DE4331358A1 - Verfahren zur quantitativen selektiven Entfernung oder präparativen Gewinnung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) oder/und Lipopolysacchariden (LPS) aus wäßrigen Flüssigkeiten - Google Patents

Verfahren zur quantitativen selektiven Entfernung oder präparativen Gewinnung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) oder/und Lipopolysacchariden (LPS) aus wäßrigen Flüssigkeiten

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    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
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    • C07K14/525—Tumour necrosis factor [TNF]

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Entfernung oder/und präparativen Gewinnung des Tumor-Nekrose-Faktors (TNF) und/oder Lipopolysacchariden (LPS) aus wäßrigen Flüssigkeiten unter Verwendung von porösen Trägermaterialien mit kovalent gebundenen funktionellen Gruppen aus synthetischen, halbsyn­ thetischen und/oder natürlichen linearen und/oder verzweigten Polyanionenketten, sowie Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens.
Des weiteren betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Bestim­ mung der Konzentration des TNF in wäßrigen Flüssigkeiten.
Die selektive Eliminierung des TNF und/oder von LPS aus Hu­ manblut und/oder Humanplasma ist aus medizinischer Sicht insbesondere für die Behandlung des septischen Schocks er­ wünscht.
Der septische Schock entsteht als Komplikation bei Infektionen des Menschen durch gram-negative Bakterien. Die Prognose dieses Krankheitsbildes ist unter der derzeitigen Standard­ therapie schlecht. Bei bis zu 50% der Patienten mit septi­ schem Schock muß trotz aller therapeutischen Bemühungen mit einem letalen Ausgang gerechnet werden. In den USA wird die Anzahl der durch einen septischen Schock hervorgerufenen Todesfälle auf ca. 100 000 pro Jahr geschätzt (Parillo, J.E. "Septic Shock in Humans" in: Annals of Internal Medicine, Vol. 113, No. 3, 1990, 227-242). Vom intensiv-therapeutischen Standpunkt ist daher eine selektive extracorporale Elimina­ tion dieses Pathogens wünschenswert, insbesondere auch des­ halb, weil beispielsweise die Gabe von hochwirksamen Antibio­ tika oder von Immunglobulinen sowie eine Plasmaaustauschbe­ handlung die Prognose nicht wesentlich verbessern.
Die Pathogenese des septischen Schocks beginnt mit der Inva­ sion gram-negativer Bakterien in die Blutbahn. Die Infektion führt beim Zerfall der Bakterien zur Freisetzung von Lipopo­ lysacchariden (LPS) aus der äußeren Bakterienmembran. Diese sogenannten Endotoxine aktivieren die Makrophagen und führen zur Sekretion des Tumor-Nekrose-Faktors (TNF). Die LPS-Mole­ küle besitzen eine stäbchenartige Form und sind aus drei strukturell unterschiedlichen Regionen aufgebaut. Der Träger der toxischen Eigenschaften ist das Lipid-A. Diese Subregion mit einem Molekulargewicht von 2000 Dalton besteht aus einem phosphorylierten D-Glucosamin-Disaccharid, an das ester- und amidartig mehrere langkettige Fettsäuren gebunden sind.
Der Tumor-Nekrose-Faktor ist ein Polypeptid (157 Aminosäuren, Molekulargewicht: 17×103 Dalton) und zählt als Hormon des Immunsystems zu der Klasse der Cytokine. Der TNF nimmt unter diesen Polypeptidmediatoren eine Schlüsselrolle hinsichtlich der Pathogenese des septischen Schocks ein. So besteht bei Patienten mit beispielsweise einer Meningokokken-Sepsis eine Korrelation zwischen der TNF-Konzentration im Plasma und dem Grad der septischen Schock-Symptome bzw. dem späteren Todes­ eintritt (Grau, G.E. et al., Immunol. Rev. 112, 1989, 49 ff.). Erhöhte TNF-Plasmakonzentrationen finden sich auch bei Patienten mit parasitären Erkrankungen und anderen Infektio­ nen (Scuderi, P. et al., Lancet II, 1986, 1229 ff.). Das klinische Bild der Sepsis korreliert auch in den meisten Fällen mit dem Verlauf und der Höhe der Endotoxinkonzentra­ tion im Blut (Nitsche, D. et al., Intensive Care Med. 12 Suppl., 1986, 185 ff.).
