DE4325900A1 - Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Classifications
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Die Chemotherapie von malignen Erkrankungen hat nur bei weni
gen Erkrankungen Erfolge im Sinne einer Heilung erbracht. Von
Beginn der Behandlung vorhandene oder unter Therapie entstan
dene Resistenzen verhindern bessere Therapieerfolge. Die Ur
sache und das Erscheinungsbild dieser Resistenzen sind viel
fältig. Doch ist häufig eine nicht auf bestimmte chemische
oder pharmakologische Gruppen von Wirkstoffen beschränkte
pleiotrope Resistenz zu beobachten, die meist auf dem Trans
port von Wirkstoffen aus Tumorzellen und damit auf einer ver
minderten intrazellulären Wirkstoffakkumulation beruhen.
Ein klinisch bedeutsamer und bis heute der am besten unter
suchte Mechanismus der pleiotropen Resistenz beruht auf der
Expression des Transportproteins gp170 (P-Glykoprotein) in
der Membran von Tumorzellen (siehe Ferguson und Cheng, Cri
tical Issues Relating to Clinical Drug Resistance, Cancer
Bulletin 41: 7-13, 1989). Dieses Transportprotein besitzt
eine Spezifität für lipophile Substanzen und beeinflußt somit
die intrazelluäre Konzentration von heute klinisch bedeutsa
men Zytostatika der Klasse der Vinkaalkaloide, der Anthra
zyklin-Antibiotika, der Epipodophylotoxine und anderer Natur
stoffe (siehe van der Bliek and Borst, Multidrug Resistance,
Advances in Cancer Research 52: 165-203, 1989).
Es wurde nun gefunden, daß trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]-
pyrimidine der allgemeinen Formel
wertvolle Eigenschaften aufweisen. Diese stellen, wenn Ra
eine <CO- oder <(R₄OCOR₅)-Gruppe darstellt, wertvolle
Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen
der allgemeinen Formel I dar, welche wertvolle pharmakologi
sche Eigenschaften aufweisen, insbesondere bei der Chemothe
rapie eine sensibilisierende Wirkung auf resistente Tumore.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen
Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Salze,
insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physio
logisch verträgliche Salze, diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Her
stellung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
Ra eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino gruppe, wobei eine Methylengruppe in einer Pyrrolidinogruppe in 3-Stellung oder in einer Piperidino- und Hexamethylen iminogruppe in 3- oder 4-Stellung jeweils durch eine <CR₁-A-(R₂NR₃)-, <CO- oder <(R₄OCOR₅)-Gruppe oder durch eine Gruppe der Formel
Ra eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino gruppe, wobei eine Methylengruppe in einer Pyrrolidinogruppe in 3-Stellung oder in einer Piperidino- und Hexamethylen iminogruppe in 3- oder 4-Stellung jeweils durch eine <CR₁-A-(R₂NR₃)-, <CO- oder <(R₄OCOR₅)-Gruppe oder durch eine Gruppe der Formel
ersetzt ist, in denen
A eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung oder eine Alkylen gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in der die Phenylgruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl- oder Alk oxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Amino carbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonyl gruppe oder durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatome enthalten können,
eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Amino-, Al kylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine Cycloalkyleniminogruppe mit 3 bis 7 Ring gliedern,
R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R₄ und R₅ zusammen eine n-Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellen,
Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, je weils eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringglie dern, an die über die 2-, 3- oder 3-, 4-Stellungen eine 1,4-Butadienylbrücke angefügt sein kann, welche durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkyl amino-, Dialkylamino- oder Alkanoylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Alkyl- und Alk oxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkanoyl teil 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten können sowie die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Mor pholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Di oxido-thiomorpholino oder (R₈NR₉)-Gruppe, in der
R₈ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Phenyl-, Cyano-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Benzoylamino- oder Phenylsulfonylamino gruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend er wähnten Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und der Phenylkern je weils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atome mono- oder disubstituiert sein und die Substituen ten gleich oder verschieden sein können, und
R₉ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Naphthylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in der die Phenyl- und Naph thylgruppe jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Di alkylaminogruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wo bei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und jeder Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatomen enthalten kann, oder eine Anthracenylgruppe darstellen,
oder Rc auch eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
A eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung oder eine Alkylen gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in der die Phenylgruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl- oder Alk oxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Amino carbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonyl gruppe oder durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatome enthalten können,
eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Amino-, Al kylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine Cycloalkyleniminogruppe mit 3 bis 7 Ring gliedern,
R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R₄ und R₅ zusammen eine n-Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellen,
Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, je weils eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringglie dern, an die über die 2-, 3- oder 3-, 4-Stellungen eine 1,4-Butadienylbrücke angefügt sein kann, welche durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkyl amino-, Dialkylamino- oder Alkanoylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Alkyl- und Alk oxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkanoyl teil 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten können sowie die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Mor pholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Di oxido-thiomorpholino oder (R₈NR₉)-Gruppe, in der
R₈ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Phenyl-, Cyano-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Benzoylamino- oder Phenylsulfonylamino gruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend er wähnten Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und der Phenylkern je weils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atome mono- oder disubstituiert sein und die Substituen ten gleich oder verschieden sein können, und
R₉ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Naphthylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in der die Phenyl- und Naph thylgruppe jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Di alkylaminogruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wo bei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und jeder Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatomen enthalten kann, oder eine Anthracenylgruppe darstellen,
oder Rc auch eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Be
deutungen kommt beispielsweise für
Ra die der 4-Amino-piperidino-, 4-Methylamino-piperidino-, 4-Dimethylamino-piperidino-, 4-Ethylamino-piperidino-, 4-Di ethylamino-piperidino-, 4-(N-Methyl-ethylamino)-piperidino-, 4-n-Dipropylamino-piperidino-, 4-Benzylamino-piperidino-, 4-(N-Methyl-benzylamino)-piperidino-, 4-(N-Ethyl-benzylami no)-piperidino-, 4-(N-Isopropyl-benzylamino)-piperidino-, 4-Pyrrolidino-piperidino-, 4-Piperidino-piperidino-, 4-(2,2- Diphenyl-ethyl)-piperidino-, 4-(3,3-Diphenyl-propyl)-piperi dino-, 4-Carboxymethylamino-piperidino-, 4-Methoxycarbonyl amino-piperidino-, 4-Ethoxycarbonylamino-piperidino-, 4-n- Propoxycarbonylamino-piperidino-, 4-Dimethylaminocarbonylme thylamino-piperidino-, 4-(2-Dimethylaminocarbonylethyl-ami no)-piperidino-, 4-(3-Dimethylaminocarbonylpropyl-amino)-pi peridino-, 4-Diethylaminocarbonylmethylamino-piperidino-, 4-(2-Diethylaminocarbonylethyl-amino)-piperidino-, 4-(3-Di ethylaminocarbonylpropyl-amino)-piperidino-, 4-Di-n-propyl aminocarbonylmethylamino-piperidino-, 4-(2-Di-n-propylamino carbonylethyl-amino)-piperidino-, 4-(3-Di-n-propylaminocar bonylpropyl-amino)-piperidino-, 4-(N-Carboxymethyl-methyl amino)-piperidino-, 4-(N-Methoxycarbonyl-methylamino)-piperi dino-, 4-(N-Ethoxycarbonyl-methylamino)-piperidino-, 4-(N-n- Propoxycarbonyl-methylamino)-piperidino-, 4-(N-Dimethylamino carbonylmethyl-methylamino)-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethyl aminocarbonylethyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Dime thylaminocarbonylpropyl)-methylamino]-piperidino-, 4-(N-Di ethylaminocarbonylmethyl-methylamino)-piperidino-, 4-[N-(2-Diethylaminocarbonylethyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Diethylaminocarbonylpropyl)-methylamino]-piperidino-, 4-(N-Di-n-propylaminocarbonylmethyl-methylamino)-piperidino-, 4-[N-(2-Di-n-propylaminocarbonylethyl)-methylamino]-piperi dino-, 4-[N-(3-Di-n-propylaminocarbonylpropyl)-methylamino]- piperidino-, 4-(N-Carboxymethyl-ethylamino)-piperidino-, 4-(N-Methoxycarbonyl-ethylamino)-piperidino-, 4-(N-Ethoxycar bonyl-ethylamino)-piperidino-, 4-(N-n-Propoxycarbonyl-ethyl amino)-piperidino-, 4-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-ethyl amino)-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethylaminocarbonylethyl)- ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Dimethylaminocarbonylpro pyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-(N-Diethylaminocarbonylme thyl-ethylamino)-piperidino-, 4-[N-(2-Diethylaminocarbonyl ethyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Diethylaminocarbonyl propyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-(N-Di-n-propylaminocarbo nylmethyl-ethylamino)-piperidino-, 4-[N-(2-Di-n-propylamino carbonylethyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Di-n-propyl aminocarbonylpropyl)-ethylamino]-piperidino-, (N-Carboxyme thyl-isopropylamino)-piperidino-, N-(4-(N-Methoxycarbonyl n-propylmethylamino)-piperidino-, 4-(N-Ethoxycarbonyl-n-pro pylamino)-piperidino-, 4-(N-n-Propoxycarbonyl-isopropylami no)-piperidino-, 4-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-n-propyl amino)-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethylaminocarbonylethyl)-n- propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Dimethylaminocarbonylpro pyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-(N-Diethylaminocarbonyl methyl-n-propylamino)-piperidino-, 4-[N-(2-Diethylaminocar bonylethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Diethylamino carbonylpropyl)-isopropylamino]-piperidino-, 4-(N-Di-n-pro pylaminocarbonylmethyl-isopropylamino)-piperidino-, 4-[N- (2-Di-n-propylaminocarbonylethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Di-n-propylaminocarbonylpropyl)-n-propylamino]-pipe ridino-, 4-[N-(2-Amino-ethyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Me thylamino-ethyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Ethylamino ethyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Isopropylamino-ethyl)- amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-amino]-pi peridino-, 4-[N-(2-Diethylamino-ethyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Di-n-propylamino-ethyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(3- Amino-propyl)-amino]-piperidino, 4-[N-(3-Methylamino-pro pyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(3-Ethylamino-propyl)-amino]- piperidino-, 4-[N-(3-Isopropylamino-propyl)-amino]-piperi dino-, 4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(3-Diethylamino-propyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(3-Di- n-propylamino-propyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Amino ethyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Methylamino-ethyl)- methylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Ethylamino-ethyl)-methyl amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Isopropylamino-ethyl)-methylami no]-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-methylamino]- piperidino-, 4-[N-(2-Diethylamino-ethyl)-methylamino]-piperi dino-, 4-[N-(2-Di-n-propylamind-ethyl)-methylamino]-piperi dino-, 4-[N-(3-Amino-propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N- (3-Methylamino-propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3- Ethylamino-propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Isopro pylamino-propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Dimethyl amino-propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Diethylamino propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Di-n-propylamino propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Amino-ethyl)-ethyl amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Methylamino-ethyl)-ethylamino]- piperidino-, 4-[N-(2-Ethylamino-ethyl)-ethylamino]-piperi dino-, 4-[N-(2-Isopropylamino-ethyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N- (2-Diethylamino-ethyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Di-n- propylamino-ethyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Amino propyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Methylamino-propyl)- ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Ethylamino-propyl)-ethyl amino]-piperidino-, 4-[N-(3-Isopropylamino-propyl)-ethylami no]-piperidino-, 4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-ethylamino]- piperidino, 4-[N-(3-Diethylamino-propyl)-ethylamino]-pipe ridino, 4-[N-(3-Di-n-propylamino-propyl)-ethylamino]-pipe ridino-, 4-[N-(2-Amino-ethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Methylamino-ethyl)-isopropylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Ethylamino-ethyl)-isopropylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Isopropylamino-ethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Di-ethylamino-ethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Di-n-propylamino-ethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Amino-propyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Me thylamino-propyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Ethyl amino-propyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Isopropyl amino-propyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Dimethyl amino-propyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Diethyl amino-propyl)-n-propylamino]-piperidino- oder 4-[N-(3-Di-n- propylamino-propyl)-n-propylamino]-piperidino-Gruppe,
