DE60005850T2

DE60005850T2 - Imidazo[1,2-a]pyridin- und pyrazolo[2,3-a]pyridinderivate

Info

Publication number: DE60005850T2
Application number: DE60005850T
Authority: DE
Inventors: Andrew Peter Macclesfield THOMAS; Gloria Anne Macclesfield BREAULT; John Franklin Macclesfield BEATTIE; Phillip John Macclesfield JEWSBURY
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-08-21
Filing date: 2000-08-15
Publication date: 2005-03-24
Anticipated expiration: 2020-08-16
Also published as: HK1045510B; IS6274A; UA73522C2; CN1370163A; EP1214318B1; KR20020021411A; CN1174981C; ES2208397T3; IS2068B; EE04964B1; US6855719B1; HUP0202494A3; MY123390A; ZA200200028B; JP2003507478A; CZ2002617A3; AU6583300A; BR0013476A; PL364722A1; HUP0202494A2

Description

Die Erfindung betrifft Pyrimidinderivate und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo hydrolysierbare Ester, die eine den Zellzyklus inhibierende Wirkung haben und daher aufgrund ihrer Antizellproliferationswirkung (wie z. B. Antikrebswirkung) von Nutzen sind und sich deshalb für Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers eignen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser Pyrimidinderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten zum Hervorrufen einer antizellproliferativen Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen.
Im Zellzyklus spielt eine als Cycline bezeichnete Gruppe intrazellulärer Proteine eine zentrale Rolle. Die Synthese und der Abbau von Cyclinen wird streng kontrolliert, so daß ihr Expressionsniveau während des Zellzyklus schwankt. Cycline binden sich an cyclinabhängige Serin-/Threoninkinasen (CDKs) und diese Assoziation ist für die CDK- (wie CDK1-, CDK2-, CDK4- und/oder CDK6-)Wirkung in der Zelle entscheidend. Wenngleich man die genauen Details davon, wie diese Faktoren kombiniert die CDK-Aktivität beeinflussen, noch schlecht versteht, steht fest, daß das Verhältnis der beiden bestimmt, ob die Zelle den Zellzyklus durchläuft oder nicht.
Bei der in der jüngeren Zeit erfolgten Konvergenz in der Forschung mit Oncogenen und Tumorsuppressorgenen wurde gefunden, daß es sich bei der Regulation des Eintritts in den Zellzyklus um einen Schlüsselpunkt der Mitogenese in Tumoren handelt. Außerdem scheinen CDKs downstream von einer Anzahl von Oncogen-Signalpfaden aufzutreten. Bei der Disregulation der CDK-Auktivität durch Hochregulieren von Cyclinen und/oder Deletierung endogener Inhibitoren scheint es sich um eine wichtige Achse zwischen mitogenen Signalpfaden und der Proliferation von Tumorzellen zu handeln.
Demgemäß wurde festgestellt, daß Inhibitoren von Zellzykluskinasen, insbesondere Inhibitoren von CDK2, CDK4 und/oder CDK6 (die die S-Phase, die G1-S-Phase bzw. die G1-S-Phase regulieren), als selektive Inhibitoren der Zellproliferation wie z. B. des Wachstums von Krebszellen in Säugetieren von Nutzen sein sollten.
In US 5,521,184 werden 2-Anilinopyrimidinverbindungen offenbart, die sich als Antitumormittel eignen, und in WO 96 40143 werden 1,4,5-substituierte Imidazole als Cytokininhibitoren offenbart.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß bestimmte Pyrimidinverbindungen überraschenderweise die Wirkungen von Zellzykluskinasen mit Selektivität für CDK2, CDK4 und CDK6 hemmen und somit antizellproliferative Eigenschaften haben. Es ist anzunehmen, daß solche Eigenschaften bei der Behandlung von mit aberranten Zellzyklen und aberranter Zellproliferation assoziierten Krankheiten wie Krebs (feste Tumore und Leukämien), fibroproliferativen und differenzierenden Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangioma, akuter und chronischer Nephropathien, Atheroma, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter und chronischer Entzündung, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Proliferation der Gefäße in der Netzhaut von Nutzen sein sollten.
Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß Verbindungen der Formel (I)
in welcher:
Ring A für Imidazo[1,2a]pyrid-3-yl oder Pyrazolo[2,3a]pyrid-3-yl steht;
R² an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl, C_3–6-Alkinyl, C_1–6-Alkoxy, C_1–6-Alkanoyl, C_1–6-Alkanoyloxy, N-(C_1–6-Alkyl)amino, N,N-(C_1–6-Alkyl)₂amino, C_1–6-Alkanoylamino, N-(C_1–6-Alkyl)carbamoyl, N,N(C_1–6-Alkyl)₂carbamoyl, C_1–6-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht, C_1–6-Alkoxycarbonyl, N-(C_1–6-Alkyl) -sulfamoyl, N,N-(C_1–6-Alkyl)₂Sulfamoyl, Phenyl, heterocyclischen Gruppen, Phenylthio oder (heterocyclische Gruppe)-Thio ausgewählt ist, wobei C_1–6-Alkyl-, C_2–6-Alkenyl-, C_2–6-Alkinyl-, Phenylgruppen und heterocyclische Gruppen gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste G substituiert sein können, und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH- Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Q substituiert sein kann;
m für 0–5 steht, wobei die Werte von R² gleich oder verschieden sein können;
R¹ für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1–3-Alkyl, C₂_₃-Alkenyl , C₂_₃-Alkinyl , C_1–3-Alkoxy, C_1–3-Alkanoyl , N-(C_1–3-Alkyl)amino, N,N-(C_1–2-Alkyl)₂amino, C_1–3-Alkanoylamino, N-(C_1–3-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1–2-Alkyl)carbamoyl, C_1–3-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht, N-(C_1–3-Alkyl)sulfamoyl oder N,N-(C_1–3-Alkyl)₂sulfamoyl steht, wobei C_1–2-Alkyl, C_1–3-Alkyl, C_2–3-Alkenyl oder C_2–3-Alkinyl gegebenenfalls am Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste J substituiert sein können;
n für 0 bis 2 steht, wobei die Werte von R¹ gleich oder verschieden sein können;
Ring B für Phenyl oder an einen C₅_₇-Cycloalkylring kondensiertes Phenyl steht;
R³ für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_2–6-Alkenyl oder C_2–6-Alkinyl steht;
p für 0–4 steht, wobei die Werte von R³ gleich oder verschieden sein können;
R⁴ für eine Gruppe A-E- steht, wobei