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur selektiven Eliminierung von TNF und/oder LPS aus wäßrigen Flüssigkeiten, insbesondere aus Vollblut, Plasma und/oder Serum bereitzustellen, die zugleich die Voraussetzung zur einfachen und sicheren Anwendung in einem extracorporalen Perfusionssystem für den Menschen erfüllen.
Verständlicherweise gilt die Nutzung dieser Verfahren und der dafür verwendeten Materialien in vitro für analytische und/oder präparative Belange.
Um ein derartiges Isolationsverfahren ex vivo zu medizinisch­ therapeutischen Zwecken nutzen zu können, müssen u. a. folgen­ de Voraussetzungen erfüllt sein:
  • 1) Die Elimination des Pathogens sollte möglichst selektiv erfolgen.
  • 2) Das Eliminationsverfahren darf keine physiologischen Schutzmechanismen, wie beispielsweise das Komplement- oder Gerinnungssystem, aktivieren.
  • 3) Die Bindungskapazität des Adsorbens sollte optimalen praktischen Anforderungen genügen.
  • 4) Das Adsorbens muß mit Hitze oder gamma-Strahlen sterili­ sierbar sein.
  • 5) Das Adsorbens sollte nur eine minimale Freisetzung von Partikeln im Mikrometerbereich aufweisen.
  • 6) Das Adsorbens sollte eine ausreichend hohe Durchflußge­ schwindigkeit im Bereich bis zu 200 ml/min erlauben.
Erfindungsgemäß wurde diese Aufgabe gelöst durch ein Verfah­ ren zur quantitativen selektiven Entfernung und/oder präpara­ tiven Gewinnung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) und/oder Lipopolysacchariden aus wäßrigen Flüssigkeiten, insbesondere Blut, Plasma oder Serum, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die wäßrige Flüssigkeit über ein Adsorptionsmaterial leitet, welches aus einem porösen Trägermaterial mit daran kovalent gebundenen funktionellen Gruppen aus synthetischen oder/und halbsynthetischen oder/und natürlichen Polyanionen­ ketten, und zwar in linearer oder verzweigter Form, leitet und gegebenenfalls die derart chromatographisch abgetrennten Moleküle von dem Adsorptionsmaterial mit einer Kochsalzlösung eluiert.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugten natürlichen Polyanionen, die mit Hilfe dem Fachmann bekannter Verfahren kovalent an eine entsprechende Trägermatrix gebunden werden, sind biologische Polycarbon- und/oder Polysulfonsäuren, wie beispielsweise sulfatierte Polysaccharide (Heparin, Dextran­ sulfat, Chondroitinsulfat etc.). Die erfindungsgemäß bevor­ zugten synthetischen bzw. halbsynthetischen Polyanionen, die mit Hilfe dem Fachmann bekannter Verfahren kovalent an eine entsprechende Trägermatrix gebunden werden, sind Polymerisate oder Copolymerisate folgender Monomeren:
  • 1) Vinyl-Typ, wie beispielsweise Acrylsäure, Methacrylsäu­ re, Vinylsulfonsäure, Maleinsäure etc.
  • 2) Acrylsäure- und/oder Methacrylsäurederivate der Formel H2C = CR1-CO-R2, wobei der Substituent R1 Wasser­ stoff oder eine Methylgruppe und R2 eine amid- oder esterartig verknüpfte lineare und/oder verzweigtkettige aliphatische Sulfonsäure, Carbonsäure- und/oder Phos­ phorsäuregruppe ist.
  • 3) Styrol-Typ, wie beispielsweise Styrolsulfonsäure, An­ etholsulfonsäure, Styrolphosphorsäure etc.
  • 4) Peptid-Typ, wie beispielsweise Glutaminsäure, Asparagin­ säure etc.
  • 5) Nucleinsäure-Typ, wie beispielsweise Adenosin-3′,5′- diphosphat, Guanosin-3′,5′-diphosphat etc.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Trägermatrix kann aus porösem Glas, porösem und/oder mit organischen Poly­ merisaten oder Copolymerisaten beschichtetem Kieselgel, ver­ netzten Kohlenhydraten, wie beispielsweise mikrogranulare oder regenerierte und/oder derivatisierte Cellulose, Dextra­ nen und Agarose und/oder aus organischen Polymerisaten oder Copolymerisaten bestehen.
