DE4216878B4

DE4216878B4 - Medizinische Vorrichtung mit erhöhter Biokompatibilität und Verfahren zum Erhöhen der Biokompatibilität von Polymeroberflächen einer medizinischen Vorrichtung mittels Radiofrequenzplasma

Info

Publication number: DE4216878B4
Application number: DE4216878A
Authority: DE
Inventors: Pallassana V. Davie Narayanan; Kimberly D. Stanley
Original assignee: Cordis Corp
Current assignee: Cordis Corp
Priority date: 1991-06-25
Filing date: 1992-05-21
Publication date: 2006-06-01
Anticipated expiration: 2012-05-22
Also published as: DE4216878A1; FR2693375B1; GB2257147A; US5244654A; GB9211187D0; FR2693375A1; GB2257147B; GB2257147A8

Abstract

Medizinische Vorrichtung dadurch erhältlich, daß man
a. eine Polymeroberfläche einer medizinischen Vorrichtung in einer Radiofrequenzplasmaentladungsumgebung anordnet, wobei die Polymeroberfläche eine teilweise umschlossene Innenfläche aufweist;
b. innerhalb der Radiofrequenzplasmaentladungsumgebung einen reduzierten Druck von etwa 33,33 N/m² oder darunter erzeugt;
c. lediglich ca. 40 bis ca. 100 Vol.-% Wasserdampf und ungefähr 0 bis ungefähr 60 Vol.-% Sauerstoff, basierend auf dem Gesamtvolumen des Plasmamediums, in die Radiofrequenzplasmaentladungsumgebung einführt;
d. das Plasmamedium einem Radiofrequenzfeld aussetzt, um eine modifizierte Polymeroberfläche auszubilden;
e. die so modifizierte Polymeroberfläche mit einer Spacerkomponente, die Amingruppen enthält, unter Ausbildung von kovalenten Verbindungen behandelt; und
f. die spacerkomponente-behandelte, modifizierte Polymeroberfläche mit einem anti-thrombogenen, hibrinolytischen oder thrombolytischen Mittel mit Säurefunktionalität und biologisch aktiven Eigenschaften kontaktiert.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Verstärken der Biokompatibilität von Polymeroberflächen einer medizinischen Vorrichtung sowie eine damit erhältliche medizinische Vorrichtung.
Aus der EP 124 200 A2 und der WO 90/00343 A2 sind Verfahren zum Verstärken der Biokompatibilität von polymeren Oberflächen bekannt. Bei dem Verfahren nach der EP 124 200 A2 wird dabei zuerst die Oberfläche polymerer Substrate mit einem Plasma, das unter anderem aus Sauerstoff- und/oder Wasserstoffgas generiert wird, aktiviert, anschließend mit kationischen oberflächenaktiven Stoffen, wie Tetraalkylammoniumsalze, behandelt, bevor das Substrat in eine wäßrige Lösung eines Natriumheparinsalzes eingetaucht wird. Gemäß der WO 90/00343 A2 werden auf der Polymeroberfläche durch Plasmaätzen mit Ammoniakgas Amingruppen eingeführt, an denen dann Polyethylenoxidketten als Spacer kovalent gebunden werden. An diese Spacer werden ebenfalls kovalent bioaktive Stoffe gebunden.
Es ist ferner bekannt, daß viele medizinische Vorrichtungen Oberflächen haben müssen, welche eine erhöhte Biokompatibilität aufweisen. Es ist ebenfalls wohlbekannt, daß, allgemein gesprochen, die Biokompatibilitätseigenschaften erhöht werden durch Anhängen von sicheren anti-thrombogenen Mitteln an Polymeroberflächen von medizinischen Vorrichtungen, insbesondere jene, welche blut-kontaktierende Oberflächen sind, welche implantiert werden sollen oder auf sonstige Weise während medizinischer Prozeduren verwendet werden sollen. Unter vielfachen Umständen ist es besonders wenig wünschenswert, daß das anti-thrombogene Mittel in nassen Umge bungen ausgelaugt wird, was insbesondere vorkommt bei medizinischen Vorrichtungen, die mit Blut oder anderen Körperflüssigkeiten in Kontakt kommen. Häufig sind diese Oberflächen, die einer Biokompatibilitätserhöhung bedürfen, teilweise eingeschlossen in innere Oberflächen, beispielsweise in Katheterlumen oder andere medizinische Schläuche.
Einige Versuche und Annäherungen wurden gemacht, bei denen vorgeschlagen wurde, eine Polymeroberfläche durch Behandlung mittels eines Plasmas zu aktivieren, welches umgekehrt mit Heparin reagiert, um eine Polymeroberfläche zur Verfügung zu stellen, welche anti-thrombogene Eigenschaften aufweist. Eingeschlossen sind Patente, welche Plasmaentladungsbehandlung mit einer gasförmigen Umgebung mit einer Reihe von Gasen, einschließlich Inert-Gasen und organischen Gasen, aufweisen. Diesbezügliche Patente schließen die US-PS-4 613 517, US-PS-4 656 083 und US-PS-4 948 628 ein, welche eine Reihe von Plasmamedien erwähnen, einschließlich jene, die aus Wasserstoff, Helium, Ammoniak, Stickstoff, Sauerstoff, Neon, Argon, Krypton, Xenon, ethylenischen Monomeren und anderen Kohlenwasserstoffen, Halogenkohlenwasserstoffen, Halogenkohlenstoffen und Silanen erzeugt werden. Es ist anerkannt, daß verschiedene dieser Plasmamedien relativ teuer sind und darüber hinaus gefähr lich sein können, wenn sie innerhalb einer Herstellerumgebung verwendet werden und/oder als Abfall verworfen werden. Ebenfalls sind gewisse Plasmamedien besser zum Behandeln spezifischer Substrate geeignet.
Es ist wünschenswert, ein Verfahren zum Behandeln von Oberflächen zur Verfügung zu stellen, welches im Zusammenhang mit dem Verleihen anti-thrombogener Eigenschaften an einer Vielzahl von Oberflächen von medizinischen Vorrichtungen verwendet werden kann, wobei in manchen Fällen teilweise innere Oberflächen eingeschlossen sind. Es ist weiterhin wünschenswert, daß jegliches Plasmaabscheideverfahren, welches in dieser Hinsicht eingeschlossen ist, die Verwendung von teuren, möglicherweise gefährlichen oder in anderer Hinsicht schwierig zu handhabenden Plasmamedien vermeidet. Gleichzeitig sollte jedoch jedes Plasmamedium das anti-thrombogene Mittel stark an die zu behandelnde Oberfläche binden. Dabei ist es bevorzugt, daß, während dies in einer besonders wirksamen Weise geschieht, es möglich ist, dieses Verfahren in einem großen Maßstab zu verwenden.
