DE4225730A1 - Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformkörpern mit protrahierter 2-Stufen-Freisetzung - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformkörpern mit protrahierter 2-Stufen-FreisetzungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her
stellung von festen Arzneiformkörpern mit protrahierter
2-Stufen-Freisetzung, welches gekennzeichnet ist durch den
Zusatz eines wasserlöslichen sowie eines wasserunlöslichen
Salzes von Casein, insbesondere von Natrium- und Calcium
caseinat, in einem breiten Verhältnis und in einer Gesamt
menge von 5-98%.
Das Verfahren ist u. a. geeignet zur Herstellung von
Formkörpern, enthaltend Memantine als Wirkstoff.
Orale Arzneimittelformulierungen mit verzögerter Frei
setzung, sogenannte Retardpräparate, sind Produkte mit
einer Freisetzung über einen längeren Zeitraum und somit
einer verlängerten Wirkung, wobei die sich einstellenden
Plasmaspiegel dem tatsächlichen Bedarf angepaßt sein
sollen. Dies bedeutet jedoch nicht, daß stets konstante
Blutspiegelkonzentrationen erreicht werden sollen. Vielmehr
kann auch eine mehrphasige Freisetzung geeignet sein, um
das gewünschte therapeutische Ziel zu erreichen. Ferner
sollen systemische Nebenwirkungen und lokale unerwünschte
Wirkungen im Gastrointestinaltrakt durch zu hohe lokale
Konzentrationen bzw. Plasmaspiegel vermieden werden.
Bei den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Arz
neiformen mit verzögerter Freisetzung werden die Wirkstoffe
meist durch Aufbringen von Überzügen behandelt oder in
makromolekulare Substanzen eingebettet bzw. mit diesen
zusammen verarbeitet.
Die wichtigsten Steuerungsprinzipien der Wirkstoff-Frei
setzung aus Arzneiformkörpern sind das Film-coating und die
Matrix. Beim Film-coating werden filmbildende Polymere
eingesetzt, die den Wirkstoff diffusions-kontrolliert
freigeben. Nachteilig wirkt sich diese Formulierung dann
aus, wenn beim Zerteilen oder Zerkauen der oralen
Arzneiform eine höhere Wirkstoffdosis freigesetzt wird, was
zu unerwünschten Überdosierungserscheinungen führen kann.
Bei der Matrix-kontrollierten Freisetzung werden lipophile
Substanzen, z. B. höhere Alkohole, Wachse, unlösliche Thermo
plaste verwendet. Hierbei wirkt sich nachteilig aus, daß
synthetische Polymere stets wechselnde Mengen an Monomeren
enthalten und eine vollständige Freisetzung oftmals nicht
erreicht werden kann.
In der US-A 4 665 081 wird eine Nifedipin-Formulierung zur
oralen Applikation beschrieben, welche Casein und anorga
nische Zusätze, ausgewählt aus Magnesiumsilikat, -oxid,
-aluminatmetasilikat, synthetischem Hydrotalk und Magnesium
aluminumoxid, enthält. Hiermit wird erreicht, daß der Wirk
stoff, unter der Premisse, daß ein magensaftresistenter
Hilfsstoff zugesetzt wird, im Magen nicht, im Darm jedoch
sehr schnell freigesetzt wird. Dadurch wird einerseits zwar
verzögert - im Bezug auf Verabreichungszeitpunkt -
freigesetzt, andererseits jedoch durch die rasche Auflösung
im Darm sehr schnell eine hohe Plasmakonzentration
erreicht, was zu unerwünschten Nebenwirkungen führen kann.
In Pharm.Acta Helv., 66, No. 4, 1991, S. 120-124, wird eine
Ibuprofen-Formulierung beschrieben, die niedermolekulares
Casein oder Gelatine enthält. Dies bewirkt eine erhöhte
Auflösungs- bzw. Freisetzungsrate des Wirkstoffs.
In Pharmaceutical Technology, 9, 1990, S. 360-374, wird der
Zusatz von Natriumcaseinat auf die Freisetzungsrate von
Wirkstoffen untersucht. Auch hier wird eine erhöhte Auflösung,
insbesondere von Chlorothiazid und Hydrochloro
thiazid, erzielt.
In der EP-A 0 447 100 werden Formulierungen beschrieben,
welche eine kontrollierte Freisetzung im Magen und im Darm
in Abhängigkeit von den dort vorhandenen Enzymen zuläßt.