für Rb und Rc jeweils die der Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido thiomorpholino-, 1,1-Dioxido-thiomorpholino-, 1,2,3,4-Tetra hydro-isochinolino-, 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-iso chinolino-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Iso propylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Di-n-propylami no-, Di-isopropylamino-, Benzylamino-, 4-Fluor-benzylamino-, 4-Chlor-benzylamino-, 4-Brom-benzylamino-, 4-Methyl-benzyl amino-, 4-Methoxy-benzylamino-, Napht-1-yl-methylamino-, Napht-2-yl-methylamino-, 4-Fluor-napht-1-yl-methylamino-, 4-Chlor-napht-1-yl-methylamino-, 4-Brom-napht-2-yl-methyl amino-, 4-Methyl-napht-2-yl-methylamino-, 4-Methoxy-napht- 1-yl-methylamino-, 4-Dimethylamino-napht-2-yl-methylamino-, N-Benzyl-methylamino-, N-(4-Fluor-benzyl)-methylamino-, N-(4-Chlor-benzyl)-methylamino-, N-(4-Brom-benzyl)-methyl amino-, N-(4-Methyl-benzyl)-methylamino-, N-(4-Methoxy-ben zyl)-methylamino-, N-(Napht-1-yl-methyl)-methylamino-, N-(Napht-2-yl-methyl)-methylamino-, N-(4-Fluor-napht-1-yl-me thyl)-methylamino-, N-(4-Chlor-napht-1-yl-methyl)-methylami no-, N-(4-Brom-napht-2-yl-methyl)-methylamino-, N-(4-Methyl napht-2-yl-methyl)-methylamino-, N-(4-Methoxy-napht-1-yl-me thyl)-methylamino-, N-(4-Dimethylamino)-napht-2-yl-methyl)- methylamino-, N-Benzyl-ethylamino-, N-(4-Fluor-benzyl)-ethyl- amino-, N-(4-Chlor-benzyl)-ethylamino-, N-(4-Brom-benzyl)- ethylamino-, N-(4-Methyl-benzyl)-ethylamino-, N-(4-Methoxy benzyl)-ethylamino, N-(Napht-1-yl-methyl)-ethylamino-, N-(Napht-2-yl-methyl)-ethylamino-, N-(4-Fluor-napht-1-yl-me thyl)-ethylamino, N-(4-Chlor-napht-1-yl-methyl)-ethylamino-, N-(4-Brom-napht-2-yl-methyl)-ethylamino-, N-(4-Methyl-napht- 2-yl-methyl)-ethylamino-, N-(4-Methoxy-napht-1-yl-methyl)- ethylamino, N-(4-Dimethylamino)-napht-2-yl-ethyl)-methyl- amino-, N-Benzyl-n-propylamino-, N-(4-Fluor-benzyl)-n-propyl amino-, N-(4-Chlor-benzyl)-n-propylamino-, N-(4-Brom-benzyl)- n-propylamino-, N-(4-Methyl-benzyl)-n-propylamino-, N-(4-Methoxy-benzyl)-n-propylamino-, N-(Napht-1-yl-methyl)- n-propylamino-, N-(Napht-2-yl-methyl)-n-propylamino-, N-(4-Fluor-napht-1-yl-methyl)-n-propylamino-, N-(4-Chlor napht-1-yl-methyl)-n-propylamino-, N-(4-Brom-napht-2-yl-me thyl)-n-propylamino-, N-(4-Methyl-napht-2-yl-methyl)-n-pro pylamino-, N-(4-Methoxy-napht-1-yl-methyl)-n-propylamino-, N-(4-Dimethylamino)-napht-2-yl-ethyl)-n-propylamino-, N-Ben zyl-isopropylamino-, N-(4-Fluor-benzyl)-isopropylamino-, N-(4-Chlor-benzyl)-isopropylamino-, N-(4-Brom-benzyl)-iso propylamino-, N-(4-Methyl-benzyl)-isopropylamino-, N-(4-Meth oxy-benzyl)-isopropylamino-, N-(Napht-1-yl-methyl)-isopropyl amino-, N-(Napht-2-yl-methyl)-isopropylamino-, N-(4-Fluor napht-1-yl-methyl)-isopropylamino-, N-(4-Chlor-napht-1-yl-me thyl)-isopropylamino-, N-(4-Brom-napht-2-yl-methyl)-isopro pylamino-, N-(4-Methyl-napht-2-yl-methyl)-isopropylamino-, N-(4-Methoxy-napht-1-yl-methyl)-isopropylamino-, N-(4-Dime thylamino)-napht-2-yl-ethyl)-isopropylamino-, N-(2-Phenyl ethyl)-amino-, N-(3-Phenyl-propyl)-amino-, N-(2-Phenyl ethyl)-methylamino-, N-(3-Phenyl-propyl)-methylamino-, N-(2-Phenyl-ethyl)-ethylamino-, N-(3-Phenyl-propyl)-ethyl amino-, N-(2-Phenyl-ethyl)-n-propylamino-, N-(3-Phenyl-pro pyl)-n-propylamino-, N-(2-Phenyl-ethyl)-isopropylamino-, N-(3-Phenyl-propyl)-isopropylamino-, N-(2-Cyano-ethyl)-ami no-, N-(3-Cyano-propyl)-amino-, N-(2-Amino-ethyl)-amino-, N-(2-Methylamino-ethyl)-amino-, N-(2-Dimethylamino-ethyl)- amino-, N-(2-Diethylamino-ethyl)-amino-, N-(2-Di-n-propyl amino-ethyl)-amino-, N-(2-Diisopropylamino-ethyl)-amino-, N-(2-Acetylamino-ethyl)-amino-, N-(2-Propionylamino-ethyl)- amino-, N-(2-Benzoylamino-ethyl)-amino-, N-(2-Benzolsulfonyl amino-ethyl)-amino-, N-(2-Toluolsulfonylamino-ethyl)-amino-, N-(2-Cyano-ethyl)-methylamino-, N-(3-Cyano-propyl)-methyl amino-, N-(2-Amino-ethyl)-methylamino-, N-(2-Methylamino ethyl)-methylamino-, N-(2-Dimethylamino-ethyl)-methylamino-, N-(2-Diethylamino-ethyl)-methylamino-, N-(2-Di-n-propylamino ethyl)-methylamino-, N-(2-Diisopropylamino-ethyl)-methylami no, N-(2-Acetylamino-ethyl)-methylamino-, N-(2-Propionyl amino-ethyl)-methylamino-, N-(2-Benzoylamino-ethyl)-methyl amino-, N-(2-Benzolsulfonylamino-ethyl)-methylamino-, N-(2-Toluolsulfonylamino-ethyl)-methylamino-, N-(2-Cyano ethyl)-ethylamino-, N-(3-Cyano-propyl)-ethylamino-, N-(2-Ami no-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Methylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Dimethylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Diethylamino ethyl)-ethylamino-, N-(2-Di-n-propylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Diisopropylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Acetylamino ethyl)-ethylamino-, N-(2-Propionylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Benzoylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Benzolsulfonyl amino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Toluolsulfonylamino-ethyl)- ethylamino-, N-(2-Cyano-ethyl)-n-propylamino-, N-(3-Cyano propyl)-isopropylamino-, N-(2-Amino-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Methylamino-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Dimethylamino ethyl)-isopropylamino-, N-(2-Diethylamino-ethyl)-n-propyl amino-, N-(2-Di-n-propylamino-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Di isopropylamino-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Acetylamino ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Propionylamino-ethyl)-n-propyl amino-, N-(2-Benzoylamino-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Benzol sulfonylamino-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Toluolsulfonylami no-ethyl)-isopropylamino-, N-(2-Cyano-ethyl)-benzylamino-, N-(3-Cyano-propyl)-benzylamino-, N-(2-Amino-ethyl)-benzyl amino-, N-(2-Methylamino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Dimethyl amino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Diethylamino-ethyl)-benzyl amino-, N-(2-Di-n-propylamino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Di isopropylamino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Acetylamino-ethyl)- benzylamino-, N-(2-Propionylamino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Benzoylamino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Benzolsulfonyl amino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Toluolsulfonylamino-ethyl)- benzylamino-, N-Carboxymethyl-amino-, N-Methoxycarbonylme thyl-amino-, N-Ethoxycarbonylmethyl-amino-, N-Isopropoxycar bonylmethyl-amino-, N-(2-Carboxy-ethyl)-amino-, N-(2-Meth oxycarbonyl-ethyl)-amino-, N-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-amino-, N-(2-n-Propoxycarbonyl-ethyl)-amino-, N-(3-Carboxy-propyl)- amino, N-(3-Methoxycarbonyl-propyl)-amino-, N-(3-Ethoxycar bonyl-propyl)-amino-, N-(3-Isopropoxycarbonyl-propyl)-amino-, N-Carboxymethyl-methylamino-, N-Methoxycarbonylmethyl-methyl amino-, N-Ethoxycarbonylmethyl-methylamino-, N-Isopropoxycar bonylmethyl-methylamino-, N-(2-Carboxy-ethyl)-methylamino-, N-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-methylamino-, N-(2-Ethoxycarbo nyl-ethyl)-methylamino-, N-(2-n-Propoxycarbonyl-ethyl)-me thylamino-, N-(3-Carboxy-propyl)-methylamino-, N-(3-Methoxy carbonyl-propyl)-methylamino-, N-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)- methylamino-, N-(3-Isopropoxycarbonyl-propyl)-methylamino-, N-Carboxymethyl-ethylamino-, N-Methoxycarbonylmethyl-ethyl amino-, N-Ethoxycarbonylmethyl-ethylamino-, N-Isopropoxycar bonylmethyl-ethylamino-, N-(2-Carboxy-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Ethoxycarbonyl ethyl)-ethylamino-, N-(2-n-Propoxycarbonyl-ethyl)-ethylami no-, N-(3-Carboxy-propyl)-ethylamino-, N-(3-Methoxycarbonyl propyl)-ethylamino-, N-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-ethylamino-, N-(3-Isopropoxycarbonyl-propyl)-ethylamino-, N-Carboxymethyl n-propylamino-, N-Methoxycarbonylmethyl-n-propylamino-, N-Ethoxycarbonylmethyl-n-propylamino-, N-Isopropoxycarbonyl methyl-isopropylamino-, N-(2-Carboxy-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-isopropylamino-, N-(2-Ethoxycar bonyl-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-n-Propoxycarbonyl-ethyl)- n-propylamino-, N-(3-Carboxy-propyl)-n-propylamino-, N-(3-Methoxycarbonyl-propyl)-isopropylamino-, N-(3-Eth oxycarbonyl-propyl)-n-propylamino-, N-(3-Isopropoxycarbonyl propyl)-n-propylamino-, N-Carboxymethyl-benzylamino-, N-Meth oxycarbonylmethyl-benzylamino-, N-Ethoxycarbonylmethyl-ben zylamino-, N-Isopropoxycarbonylmethyl benzylamino-, N-(2-Carboxy-ethyl)-benzylamino, N-(2-Methoxycarbonyl ethyl)-benzylamino-, N-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-benzylamino-, N-(2-n-Propoxycarbonyl-ethyl)-benzylamino-, N-(3-Carboxy-pro py-)-benzylamino-, N-(3-Methoxycarbonyl-propyl)-benzylamino-, N-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-benzylamino-, N-(3-Isopropoxycar bonyl-propyl)-benzylamino-, N-Anthracen-9-yl-amino-, N-An thracen-9-yl-methylamino-, N-Anthracen-9-yl-ethylamino-, N-Anthracen-9-yl-n-propylamino-, N-Anthracen-9-yl-isopropyl amino- oder N-Anthracen-9-yl-benzylamino Gruppe und
für Rc zusätzlich die der Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Benzyloxy-, 2-Phenylethoxy-, 3-Phenylethoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, Isopropylthio-, Ben zylylthio-, 2-Phenylethylthio- oder 3-Phenylethylthio-Gruppe in Betracht.
Ra die der 4-Amino-piperidino-, 4-Methylamino-piperidino-, 4-Dimethylamino-piperidino-, 4-Ethylamino-piperidino-, 4-Di ethylamino-piperidino-, 4-(N-Methyl-ethylamino)-piperidino-, 4-n-Dipropylamino-piperidino-, 4-Benzylamino-piperidino-, 4-(N-Methyl-benzylamino)-piperidino-, 4-(N-Ethyl-benzylami no)-piperidino-, 4-(N-Isopropyl-benzylamino)-piperidino-, 4-Pyrrolidino-piperidino-, 4-Piperidino-piperidino-, 4-(2,2- Diphenyl-ethyl)-piperidino-, 4-(3,3-Diphenyl-propyl)-piperi dino-, 4-Carboxymethylamino-piperidino-, 4-Methoxycarbonyl amino-piperidino-, 4-Ethoxycarbonylamino-piperidino-, 4-n- Propoxycarbonylamino-piperidino-, 4-Dimethylaminocarbonylme thylamino-piperidino-, 4-(2-Dimethylaminocarbonylethyl-ami no)-piperidino-, 4-(3-Dimethylaminocarbonylpropyl-amino)-pi peridino-, 4-Diethylaminocarbonylmethylamino-piperidino-, 4-(2-Diethylaminocarbonylethyl-amino)-piperidino-, 4-(3-Di ethylaminocarbonylpropyl-amino)-piperidino-, 4-Di-n-propyl aminocarbonylmethylamino-piperidino-, 4-(2-Di-n-propylamino carbonylethyl-amino)-piperidino-, 4-(3-Di-n-propylaminocar bonylpropyl-amino)-piperidino-, 4-(N-Carboxymethyl-methyl amino)-piperidino-, 4-(N-Methoxycarbonyl-methylamino)-piperi dino-, 4-(N-Ethoxycarbonyl-methylamino)-piperidino-, 4-(N-n- Propoxycarbonyl-methylamino)-piperidino-, 4-(N-Dimethylamino carbonylmethyl-methylamino)-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethyl aminocarbonylethyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Dime thylaminocarbonylpropyl)-methylamino]-piperidino-, 4-(N-Di ethylaminocarbonylmethyl-methylamino)-piperidino-, 4-[N-(2-Diethylaminocarbonylethyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Diethylaminocarbonylpropyl)-methylamino]-piperidino-, 4-(N-Di-n-propylaminocarbonylmethyl-methylamino)-piperidino-, 4-[N-(2-Di-n-propylaminocarbonylethyl)-methylamino]-piperi dino-, 4-[N-(3-Di-n-propylaminocarbonylpropyl)-methylamino]- piperidino-, 4-(N-Carboxymethyl-ethylamino)-piperidino-, 4-(N-Methoxycarbonyl-ethylamino)-piperidino-, 4-(N-Ethoxycar bonyl-ethylamino)-piperidino-, 4-(N-n-Propoxycarbonyl-ethyl amino)-piperidino-, 4-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-ethyl amino)-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethylaminocarbonylethyl)- ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Dimethylaminocarbonylpro pyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-(N-Diethylaminocarbonylme thyl-ethylamino)-piperidino-, 4-[N-(2-Diethylaminocarbonyl ethyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Diethylaminocarbonyl propyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-(N-Di-n-propylaminocarbo nylmethyl-ethylamino)-piperidino-, 4-[N-(2-Di-n-propylamino carbonylethyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Di-n-propyl aminocarbonylpropyl)-ethylamino]-piperidino-, (N-Carboxyme thyl-isopropylamino)-piperidino-, N-(4-(N-Methoxycarbonyl n-propylmethylamino)-piperidino-, 4-(N-Ethoxycarbonyl-n-pro pylamino)-piperidino-, 4-(N-n-Propoxycarbonyl-isopropylami no)-piperidino-, 4-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-n-propyl amino)-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethylaminocarbonylethyl)-n- propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Dimethylaminocarbonylpro pyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-(N-Diethylaminocarbonyl methyl-n-propylamino)-piperidino-, 4-[N-(2-Diethylaminocar bonylethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Diethylamino carbonylpropyl)-isopropylamino]-piperidino-, 4-(N-Di-n-pro pylaminocarbonylmethyl-isopropylamino)-piperidino-, 4-[N- (2-Di-n-propylaminocarbonylethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Di-n-propylaminocarbonylpropyl)-n-propylamino]-pipe ridino-, 4-[N-(2-Amino-ethyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Me thylamino-ethyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Ethylamino ethyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Isopropylamino-ethyl)- amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-amino]-pi peridino-, 4-[N-(2-Diethylamino-ethyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Di-n-propylamino-ethyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(3- Amino-propyl)-amino]-piperidino, 4-[N-(3-Methylamino-pro pyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(3-Ethylamino-propyl)-amino]- piperidino-, 4-[N-(3-Isopropylamino-propyl)-amino]-piperi dino-, 4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(3-Diethylamino-propyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(3-Di- n-propylamino-propyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Amino ethyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Methylamino-ethyl)- methylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Ethylamino-ethyl)-methyl amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Isopropylamino-ethyl)-methylami no]-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-methylamino]- piperidino-, 4-[N-(2-Diethylamino-ethyl)-methylamino]-piperi dino-, 4-[N-(2-Di-n-propylamind-ethyl)-methylamino]-piperi dino-, 4-[N-(3-Amino-propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N- (3-Methylamino-propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3- Ethylamino-propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Isopro pylamino-propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Dimethyl amino-propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Diethylamino propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Di-n-propylamino propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Amino-ethyl)-ethyl amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Methylamino-ethyl)-ethylamino]- piperidino-, 4-[N-(2-Ethylamino-ethyl)-ethylamino]-piperi dino-, 4-[N-(2-Isopropylamino-ethyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N- (2-Diethylamino-ethyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Di-n- propylamino-ethyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Amino propyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Methylamino-propyl)- ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Ethylamino-propyl)-ethyl amino]-piperidino-, 4-[N-(3-Isopropylamino-propyl)-ethylami no]-piperidino-, 4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-ethylamino]- piperidino, 4-[N-(3-Diethylamino-propyl)-ethylamino]-pipe ridino, 4-[N-(3-Di-n-propylamino-propyl)-ethylamino]-pipe ridino-, 4-[N-(2-Amino-ethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Methylamino-ethyl)-isopropylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Ethylamino-ethyl)-isopropylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Isopropylamino-ethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Di-ethylamino-ethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Di-n-propylamino-ethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Amino-propyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Me thylamino-propyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Ethyl amino-propyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Isopropyl amino-propyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Dimethyl amino-propyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Diethyl amino-propyl)-n-propylamino]-piperidino- oder 4-[N-(3-Di-n- propylamino-propyl)-n-propylamino]-piperidino-Gruppe,
für Rb und Rc jeweils die der Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido thiomorpholino-, 1,1-Dioxido-thiomorpholino-, 1,2,3,4-Tetra hydro-isochinolino-, 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-iso chinolino-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Iso propylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Di-n-propylami no-, Di-isopropylamino-, Benzylamino-, 4-Fluor-benzylamino-, 4-Chlor-benzylamino-, 4-Brom-benzylamino-, 4-Methyl-benzyl amino-, 4-Methoxy-benzylamino-, Napht-1-yl-methylamino-, Napht-2-yl-methylamino-, 4-Fluor-napht-1-yl-methylamino-, 4-Chlor-napht-1-yl-methylamino-, 4-Brom-napht-2-yl-methyl amino-, 4-Methyl-napht-2-yl-methylamino-, 4-Methoxy-napht- 1-yl-methylamino-, 4-Dimethylamino-napht-2-yl-methylamino-, N-Benzyl-methylamino-, N-(4-Fluor-benzyl)-methylamino-, N-(4-Chlor-benzyl)-methylamino-, N-(4-Brom-benzyl)-methyl amino-, N-(4-Methyl-benzyl)-methylamino-, N-(4-Methoxy-ben zyl)-methylamino-, N-(Napht-1-yl-methyl)-methylamino-, N-(Napht-2-yl-methyl)-methylamino-, N-(4-Fluor-napht-1-yl-me thyl)-methylamino-, N-(4-Chlor-napht-1-yl-methyl)-methylami no-, N-(4-Brom-napht-2-yl-methyl)-methylamino-, N-(4-Methyl napht-2-yl-methyl)-methylamino-, N-(4-Methoxy-napht-1-yl-me thyl)-methylamino-, N-(4-Dimethylamino)-napht-2-yl-methyl)- methylamino-, N-Benzyl-ethylamino-, N-(4-Fluor-benzyl)-ethyl- amino-, N-(4-Chlor-benzyl)-ethylamino-, N-(4-Brom-benzyl)- ethylamino-, N-(4-Methyl-benzyl)-ethylamino-, N-(4-Methoxy benzyl)-ethylamino, N-(Napht-1-yl-methyl)-ethylamino-, N-(Napht-2-yl-methyl)-ethylamino-, N-(4-Fluor-napht-1-yl-me thyl)-ethylamino, N-(4-Chlor-napht-1-yl-methyl)-ethylamino-, N-(4-Brom-napht-2-yl-methyl)-ethylamino-, N-(4-Methyl-napht- 2-yl-methyl)-ethylamino-, N-(4-Methoxy-napht-1-yl-methyl)- ethylamino, N-(4-Dimethylamino)-napht-2-yl-ethyl)-methyl- amino-, N-Benzyl-n-propylamino-, N-(4-Fluor-benzyl)-n-propyl amino-, N-(4-Chlor-benzyl)-n-propylamino-, N-(4-Brom-benzyl)- n-propylamino-, N-(4-Methyl-benzyl)-n-propylamino-, N-(4-Methoxy-benzyl)-n-propylamino-, N-(Napht-1-yl-methyl)- n-propylamino-, N-(Napht-2-yl-methyl)-n-propylamino-, N-(4-Fluor-napht-1-yl-methyl)-n-propylamino-, N-(4-Chlor napht-1-yl-methyl)-n-propylamino-, N-(4-Brom-napht-2-yl-me thyl)-n-propylamino-, N-(4-Methyl-napht-2-yl-methyl)-n-pro pylamino-, N-(4-Methoxy-napht-1-yl-methyl)-n-propylamino-, N-(4-Dimethylamino)-napht-2-yl-ethyl)-n-propylamino-, N-Ben zyl-isopropylamino-, N-(4-Fluor-benzyl)-isopropylamino-, N-(4-Chlor-benzyl)-isopropylamino-, N-(4-Brom-benzyl)-iso propylamino-, N-(4-Methyl-benzyl)-isopropylamino-, N-(4-Meth oxy-benzyl)-isopropylamino-, N-(Napht-1-yl-methyl)-isopropyl amino-, N-(Napht-2-yl-methyl)-isopropylamino-, N-(4-Fluor napht-1-yl-methyl)-isopropylamino-, N-(4-Chlor-napht-1-yl-me thyl)-isopropylamino-, N-(4-Brom-napht-2-yl-methyl)-isopro pylamino-, N-(4-Methyl-napht-2-yl-methyl)-isopropylamino-, N-(4-Methoxy-napht-1-yl-methyl)-isopropylamino-, N-(4-Dime thylamino)-napht-2-yl-ethyl)-isopropylamino-, N-(2-Phenyl ethyl)-amino-, N-(3-Phenyl-propyl)-amino-, N-(2-Phenyl ethyl)-methylamino-, N-(3-Phenyl-propyl)-methylamino-, N-(2-Phenyl-ethyl)-ethylamino-, N-(3-Phenyl-propyl)-ethyl amino-, N-(2-Phenyl-ethyl)-n-propylamino-, N-(3-Phenyl-pro pyl)-n-propylamino-, N-(2-Phenyl-ethyl)-isopropylamino-, N-(3-Phenyl-propyl)-isopropylamino-, N-(2-Cyano-ethyl)-ami no-, N-(3-Cyano-propyl)-amino-, N-(2-Amino-ethyl)-amino-, N-(2-Methylamino-ethyl)-amino-, N-(2-Dimethylamino-ethyl)- amino-, N-(2-Diethylamino-ethyl)-amino-, N-(2-Di-n-propyl amino-ethyl)-amino-, N-(2-Diisopropylamino-ethyl)-amino-, N-(2-Acetylamino-ethyl)-amino-, N-(2-Propionylamino-ethyl)- amino-, N-(2-Benzoylamino-ethyl)-amino-, N-(2-Benzolsulfonyl amino-ethyl)-amino-, N-(2-Toluolsulfonylamino-ethyl)-amino-, N-(2-Cyano-ethyl)-methylamino-, N-(3-Cyano-propyl)-methyl amino-, N-(2-Amino-ethyl)-methylamino-, N-(2-Methylamino ethyl)-methylamino-, N-(2-Dimethylamino-ethyl)-methylamino-, N-(2-Diethylamino-ethyl)-methylamino-, N-(2-Di-n-propylamino ethyl)-methylamino-, N-(2-Diisopropylamino-ethyl)-methylami no, N-(2-Acetylamino-ethyl)-methylamino-, N-(2-Propionyl amino-ethyl)-methylamino-, N-(2-Benzoylamino-ethyl)-methyl amino-, N-(2-Benzolsulfonylamino-ethyl)-methylamino-, N-(2-Toluolsulfonylamino-ethyl)-methylamino-, N-(2-Cyano ethyl)-ethylamino-, N-(3-Cyano-propyl)-ethylamino-, N-(2-Ami no-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Methylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Dimethylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Diethylamino ethyl)-ethylamino-, N-(2-Di-n-propylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Diisopropylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Acetylamino ethyl)-ethylamino-, N-(2-Propionylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Benzoylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Benzolsulfonyl amino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Toluolsulfonylamino-ethyl)- ethylamino-, N-(2-Cyano-ethyl)-n-propylamino-, N-(3-Cyano propyl)-isopropylamino-, N-(2-Amino-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Methylamino-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Dimethylamino ethyl)-isopropylamino-, N-(2-Diethylamino-ethyl)-n-propyl amino-, N-(2-Di-n-propylamino-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Di isopropylamino-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Acetylamino ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Propionylamino-ethyl)-n-propyl amino-, N-(2-Benzoylamino-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Benzol sulfonylamino-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Toluolsulfonylami no-ethyl)-isopropylamino-, N-(2-Cyano-ethyl)-benzylamino-, N-(3-Cyano-propyl)-benzylamino-, N-(2-Amino-ethyl)-benzyl amino-, N-(2-Methylamino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Dimethyl amino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Diethylamino-ethyl)-benzyl amino-, N-(2-Di-n-propylamino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Di isopropylamino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Acetylamino-ethyl)- benzylamino-, N-(2-Propionylamino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Benzoylamino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Benzolsulfonyl amino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Toluolsulfonylamino-ethyl)- benzylamino-, N-Carboxymethyl-amino-, N-Methoxycarbonylme thyl-amino-, N-Ethoxycarbonylmethyl-amino-, N-Isopropoxycar bonylmethyl-amino-, N-(2-Carboxy-ethyl)-amino-, N-(2-Meth oxycarbonyl-ethyl)-amino-, N-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-amino-, N-(2-n-Propoxycarbonyl-ethyl)-amino-, N-(3-Carboxy-propyl)- amino, N-(3-Methoxycarbonyl-propyl)-amino-, N-(3-Ethoxycar bonyl-propyl)-amino-, N-(3-Isopropoxycarbonyl-propyl)-amino-, N-Carboxymethyl-methylamino-, N-Methoxycarbonylmethyl-methyl amino-, N-Ethoxycarbonylmethyl-methylamino-, N-Isopropoxycar bonylmethyl-methylamino-, N-(2-Carboxy-ethyl)-methylamino-, N-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-methylamino-, N-(2-Ethoxycarbo nyl-ethyl)-methylamino-, N-(2-n-Propoxycarbonyl-ethyl)-me thylamino-, N-(3-Carboxy-propyl)-methylamino-, N-(3-Methoxy carbonyl-propyl)-methylamino-, N-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)- methylamino-, N-(3-Isopropoxycarbonyl-propyl)-methylamino-, N-Carboxymethyl-ethylamino-, N-Methoxycarbonylmethyl-ethyl amino-, N-Ethoxycarbonylmethyl-ethylamino-, N-Isopropoxycar bonylmethyl-ethylamino-, N-(2-Carboxy-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Ethoxycarbonyl ethyl)-ethylamino-, N-(2-n-Propoxycarbonyl-ethyl)-ethylami no-, N-(3-Carboxy-propyl)-ethylamino-, N-(3-Methoxycarbonyl propyl)-ethylamino-, N-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-ethylamino-, N-(3-Isopropoxycarbonyl-propyl)-ethylamino-, N-Carboxymethyl n-propylamino-, N-Methoxycarbonylmethyl-n-propylamino-, N-Ethoxycarbonylmethyl-n-propylamino-, N-Isopropoxycarbonyl methyl-isopropylamino-, N-(2-Carboxy-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-isopropylamino-, N-(2-Ethoxycar bonyl-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-n-Propoxycarbonyl-ethyl)- n-propylamino-, N-(3-Carboxy-propyl)-n-propylamino-, N-(3-Methoxycarbonyl-propyl)-isopropylamino-, N-(3-Eth oxycarbonyl-propyl)-n-propylamino-, N-(3-Isopropoxycarbonyl propyl)-n-propylamino-, N-Carboxymethyl-benzylamino-, N-Meth oxycarbonylmethyl-benzylamino-, N-Ethoxycarbonylmethyl-ben zylamino-, N-Isopropoxycarbonylmethyl benzylamino-, N-(2-Carboxy-ethyl)-benzylamino, N-(2-Methoxycarbonyl ethyl)-benzylamino-, N-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-benzylamino-, N-(2-n-Propoxycarbonyl-ethyl)-benzylamino-, N-(3-Carboxy-pro py-)-benzylamino-, N-(3-Methoxycarbonyl-propyl)-benzylamino-, N-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-benzylamino-, N-(3-Isopropoxycar bonyl-propyl)-benzylamino-, N-Anthracen-9-yl-amino-, N-An thracen-9-yl-methylamino-, N-Anthracen-9-yl-ethylamino-, N-Anthracen-9-yl-n-propylamino-, N-Anthracen-9-yl-isopropyl amino- oder N-Anthracen-9-yl-benzylamino Gruppe und
für Rc zusätzlich die der Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Benzyloxy-, 2-Phenylethoxy-, 3-Phenylethoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, Isopropylthio-, Ben zylylthio-, 2-Phenylethylthio- oder 3-Phenylethylthio-Gruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind
diejenigen, in denen
Ra eine Piperidinogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine <CR₁-A-(R₂NR₃)-, <CO- oder <(R₄OCOR₅)- Gruppe oder durch eine Gruppe der Formel
Ra eine Piperidinogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine <CR₁-A-(R₂NR₃)-, <CO- oder <(R₄OCOR₅)- Gruppe oder durch eine Gruppe der Formel
ersetzt ist, in denen
A eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung oder eine Methylen gruppe,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom,
eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Carboxy-, Methoxy carbonyl-, Dimethylamino- oder Dimethylaminocarbonylgruppe oder durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substi tuiert ist,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlen stoffatomen oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe,
R₄ und R₅ zusammen eine Ethylengruppe,
R₆ ein Wasserstoffatom und
R₇ eine Phenylgruppe darstellen,
Rb eine Dialkylaminogruppe, in der jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Methylaminogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Benzyl- oder Naphthylgruppe sub stitutiert ist, eine Piperidino-, Morpholino- oder 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolyl-Gruppe und
Rc eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Benzyl aminogruppe, die im Phenylkern durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe und im Alkyl teil durch eine Phenyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxy carbonyl- oder Cyanogruppe oder auch in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, Acetylamino-, Benzoylamino- oder p-Toluol sulfonylaminogruppe substituiert sein kann, eine gegebenen falls am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituierte Naphthylaminogruppe, die im Naphthylkern durch eine Methoxy- oder Dimethylaminogruppe substituiert sein kann, eine Morpho lino-, N-Methyl-cyclohexylmethylamino- oder Benzyloxygruppe bedeuten, und
deren Salze.
A eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung oder eine Methylen gruppe,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom,
eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Carboxy-, Methoxy carbonyl-, Dimethylamino- oder Dimethylaminocarbonylgruppe oder durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substi tuiert ist,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlen stoffatomen oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe,
R₄ und R₅ zusammen eine Ethylengruppe,
R₆ ein Wasserstoffatom und
R₇ eine Phenylgruppe darstellen,
Rb eine Dialkylaminogruppe, in der jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Methylaminogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Benzyl- oder Naphthylgruppe sub stitutiert ist, eine Piperidino-, Morpholino- oder 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolyl-Gruppe und
Rc eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Benzyl aminogruppe, die im Phenylkern durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe und im Alkyl teil durch eine Phenyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxy carbonyl- oder Cyanogruppe oder auch in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, Acetylamino-, Benzoylamino- oder p-Toluol sulfonylaminogruppe substituiert sein kann, eine gegebenen falls am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituierte Naphthylaminogruppe, die im Naphthylkern durch eine Methoxy- oder Dimethylaminogruppe substituiert sein kann, eine Morpho lino-, N-Methyl-cyclohexylmethylamino- oder Benzyloxygruppe bedeuten, und
deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For
mel I sind diejenigen, in denen
Ra eine Piperidinogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine <CR₁-A-(R₂NR₃)-Gruppe ersetzt ist, in der
A eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung oder eine Methylen gruppe,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom,
eine durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substitu iert sein kann,
eine Methoxycarbonylgruppe oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine Piperidinogruppe darstellen,
Rb eine Dimethylaminogruppe, in der eine Methylgruppe durch einen Benzyl- oder Naphthylmethylrest substituiert ist, eine Piperidino- oder Morpholinogruppe und
Rc eine Dimethylaminogruppe, in der eine Methylgruppe durch eine Benzyl- oder Naphthylmethylgruppe substituiert ist, eine 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolinyl-, Morpholino- oder N-(3-Benzoylamino-propyl)-benzylaminogruppe, wobei die Reste Rb und Rc verschieden sind, bedeuten, und deren Salze.
Ra eine Piperidinogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine <CR₁-A-(R₂NR₃)-Gruppe ersetzt ist, in der
A eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung oder eine Methylen gruppe,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom,
eine durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substitu iert sein kann,
eine Methoxycarbonylgruppe oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine Piperidinogruppe darstellen,
Rb eine Dimethylaminogruppe, in der eine Methylgruppe durch einen Benzyl- oder Naphthylmethylrest substituiert ist, eine Piperidino- oder Morpholinogruppe und
Rc eine Dimethylaminogruppe, in der eine Methylgruppe durch eine Benzyl- oder Naphthylmethylgruppe substituiert ist, eine 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolinyl-, Morpholino- oder N-(3-Benzoylamino-propyl)-benzylaminogruppe, wobei die Reste Rb und Rc verschieden sind, bedeuten, und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der allge
meinen Formel I nach folgenden Verfahren:
- a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Rb und Rc wie eingangs definiert sind und
Z eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Phenoxy- oder Methylsulfonylgruppe dar stellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelRa - H (III)in der
Ra wie eingangs definiert ist.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lö sungsmittel wie Aceton, Methyl-ethylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chlorbenzol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären or ganischen Base, z. B. Triethylamin oder Pyridin, wobei letz tere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie eines Kupfersalzes, eines entsprechenden Amin-hydrohalo genids oder Alkalihalogenids bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lö sungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbin dung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden. - b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
I, in der Ra eine <CH-(R₂NR₃)-Gruppe darstellt:
Reduktive Aminierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
Rb und Rc wie eingangs definiert sind und
Ra′ eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino gruppe darstellt, wobei die Methylengruppe der Pyrrolidino gruppe in 3-Stellung oder der Piperidino- oder Hexamethylen iminogruppe in 3- oder 4-Stellung durch eine <CO-Gruppe er setzt ist, mit einem Amin der allgemeinen FormelH - R₂NR₃ (V)in der
R₂ und R₃ wie eingangs definiert sind.
Die reduktive Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem
Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder
Dioxan vorzugsweise in Gegenwart eines komplexen Metallhy
drids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natrium
cyanborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7
und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungs
katalysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palla
dium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck 1 bis 5 bar durchge
führt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen
Formel I, die eine <(R₄OCOR₅)-Gruppe enthält, so kann
diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonylver
bindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxy carbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, oder
erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkyl aminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe enthält, über geführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Thiomor pholinogruppe enthält, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende 1-Oxido-thiomorpholinoverbindung der all gemeinen Formel I übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Thiomor pholino- oder 1-Oxido-thiomorpholinogruppe enthält, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende 1,1-Dioxido thiomorpholinoverbindung der allgemeinen Formel I überge führt werden.
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxy carbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, oder
erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkyl aminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe enthält, über geführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Thiomor pholinogruppe enthält, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende 1-Oxido-thiomorpholinoverbindung der all gemeinen Formel I übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Thiomor pholino- oder 1-Oxido-thiomorpholinogruppe enthält, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende 1,1-Dioxido thiomorpholinoverbindung der allgemeinen Formel I überge führt werden.
Die gegebenenfalls anschließende Hydrolyse wird vorzugsweise
in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropa
nol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in
Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder
in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kali
umhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugs
weise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch
gebührt.
Die gegebenenfalls anschließende Veresterung und/oder Ami
dierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lö
sungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid,
Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetra
hydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem
entsprechenden Alkohol oder Amin als Lösungsmittel gegebe
nenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Ge
genwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart
von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trime
thylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluol
sulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Di
cyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hy
droxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls
zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N′-
Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen
stoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und
150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C,
durchgeführt.
Die nachträgliche Oxidation wird vorzugsweise in einem Lö
sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in Wasser, Was
ser/Pyridin, Aceton, Methylenchlorid, Eisessig, Eisessig/Ace
tanhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure,
je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise
bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C durchgeführt.
Zur Herstellung einer entsprechenden 1-Oxidoverbindung der
allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit
einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchge
führt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluores
sigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei
0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eises
sig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlor
perbenzoesäure in Methylenchlorid oder Chloroform bei -20 bis
60°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Etha
nol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Es
sigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie
Natriumacetat, mit N-Brom-succinimid in Ethanol, mit tert.Bu
tyl-hypochlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzo
dichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpeter
säure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig
oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Me
thylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-
Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hy
drolysiert.
Zur Herstellung einer entsprechenden 1,1-Dioxidoverbindung
der allgemeinen Formel I wird die Oxidation ausgehend von
einer entsprechenden 1-Oxidoverbindung zweckmäßigerweise mit
einem oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmit
tels oder ausgehend von einer entsprechenden Thioverbindung
zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwen
deten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoff
peroxid in Eisessig/Acetanhydrid, Trifluoressigsäure oder in
Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C,
mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoe
säure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methylenchlorid oder
Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpe
tersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure oder Ka
liumpermanganat in Eisessig, Wasser/Schwefelsäure oder in
Aceton bei 0 bis 20°C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebe
nenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino-,
Alkylamino- oder Carbonylgruppen während der Umsetzung durch
übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der
Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe
die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-,
tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe und
als Schutzrest für eine Carbonylgruppe die 1,3-Dioxan- oder 1,3-Dioxolangruppe in Betracht.
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe und
als Schutzrest für eine Carbonylgruppe die 1,3-Dioxan- oder 1,3-Dioxolangruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwende
ten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem
wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser,
Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart ei
ner Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart
einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei
Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Sie
detemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines
Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch,
z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie
Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol,
Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zu
satz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0
und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem
Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3
bis 5 bar.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemei
nen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für
die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträg
lichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, über
geführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäu
re, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure,
Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der
allgemeinen Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthal
ten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anor
ganischen oder organischen Basen, insbesondere für die phar
mazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen
Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Äthanolamin,
Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei
nen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder man
erhält diese nach literaturbekannten Verfahren.
So erhält man beispielsweise die als Ausgangsstoffe verwende
ten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV durch
stufenweisen Ersatz der Chloratome des 2,4,8-Trichlor-pyri
mido[5,4-d]pyrimidins (siehe DE-C-11 16 676).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel I wertvolle Eigenschaften auf. So
stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Ra eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino
gruppe, wobei eine Methylengruppe in einer Pyrrolidinogruppe
in 3-Stellung oder in einer Piperidino- und Hexamethylenimi
nogruppe in 3- oder 4-Stellung jeweils durch eine <CO- oder
<(R₄OCOR₅)-Gruppe ersetzt ist, wertvolle Zwischenprodukte
zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For
mel I dar, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften
aufweisen, insbesondere eine sensibilisierende Wirkung auf
resistente Tumore bei der Chemotherapie.
Beispielsweise wurde die Sensibilisierung durch die Verbin
dungen
A = 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-me thyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
B = 2-[4-(N-Methoxycarbonyl-amino)-piperidino]-8-(N-benzyl- N-methyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
C = 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-me thyl-amino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
D = 8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-[4-(piperidino)-piperidin- 1-yl]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
E = 2-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-piperidino]-8-[N-(naphth- 1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin,
F = 4-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-[4-(N,N-dimethylamino)-pi peridino]-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
G = 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino)-8-(6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)-4-morpholino-pyrimi do-[5,4-d]pyrimidin,
H = 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(naphth-1-yl methyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyri midin,
I = 2-[4-(2,2-Diphenylethylamino)-piperidino]-4-(N-benzyl- N-methyl-amino)-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
J = 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-benzyl-N- (3-benzoylaminopropyl)-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und
K = 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-4-[N-(naphth-1-yl methyl)-N-methyl-amino]-8-morpholino-pyrimido-[5,4-d]pyri midin
am Beispiel von gegen Adriamycin resistenten Zellen wie folgt geprüft:
A = 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-me thyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
B = 2-[4-(N-Methoxycarbonyl-amino)-piperidino]-8-(N-benzyl- N-methyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
C = 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-me thyl-amino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
D = 8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-[4-(piperidino)-piperidin- 1-yl]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
E = 2-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-piperidino]-8-[N-(naphth- 1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin,
F = 4-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-[4-(N,N-dimethylamino)-pi peridino]-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
G = 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino)-8-(6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)-4-morpholino-pyrimi do-[5,4-d]pyrimidin,
H = 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(naphth-1-yl methyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyri midin,
I = 2-[4-(2,2-Diphenylethylamino)-piperidino]-4-(N-benzyl- N-methyl-amino)-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
J = 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-benzyl-N- (3-benzoylaminopropyl)-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und
K = 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-4-[N-(naphth-1-yl methyl)-N-methyl-amino]-8-morpholino-pyrimido-[5,4-d]pyri midin
am Beispiel von gegen Adriamycin resistenten Zellen wie folgt geprüft:
Proliferierende, adriamycinresistente S 180 Maus Sarcoma
zellen werden in Anwesenheit unterschiedlicher Konzentra
tionen Testsubstanzen für sechs Tage kultiviert. Zytotoxisch
oder zytostatisch wirkende Konzentrationen der Testsubstan
zen werden durch vermindertes Zellwachstum oder durch das
Absterben der Zellen angezeigt. Endpunkt des Assays ist die
Zahl der lebenden Zellen pro Kultur, die indirekt ermittelt
wird, indem die Eigenschaft vitaler Zellen, den Farbstoff
MTT [= 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium
bromid] zum farbigen Formazan zu reduzieren, ausgenützt wird.
Als IC50 wird die Konzentration einer Testsubstanz bezeich
net, welche die Zahl der vitalen Zellen pro Kulturgefäß auf
50% der unbehandelten Kontrolle reduziert. Die Testsubstan
zen werden sowohl in Abwesenheit von Adriamycin als auch in
Anwesenheit einer unter Kulturbedingungen nicht prolifera
tionshemmend wirkenden Menge Adriamycin getestet. Pro Test
substanz erhält man daher zwei IC50-Werte, einen in Anwesen
heit (IC50 ADR), den anderen in Abwesenheit (IC50) von Adria
mycin. Die Differenz der Zehnerlogarithmen der beiden IC50-
Werte: Δ = lgIC50-lgIC50 ADR ist ein Maß für die Erhöhung
der Zytotoxizität der Testsubstanz durch Adriamycin.
Exponentiell wachsende, adriamycinresistente oder adriamycin
sensitive S 180-Zellen werden in 96-Loch Flachboden-Mikro
titerplatten zu 2000 Zellen pro Loch in 100 µl Wachstumsme
dium (RPMI-1640, das 10% fötales Rinderserum enthält) aus
plattiert. Die Kulturplatten werden im Brutschrank bei 37°C,
5% CO₂ und 100% relativer Luftfeuchtigkeit inkubiert. Nach
24 Stunden werden pro Loch 50 µl Wachstumsmedium, das unter
schiedliche Konzentrationen an Testsubstanz enthält, und
50 µl Wachstumsmedium mit oder ohne Adriamycin hinzugefügt.
