DE4325900A1 - Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Uwe Dr Bamberger
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Die Chemotherapie von malignen Erkrankungen hat nur bei weni­ gen Erkrankungen Erfolge im Sinne einer Heilung erbracht. Von Beginn der Behandlung vorhandene oder unter Therapie entstan­ dene Resistenzen verhindern bessere Therapieerfolge. Die Ur­ sache und das Erscheinungsbild dieser Resistenzen sind viel­ fältig. Doch ist häufig eine nicht auf bestimmte chemische oder pharmakologische Gruppen von Wirkstoffen beschränkte pleiotrope Resistenz zu beobachten, die meist auf dem Trans­ port von Wirkstoffen aus Tumorzellen und damit auf einer ver­ minderten intrazellulären Wirkstoffakkumulation beruhen. Ein klinisch bedeutsamer und bis heute der am besten unter­ suchte Mechanismus der pleiotropen Resistenz beruht auf der Expression des Transportproteins gp170 (P-Glykoprotein) in der Membran von Tumorzellen (siehe Ferguson und Cheng, Cri­ tical Issues Relating to Clinical Drug Resistance, Cancer Bulletin 41: 7-13, 1989). Dieses Transportprotein besitzt eine Spezifität für lipophile Substanzen und beeinflußt somit die intrazelluäre Konzentration von heute klinisch bedeutsa­ men Zytostatika der Klasse der Vinkaalkaloide, der Anthra­ zyklin-Antibiotika, der Epipodophylotoxine und anderer Natur­ stoffe (siehe van der Bliek and Borst, Multidrug Resistance, Advances in Cancer Research 52: 165-203, 1989).
Es wurde nun gefunden, daß trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]- pyrimidine der allgemeinen Formel
wertvolle Eigenschaften aufweisen. Diese stellen, wenn Ra eine <CO- oder <(R₄OCOR₅)-Gruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, welche wertvolle pharmakologi­ sche Eigenschaften aufweisen, insbesondere bei der Chemothe­ rapie eine sensibilisierende Wirkung auf resistente Tumore.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physio­ logisch verträgliche Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Her­ stellung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
Ra eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino­ gruppe, wobei eine Methylengruppe in einer Pyrrolidinogruppe in 3-Stellung oder in einer Piperidino- und Hexamethylen­ iminogruppe in 3- oder 4-Stellung jeweils durch eine <CR₁-A-(R₂NR₃)-, <CO- oder <(R₄OCOR₅)-Gruppe oder durch eine Gruppe der Formel
ersetzt ist, in denen
A eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung oder eine Alkylen­ gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in der die Phenylgruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl- oder Alk­ oxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Amino­ carbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonyl­ gruppe oder durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkyl­ gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome enthalten können,
eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Amino-, Al­ kylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick­ stoffatom eine Cycloalkyleniminogruppe mit 3 bis 7 Ring­ gliedern,
R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R₄ und R₅ zusammen eine n-Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellen,
Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, je­ weils eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringglie­ dern, an die über die 2-, 3- oder 3-, 4-Stellungen eine 1,4-Butadienylbrücke angefügt sein kann, welche durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkyl­ amino-, Dialkylamino- oder Alkanoylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Alkyl- und Alk­ oxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkanoyl­ teil 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten können sowie die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Mor­ pholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Di­ oxido-thiomorpholino oder (R₈NR₉)-Gruppe, in der
R₈ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Phenyl-, Cyano-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Benzoylamino- oder Phenylsulfonylamino gruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend er­ wähnten Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und der Phenylkern je­ weils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff­ atome mono- oder disubstituiert sein und die Substituen­ ten gleich oder verschieden sein können, und
R₉ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Naphthylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in der die Phenyl- und Naph­ thylgruppe jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Di­ alkylaminogruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wo­ bei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und jeder Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen enthalten kann, oder eine Anthracenylgruppe darstellen,
oder Rc auch eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Be­ deutungen kommt beispielsweise für
Ra die der 4-Amino-piperidino-, 4-Methylamino-piperidino-, 4-Dimethylamino-piperidino-, 4-Ethylamino-piperidino-, 4-Di­ ethylamino-piperidino-, 4-(N-Methyl-ethylamino)-piperidino-, 4-n-Dipropylamino-piperidino-, 4-Benzylamino-piperidino-, 4-(N-Methyl-benzylamino)-piperidino-, 4-(N-Ethyl-benzylami­ no)-piperidino-, 4-(N-Isopropyl-benzylamino)-piperidino-, 4-Pyrrolidino-piperidino-, 4-Piperidino-piperidino-, 4-(2,2- Diphenyl-ethyl)-piperidino-, 4-(3,3-Diphenyl-propyl)-piperi­ dino-, 4-Carboxymethylamino-piperidino-, 4-Methoxycarbonyl­ amino-piperidino-, 4-Ethoxycarbonylamino-piperidino-, 4-n- Propoxycarbonylamino-piperidino-, 4-Dimethylaminocarbonylme­ thylamino-piperidino-, 4-(2-Dimethylaminocarbonylethyl-ami­ no)-piperidino-, 4-(3-Dimethylaminocarbonylpropyl-amino)-pi­ peridino-, 4-Diethylaminocarbonylmethylamino-piperidino-, 4-(2-Diethylaminocarbonylethyl-amino)-piperidino-, 4-(3-Di­ ethylaminocarbonylpropyl-amino)-piperidino-, 4-Di-n-propyl­ aminocarbonylmethylamino-piperidino-, 4-(2-Di-n-propylamino­ carbonylethyl-amino)-piperidino-, 4-(3-Di-n-propylaminocar­ bonylpropyl-amino)-piperidino-, 4-(N-Carboxymethyl-methyl­ amino)-piperidino-, 4-(N-Methoxycarbonyl-methylamino)-piperi­ dino-, 4-(N-Ethoxycarbonyl-methylamino)-piperidino-, 4-(N-n- Propoxycarbonyl-methylamino)-piperidino-, 4-(N-Dimethylamino­ carbonylmethyl-methylamino)-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethyl­ aminocarbonylethyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Dime­ thylaminocarbonylpropyl)-methylamino]-piperidino-, 4-(N-Di­ ethylaminocarbonylmethyl-methylamino)-piperidino-, 4-[N-(2-Diethylaminocarbonylethyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Diethylaminocarbonylpropyl)-methylamino]-piperidino-, 4-(N-Di-n-propylaminocarbonylmethyl-methylamino)-piperidino-, 4-[N-(2-Di-n-propylaminocarbonylethyl)-methylamino]-piperi­ dino-, 4-[N-(3-Di-n-propylaminocarbonylpropyl)-methylamino]- piperidino-, 4-(N-Carboxymethyl-ethylamino)-piperidino-, 4-(N-Methoxycarbonyl-ethylamino)-piperidino-, 4-(N-Ethoxycar­ bonyl-ethylamino)-piperidino-, 4-(N-n-Propoxycarbonyl-ethyl­ amino)-piperidino-, 4-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-ethyl­ amino)-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethylaminocarbonylethyl)- ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Dimethylaminocarbonylpro­ pyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-(N-Diethylaminocarbonylme­ thyl-ethylamino)-piperidino-, 4-[N-(2-Diethylaminocarbonyl­ ethyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Diethylaminocarbonyl­ propyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-(N-Di-n-propylaminocarbo­ nylmethyl-ethylamino)-piperidino-, 4-[N-(2-Di-n-propylamino carbonylethyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Di-n-propyl­ aminocarbonylpropyl)-ethylamino]-piperidino-, (N-Carboxyme­ thyl-isopropylamino)-piperidino-, N-(4-(N-Methoxycarbonyl­ n-propylmethylamino)-piperidino-, 4-(N-Ethoxycarbonyl-n-pro­ pylamino)-piperidino-, 4-(N-n-Propoxycarbonyl-isopropylami­ no)-piperidino-, 4-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-n-propyl amino)-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethylaminocarbonylethyl)-n- propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Dimethylaminocarbonylpro­ pyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-(N-Diethylaminocarbonyl­ methyl-n-propylamino)-piperidino-, 4-[N-(2-Diethylaminocar­ bonylethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Diethylamino­ carbonylpropyl)-isopropylamino]-piperidino-, 4-(N-Di-n-pro­ pylaminocarbonylmethyl-isopropylamino)-piperidino-, 4-[N- (2-Di-n-propylaminocarbonylethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Di-n-propylaminocarbonylpropyl)-n-propylamino]-pipe­ ridino-, 4-[N-(2-Amino-ethyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Me­ thylamino-ethyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Ethylamino­ ethyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Isopropylamino-ethyl)- amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-amino]-pi­ peridino-, 4-[N-(2-Diethylamino-ethyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Di-n-propylamino-ethyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(3- Amino-propyl)-amino]-piperidino, 4-[N-(3-Methylamino-pro­ pyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(3-Ethylamino-propyl)-amino]- piperidino-, 4-[N-(3-Isopropylamino-propyl)-amino]-piperi­ dino-, 4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(3-Diethylamino-propyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(3-Di- n-propylamino-propyl)-amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Amino­ ethyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Methylamino-ethyl)- methylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Ethylamino-ethyl)-methyl­ amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Isopropylamino-ethyl)-methylami­ no]-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-methylamino]- piperidino-, 4-[N-(2-Diethylamino-ethyl)-methylamino]-piperi­ dino-, 4-[N-(2-Di-n-propylamind-ethyl)-methylamino]-piperi­ dino-, 4-[N-(3-Amino-propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N- (3-Methylamino-propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3- Ethylamino-propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Isopro­ pylamino-propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Dimethyl­ amino-propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Diethylamino­ propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Di-n-propylamino­ propyl)-methylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Amino-ethyl)-ethyl­ amino]-piperidino-, 4-[N-(2-Methylamino-ethyl)-ethylamino]- piperidino-, 4-[N-(2-Ethylamino-ethyl)-ethylamino]-piperi­ dino-, 4-[N-(2-Isopropylamino-ethyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N- (2-Diethylamino-ethyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Di-n- propylamino-ethyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Amino­ propyl)-ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Methylamino-propyl)- ethylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Ethylamino-propyl)-ethyl­ amino]-piperidino-, 4-[N-(3-Isopropylamino-propyl)-ethylami­ no]-piperidino-, 4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-ethylamino]- piperidino, 4-[N-(3-Diethylamino-propyl)-ethylamino]-pipe­ ridino, 4-[N-(3-Di-n-propylamino-propyl)-ethylamino]-pipe­ ridino-, 4-[N-(2-Amino-ethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Methylamino-ethyl)-isopropylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Ethylamino-ethyl)-isopropylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Isopropylamino-ethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Di-ethylamino-ethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(2-Di-n-propylamino-ethyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Amino-propyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Me­ thylamino-propyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Ethyl­ amino-propyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Isopropyl­ amino-propyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Dimethyl­ amino-propyl)-n-propylamino]-piperidino-, 4-[N-(3-Diethyl­ amino-propyl)-n-propylamino]-piperidino- oder 4-[N-(3-Di-n- propylamino-propyl)-n-propylamino]-piperidino-Gruppe,
für Rb und Rc jeweils die der Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido­ thiomorpholino-, 1,1-Dioxido-thiomorpholino-, 1,2,3,4-Tetra­ hydro-isochinolino-, 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-iso­ chinolino-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Iso­ propylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Di-n-propylami­ no-, Di-isopropylamino-, Benzylamino-, 4-Fluor-benzylamino-, 4-Chlor-benzylamino-, 4-Brom-benzylamino-, 4-Methyl-benzyl­ amino-, 4-Methoxy-benzylamino-, Napht-1-yl-methylamino-, Napht-2-yl-methylamino-, 4-Fluor-napht-1-yl-methylamino-, 4-Chlor-napht-1-yl-methylamino-, 4-Brom-napht-2-yl-methyl­ amino-, 4-Methyl-napht-2-yl-methylamino-, 4-Methoxy-napht- 1-yl-methylamino-, 4-Dimethylamino-napht-2-yl-methylamino-, N-Benzyl-methylamino-, N-(4-Fluor-benzyl)-methylamino-, N-(4-Chlor-benzyl)-methylamino-, N-(4-Brom-benzyl)-methyl­ amino-, N-(4-Methyl-benzyl)-methylamino-, N-(4-Methoxy-ben­ zyl)-methylamino-, N-(Napht-1-yl-methyl)-methylamino-, 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N-(2-Diethylamino-ethyl)-methylamino-, N-(2-Di-n-propylamino­ ethyl)-methylamino-, N-(2-Diisopropylamino-ethyl)-methylami­ no, N-(2-Acetylamino-ethyl)-methylamino-, N-(2-Propionyl­ amino-ethyl)-methylamino-, N-(2-Benzoylamino-ethyl)-methyl­ amino-, N-(2-Benzolsulfonylamino-ethyl)-methylamino-, N-(2-Toluolsulfonylamino-ethyl)-methylamino-, N-(2-Cyano­ ethyl)-ethylamino-, N-(3-Cyano-propyl)-ethylamino-, N-(2-Ami­ no-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Methylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Dimethylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Diethylamino­ ethyl)-ethylamino-, N-(2-Di-n-propylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Diisopropylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Acetylamino­ ethyl)-ethylamino-, N-(2-Propionylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Benzoylamino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Benzolsulfonyl­ amino-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Toluolsulfonylamino-ethyl)- ethylamino-, N-(2-Cyano-ethyl)-n-propylamino-, N-(3-Cyano­ propyl)-isopropylamino-, N-(2-Amino-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Methylamino-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Dimethylamino­ ethyl)-isopropylamino-, N-(2-Diethylamino-ethyl)-n-propyl­ amino-, N-(2-Di-n-propylamino-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Di­ isopropylamino-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Acetylamino­ ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Propionylamino-ethyl)-n-propyl­ amino-, N-(2-Benzoylamino-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Benzol­ sulfonylamino-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Toluolsulfonylami­ no-ethyl)-isopropylamino-, N-(2-Cyano-ethyl)-benzylamino-, N-(3-Cyano-propyl)-benzylamino-, N-(2-Amino-ethyl)-benzyl­ amino-, N-(2-Methylamino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Dimethyl­ amino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Diethylamino-ethyl)-benzyl­ amino-, N-(2-Di-n-propylamino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Di­ isopropylamino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Acetylamino-ethyl)- benzylamino-, N-(2-Propionylamino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Benzoylamino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Benzolsulfonyl­ amino-ethyl)-benzylamino-, N-(2-Toluolsulfonylamino-ethyl)- benzylamino-, N-Carboxymethyl-amino-, N-Methoxycarbonylme­ thyl-amino-, N-Ethoxycarbonylmethyl-amino-, N-Isopropoxycar­ bonylmethyl-amino-, N-(2-Carboxy-ethyl)-amino-, N-(2-Meth­ oxycarbonyl-ethyl)-amino-, N-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-amino-, N-(2-n-Propoxycarbonyl-ethyl)-amino-, N-(3-Carboxy-propyl)- amino, N-(3-Methoxycarbonyl-propyl)-amino-, N-(3-Ethoxycar­ bonyl-propyl)-amino-, N-(3-Isopropoxycarbonyl-propyl)-amino-, N-Carboxymethyl-methylamino-, N-Methoxycarbonylmethyl-methyl­ amino-, N-Ethoxycarbonylmethyl-methylamino-, N-Isopropoxycar­ bonylmethyl-methylamino-, N-(2-Carboxy-ethyl)-methylamino-, N-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-methylamino-, N-(2-Ethoxycarbo­ nyl-ethyl)-methylamino-, N-(2-n-Propoxycarbonyl-ethyl)-me­ thylamino-, N-(3-Carboxy-propyl)-methylamino-, N-(3-Methoxy­ carbonyl-propyl)-methylamino-, N-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)- methylamino-, N-(3-Isopropoxycarbonyl-propyl)-methylamino-, N-Carboxymethyl-ethylamino-, N-Methoxycarbonylmethyl-ethyl­ amino-, N-Ethoxycarbonylmethyl-ethylamino-, N-Isopropoxycar­ bonylmethyl-ethylamino-, N-(2-Carboxy-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-ethylamino-, N-(2-Ethoxycarbonyl­ ethyl)-ethylamino-, N-(2-n-Propoxycarbonyl-ethyl)-ethylami­ no-, N-(3-Carboxy-propyl)-ethylamino-, N-(3-Methoxycarbonyl­ propyl)-ethylamino-, N-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-ethylamino-, N-(3-Isopropoxycarbonyl-propyl)-ethylamino-, N-Carboxymethyl­ n-propylamino-, N-Methoxycarbonylmethyl-n-propylamino-, N-Ethoxycarbonylmethyl-n-propylamino-, N-Isopropoxycarbonyl­ methyl-isopropylamino-, N-(2-Carboxy-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-isopropylamino-, N-(2-Ethoxycar­ bonyl-ethyl)-n-propylamino-, N-(2-n-Propoxycarbonyl-ethyl)- n-propylamino-, N-(3-Carboxy-propyl)-n-propylamino-, N-(3-Methoxycarbonyl-propyl)-isopropylamino-, N-(3-Eth­ oxycarbonyl-propyl)-n-propylamino-, N-(3-Isopropoxycarbonyl­ propyl)-n-propylamino-, N-Carboxymethyl-benzylamino-, N-Meth­ oxycarbonylmethyl-benzylamino-, N-Ethoxycarbonylmethyl-ben­ zylamino-, N-Isopropoxycarbonylmethyl benzylamino-, N-(2-Carboxy-ethyl)-benzylamino, N-(2-Methoxycarbonyl­ ethyl)-benzylamino-, N-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-benzylamino-, N-(2-n-Propoxycarbonyl-ethyl)-benzylamino-, N-(3-Carboxy-pro­ py-)-benzylamino-, N-(3-Methoxycarbonyl-propyl)-benzylamino-, N-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-benzylamino-, N-(3-Isopropoxycar­ bonyl-propyl)-benzylamino-, N-Anthracen-9-yl-amino-, N-An­ thracen-9-yl-methylamino-, N-Anthracen-9-yl-ethylamino-, N-Anthracen-9-yl-n-propylamino-, N-Anthracen-9-yl-isopropyl­ amino- oder N-Anthracen-9-yl-benzylamino Gruppe und
für Rc zusätzlich die der Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Benzyloxy-, 2-Phenylethoxy-, 3-Phenylethoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, Isopropylthio-, Ben­ zylylthio-, 2-Phenylethylthio- oder 3-Phenylethylthio-Gruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine Piperidinogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine <CR₁-A-(R₂NR₃)-, <CO- oder <(R₄OCOR₅)- Gruppe oder durch eine Gruppe der Formel
ersetzt ist, in denen
A eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung oder eine Methylen­ gruppe,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom,
eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Carboxy-, Methoxy­ carbonyl-, Dimethylamino- oder Dimethylaminocarbonylgruppe oder durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substi­ tuiert ist,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlen­ stoffatomen oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick­ stoffatom eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe,
