma behandelt, welches ein Medium ei ner Mischung von Wasser und Sauerstoff bei einem Druck von 0,1 Torr enthält. Das Leistungsteil wurde auf 20 Watt ein gestellt. Es folgte eine Heparinisierung und die heparini sierten Oberflächen wurden getestet, wobei man das Vorliegen von immobilisiertem Heparin sowohl innerhalb des Lumens als auch auf der äußeren Oberfläche des Schlauches feststellte.

Beispiel 8

Ein Nylon-12-Schlauch mit der Größe, welche in Beispiel 1 wiedergegeben ist, wurde in einem Radiofrequenzplasma unter Verwendung derselben Verfahrensbedingungen wie in Beispiel 1 behandelt. In diesem Beispiel 8 wurden die beiden Enden des Schlauches in 360° Schleifen und in eine ellipsoide Form gebracht. Die behandelten Proben wurden nach den oben disku tierten Kapillaranstiegstechniken getestet. Die Ergebnisse waren vergleichbar denjenigen für gerade ausgerichtete Schläuche, wodurch gezeigt wurde, daß die Enden der Schläu che nicht gerade ausgerichtet sein müssen, um wirksam inner halb des Lumens behandelt zu werden, vorausgesetzt, daß eine Niedrigdruckverarbeitung gemäß der vorliegenden Erfindung erzielt wird. In der Tat waren die Behandlungseffekte in den geschleiften und geformten Proben ebenso gut wie in dem ge rade ausgerichteten Schlauch. Dies ist wichtig im Hinblick auf den Bedarf, Katheterlumen zu behandeln, welche andere Formen aufweisen als gerade Schläuche. Häufig haben Katheter gekrümmte Teile, insbesondere an ihren Endspitzenteilen.

Beispiel 9

Eine Polyurethan-Polyestercopolymeroberfläche wurde einer Radiofrequenzplasmabehandlung ausgesetzt durch Behandeln derselben mit einem elektrischen Radio frequenz-/Hochfrequenzfeld in Gegenwart eines Wasserdampfplasmamedi ums. Eine wäßrige Lösung, welche 1% Polyethylenimin und 3 mg PEI pro Milliliter an Ethyldimethylaminopropylcarbodiimid- Kupplungsmittel enthält, wurde angewendet auf der mittels Radiofrequenzplasmaentladung modifizierten Polyurethanober fläche, und die Reaktionszeit für diesen Schritt betrug fünf Minuten. Anschließend wurde die Oberfläche gut mit entioni siertem Wasser gewaschen und an Luft getrocknet.

Eine wäßrige Lösung von Heparin und Ethyldimethylamino propylcarbodiimid, welches 5 mg Heparin pro Milliliter Lö sung und 7,5 mg EDC pro Milliliter Lösung bei einem pH von 3 enthält, wurde dann auf der PEI-behandelten Oberfläche ange wendet. Die Behandlung dauerte eine Stunde, wobei die Reak tion bei Raumtemperatur durchgeführt wurde, wonach die Pro ben gut gewaschen und getrocknet wurden, um eine Polder oberfläche zur Verfügung zu stellen, welche ein anti-throm bogenes Mittel auf ihrer Oberfläche fixiert aufweist.

Beispiel 10

Dreifachproben von Polyurethanvorrichtungen, welche gemäß Beispiel 9 behandelt wurden, wurden einem in vitro Test un terworfen. Jedes Beispiel (und eine entsprechende Kontrolle) wurde in 5 ml phosphatgepufferter Salzlösung (PPS) bei einem pH von 7,4 eingetaucht. Jede Extraktion wurde für eine der folgenden Extraktionszeiten durchgeführt: 15 Min., 30 Min., 45 Min., 1 Std., 3 Std., 24 Std., 48 Std. und 72 Std. Jede Probe und Kontrolle wurde mit Toluidinblau in Kontakt gebracht, um die Gegenwart von Heparin zu bestim men. Jede der Proben färbte sich purpur, was anzeigt, daß auf jeder der Oberflächen Heparin vorliegt. Die Intensität der Färbung variierte nicht von den anfänglichen Proben bis zu jenen, welche 72 Stunden extrahiert wurden. Die Kon trollen, welche heparinisiert und PPS extrahiert wurden, zeigten keine Anzeichen von Farbänderung nach Färbung.