Obwohl gewisse Ansätze vorgeschlagen wurden, welche besonders ausgelegt sind zum Behandeln innerer Oberflächen, erfordern diese spezifisch ausgelegte Ausrüstung und/oder sind nicht besonders nützlich zum Behandeln innerer Oberflächen, welche räumlich eine relativ lange Strecke von der Zugangsöffnung zu der inneren Oberfläche entfernt liegen. Diese Situation würde beispielsweise auftreten, wenn man versucht, ein langes Stück eines Schlauches mit einem kleinen Durchmesser zu behandeln, wie beispielsweise ein Angiographie- oder Angioplastiekatheter, insbesondere, wenn es wichtig ist, daß die gesamte Länge des Schlauches einschließlich der inneren Oberfläche des mittleren Teils des Schlauches behandelt werden soll. Zusätzlich zu den oben erwähnten Patenten beschreiben die folgenden Patente Vorrichtungen zum Behan deln von Oberflächen, wie beispielsweise die Innenseite eines schlauchförmigen Körpers: US-PS-4 261 806, US-PS-4 692 347 und US-PS-4 846 101.
Die der Erfindung zu Grunde liegende Aufgabe besteht daher darin, ein verbessertes Verfahren zum Verstärken der Biokompatibilität von Polymeroberflächen einer medizinischen Vorrichtung, sowie medizinische Vorrichtungen, welche derartige Oberflächen aufweisen, zu schaffen.
In Verbindung mit der medizinischen Vorrichtung nach der Erfindung wird die genannte Aufgabe durch die im Anspruch 1 angegebenen Merkmale gelöst, wobei eine vorteilhafte Ausgestaltung der medizinischen Vorrichtung aus dem Unteranspruch 2 hervorgeht.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die genannte Aufgabe durch die im Anspruch 3 aufgeführten Merkmale gelöst.
Vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen des erfindungsgemäßen Verfahrens ergeben sich aus den Unteransprüchen 4 bis 12.
Es wurde herausgefunden, daß Plasmamedien, welche eine wesentliche Konzentration von Wasserdampf enthalten, entweder allein oder in Kombination mit Sauerstoffgas, eine besonders vorteilhafte Aktivierung von verschiedenen Polymeroberflächen zur Verfügung stellen, welche Radiofrequenzplasmabehandlungsbedingungen in der Umgebung dieser Medien ausgesetzt wurden. Plasmamedien aus Wasserdampf oder Sauerstoff, entweder allein oder in Verbindungen miteinander, und falls insbesondere unter niedrigen Drücken zur Verfügung gestellt, erzielen besonders vorteilhafte Aktivierung von teilweise eingeschlossenen inneren Oberflächen wie beispielsweise das Lumen eines ausgezogenen Schlauches mit einem kleinen Durchmesser, wenn das Niedrigdruck-Plasmamedium Radiofrequenzplasmabehandlungsbedingungen ausgesetzt wird.
Die derart aktivierte Oberfläche wird vorzugsweise mit einer Spacerkomponente, welche einen Amin-Teil aufweist, behandelt, insbesondere Spacerkomponenten, welche primäre oder sekundäre Amingruppen aufweisen. Ein anti-thrombogenes Mittel oder dergleichen, typischerweise unter Zuhilfenahme eines Kupplungsmittels, wird kovalent an die Spacerkomponente gebunden. Als Ergebnis erhält man eine regelmäßig bedeckte biokompatible Oberfläche, welche signifikantes Herauslösen des anti-thrombogenen Mittels oder dergleichen aus der Vor richtung oder aus der teilweise eingeschlossenen Oberfläche, wie beispielsweise einem Schlauchlumen, vermeidet.
Ebenso werden erfindungsgemäß verbesserte medizinische Vorrichtungen bzw. deren Komponenten mit polymeren Oberflächen mit anti-thrombogenen Mitteln oder dergleichen, welche darauf immobilisiert sind, zur Verfügung gestellt.
Die Erfindung stellt ebenfalls eine verbesserte anti-thrombogene polymere Oberfläche sowie ein Verfahren zum Herstellen derselben zur Verfügung, welche Radiofrequenzplasmatechniken verwenden, wodurch die Verwendung teurer oder gefährlicher Plasmamedien vermieden werden kann.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist es, den Bedarf an spezifisch ausgelegter Plasmabehandlungsausrüstung zu vermeiden, wenn innere Polymeroberflächen behandelt werden.
Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung ein verbessertes Verfahren zum kovalenten Binden anti-thrombogener Mittel oder dergleichen an Polymeroberflächen zur Verfügung, wobei die Mittel in nassen Umgebungen nicht herausgelöst werden. Ebenso zur Verfügung gestellt werden verbesserte Polymeroberflächen, welche derart hergestellt werden.
Ein weiterer besonderer Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt darin, polymeren Oberflächen für medizinische Vorrichtungen anti-thrombogene Eigenschaften zu verleihen, durch ein Verfahren, welches relativ unabhängig von deren Oberfläche, deren Gestalt sowie deren Geometrie ist.
Ein weiterer spezifischer Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt darin, ein verbessertes Verfahren zur Verfügung zu stellen, welches inneren Oberflächen von medizinischen Vorrichtungskomponenten, beispielsweise engen Schläuchen, anti- thrombogene Eigenschaften verleiht durch ein Verfahren, durch welches die mittlere freie Weglänge des gasförmigen Behandlungsmediums im allgemeinen die Dimensionen des inneren Volumens, beispielsweise den inneren Durchmesser eines Schlauches für medizinische Zwecke, annähert, wodurch die reaktiven Spezies in der Lage sind, das innere Volumen der Vorrichtung zu durchdringen, bevor sie in der Gasphase inaktiviert werden.
Die vorliegende Erfindung ist besonders geeignet im Zusammenhang mit der Behandlung von Artikeln bzw. Komponenten für medizinische Vorrichtungen, einschließlich jenen, welche innere Oberflächen, die nicht leicht kontaktiert werden können, aufweisen, wie beispielsweise innere Oberflächen mittlerer Längen von Schläuchen medizinischer Vorrichtungen, welche einen besonders kleinen inneren Durchmesser aufweisen. Artikel für medizinische Vorrichtungen, welche besonders vorteilhaft erfindungsgemäß behandelt werden können, schließen ein: Katheter, Kanülen, Ballons zum Verwenden an Kathetern, einschließlich Angioplastieballonkatheter oder dergleichen oder jegliche andere Vorrichtung mit Betriebserfordernissen und Eigenschaften, welche verbessert werden können durch Anheften anti-thrombogener fibrinolytischer oder thrombolytischer Mittel an eine oder mehrere Oberflächen der Vorrichtung. Typischerweise sind diese Vorrichtungstypen oder wenigstens deren Oberflächen aus polymeren Materialien gefertigt. Im Falle, daß die erfindungsgemäß zu behandelnden Oberflächen aus anderen Materialien gefertigt sind, kann zunächst ein geeignetes Polymermaterial auf der zu behandelnden Oberfläche angeordnet werden.