Im Anschluß an eine weitere sechstägige Kultivierung werden
50 µl Tetrazoliumsalzlösung [5 mg 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-
yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid pro ml Phosphat-gepufferter
Salinelösung, vor Gebrauch 1 : 5 (v/v) mit RPMI-1640 verdünnt]
in jedes Loch pipettiert. Nach vier Stunden Inkubation wird
das Kulturmedium vorsichtig abgesaugt und intrazellulär ge
bildetes Formazan durch 150 µl Dimethylsulfoxid pro Loch
solubilisiert. Die Platten werden kurz geschüttelt und die
optische Dichte bei 570 nm mit einem Photometer wie einem
Dynatech MR-600-Gerät gemessen. Die Bildung des farbigen Form
azans durch Reduktion des Tetrazoliumsalzes ist proportional
der Zahl der lebenden Zellen. Die Mittelwerte von Dreifach-
Bestimmungen wurden bei der Berechnung der IC50-Werte ver
wendet (Verdünnungsstufe: 1 : 2).
Die Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der obigen allgemeinen Formel I
weisen somit eine ausgeprägte Sensibilisierung auf adriamy
cinresistente Sarcomazellen auf und eignen sich daher gege
benenfalls in Kombination mit einem Chemotherapeuticum zur
Sensibilisierung von bei der Chemotherapie resistenten Tumo
ren, das heißt, deren Resistenz gegenüber einer diesbezügli
chen Chemotherapie wird aufgehoben und somit die Remission
der gegenüber diesen Substanzen resistenten Tumoren bewirkt.
Als Chemotherapeutica kommen beispielsweise Vinca Alkaloide
wie Vinblastin, Vincristin oder Vindesin, Epipodophylloto
xine wie VP16 oder Antracyllin-Antibiotica wie Daunorubicin,
Doxorubicin oder Bleomycin, Colchicin, Mithoxanthron, Taxol,
Taxotere, Mithramycin oder Mitomycin in Betracht.
Die vorstehend erwähnten neuen Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der
Formel I verhindern also zusammen mit einem Chemotherapeuti
cum, daß therapieresistente Tumorzellsubpopulationen die
Therapie überleben und zum Rezidiv führen können.
Die Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I sind
gut verträgliche, da beispielsweise bei der Application der
Verbindung G in einer Dosis von 100 mg/kg i.v. an der Maus
keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.
Die Application der erfindungsgemäßen neuen Pyrimido[5,4-d]-
pyrimidine erfolgt vorzugsweise getrennt und zweckmäßig be
reits einige Tage, z. B. ein oder zwei Tage, vor der Applica
tion eines Chemotherapeuticums oder kombiniert mit einem in
der üblichen Dosis applizierten Chemotherapeuticum; die Do
sis des eingesetzten Pyrimido[5,4-d]pyrimidins liegt hierbei
zwischen 1 und 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise
zwischen 3 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verteilt auf
1 bis 4 Einzeldosen.
Kombiniert mit einem entsprechenden Chemotherapeuticum kommt
hierbei eine intravenöse Darreichungsform wie Ampullen und
bei einer getrennten Application eine vorherige oder paral
lele Darreichungsform von Tabletten, Drag´es, Suspensionen,
Säfte, Kapseln oder Zäpfchen in Betracht.
Beispielsweise erfolgt auf Grund des literaturbekannten App
licationsschemas der bei der Chemotherapie von neoplastischen
Erkrankungen eingesetzten Naturprodukte (siehe Goodman and
Gilman′s, The Pharmacoligical Basis of Therapeutics, Macmil
lan Publishing Company, New York, 7. Auflage, Seiten
1240-1247 und 1277-1289 (1985)) die erste Application eines
Pyrimido[5,4-d]pyrimidins der Formel I oder dessen physiolo
gisch verträglichem Säureadditionssalz zweckmäßigerweise vor
dem oder zusammen mit dem verwendeten Chemotherapeuticum bzw.
vor oder mit einer Kombination mehrerer Chemotherapeutica
(siehe DeVita et al. in "Cancer, Principles & Practice of On
cology", 2nd Edition, J. B. Lippincott Company Philadelphia).
Die übrigen Applicationen eines Pyrimido[5,4-d]pyrimidins der
Formel I oder dessen physiologisch verträglichen Säureaddi
tionssalzes können den Umständen entsprechend peroral oder
ebenfalls intravenös erfolgen.
Eine erfindungsgemäß für die i.v.-Application geeignete Kom
bination enthält somit zweckmäßigerweise 1 bis 25 mg/kg, vor
zugsweise 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht, eines Pteridins der
Formel I oder dessen physiologisch verträgliches Säureaddi
tionssalz und ein geeignetes Chemotherapeuticum oder eine
Kombination verschiedener geeigneter Chemotherapeutica.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er
läutern:
9 g 2,4,8-Trichlor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin werden in 70 ml
Aceton suspendiert und mit 3,3 g Morpholin in 10 ml Aceton
bei 0°C versetzt. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde un
ter Eiskühlung gerührt und dann auf 100 ml Wasser gegossen.
Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser ge
waschen und im Exsikator getrocknet.
Ausbeute: 9,5 g (81% der Theorie).
Ausbeute: 9,5 g (81% der Theorie).
Analog werden hergestellt:
2,8-Dichlor-4-diethylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid)
2,8-Dichlor-4-[N-(napht-1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-pyri mido[5,4-d]pyrimidin
2,8-Dichlor-4-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
2,8-Dichlor-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,66 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
4-Benzylamino-2,8-dichlor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
2,8-Dichlor-4-diethylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid)
2,8-Dichlor-4-[N-(napht-1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-pyri mido[5,4-d]pyrimidin
2,8-Dichlor-4-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
2,8-Dichlor-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,66 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
4-Benzylamino-2,8-dichlor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
1 g (3,2 mMol) 2,8-Dichlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyri
midin werben in 15 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur
mit 1,9 g (8,1 mMol) 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-iso
chinolin in wenig Aceton versetzt. Nach 3 Stunden Rühren wird
auf 20 ml Wasser gegossen und der Niederschlag abgesaugt und
getrocknet.
Ausbeute: 1,2 g (83% der Theorie),
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
Analog werden hergestellt:
8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-chlor-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-4-morpholino-8-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-8-[N-(4-methoxy-benzyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 157-158°C
2-Chlor-8-[N-(4-methyl-benzyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 156-157°C
2-Chlor-8-[N-(4-chlor-benzyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 149-151°C
2-Chlor-8-(N-cyclohexylmethyl-N-methyl-amino)-4-morpholino- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 98-100°C
2-Chlor-4-morpholino-8-[(N-naphth-2-yl-methyl)-N-methyl-ami no]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 132-134°C
2-Chlor-8-[N-(4-methoxy-naphth-1-yl-methyl)-N-methyl-amino]- 4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt 131-135°C
2-Chlor-8-[N-(4-N,N-dimethylamino-naphth-1-yl-methyl)-N-me thyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 145-148°C
2-Chlor-8-[N-(naphth-1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-4-piperidin- 1-yl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-8-(N-benzyl-N-ethyl-amino)-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 108-110°C
2-Chlor-4-morpholino-8-(3-phenylpropylamino)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
Schmelzpunkt: 100-102°C
2-Chlor-4-morpholino-8-(2-phenylethylamino)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
Schmelzpunkt: 141-143°C
2-Chlor-8-(cyclohexylmethylamino)-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 125-127°C
8-Benzylamino-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 148-151°C
2-Chlor-8-(4-methyl-benzylamino)-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 180-182°C
2-Chlor-8-(4-methoxy-benzylamino)-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 156-158°C
8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-chlor-4-diethylamino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Öl, Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel; Methylenchlorid)
2-Chlor-8-[N-(naphth-1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-4-morpho lino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Öl, Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-4-morpholino-8-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Öl, Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-chlor-4-piperidino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Öl, Rf-Wert: 0,79 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
8-Benzyloxy-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-4,8-bis(morpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 39 : 1)
8-(N-Benzyl-N-ethyloxycarbonylmethyl-amino)-2-chlor-4-piperi dino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Aus N-Benzylglydinethylester und 2,8-Dichlor-4-morpholino pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt 87-91°C
8-[N-Benzyl-N-(2-cyanoethyl)-amino]-2-chlor-4-piperidino pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Aus 3-Benzylaminopropionitril und 2,8-Dichlor-4-morpholino pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 108-112°C
8-[N-(Anthracen-9-yl)-N-methyl-amino]-2-chlor-4-morpholino pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,91 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
8-(N-Benzyl-N-isopropyl-amino)-2-chlor-4-morpholino pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,64 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-8-dibenzylamino-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-4-(N-benzyl-N-methyl-amino)-8-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
Ausbeute: 1,2 g (83% der Theorie),
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
Analog werden hergestellt:
8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-chlor-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-4-morpholino-8-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-8-[N-(4-methoxy-benzyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 157-158°C
2-Chlor-8-[N-(4-methyl-benzyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 156-157°C
2-Chlor-8-[N-(4-chlor-benzyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 149-151°C
2-Chlor-8-(N-cyclohexylmethyl-N-methyl-amino)-4-morpholino- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 98-100°C
2-Chlor-4-morpholino-8-[(N-naphth-2-yl-methyl)-N-methyl-ami no]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 132-134°C
2-Chlor-8-[N-(4-methoxy-naphth-1-yl-methyl)-N-methyl-amino]- 4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt 131-135°C
2-Chlor-8-[N-(4-N,N-dimethylamino-naphth-1-yl-methyl)-N-me thyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 145-148°C
2-Chlor-8-[N-(naphth-1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-4-piperidin- 1-yl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-8-(N-benzyl-N-ethyl-amino)-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 108-110°C
2-Chlor-4-morpholino-8-(3-phenylpropylamino)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
Schmelzpunkt: 100-102°C
2-Chlor-4-morpholino-8-(2-phenylethylamino)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
Schmelzpunkt: 141-143°C
2-Chlor-8-(cyclohexylmethylamino)-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 125-127°C
8-Benzylamino-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 148-151°C
2-Chlor-8-(4-methyl-benzylamino)-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 180-182°C
2-Chlor-8-(4-methoxy-benzylamino)-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 156-158°C
8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-chlor-4-diethylamino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Öl, Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel; Methylenchlorid)
2-Chlor-8-[N-(naphth-1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-4-morpho lino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Öl, Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-4-morpholino-8-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Öl, Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-chlor-4-piperidino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Öl, Rf-Wert: 0,79 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
8-Benzyloxy-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-4,8-bis(morpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 39 : 1)
8-(N-Benzyl-N-ethyloxycarbonylmethyl-amino)-2-chlor-4-piperi dino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Aus N-Benzylglydinethylester und 2,8-Dichlor-4-morpholino pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt 87-91°C
8-[N-Benzyl-N-(2-cyanoethyl)-amino]-2-chlor-4-piperidino pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Aus 3-Benzylaminopropionitril und 2,8-Dichlor-4-morpholino pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 108-112°C
8-[N-(Anthracen-9-yl)-N-methyl-amino]-2-chlor-4-morpholino pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,91 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
8-(N-Benzyl-N-isopropyl-amino)-2-chlor-4-morpholino pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,64 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-8-dibenzylamino-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-4-(N-benzyl-N-methyl-amino)-8-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
1,2 g (2,7 mMol) 2-Chlor-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetra
hydro-isochinolin-2-yl)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
werden in 20 ml Dioxan gelöst, mit 1,4 g (11 mMol) 4-Dime
thylamino-piperidin versetzt und 4 Stunden am Rückfluß ge
kocht. Dann wird die Lösung auf Wasser gegossen und das Pro
dukt mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird
über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand
wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Me
thylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 30 : 1 : 0,1 gereinigt.
Ausbeute: 0,5 g (36% der Theorie),
Schmelzpunkt: 125°C
Ausbeute: 0,5 g (36% der Theorie),
Schmelzpunkt: 125°C
C₂₈H₃₈N₈O₃ (534,67)
Ber.: C 64,59 H 7,36 N 18,86;
Gef.: C 64,31 H 7,22 N 19,03.
Ber.: C 64,59 H 7,36 N 18,86;
Gef.: C 64,31 H 7,22 N 19,03.
Analog werden hergestellt:
(1) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-me
thylamino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 50% der Theorie,
Schmelzpunkt 98°C
Ausbeute: 50% der Theorie,
Schmelzpunkt 98°C
C₂₅H₃₄N₈O (462,60)
Ber.: C 64,93 H 7,41 N 24,23;
Gef.: C 64,77 H 7,52 N 24,18.
Ber.: C 64,93 H 7,41 N 24,23;
Gef.: C 64,77 H 7,52 N 24,18.
(2) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(1,2,3,4-tetrahy
dro-isochinolin-2-yl)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt: 145°C
Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt: 145°C
C₂₆H₃₄N₈O (474,61)
Ber.: C 59,56 H 6,47 N 19,84;
Gef.: C 59,57 H 6,69 N 19,68.
Ber.: C 59,56 H 6,47 N 19,84;
Gef.: C 59,57 H 6,69 N 19,68.
(3) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(4-methoxy-ben
zyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 33,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: 109-110°C
Ausbeute: 33,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: 109-110°C
C₂₆H₃₆N₈O₂ (492,63)
Ber.: C 63,39 H 7,37 N 22,75;
Gef.: C 63,14 H 7,34 N 22,44.
Ber.: C 63,39 H 7,37 N 22,75;
Gef.: C 63,14 H 7,34 N 22,44.
(4) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(4-methyl-ben
zyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 33% der Theorie,
Schmelzpunkt: 234-235°C
Ausbeute: 33% der Theorie,
Schmelzpunkt: 234-235°C
C₂₆H₃₆N₈O (476,63)
Ber.: C 64,30 H 7,68 N 23,08;
Gef.: C 64,12 H 7,65 N 22,83.
Ber.: C 64,30 H 7,68 N 23,08;
Gef.: C 64,12 H 7,65 N 22,83.
(5) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(4-chlor-ben
zyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 51,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 215-220°C
Ausbeute: 51,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 215-220°C
C₂₅H₃₃ClN₈O (497,05)
Ber.: C 60,41 H 6,69 N 22,55;
Gef.: C 60,42 H 6,69 N 22,33.