Hierbei wird eine Gelmatrix, z. B. aus Alginat oder Carboxy
methylcellulose, Carrageen u.ä., verwendet, die ein
Protein, wie z. B. Calciumcaseinat, eingelagert enthält und
einen weiteren Stoff aufweist, der an das Protein binden
kann. Dies kann ein Arzneimittel oder ein Lebensmittel (Kau
gummi) sein.
Zwar ist hiermit eine kontrollierte Freisetzung möglich,
jedoch wird der Effekt durch die Inkorporation des Proteins
in einem fremden Matrixbildner erreicht.
In der GB-A 2 207 353 werden ebenfalls Formulierungen mit
kontrollierter Freisetzung beschrieben, enthaltend calcium
freie Gemische von Alginsäuresalzen und Caseinat. Die pro
trahierte Freisetzung beruht jedoch hier auf einem wie oben
angegebenen Prinzip.
Aufgabe vorliegender Erfindung ist es, eine Formulierung
für Arzneimittel mit einer kontrollierten Freisetzung be
reitzustellen, derart, daß zumindest über 2 Stufen der Wirk
stoff über einen längeren Zeitraum abgegeben werden kann.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man
einer Mischung, enthaltend einen oder mehrere Wirkstoffe
sowie übliche Hilfs- und Zusatzstoffe, insgesamt 5-98%,
bevorzugt 10-90% und insbesondere 30-80%, bezogen auf die
Gesamtmenge, eines wasserlöslichen sowie eines wasserunlös
lichen Salzes von Casein zusetzt. Eine derartige Formu
lierung kann sodann auf übliche Weise behandelt werden.
Hierzu zählen z. B. die in der pharmazeutischen Industrie
bekannten Methoden der Kompression, Granulierung,
Extrusion, Pelletisierung und Tablettierung auf trockenem
oder feuchtem Weg. Es können auch verschiedene Methoden
kombiniert werden, um die gewünschte Produktformulierung,
wie z. B. Tablette, Dragee, Pellets, bereitzustellen. Die
Wirkstoffmenge kann dabei je nach Indikation und Art in
weiten Bereichen variieren, wie z. B. von 0,01 bis 90%,
bezogen auf die Gesamtmenge.
Hierbei zeigte sich überraschenderweise, daß die pharma
kokinetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Formu
lierung von der jeweiligen Herstellungsmethode und hiermit
verbundenen praxisgerechten Schwankungen, z. B. der Preß
kräfte, nicht beeinträchtigt werden.
Als Casein kann ein handelsübliches Produkt verwendet
werden, wobei dessen Molekulargewicht und Wassergehalt in
weiten Bereichen, wie z. B. von MW 18 000 bis MW 30 000
Dalton - je nach Herkunft - schwanken kann. Casein ist eine
lebensmittelrechtlich zugelassene Substanz.
Als wasserlösliches Salz wird ein Caseinsalz eines einwer
tigen Kations, wie z. B. Lithium, Kalium, Ammonium und
vorzugsweise Natrium, verwendet.
Als wasserunlösliches Caseinat wird ein Salz des Caseins
mit zwei- oder mehrwertigen Kationen eingesetzt. Hierzu
zählen z. B. Calcium, Magnesium, Zink, Mangan, Aluminium,
Eisen oder Mischungen hiervon. Insbesondere bevorzugt ist
Calcium.
Das wasserunlösliche Caseinat kann als solches eingesetzt
werden. Es ist darüber hinaus auch möglich, dem Arzneimit
telgemisch, enthaltend das lösliche Caseinsalz, physio
logisch verträgliche wasserlösliche Salze mehrwertiger
Ionen in solchen Mengen zuzusetzen, daß ein Teil des
löslichen Caseinats in das unlösliche überführt wird.
Bevorzugt werden Chloride, Gluconate, Carbonate, Lactate,
Sacchrate u. a., insbesondere Calciumchlorid,
Calciumgluconat, Calciumhydrogenphosphat, -lactat,
-D-saccharat, -laevulinat oder Mischungen hiervon.