A aus C_3–6-Alkyl, Phenyl, einer heterocyclischen Gruppe, C_3–6-Cycloalkyl, Phenyl-C_1–6-Alkyl, (heterocyclische Gruppe) -C_1–6-Alkyl oder C₃_₈-Cycloalkyl-C_1–6-Cycloalkyl ausgewählt ist, wobei C_1–6-Alkyl, Phenyl, eine heterocyclische Gruppe, C_3–8-Cycloalkyl, Phenyl-C_1–6-Alkyl, (heterocyclische Gruppe) -C_1–6-Alkyl oder C_3–8-Cycloalkyl-C_1–6-cycloalkyl gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste D substituiert sein können, und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine aus R ausgewählte Gruppe substituiert sein kann;
E für eine direkte Bindung oder -O-, -C(O)-, -OC(O) -, -C(O)O-, -N(R^a)C(O)-, -C(O)N(R^a)-, -N R^a)-, -S(O)_r-, -SO₂N(R^a)– oder -N(R^a)SO₂- steht,
wobei R^a für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste D substituiertes C_1–6-Alkyl steht und r für 0 – 2 steht;
D unabhängig ausgewählt ist aus Oxo, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl , C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl , C₂_₆-Alkinyl , C_1–6-Alkoxy, C_1–6-Alkanoyl, C_1–6-Alkanoyloxy, N-(C_1–6- Alkyl)amino, N,N-(C_1–6-Alkyl)₂amino, C_1–6-Alkanoylamino, N-(C_1–6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1–6-Alkyl) 2-carbamoyl, C_1–6-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht, C_1–6-Alkoxycarbonyl, C_1–6-Alkoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, N-(C_1–6-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C_1–6-Alkyl)₂sulfamoyl; wobei C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl , C_2–6-Alkinyl oder Phenyl gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste K substituiert sein können;
q für 0 – 2 steht, wobei die Werte von R⁴ gleich oder verschieden sein können, und wobei p + q ≤ 5;
G, J und K unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Acetyl, Acetoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Acetylamino, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N-Methyl-N-ethylcarbamoyl, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Mesyl, Ethylsulfonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, N-Methylsulfamoyl, N-Ethylsulfamoyl, N,N-Dimethylsulfamoyl, N,N-Diethylsulfamoyl oder N-Methyl-N-ethylsulfamoyl;
und
Q und R unabhängig ausgewählt sind aus C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkanoyl, C_1–4-Alkylsulfonyl, C_1–4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C_1–4-Alkyl)carbamoyl, N,N(C_1–4-Alkyl)carbamoyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyl und Phenylsulfonyl;
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo hydrolysierbare Ester bereit.
Um Zweifel zu vermeiden ist der Ausdruck „wobei C_1–6-Alkyl jeweils gegebenenfalls substituiert ist" und andere solche Ausdrücke so zu verstehen, daß hierunter auch die Möglichkeit einer gegebenenfalls vorhandenen Substitution an anderen eine C_1–6-Alylgruppe enthaltenden Gruppen, beispielsweise einer C_1–6-Alkoxy-, einer C_1–6-Alkanoyl-, einer C_1–6-Alkanoyloxy-, einer N-(C_1–6-Alkyl)amino-, einer N,N-(C_1–6-Alkyl)₂amino-, einer C_1–6-Alkanoylamino-, einer N-(C_1–6-Alkyl) carbamoyl-, einer N,N-(C_1–6-Alkyl)₂carbamoyl-, einer C_1–6-Alkyl-S(O)_a- wobei a für 0 bis 2 steht, einer C_1–6-Alkoxycarbonyl-, einer C_1–6-Alkoxycarbonylamino-, einer N-(C_1–6-Alkyl)sulfamoyl- oder einer N,N-(C_1–6-Alkyl)₂sulfamoylgruppe, fällt.
In der vorliegenden Beschreibung schließt der Ausdruck "Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen ein, jedoch sind Verweise auf einzelne Alkylgruppen wie "Propyl" ausschließlich für die geradkettige Form spezifisch. "C_1–6-Alkyl" beispielsweise schließt C_1–4-Alkyl, C_1–3-Alkyl, C_1–2-Alkyl, Propyl, Isopropyl und t-Butyl ein. Verweise auf einzelne Alkylgruppen wie "Propyl" sind jedoch ausschließlich für die geradkettige Form spezifisch, und Verweise auf einzelne verzweigte Alkylgruppen wie "Isopropyl" sind ausschließlich für die verzweigte Form spezifisch. Eine ähnliche Übereinkunft trifft auf andere Reste zu, "Phenyl-C_1–6-Alkyl" beispielsweise schließt Phenyl-C_1–4-Alkyl, Benzyl, 1-Phenylethyl und 2-Phenylethyl ein. Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Sind gegebenenfalls vorhandene Substituenten aus "einer oder mehreren" Gruppen ausgewählt, so ist dies so zu verstehen, daß diese Definition alle Substituenten umfaßt, die aus einer der angegebenen Gruppen ausgewählt sind, oder die Substituenten aus zwei oder mehreren der angegebenen Gruppen ausgewählt sind.
Bei einer "heterocyclischen Gruppe" handelt es sich um einen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit 4–12 Atomen, von denen wenigstens ein Atom aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist, der, wenn nicht anders angegeben, über Kohlenstoff oder Stickstoff verknüpft sein kann, wobei eine -CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann, ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls eine C_1–6-Alkylgruppe tragen und eine quaternäre Verbindung bilden kann oder ein Ringstickstoff- und/oder -Schwefelatom gegebenenfalls unter Bildung des N-Oxids oder der S-Oxide oxidiert sein kann. Geeignete Werte für den Ausdruck "heterocyclische Gruppe" sind beispielsweise Morpholino, Piperidyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Isothiazolyl, Indolyl, Chinolyl, Thienyl, 1,3-Benzodioxolyl, Thiadiazolyl, Piperazinyl, Thiazolidinyl, Pyrrodlidinyl, Thiomorpholino, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, 3,5-Dioxapiperidinyl, Tetrahydropyranyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, N-Methylpyrrolyl, 4-Pyridon, 1-Isochinolon, 2-Pyrrolidon, 4-Thiazolidon, Pyridin-N-oxid und Chinolin-N-oxid. Vorzugsweise handelt es sich bei einer "heterocyclischen Gruppe" um einen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen, von denen wenigstens ein Atom aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist, der, wenn nicht anders angegeben, über Kohlenstoff oder Stickstoff verknüpft sein kann, wobei eine -CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann, ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls eine C_1–6-Alkylgruppe tragen und eine quaternäre Verbindung bilden kann oder ein Ringstickstoff- und/oder -Schwefelatom gegebenenfalls uter Bildung des N-Oxids und oder der S-Oxide oxidiert sein kann.