Ber.: C 60,41 H 6,69 N 22,55;
Gef.: C 60,42 H 6,69 N 22,33.
(6) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(naphth-2-yl-
methyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 57,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 114-117°C
Ausbeute: 57,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 114-117°C
C₂₉H₃₆N₈O (512,66)
Ber.: C 67,94 H 7,08 N 21,86;
Gef.: C 67,84 H 7,11 N 21,69.
Ber.: C 67,94 H 7,08 N 21,86;
Gef.: C 67,84 H 7,11 N 21,69.
(7) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(4-methoxy
naphth-1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido-
[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 54,4% der Theorie,
Schmelzpunkt: ca. 130°C
Ausbeute: 54,4% der Theorie,
Schmelzpunkt: ca. 130°C
C₃₀H₃₈N₈O₂ (542,69)
Ber.: C 65,31 H 7,12 N 20,31;
Gef.: C 65,32 H 7,01 N 20,19.
Ber.: C 65,31 H 7,12 N 20,31;
Gef.: C 65,32 H 7,01 N 20,19.
(8) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(4-N,N-dime
thylamino-naphth-1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino
pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 35,2% der Theorie,
Schmelzpunkt 170°C
Ausbeute: 35,2% der Theorie,
Schmelzpunkt 170°C
C₃₁H₄₁N₉O (555,73)
Ber.: C 64,90 H 7,55 N 21,97;
Gef.: C 64,57 H 7,47 N 21,87.
Ber.: C 64,90 H 7,55 N 21,97;
Gef.: C 64,57 H 7,47 N 21,87.
(9) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-ethyl
amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 79% der Theorie,
Öl,
Ausbeute: 79% der Theorie,
Öl,
C₂₆H₃₆N₈O (476,63)
Ber.: C 65,52 H 7,61 N 23,51;
Gef.: C 65,51 H 7,74 N 23,59.
Ber.: C 65,52 H 7,61 N 23,51;
Gef.: C 65,51 H 7,74 N 23,59.
(10) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(naphth-1-yl-
methyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 67% der Theorie,
Schmelzpunkt: 146-148°C
Ausbeute: 67% der Theorie,
Schmelzpunkt: 146-148°C
C₂₉H₃₆N₈O (512,66)
Ber.: C 67,94 H 7,08 N 21,86;
Gef.: C 67,96 H 7,20 N 21,47.
Ber.: C 67,94 H 7,08 N 21,86;
Gef.: C 67,96 H 7,20 N 21,47.
(11) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(3-phenylpropyl
amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 56% der Theorie,
Schmelzpunkt: 82-84°C
Ausbeute: 56% der Theorie,
Schmelzpunkt: 82-84°C
C₂₆H₃₆N₈O (476,63)
Ber.: C 65,52 H 7,61 N 23,51;
Gef.: C 64,92 H 7,65 N 22,72.
Ber.: C 65,52 H 7,61 N 23,51;
Gef.: C 64,92 H 7,65 N 22,72.
(12) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(2-phenylethyl
amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 115-117°C
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 115-117°C
C₂₅H₃₄N₈O (462,60)
Ber.: C 64,91 H 7,41 N 24,22;
Gef.: C 64,60 H 7,36 N 24,16.
Ber.: C 64,91 H 7,41 N 24,22;
Gef.: C 64,60 H 7,36 N 24,16.
(13) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(cyclohexylme
thylamino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 58% der Theorie,
Schmelzpunkt: 110-112°C
Ausbeute: 58% der Theorie,
Schmelzpunkt: 110-112°C
C₂₄H₃₈N₈O (454,62)
Ber.: C 63,41 H 8,42 N 24,65;
Gef.: C 63,13 H 8,59 N 24,71.
Ber.: C 63,41 H 8,42 N 24,65;
Gef.: C 63,13 H 8,59 N 24,71.
(14) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-benzylamino-
4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 58% der Theorie,
Schmelzpunkt 148-150°C
Ausbeute: 58% der Theorie,
Schmelzpunkt 148-150°C
C₂₄H₃₂N₈O (448,58)
Ber.: C 64,26 H 7,19 N 24,98;
Gef.: C 63,89 H 7,25 N 23,89.
Ber.: C 64,26 H 7,19 N 24,98;
Gef.: C 63,89 H 7,25 N 23,89.
(15) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(4-methyl
benzyl)-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt 142-144°C
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt 142-144°C
C₂₅H₃₄N₈O (462,60)
Ber.: C 64,91 H 7,41 N 24,22;
Gef.: C 64,86 H 7,52 N 24,32.
Ber.: C 64,91 H 7,41 N 24,22;
Gef.: C 64,86 H 7,52 N 24,32.
(16) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(4-methoxy
benzyl)-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 55% der Theorie,
Schmelzpunkt: 124-126°C
Ausbeute: 55% der Theorie,
Schmelzpunkt: 124-126°C
C₂₅H₃₄N₈O₂ (478,60)
Ber.: C 62,74 H 7,16 N 23,41;
Gef.: C 62,30 H 7,30 N 23,32.
Ber.: C 62,74 H 7,16 N 23,41;
Gef.: C 62,30 H 7,30 N 23,32.
(17) 8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-[4-(piperidino)-piperidin-
1-yl]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Aus 2-Chlor-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyri mido[5,4-d]pyrimidin und 4-Piperidino-piperidin
Ausbeute: 54% der Theorie,
Schmelzpunkt: 106°C
Aus 2-Chlor-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyri mido[5,4-d]pyrimidin und 4-Piperidino-piperidin
Ausbeute: 54% der Theorie,
Schmelzpunkt: 106°C
C₂₈H₃₈N₈O (502,67)
Ber.: C 66,91 H 7,62 N 22,29;
Gef.: C 67,02 H 7,85 N 22,33.
Ber.: C 66,91 H 7,62 N 22,29;
Gef.: C 67,02 H 7,85 N 22,33.
(18) 8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-[4-(N,N-dimethylaminome
thyl)-piperidino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Aus 2-Chlor-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyri mido[5,4-d]pyrimidin und 4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-piperi din
Ausbeute: 30,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 145-147°C
Aus 2-Chlor-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyri mido[5,4-d]pyrimidin und 4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-piperi din
Ausbeute: 30,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 145-147°C
C₂₆H₃₆N₈O (476,63)
Ber.: C 65,52 H 7,61 N 23,51;
Gef.: C 65,24 H 7,70 N 23,59.
Ber.: C 65,52 H 7,61 N 23,51;
Gef.: C 65,24 H 7,70 N 23,59.
(19) 8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-2-(1-phenyl-
1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)-pyrimido[5,4-d]pyri
midin
Aus 2-Chlor-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyri mido[5,4-d]pyrimidin und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]- decan-4-on
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 203-205°C
Aus 2-Chlor-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyri mido[5,4-d]pyrimidin und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]- decan-4-on
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 203-205°C
C₃₁H₃₅N₉O₂ (565,68)
Ber.: C 65,82 H 6,24 N 22,28;
Gef.: C 65,35 H 6,59 N 22,39.
Ber.: C 65,82 H 6,24 N 22,28;
Gef.: C 65,35 H 6,59 N 22,39.
(20) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-me
thyl-amino)-4-diethylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 145-148°C
Ausbeute: 23,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: ca. 160°C
Schmelzpunkt: 145-148°C
Ausbeute: 23,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: ca. 160°C
C₂₅H₃₆N₈ (448,62)
Ber.: C 66,93 H 8,09 N 24,98;
Gef.: C 66,85 H 8,05 N 25,30.
Ber.: C 66,93 H 8,09 N 24,98;
Gef.: C 66,85 H 8,05 N 25,30.
(21) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-4-[N-(naphth-1-yl-
methyl)-N-methyl-amino]-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt: 124-126°C
Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt: 124-126°C
C₂₉H₃₆N₈O (512,66)
Ber.: C 67,94 H 7,08 N 21,86;
Gef.: C 68,00 H 7,21 N 21,76.
Ber.: C 67,94 H 7,08 N 21,86;
Gef.: C 68,00 H 7,21 N 21,76.
(22) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-4-(1,2,3,4-tetrahy
dro-isochinolin-2-yl)-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 81% der Theorie,
Schmelzpunkt: 49-53°C
Ausbeute: 81% der Theorie,
Schmelzpunkt: 49-53°C
C₂₆H₃₄N₈O (474,61)
Ber.: C 65,80 H 7,22 N 23,61;
Gef.: C 65,61 H 7,34 N 23,46.
Ber.: C 65,80 H 7,22 N 23,61;
Gef.: C 65,61 H 7,34 N 23,46.
(23) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-me
thylamino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 50% der Theorie,
Ausbeute: 50% der Theorie,
C₂₆H₃₆N₈ (460,63)
Ber.: C 67,80 H 7,88 N 24,32;
Gef.: C 67,39 H 8,15 N 24,27.
Ber.: C 67,80 H 7,88 N 24,32;
Gef.: C 67,39 H 8,15 N 24,27.
(24) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-4,8-bis(N-benzyl
amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 71% der Theorie,
Schmelzpunkt: 143-145°C
Ausbeute: 71% der Theorie,
Schmelzpunkt: 143-145°C
C₂₇H₃₂N₈ (468,61)
Ber.: C 69,20 H 6,88 N 23,91;
Gef.: C 69,48 H 6,87 N 23,89.
Ber.: C 69,20 H 6,88 N 23,91;
Gef.: C 69,48 H 6,87 N 23,89.
(25) 8-Benzyloxy-2-[4-(N,N-dimethylamino)-piperidino]-4-mor
pholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 19% der Theorie,
Schmelzpunkt 186-188°C
Ausbeute: 19% der Theorie,
Schmelzpunkt 186-188°C
C₂₄H₃₁N₇O₂ (449,56)
Ber.: C 64,12 H 6,95 N 21,81;
Gef.: C 64,23 H 6,96 N 21,69.
Ber.: C 64,12 H 6,95 N 21,81;
Gef.: C 64,23 H 6,96 N 21,69.
(26) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-4,8-bis(morpho
lino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 26% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 140°C
Ausbeute: 26% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 140°C
C₂₁H₃₂N₈O₂ (428,54)
Ber.: C 56,48 H 7,67 N 25,09;
Gef.: C 56,62 H 7,53 N 24,89.
Ber.: C 56,48 H 7,67 N 25,09;
Gef.: C 56,62 H 7,53 N 24,89.
(27) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-eth
oxycarbonylmethyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 97% der Theorie,
Schmelzpunkt: 112-115°C
Ausbeute: 97% der Theorie,
Schmelzpunkt: 112-115°C
C₂₈H₃₈N₈O₃ (534,67)
Ber.: C 62,90 H 7,16 N 20,96;
Gef.: C 63,04 H 7,07 N 21,02.
Ber.: C 62,90 H 7,16 N 20,96;
Gef.: C 63,04 H 7,07 N 21,02.
(28) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-benzyl-N-
(2-cyano-ethyl)-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 89% der Theorie,
Schmelzpunkt: 45-47°C
Ausbeute: 89% der Theorie,
Schmelzpunkt: 45-47°C
C₂₇H₃₅N₉O (501,64)
Ber.: C 64,65 H 7,03 N 25,13;
Gef.: C 64,63 H 7,10 N 25,38.
Ber.: C 64,65 H 7,03 N 25,13;
Gef.: C 64,63 H 7,10 N 25,38.
(29) 2-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-piperidino]-8-[N-(naphth-
1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-
pyrimidin
Ausbeute: 21% der Theorie,
Schmelzpunkt: 158°C
Ausbeute: 21% der Theorie,
Schmelzpunkt: 158°C
C₃₀H₃₈N₈O (526,69)
Ber.: C 68,42 H 7,27 N 21,27;
Gef.: C 68,55 H 7,48 N 21,05.
Ber.: C 68,42 H 7,27 N 21,27;
Gef.: C 68,55 H 7,48 N 21,05.
(30) 2-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-piperidino]-8-[N-(naphth-
1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]-
pyrimidin
Ausbeute: 41% der Theorie,
Schmelzpunkt: 150-151°C
Ausbeute: 41% der Theorie,
Schmelzpunkt: 150-151°C
C₃₁H₄₀N₈ (524,72)
Ber.: C 70,56 H 7,50 N 21,94;
Gef.: C 71,04 H 7,44 N 21,68.
Ber.: C 70,56 H 7,50 N 21,94;
Gef.: C 71,04 H 7,44 N 21,68.
(31) 4-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-[4-(N,N-dimethylamino)-pi
peridino]-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 122°C
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 122°C
C₂₅H₃₄N₈O (462,60)
Ber.: C 64,93 H 7,41 N 24,23;
Gef.: C 64,93 H 7,60 N 24,29.
Ber.: C 64,93 H 7,41 N 24,23;
Gef.: C 64,93 H 7,60 N 24,29.
(32) 8-[N-(Anthracen-9-yl)-N-methyl-amino]-2-[4-(N,N-dime
thylamino)-piperidino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 18% der Theorie,
Schmelzpunkt: 168°C
Ausbeute: 18% der Theorie,
Schmelzpunkt: 168°C
C₃₃H₃₈N₈O (562,72)
Ber.: C 70,44 H 6,81 N 19,91;
Gef.: C 70,20 H 6,88 N 19,46.
Ber.: C 70,44 H 6,81 N 19,91;
Gef.: C 70,20 H 6,88 N 19,46.
(33) 2-[4-(N-Methoxycarbonyl-amino)-piperidino]-8-(N-benzyl
N-methyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 24% der Theorie,
Schmelzpunkt: 110°C
Ausbeute: 24% der Theorie,
Schmelzpunkt: 110°C
C₂₆H₃₄N₈O₃ (506,61)
Ber.: C 61,64 H 6,76 N 22,12;
Gef.: C 61,47 H 6,91 N 22,17.
Ber.: C 61,64 H 6,76 N 22,12;
Gef.: C 61,47 H 6,91 N 22,17.
(34) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-cyclohexyl
methyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 19% der Theorie,
Schmelzpunkt ca. 210°C
Ausbeute: 19% der Theorie,
Schmelzpunkt ca. 210°C
C₂₅H₄₀N₈O (468,65)
Ber.: C 62,86 H 8,65 N 23,46;
Gef.: C 62,76 H 8,41 N 23,53.