Polymere, welche geeignet sind zum Verwenden als die Oberfläche, die mit einem anti-thrombogenen Mittel oder dergleichen erfindungsgemäß modifiziert werden soll, schließen verschiedene Polyurethankomponenten, wie beispielsweise Polyurethane und Polyurethancopolymere, beispielsweise Pellethanpolymere, ein. Ebenfalls eingeschlossen sind Polyurethan-Polyestercopolymere, Polyurethan-Polyethercopolymere und Nylon-Polyethercopolymere, wie beispielsweise Vestamid-Polymere. Andere Polymere, welche ebenfalls erfindungsgemäß behandelt werden können, schließen ein: Silastic (Silikonkautschuk), Nylons und andere Polyamide, Nylon-Polyestercopolymere, Polyolefine, wie beispielsweise Polyethylen mit hoher Dichte oder dergleichen. Das zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ausgewählte Polymer muß insgesamt Eigenschaften haben, welche die Polymere als Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung bis auf anti-thrombogene Eigenschaften geeignet erscheinen lassen.
Erfindungsgemäß werden diese Typen von Polymeroberflächen geeigneter gemacht für Langzeit- oder Kurzzeitkontakt mit fließendem Blut oder anderen Körperflüssigkeiten. Dies wird erreicht durch Anheften anti-thrombogener Mittel, fibrinolytischer Mittel oder thrombolytischer Mittel auf der Oberfläche oder Vorrichtung. Diese Mittel werden in relativ kleinen Mengen verwendet und sie werden derart angeheftet, daß sie biologisch aktiv bleiben, wobei sie gleichzeitig auf der Polymeroberfläche derart sicher fixiert werden, daß die Mittel in nassen in vitro oder in vivo Umgebungen nicht herausgelöst werden.
Die Sicherheit des anti-thrombogenen Mittels oder dergleichen auf der Polymeroberfläche schließt ein Anordnen der Schläuche oder dergleichen mit den Polymeroberflächen innerhalb einer Vorrichtung ein, die eine Radiofrequenzplasmaentladungsumgebung zur Verfügung stellt. Vorrichtungen zum Verfügungstellen einer derartigen Umgebung sind generell im Stand der Technik bekannt. Typische Vorrichtungen in dieser Hinsicht sind beispielsweise in den US Patenten US-PS-4 632 842 und US-PS-4 656 083 gezeigt, wobei diesbezüglich auf deren Inhalt vollinhaltlich Bezug genommen wird. In Vorrichtungen, welche in der vorliegenden Erfindung verwen det werden, wird eine Reaktorkammer zur Verfügung gestellt, und die Vorrichtung, welche die zu behandelnde Oberfläche aufweist, wird einfach in die Kammer eingeführt, wobei keinerlei spezielle Strukturen oder Positionierungen erforderlich sind. Insbesondere, wenn innere Oberflächen zu behandeln sind, wird die Kammer evakuiert durch eine geeignete Vakuumpumpe oder dergleichen, typischerweise auf einen Druck unterhalb des Behandlungsdruckes, der für die Radiofrequenzplasmaentladung geplant ist.
Dann wird eine Flüssigkeitsquelle, welche die Plasma-Umgebung zur Verfügung stellt, in die Kammer eingeführt und der gewünschte Behandlungsdruck für das Plasmamedium wird eingestellt und/oder aufrechterhalten. Dann wird eine Glimmentladung durch einen Elektrodenaufbau, welcher an der Kammer angeordnet ist, innerhalb der Reaktorkammer induziert. Beispielsweise, wenn die Kammer im wesentlichen zylindrisch geformt ist, kann der Elektrodenaufbau ein Paar von Bandelektroden einschließen, welche auf einem wandernden Block, der entlang einer gewünschten Länge auf der Reaktorkammer bewegt werden kann, montiert werden. Statt dessen kann der Elektrodenaufbau eine Radiofrequenzspule oder dergleichen einschließen. Nachdem der Fluß des Behandlungsmediums oder der Flüssigkeit derart eingestellt worden ist, daß der gewünschte Druck erreicht ist, wird eine Entladung durch Erzeugen eines radiofrequenzelektrischen Feldes innerhalb der Reaktorkammer initiiert, wobei die Behandlung der Polymeroberfläche eingeleitet wird. Das elektrische Radiofrequenzfeld kann kapazitiv oder induktiv an der Kammer angelegt werden.
Erfindungsgemäß wird die Behandlungsflüssigkeit oder das Plasmamedium innerhalb der Kammer zur Verfügung gestellt. Wenn das elektrische Radiofrequenzfeld an das Plasmamedium angelegt wird, werden reaktive Spezies erzeugt. Die reaktiven Spezies reagieren, wenn sie die Polymeroberfläche umfas sen, mit Atomen und/oder Molekülen des Polymermaterials, wobei die chemische Natur der Oberfläche modifiziert wird. Es wird angenommen, daß die Polymeroberfläche dadurch modifiziert wird, daß Carboxylgruppen und/oder Hydroxylgruppen auf der Oberfläche des Polymermaterials gebildet werden. Auch eine innere Polymeroberfläche wird demnach behandelt, vorausgesetzt, daß die Bedingungen unter niedrigem Druck aufrechterhalten werden.
Unter Bezugnahme auf die Behandlungsflüssigkeit oder das Plasmamedium wird Luft oder ein anderes Gas zuerst aus der Radiofrequenzbehandlungskammer evakuiert, bis scheinbar keine Luft oder anderes Gas darin zurückbleibt. Dann wird der Wasserdampf oder der Sauerstoff in die Kammer gepumpt oder auf andere Art und Weise hineingebracht. Es ist ebenfalls möglich, den Sauerstoff und das Wasser und/oder den Wasserdampf zu mischen, was die Wirksamkeit der Oberflächenmodifikation, welche erfindungsgemäß durchgeführt wird, verstärkt. Die Atmosphäre innerhalb der Kammer kann 100% Wasserdampf sein, basierend auf dem Gesamtvolumen der Flüssigkeit innerhalb der Kammer. Wenn Wasserdampf und Sauerstoff gemischt werden, kann die Mischung aus lediglich 40 Volumenprozent Wasserdampf bestehen. Wenn Wasserdampf und Sauerstoff in dem Plasmagas innerhalb der Kammer eingeschlossen sind, beträgt das bevorzugte Volumen des Wasserdampfes zwischen etwa 40 und ungefähr 90 Volumenprozent, wobei der Rest Sauerstoff ist. Dem mit der Plasmaentladungstechnik vertrauten Fachmann ist es klar, daß diese Volumenprozentangaben lediglich zu einem bestimmten Zeitpunkt innerhalb der Kammer vorliegen, weil es sich um fließende Stoffe handelt.