Beispiel 11

Proben von Substraten, welche gemäß Beispiel 9 behandelt wurden, wurden in vitro-Extraktionsbedingungen in 4 M Gua nidinhydrochlorid für eine Stunde bei Raumtemperatur aus gesetzt. Andere augenscheinlich identische Proben wurden diesen Extraktionsbedingungen nicht ausgesetzt. Der Extrakt wurde dann mittels eines kolorimetrischen Testes unter Ver wendung von Dimethylmethylenblau, welcher die Purpurver schiebung in Gegenwart von Heparin mißt, untersucht. Die ex trahierten Proben wurden ebenfalls mit Toluidinblau gefärbt, um jegliches Heparin zu bestimmen, welches vorliegen könnte. In dem Guanidinextrakt zeigte sich keine evidente Heparin konzentration, was anzeigt, daß kein Heparin durch das Gua nidin entfernt wurde. Sämtliche extrahierten Proben färbten sich in Toluidinblau purpur ohne Intensitätsveränderung aus den nicht extrahierten Proben.

Beispiel 12

Proben wurden im wesentlichen gemäß Beispiel 9 hergestellt mit Ausnahme, daß radioaktiv markiertes Heparin verwendet wurde. Das Heparin wurde markiert unter Verwendung von 99mTc. Die Proben wurden unter Verwendung eines Gammacoun ters gezählt und Berechnungen wurden durchgeführt, um die tatsächliche Menge von Heparin auf der Oberfläche des Poly mers zu bestimmen. Der Counter bestimmte eine Heparin-An fangskonzentration von etwa 8-10 µg pro cm². Nach Extrak tion mit humanem Blutplasma bei 37°C für drei Stunden wurde die Heparin-Konzentration zu etwa 5-8 µg pro cm² bestimmt.

Beispiel 13

Proben, welche gemäß Beispiel 9 hergestellt wurden, wurden einem enzymgebundenen Immunosorbenttest für AT-III Bindung unterzogen. Dieses Testverfahren, welches im folgenden mit ELISA bezeichnet wird, wurde wie folgt ausgeführt: Heparinbeschichtete Proben wurden in humanem Blutplasma mit AT-ZII inkubiert. Das AT-III bindet an die aktive Stelle des Heparins. Dann inkubierte man eine andere Lösung damit, wel che anti-AT-IIZ konjugiert mit Peroxidase enthält. Nachdem der Überschuß weggespült wurde, wurden das Enzymsubstrat und das Chromogen zugefügt, welches eine intensive Farbe in Ge genwart des anti-AT-III Konjugates aufweist. Die Farbände rung ist direkt proportional dem aktiven Heparin auf der Oberfläche. Bei diesem Testverfahren wurde die biologische Aktivität des kovalent gebundenen Heparins ermittelt. Diese Untersuchung bestätigte, daß das Heparin auf den Proben AT-III binden kann, was anzeigt, daß das immobilisierte Heparin seine biologische Aktivität beibehält mit einem Absorptions wert, der gut über dem Untergrundwert für diesen Test liegt.

Beispiel 14

Proben, welche gemäß Beispiel 9 hergestellt wurden, wurden unter Verwendung einer bekannten Methode in vivo getestet (J. D. Martinson und R. N. Schaab, Transactions American So ciety for Artificial Internal Organs, Vol. XXVI, 1980, S. 284). In diesem Test wurde, wobei die Proben Katheter waren, welche gemäß Beispiel 9 beschichtet wurden, Blut für 30 Mi nuten ausgesetzt. Der sich ergebende Thrombus wurde gravi metrisch quantifiziert und die Ergebnisse wurden berichtet als eine Funktion der ausgesetzten Oberflächenfläche. Die Ergebnisse zeigten, daß die Katheter, welche erfindungsgemäß heparinisiert wurden, 5,5 mal weniger thrombogen waren als die unbeschichteten Polyurethankatheter.