Ber.: C 62,86 H 8,65 N 23,46;
Gef.: C 62,76 H 8,41 N 23,53.
(35) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-iso
propyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 38% der Theorie,
Schmelzpunkt: 122-125°C
Ausbeute: 38% der Theorie,
Schmelzpunkt: 122-125°C
C₂₇H₃₈N₈O (490,66)
Ber.: C 59,98 H 6,94 N 19,30;
Gef.: C 59,74 H 7,17 N 19,50.
Ber.: C 59,98 H 6,94 N 19,30;
Gef.: C 59,74 H 7,17 N 19,50.
(36) 8-Dibenzylamino-2-[4-(N,N-dimethylamino)-piperidino]-
4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 163°C
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 163°C
C₃₁H₃₈N₈O (538,70)
Ber.: C 69,12 H 7,11 N 20,80;
Gef.: C 69,01 H 7,06 N 20,34.
Ber.: C 69,12 H 7,11 N 20,80;
Gef.: C 69,01 H 7,06 N 20,34.
(37) 2-(4-Pyrrolidino-piperidin-1-yl)-8-(N-benzyl-N-methyl
amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Aus 2-Chlor-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyri mido[5,4-d]pyrimidin und 4-Pyrrolidino-piperidin
Ausbeute: 57% der Theorie,
Schmelzpunkt: 131-134°C
Aus 2-Chlor-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyri mido[5,4-d]pyrimidin und 4-Pyrrolidino-piperidin
Ausbeute: 57% der Theorie,
Schmelzpunkt: 131-134°C
C₂₇H₃₆N₈O (488,64)
Ber.: C 60,19 H 5,61 N 18,36;
Gef.: C 59,97 H 5,85 N 18,13.
Ber.: C 60,19 H 5,61 N 18,36;
Gef.: C 59,97 H 5,85 N 18,13.
(38) 2-(8-Aza-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-yl)-8-(N-benzyl-
N-methyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Aus 2-Chlor-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyri mido[5,4-d]pyrimidin und 8-Aza-1,4-dioxaspiro[4,5]decan
Ausbeute: 58% der Theorie,
Schmelzpunkt: 143°C
Aus 2-Chlor-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyri mido[5,4-d]pyrimidin und 8-Aza-1,4-dioxaspiro[4,5]decan
Ausbeute: 58% der Theorie,
Schmelzpunkt: 143°C
C₂₅H₃₁N₇O₃ (477,58)
Ber.: C 62,88 H 6,54 N 20,53;
Gef.: C 62,89 H 6,62 N 20,47.
Ber.: C 62,88 H 6,54 N 20,53;
Gef.: C 62,89 H 6,62 N 20,47.
1,73 g 2-(4-Qxo-piperidin-1-yl)-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-
4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin werden in 20 ml Metha
nol und 20 ml Dioxan gelöst und mit 0,293 g Diethylamin ver
setzt. Zu dieser Lösung gibt man 0,31 g Natriumcyanborhydrid
und 0,24 g Eisessig und rührt 7 Stunden bei Raumtemperatur.
Dann wird die Reaktionsmischung in 100 ml Wasser eingerührt
und mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt. Diese Lösung wird
mit Essigester extrahiert, die organische Phase wird abge
trennt, getrocknet und einrotiert. Das Produkt wird über eine
Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol/Ammoniak = 7 : 3 : 0,15
gereinigt.
Ausbeute: 570 mg (29% der Theorie), Öl;
Ausbeute: 570 mg (29% der Theorie), Öl;
C₂₇H₃₈N₈O (490,66)
Ber.: C 66,09 H 7,81 N 22,84;
Gef.: C 66,29 H 7,82 N 22,95.
Ber.: C 66,09 H 7,81 N 22,84;
Gef.: C 66,29 H 7,82 N 22,95.
Analog werden hergestellt:
(1) 2-(4-Benzylamino-piperidino)-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-
4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 90% der Theorie,
Schmelzpunkt: 103-106°C
Ausbeute: 90% der Theorie,
Schmelzpunkt: 103-106°C
C₃₀H₃₆N₈O (524,67)
Ber.: C 68,68 H 6,92 N 21,36;
Gef.: C 68,39 H 7,02 N 21,24.
Ber.: C 68,68 H 6,92 N 21,36;
Gef.: C 68,39 H 7,02 N 21,24.
(2) 8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-(4-ethylamino-piperidino)-
4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 65% der Theorie,
Schmelzpunkt: 92-94°C
Ausbeute: 65% der Theorie,
Schmelzpunkt: 92-94°C
C₂₅H₃₄N₈O (462,60)
Ber.: C 64,91 H 7,41 N 24,22;
Gef.: C 64,95 H 7,61 N 24,56.
Ber.: C 64,91 H 7,41 N 24,22;
Gef.: C 64,95 H 7,61 N 24,56.
(3) 2-[4-(2,2-Diphenylethylamino)-piperidino]-4-(N-benzyl-
N-methylamino)-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 61% der Theorie,
Schmelzpunkt: 106-108°C
Ausbeute: 61% der Theorie,
Schmelzpunkt: 106-108°C
C₃₇H₄₂N₈O (614,80)
Ber.: C 72,29 H 6,89 N 18,23;
Gef.: C 71,92 H 6,98 N 18,00.
Ber.: C 72,29 H 6,89 N 18,23;
Gef.: C 71,92 H 6,98 N 18,00.
(4) 2-[4-(3,3-Diphenylpropylamino)-piperidino]-4-(N-benzyl-
N-methylamino)-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: 56-58°C
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: 56-58°C
C₃₈H₄₄N₈O (628,83)
Ber.: C 72,58 H 7,05 N 17,82;
Gef.: C 72,53 H 7,13 N 18,21.
Ber.: C 72,58 H 7,05 N 17,82;
Gef.: C 72,53 H 7,13 N 18,21.
(5) 2-[4-(N′,N′-Dimethylcarbamoylmethyl-N-methylamino)-pi
peridino]-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyrimi
do[5,4-d]pyrimidin
Aus 2-(4-Oxo-piperidin-1-yl)-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)- 4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und N-Methylglycin- (N′,N′-dimethyl)-amid.
Ausbeute: 60% der Theorie, Öl;
Aus 2-(4-Oxo-piperidin-1-yl)-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)- 4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und N-Methylglycin- (N′,N′-dimethyl)-amid.
Ausbeute: 60% der Theorie, Öl;
C₂₈H₃₉N₉O₂ (533,68)
Ber.: C 63,02 H 7,37 N 23,62;
Gef.: C 62,94 H 7,50 N 23,72.
Ber.: C 63,02 H 7,37 N 23,62;
Gef.: C 62,94 H 7,50 N 23,72.
(6) 2-(4-Amino-piperidino)-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-mor
pholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 24% der Theorie,
Schmelzpunkt: 204°C (Zers.)
Ausbeute: 24% der Theorie,
Schmelzpunkt: 204°C (Zers.)
C₂₃H₃₀N₈O (434,55)
Ber.: C 57,24 H 6,15 N 21,36;
Gef.: C 57,17 H 6,31 N 21,53.
Ber.: C 57,24 H 6,15 N 21,36;
Gef.: C 57,17 H 6,31 N 21,53.
(7) 2-[4-[N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-amino]-
piperidino]-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyrimi
do[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 60% der Theorie, Öl;
Ausbeute: 60% der Theorie, Öl;
C₂₈H₄₁N₉O₂ (519,70)
Ber.: C 64,71 H 7,95 N 24,26;
Gef.: C 64,84 H 8,05 N 24,42.
Ber.: C 64,71 H 7,95 N 24,26;
Gef.: C 64,84 H 8,05 N 24,42.
0,8 g 2-(8-Aza-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-yl)-8-(N-benzyl-N-
methyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin werden
in 40 ml 1N HCl 20 Minuten lang bei Raumtemperatur und an
schließend 10 Minuten lang auf dem Dampfbad gerührt. Nach
dem Abkühlen wird mit Natronlauge leicht basisch gestellt,
mit Essigester extrahiert und die organische Phase nach
Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum
eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Ether verrieben.
Ausbeute: 0,6 g (82% der Theorie),
Ausbeute: 0,6 g (82% der Theorie),
C₂₃H₂₇N₇O₂ (433,53)
Ber.: C 64,42 H 6,28 N 22,62;
Gef.: C 64,35 H 6,10 N 22,41.
Ber.: C 64,42 H 6,28 N 22,62;
Gef.: C 64,35 H 6,10 N 22,41.
0,5 g 2-[4-(Methyloxycarbonylmethylamino)-piperidino]-8-
(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyri
midin werden in 10 ml Methanol und 1 ml 1N NaOH ca. 15 Minu
ten lang auf dem Dampfbad gerührt. Anschließend wird im Vaku
um eingeengt, mit Wasser verrieben und das erhaltene Produkt
abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0,3 g (62% der Theorie),
Schmelzpunkt: 166-169°C
Ausbeute: 0,3 g (62% der Theorie),
Schmelzpunkt: 166-169°C
C₂₅H₃₂N₈O₃ (492,59)
Ber.: C 60,96 H 6,55 N 22,75;
Gef.: C 60,78 H 6,07 N 22,77.
Ber.: C 60,96 H 6,55 N 22,75;
Gef.: C 60,78 H 6,07 N 22,77.
Analog wird hergestellt:
(1) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino)-8-(N-benzyl-N-carb
oxymethyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 79% der Theorie,
Schmelzpunkt: 151-155°C
Ausbeute: 79% der Theorie,
Schmelzpunkt: 151-155°C
C₂₆H₃₄N₈O₃ (506,61)
Ber.: C 61,64 H 6,76 N 22,12;
Gef.: C 61,44 H 7,10 N 22,37.
Ber.: C 61,64 H 6,76 N 22,12;
Gef.: C 61,44 H 7,10 N 22,37.
0,75 g 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino)-8-[N-benzyl-N-
(3-aminopropyl)-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
werden in 8 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,24 g Benzoyl
chlorid und 0,3 g Triethylamin in 2 ml Methylenchlorid ver
setzt. Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden bei Raumtempera
tur gerührt und dann dreimal mit Wasser extrahiert. Die orga
nische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einro
tiert. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol = 7 : 3
über eine Kieselgelsäule chromatographiert.
Ausbeute: 0,7 g (77% der Theorie), Öl;
Ausbeute: 0,7 g (77% der Theorie), Öl;
C₃₄H₄₃N₉O₂ (609,78)
Ber.: C 66,97 H 7,11 N 20,67;
Gef.: C 66,85 H 6,98 N 20,71.
Ber.: C 66,97 H 7,11 N 20,67;
Gef.: C 66,85 H 6,98 N 20,71.
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 8-[N-Benzyl-N-(3-acetylaminopropyl)-amino]-2-[4-(N,N-di
methylamino)-piperidino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 69% der Theorie,
Schmelzpunkt: 165-167°C
Ausbeute: 69% der Theorie,
Schmelzpunkt: 165-167°C
C₂₉H₄₁N₉O₂ (547,71)
Ber.: C 63,60 H 7,54 N 23,02;
Geb.: C 63,33 H 7,68 N 23,20.
Ber.: C 63,60 H 7,54 N 23,02;
Geb.: C 63,33 H 7,68 N 23,20.
(2) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-benzyl-N-(3-to
luolsulfonamidopropyl)-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-
pyrimidin
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 86-89°C
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 86-89°C
C₃₄H₄₅N₉O₃S (659,86)
Ber.: C 61,89 H 6,87 N 19,10 S 4,87;
Gef.: C 61,79 H 6,91 N 18,92 S 5,28.
Ber.: C 61,89 H 6,87 N 19,10 S 4,87;
Gef.: C 61,79 H 6,91 N 18,92 S 5,28.
4 g [N-Benzyl-N-(2-cyano-ethyl)-amino]-2-[4-(N,N-dimethylami
no)-piperidino]-8-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin wer
den in 200 ml ethanolischem Ammoniak und in Gegenwart von
0,8 g Raney-Nickel mit Wasserstoff behandelt. Nach Aufnahme
der berechneten Wasserstoffmenge wird vom Katalysator abfil
triert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der erhaltene
Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Metha
nol/Ammoniak = 7 : 3 : 0,15 gereinigt.
Ausbeute: 2 g (50% der Theorie),
Schmelzpunkt: 102-105°C
Ausbeute: 2 g (50% der Theorie),
Schmelzpunkt: 102-105°C
C₂₇H₃₉N₉O (505,67)
Ber.: C 64,13 H 7,77 N 24,93;
Gef.: C 64,39 H 8,00 N 25,04.
Ber.: C 64,13 H 7,77 N 24,93;
Gef.: C 64,39 H 8,00 N 25,04.
1 Drageekern enthält: | |
Wirksubstanz | 75,0 mg |
Calciumphosphat | 93,0 mg |
Maisstärke | 35,5 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 10,0 mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 15,0 mg |
Magnesiumstearat | 1,5 mg |
230,0 mg |
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Poly
vinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte
der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer
Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser
von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten
Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und
mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses
Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit
der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht:|230 mg | |
Stempel: | 9 mm, gewölbt |
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film über
zogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose
besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs ge
glänzt.
Drag´egewicht: 245 mg.
Drag´egewicht: 245 mg.
Zusammensetzung | |
1 Tablette enthält: | |
Wirkstoff | 100,0 mg |
Milchzucker | 80,0 mg |
Maisstärke | 34,0 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 4,0 mg |
Magnesiumstearat | 2,0 mg |
220,0 mg |
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit
einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig
befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschen
weite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird
erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel
zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten ver
arbeitet.
Tablettengewicht:|220 mg | |
Durchmesser: | 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. |
Zusammensetzung | |
1 Tablette enthält: | |
Wirksubstanz | 150,0 mg |
Milchzucker pulv. | 89,0 mg |
Maisstärke | 40,0 mg |
Kolloide Kieselgelsäure | 10,0 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 10,0 mg |
Magnesiumstearat | 1,0 mg |
300,0 mg |
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte
Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyr
rolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Ma
schenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch das
selbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesium
stearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht:|300 mg | |
Stempel: | 10 mm, flach |
1 Kapsel enthält: | |
Wirkstoff | 150,0 mg |
Maisstärke getr. | ca. 180,0 mg |
Milchzucker pulv. | ca. 87,0 mg |
Magnesiumstearat | 3,0 mg |
ca. 420,0 mg |
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein
Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigne
ten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab
gefüllt.