Das Verhältnis von löslichem zu unlöslichem Caseinat liegt
bevorzugt zwischen 5 und 95%, insbesondere zwischen 5 und
90 und ganz besonders zwischen 20 und 70%, bezogen auf die
Gesamtcaseinat-Menge. Ganz besonders bevorzugt sind
Verhältnisse von 30-60%. Die für die Herstellung des
unlöslichen Caseinats erforderlichen Mengen an den
obengenannten ionischen Verbindungen richten sich nach der
Art des Kations, seines Gegenions und dem Molekulargewicht
des eingesetzten Caseins und sind vom Fachmann rasch zu
bestimmen.
Erfindungsgemäß wird somit überraschenderweise eine
kontrollierte biphasische Matrix-kontrollierte Freisetzung
erreicht, wobei die die Matrix bildende Substanz kein
eingelagertes Fremdprotein enthält.
Als übliche Hilfs- und Zusatzstoffe werden die hierfür in
der pharmazeutischen Industrie bekannten Komponenten ein
gesetzt. Hierzu zählen Tablettierungshilfen, wie hochdis
perse Kieselsäure, Magnesiumstearat, mikrokristalline
Cellulose, Milchzucker u. a. m.
Als Wirkstoffe können Mittel oder Gemische hiervon für
verschiedenste Anwendungsgebiete eingesetzt werden. Hierzu
zählen Tranquilizer wie Chlorpromazin und Benzodiazepine,
wie z. B. Diazepam; Muskelrelaxantien wie Mephenesin; Anti
hypertensiva wie alpha-Methyldopa; zentral wirksame Anal
getika wie Morphin; peripher wirksame Analgetika wie
Paracetamol; nicht-steroidale Antiphlogistika wie Ibupro
fen; Lokalanästhetika wie Benzocain; Spasmolytika, wie
Papaverin, Prostaglandine wie PEG2; Antibiotika wie
Penicillin, Tetracyclin; das dementielle Syndrom beeinflus
sende Stoffe wie Memantine; Parkinsontherapeutika wie Aman
tadin, L-Dopa, Selegilin, Bromocriptin, Metixen;
Antimalariastoffe wie Chloroquin; Corticosteroide wie
Dexamethason; Androgene wie Methyltestosteron; Östrogene
wie Ethinylestradiol; Gestagene wie Levonorgestrel,
Sympathomimetika wie Adrenalin; kardiocaskulär wirkende
Stoffe wie Nitroglycerin; Diuretika wie Hydrochlorothiazid;
Anthelmintika wie Praziquantel; β.Blocker wie Timolol;
H2-Blocker wie Cimetidin; Vitamine wie Ascorbinsäure und
andere.
Besonders bevorzugt ist Memantine.
Die erfindungsgemäße, einfach herzustellende Formulierung
führt überraschenderweise zu einer kontrollierten 2-stufi
gen Freisetzung, wobei in der ersten Phase (Freisetzung im
Magen) eine dem therapeutischen Ziel angepaßte Menge des
Wirkstoffs herausgelöst werden kann.
In der zweiten Phase erfolgt nach einer Verzögerung eine
erneute beschleunigte Liberation im Darm, wobei nach einer
vorgegebenen Zeit der restliche Wirkstoff freigesetzt
werden kann. Auf diese Weise kann eine wirksame Anpassung
des jeweiligen Wirkstoffbedarfs erzielt werden, die
teilweise Freisetzung führt zu angepaßten Plasmaspiegeln.
Lokale Wirkstoffüberkonzentrationen können vermieden
werden.
Dieses Liberationsprofil ist weitestgehend unabhängig von
den im physiologischen Milieu vorhandenen Enzymen, wie in
den nachfolgenden Beispielen aufgezeigt ist, und war mit
bisherigen Rezepturen nicht erreichbar.
Ist jedoch in der einen oder anderen oder beiden Libera
tionsphasen eine veränderte Freisetzung erforderlich, was
aufgrund der Art des Wirkstoffs, der Physiognomie des
Patienten, der Schwere der Erkrankung erforderlich sein
kann, so können der Formulierung Enzyme in geeigneten
Mengen, wie z. B. Pepsin und/oder Pankreatin, hinzugesetzt
werden. Dabei ändert sich das 2-Phasen-Profil nicht, ledig
lich die Geschwindigkeit der Liberation innerhalb der
Phasen kann leicht variiert werden.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher
erläutert.