Adsorbentien, die die aufgeführten Eigenschaften aufweisen, sind bereits beschrieben, wie beispielsweise in EP 0 143 369 (Synthetische Polyanionen immobilisiert auf Kieselgel), EP 0 110 409 und EP 0 225 867 (Poröse und/oder derivatisierte Cellulosegele, an die synthetische oder natürliche Polyan­ ionen kovalent gebunden sind), US 4 103 685 (Natürliche An­ ionen gebunden an Agarose-Beads), EP-Anmeldung 83 112 042 (Natürliche Polyanionen immobilisiert auf organischen Copoly­ meren), DE 39 26 539 (Tentakel-Kationenaustauscher auf Copo­ lymer-Basis), EP 0 424 698 (Polyacrylsäure immobilisiert auf einem organischen Copolymer) und DE 36 17 672 (Natürliche und synthetische Polyanionen gebunden an Kieselgel).
Die zuvor beschriebenen Adsorbentien werden bevorzugt zur selektiven Adsorption von Low-Density-Lipoproteinen (LDL), Very-Low-Density-Lipoproteinen (vLDL) und/oder Fibrinogen hergestellt und verwendet.
Es erwies sich jedoch unerwarteterweise, daß derartige Adsor­ bentien auch den Tumor-Nekrose-Faktor (Beispiel 1) und Lipo­ polysaccharide (Beispiel 2) binden.
Die mit derartigen Adsorptionsmaterialien erzielten Erfolge sind jedoch für die Belange einer selektiven Elimination von TNF und/oder LPS in einem extracorporalen Perfusionssystem zu medizinisch-therapeutischen Zwecken unbefriedigend, da die Bindungskapazität und/oder Selektivität dieser Materialien nicht den optimalen praktischen Anforderungen genügt.
Der Grund für diese unerwünschten Eigenschaften liegt darin, daß derartige Adsorbentien bevorzugt mittlere Porendurchmes­ ser von beispielsweise 20 nm bis 1250 nm (EP 0 143 369) oder 1000 nm (DE 36 17 672) und/oder molekulare Ausschlußgrenzen für globuläre Proteine von 5×104 bis 5×106 Dalton (DE 39 26 539), größer 5×105 Dalton (EP 0 424 698) und 1×106 bis 1×108 Dalton (EP 0 110 409 und EP 0 225 867) aufweisen, um bevorzugterweise und mit hoher Bindungskapazität biologische Makromoleküle, wie beispielsweise LDL mit einem Partikel­ durchmesser von 20-30 nm und einem Molekulargewicht von 2,2 bis 3,5×106 Dalton und/oder Fibrinogen mit einem Molekular­ gewicht von 3,4×105 Dalton an der Poreninnenoberfläche zu adsorbieren.
Erfindungsgemäß werden daher zur selektiven und effektiven Elimination von TNF und/oder LPS aus Körperflüssigkeiten wie Vollblut, Plasma und/oder Serum bevorzugt Trägermatrices verwendet, deren mittlerer Porendurchmesser kleiner 30 nm ist und/oder deren molekulare Ausschlußgrenze für globuläre Pro­ teine kleiner 106 Dalton, bevorzugterweise kleiner 2×104 Dalton ist. Darüber hinaus werden erfindungsgemäß bevorzugt Trägermaterialien verwendet, deren immobilisierte Polyanionen ein mittleres Molekulargewicht von 600 bis 106 Dalton, bevor­ zugterweise 5×103 bis 5×105 Dalton aufweisen. Bei der erfindungsgemäßen Verwendung derartig strukturierter Adsor­ bentien tritt keine unerwünschte Konkurrenzreaktion mit Ma­ kromolekülen wie LDL und/oder Fibrinogen um die polyanioni­ schen Adsorptionszentren im Poreninneren auf (vergleichendes Beispiel 3).