Ein geeigneter Wert für mit einem C_5–7-Cycloalkylring kondensiertes Phenyl ist Indanyl oder Tetralinyl.
"C_1–6-Alkanoyloxy" ist beispielsweise Acetoxy. "C_1–6-Alkoxycarbonyl" ist beispielsweise C_1–4-Alkoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- und t-Butoxycarbonyl. "C_1–6-Alkoxy" ist beispielsweise C_1–3-Alkoxy; Methoxy, Ethoxy und Propoxy. "C_1–6-Alkanoylamino" ist beispielsweise C_1–3-Alkanoylamino, Formamido, Acetamido und Propionylamino. "C_1–6-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht" ist beispielsweise C_1–4-Alkylsulphonyl, C_1–3-Alkyl-S(O)_a, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Mesyl und Ethylsulfonyl. "C_1–6-Alkanoyl" ist beispielsweise C_1–4-Alkanoyl, C_1–3-Alkanoyl, Propionyl und Acetyl. "N-C_1–6-Alkylamino" ist beispielsweise N-(C_1–3-Alkyl)amino, Methylamino und Ethylamino. "N,N-(C_1–6-Alkyl)₂amino" ist beispielsweise N,N-(C_1–2-Alkyl)₂amino, di-N-Methylamino, di-(N-Ethyl)amino und N-Ethyl-N-methylamino. "C_2–6-Alkenyl" ist beispielsweise C_2–3-Alkenyl, Vinyl, Allyl und 1-Propenyl. "C_2–6-Alkinyl" ist beispielsweise C_2–3-Alkinyl, Ethinyl, 1-Propinyl und 2-Propinyl. "N-(C_1–6-Alkyl)sulfamoyl" ist beispielsweise N-(C_1–3-Alkyl)sulfamoyl, N-(Methyl)sulfamoyl und N-(Ethyl)sulfamoyl. "N-(C_1–6-Alkyl)₂sulfamoyl" ist beispielsweise N,N-(C_1–3-Alkyl)₂sulfamoyl, N,N-(Dimethyl)sulfamoyl und N-Methyl-N-ethylsulfamoyl. "N-(C_1–6-Alkyl)carbamoyl" ist beispielsweise N-(C_1–4-Alkyl)carbamoyl, N-(C_1–3-Alkyl)carbamoyl, Methylaminocarbonyl und Ethylaminocarbonyl. "N,N-(C_1–6-Alkyl)zcarbamoyl" ist beispielsweise N,N-(C_1–4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1–2-Alkyl)₂carbamoyl, Dimethylaminocarbonyl und Methylethylaminocarbonyl. "C_5–7-Cycloalkylring" ist beispielsweise Cyclopropyl und Cyclohexyl. "(heterocyclische Gruppe)-C_1–6-Alkyl" ist beispielsweise Pyridylmethyl, 3-Morpholinopropyl und 2-Pyrimid-2-ylethyl. "(heterocyclische gruppe)-Thio" ist beispielsweise Thienylthio und Pyridylthio. "C_3–8-Cycloalkyl" ist beispielsweise Cyclopropyl und Cyclohexyl. "C_3–8-Cycloalkyl-C_1–6-cycloalkyl" ist beispielsweise Cyclopropylmethyl und 2-Cyclohexylpropyl. "C_1–6-Alkoxycarbonylamino" ist beispielsweise Methoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino.
Ein geeignetes pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer erfindungsgemäßen Verbindung, das ausreichend basisch ist, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure. Weiterhin ist ein geeignetes pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung, die ausreichend sauer ist, ein Alkalisalz, zum Beispiel ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalisalz, zum Beispiel ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch unbedenkliches Kation liefert, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Form einer Prodrug verabreicht werden, die im Körper des Menschen bzw. eines Tieres zur Verbindung der Formel (I) abgebaut wird. Zu den Prodrugs gehören beispielsweise in vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I).
Ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxyl- oder Hydroxylgruppe ist beispielsweise ein pharmazeutisch unbedenklicher Ester, der im Körper des Menschen oder eines Tieres zur Säure- bzw. Alkoholstammverbindung hydrolysiert wird. Zu den geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Estern für Carboxy gehören C_1–6-Alkoxymethylester, beispielsweise Methoxymethylester, C_1–6-Alkanoyloxymethylester, beispielsweise Pivaloyloxymethyl, Phthalidylester, C_3–8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C_1–6-Alkylester, beispielsweise 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-Dioxolen-2-onylmethylester, beispielsweise 5-Methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl; und C_1–6-Alkoxycarbonyloxyethylester, beispielsweise 1-Methoxycarbonyloxyethyl, die in einer beliebigen Carboxylgruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden können.
Zu den in vivo hydrolysierbaren Estern einer Verbindung der Formel (I) mit einer Hydroxylgruppe gehören anorganische Ester wie Phosphatester und α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen, bei denen der Ester in vivo unter Freigabe der Hydroxylausgangsverbindung hydrolysiert wird. α-Acyloxyalkylether schließen beispielsweise Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy ein. Eine Auswahl von Gruppen, die in vivo hydrolysierbare Ester bilden, schließen im Fall von Hydroxy Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl, sowie Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl (was Alkylcarbonsäureester ergibt), Dialkylcarbamoyl und N-(Dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl (was Carbamate ergibt), Dialkylaminoacetyl und Carboxyacetyl ein. Substituenten an Benzoyl sind beispielsweise Morpholino und Piperazino, die über ein Ringstickstoffatom und eine Methylengruppe an die 3- oder 4-Stellung des Benzoylrings gebunden sind.
Einige Verbindungen der Formel (I) können chirale Zentren und/oder geometrisch Isomere Zentren (E- und Z-Isomere) aufweisen, und es versteht sich, daß die Erfindung alle diese optischen Isomere, Diastereoisomere und geometrischen Isomere mit CDK-hemmender Wirkung umfaßt.
Die Erfindung betrifft alle möglichen tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (2) mit CDK-hemmender Wirkung.