R₄ und R₅ zusammen eine Ethylengruppe,
R₆ ein Wasserstoffatom und
R₇ eine Phenylgruppe darstellen,
Rb eine Dialkylaminogruppe, in der jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Methylaminogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Benzyl- oder Naphthylgruppe sub­ stitutiert ist, eine Piperidino-, Morpholino- oder 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolyl-Gruppe und
Rc eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl­ gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Benzyl­ aminogruppe, die im Phenylkern durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe und im Alkyl­ teil durch eine Phenyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxy­ carbonyl- oder Cyanogruppe oder auch in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, Acetylamino-, Benzoylamino- oder p-Toluol­ sulfonylaminogruppe substituiert sein kann, eine gegebenen­ falls am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituierte Naphthylaminogruppe, die im Naphthylkern durch eine Methoxy- oder Dimethylaminogruppe substituiert sein kann, eine Morpho­ lino-, N-Methyl-cyclohexylmethylamino- oder Benzyloxygruppe bedeuten, und
deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For­ mel I sind diejenigen, in denen
Ra eine Piperidinogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine <CR₁-A-(R₂NR₃)-Gruppe ersetzt ist, in der
A eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung oder eine Methylen­ gruppe,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom,
eine durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substitu­ iert sein kann,
eine Methoxycarbonylgruppe oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick­ stoffatom eine Piperidinogruppe darstellen,
Rb eine Dimethylaminogruppe, in der eine Methylgruppe durch einen Benzyl- oder Naphthylmethylrest substituiert ist, eine Piperidino- oder Morpholinogruppe und
Rc eine Dimethylaminogruppe, in der eine Methylgruppe durch eine Benzyl- oder Naphthylmethylgruppe substituiert ist, eine 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolinyl-, Morpholino- oder N-(3-Benzoylamino-propyl)-benzylaminogruppe, wobei die Reste Rb und Rc verschieden sind, bedeuten, und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der allge­ meinen Formel I nach folgenden Verfahren:
  • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Rb und Rc wie eingangs definiert sind und
    Z eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Phenoxy- oder Methylsulfonylgruppe dar­ stellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelRa - H (III)in der
    Ra wie eingangs definiert ist.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lö­ sungsmittel wie Aceton, Methyl-ethylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chlorbenzol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären or­ ganischen Base, z. B. Triethylamin oder Pyridin, wobei letz­ tere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie eines Kupfersalzes, eines entsprechenden Amin-hydrohalo­ genids oder Alkalihalogenids bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lö­ sungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbin­ dung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden.
  • b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ra eine <CH-(R₂NR₃)-Gruppe darstellt:
    Reduktive Aminierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Rb und Rc wie eingangs definiert sind und
    Ra′ eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino­ gruppe darstellt, wobei die Methylengruppe der Pyrrolidino­ gruppe in 3-Stellung oder der Piperidino- oder Hexamethylen­ iminogruppe in 3- oder 4-Stellung durch eine <CO-Gruppe er­ setzt ist, mit einem Amin der allgemeinen FormelH - R₂NR₃ (V)in der
    R₂ und R₃ wie eingangs definiert sind.
Die reduktive Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise in Gegenwart eines komplexen Metallhy­ drids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natrium­ cyanborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungs­ katalysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palla­ dium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck 1 bis 5 bar durchge­ führt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine <(R₄OCOR₅)-Gruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonylver­ bindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxy­ carbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, oder
erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkyl­ aminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe enthält, über­ geführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Thiomor­ pholinogruppe enthält, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende 1-Oxido-thiomorpholinoverbindung der all­ gemeinen Formel I übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Thiomor­ pholino- oder 1-Oxido-thiomorpholinogruppe enthält, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende 1,1-Dioxido­ thiomorpholinoverbindung der allgemeinen Formel I überge­ führt werden.
Die gegebenenfalls anschließende Hydrolyse wird vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropa­ nol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kali­ umhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugs­ weise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch­ gebührt.
Die gegebenenfalls anschließende Veresterung und/oder Ami­ dierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lö­ sungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetra­ hydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol oder Amin als Lösungsmittel gegebe­ nenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Ge­ genwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trime­ thylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluol­ sulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Di­ cyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hy­ droxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N′- Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen­ stoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Oxidation wird vorzugsweise in einem Lö­ sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in Wasser, Was­ ser/Pyridin, Aceton, Methylenchlorid, Eisessig, Eisessig/Ace­ tanhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C durchgeführt.
Zur Herstellung einer entsprechenden 1-Oxidoverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchge­ führt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluores­ sigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eises­ sig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlor­ perbenzoesäure in Methylenchlorid oder Chloroform bei -20 bis 60°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Etha­ nol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Es­ sigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie Natriumacetat, mit N-Brom-succinimid in Ethanol, mit tert.Bu­ tyl-hypochlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzo­ dichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpeter­ säure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Me­ thylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether- Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hy­ drolysiert.
Zur Herstellung einer entsprechenden 1,1-Dioxidoverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation ausgehend von einer entsprechenden 1-Oxidoverbindung zweckmäßigerweise mit einem oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmit­ tels oder ausgehend von einer entsprechenden Thioverbindung zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwen­ deten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoff­ peroxid in Eisessig/Acetanhydrid, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoe­ säure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpe­ tersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure oder Ka­ liumpermanganat in Eisessig, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebe­ nenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Carbonylgruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe und
als Schutzrest für eine Carbonylgruppe die 1,3-Dioxan- oder 1,3-Dioxolangruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwende­ ten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart ei­ ner Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Sie­ detemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zu­ satz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemei­ nen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträg­ lichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, über­ geführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäu­ re, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthal­ ten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anor­ ganischen oder organischen Basen, insbesondere für die phar­ mazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei­ nen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren.
So erhält man beispielsweise die als Ausgangsstoffe verwende­ ten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV durch stufenweisen Ersatz der Chloratome des 2,4,8-Trichlor-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidins (siehe DE-C-11 16 676).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino­ gruppe, wobei eine Methylengruppe in einer Pyrrolidinogruppe in 3-Stellung oder in einer Piperidino- und Hexamethylenimi­ nogruppe in 3- oder 4-Stellung jeweils durch eine <CO- oder <(R₄OCOR₅)-Gruppe ersetzt ist, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I dar, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine sensibilisierende Wirkung auf resistente Tumore bei der Chemotherapie.