TNF und/oder LPS können daher in erwünschter Weise sehr se­ lektiv und mit hoher spezifischer Bindungskapazität aus Kör­ perflüssigkeiten in einem extracorporalen Perfusionssystem eliminiert werden.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wird es außerdem ermög­ licht, TNF oder/und LPS in äußerst reiner Form zu erhalten, indem man die gebundenen Moleküle von der Säule nach an sich bekannten Methoden eluiert und zwar vorzugsweise mit steigen­ den Gradienten von Natriumchloridlösungen. Nach der Elution vom Adsorptionsmaterial kann die Konzentration des Tumor- Nekrose-Faktors oder LPS nach an sich bekannten Methoden bestimmt werden. Die erhaltenen Fraktionen können dann leicht so gesammelt werden, daß besonders reiner TNF oder/und LPS erhalten wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird bei Verwendung von Adsorptionsmaterialien mit einem mittleren Porendurchmesser größer 30 nm zur Herstellung von Plasma vor der nachfolgenden selektiven Elimination des TNF oder/und LPS ein Plasmafraktionierungsfilter, der für Fibrinogen und/oder LDL impermeabel ist, verwendet, um eine Vorreinigung des Plasmas erreicht, die sich positiv auf das nachfolgende Reinigungs- bzw. Gewinnungsverfahren auswirkt. Diese beiden Plasmabestandteile könnten nämlich eventuell die Effektivität des erfindungsgemäßen Verfahrens beeinträchtigen. Die abge­ trennten Bestandteile können sofort dem Patienten rückverab­ reicht werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Vorrichtung zur extracorporalen Entfernung des Tumor-Nekrose-Faktors und/oder von Lipopolysacchariden aus wäßrigen Flüssigkeiten, insbesondere Blut, Plasma oder Serum, wobei diese Vorrichtung aus einem zylindrischen Gehäuse besteht, das mit einem Ad­ sorptionsmaterial gefüllt ist, wie es in den erfindungsge­ mäßen Verfahren verwendet wird, und an seinen stirnseitigen Enden mit Deckeln versehen ist, die jeweils einen zentralen Zu- bzw. Ablaufstutzen aufweisen. Vorzugsweise weist dieses zylindrische Gehäuse einen Durchmesser von 3 bis 20 cm, vor­ zugsweise 5 bis 10 cm und eine Länge von 1 bis 40 cm, vor­ zugsweise 5 bis 20 cm auf. Das bevorzugte Material für das Gehäuse ist Glas oder Kunststoff.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungs­ gemäßen Vorrichtung sind in die Deckel des zylindrischen Gehäuses Siebe mit 10 bis 300 µm Porenweite, vorzugsweise 20 bis 100 µm Porenweite zur Eliminierung von Partikeln inte­ griert. Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist in einer Ver­ packung mittels gamma-Strahlung oder Hitze sterilisierbar und damit besonders geeignet zum Einsatz in einem extracorporalen Perfusionssystem. Sie kann jedoch auch praktisch als Chroma­ tographiesäule, insbesondere zur erfindungsgemäßen Bestimmung der Konzentration des Tumor-Nekrose-Faktors und/oder zur erfindungsgemäßen präparativen Reinigung und Isolation des Tumor-Nekrose-Faktors verwendet werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Gehäuse der Vorrichtung in einen geschlossenen Kreis­ lauf integriert, in dem die wäßrige Flüssigkeit mittels einer Pumpe zirkuliert wird. Hierbei kann vorzugsweise sich im Kreislauf oder aber einer Zuleitung zum Kreislauf Plasmafrak­ tionierungsfilter vorhanden sein, der für Fibrinogen und/oder LDL impermeabel ist. Hierdurch wird insbesondere bei Verwen­ dung von Plasma eine Vorreinigung und Abtrennung von LDL und auch Albumin erreicht. Besonders bevorzugt ist eine Vorrich­ tung mit zwei zylindrischen Gehäusen (zwei Adsorberkapseln), die wechselseitig über Ventile angesteuert und mit der zu behandelnden wäßrigen Flüssigkeit in einem geschlossenen Kreislauf mittels einer Pumpe durchspült werden. Die jeweils nicht durchspülte, von dem Tumor-Nekrose-Faktor und/oder von LPS gesättigte Kapsel wird mit einer Regenerationslösung, vorzugsweise handelt es sich dabei um hochmolare Natriumchlo­ ridlösungen, eluiert. Für die Elution von LPS eignen sich auch wäßrige Lösungen von Amino-Verbindungen wie sie in EP 0 333 474 A2 beschrieben sind. Ein Membranfilter braucht, wenn überhaupt, hierbei natürlich nur einmal vorhanden sein, vorzugsweise in einer Zuleitung für die wäßrige Flüssigkeit. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Adsorptionsma­ terial, bestehend aus einem porösen Trägermaterial mit daran kovalent gebundenen funktionellen Gruppen aus synthetischen oder/und halbsynthetischen oder/und natürlichen Polyanionen­ ketten und zwar in linearer oder verzweigter Form bei dem der mittlere Porendurchmesser des Trägermaterials kleiner 30 nm und die molekulare Ausschlußgrenze für globuläre Proteine kleiner 2×104 Dalton ist. Dieses Adsorptionsmaterial ist ganz besonders geeignet für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Die folgenden Beispiele sollen in Verbindung mit den Abbil­ dungen die Erfindung weiter erläutern.