Es versteht sich weiterhin, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) in solvatisierten sowie nicht solvatisierten Formen wie beispielsweise hydratisierten Formen vorliegen können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle solchen solvatisierten Formen mit CDK-hemmender Wirkung umfaßt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) (wie oben gezeigt) bereitgestellt, wobei:
Ring A für Imidazo[1,2a]pyrid-3-yl oder Pyrazolo[2,3a]pyrid-3-yl steht;
R² an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl, C_2–6-Alkinyl , C_1–6-Alkoxy, C_1–6-Alkanoyl, C_1–6-Alkanoyloxy, N-(C_1–6-Alkyl)amino, N,N-(C_1–6-Alkyl)₂amino, C_1–6-Alkanoylamino, N-(C_1–6-Alkyl)carbamoyl, N,N(C_1–6-Alkyl)₂carbamoyl, C_1–6-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht, C_1–6-Alkoxycarbonyl, N-(C_1–6-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C_1–6-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt ist;
m für 0–5 steht, wobei die Werte von R² gleich oder verschieden sein können;
R¹ für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1–3-Alkyl, C_2–3-Alkenyl, C_2–3-Alkinyl, C_1–3-Alkoxy, C_1–3-Alkanoyl, N-(C_1–3-Alkyl)amino, N,N-(C_1–2-Alkyl)₂amino, C_1–3-Alkanoylamino, N-(C_1–3-Alkyl)carbamoyl , N,N-(C_1–2-Alkyl)₂carbamoyl, C_1–3-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht, N-(C_1–3-Alkyl)sulfamoyl oder N,N-(C_1–3-Alkyl)₂sulfamoyl steht;
n für 0 bis 2 steht, wobei die Werte von R¹ gleich oder verschieden sein können;
Ring B für Phenyl oder an einen C_5–7-Cycloalkylring kondensiertes Phenyl steht;
R³ für Halogen, Nitro, Cyano; Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_2–6-Alkenyl oder C_2–6-Alkinyl steht;
p für 0–4 steht, wobei die Werte von R³ gleich oder verschieden sein können;
R⁴ für eine Gruppe A-E- steht, wobei
A gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste D substituiert ist und aus C_1–6-Alkyl, Phenyl, einer heterocyclischen Gruppe, Phenyl-C_1–6-Alkyl und (heterocyclische Gruppe) -C_1–6-Alkyl ausgewählt ist;
E für eine direkte Bindung oder -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R^a)C(O)-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)-, -S(O)_r-, SO₂N(R^a)– oder -N(R^a)SO₂- steht;
wobei R^a für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste D substituiertes C_1–6-Alkyl steht und r für 0–2 steht;
D unabhängig ausgewählt ist aus Oxo, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl , C_2–6-Alkinyl , C_1–6-Alkoxy, C_1–6-Alkanoyl , C_1–6-Alkanoyloxy, N-(C_1–6-Alkyl)amino, N, N-(C_1–6-Alkyl)₂amino, C_1–6-Alkanoylamino, N-(C_1–6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1–6-Alkyl)₂-carbamoyl, C_1–6-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht, C_1–6-Alkoxycarbonyl, N-(C_1–6-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C_1–6-Alkyl)₂sulfamoyl; und
Q für 0–2 steht, wobei die Werte von R⁴ gleich oder verschieden sein können, und wobei p + q ≤ 5; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Bevorzugte Werte für R¹ , R² , R³ , R⁴ , n, m, p , q, Ring A und Ring B sind wie folgt. Diese Werte können gegebenenfalls mit einer beliebigen der oben oder im folgenden definierten Definitionen, Ansprüche bzw. Ausführungsformen verwendet werden.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht Ring A vorzugsweise für Imidazo[1,2a]pyrid-3-yl.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht Ring A vorzugsweise für Pyrazolo[2,3a]pyrid-3-yl.
R² ist vorzugsweise an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl, C_1–3-Alkyl, C_2–3-Alkenyl, C_2–3-Alkoxy, C_1–3-Alkanoyl, C_1–3-Alkanoyloxy, N-(C_1–3-Alkyl)amino, N,N-(C_1–2-Alkyl)₂amino, C_1–3-Alkanoylamino, N-(C_1–3-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1–2- Alkyl)₂carbamoyl, C_1–3-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht, N-(C_1–3-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C_1–3-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt.
Besonders bevorzugt ist R² an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und steht für C_1–3-Alkyl.
R² ist insbesondere an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und steht für Methyl.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung ist R² vorzugsweise an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1–3-Alkyl, C_2–3-Alkenyl, C_2–3-Alkinyl, C_1–3-Alkoxy, C_1–3-Alkanoyl, C_1–3-Alkanoyloxy, N-C_1–3-Alkyl)amino, N,N-(C_1–3-Alkyl)₂amino, C_1–3-Alkanoylamino, N-(C_1–3-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1–3-Alkyl)₂carbamoyl, C_1–3-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht, (C_1–3-Alkoxycarbonyl , N-(C_1–3-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C_1–3-Alkyl)₂sulfamoyl, Phenyl, heterocyclische Gruppe, Phenylthio oder (heterocyclische Gruppe)-Thio ausgewählt, wobei C_1–3-Alkyl-, C₂_₃-Alkenyl-, C₂_₃-Alkinyl-, Phenyl- oder heterocyclische Gruppe jeweils gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere G substituiert sein können, und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, das Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine aus Q ausgewählte Gruppe substituiert sein kann.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung ist R² besonders bevorzugt an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und aus Halogen, Cyano, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, C_1–6-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 steht, Phenyl, Phenylthio oder (heterocyclische Gruppe)-Thio ausgewählt, wobei C_1–6-Alkyl-, Phenyl- oder heterocyclische Gruppe jeweils gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere G substituiert sein können; wobei G aus Hydroxy und Dimethylamino ausgewählt ist.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung ist R² insbesondere an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und aus Brom, Cyano, Methyl, Methoxy, Ethylthio, 2-Hydroxyethylthio, 2-Dimethylaminoethylthio, Phenyl, Phenylthio oder Thien-2-ylthio ausgewählt.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung ist R² besonders bevorzugt an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und aus Brom, Cyano, Methyl, Methoxy, Ethylthio, 2-Hydroxyethylthio oder 2-Dimethylaminoethylthio ausgewählt.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung ist R² noch weiter bevorzugt an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und aus 2-Hydroxyethylthio ausgewählt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist R² vorzugsweise an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Methoxy, Ethylthio, 2-Hydroxyethylthio oder 2-Dimethylaminoethylthio ausgewählt.
m steht vorzugsweise für 0–2, wobei die Werte von R² gleich oder verschieden sein können.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht m vorzugsweise für 0.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht m vorzugsweise für 1.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung steht m vorzugsweise für 2, wobei die Werte von R² gleich oder verschieden sein können.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist R² vorzugsweise an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Methoxy, Ethylthio, 2-Hydroxyethylthio oder 2-Dimethylamino ethylthio ausgewählt und m steht für 0–2, wobei die Werte von R² gleich oder verschieden sein können.
R² ist vorzugsweise an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und aus Brom, Cyano, Methyl, Methoxy, Ethylthio, 2-Hydroxyethylthio oder 2-Dimethylaminoethylthio ausgewählt, und m steht für 0–2, wobei die Werte von R² gleich oder verschieden sein können.