Beispiel 15

Verschiedene Proben eines Polyurethan-Polyestercopolymers in der Form eines Katheters wurden in einen RF-/HF-Plasmareak tor gebracht. Der Reaktor wurde unter 1 Millitorr abgepumpt, Wasserdampf und Sauerstoff wurden in den Reaktor gebracht, bis der Druck auf einen Bereich von 200-400 Millitorr an stieg und eine RF Leistung von 20 Watt wurde angelegt, um ein Plasma zu erzeugen. Es wurden eine Reihe von Durchläufen gemacht, wobei die Plasmen von 80% Wasserdampf und 20% Sauerstoff bis 50% Wasserdampf und 50% Sauerstoff, wie durch einen Gasanalysator gemessen, variierten. Die Proben wurden etwa 20 Sek. behandelt und heparinisiert wie in Bei spiel 8 und mit Toluidin blau gefärbt.

Ein zweiter Probentyp wurde in der gleichen Weise behandelt wie die ersten, mit Ausnahme, daß kein Sauerstoff in den Re aktor eingebracht wurde. Diese Probe wurde heparinisiert und mit Toluidinblau gefärbt. Ein dritter Probentyp wurde ledig lich mit Sauerstoffplasma behandelt und diese Probe wurde heparinisiert und mit Toluidinblau gefärbt.

Man fand heraus, daß die Probe, welche sauerstoffplasma behandelt war und nachfolgend heparinisiert wurde, eine nicht einheitliche Färbung ergab, verglichen mit den wasser plasma- oder wasser/sauerstoffplasmabehandelten Proben. Jede der wasserplasma- und wasser/sauerstoffplasmabehandelten Proben zeigten einheitliche Färbung, aber diejenige Probe, welche wasser/sauerstoffplasmabehandelt war und anschließend heparinisiert wurde, zeigte eine intensivere Färbung als diejenige Probe, welche lediglich in Wasserplasma behandelt wurde und nachfolgend heparinisiert wurde.

Beispiel 16

Ein Polyurethan-Polyethercopolymer(Pellethan)-Substrat wurde behandelt mit einem Wasser/Sauerstoffplasma in einem 4:1 Verhältnis, gefolgt von dem Verfahren, wie in Beispiel 8 be schrieben, und nachfolgend heparinisiert wie in Beispiel 9. Die heparinisierte Probe wurde mit positiven Ergebnissen auf kovalente Bindung des Heparins getestet.

Beispiel 17

Ein Nylon-Polyethercopolymer (Vestamid von Huls) wurde mit einem Wasser/Sauerstoffplasma wie in Beispiel 15 behandelt und heparinisiert wie in Beispiel 9, mit Ausnahme, daß das PEI in Beispiel 9 ersetzt wurde durch Albumin als Spacer.

Die Plasmamischung wurde variiert in einer Reihe von Proben von 75% Wasserdampf und 25% Sauerstoff bis 50% Wasser dampf und 50% Sauerstoff und Mischungen dazwischen. Die he parinisierte Probe wurde mit positivem Ergebnis auf kova lente Bindung getestet.

Beispiel 18

Ein Silasticschlauch (Silikonkautschuk) wurde behandelt in einem Argonplasma und anschließend behandelt mit einem 75% Wasser/25% Sauerstoffplasma. Eine andere Probe wurde behan delt mit einem 75% Wasser/25% Sauerstoffplasma ohne eine Ar gonplasmavorbehandlung. Beide Proben wurden, wie in Beispiel 9, drei Wochen nach der Plasmabehandlung heparinisiert. Die Probe, welche in Argonplasma vorbehandelt wurde vor dem Was ser/Sauerstoffplasma, zeigte eine einheitliche intensive Färbung, wenn mittels Toluidinblau auf Vorliegen von Heparin getestet wurde, wogegen diejenige Probe, welche eine Argon plasmavorbehandlung erfuhr, eine gleichförmige Färbung zeigte, jedoch nicht so intensiv, wie wenn sie vorbehandelt worden wäre. Ein anderer Silasticschlauch, der lediglich in einem Sauerstoffplasma behandelt wurde, zeigte kein Vorlie gen von Heparin, auch wenn die Heparinisierung innerhalb von wenigen Stunden nach dieser Plasmabehandlung versucht wurde.