Beispiel 1 Eliminierung des TNF aus Humanplasma
Adsorbens:
Dextransulfatcellulose (LiposorberTM LA-15, Kane­ gafuchi Chemical Industry, Osaka, Japan)
Versuchsdurchführung:
600 ml frisch gewonnenes Humanplasma wurden mit Tumor-Nekro­ se-Faktor (TNFα, Hofmann La-Roche, Basel) versetzt, so daß die Konzentration an TNF 1410 pg/ml beträgt.
Anschließend wurde das Humanplasma mit einer Flußrate von 10 ml/min über die mit einer Lösung (Ringerlösung bestehend aus NaCl (140 mmol/l), CaCl2 (2 mmol/l) und KCl (4 mmol/l), pH 6,6, äquilibrierte Adsorberkapsel, deren Bettvolumen ca. 150 ml beträgt, mit Hilfe einer Schlauchpumpe gepumpt.
Die ersten 50 ml des Kapseleluats wurden verworfen (Verdün­ nungseffekte durch Kapseltotvolumen). In den restlichen, jeweils 50 ml-Eluatfraktionen erfolgte die Bestimmung des TNF.
Der Verlauf der Adsorptionskurve in Abb. 1 zeigt, daß die erfindungsgemäß verwendete Dextransulfatcellulose den Tumor-Nekrose-Faktor vollständig aus dem behandelten Human­ plasma eliminiert.
Beispiel 2 Eliminierung von Lipopolysacchariden (LPS) aus Humanplasma
Adsorbens:
Dextransulfatcellulose (LiposorberTM LA-15, Kane­ gafuchi Chemical Industry, Osaka, Japan)
Versuchsdurchführung:
10 ml frisch gewonnenes Humanplasma wurden mit 1200 pg E.coli Endotoxin Serotyp 0111:B4 (LPS) versetzt. Eine Einmal-Säule (5×70 mm) wurde mit der Dextransulfatcellulose gepackt (Säulenbettvolumen: 3 ml), mit Ringerlösung äquilibriert und hitzesterilisiert (121°C, 30 min). Unter sterilen Bedingungen wurde das LPS-Plasma über die Säule gegeben und im Eluat die Menge an LPS mit dem quantitativen Limulus-Abmöbozytenlysat- Test (QCL-1000, Fa. Whittaker, Walkersville, MD) bestimmt.
Versuchsergebnis:
Der quantitative Endotoxin-Test im Säuleneluat ergab einen Wert von 850 pg LPS. Ca. 30% der zugesetzten LPS-Menge wer­ den somit von der erfindungsgemäß verwendeten Dextransulfat­ cellulose adsorbiert bzw. eliminiert.
Beispiel 3
Vergleichende Untersuchung zur Bindungskapazität und Bin­ dungsselektivität für den Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) aus Hu­ manserum.
Adsorbentien:
I) Fractogel TSK HW 40 C (Bezugsquelle: E. Merck, Darm­ stadt) mit einem Fraktionierungsbereich für globuläre Proteine von 102 bis 104 Dalton, einer Teilchengröße von 50 bis 100 µm und einem mittleren Porendurchmesser von 12 nm wurde in bekannter Weise mit Epichlorhydrin (1- Chlor-2,3-epoxypropan) aktiviert und anschließend mit Dextransulfat (Molekulargewicht: 5×103 Dalton) umge­ setzt.
II) Fractogel TSK HW 65 M (Bezugsquelle: E. Merck, Darm­ stadt) mit einem Fraktionierungsbereich für globuläre Proteine von 5×104 bis 5×106 Dalton, einer Teil­ chengröße von 45 bis 90 µm und einem mittleren Poren­ durchmesser von 100 nm wurde in bekannter Weise mit Epichlorhydrin (1-Chlor-2,3-epoxypropan) aktiviert und anschließend mit Dextransulfat (Molekulargewicht: 5× 103 Dalton) umgesetzt.