Ring A und (R²)_m bilden vorzugsweise zusammen Imidazo[1,2a]pyrid-3-yl, Pyrazolo[2,3a]pyrid-3-yl, 2-Methylimidazo[1,2a]pyrid-3-yl, 2-Methylpyrazolo[2,3a]pyrid-3-yl oder 2,5-Dimethylimidazo[1,2a]pyrid-3-yl.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung bilden Ring A und (R²)m zusammen vorzugsweise Imidazo[1,2a]pyrid-3-yl, Pyrazolo[2,3a]pyrid-3-yl, 2-Methylimidazo[1,2a]pyrid-3-yl, 2-Methylpyrazolo[2,3a]pyrid-3-yl, 2,5-Dimethylimidazo[1,2a]pyrid-3-yl, 6-Phenylimidazo[1,2a]pyrid-3-yl, 2-Methyl-6-methoxyimidazo[1,2a]pyrid-3-yl, 5-Bromimidazo[1,2a]pyrid-3-yl, 5-Phenylthioimidazo[1,2a]pyrid-3-yl, 5-Ethylthioimidazo[1,2a]pyrid-3-yl, 5-(2-Hydroxyethylthio)imidazo[1,2a]pyrid-3-yl, 5-Thien-2-ylthioimidazo[1,2a]pyrid-3-yl, 5-Cyanoimidazo[1,2a]pyrid-3-yl oder 5-(2-Dimethylaminoethylthio)imidazo[1,2a]pyrid-3-yl.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung bilden Ring A und (R²)m zusammen besonders bevorzugt Imidazo[1,2a]pyrid-3-yl oder 5-(2-Hydroxyethylthio)imidazo[1,2a]pyrid-3-yl.
n steht vorzugsweise für 0 oder 1, und wenn n für 1 steht, ist R¹ vorzugsweise an die 5-Stellung des Pyrimidinrings gebunden.
Besonders bevorzugt steht n für 0.
R¹ steht vorzugsweise für Halogen oder C_1–3-Alkyl-S (O)_a, wobei a für 0 steht; wobei die C_1–3-Alkylgruppe gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere J substituiert sein kann; wobei J für Hydroxy steht.
Besonders bevorzugt steht R¹ für Brom oder 2-Hydroxyethylthio.
Insbesondere steht R¹ für Brom oder 2-Hydroxyethylthio und n steht für 0–1.
Ring B steht vorzugsweise für Phenyl oder Indanyl.
Besonders bevorzugt steht Ring B für Phenyl oder Indan-5-yl.
Ring B steht insbesondere für Phenyl.
R³ steht vorzugsweise für Halogen oder Sulfamoyl.
Besonders bevorzugt steht R³ für Fluor, Chlor, Brom oder Sulfamoyl.
R³ steht insbesondere für Chlor oder Sulfamoyl.
Ganz besonders steht R³ für Sulfamoyl.
p steht vorzugsweise für 0–2; wobei die Werte von R³ gleich oder verschieden sein können.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht p vorzugsweise für 0.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht p vorzugsweise für 1.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung steht p vorzugsweise für 2; wobei die Werte von R³ gleich oder verschieden sein können.
R³ steht vorzugsweise für Fluor, Chlor, Brom oder Sulfamoyl; und p steht für 1.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist, wenn Ring B für Phenyl steht und p für 1 steht, R³ vorzugsweise meta zur -NH-Einheit der Formel (I) gebunden.
R^a steht vorzugsweise für Wasserstoff.
E steht vorzugsweise für -NHSO₂-.
R⁴ steht vorzugsweise für eine Gruppe A-E-; wobei
A gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere D substituiert ist und aus C₁_₄-Alkyl, Phenyl, einer heterocyclischen Gruppe oder Phenyl-C₁_₄-Alkyl ausgewählt ist;
E für eine direkte Bindung oder -O-, -C(O)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)_r- oder -N(R^a)SO₂- steht; wobei R^a für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und r für 0–2 steht;
D für Oxo, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl, C_1–3-Alkyl, C_2–3-Alkenyl, C_2–3-Alkinyl, C_1–3-Alkoxy, C_1–3-Alkanoyl, N-(C_l–3-Alkyl)amino, N,N-(C_1–2-Alkyl)₂amino, C_1–3-Alkanoylamino, N-(C_1–3-Alkyl)carbamoyl , N,N-(C₁_₂-Alkyl)₂carbamoyl, C_1–3-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht, N-(C_1–3-Alkyl)sulfamoyl oder N,N-(C_1–3-Alkyl)₂sulfamoyl steht.
Besonders bevorzugt steht R⁴ für eine Gruppe A-E-; wobei
A gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere D substituiert ist und aus C_1–4-Alkyl, Phenyl, einer heterocyclischen Gruppe oder Phenyl-C₁_₄-Alkyl ausgewählt ist;
E für eine direkte Bindung oder -O-, -C(O)- oder -S(O)_rsteht; wobei r für 0–2 steht;
D für Hydroxy oder N,N-(C_1–2-Alkyl)₂amino steht.