In Bezug auf die Behandlungsflüssigkeit oder Plasmamedium, welches während der Radiofrequenzplasmaoberflächenmodifikation von kleinen, inneren Oberflächen aufrechterhalten werden soll, soll der Druck etwa 33,33 Nm^–2 (0,25 Torr), typischerweise weniger als etwa 26,66 Nm^–2 (0,2 Torr), nicht überschreiten. Allgemein gesprochen, wird der Wasserdampf und/oder Sauerstoffplasmagasdruck nicht niedriger sein als etwa 1,33 Nm^–2 (0,01 Torr). Vorzugsweise sollte der Behandlungsdruck unterhalb von etwa 13,33 Nm^–2 (0,1 Torr) gehalten werden.
Bei diesem verminderten Druck wird ein durchschnittliches gasförmiges Molekül länger wandern können, bevor es mit einem anderen gasförmigen Molekül zusammenstößt. In der Gaskinetik nennt man dieses die mittlere freie Weglänge. Diese längere mittlere freie Weglänge bei vermindertem Druck führt zu einer erhöhten Diffusionslänge der reaktiven Spezies als auch der anderen Spezies innerhalb der Plasmaspezies. Wenn die Abmessung eines begrenzten Volumens, beispielsweise der Durchmesser eines Schlauches, mit der mittleren freien Weglänge der reaktiven Spezies vergleichbar ist, liegt eine viel höhere Wahrscheinlichkeit vor, daß die reaktive Spezies, welche innerhalb der inneren Oberfläche eintritt, eher mit der Wand zusammenstößt als daß sie einer Gasphasenkollision unterliegt. Diese Wandkollisionen bewirken, daß die Innenseitenoberfläche erfindungsgemäß chemisch funktionalisiert wird.
Diese spezifischen Bedingungen können verwendet werden, um dünne Filme auf den Innenseitenoberflächen unter Verwendung von abscheidenden Monomeren als Plasmamedien abzuscheiden. Durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung werden die inneren Oberflächen oder Lumen von Schläuchen mit einem inneren Durchmesser von 0,18 cm (0,072 Inch) oder darunter und einer Länge von bis zu 1,22 m (4 Fuß) erfolgreich behandelt.
Häufig werden solche Schläuche als Katheter zu diagnostischen oder eingreifenden Zwecken verwendet. Allgemein gesprochen, wird eine Behandlung von Schläuchen dieser generellen Größe und innerhalb unkomplizierter Ausrüstung erfolgreich innerhalb von etwa 10 bis 30 Minuten innerhalb eines Arbeitsdruckbereiches von etwa zwischen 5,33 Nm^–2 (0,04 Torr) und etwa 13,33 Nm^–2 (0,1 Torr) durchgeführt.
Wenn eine Polymeroberfläche, beispielsweise Silastic (Silikonkautschuk), mit dem Wasserdampf, Sauerstoff oder Wasserstoff/Sauerstoffplasma behandelt werden soll, wird es bevorzugt, die Silikonkautschukoberfläche vorzubehandeln. Eine geeignete Vorbehandlung ist eine solche innerhalb eines inerten Gasplasmas, beispielsweise Argon oder dergleichen. Geeignete reaktive Spezies werden im Anschluß daran mit dem Wasserdampf, Sauerstoff oder Wasserdampf und Sauerstoffplasma, wie hierin diskutiert, gebildet.
Die sich ergebende reaktive, spezies-modifizierte Polymeroberfläche wird dann mit einem Spacermolekül behandelt, welches reaktive Stellen zum Anheften des anti-thrombogenen Mittels oder dergleichen daran und demzufolge auch an der Polymeroberfläche zur Verfügung stellt. Bevorzugte Spacermoleküle sind solche, welche primäre oder sekundäre Amingruppen tragen. Beispielhafte Moleküle, welche geeignete Spacergruppen aufweisen, schließen Albumin, Streptokinase, Urokinase, Polyethylenimin (PEI) oder dergleichen, sowie deren Kombinationen ein.
Kovalente Bindungen zwischen den reaktiven Stellen (typischerweise Carboxylgruppen oder Hydroxylgruppen) auf der funktionalisierten Polymeroberfläche und den Amingruppen der Spacermoleküle werden gebildet. Allgemein gesagt, werden die kovalenten Bindungen durch eine Kondensation oder Transveresterungsreaktion hierzwischen durchgeführt, wobei häufig währenddessen ein geeignetes Kupplungsmittel verwendet wird. Typische Kupplungsmittel in dieser Hinsicht schließen ein: 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimidhydrochlorid (EDC), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder andere bekannte Kupplungsmittel oder dergleichen.
Die Spacerkomponenten werden typischerweise in Lösungsform angewandt. Beispielsweise kann eine Spacerkomponente, z.B. Polyethylenimin, innerhalb einer Wasserlösung, welche ungefähr 1 Gewichtsprozent an PEI enthält, verwendet werden. Typischerweise liegt die Spacerkomponente bei einer Konzentration von zwischen ungefähr 1,0 und ungefähr 5 Gewichtsprozent, basierend auf dem Gewicht der Spacerlösung, vor.
Ein geeignetes anti-thrombogenes, fibrinolytisches oder thrombolytisches Mittel wird dann kovalent an die Spacergruppe, ebenfalls mittels der Kondensations- oder Transveresterungschemie gebunden. Es wird bevorzugt, daß das Mittel Säurefunktionalität aufweist, wodurch die Carboxylgruppen eine kovalente Bindung mit Amingruppen der Spacerkomponente bilden. Die sich ergebende Vorrichtung weist eine anti-thrombogene innere Oberfläche auf, von welcher das anti-thrombogene Mittel sich nicht sofort ablöst.
Beispielhafte anti-thrombogene Mittel schließen ein: Heparinkomponenten, beispielsweise Heparin, Hirudin, Heparin-Albuminkonjugate, Hyaluronsäure oder dergleichen. Verdeutlichende fibrinolytische oder thrombolytische Mittel schließen ein: Streptokinase, Urokinase oder dergleichen. Kombinationen von Spacerkomponente und anti-thrombogenen Mittel oder das anti-thrombogene Mittel selbst kann verwendet werden in der anti-thrombogenen Mittelzusammensetzung, welche an die modifizierte Polymeroberfläche, welche reaktive Stellen aufweist, angeheftet wird. Das anti-thrombogene Mittel oder dergleichen wird in Form einer Lösung angewendet, welche zwischen ungefähr 10 und ungefähr 20 Gewichtsprozent des anti-thrombogenen, fibrinolytischen oder thrombolytischen Mittels enthält, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Weitere Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung ergeben sich aufgrund der Beschreibung von Ausführungsbeispielen sowie anhand der Zeichnung.