Wirk- und Zusatzstoffe | |
Gew.-% | |
Memantine-HCl | |
20,0 | |
Natriumcaseinat | 46,8 |
Calciumcaseinat | 31,2 |
Aerosil 200 | 1,0 |
Magnesiumstearat | 1,0 |
Alle Bestandteile außer Magnesiumstearat werden in einem
geeigneten Mischer, wie z. B. einen Diosna-Mischer, homogen
verteilt, dann Magnesiumstearat zugegeben und durch ein
Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 300 µm gegeben.
Nach einer erneuten Mischung der Preßmasse werden auf einer
geeigneten Tablettiermaschine Tabletten mit einer Masse von
100 mg und einem Durchmesser von 6 mm unter Verwendung
einer Preßkraft von 8 kN hergestellt.
Wirk- und Zusatzstoffe | |
Gew.-% | |
Coffein | |
20,0 | |
Natriumcaseinat | 75,0 |
Calciumchlorid×2 H₂O | 3,0 |
Aerosil 200 | 1,0 |
Magnesiumstearat | 1,0 |
Die Bestandteile Coffein und Natriumcaseinat werden in
einer geeigneten Wirbelschichtgranulationsapparatur, wie
z. B. der eromatic STKEA 1, gemischt. Die Granulierung eines
500 g Ansatzes wird mit 400 ml einer wäßrigen Flüssigkeit,
die 3 g Calciumchloriddihydrat in gelöster Form enthält,
mit einer Pumpgeschwindigkeit von 10 ml/min, einer Einlaß
temperatur von 60°C und einer Auslaßtemperatur von 32°C und
einem Zerstäubungsdruck der Zweistoffdüse von ca. 2 bar
durchgeführt. Nach einer Nachtrocknung von 10 min bei 60°C
und schwacher Zuluft wird das Granulat vom Grobanteil
(<1,0 mm) und vom Feinanteil (<0,15 mm) abgetrennt und nach
Zumischen von Aerosil und Magnesiumstearat zu Tabletten mit
einer Masse von 100 mg und einem Durchmesser von 6 mm mit
einer Preßkraft von 8 kN verpreßt.
Wirk- und Zusatzstoffe | |
Gew.-% | |
Piroxicam | |
20,0 | |
Natriumcaseinat | 65,0 |
Calciumhydrogenphosphat+2 H₂O | 3,8 |
Avicel PH 102 | 9,2 |
Aerosil 200 | 1,0 |
Magnesiumstearat | 1,0 |
Alle Bestandteile außer Magnesiumstearat werden in einem
geeigneten Mischer, wie z. B. einem Diosna-Mischer, homogen
verteilt, dann Magnesiumstearat zugegeben und durch ein
Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 300 µm gegeben.
Nach einer erneuten Mischung der Preßmasse werden auf einer
geeigneten Tablettiermaschine Tabletten mit einer Masse von
100 mg und einem Durchmesser von 6 mm unter Verwendung
einer Preßkraft von 8 kN hergestellt.
Wirk- und Zusatzstoffe | |
Gew.-% | |
Ibuprofen | |
77,0 | |
Natriumcaseinat | 20,0 |
Calciumchlorid+2 H₂O | 1,0 |
Aerosil 200 | 1,0 |
Magnesiumstearat | 1,0 |
Von Ibuprofen wird durch Versprühen einer geeigneten Granu
lierflüssigkeit - wie einer Ethanol/Wasser-Mischung (3+2) -
ein Krustengranulat oder einer kolloidhaltigen Granulier
flüssigkeit - wie Gelatine/Wasser (1 : 30) - ein Klebstoff
granulat hergestellt.
Das Granulat wird mit den restlichen Bestandteilen
versetzt, in einem geeigneten Mischer gemischt und zu Tab
letten mit einer Masse von 520 mg und einem Durchmesser von
12 mm mit einer Preßkraft von 15 kN verpreßt.
Wirk- und Zusatzstoffe | |
Gew.-% | |
Memantin-HCl | |
20,0 | |
Natriumcaseinat | 48,0 |
Calciumcaseinat | 32,0 |
Alle Bestandteile werden in einem geeigneten Mischer
homogen verteilt und in einem Mischkneter mit einer geeig
neten Plastifizierungsflüssigkeit, wie z. B. gereinigtem
Wasser oder einer Ethanol/Wasser-Mischung (3+2) in einer
Menge von 60%, bezogen auf den Feststoffanteil, innig durch
feuchtet. Die erhaltene Masse wird entweder auf einem
Schneckenextruder oder einem Lochwalzenextruder mit einem
Lochscheibendurchmesser von 1,5 mm lyoextrudiert. Die so
erhaltenen Stränge werden auf einem Spheronizer zu Pellets
mit einem Durchmesser von 1,8 mm zerteilt und ausgerundet.