R⁴ steht insbesondere für Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Mesyl, Acetyl, 3-N,N-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, 2-N;N-Diethylaminoethoxy, Benzyloxy, Anilinosulfonyl, Pyrimidin-2-ylaminosulfonyl, Phenoxy, 3,5-Dioxapiperidin-1-ylsulfonyl.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht R⁴ vorzugsweise für eine Gruppe A-E-; wobei
A aus C_1–6-Alkyl, Phenyl, einer heterocyclischen Gruppe, C_3–8-Cycloalkyl, Phenyl-C_1–6-Alkyl, (heterocyclische Gruppe) -C_1–6-Alkyl oder C_3–8-Cycloalkyl-C_1–6-cycloalkyl ausgewählt ist; wobei C_1–6-Alkyl, Phenyl, eine heterocyclische Gruppe, C_3–8-Cycloalkyl, Phenyl-C_1–6-alkyl, (heterocyclische Gruppe) -C_1–6-Alkyl oder C_3–8-Cycloalkyl-C_1–6-cycloalkyl gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste D substituiert sein können, und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine aus R ausgewählte Gruppe substituiert sein kann;
E für eine direkte Bindung oder -O-, -C(O)- -N(R^a)C(O)-, -S(O)_r- oder -N(R^a)SO₂- steht, wobei R³ für Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl steht und r für 0–2 steht;
D unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, Amino, C_1–6-Alkoxy, N-(C_1–6-Alkyl)amino, N,N-(C_1–6-Alkyl)₂amino, C_1–6-Alkoxycarbonylamino oder Benzyloxycarbonylamino; wobei C_1–6-Alkyl jeweils gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste K substituiert sein kann;
K aus Hydroxy oder Diethylamino ausgewählt ist; und
R für C_1–4-Alkyl steht.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht R⁴ besonders bevorzugt für eine Gruppe A-E-, wobei
A aus Methyl, Ethyl, Propyl, Pentyl, Phenyl, Pyrimidyl, 3,5-Dioxapiperidin-1-yl, Cyclopropyl, Benzyl, Pyrrolidin-1-ylethyl, Piperidin-1-ylethyl, Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl propyl, 3-Imidazol-1-ylpropyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Imidazol-4-ylethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl oder Cyclopropylmethyl ausgewählt ist; wobei A gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste D substituiert sein kann, und wobei Pyrrolidin-2-yl, Imidazol-4-yl oder Piperazin-1-yl gegebenenfalls an Stickstoff durch eine aus R ausgewählte Gruppe substituiert sein kann;
E für eine direkte Bindung oder -O-, -C(O)-,-N(R²)C(O)-, -S(O)_r- oder -N(R^a)SO₂- steht; wobei R^a für Wasserstoff oder Methyl steht und r für O–2 steht;
D unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, t-Butoxycarbonylamino oder Benzyloxycarbonylamino; wobei Methyl, Ethyl, Isopropyl oder/-Butyl gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste K substituiert sein können;
K aus Hydroxy oder Diethylamino ausgewählt ist; und
R für Methyl steht.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht R⁴ insbesondere für Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Acetyl, Benzyloxy, Mesyl, N,N-Diethylaminoethoxy, 3-N,N-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, Phenoxy, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbarnoyl, N-(3-Imidazol-1-yl- propyl)carbamoyl, N-[3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propyl]carbamoyl, 3,5-Dioxapiperidin-1-ylsulfonyl, N-Cyclopropylsulfamoyl, N-Cyclopropylmethylsulfamoyl, Anilinosulfonyl, N-Pyrimidin-2-ylsulfamoyl, N-Methylsulfamoyl, N-Propylsulfamoyl, N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl, N-(2-Methylaminoethyl)sulfamoyl, N-(2-Isopropylaminoethyl)sulfamoyl, N-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl, N-(2-Diethylaminoethyl)sulfamoyl, N-[2-(Hydroxyethylamino)ethyl]sulfamoyl, N-[2-(Diethylaminoethyl)ethyl]sulfamoyl, N-(Pyrrolidin-1-ylethyl)sulfamoyl, N-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]sulfamoyl, N-(2-Piperidin-1-ylethyl)sulfamoyl, N-(2-Piperazin-1-ylethyl)sulfamoyl, N-(2-Morpholinoethyl)sulfamoyl, N-(2-Imidazol-4-ylethyl)sulfamoyl, N-(3-Hydroxypropyl)sulfamoyl, N-(2,3-Dihydroxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Methoxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Aminopropyl)sulfamoyl, N-(3-Methylaminopropyl)sulfamoyl, N-(3-Dimethylaminopropyl)sulfamoyl,N-(3-Diethylaminopropyl)sulfamoyl, N-(3-Isopropylaminopropyl)sulfamoyl, N-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)sulfamoyl, N-(3-Benzyloxycarbonylaminopropyl)sulfamoyl, N-[3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propyl]sulfamoyl, N-(3-Morpholinopropyl)sulfamoyl, N-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl]sulfamoyl, N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)sulfamoyl oder N-(5-Hydroxypentyl)sulfamoyl.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht R⁴ ganz insbesondere für N-Methylsulfamoyl, N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl, N-(2-Methylaminoethyl)sulfamoyl, N-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl, N-(3-Methoxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Dimethylaminopropyl)sulfamoyl oder N-(3-Isopropylaminopropyl)sulfamoyl.
R⁴ steht vorzugsweise für Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Acetyl, Benzyloxy, Mesyl, N,N-Diethylaminoethoxy, 3-N,N-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, Phenoxy, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)carbamoyl, N-[3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propyl]carbamoyl, 3,5-Dioxapiperidin-1-ylsul fonyl, N-Cyclopropylsulfamoyl, N-Cyclopropylmethylsulfarnoyl, Anilinosulfonyl, N-Pyrimidin-2-ylsulfamoyl, N-Methylsulfamoyl, N-Propylsulfamoyl, N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl, N-(2-Methylaminoethyl)sulfamoyl, N-(2-Isopropylaminoethyl)sulfamoyl, N-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl, N-(2-Diethylaminoethyl)sulfamoyl, N-[2-(Hydroxyethylamino)ethyl]sulfamoyl, N-[2-(Diethylaminoethyl)ethyl]sulfamoyl, N-(Pyrrolidin-1-ylethyl)sulfamoyl, N-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]sulfamoyl, N-(2-Piperidin-1-ylethyl)sulfamoyl, N-(2-Piperazin-1-ylethyl)sulfamoyl, N-(2-Morpholinoethyl)sulfamoyl, N-(2-Imidazol-4-ylethyl)sulfamoyl, N-(3-Hydroxypropyl)sulfamoyl, N-(2,3-Dihydroxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Methoxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Aminopropyl)sulfamoyl, N-(3-Methylaminopropyl)sulfamoyl, N-(3-Dimethylaminopropyl)sulfamoyl, N-(3-Diethylaminopropyl)sulfamoyl, N-(3-Isopropylaminopropyl)sulfamoyl, N-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)sulfamoyl, N-(3-Benzyloxycarbonylaminopropyl)sulfamoyl, N-[3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propyl]sulfamoyl, N-(3-Morpholinopropyl)sulfamoyl, N-[3-{4-Methylpiperazin-1-yl)propyl]sulfamoyl, N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)sulfamoyl oder N-(5-Hydroxypentyl)sulfamoyl; und q steht für 1.
q steht vorzugsweise für 0–1.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht q für 0.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht q für 1.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist, wenn Ring B für Phenyl steht und q für 1 steht, R⁴ vorzugsweise para zur -NH-Einheit der Formel (I) gebunden.