Es zeigt:
1 einen Auftrag des Kapillaranstiegs gegen eine Position bei erfindungsgemäß behandelter Polymeroberfläche,
2 einen Auftrag des Kapillaranstiegs gegen eine Position bei erfindungsgemäß behandelter Polymeroberfläche bei unterschiedlichen Drucken,
3 einen Auftrag der Behandlungslänge gegen den Arbeitsdruck bei erfindungsgemäß behandelter Polymeroberfläche, und
4 einen Auftrag des Kapillaranstiegs gegen eine Position von behandelten, heparinisierten und extrahierten Polymeroberflächen.
Beispiel 1
Ein Nylon-12-Schlauch mit einem inneren Durchmesser von 0,14 cm (0,055 Inch) und einer Länge von 99 cm (39 Inch) wurde in einem röhrenförmigen Radiofrequenzplasmareaktor behandelt. Das Plasma wurde in der röhrenförmigen Kammer durch kapazitive Kopplung der RF an einem Ende des röhrenförmigen Reaktors erzeugt, so daß der sichtbare Teil des Plasmas an einem Ende des Schlauches begrenzt war. Das Plasmamedium war Sauerstoff. Er lag bei einem Druck von 9,33 Nm^–2 (0,07 Torr) vor und die Behandlung wurde 15 Minuten bei 20 Watt Leistung durchgeführt. Ein Druckregler war an demjenigen Teil der Vorrichtung vorgesehen, welcher stromabwärts lag, um den Fluß der Gase zu regeln und den gewünschten Plasmagasdruck innerhalb des Reaktors aufrechtzuerhalten. Die Behandlung war wirksam, ohne irgendeine spezifische Orientierung des Schlauches, welcher innerhalb des Reaktors behandelt werden soll, zu erfordern.
Nach vollständiger Behandlung wurde der Schlauch aus dem Reaktor entfernt und getestet, um das Ausmaß der Behandlung innerhalb dessen Lumen zu bestimmen. Der 99 cm (39 Inch) lange Schlauch wurde in 25 Schlauchstücke geschnitten, wobei jedes ca. 4 cm lang war. Jede Länge wurde numeriert von 1 bis 25 beginnend von einem Ende zu dem anderen. Jedes Stück wurde in einen Becher mit entionisiertem Wasser getaucht. Diejenige Höhe, bis zu welcher das Wasser innerhalb des Lumens jedes Stückes wanderte, zeigt das Ausmaß der Oberflächenfunktionalisierung, welche den Kapillaranstieg verstärkte, im Vergleich mit einer Oberfläche, welche keiner Behandlung ausgesetzt war. Daher war jedes Stück des Schlauches in der Lage, eine Wassersäule zu tragen, deren Höhe eine Funktion der Oberflächenenergie der inneren Oberfläche ist und somit den Grad anzeigt, bis zu welchem die innere Oberfläche durch das Radiofrequenz-/Hochfrequenzplasma funktionalisiert worden ist.
1 trägt den Kapillaranstieg für jedes 4 cm lange Schlauchstück auf, wobei der Auftrag entlang der Schlauchausdehnung vor der Abtrennung der Schlauchstücke und der Zeit ihrer Behandlung umfaßt. Wie sich aus 1 ergibt, lag ein Gradient an Behandlungseffekt von den Enden zur Mitte des Schlauches vor. Die Behandlung sogar der am meisten zentral liegenden 4 cm Schlauchlängen wurde für ausreichend befunden, um ein anti-thrombogenes Mittel in deren Lumen anzubringen.
Beispiel 2
Das Verfahren von Beispiel 1 wird im wesentlichen wiederholt bei unterschiedlichen Reihen von Betriebsdrucken und unter derselben Ein-Ende-Plasmaanordnung unter 20 Watt Leistung. 2 zeigt eine Kurve, welche die Wirkung des Betriebsdruckes bei konstanter Behandlungszeit anzeigt, wobei der Kapillaranstieg gegen die Position entlang der Schlauchaus dehnung vor Trennung aufgetragen ist. Diejenigen Flächen, welche Minimalbehandlung erfuhren, lagen an oder in der Nähe des Mittelpunktes entlang der Schlauchausdehnung. Aus diesen Daten kann man entnehmen, daß, wenn der Betriebsdruck vermindert wird, der Gradient kleiner wird, was anzeigt, daß der Behandlungsbereich größer wird. Die zentralen Bereiche, welche minimale Behandlung erfuhren, waren ausgeprägter oder länger bei den höheren Drücken als bei den niederen Drücken (vgl. 2). Die Kontrollkurve zeigt einen vollständig unbehandelten Nylon-12-Schlauch, der dem Kapillartest unterworfen wurde.
Beispiel 3
Die Tests wurden durchgeführt und beschrieben wie in Beispiel 1, jedoch wurde dieses Mal der Betriebsdruck variiert. Die Änderungen der Behandlungslänge als eine Funktion der Betriebsdruckdaten sind in 3 zusammengefaßt. In dieser Figur ist die Länge des behandelten Schlauches, bei welcher der Kapillaranstieg 3 mm oberhalb des Kontrollwertes erreicht, aufgetragen als eine Funktion des Betriebsdruckes für unterschiedliche Behandlungszeiten. Die Kontrollprobe hatte einen Kapillaranstiegswert von 10,3 ± 0,3 mm. Die angelegte Leistung war konstant und es wurden drei unterschiedliche Behandlungszeiten verwendet, wie in 3 zusammengefaßt.