Beispiel 19

Ein Nylon-Polyethercopolymersubstrat wurde behandelt in ei nem Wasser-/Sauerstoffplasma. Die behandelte Oberfläche wurde beschichtet mit einem Film von PEI wie in Beispiel 9. Diese Oberfläche wurde beschichtet mit einem Film von Hya luronsäure, die ein anti-thrombogenes Mittel ist. Die be schichtete Oberfläche wurde mit positiven Ergebnissen auf kovalente Bindung von Hyaluronsäure getestet.

Claims

1. Verfahren zum Verstärken der Biokompatibilität von polymeren Oberflächen einer medizinischen Vorrichtung, die folgenden Schritte umfassend:
Anordnen einer polymeren Oberfläche in einer Radio frequenz-/Hochfrequenzplasmaentladungsumgebung;
Einführen von Wasserdampf in die Radiofrequenzplasma entladungsumgebung, um ein Plasmamedium zur Verfügung zu stellen, welches ein wesentliches Volumen an Wasser dampf aufweist;
man setzt das Plasmamedium in der Umgebung einem Radiofrequenzfeld aus, um reaktive Spezies in der Umge bung zu bilden und um die reaktiven Spezies mit der polymeren Oberfläche reagieren zu lassen, um eine modi fizierte Polymeroberfläche zu bilden, welche reaktive Stellen aufweist;
Behandeln der modifizierten Polymeroberfläche mit einer Spacerkomponente, welche Amingruppen aufweist, wobei kovalente Bindungen zwischen den Amingruppen der Spacerkomponente und den reaktiven Stellen der modifi zierten Polymeroberfläche gebildet werden; und
Inkontaktbringen eines anti-thrombogenen, fibrinolyti schen oder thrombolytischen Mittels mit Säurefunktiona lität und biologisch aktiven Eigenschaften mit der Spacerkomponente-behandelten, modifizierten Poly meroberfläche, wobei die Polymeroberfläche der medizi nischen Vorrichtung Biokompatibilitätsverbesserungen im Vergleich zu einer Polymeroberfläche, welche nicht nach dem Verfahren behandelt wird, zeigt, und wobei das anti-thrombogene, fibrinolytische oder thrombolytische Mittel der biokompatiblen Polymeroberfläche der medizi nischen Vorrichtung widerstandsfähig gegenüber Extrak tion unter in vivo Bedingungen ist, wobei seine biolo gisch aktiven Eigenschaften erhalten werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Einführschritt des Plasmamediums das Einführen von Sauerstoffgas einschließt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymeroberflächen innere Oberflächen umfassen, gekennzeichnet durch folgende Schritte:
Anordnen einer Komponente einer medizinischen Vorrich tung mit einer Polymeroberfläche in eine Radiofrequenz plasmaentladungsvorrichtung;
Zur Verfügungstellen einer Umgebung verminderten Druckes in der Radiofrequenzplasmaentladungsvorrichtung, wobei die Umgebung verminderten Druckes in der Größenordnung von 0,25 Torr oder darunter liegt;
Einführen eines Plasmamediums in die Umgebung vermin derten Druckes, wobei das Plasmamedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserdampf, Sauerstoffgas und der Kombination von Wasserdampf und Sauerstoffgas, wobei das Plasmamedium einen Druck nicht höher als ungefähr 0,25 Torr auf weist;