Anschließend werden die Pellets entweder in Kapseln ver
füllt oder durch Zumischen von 1% Aerosil und 1% Magnesium
stearat zu Tabletten verpreßt.
Folgende Rahmenrezeptur wird verpreßt:
Coffein | |
20,0 | |
Ca-caseinat | 0-78,0% (bezogen auf Gesamt-Caseinatgehalt) |
Aerosil 200 | 1,0 |
Magnesiumstearat | 1,0 |
NaC, ad | 100,0 |
Acht verschiedene Preßmassen mit unterschiedlichem An
teil an Na-Caseinat und Ca-Caseinat (als solches
zugesetzt) werden unter Verwendung der Tablettier
hilfsmittel Aerosil und Magnesiumstearat rezeptiert. Da
keine weiteren Hilfsstoffe zugesetzt werden, wird ein
unverfälschtes Bild der Freisetzungseigenschaften
gewonnen.
Der Gesamtcaseinatanteil beträgt 78%. Die Pulver
mischungen werden auf einer instrumentierten Exacta 1
mit einer eingestellten Geschwindigkeit von 30 Hub/min
unter Verwendung von Preßwerkzeugen, 6 mm, flach ohne
Facette, mit konstanter Preßkraft von 8 kN zu Tabletten
von 100 mg Einzelgewicht komprimiert.
Es werden Produkte mit 0, 10, 20, 30, 40, 50, 70 und
100% Ca-Caseinatanteil erhalten, deren Liberationspro
file bei pH 1,2 (Magen-Milieu-Simulation) bestimmt
werden.
Hierbei wurde festgestellt, daß die Freisetzung in
diesem Milieu durch den Zusatz an unlöslichem Caseinat
zu löslichem Caseinat inhibiert werden kann, wobei je
nach Anteil hiervon eine unterschiedliche Verzögerung
erhalten wird.
Somit ist ein individuelles Freisetzungsprofil je nach
Wirkstoff und Indikationsart möglich.
Folgende Rezeptur mit einem Ca-caseinat-Anteil vom
Gesamtcaseinat von 40% wird nach den obengenannten Be
dingungen mit Preßkräften von 4 bis 12 kN zu Tabletten
von 100 mg Einzelgewicht komprimiert:
Coffein | |
20,0 | |
Na-Caseinat | 46,8 |
Ca-Caseinat | 31,2 |
Aerosil 200 | 1,0 |
Magnesiumstearat | 1,0 |
Hierbei zeigt sich, daß unterschiedliche Preßkräfte
keinen Einfluß auf das Freisetzungsprofil haben.
Folgende Rahmenrezeptur wird nach oben genannten Be
dingungen (siehe II.1) hergestellt:
Coffein | |
20,0 | |
NaC | 65,0 |
Ca-Salz | X |
Aerosil | 1,0 |
Magnesiumstearat | 1,0 |
Avicel PH 102 | ad 100 |
Man kann davon ausgehen, daß bei vollständiger
Überführung löslicher Caseinate z. B. in das unlösliche
Calciumsalz normalerweise ein Calciumgehalt von etwa
1,5% bis 1,7%, gegebenenfalls auch höher, vorliegt, so
daß eine erfindungsgemäße Menge leicht ermittelt werden
kann.
Folgende pharmazeutisch gebräuchlichen Ca-Salze werden
verwendet:
In die Rezeptur eingesetzte Menge X | |
Calciumchlorid×2 H₂O | |
3,6 | |
Calciumgluconat×H₂O | 10,9 |
Calciumcarbonat | 2,4 |
Calciumhydrogenphosphat×2 H₂O | 4,2 |
Calciumlactat×5 H₂O | 7,5 |
Calciumnitrat×4 H₂O | 5,8 |
Calcium-D-saccharat | 6,1 |
Calciumlaevulinat | 7,5 |
Die Rezepturen werden unter den obengenannten
Bedingungen mit konstanter Preßkraft von 8 kN zu
Tabletten von 100 mg Einzelgewicht komprimiert.