Beispiel 4
Ein Schlauch, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde einer Radiofrequenzplasmaabscheidung aus einem Sauerstoffmedium ausgesetzt. Die Behandlung wurde durchgeführt mit einem handelsüblichen Reaktor, einer Modell-7104-Einheit der Branson International Plasma Corporation. Diese handelsübliche Ausrüstung schließt sieben Träger ein und der Schlauch wurde zur erfindungsgemäßen Behandlung auf die Träger gelegt. Die Kontrollprobe hatte einen Kapillarwertanstieg von 10,3 ± 0,3 mm. Der Behandlungsdruck in dem Radiofrequenzreaktor lag bei ungefähr 30,66 Nm^–2 (230 milliTorr). Der so modifizierte Schlauch wurde dann mit einem Spacermolekül, gefolgt durch Anheftung von Heparin, behandelt. Anschließend wurde die Schlauchoberfläche sowohl innen als auch außen mit Toluidinblau-Farbstoff gefärbt, um die Gegenwart von Heparin nachzuprüfen. Der Farbstoff schlug nach Purpur um, was das Vorliegen von Heparin anzeigte. Die heparinisierte Oberfläche wurde in Phosphat gepuffertem Kochsalz für wenigstens 72 Stunden extrahiert, um zu bestimmen, ob es auf der Oberfläche gebunden war oder nicht. Nach 72 Stunden in dem Phosphat gepufferten Kochsalz zeigte die Änderung der Farbstoff-Farbe nach Purpur, daß Heparin immer noch auf der Oberfläche vorlag, wenn die heparinisierte Oberfläche mit Toluidinblau gefärbt wurde. Die Gegenwart von Heparin wurde ebenfalls bestätigt durch andere unabhängige Oberflächenanalysentechniken, nämlich statische sekundäre Ionenmassenspektroskopie. Diese verdeutlichte, daß das gebundene Heparin auf der Oberfläche immobilisiert war. Die heparinisierte Oberfläche besaß eine hohe Oberflächenenergie, entsprechend den verschiedenen hydrophilen funktionellen Gruppen im Heparinmolekül. Diese ergab sich klar bei den Kapillaranstiegsmessungen der heparinisierten Schläuche. 4 trägt die Kapillaranstiegsdaten für die radiofrequenzplasmabehandelte Probe sowie auch für die heparinisierte Probe und die extrahierte Probe auf. Ein flaches Kapillaranstiegsprofil ist evident für die heparinisierte Probe, was anzeigt, daß Heparin gleichermaßen auch entlang des mittleren Bereichs des Schlauchlumens vorlag. Das relativ flache Profil für die extrahierte Probe zeigt, daß das Heparin nicht in wesentlichem Ausmaß extrahiert wird.
Beispiel 5
Ein Schlauch zur Verwendung als Katheter oder für diagnostische oder eingreifende Zwecke wurde behandelt, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Ausnahme der folgenden Unterschiede. Der Schlauch war ein Nylon-Polyestercopolymer (Vestamid). Das Plasmamedium war eine Mischung von Wasser und Sauerstoff bei einem Druck von 12 Nm^–2 (0,090 Torr). Die behandelte Oberfläche wurde heparinisiert sowohl an der Außenseite als auch innerhalb des Lumens. Positive Testergebnisse zeigten die Immobilisierung des Heparins auf beiden Oberflächen.
Beispiel 6
Ein Polyethylenschlauch hoher Dichte mit einem inneren Durchmesser von 0,13 cm (0,051 Inch) und einer Länge von 30,48 cm (12 Inch) wurde in einem Wasserdamfplasma für 10 Minuten bei einem Druck von 13,33 Nm^–2 (0,1 Torr) und bei 20 Watt Radiofrequenzleistung behandelt.
Der so erhaltene Schlauch wurde sowohl auf der Außenseite als auch innerhalb des Lumens mit Heparin behandelt. Beide Oberflächen wurden dann auf das Vorliegen von Heparin, wie in Beispiel 4, getestet, wobei die Teste positiv das Vorliegen von Heparin anzeigten.
Beispiel 7
Ein Schlauch des in Beispiel 6 beschriebenen Types wurde in einem Radiofrequenzplasma behandelt, welches ein Medium einer Mischung von Wasser und Sauerstoff bei einem Druck von 13,33 Nm^–2 (0,1 Torr) enthält. Das Leistungsteil wurde auf 20 Watt eingestellt. Es folgte eine Heparinisierung und die heparinisierten Oberflächen wurden getestet, wobei man das Vorliegen von immobilisiertem Heparin sowohl innerhalb des Lumens als auch auf der äußeren Oberfläche des Schlauches feststellte.
Beispiel 8
Ein Nylon-12-Schlauch mit der Größe, welche in Beispiel 1 wiedergegeben ist, wurde in einem Radiofrequenzplasma unter Verwendung derselben Verfahrensbedingungen wie in Beispiel 1 behandelt. In diesem Beispiel 8 wurden die beiden Enden des Schlauches in 360° Schleifen und in eine ellipsoide Form gebracht. Die behandelten Proben wurden nach den oben diskutierten Kapillaranstiegstechniken getestet. Die Ergebnisse waren vergleichbar denjenigen für gerade ausgerichtete Schläuche, wodurch gezeigt wurde, daß die Enden der Schläuche nicht gerade ausgerichtet sein müssen, um wirksam innerhalb des Lumens behandelt zu werden, vorausgesetzt, daß eine Niedrigdruckverarbeitung gemäß der vorliegenden Erfindung erzielt wird. In der Tat waren die Behandlungseffekte in den geschleiften und geformten Proben ebenso gut wie in dem gerade ausgerichteten Schlauch. Dies ist wichtig im Hinblick auf den Bedarf, Katheterlumen zu behandeln, welche andere Formen aufweisen als gerade Schläuche. Häufig haben Katheter gekrümmte Teile, insbesondere an ihren Endspitzenteilen.
Beispiel 9
Eine Polyurethan-Polyestercopolymeroberfläche wurde einer Radiofrequenzplasmabehandlung ausgesetzt durch Behandeln derselben mit einem elektrischen Radiofrequenz-/Hochfrequenzfeld in Gegenwart eines Wasserdampfplasmamediums. Eine wäßrige Lösung, welche 1% Polyethylenimin und 3 mg PEI pro Milliliter an Ethyldimethylaminopropylcarbodiimid-Kupplungsmittel enthält, wurde angewendet auf der mittels Radiofrequenzplasmaentladung modifizierten Polyurethanoberfläche, und die Reaktionszeit für diesen Schritt betrug fünf Minuten. Anschließend wurde die Oberfläche gut mit entionisiertem Wasser gewaschen und an Luft getrocknet.
Eine wäßrige Lösung von Heparin und Ethyldimethylaminopropylcarbodiimid, welches 5 mg Heparin pro Milliliter Lösung und 7,5 mg EDC pro Milliliter Lösung bei einem pH von 3 enthält, wurde dann auf der PEI-behandelten Oberfläche angewendet. Die Behandlung dauerte eine Stunde, wobei die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt wurde, wonach die Proben gut gewaschen und getrocknet wurden, um eine Polymeroberfläche zur Verfügung zu stellen, welche ein anti-thrombogenes Mittel auf ihrer Oberfläche fixiert aufweist.