Versuchsdurchführung:
6 ml frisch gewonnenes Humanserum wurden mit Tumor-Nekrose- Faktor (TNF, Hofmann La-Roche, Basel) versetzt, so daß die Konzentration an TNF 188 pg/ml betrug. Anschließend wurde diese Humanserumprobe bei Raumtemperatur über eine mit dem Adsorbens I oder II gefüllte und mit einer Lösung (Ringer- Lösung, pH 6,6) bestehend aus NaCl (140 mmol/l), CaCl2 (2 mmol/l) und KCl (4 mmol/l) äquilibrierte Säule (5×80 mm; Säulenbettvolumen: 2 ml) gegeben und im Säuleneluat (1 ml Fraktionen) die Konzentration an Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) und Low-Density-Lipoprotein Cholesterin (LDL-Cholesterin) bestimmt. Die Werte der TNF und der LDL-Cholesterin Bestim­ mung wurden in Abhängigkeit des Eluat-Volumens aufgetragen (Abb. 2 und Abb. 3).
Der Verlauf der Adsorptionskurven für TNF und LDL-Cholesterin in Abb. 2 und Abb. 3 zeigt, daß nur das erfindungsgemäße Adsorbens I in erwünschter Weise sehr effizient den Tumor- Nekrose-Faktor bindet und nur geringe Menge an Low-Density- Lipoproteinen (LDL-Cholesterin) adsorbiert, während das Ad­ sorbens II nahezu ausschließlich nur die Low-Density-Lipopro­ teine (LDL-Cholesterin) eliminiert.

Claims (19)

1. Verfahren zur quantitativen selektiven Entfernung oder/und präparativen Gewinnung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) oder/und Lipopolysacchariden aus wäßrigen Flüssig­ keiten, insbesondere Blut, Plasma oder Serum, dadurch gekennzeichnet, daß man die wäßrige Flüssigkeit über ein Adsorptionsma­ terial leitet, welches aus einem porösen Trägermaterial mit daran kovalent gebundenen funktionellen Gruppen aus synthetischen oder/und halbsynthetischen oder/und natür­ lichen Polyanionenketten, und zwar in linearer oder verzweigter Form, besteht, leitet und gegebenenfalls die derart chromatographisch abgetrennten Moleküle von dem Adsorptionsmaterial mit einer Kochsalzlösung eluiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyanionenkette ein mittleres Molekulargewicht von 600 bis 10⁶ Dalton, insbesondere 5×103 bis 5×105 Dalton besitzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der mittlere Porendurchmesser des verwendeten Trä­ germaterials kleiner 30 nm ist oder/und die molekulare Ausschlußgrenze für globuläre Proteine kleiner 106, insbesondere kleiner 2×104 Dalton ist.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die natürlichen Polyanionenketten aus biologischen Polycarbon- oder/und Polysulfonsäuren und insbesondere aus sulfatierten Polysacchariden bestehen.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als die synthetischen bzw. halbsynthetischen Polyanionenketten Polymerisate oder Copolymerisate der Monomere Acrylsäure, Methacrylsäure, Vinylsulfonsäure, Maleinsäure; Acrylsäure- oder/und Methacrylsäurederivate der Formel H2C = CR1-CO-R2, wobei der Substituent R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R2 eine amid- oder esterartig gebundene lineare oder/und verzweigtket­ tige aliphatische Sulfonsäure-, Carbonsäure- oder/und Phosphorsäuregruppe ist; Styrolsulfonsäure, Anetholsul­ fonsäure, Styrolphosphorsäure; Glutaminsäure, Asparagin­ säure; Adenosin-3′,5′-diphosphat, Guanosin-3′,5′- diphosphat verwendet.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Trägermaterial aus porösem Glas, porösem oder/und mit organischen Polymerisaten oder Copolymeri­ saten beschichtetem Kieselgel, vernetzten Kohlehydraten oder/und organischen Polymerisaten oder Copolymerisaten verwendet.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial aus Cellulose besteht und man als Polyanionenkette Dextransulfat verwendet.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Elution eine hochmolare Natriumchloridlö­ sung, insbesondere eine 0,5 bis 2,0 molare Lösung ver­ wendet.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung von Trägermaterialien mit einem mittleren Porendurchmesser von mehr als 30 nm vor Kon­ taktierung von Plasma mit dem Adsorptionsmaterial für die Gewinnung von Plasma einen Plasmafraktionierungsfil­ ter verwendet, der für Fibrinogen und/oder LDL impermea­ bel ist.