Beispielsweise wurde die Sensibilisierung durch die Verbin­ dungen
A = 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-me­ thyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
B = 2-[4-(N-Methoxycarbonyl-amino)-piperidino]-8-(N-benzyl- N-methyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
C = 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-me­ thyl-amino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
D = 8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-[4-(piperidino)-piperidin- 1-yl]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
E = 2-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-piperidino]-8-[N-(naphth- 1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin,
F = 4-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-[4-(N,N-dimethylamino)-pi­ peridino]-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
G = 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino)-8-(6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)-4-morpholino-pyrimi­ do-[5,4-d]pyrimidin,
H = 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(naphth-1-yl­ methyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyri­ midin,
I = 2-[4-(2,2-Diphenylethylamino)-piperidino]-4-(N-benzyl- N-methyl-amino)-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
J = 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-benzyl-N- (3-benzoylaminopropyl)-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und
K = 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-4-[N-(naphth-1-yl­ methyl)-N-methyl-amino]-8-morpholino-pyrimido-[5,4-d]pyri­ midin
am Beispiel von gegen Adriamycin resistenten Zellen wie folgt geprüft:
Proliferierende, adriamycinresistente S 180 Maus Sarcoma­ zellen werden in Anwesenheit unterschiedlicher Konzentra­ tionen Testsubstanzen für sechs Tage kultiviert. Zytotoxisch oder zytostatisch wirkende Konzentrationen der Testsubstan­ zen werden durch vermindertes Zellwachstum oder durch das Absterben der Zellen angezeigt. Endpunkt des Assays ist die Zahl der lebenden Zellen pro Kultur, die indirekt ermittelt wird, indem die Eigenschaft vitaler Zellen, den Farbstoff MTT [= 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium­ bromid] zum farbigen Formazan zu reduzieren, ausgenützt wird. Als IC50 wird die Konzentration einer Testsubstanz bezeich­ net, welche die Zahl der vitalen Zellen pro Kulturgefäß auf 50% der unbehandelten Kontrolle reduziert. Die Testsubstan­ zen werden sowohl in Abwesenheit von Adriamycin als auch in Anwesenheit einer unter Kulturbedingungen nicht prolifera­ tionshemmend wirkenden Menge Adriamycin getestet. Pro Test­ substanz erhält man daher zwei IC50-Werte, einen in Anwesen­ heit (IC50 ADR), den anderen in Abwesenheit (IC50) von Adria­ mycin. Die Differenz der Zehnerlogarithmen der beiden IC50- Werte: Δ = lgIC50-lgIC50 ADR ist ein Maß für die Erhöhung der Zytotoxizität der Testsubstanz durch Adriamycin.
Versuchungsdurchführung
Exponentiell wachsende, adriamycinresistente oder adriamycin­ sensitive S 180-Zellen werden in 96-Loch Flachboden-Mikro­ titerplatten zu 2000 Zellen pro Loch in 100 µl Wachstumsme­ dium (RPMI-1640, das 10% fötales Rinderserum enthält) aus­ plattiert. Die Kulturplatten werden im Brutschrank bei 37°C, 5% CO₂ und 100% relativer Luftfeuchtigkeit inkubiert. Nach 24 Stunden werden pro Loch 50 µl Wachstumsmedium, das unter­ schiedliche Konzentrationen an Testsubstanz enthält, und 50 µl Wachstumsmedium mit oder ohne Adriamycin hinzugefügt. Im Anschluß an eine weitere sechstägige Kultivierung werden 50 µl Tetrazoliumsalzlösung [5 mg 3-(4,5-Dimethylthiazol-2- yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid pro ml Phosphat-gepufferter Salinelösung, vor Gebrauch 1 : 5 (v/v) mit RPMI-1640 verdünnt] in jedes Loch pipettiert. Nach vier Stunden Inkubation wird das Kulturmedium vorsichtig abgesaugt und intrazellulär ge­ bildetes Formazan durch 150 µl Dimethylsulfoxid pro Loch solubilisiert. Die Platten werden kurz geschüttelt und die optische Dichte bei 570 nm mit einem Photometer wie einem Dynatech MR-600-Gerät gemessen. Die Bildung des farbigen Form­ azans durch Reduktion des Tetrazoliumsalzes ist proportional der Zahl der lebenden Zellen. Die Mittelwerte von Dreifach- Bestimmungen wurden bei der Berechnung der IC50-Werte ver­ wendet (Verdünnungsstufe: 1 : 2).
Die Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der obigen allgemeinen Formel I weisen somit eine ausgeprägte Sensibilisierung auf adriamy­ cinresistente Sarcomazellen auf und eignen sich daher gege­ benenfalls in Kombination mit einem Chemotherapeuticum zur Sensibilisierung von bei der Chemotherapie resistenten Tumo­ ren, das heißt, deren Resistenz gegenüber einer diesbezügli­ chen Chemotherapie wird aufgehoben und somit die Remission der gegenüber diesen Substanzen resistenten Tumoren bewirkt. Als Chemotherapeutica kommen beispielsweise Vinca Alkaloide wie Vinblastin, Vincristin oder Vindesin, Epipodophylloto­ xine wie VP16 oder Antracyllin-Antibiotica wie Daunorubicin, Doxorubicin oder Bleomycin, Colchicin, Mithoxanthron, Taxol, Taxotere, Mithramycin oder Mitomycin in Betracht.
Die vorstehend erwähnten neuen Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der Formel I verhindern also zusammen mit einem Chemotherapeuti­ cum, daß therapieresistente Tumorzellsubpopulationen die Therapie überleben und zum Rezidiv führen können.
Die Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I sind gut verträgliche, da beispielsweise bei der Application der Verbindung G in einer Dosis von 100 mg/kg i.v. an der Maus keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.
Die Application der erfindungsgemäßen neuen Pyrimido[5,4-d]- pyrimidine erfolgt vorzugsweise getrennt und zweckmäßig be­ reits einige Tage, z. B. ein oder zwei Tage, vor der Applica­ tion eines Chemotherapeuticums oder kombiniert mit einem in der üblichen Dosis applizierten Chemotherapeuticum; die Do­ sis des eingesetzten Pyrimido[5,4-d]pyrimidins liegt hierbei zwischen 1 und 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen 3 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verteilt auf 1 bis 4 Einzeldosen.
Kombiniert mit einem entsprechenden Chemotherapeuticum kommt hierbei eine intravenöse Darreichungsform wie Ampullen und bei einer getrennten Application eine vorherige oder paral­ lele Darreichungsform von Tabletten, Drag´es, Suspensionen, Säfte, Kapseln oder Zäpfchen in Betracht.
Beispielsweise erfolgt auf Grund des literaturbekannten App­ licationsschemas der bei der Chemotherapie von neoplastischen Erkrankungen eingesetzten Naturprodukte (siehe Goodman and Gilman′s, The Pharmacoligical Basis of Therapeutics, Macmil­ lan Publishing Company, New York, 7. Auflage, Seiten 1240-1247 und 1277-1289 (1985)) die erste Application eines Pyrimido[5,4-d]pyrimidins der Formel I oder dessen physiolo­ gisch verträglichem Säureadditionssalz zweckmäßigerweise vor dem oder zusammen mit dem verwendeten Chemotherapeuticum bzw. vor oder mit einer Kombination mehrerer Chemotherapeutica (siehe DeVita et al. in "Cancer, Principles & Practice of On­ cology", 2nd Edition, J. B. Lippincott Company Philadelphia).
Die übrigen Applicationen eines Pyrimido[5,4-d]pyrimidins der Formel I oder dessen physiologisch verträglichen Säureaddi­ tionssalzes können den Umständen entsprechend peroral oder ebenfalls intravenös erfolgen.
Eine erfindungsgemäß für die i.v.-Application geeignete Kom­ bination enthält somit zweckmäßigerweise 1 bis 25 mg/kg, vor­ zugsweise 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht, eines Pteridins der Formel I oder dessen physiologisch verträgliches Säureaddi­ tionssalz und ein geeignetes Chemotherapeuticum oder eine Kombination verschiedener geeigneter Chemotherapeutica.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er­ läutern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen: Beispiel I 2,8-Dichlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
9 g 2,4,8-Trichlor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin werden in 70 ml Aceton suspendiert und mit 3,3 g Morpholin in 10 ml Aceton bei 0°C versetzt. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde un­ ter Eiskühlung gerührt und dann auf 100 ml Wasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser ge­ waschen und im Exsikator getrocknet.