Beispiel 10
Dreifachproben von Polyurethanvorrichtungen, welche gemäß Beispiel 9 behandelt wurden, wurden einem in vitro Test unterworfen. Jedes Beispiel (und eine entsprechende Kontrolle) wurde in 5 ml phosphatgepufferter Salzlösung (PPS) bei einem pH von 7,4 eingetaucht. Jede Extraktion wurde für eine der folgenden Extraktionszeiten durchgeführt:
15 Min., 30 Min., 45 Min., 1 Std., 3 Std., 24 Std., 48 Std. und 72 Std. Jede Probe und Kontrolle wurde mit Toluidinblau in Kontakt gebracht, um die Gegenwart von Heparin zu bestimmen. Jede der Proben färbte sich purpur, was anzeigt, daß auf jeder der Oberflächen Heparin vorliegt. Die Intensität der Färbung variierte nicht von den anfänglichen Proben bis zu jenen, welche 72 Stunden extrahiert wurden. Die Kontrollen, welche heparinisiert und PPS extrahiert wurden, zeigten keine Anzeichen von Farbänderung nach Färbung.
Beispiel 11
Proben von Substraten, welche gemäß Beispiel 9 behandelt wurden, wurden in vitro-Extraktionsbedingungen in 4 M Guanidinhydrochlorid für eine Stunde bei Raumtemperatur ausgesetzt. Andere augenscheinlich identische Proben wurden diesen Extraktionsbedingungen nicht ausgesetzt. Der Extrakt wurde dann mittels eines kolorimetrischen Testes unter Ver wendung von Dimethylmethylenblau, welcher die Purpurverschiebung in Gegenwart von Heparin mißt, untersucht. Die extrahierten Proben wurden ebenfalls mit Toluidinblau gefärbt, um jegliches Heparin zu bestimmen, welches vorliegen könnte. In dem Guanidinextrakt zeigte sich keine evidente Heparinkonzentration, was anzeigt, daß kein Heparin durch das Guanidin entfernt wurde. Sämtliche extrahierten Proben färbten sich in Toluidinblau purpur ohne Intensitätsveränderung aus den nicht extrahierten Proben.
Beispiel 12
Proben wurden im wesentlichen gemäß Beispiel 9 hergestellt mit Ausnahme, daß radioaktiv markiertes Heparin verwendet wurde. Das Heparin wurde markiert unter Verwendung von ^99mTc. Die Proben wurden unter Verwendung eines Gammacounters gezählt und Berechnungen wurden durchgeführt, um die tatsächliche Menge von Heparin auf der Oberfläche des Polymers zu bestimmen. Der Counter bestimmte eine Heparin-Anfangskonzentration von etwa 8–10 μg pro cm². Nach Extraktion mit humanem Blutplasma bei 37°C für drei Stunden wurde die Heparin-Konzentration zu etwa 5–8 μg pro cm² bestimmt.
Beispiel 13
Proben, welche gemäß Beispiel 9 hergestellt wurden, wurden einem enzymgebundenen Immunosorbenttest für AT-III Bindung unterzogen. Dieses Testverfahren, welches im folgenden mit ELISA bezeichnet wird, wurde wie folgt ausgeführt:
Heparinbeschichtete Proben wurden in humanem Blutplasma mit AT-III inkubiert. Das AT-III bindet an die aktive Stelle des Heparins. Dann inkubierte man eine andere Lösung damit, welche anti-AT-III konjugiert mit Peroxidase enthält. Nachdem der Überschuß weggespült wurde, wurden das Enzymsubstrat und das Chromogen zugefügt, welches eine intensive Farbe in Ge genwart des anti-AT-III Konjugates aufweist. Die Farbänderung ist direkt proportional dem aktiven Heparin auf der Oberfläche. Bei diesem Testverfahren wurde die biologische Aktivität des kovalent gebundenen Heparins ermittelt. Diese Untersuchung bestätigte, daß das Heparin auf den Proben AT-III binden kann, was anzeigt, daß das immobilisierte Heparin seine biologische Aktivität beibehält mit einem Absorptionswert, der gut über dem Untergrundwert für diesen Test liegt.
Beispiel 14
Proben, welche gemäß Beispiel 9 hergestellt wurden, wurden unter Verwendung einer bekannten Methode in vivo getestet (J.D. Martinson und R.N. Schaab, Transactions American Society for Artificial Internal Organs, Vol. XXVI, 1980, S. 284). In diesem Test wurde, wobei die Proben Katheter waren, welche gemäß Beispiel 9 beschichtet wurden, Blut für 30 Minuten ausgesetzt. Der sieh ergebende Thrombus wurde gravimetrisch quantifiziert und die Ergebnisse wurden berichtet als eine Funktion der ausgesetzten Oberflächenfläche. Die Ergebnisse zeigten, daß die Katheter, welche erfindungsgemäß heparinisiert wurden, 5,5 mal weniger thrombogen waren als die unbeschichteten Polyurethankatheter.
Beispiel 15
Verschiedene Proben eines Polyurethan-Polyestercopolymers in der Form eines Katheters wurden in einen RF-/HF- Plasmareaktor gebracht. Der Reaktor wurde unter 1 Millitorr abgepumpt, Wasserdampf und Sauerstoff wurden in den Reaktor gebracht, bis der Druck auf einen Bereich von 26,66–53,33 Nm^–2 (200–400 Millitorr) anstieg und eine RF Leistung von 20 Watt wurde angelegt, um ein Plasma zu erzeugen. Es wurden eine Reihe von Durchläufen gemacht, wobei die Plasmen von 80 % Wasserdampf und 20 % Sauerstoff bis 50 % Wasserdampf und 50 % Sauerstoff, wie durch einen Gasanalysator gemessen, variierten. Die Proben wurden etwa 20 Sek. behandelt und heparinisiert wie in Beispiel 8 und mit Toluidin blau gefärbt.
Ein zweiter Probentyp wurde in der gleichen Weise behandelt wie die ersten, mit Ausnahme, daß kein Sauerstoff in den Reaktor eingebracht wurde. Diese Probe wurde heparinisiert und mit Toluidinblau gefärbt. Ein dritter Probentyp wurde lediglich mit Sauerstoffplasma behandelt und diese Probe wurde heparinisiert und mit Toluidinblau gefärbt.
Man fand heraus, daß die Probe, welche sauerstoffplasmabehandelt war und nachfolgend heparinisiert wurde, eine nicht einheitliche Färbung ergab, verglichen mit den wasserplasma- oder wasser/sauerstoffplasmabehandelten Proben. Jede der wasserplasma- und wasser/sauerstoffplasmabehandelten Proben zeigten einheitliche Färbung, aber diejenige Probe, welche wasser/sauerstoffplasmabehandelt war und anschließend heparinisiert wurde, zeigte eine intensivere Färbung als diejenige Probe, welche lediglich in Wasserplasma behandelt wurde und nachfolgend heparinisiert wurde.