man setzt das Plasmamedium einem elektrischen Radio frequenzfeld aus, um eine Gasentladung zu induzieren, um die reaktiven Spezies innerhalb der Plasmaent ladungsvorrichtung zu bilden und mit der teilweise ein geschlossenen inneren Polymeroberfläche, um eine modi fizierte, teilweise eingeschlossene innere Polymerober fläche zu bilden, welche durch diesen Aussetzungs schritt modifiziert wird;
Behandeln der modifizierten, teilweise eingeschlossenen inneren Polymeroberfläche mit einer Spacerkomponente, welche Amingruppen aufweist, wobei kovalente Bindungen zwischen den Amingruppen der Spacerkomponente und den reaktiven Stellen der modifizierten, teilweise einge schlossenen inneren Polymeroberfläche gebildet werden, um eine Spacerkomponenten-behandelte, modifizierte Polymeroberfläche zu bilden; und
Inkontaktbringen eines anti-thrombogenen, fibrinolyti schen oder thrombolytischen Mittels mit einer Säure funktionalität und biologisch aktiven Eigenschaften mit der Spacerkomponenten-behandelten, modifizierten poly meren Oberfläche, wobei die teilweise eingeschlossene, modifizierte polymere Oberfläche eine biokompatible Oberfläche ist und das anti-thrombogene, fibrinoly tische oder thrombolytische Mittel der biokompatiblen Oberfläche widerstandsfähig ist gegenüber einer Extrak tion unter in vivo Bedingungen, wobei seine biologisch aktiven Eigenschaften erhalten bleiben.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß der Aussetzungsschritt durch geführt wird, während das Plasmamedium einen Druck von weniger als 0,1 Torr aufweist.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß das Plasmamedium zwischen un gefähr 40 und ungefähr 90 Volumenprozent Wasserdampf und zwischen ungefähr 10 und ungefähr 60 Volumenprozent Sauerstoff, basierend auf dem Gesamtvolumen des Plasma mediums, einschließt.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß das Plasma zwischen ungefähr 40 und ungefähr 100 Volumenprozent Wasserdampf und zwi schen ungefähr 0 und ungefähr 60 Volumenprozent Sauer stoff, basierend auf dem Gesamtvolumen des Plasmamedi ums, einschließt.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß der Behandlungsschritt eine Spacerkomponente verwendet, welche ein Amin ist, aus gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
primären Aminen, sekundären Aminen sowie deren Kombina tionen.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß die reaktiven Stellen, welche durch den Aussetzungsschritt gebildet werden, Car boxylgruppen, Hydroxylgruppen oder deren Kombinationen einschließen.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß der Behandlungsschritt in Ge genwart eines Kupplungsmittels durchgeführt wird.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß der Schritt des Inkontakt bringens beinhaltet, daß die Spacerkomponenten-behan delte, modifizierte Polymeroberfläche mit einer hepari nösen Komponente in Kontakt gebracht wird.