Ausbeute: 9,5 g (81% der Theorie).
Analog werden hergestellt:
2,8-Dichlor-4-diethylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid)
2,8-Dichlor-4-[N-(napht-1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin
2,8-Dichlor-4-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
2,8-Dichlor-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,66 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
4-Benzylamino-2,8-dichlor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Beispiel II 2-Chlor-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)- 4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
1 g (3,2 mMol) 2,8-Dichlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyri­ midin werben in 15 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur mit 1,9 g (8,1 mMol) 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-iso­ chinolin in wenig Aceton versetzt. Nach 3 Stunden Rühren wird auf 20 ml Wasser gegossen und der Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1,2 g (83% der Theorie),
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
Analog werden hergestellt:
8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-chlor-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-4-morpholino-8-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-8-[N-(4-methoxy-benzyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 157-158°C
2-Chlor-8-[N-(4-methyl-benzyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 156-157°C
2-Chlor-8-[N-(4-chlor-benzyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 149-151°C
2-Chlor-8-(N-cyclohexylmethyl-N-methyl-amino)-4-morpholino- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 98-100°C
2-Chlor-4-morpholino-8-[(N-naphth-2-yl-methyl)-N-methyl-ami­ no]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 132-134°C
2-Chlor-8-[N-(4-methoxy-naphth-1-yl-methyl)-N-methyl-amino]- 4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt 131-135°C
2-Chlor-8-[N-(4-N,N-dimethylamino-naphth-1-yl-methyl)-N-me­ thyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 145-148°C
2-Chlor-8-[N-(naphth-1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-4-piperidin- 1-yl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-8-(N-benzyl-N-ethyl-amino)-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 108-110°C
2-Chlor-4-morpholino-8-(3-phenylpropylamino)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
Schmelzpunkt: 100-102°C
2-Chlor-4-morpholino-8-(2-phenylethylamino)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
Schmelzpunkt: 141-143°C
2-Chlor-8-(cyclohexylmethylamino)-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 125-127°C
8-Benzylamino-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 148-151°C
2-Chlor-8-(4-methyl-benzylamino)-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 180-182°C
2-Chlor-8-(4-methoxy-benzylamino)-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 156-158°C
8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-chlor-4-diethylamino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Öl, Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel; Methylenchlorid)
2-Chlor-8-[N-(naphth-1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-4-morpho­ lino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Öl, Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-4-morpholino-8-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Öl, Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-chlor-4-piperidino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Öl, Rf-Wert: 0,79 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
8-Benzyloxy-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-4,8-bis(morpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 39 : 1)
8-(N-Benzyl-N-ethyloxycarbonylmethyl-amino)-2-chlor-4-piperi­ dino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Aus N-Benzylglydinethylester und 2,8-Dichlor-4-morpholino­ pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt 87-91°C
8-[N-Benzyl-N-(2-cyanoethyl)-amino]-2-chlor-4-piperidino­ pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Aus 3-Benzylaminopropionitril und 2,8-Dichlor-4-morpholino­ pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 108-112°C
8-[N-(Anthracen-9-yl)-N-methyl-amino]-2-chlor-4-morpholino­ pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,91 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
8-(N-Benzyl-N-isopropyl-amino)-2-chlor-4-morpholino­ pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,64 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-8-dibenzylamino-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
2-Chlor-4-(N-benzyl-N-methyl-amino)-8-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
Herstellung der Endprodukte: Beispiel 1 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-2-yl)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
1,2 g (2,7 mMol) 2-Chlor-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetra­ hydro-isochinolin-2-yl)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin werden in 20 ml Dioxan gelöst, mit 1,4 g (11 mMol) 4-Dime­ thylamino-piperidin versetzt und 4 Stunden am Rückfluß ge­ kocht. Dann wird die Lösung auf Wasser gegossen und das Pro­ dukt mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Me­ thylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 30 : 1 : 0,1 gereinigt.
Ausbeute: 0,5 g (36% der Theorie),
Schmelzpunkt: 125°C
C₂₈H₃₈N₈O₃ (534,67)
Ber.: C 64,59 H 7,36 N 18,86;
Gef.: C 64,31 H 7,22 N 19,03.
Analog werden hergestellt:
(1) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-me­ thylamino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 50% der Theorie,
Schmelzpunkt 98°C
C₂₅H₃₄N₈O (462,60)
Ber.: C 64,93 H 7,41 N 24,23;
Gef.: C 64,77 H 7,52 N 24,18.
(2) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(1,2,3,4-tetrahy­ dro-isochinolin-2-yl)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt: 145°C
C₂₆H₃₄N₈O (474,61)
Ber.: C 59,56 H 6,47 N 19,84;
Gef.: C 59,57 H 6,69 N 19,68.
(3) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(4-methoxy-ben­ zyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 33,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: 109-110°C
C₂₆H₃₆N₈O₂ (492,63)
Ber.: C 63,39 H 7,37 N 22,75;
Gef.: C 63,14 H 7,34 N 22,44.
(4) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(4-methyl-ben­ zyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 33% der Theorie,
Schmelzpunkt: 234-235°C
C₂₆H₃₆N₈O (476,63)
Ber.: C 64,30 H 7,68 N 23,08;
Gef.: C 64,12 H 7,65 N 22,83.
(5) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(4-chlor-ben­ zyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 51,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 215-220°C
C₂₅H₃₃ClN₈O (497,05)
Ber.: C 60,41 H 6,69 N 22,55;
Gef.: C 60,42 H 6,69 N 22,33.
(6) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(naphth-2-yl- methyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 57,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 114-117°C
C₂₉H₃₆N₈O (512,66)
Ber.: C 67,94 H 7,08 N 21,86;
Gef.: C 67,84 H 7,11 N 21,69.
(7) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(4-methoxy­ naphth-1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 54,4% der Theorie,
Schmelzpunkt: ca. 130°C
C₃₀H₃₈N₈O₂ (542,69)
Ber.: C 65,31 H 7,12 N 20,31;
Gef.: C 65,32 H 7,01 N 20,19.
(8) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(4-N,N-dime­ thylamino-naphth-1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino­ pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 35,2% der Theorie,
Schmelzpunkt 170°C
C₃₁H₄₁N₉O (555,73)
Ber.: C 64,90 H 7,55 N 21,97;
Gef.: C 64,57 H 7,47 N 21,87.
(9) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-ethyl­ amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 79% der Theorie,
Öl,
C₂₆H₃₆N₈O (476,63)
Ber.: C 65,52 H 7,61 N 23,51;
Gef.: C 65,51 H 7,74 N 23,59.
(10) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(naphth-1-yl- methyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 67% der Theorie,
Schmelzpunkt: 146-148°C
C₂₉H₃₆N₈O (512,66)
Ber.: C 67,94 H 7,08 N 21,86;
Gef.: C 67,96 H 7,20 N 21,47.
(11) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(3-phenylpropyl­ amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 56% der Theorie,
Schmelzpunkt: 82-84°C
C₂₆H₃₆N₈O (476,63)
Ber.: C 65,52 H 7,61 N 23,51;
Gef.: C 64,92 H 7,65 N 22,72.
(12) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(2-phenylethyl­ amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 115-117°C
C₂₅H₃₄N₈O (462,60)
Ber.: C 64,91 H 7,41 N 24,22;
Gef.: C 64,60 H 7,36 N 24,16.
(13) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(cyclohexylme­ thylamino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 58% der Theorie,
Schmelzpunkt: 110-112°C
C₂₄H₃₈N₈O (454,62)
Ber.: C 63,41 H 8,42 N 24,65;
Gef.: C 63,13 H 8,59 N 24,71.
(14) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-benzylamino- 4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 58% der Theorie,
Schmelzpunkt 148-150°C
C₂₄H₃₂N₈O (448,58)
Ber.: C 64,26 H 7,19 N 24,98;
Gef.: C 63,89 H 7,25 N 23,89.
(15) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(4-methyl­ benzyl)-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt 142-144°C
C₂₅H₃₄N₈O (462,60)
Ber.: C 64,91 H 7,41 N 24,22;
Gef.: C 64,86 H 7,52 N 24,32.