Kapselfüllung: | |
ca. 320 mg | |
Kapselhülle: | Hartgelatine-Kapsel Größe 1. |
1 Zäpfchen enthält: | |
Wirkstoff | 150,0 mg |
Polyäthylenglykol 1500 | 550,0 mg |
Polyäthylenglykol 6000 | 460,0 mg |
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat | 840,0 mg |
2000,0 mg |
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirk
stoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte
Formen gegossen.
100 ml Suspension enthalten: | |
Wirkstoff | 1,0 g |
Carboxymethylcellulose-Na-Salz | 0,1 g |
p-Hydroxybenzoesäuremethylester | 0,05 g |
p-Hydroxybenzoesäurepropylester | 0,01 g |
Rohrzucker | 10,0 g |
Glycerin | 5,0 g |
Sorbitlösung 70%ig | 20,0 g |
Aroma | 0,3 g |
Wasser dest. ad | 100 ml |
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren
p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester wobei Gly
cerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird
auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff
zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des
Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension
zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
15 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
15 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Zusammensetzung | ||
Wirkstoff|10,0 mg | ||
0,01 n Salzsäure s. q. @ | Aqua bidest ad | 2,0 ml |
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl
gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert
und in 2 ml Ampullen abgefüllt. Die Sterilisation erfolgt
durch 20 minütiges Erhitzen auf 121°C.
Zusammensetzung | ||
Wirkstoff|50,0 mg | ||
0,01 n Salzsäure s. q. @ | Aqua bidest ad | 10,0 ml |
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl
gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert
und in 10 ml Ampullen abgefüllt. Die Sterilisation erfolgt
durch 20 minütiges Erhitzen auf 121°C.
Zusammensetzung der Trockenampulle | |
Doxorubicin|10,0 mg | |
Wirksubstanz | 10,0 mg |
Die beiden Wirksubstanzen werden in der erforderlichen Menge
0,01 n HCl gelöst, sterilfiltriert und lyophylisiert.
Die Lösungsmittelampulle enthält 5 ml Kochsalzlösung.
Vor der Anwendung wird das Lyophylisat in der sterilen phy
siologischen Kochsalzlösung gelöst.
Zusammensetzung der Trockenampulle | |
Doxorubicin|50,0 mg | |
Wirksubstanz | 50,0 mg |
Die beiden Wirksubstanzen werden in der erforderlichen Menge
0,01 n HCl gelöst, sterilfiltriert und lyophylisiert.
Die Lösungsmittelampulle enthält 25 ml Kochsalzlösung.
Vor der Anwendung wird das Lyophylisat in der sterilen phy
siologischen Kochsalzlösung gelöst.
Selbstverständlich können alle übrigen Verbindungen der all
gemeinen Formel I als Wirkstoffe in den vorstehenden galen
ischen Zubereitungen eingesetzt werden.
Claims (11)
1. Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen
Formel
in der
Ra eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino gruppe, wobei eine Methylengruppe in einer Pyrrolidinogruppe in 3-Stellung oder in einer Piperidino- und Hexamethylen iminogruppe in 3- oder 4-Stellung jeweils durch eine <CR₁-A-(R₂NR₃)-, <CO- oder <(R₄OCOR₅)-Gruppe oder durch eine Gruppe der Formel ersetzt ist, in denen
A eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung oder eine Alkylen gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in der die Phenylgruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl- oder Alk oxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Amino carbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonyl gruppe oder durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatome enthalten können,
eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Amino-, Al kylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine Cycloalkyleniminogruppe mit 3 bis 7 Ring gliedern,
R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R₄ und R₅ zusammen eine n-Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellen,
Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, je weils eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringglie dern, an die über die 2-, 3- oder 3-, 4-Stellungen eine 1,4-Butadienylbrücke angefügt sein kann, welche durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkyl amino-, Dialkylamino- oder Alkanoylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Alkyl- und Alk oxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkanoyl teil 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten können sowie die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Mor pholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Di oxido-thiomorpholino- oder (R₈NR₉)-Gruppe, in der
R₈ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Phenyl-, Cyano-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Benzoylamino- oder Phenylsulfonylamino gruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend er wähnten Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und der Phenylkern je weils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atome mono- oder disubstituiert sein und die Substituen ten gleich oder verschieden sein können, und
R₉ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Naphthylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in der die Phenyl- und Naph thylgruppe jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Di alkylaminogruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wo bei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und jeder Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatomen enthalten kann, oder eine Anthracenylgruppe darstellen,
oder Rc auch eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salze.
Ra eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino gruppe, wobei eine Methylengruppe in einer Pyrrolidinogruppe in 3-Stellung oder in einer Piperidino- und Hexamethylen iminogruppe in 3- oder 4-Stellung jeweils durch eine <CR₁-A-(R₂NR₃)-, <CO- oder <(R₄OCOR₅)-Gruppe oder durch eine Gruppe der Formel ersetzt ist, in denen
A eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung oder eine Alkylen gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in der die Phenylgruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl- oder Alk oxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Amino carbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonyl gruppe oder durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatome enthalten können,
eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Amino-, Al kylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine Cycloalkyleniminogruppe mit 3 bis 7 Ring gliedern,
R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R₄ und R₅ zusammen eine n-Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellen,
Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, je weils eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringglie dern, an die über die 2-, 3- oder 3-, 4-Stellungen eine 1,4-Butadienylbrücke angefügt sein kann, welche durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkyl amino-, Dialkylamino- oder Alkanoylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Alkyl- und Alk oxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkanoyl teil 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten können sowie die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Mor pholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Di oxido-thiomorpholino- oder (R₈NR₉)-Gruppe, in der
R₈ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Phenyl-, Cyano-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Benzoylamino- oder Phenylsulfonylamino gruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend er wähnten Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und der Phenylkern je weils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atome mono- oder disubstituiert sein und die Substituen ten gleich oder verschieden sein können, und
R₉ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Naphthylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in der die Phenyl- und Naph thylgruppe jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Di alkylaminogruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wo bei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und jeder Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatomen enthalten kann, oder eine Anthracenylgruppe darstellen,
oder Rc auch eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salze.
2. Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen
Formel 1 gemäß Anspruch 1, in der
Ra eine Piperidinogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine <CR₁-A-(R₂NR₃)-, <CO- oder <(R₄OCOR₅)- Gruppe oder durch eine Gruppe der Formel ersetzt ist, in denen
A eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung oder eine Methylen gruppe,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom,
eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Carboxy-, Methoxy carbonyl-, Dimethylamino- oder Dimethylaminocarbonylgruppe oder durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substi tuiert ist,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlen stoffatomen oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe,
R₄ und R₅ zusammen eine Ethylengruppe,
R₆ ein Wasserstoffatom und
R₇ eine Phenylgruppe darstellen,
Rb eine Dialkylaminogruppe, in der jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Methylaminogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Benzyl- oder Naphthylgruppe sub stitutiert ist, eine Piperidino-, Morpholino- oder 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolyl-Gruppe und
Rc eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Benzyl aminogruppe, die im Phenylkern durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe und im Alkyl teil durch eine Phenyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxy carbonyl- oder Cyanogruppe oder auch in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, Acetylamino-, Benzoylamino- oder p-Toluol sulfonylaminogruppe substituiert sein kann, eine gegebenen falls am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituierte Naphthylaminogruppe, die im Naphthylkern durch eine Methoxy- oder Dimethylaminogruppe substituiert sein kann, eine Morpho lino-, N-Methyl-cyclohexylmethylamino- oder Benzyloxygruppe bedeuten, und deren Salze.
Ra eine Piperidinogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine <CR₁-A-(R₂NR₃)-, <CO- oder <(R₄OCOR₅)- Gruppe oder durch eine Gruppe der Formel ersetzt ist, in denen
A eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung oder eine Methylen gruppe,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom,
eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Carboxy-, Methoxy carbonyl-, Dimethylamino- oder Dimethylaminocarbonylgruppe oder durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substi tuiert ist,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlen stoffatomen oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe,
R₄ und R₅ zusammen eine Ethylengruppe,
R₆ ein Wasserstoffatom und
R₇ eine Phenylgruppe darstellen,
Rb eine Dialkylaminogruppe, in der jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Methylaminogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Benzyl- oder Naphthylgruppe sub stitutiert ist, eine Piperidino-, Morpholino- oder 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolyl-Gruppe und
Rc eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Benzyl aminogruppe, die im Phenylkern durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe und im Alkyl teil durch eine Phenyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxy carbonyl- oder Cyanogruppe oder auch in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, Acetylamino-, Benzoylamino- oder p-Toluol sulfonylaminogruppe substituiert sein kann, eine gegebenen falls am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituierte Naphthylaminogruppe, die im Naphthylkern durch eine Methoxy- oder Dimethylaminogruppe substituiert sein kann, eine Morpho lino-, N-Methyl-cyclohexylmethylamino- oder Benzyloxygruppe bedeuten, und deren Salze.
3. Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen
Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra eine Piperidinogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine <CR₁-A-(R₂NR₃)-Gruppe ersetzt ist, in der
A eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung oder eine Methylen gruppe,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom,
eine durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substitu iert sein kann,
eine Methoxycarbonylgruppe oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine Piperidinogruppe darstellen,
Rb eine Dimethylaminogruppe, in der eine Methylgruppe durch einen Benzyl- oder Naphthylmethylrest substituiert ist, eine Piperidino- oder Morpholinogruppe und
Rc eine Dimethylaminogruppe, in der eine Methylgruppe durch eine Benzyl- oder Naphthylmethylgruppe substiuiert ist, eine 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolinyl-, Morpholino- oder N-(3-Benzoylamino-propyl)-benzylaminogruppe, wobei die Reste Rb und Rc verschieden sind, bedeuten, und deren Salze.
Ra eine Piperidinogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine <CR₁-A-(R₂NR₃)-Gruppe ersetzt ist, in der
A eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung oder eine Methylen gruppe,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom,
eine durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substitu iert sein kann,
eine Methoxycarbonylgruppe oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine Piperidinogruppe darstellen,
Rb eine Dimethylaminogruppe, in der eine Methylgruppe durch einen Benzyl- oder Naphthylmethylrest substituiert ist, eine Piperidino- oder Morpholinogruppe und
Rc eine Dimethylaminogruppe, in der eine Methylgruppe durch eine Benzyl- oder Naphthylmethylgruppe substiuiert ist, eine 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolinyl-, Morpholino- oder N-(3-Benzoylamino-propyl)-benzylaminogruppe, wobei die Reste Rb und Rc verschieden sind, bedeuten, und deren Salze.
4. Folgende trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der
allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
- (a) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-me thyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
- (b) 2-[4-(N-Methoxycarbonyl-amino)-piperidino]-8-(N-benzyl- N-methyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
- (c) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-me thyl-amino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
- (d) 8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-[4-(piperidino)-piperidin- 1-yl]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
- (e) 2-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-piperidino]-8-[N-(naphth- 1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin,
- (f) 4-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-[4-(N,N-dimethylamino)-pi peridino]-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
- (g) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(6,7-dimethoxy- 1,2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin,
- (h) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(naphth-1-yl- methyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
- (i) 2-[4-(2,2-Diphenylethylamino)-piperidino]-4-(N-benzyl- N-methyl-amino)-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
- (j) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-benzyl-N- (3-benzoylaminopropyl)-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin,
- (k) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-4-[N-(naphth-1-yl- methyl)-N-methyl-amino]-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und deren Salze.
5. 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(6,7-dimethoxy-
1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)-4-morpholino-pyrimido-
[5,4-d]pyrimidin und dessen Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß
den Ansprüchen 1 bis 5.
7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß den An
sprüchen 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Salz
gemäß Anspruch 6 neben einem oder mehreren inerten Träger
stoffen.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
dieses zusätzlich noch ein Chemotherapeuticum enthält.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An
spruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung
gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder ein physiologisch ver
trägliches Salz gemäß Anspruch 6 gegebenenfalls in Kombina
tion mit einem Chemotherapeuticum in einen oder mehrere in
erte übliche Träger eingearbeitet wird.
10. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6
zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer sensibilisie
renden Wirkung auf resistente Tumore.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An
sprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Rb und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Z eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelRa - H (III)in der
Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, umgesetzt wird oder - b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
I, in der Ra eine <CH-(R₂NR₃)-Gruppe darstellt, eine
Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Rb und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Ra′ eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino gruppe darstellt, wobei die Methylengruppe der Pyrrolidino gruppe in 3-Stellung oder der Piperidino- oder Hexamethylen iminogruppe in 3- oder 4-Stellung durch eine <CO-Gruppe er setzt ist, mit einem Amin der allgemeinen FormelH - R₂NR₃ (V)in der
R₂ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, reduktiv aminiert wird und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine <(R₄OCOR₅)-Gruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonylverbindung der allge meinen Formel I übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung oder Amidie rung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar bonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe enthält, übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Thiomorpholinogruppe enthält, mittels Oxidation in eine entsprechende 1-Oxido-thiomorpholinoverbindung der allgemei nen Formel I übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Thiomorpholino- oder 1-Oxido-thiomorpholinogruppe ent hält, mittels Oxidation in eine entsprechende 1,1-Dioxido thiomorpholinoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird oder
bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen gegebenenfalls zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendete Schutzreste an schließend wieder abgespalten werden und
eine so erhaltene Verbindung in ihr Salz, insbesondere in ihr physiologisch verträgliches Salz, übergeführt wird.
Priority Applications (22)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4325900A DE4325900A1 (de) | 1993-08-02 | 1993-08-02 | Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TW083106205A TW251286B (de) | 1993-08-02 | 1994-07-07 | |
EP94111739A EP0645390A1 (de) | 1993-08-02 | 1994-07-26 | Trisubstituierte Pyrimido/5,4-d/-pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
RO94-01270A RO113557B1 (ro) | 1993-08-02 | 1994-07-27 | Derivati de pirimido/5,4-d/pirimidine trisubstituite si procedee pentru prepararea acestora |
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