11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß die Plasmaentladungsumgebung vor dem Einführen des Wasserdampfes evakuiert wird.

12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß dem Anordnungsschritt eine Vorbehandlung einer Silikonkautschukpolymeroberfläche mit einem Inertgasplasmaabscheideverfahren vorgeschal tet wird.

13. Verfahren nach einem der der Ansprüche 3-12, dadurch gekennzeichnet, daß man während des Anordnungsschrittes einen Schlauch mit einem Lumen als der teilweise ein geschlossenen inneren Polymeroberfläche mit einem Durchmesser von weniger als ungefähr 0,1 Inch und mit einer Länge, welche ausreichend für eine Katheter oder diagnostische oder eingreifende Maßnahmen ist, anord net.

14. Medizinische Vorrichtung oder wenigstens eine ihrer Komponenten, erhältlich nach einem Verfahren gemäß we nigstens einem der Ansprüche 1 bis 13.

15. Vorrichtung nach Anspruch 14 mit einer biokompatiblen Polymeroberfläche, wobei die biokompatible Poly meroberfläche eine Oberfläche umfaßt, welche modifi ziert wurde durch Behandeln der Polymeroberfläche durch eine Radiofrequenzentladung innerhalb eines Plasmamedi ums mit wenigstens ungefähr 40 Volumenprozent Wasser dampf, basierend auf dem Gesamtvolumen des Plasmamedi ums, gefolgt von einer Behandlung mit einer Spacerkom ponente mit Amingruppen, wobei kovalente Bindungen mit der Polymeroberfläche gebildet werden, welche der Radiofrequenzentladungsbehandlung mit dem Plasmamedium unterzogen wurde, wonach ein anti-thrombogenes, fibri nolytisches oder thrombolytisches Mittel mit Säurefunk tionalität mit der Spacerkomponenten-behandelten Poly meroberfläche in Kontakt gebracht wurde und kovalent gebunden wurde, um die biokompatible Polymeroberfläche zur Verfügung zu stellen.

16. Vorrichtung nach Anspruch 14 oder 15, mit einer biokom patiblen polymeren Oberfläche, dadurch gekennzeichnet, daß die biokompatible Polymeroberfläche eine teilweise eingeschlossene innere Polymeroberfläche umfaßt, welche modifiziert wurde durch Behandeln der inneren Poly meroberfläche mit einer Radiofrequenzentladung inner halb eines Plasmamediums mit niedrigem Druck, um eine behandelte innere Polymeroberfläche zur Verfügung zu stellen, wobei das Plasmamedium ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserdampf, Sauerstoffgas sowie die Kombination von Wasserdampf und Sauerstoffgas, wobei das Plasmamedium einen Druck aufweist von weniger als ungefähr 0,25 Torr, gefolgt von einer Behandlung der behandelten in neren Polymeroberfläche mit einer Spacerkomponente, welche Amingruppen aufweist, wobei kovalente Bindungen mit der behandelten Polymeroberfläche gebildet werden, um eine Spacerkomponenten-behandelte, innere Polymer oberfläche zu bilden, wonach das anti-thrombogene, fi brinolytische oder thrombolytische Mittel mit Säure funktionalität mit der Spacerkomponenten-behandelten, inneren Polymeroberfläche in Kontakt gebracht wurde und kovalent gebunden wurde, um eine biokompatible, teil weise eingeschlossene innere Polymeroberfäche zur Ver fügung zu stellen.

17. Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente eine Schlauchlänge mit einem inneren Durchmesser von nicht größer als ungefähr 0,1 Inch um faßt und wobei der innere Durchmesser ein Lumen defi niert, welches eine biokompatible, teilweise einge schlossene innere Polymeroberfläche ist.

18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die polymere Oberfläche ein Poly urethan, ein Polyurethancopolymer, ein Nylon, ein Poly amid oder ein Silikonkautschukpolymer ist.

19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die medizinische Vorrichtungs komponente eine Komponente eines diagnostischen Kathe ters, eines eingreifenden Katheters, einer Kanüle oder einer medizinischen Ballonkathetervorrichtung ist.

20. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die kovalenten Bindungen zwischen der modifizierten Polymeroberfläche und der Spacerkom ponente zwischen Carboxyl- oder Hydroxylgruppen, gebil det durch die Radiofrequenzentladungsbehandlung auf der Polymeroberfläche, und primären oder sekundären Amin gruppen der Spacerkomponente vorliegen.

21. Vorrichtung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß eine kovalente Bindung zwischen primären oder se kundären Amingruppen der Spacerkomponentenmoleküle und den Säurefunktionalitätsgruppen des anti-thrombogenen, fibrinolytischen oder thrombolytischen Mittels vor liegt.

22. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymeroberfläche eine Silikon kautschukkomponente ist, welche in einem Inertgasplasma vorbehandelt wurde.

23. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymeroberfläche mit einer Ra diofrequenzentladungsbehandlung aus dem Plasmamedium modifiziert wurde, welches wenigstens etwa 10% Sauer stoff einschließt, basierend auf dem Gesamtvolumen des Plasmamediums.

24. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymeroberfläche modifiziert wurde mit einer Radiofrequenzentladungsbehandlung aus dem Plasmamedium, welches zwischen ungefähr 40 und un gefähr 100 Volumenprozent Wasserdampf und zwischen un gefähr 0 und ungefähr 60 Volumenprozent Sauerstoff ein schließt.