(16) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(4-methoxy­ benzyl)-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 55% der Theorie,
Schmelzpunkt: 124-126°C
C₂₅H₃₄N₈O₂ (478,60)
Ber.: C 62,74 H 7,16 N 23,41;
Gef.: C 62,30 H 7,30 N 23,32.
(17) 8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-[4-(piperidino)-piperidin- 1-yl]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Aus 2-Chlor-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin und 4-Piperidino-piperidin
Ausbeute: 54% der Theorie,
Schmelzpunkt: 106°C
C₂₈H₃₈N₈O (502,67)
Ber.: C 66,91 H 7,62 N 22,29;
Gef.: C 67,02 H 7,85 N 22,33.
(18) 8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-[4-(N,N-dimethylaminome­ thyl)-piperidino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Aus 2-Chlor-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin und 4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-piperi­ din
Ausbeute: 30,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 145-147°C
C₂₆H₃₆N₈O (476,63)
Ber.: C 65,52 H 7,61 N 23,51;
Gef.: C 65,24 H 7,70 N 23,59.
(19) 8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-2-(1-phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on-8-yl)-pyrimido[5,4-d]pyri­ midin
Aus 2-Chlor-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]- decan-4-on
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 203-205°C
C₃₁H₃₅N₉O₂ (565,68)
Ber.: C 65,82 H 6,24 N 22,28;
Gef.: C 65,35 H 6,59 N 22,39.
(20) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-me­ thyl-amino)-4-diethylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 145-148°C
Ausbeute: 23,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: ca. 160°C
C₂₅H₃₆N₈ (448,62)
Ber.: C 66,93 H 8,09 N 24,98;
Gef.: C 66,85 H 8,05 N 25,30.
(21) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-4-[N-(naphth-1-yl- methyl)-N-methyl-amino]-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt: 124-126°C
C₂₉H₃₆N₈O (512,66)
Ber.: C 67,94 H 7,08 N 21,86;
Gef.: C 68,00 H 7,21 N 21,76.
(22) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-4-(1,2,3,4-tetrahy­ dro-isochinolin-2-yl)-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 81% der Theorie,
Schmelzpunkt: 49-53°C
C₂₆H₃₄N₈O (474,61)
Ber.: C 65,80 H 7,22 N 23,61;
Gef.: C 65,61 H 7,34 N 23,46.
(23) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-me­ thylamino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 50% der Theorie,
C₂₆H₃₆N₈ (460,63)
Ber.: C 67,80 H 7,88 N 24,32;
Gef.: C 67,39 H 8,15 N 24,27.
(24) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-4,8-bis(N-benzyl­ amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 71% der Theorie,
Schmelzpunkt: 143-145°C
C₂₇H₃₂N₈ (468,61)
Ber.: C 69,20 H 6,88 N 23,91;
Gef.: C 69,48 H 6,87 N 23,89.
(25) 8-Benzyloxy-2-[4-(N,N-dimethylamino)-piperidino]-4-mor­ pholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 19% der Theorie,
Schmelzpunkt 186-188°C
C₂₄H₃₁N₇O₂ (449,56)
Ber.: C 64,12 H 6,95 N 21,81;
Gef.: C 64,23 H 6,96 N 21,69.
(26) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-4,8-bis(morpho­ lino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 26% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 140°C
C₂₁H₃₂N₈O₂ (428,54)
Ber.: C 56,48 H 7,67 N 25,09;
Gef.: C 56,62 H 7,53 N 24,89.
(27) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-eth­ oxycarbonylmethyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 97% der Theorie,
Schmelzpunkt: 112-115°C
C₂₈H₃₈N₈O₃ (534,67)
Ber.: C 62,90 H 7,16 N 20,96;
Gef.: C 63,04 H 7,07 N 21,02.
(28) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-benzyl-N- (2-cyano-ethyl)-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 89% der Theorie,
Schmelzpunkt: 45-47°C
C₂₇H₃₅N₉O (501,64)
Ber.: C 64,65 H 7,03 N 25,13;
Gef.: C 64,63 H 7,10 N 25,38.
(29) 2-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-piperidino]-8-[N-(naphth- 1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
Ausbeute: 21% der Theorie,
Schmelzpunkt: 158°C
C₃₀H₃₈N₈O (526,69)
Ber.: C 68,42 H 7,27 N 21,27;
Gef.: C 68,55 H 7,48 N 21,05.
(30) 2-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-piperidino]-8-[N-(naphth- 1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
Ausbeute: 41% der Theorie,
Schmelzpunkt: 150-151°C
C₃₁H₄₀N₈ (524,72)
Ber.: C 70,56 H 7,50 N 21,94;
Gef.: C 71,04 H 7,44 N 21,68.
(31) 4-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-[4-(N,N-dimethylamino)-pi­ peridino]-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 122°C
C₂₅H₃₄N₈O (462,60)
Ber.: C 64,93 H 7,41 N 24,23;
Gef.: C 64,93 H 7,60 N 24,29.
(32) 8-[N-(Anthracen-9-yl)-N-methyl-amino]-2-[4-(N,N-dime­ thylamino)-piperidino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 18% der Theorie,
Schmelzpunkt: 168°C
C₃₃H₃₈N₈O (562,72)
Ber.: C 70,44 H 6,81 N 19,91;
Gef.: C 70,20 H 6,88 N 19,46.
(33) 2-[4-(N-Methoxycarbonyl-amino)-piperidino]-8-(N-benzyl N-methyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 24% der Theorie,
Schmelzpunkt: 110°C
C₂₆H₃₄N₈O₃ (506,61)
Ber.: C 61,64 H 6,76 N 22,12;
Gef.: C 61,47 H 6,91 N 22,17.
(34) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-cyclohexyl­ methyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 19% der Theorie,
Schmelzpunkt ca. 210°C
C₂₅H₄₀N₈O (468,65)
Ber.: C 62,86 H 8,65 N 23,46;
Gef.: C 62,76 H 8,41 N 23,53.
(35) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-iso­ propyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 38% der Theorie,
Schmelzpunkt: 122-125°C
C₂₇H₃₈N₈O (490,66)
Ber.: C 59,98 H 6,94 N 19,30;
Gef.: C 59,74 H 7,17 N 19,50.
(36) 8-Dibenzylamino-2-[4-(N,N-dimethylamino)-piperidino]- 4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 163°C
C₃₁H₃₈N₈O (538,70)
Ber.: C 69,12 H 7,11 N 20,80;
Gef.: C 69,01 H 7,06 N 20,34.
(37) 2-(4-Pyrrolidino-piperidin-1-yl)-8-(N-benzyl-N-methyl­ amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Aus 2-Chlor-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin und 4-Pyrrolidino-piperidin
Ausbeute: 57% der Theorie,
Schmelzpunkt: 131-134°C
C₂₇H₃₆N₈O (488,64)
Ber.: C 60,19 H 5,61 N 18,36;
Gef.: C 59,97 H 5,85 N 18,13.
(38) 2-(8-Aza-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-yl)-8-(N-benzyl- N-methyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Aus 2-Chlor-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyri­ mido[5,4-d]pyrimidin und 8-Aza-1,4-dioxaspiro[4,5]decan
Ausbeute: 58% der Theorie,
Schmelzpunkt: 143°C
C₂₅H₃₁N₇O₃ (477,58)
Ber.: C 62,88 H 6,54 N 20,53;
Gef.: C 62,89 H 6,62 N 20,47.
Beispiel 2 2-[4-(N,N-diethylamino)-piperidino)-8-(N-benzyl-N-methyl­ amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
1,73 g 2-(4-Qxo-piperidin-1-yl)-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)- 4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin werden in 20 ml Metha­ nol und 20 ml Dioxan gelöst und mit 0,293 g Diethylamin ver­ setzt. Zu dieser Lösung gibt man 0,31 g Natriumcyanborhydrid und 0,24 g Eisessig und rührt 7 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird die Reaktionsmischung in 100 ml Wasser eingerührt und mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt. Diese Lösung wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase wird abge­ trennt, getrocknet und einrotiert. Das Produkt wird über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol/Ammoniak = 7 : 3 : 0,15 gereinigt.
Ausbeute: 570 mg (29% der Theorie), Öl;
C₂₇H₃₈N₈O (490,66)
Ber.: C 66,09 H 7,81 N 22,84;
Gef.: C 66,29 H 7,82 N 22,95.
Analog werden hergestellt:
(1) 2-(4-Benzylamino-piperidino)-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)- 4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 90% der Theorie,
Schmelzpunkt: 103-106°C
C₃₀H₃₆N₈O (524,67)
Ber.: C 68,68 H 6,92 N 21,36;
Gef.: C 68,39 H 7,02 N 21,24.