Vorzugsweise bilden Ring B, (R³)_p und (R⁴)_q zusammen Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 3- Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Mesylphenyl, 3-Sulfamoylphenyl, 4-Sulfamoylphenyl, 3-Acetylphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-Fluorphenyl, 2-Chlor-4-Methylphenyl, 4-(3-N,N-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 4-Anilinosulfonylphenyl, 4-(Pyrimidin-2-ylsulfonyl)phenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-(2-N,N-Diethylaminoethoxy)phenyl, 4-(3,5-Dioxapiperidin-1-ylsulfonyl)phenyl oder Indanyl.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung bilden Ring B, (R³)_p und (R⁴)_q zusammen besonders bevorzugt Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 3-Methylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Methylthiophenyl, 3-Acetylphenyl, 3-Ethylphenyl, 3-Sulfamoylphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Sulfamoylphenyl, 3-Methyl 4-Sulfamoylphenyl, 4-(N-Methylcarbamoyl)phenyl, 4-(N,N-Dimethylcarbamoyl)phenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Mesylphenyl, 4-(N-Methylsulfamoyl)phenyl, 4-(N-Propylsulfamoyl)phenyl, 3-Chlor-4-(N-propylsulfamoyl)phenyl, 4-(N,N-Diethylaminoethoxy)phenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-(N-Cyclopropylsulfamoyl)phenyl, 4-(N-Cyclopropylmethylsulfamoyl)phenyl, 4-(3,5-Dioxapiperidin-1-ylsulfonyl)phenyl, 4-Anilinosulfonylphenyl, 4-(N-Pyrimidin-2-ylsulfamoyl)phenyl, 4-[N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl)phenyl, 3-Chlor-4-[N-(2-methoxyethyl)sulfamoyl)phenyl', 3-Methyl-4-[N-(2-methoxyethyl)sulfamoyl]phenyl, 4-[N-(3-Diethylaminopropyl)sulfamoyl]phenyl, 4-{N-2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]sulfamoyl]}phenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2-Chlor-4-methylphenyl, 4-(3-N,N-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl, 4-[N-[3-(Hydroxypropyl)sulfamoyl]phenyl, 4-{N-[3-(2-OXopyrrolidin-1yl)propyl]sulfamoyl}phenyl, 4-[N-(5-Hydroxypentyl)sulfamoyl]phenyl, 4-[N-(3-Methoxypropyl)sulfamoyl)phenyl, Indan-5-ylamino, 4-[N-(3-Isopropylaminopropyl)sulfamoyl)phenyl, 4-[N-(2-Isopropylaminoethyl)sulfamoyl]phenyl, 4-[N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)sulfamoyl]phenyl, 4- [N-(3-Dimethylaminopropyl)sulfamoyl]phenyl, 4-[N-(3-Morpholinopropyl)sulfamoyl]phenyl, 3-Methyl-4-[N-(3-morpholinopropyl)sulfamoyl]phenyl, 4-[N-{3-Aminopropyl)sulfamoyl]phenyl, 4-{N-[2-(Hydroxyethylamino)ethyl]sulfamoyl}phenyl, 4-[N-(2-Imidazol-4-ylethyl)sulfamoyl]phenyl, 4-[N-(3-Methylaminopropyl)sulfamoyl]phenyl, 4-[N-(2-Piperazin-1-ylethyl)sulfamo]phenyl, 4-[N-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl]sulfamoyl]phenyl, 4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)sulfamoyl]phenyl, 4-[N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)carbamoyl]phenyl, 4-[N-[2-(Diethylaminoethyl)ethyl]sulfamoyl]phenyl, 4-[N-[3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propyl]carbamoyl]phenyl, 4-[N-(2-(Dimethylaminoethyl)sulfarnoyl]phenyl, 4-[N-(2-Morpholinoethyl)sulfamoyl]phenyl, 3-Methyl-4-[N-(2-Morpholinoethyl)sulfamoyl]phenyl, 4-[N-(Pyriolidin-1-ylethyl)sulfamoyl)phenyl, 4-[N-(2-(Methylaminoethyl)sulfamoyl]phenyl, 4-[N-(2-Piperidin-1-ylethyl)sulfamoyl]phenyl, 4-[N-(2-(Diethylaminoethyl)sulfamoyl]phenyl, 4-[N-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)sulfamoyl]phenyl, 4-[N-(3-Benzyloxycarbonylaminopropyl)sulfamoyl]phenyl oder 4-[N-(3-Diethylaminopropyl)sulfamoyl]phenyl.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung bilden Ring B, (R³)_p und (R⁴)_a zusammen insbesondere 4-Sulfamoylphenyl, 4-(N-(Methylsulfamoyl)phenyl, 4-[N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl]phenyl, 4-[N-(3-Methoxypropyl)sulfamoyl]phenyl, 4-[N-(3-Isopropylaminopropyl)sulfamoyl]phenyl, 4-[N-(3-Dimethylaminopropyl)sulfamoyl]phenyl, 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl]phenyl oder 4-[N-(2-Methylaminoethyl)sulfamoyl]phenyl.
Dementsprechend wird gemäß einem Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (I) wie oben gezeigt, wobei:
Ring A für Imidazo[1,2a]pyrid-3-yl oder Pyrazolo[2,3a]pyrid-3-yl steht;
R² an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl, C_1–3-Alkyl, C_2–3-Alkenyl, C_1–3-Alkoxy, C_1–3-Alkanoyl, C_1–3-Alkanoyloxy, N-(C_1–3-Alkyl)amino, N,N-(C_1–3-Alkyl)₂amino, C_1–3-Alkanoylamino, N-(C_1–3-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1–2-Alkyl)₂carbamoyl , C_1–3-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht, N-(C_1–3-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C_1–3-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt ist;
m für 0–2 steht, wobei die Werte von R² gleich oder verschieden sein können;
n für 0 steht;
Ring B für Phenyl oder Indanyl steht;
R³ für Halogen oder Sulfamoyl steht;
R⁴ für eine Gruppe A-E- steht, wobei
A gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste D substituiert ist und aus C_1–4-Alkyl, Phenyl, einer heterocyclischen Gruppe oder Phenyl-C_1–4-alkyl ausgewählt ist;
E für eine direkte Bindung oder -O-, -C(O)-, -N(R^a) C (O)-, -S(O)_r- oder -N(R^a)SO₂- steht, wobei R^a für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und r für 0–2 steht;
p für 0–2 steht, wobei die Werte von R³ gleich oder verschieden sein können;
D für Oxo, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl, C_1–3-Alkyl, C_2–3-Alkenyl, C_2–3-Alkinyl, C_1–3-Alkoxy, C_1–3-Alkanoyl, N-(C_1–3-Alkyl)amino, N,N-(C_1–2-Alkyl)₂amino, C_1–3-Alkanoylamino, N-(C_1–3-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1–2-Alkyl)₂carbamoyl, C_1–3-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht, N-(C_1–3-Alkyl)sulfamoyl oder N,N-(C_1–3-Alkyl)₂sulfamoyl steht;
q für 0–1 steht, wobei die Werte von R⁴ gleich oder verschieden sein können;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon bereitgestellt.