Hierbei wurde festgestellt, daß alle Calciumsalze ein
fast gleiches Liberationsprofil ergeben. Die t50-Werte
schwanken in einem engen Bereich zwischen 100 und
113 min, die t90-Werte zwischen 262 und 295 min.
Gleiche Ergebnisse erhält man auch mit anderen mehrwer
tigen Ionen.
Verschiedene nach II.1 hergestellte Komprimate mit
unterschiedlichem Anteil an unlöslichem Caseinat
(Calciumcaseinat) werden nachfolgend bezüglich ihres
Liberationsprofils bei wechselndem Medium mit/ohne Enzym
untersucht.
Die Ergebnisse sind in den Abb. 1 und 2 dargestellt.
Diese Abbildungen zeigen die biphasischen Verläufe der
erfindungsgemäß hergestellten Rezepturen mit 30, 40 und
50% Ca-Caseinat-Anteil. Die Ergebnisse sind in
nachfolgender Tabelle 1 dargestellt (Mediumwechsel nach
2 Stunden).
Überraschenderweise zeigte sich, daß das gewünschte
Liberationsprofil relativ unabhängig von vorhandenem
Enzym ist. Die geringe enzyminduzierte Beschleunigung
garantiert dabei letztendlich eine 100%ige Freisetzung
in der 2. Phase nach etwa 5 Stunden.
Eine nach Beispiel I.1. hergestellte Rezeptur wird wie
oben bei pH 1,2/pH 7,5 (ohne Enzym, Mediumwechsel nach 2
Stunden) untersucht. Das zweistufige Liberationsprofil
ist in Abb. 3 dargestellt.
Eine nach Beispiel I.2. hergestellte Formulierung wird
wie oben bei pH 1,2/pH 7,4 (ohne Enzym, Mediumwechsel
nach 2 Stunden) untersucht. Auch hier ergibt sich ein
zweistufiges Liberationsprofil, das in Abb. 4 darge
stellt ist.
Mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen lassen sich
somit auf einfache Weise aus bekannten physiologisch ver
träglichen Komponenten Formulierungen mit optimal ange
paßtem Freisetzungsprofil herstellen.
Hierzu Abb. 1 bis 4.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformkörpern
mit Matrix-kontrollierter protrahierter
2-Stufen-Freisetzung durch Kompression, Granulierung,
Extrusion, Pelletisierung und/oder Tablettierung auf
trockenem oder feuchtem Weg von Mischungen, enthaltend
einen oder mehrere Wirkstoffe sowie übliche Hilfs- und
Zusatzstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß man der
Mischung insgesamt 5-98%, bezogen auf die Gesamtmenge,
eines wasserlöslichen und eines wasserunlöslichen
Salzes von Casein zusetzt, oder daß man ein wasser
lösliches Caseinat zusetzt und Lösungen zwei- oder
mehrwertiger Kationen zur Bildung des unlöslichen
Caseinats zufügt, so daß der Gesamtcaseinatgehalt 5-98%
beträgt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man 10-90% der Caseinsalzmischung zusetzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man 30-80% der Caseinsalzmischung zusetzt.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Caseinsalzmischung, enthal
tend 5-95%, vorzugsweise 20-70%, des wasserunlöslichen
Caseinsalzes, bezogen auf den Gesamtcaseingehalt,
zusetzt.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß man als wasserunlösliches
Caseinsalz Calciumcaseinat verwendet.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekenn
zeichnet, daß man dem wasserlöslichen Caseinat zwei-
oder mehrwertige Kationen in einer Menge zufügt, daß
das Verhältnis von wasserlöslichem zu entstehendem
wasserunlöslichen Caseinsalz 5 bis 90%, vorzugsweise 20
bis 70%, beträgt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
man Calciumionen zusetzt.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß man als wasserlösliches Caseinsalz
Natriumcaseinat verwendet.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß man der Mischung zusätzlich Enzyme
zusetzt.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Enzym Pankreatin und/oder Pepsin verwendet.
11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff Memantine
verwendet.
Priority Applications (18)
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---|---|---|---|
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EP93112018A EP0582186B1 (de) | 1992-08-04 | 1993-07-28 | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformkörpern mit protrahierter 2-Stufen-Freisetzung |
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