(2) 8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-(4-ethylamino-piperidino)- 4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 65% der Theorie,
Schmelzpunkt: 92-94°C
C₂₅H₃₄N₈O (462,60)
Ber.: C 64,91 H 7,41 N 24,22;
Gef.: C 64,95 H 7,61 N 24,56.
(3) 2-[4-(2,2-Diphenylethylamino)-piperidino]-4-(N-benzyl- N-methylamino)-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 61% der Theorie,
Schmelzpunkt: 106-108°C
C₃₇H₄₂N₈O (614,80)
Ber.: C 72,29 H 6,89 N 18,23;
Gef.: C 71,92 H 6,98 N 18,00.
(4) 2-[4-(3,3-Diphenylpropylamino)-piperidino]-4-(N-benzyl- N-methylamino)-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: 56-58°C
C₃₈H₄₄N₈O (628,83)
Ber.: C 72,58 H 7,05 N 17,82;
Gef.: C 72,53 H 7,13 N 18,21.
(5) 2-[4-(N′,N′-Dimethylcarbamoylmethyl-N-methylamino)-pi­ peridino]-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyrimi­ do[5,4-d]pyrimidin
Aus 2-(4-Oxo-piperidin-1-yl)-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)- 4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und N-Methylglycin- (N′,N′-dimethyl)-amid.
Ausbeute: 60% der Theorie, Öl;
C₂₈H₃₉N₉O₂ (533,68)
Ber.: C 63,02 H 7,37 N 23,62;
Gef.: C 62,94 H 7,50 N 23,72.
(6) 2-(4-Amino-piperidino)-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-mor­ pholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 24% der Theorie,
Schmelzpunkt: 204°C (Zers.)
C₂₃H₃₀N₈O (434,55)
Ber.: C 57,24 H 6,15 N 21,36;
Gef.: C 57,17 H 6,31 N 21,53.
(7) 2-[4-[N-[2-(N′,N′-Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-amino]- piperidino]-8-(N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyrimi­ do[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 60% der Theorie, Öl;
C₂₈H₄₁N₉O₂ (519,70)
Ber.: C 64,71 H 7,95 N 24,26;
Gef.: C 64,84 H 8,05 N 24,42.
Beispiel 3 8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-2-(4-oxo-piperidin- 1-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
0,8 g 2-(8-Aza-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-yl)-8-(N-benzyl-N- methyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin werden in 40 ml 1N HCl 20 Minuten lang bei Raumtemperatur und an­ schließend 10 Minuten lang auf dem Dampfbad gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Natronlauge leicht basisch gestellt, mit Essigester extrahiert und die organische Phase nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Ether verrieben.
Ausbeute: 0,6 g (82% der Theorie),
C₂₃H₂₇N₇O₂ (433,53)
Ber.: C 64,42 H 6,28 N 22,62;
Gef.: C 64,35 H 6,10 N 22,41.
Beispiel 4 2-[4-(Carboxymethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-methyl­ amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
0,5 g 2-[4-(Methyloxycarbonylmethylamino)-piperidino]-8- (N-benzyl-N-methyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyri­ midin werden in 10 ml Methanol und 1 ml 1N NaOH ca. 15 Minu­ ten lang auf dem Dampfbad gerührt. Anschließend wird im Vaku­ um eingeengt, mit Wasser verrieben und das erhaltene Produkt abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0,3 g (62% der Theorie),
Schmelzpunkt: 166-169°C
C₂₅H₃₂N₈O₃ (492,59)
Ber.: C 60,96 H 6,55 N 22,75;
Gef.: C 60,78 H 6,07 N 22,77.
Analog wird hergestellt:
(1) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino)-8-(N-benzyl-N-carb­ oxymethyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 79% der Theorie,
Schmelzpunkt: 151-155°C
C₂₆H₃₄N₈O₃ (506,61)
Ber.: C 61,64 H 6,76 N 22,12;
Gef.: C 61,44 H 7,10 N 22,37.
Beispiel 5 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-benzyl-N-(3-benzo­ ylaminopropyl)-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
0,75 g 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino)-8-[N-benzyl-N- (3-aminopropyl)-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin werden in 8 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,24 g Benzoyl­ chlorid und 0,3 g Triethylamin in 2 ml Methylenchlorid ver­ setzt. Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden bei Raumtempera­ tur gerührt und dann dreimal mit Wasser extrahiert. Die orga­ nische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einro­ tiert. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol = 7 : 3 über eine Kieselgelsäule chromatographiert.
Ausbeute: 0,7 g (77% der Theorie), Öl;
C₃₄H₄₃N₉O₂ (609,78)
Ber.: C 66,97 H 7,11 N 20,67;
Gef.: C 66,85 H 6,98 N 20,71.
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 8-[N-Benzyl-N-(3-acetylaminopropyl)-amino]-2-[4-(N,N-di­ methylamino)-piperidino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ausbeute: 69% der Theorie,
Schmelzpunkt: 165-167°C
C₂₉H₄₁N₉O₂ (547,71)
Ber.: C 63,60 H 7,54 N 23,02;
Geb.: C 63,33 H 7,68 N 23,20.
(2) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-benzyl-N-(3-to­ luolsulfonamidopropyl)-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 86-89°C
C₃₄H₄₅N₉O₃S (659,86)
Ber.: C 61,89 H 6,87 N 19,10 S 4,87;
Gef.: C 61,79 H 6,91 N 18,92 S 5,28.
Beispiel 6 8-[N-Benzyl-N-(3-aminopropyl)-amino]-2-[4-(N,N-dimethylamino)- piperidino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
4 g [N-Benzyl-N-(2-cyano-ethyl)-amino]-2-[4-(N,N-dimethylami­ no)-piperidino]-8-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin wer­ den in 200 ml ethanolischem Ammoniak und in Gegenwart von 0,8 g Raney-Nickel mit Wasserstoff behandelt. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird vom Katalysator abfil­ triert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Metha­ nol/Ammoniak = 7 : 3 : 0,15 gereinigt.
Ausbeute: 2 g (50% der Theorie),
Schmelzpunkt: 102-105°C
C₂₇H₃₉N₉O (505,67)
Ber.: C 64,13 H 7,77 N 24,93;
Gef.: C 64,39 H 8,00 N 25,04.
Beispiel I Drag´es mit 75 mg 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]- 8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)-4-mor­ pholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 75,0 mg
Calciumphosphat 93,0 mg
Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
230,0 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Poly­ vinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht:|230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film über­ zogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs ge­ glänzt.
Drag´egewicht: 245 mg.
Beispiel II Tabletten mit 100 mg 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]- 8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)-4-mor­ pholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirkstoff 100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschen­ weite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten ver­ arbeitet.
Tablettengewicht:|220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel III Tabletten mit 150 mg 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]- 8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)-4-mor­ pholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
300,0 mg
Herstellung
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyr­ rolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Ma­ schenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch das­ selbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesium­ stearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht:|300 mg
Stempel: 10 mm, flach
Beispiel IV Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg 2-[4-(N,N-Dimethylamino)- piperidino]-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 2-yl)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
ca. 420,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigne­ ten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab­ gefüllt.
Kapselfüllung:
ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel V Suppositorien mit 150 mg 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidi­ no]-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)- 4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550,0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2000,0 mg
Herstellung
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirk­ stoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel VI Suspension mit 50 mg 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]- 8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)- 4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff 1,0 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,1 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,0 g
Glycerin 5,0 g
Sorbitlösung 70%ig 20,0 g
Aroma 0,3 g
Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester wobei Gly­ cerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
15 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel VII Ampullen mit 10 mg 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]- 8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)- 4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Zusammensetzung
Wirkstoff|10,0 mg
0,01 n Salzsäure s. q. @ Aqua bidest ad 2,0 ml
Herstellung
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt. Die Sterilisation erfolgt durch 20 minütiges Erhitzen auf 121°C.
Beispiel VIII Ampullen mit 50 mg 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]- 8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)- 4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Zusammensetzung
Wirkstoff|50,0 mg
0,01 n Salzsäure s. q. @ Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt. Die Sterilisation erfolgt durch 20 minütiges Erhitzen auf 121°C.