10. Verfahren zur Bestimmung der Konzentration des Tumor- Nekrose-Faktors in wäßrigen Flüssigkeiten, dadurch gekennzeichnet, daß man den Tumor-Nekrose-Faktor mit Hilfe des Verfah­ rens nach einem der Ansprüche 1 bis 9 isoliert und die Konzentration nach an sich bekannten Methoden bestimmt.
11. Vorrichtung zur extracorporalen Entfernung von Tumor- Nekrose-Faktor und/oder Lipopolysacchariden (LPS) aus wäßrigen Flüssigkeiten, insbesondere Blut, Plasma oder Serum, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einem zylindrischen Gehäuse besteht, das mit einem Adsorptionsmaterial gefüllt ist, welches aus einem porösen Trägermaterial mit daran kovalent gebundenen funktionellen Gruppen aus synthetischen oder/und halb­ synthetischen oder/und natürlichen Polyanionenketten, und zwar in linearer oder verzweigter Form, besteht, gefüllt ist und an seinen stirnseitigen Enden mit Deckeln versehen ist, die jeweils einen zentralen Zu­ bzw. Ablaufstutzen aufweisen.
12. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Gehäuse einen Durchmesser von 3 bis 20 cm, ins­ besondere 5 bis 10 cm und eine Länge von 1 bis 40 cm, insbesondere 5 bis 20 cm aufweist.
13. Vorrichtung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Gehäuse aus Glas oder Kunststoff besteht.
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß in den Deckeln Siebe mit 10 bis 200 µm, insbesondere 20 bis 100 µm Porenweite zur Eliminierung von Partikeln integriert sind.
15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Gehäuse in einen geschlossenen Kreislauf inte­ griert ist, in dem die Flüssigkeit mittels einer Pumpe zirkuliert wird.
16. Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sich in dem Kreislauf oder einer Zuleitung zusätz­ lich ein Plasmafraktionierungsfilter befindet, der für Fibrinogen und/oder LDL impermeabel ist.
17. Vorrichtungseinheit zur extracorporalen Entfernung des Tumor-Nekrose-Faktors und/oder Lipopolysacchariden aus wäßrigen Flüssigkeiten, insbesondere Blut, Plasma oder Serum, dadurch gekennzeichnet, daß sie zwei Vorrichtungen gemäß einem der Ansprüche 11 bis 16 aufweist, die wechselseitig über Ventile ange­ steuert und mit der zu behandelnden wäßrigen Flüssigkeit in einem geschlossenen Kreislauf mittels einer Pumpe durchspült werden können.
18. Verwendung einer Vorrichtung nach Anspruch 17 zur extra­ corporalen Entfernung des Tumor-Nekrose-Faktors und/oder Lipopolysacchariden aus wäßrigen Flüssigkeiten, insbe­ sondere Blut, Plasma oder Serum, dadurch gekennzeichnet, daß man die beiden Teilvorrichtungen wechselweise mit einer zu behandelnden wäßrigen Flüssigkeit durchspült und die jeweils nicht durchspülte mit dem Tumor-Nekrose- Faktor und/oder Lipopolysacchariden (LPS) gesättigte Kapsel mit einer Regenerationslösung, insbesondere einer hochmolaren Kochsalzlösung spült und dabei die gebunde­ nen Moleküle eluiert.
19. Adsorptionsmaterial, bestehend aus einem porösen Trä­ germaterial mit daran kovalent gebundenen funktionellen Gruppen aus synthetischem oder/und halbsynthetischen oder/und natürlichen Polyanionenketten und zwar in linearer oder verzweigter Form, dadurch gekennzeichnet, daß der mittlere Porendurchmesser des Trägermaterials kleiner 30 nm und die molekulare Ausschlußgrenze für globuläre Proteine kleiner 2×104 Dalton ist.
DE4331358A 1992-10-12 1993-09-15 Verfahren zur quantitativen selektiven Entfernung oder präparativen Gewinnung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) oder/und Lipopolysacchariden (LPS) aus wäßrigen Flüssigkeiten Withdrawn DE4331358A1 (de)

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