Beispiel 16
Ein Polyurethan-Polyethercopolymer(Pellethan)-Substrat wurde behandelt mit einem Wasser/Sauerstoffplasma in einem 4:1 Verhältnis, gefolgt von dem Verfahren, wie in Beispiel 8 beschrieben, und nachfolgend heparinisiert wie in Beispiel 9. Die heparinisierte Probe wurde mit positiven Ergebnissen auf kovalente Bindung des Heparins getestet.
Beispiel 17
Ein Nylon-Polyethercopolymer (Vestamid von Huls) wurde mit einem Wasser/Sauerstoffplasma wie in Beispiel 15 behandelt und heparinisiert wie in Beispiel 9, mit Ausnahme, daß das PEI in Beispiel 9 ersetzt wurde durch Albumin als Spacer.
Die Plasmamischung wurde variiert in einer Reihe von Proben von 75 % Wasserdampf und 25 % Sauerstoff bis 50 % Wasserdampf und 50 % Sauerstoff und Mischungen dazwischen. Die heparinisierte Probe wurde mit positivem Ergebnis auf kovalente Bindung getestet.
Beispiel 18
Ein Silasticschlauch (Silikonkautschuk) wurde behandelt in einem Argonplasma und anschließend behandelt mit einem 75% Wasser/25% Sauerstoffplasma. Eine andere Probe wurde behandelt mit einem 75% Wasser/25% Sauerstoffplasma ohne eine Argonplasmavorbehandlung. Beide Proben wurden, wie in Beispiel 9, drei Wochen nach der Plasmabehandlung heparinisiert. Die Probe, welche in Argonplasma vorbehandelt wurde vor dem Wasser/Sauerstoffplasma, zeigte eine einheitliche intensive Färbung, wenn mittels Toluidinblau auf Vorliegen von Heparin getestet wurde, wogegen diejenige Probe, welche eine Argonplasmavorbehandlung erfuhr, eine gleichförmige Färbung zeigte, jedoch nicht so intensiv, wie wenn sie vorbehandelt worden wäre. Ein anderer Silasticschlauch, der lediglich in einem Sauerstoffplasma behandelt wurde, zeigte kein Vorliegen von Heparin, auch wenn die Heparinisierung innerhalb von wenigen Stunden nach dieser Plasmabehandlung versucht wurde.
Beispiel 19
Ein Nylon-Polyethercopolymersubstrat wurde behandelt in einem Wasser-/Sauerstoffplasma. Die behandelte Oberfläche wurde beschichtet mit einem Film von PEI wie in Beispiel 9. Diese Oberfläche wurde beschichtet mit einem Film von Hyaluronsäure, die ein anti-thrombogenes Mittel ist. Die beschichtete Oberfläche wurde mit positiven Ergebnissen auf kovalente Bindung von Hyaluronsäure getestet.

Claims

Medizinische Vorrichtung dadurch erhältlich, daß man a. eine Polymeroberfläche einer medizinischen Vorrichtung in einer Radiofrequenzplasmaentladungsumgebung anordnet, wobei die Polymeroberfläche eine teilweise umschlossene Innenfläche aufweist; b. innerhalb der Radiofrequenzplasmaentladungsumgebung einen reduzierten Druck von etwa 33,33 N/m² oder darunter erzeugt; c. lediglich ca. 40 bis ca. 100 Vol.-% Wasserdampf und ungefähr 0 bis ungefähr 60 Vol.-% Sauerstoff, basierend auf dem Gesamtvolumen des Plasmamediums, in die Radiofrequenzplasmaentladungsumgebung einführt; d. das Plasmamedium einem Radiofrequenzfeld aussetzt, um eine modifizierte Polymeroberfläche auszubilden; e. die so modifizierte Polymeroberfläche mit einer Spacerkomponente, die Amingruppen enthält, unter Ausbildung von kovalenten Verbindungen behandelt; und f. die spacerkomponente-behandelte, modifizierte Polymeroberfläche mit einem anti-thrombogenen, hibrinolytischen oder thrombolytischen Mittel mit Säurefunktionalität und biologisch aktiven Eigenschaften kontaktiert.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Polymeroberfläche eine Silikon-Kautschuk-Oberfläche ist, welche in einem Inertgasplasma vorbehandelt wurde.
Verfahren zum Verstärken der Biokompatibilität von Polymeroberflächen einer medizinischen Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass man a. eine Polymeroberfläche in einer Radiofrequenzplasmaentladungsumgebung anordnet; b. ungefähr 40 bis ungefähr 100 Volumenprozent Wasserdampf und ungefähr 0 bis ungefähr 60 Volumenprozent Sauerstoff, basierend auf dem Gesamtvolumen des Plasmamediums, in die Radiofrequenzplasmaentladungsumgebung einführt; c. das Plasmamedium einem Radiofrequenzfeld aussetzt; d. die so modifizierte Polymeroberfläche unter Bildung kovalenter Bindungen mit einer Spacerkomponente behandelt, welche Amingruppen aufweist; und e. ein anti-thrombogenes, fibrinolytisches oder thrombolytisches Mittel mit Säurefunktionalität und biologisch aktiven Eigenschaften mit der Spacerkomponente-behandelten, modifizierten Polymeroberfläche in Kontakt bringt.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymeroberflächen innere Oberflächen umfassen und dass man b'. nach Schritt a. in der Radiofrequenzplasmaentladungsumgebung einen verminderten Druck von ungefähr 33,33 N/m² oder darunter erzeugt; und b''. im Schritt b. ein Plasmamedium aus Wasserdampf oder aus einer Kombination von Wasserdampf und Sauerstoffgas einführt, wobei das Plasmamedium einen Druck nicht höher als ungefähr 33,33 N/m² aufweist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man den Schritt c. bei einem Plasmamediumdruck von weniger als 13,33 N/m² durchführt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man im Schritt b. ein Plasmamedium einführt, das zwischen ungefähr 40 und ungefähr 90 Volumenprozent Wasserdampf und zwischen ungefähr 10 und ungefähr 60 Volumenprozent Sauerstoff, basierend auf dem Gesamtvolumen des Plasmamediums, einschließt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man im Schritt d. primäre Amine, sekundäre Amine sowie deren Kombinationen einsetzt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man den Schritt d. in Gegenwart eines Kupplungsmittels durchführt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man im Schritt e. Heparin einsetzt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man nach Schritt a. die Plasmaentladungsumgebung evakuiert.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Schritt a eine Vorbehandlung einer Silikonkautschukpolymeroberfläche mit einem Inertgasplasmaabscheideverfahren vorschaltet.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man im Schritt a. einen Schlauch mit einem Lumen und mit einem Durchmesser von weniger als ungefähr 2,54 mm und mit einer Länge von bis zu 1,22 m einsetzt.