Beispiel IX Trockenampullen mit 10 mg Doxorubicin und 10 mg 2-[4-(N,N-Di­ methylamino)-piperidino]-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro­ isochinolin-2-yl)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Zusammensetzung der Trockenampulle
Doxorubicin|10,0 mg
Wirksubstanz 10,0 mg
Herstellung
Die beiden Wirksubstanzen werden in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, sterilfiltriert und lyophylisiert.
Die Lösungsmittelampulle enthält 5 ml Kochsalzlösung.
Vor der Anwendung wird das Lyophylisat in der sterilen phy­ siologischen Kochsalzlösung gelöst.
Beispiel X Trockenampullen mit 50 mg Doxorubicin und 50 mg 2-[4-(N,N-Di­ methylamino)-piperidino]-8-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro­ isochinolin-2-yl)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Zusammensetzung der Trockenampulle
Doxorubicin|50,0 mg
Wirksubstanz 50,0 mg
Herstellung
Die beiden Wirksubstanzen werden in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, sterilfiltriert und lyophylisiert.
Die Lösungsmittelampulle enthält 25 ml Kochsalzlösung.
Vor der Anwendung wird das Lyophylisat in der sterilen phy­ siologischen Kochsalzlösung gelöst.
Selbstverständlich können alle übrigen Verbindungen der all­ gemeinen Formel I als Wirkstoffe in den vorstehenden galen­ ischen Zubereitungen eingesetzt werden.

Claims (11)

1. Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel in der
Ra eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino­ gruppe, wobei eine Methylengruppe in einer Pyrrolidinogruppe in 3-Stellung oder in einer Piperidino- und Hexamethylen­ iminogruppe in 3- oder 4-Stellung jeweils durch eine <CR₁-A-(R₂NR₃)-, <CO- oder <(R₄OCOR₅)-Gruppe oder durch eine Gruppe der Formel ersetzt ist, in denen
A eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung oder eine Alkylen­ gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in der die Phenylgruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl- oder Alk­ oxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Amino­ carbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonyl­ gruppe oder durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkyl­ gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome enthalten können,
eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Amino-, Al­ kylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick­ stoffatom eine Cycloalkyleniminogruppe mit 3 bis 7 Ring­ gliedern,
R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R₄ und R₅ zusammen eine n-Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellen,
Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, je­ weils eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringglie­ dern, an die über die 2-, 3- oder 3-, 4-Stellungen eine 1,4-Butadienylbrücke angefügt sein kann, welche durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkyl­ amino-, Dialkylamino- oder Alkanoylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Alkyl- und Alk­ oxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkanoyl­ teil 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten können sowie die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Mor­ pholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Di­ oxido-thiomorpholino- oder (R₈NR₉)-Gruppe, in der
R₈ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Phenyl-, Cyano-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Benzoylamino- oder Phenylsulfonylamino­ gruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend er­ wähnten Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und der Phenylkern je­ weils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff­ atome mono- oder disubstituiert sein und die Substituen­ ten gleich oder verschieden sein können, und
R₉ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Naphthylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in der die Phenyl- und Naph­ thylgruppe jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Di­ alkylaminogruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wo­ bei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und jeder Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen enthalten kann, oder eine Anthracenylgruppe darstellen,
oder Rc auch eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salze.
2. Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1, in der
Ra eine Piperidinogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine <CR₁-A-(R₂NR₃)-, <CO- oder <(R₄OCOR₅)- Gruppe oder durch eine Gruppe der Formel ersetzt ist, in denen
A eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung oder eine Methylen­ gruppe,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom,
eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Carboxy-, Methoxy­ carbonyl-, Dimethylamino- oder Dimethylaminocarbonylgruppe oder durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substi­ tuiert ist,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlen­ stoffatomen oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick­ stoffatom eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe,
R₄ und R₅ zusammen eine Ethylengruppe,
R₆ ein Wasserstoffatom und
R₇ eine Phenylgruppe darstellen,
Rb eine Dialkylaminogruppe, in der jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Methylaminogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Benzyl- oder Naphthylgruppe sub­ stitutiert ist, eine Piperidino-, Morpholino- oder 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolyl-Gruppe und
Rc eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl­ gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Benzyl­ aminogruppe, die im Phenylkern durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe und im Alkyl­ teil durch eine Phenyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxy­ carbonyl- oder Cyanogruppe oder auch in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, Acetylamino-, Benzoylamino- oder p-Toluol­ sulfonylaminogruppe substituiert sein kann, eine gegebenen­ falls am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituierte Naphthylaminogruppe, die im Naphthylkern durch eine Methoxy- oder Dimethylaminogruppe substituiert sein kann, eine Morpho­ lino-, N-Methyl-cyclohexylmethylamino- oder Benzyloxygruppe bedeuten, und deren Salze.
3. Trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra eine Piperidinogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch eine <CR₁-A-(R₂NR₃)-Gruppe ersetzt ist, in der
A eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung oder eine Methylen­ gruppe,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom,
eine durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substitu­ iert sein kann,
eine Methoxycarbonylgruppe oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick­ stoffatom eine Piperidinogruppe darstellen,
Rb eine Dimethylaminogruppe, in der eine Methylgruppe durch einen Benzyl- oder Naphthylmethylrest substituiert ist, eine Piperidino- oder Morpholinogruppe und
Rc eine Dimethylaminogruppe, in der eine Methylgruppe durch eine Benzyl- oder Naphthylmethylgruppe substiuiert ist, eine 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolinyl-, Morpholino- oder N-(3-Benzoylamino-propyl)-benzylaminogruppe, wobei die Reste Rb und Rc verschieden sind, bedeuten, und deren Salze.
4. Folgende trisubstituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
  • (a) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-me­ thyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
  • (b) 2-[4-(N-Methoxycarbonyl-amino)-piperidino]-8-(N-benzyl- N-methyl-amino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
  • (c) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(N-benzyl-N-me­ thyl-amino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
  • (d) 8-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-[4-(piperidino)-piperidin- 1-yl]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
  • (e) 2-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-piperidino]-8-[N-(naphth- 1-yl-methyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin,
  • (f) 4-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-2-[4-(N,N-dimethylamino)-pi­ peridino]-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
  • (g) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(6,7-dimethoxy- 1,2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin,
  • (h) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-(naphth-1-yl- methyl)-N-methyl-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
  • (i) 2-[4-(2,2-Diphenylethylamino)-piperidino]-4-(N-benzyl- N-methyl-amino)-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
  • (j) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-[N-benzyl-N- (3-benzoylaminopropyl)-amino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin,
  • (k) 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-4-[N-(naphth-1-yl- methyl)-N-methyl-amino]-8-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und deren Salze.
5. 2-[4-(N,N-Dimethylamino)-piperidino]-8-(6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin und dessen Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß den An­ sprüchen 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben einem oder mehreren inerten Träger­ stoffen.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß dieses zusätzlich noch ein Chemotherapeuticum enthält.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder ein physiologisch ver­ trägliches Salz gemäß Anspruch 6 gegebenenfalls in Kombina­ tion mit einem Chemotherapeuticum in einen oder mehrere in­ erte übliche Träger eingearbeitet wird.
10. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer sensibilisie­ renden Wirkung auf resistente Tumore.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An­ sprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Rb und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
    Z eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelRa - H (III)in der
    Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, umgesetzt wird oder
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ra eine <CH-(R₂NR₃)-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Rb und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
    Ra′ eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino­ gruppe darstellt, wobei die Methylengruppe der Pyrrolidino­ gruppe in 3-Stellung oder der Piperidino- oder Hexamethylen­ iminogruppe in 3- oder 4-Stellung durch eine <CO-Gruppe er­ setzt ist, mit einem Amin der allgemeinen FormelH - R₂NR₃ (V)in der
    R₂ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, reduktiv aminiert wird und
    gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine <(R₄OCOR₅)-Gruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonylverbindung der allge­ meinen Formel I übergeführt wird oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung oder Amidie­ rung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar­ bonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe enthält, übergeführt wird oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Thiomorpholinogruppe enthält, mittels Oxidation in eine entsprechende 1-Oxido-thiomorpholinoverbindung der allgemei­ nen Formel I übergeführt wird oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Thiomorpholino- oder 1-Oxido-thiomorpholinogruppe ent­ hält, mittels Oxidation in eine entsprechende 1,1-Dioxido­ thiomorpholinoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird oder
    bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen gegebenenfalls zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendete Schutzreste an­ schließend wieder abgespalten werden und
    eine so erhaltene Verbindung in ihr Salz, insbesondere in ihr physiologisch verträgliches Salz, übergeführt wird.
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