Dementsprechend wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine wie oben gezeigte Verbindung der Formel (I), wobei:
Ring A für Imidazo[1,2a]pyrid-3-yl oder Pyrazolo[2,3a]pyrid-3-yl steht;
R² an ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und für C_1–3-Alkyl steht;
m für 0–2 steht, wobei die Werte von R² gleich oder verschieden sein können;
n für 0 steht;
Ring B für Phenyl oder Indan-5-yl steht;
R³ für Fluor, Chlor, Brom oder Sulfamoyl steht;
p für 0–2 steht, wobei die Werte von R³ gleich oder verschieden sein können;
R⁴ für Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Mesyl, Acetyl, 3-N,N-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, 2-N,N-Diethylaminoethoxy, Benzyloxy, Anilinosulfonyl, Pyrimidin-2-ylaminosulfonyl, Phenoxy, 3,5-Dioxapiperidin-1-ylsufonyl steht;
q für 0–1 steht, wobei die Werte von R⁴ gleich oder verschieden sein können;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon bereitgestellt.
Dementsprechend wird gemäß einem zusätzlichen Aspekt der Erfindung eine wie oben gezeigte Verbindung der Formel (I), wobei:
Ring A und (R²)_m zusammen Imidazo[1,2a]pyrid-3-yl, Pyrazolo[2,3a]pyrid-3-yl, 2-Methylimidazo[1,2a]pyrid-3-yl, 2-Methylpyrazolo[2,3a]pyrid-3-yl oder 2,5-Dimethylimidazo[1,2a]pyrid-3-yl bilden;
n für 0 steht;
Ring B, (R³)_p und (R⁴)_q zusammen Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Ethyl phenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Mesylphenyl, 3-Sulfamoylphenyl, 4-Sulfamoylphenyl, 3-Acetylphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Chlor-4-methylphenyl, 4-(3-N,N-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 4-Anilinosulfonylphenyl, 4-(Pyrimidin-2-ylsulfonyl)phenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-(2-N,N-Diethylaminoethoxy)phenyl, 4-(3,5-Dioxapiperidin-1-ylsulfonyl)phenyl oder Indanyl bilden; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon bereitgestellt.
Dementsprechend wird gemäß einem weiteren zusätzlichen Aspekt der Erfindung eine wie oben gezeigte Verbindung der Formel (I), wobei:
Ring A für Imidazo[1,2a]pyrid-3-yl oder Pyrazolo[2,3a]pyrid-3-yl steht;
R¹ für Halogen oder C_1–3-Alkyl-S(O)_a steht, wobei a für 0 steht, wobei die C₁_₃-Alkylgruppe gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere J substituiert sein kann, wobei J für Hydroxy steht;
n für 0–1 steht;
R² an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und aus Halogen, Cyano, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, C_1–6-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 steht, Phenyl, Phenylthio oder (heterocyclische Gruppe)-Thio ausgewählt ist, wobei C_1–6-Alkyl-, Phenyl- oder heterocyclische Gruppen jeweils gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere G substituiert sein können, wobei G aus Hydroxy und Dimethylamino ausgewählt ist;
m für 0–2 steht, wobei die Werte von R² gleich oder verschieden sein können;
Ring B für Phenyl oder Indan-5-yl steht;
R³ für Fluor, Chlor, Brom oder Sulfamoyl steht;
p für 0–1 steht;
R⁴ für eine Gruppe A-E- steht, wobei
A aus C_1–6-Alkyl, Phenyl, einer heterocyclischen Gruppe, C_3–8-Cycloalkyl, Phenyl-C_1–6-alkyl, (heterocyclische Gruppe) -C_1–6-Alkyl oder C₃_₈-Cycloalkyl-C_1–6-Cycloalkyl ausgewählt ist, wobei C_1–6-Alkyl, Phenyl, eine heterocyclische Gruppe, C_3–8-Cycloalkyl, Phenyl-C_1–6-alkyl, (heterocyclische Gruppe)-C_1–6-Alkyl oder C_3–8-Cycloalkyl-C_1–6-Cycloalkyl gegebenenfalls an Kohlenstoff durch ein oder mehrere D substituiert sein kann, und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus R substituiert sein kann;
E für eine direkte Bindung oder -O-, -C(O)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)_r- oder -N(R^a)SO₂- steht, wobei R^a für Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl steht und r für 0–2 steht;
D unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, Amino, C_1–6-Alkoxy, N-(C_1–6-Alkyl)amino, N,N-(C_1–6-Alkyl)₂amino, C_1–6-Alkoxycarbonylamino oder Benzyloxycarbonylamino, wobei C_1–6-Alkyl jeweils gegebenenfalls an Kohlenstoff durch eine oder mehrere Reste K substituiert sein kann;
K aus Hydroxy oder Diethylamino ausgewählt ist; und
R für C_1–4-Alkyl steht; und
q für 0–1 steht;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbaren Ester davon bereitgestellt.
Dementsprechend wird gemäß einem anderen zusätzlichen Aspekt der Erfindung eine wie oben gezeigte Verbindung der Formel (I), wobei:
Ring A für Imidazo[1,2a]pyrid-3-yl steht;
n für 0 steht;
Ring B für Phenyl steht;
R³ für Sulfamoyl steht;
p für 0–1 steht;
R⁴ für N-Methylsulfamoyl, N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl, N-(2-Methylaminoethyl)sulfamoyl, N-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl, N-(3-Methoxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Dimethylaminopropyl)sulfamoyl oder N-(3-Isopropylaminopropyl)sulfamoyl steht, und q für 0–1 steht;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo hydrosisierbaren Ester davon bereitgestellt.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen die von Beispielen 1–38 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen die von Beispielen 1–98 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen die von Beispielen 7, 39, 40, 52, 53, 55, 65, 68 und 86 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
Bevorzugte Aspekte der Erfindung sind die, die die Verbindung der Formel (2) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon betreffen.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bereitgestellt, bei dem man (wobei R₁, R², R³ R⁴, Ring A, Ring B, m, p, q und n, wenn nicht anders angegeben, wie in Formel (I) definiert sind):

a) ein Pyrimidin der Formel (II):
in welcher L für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Amin der Formel (III):
umsetzt,
b) ein Pyrimidin der Formel (IV):
mit einer Verbindung der Formel (V):
in welcher einer der Reste M und Q für eine Abgangsgruppe X und der andere für ein metallisches Reagens Y steht, umsetzt oder
c) eine Verbindung der Formel (VI):
mit einer Verbindung der Formel (VII):
in welcher R⁵ für C_1–6-Alkyl und R⁶ für Wasserstoff oder R¹ steht, umsetzt; und anschließend gegebenenfalls: (i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; (ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; (iii) ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet.

L steht für eine Abgangsgruppe; geeignete Werte für L sind beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, zum Beispiel eine Chlor-, Brom-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe.
Eine geeignete Abgangsgruppe X ist beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonylgruppe, zum Beispiel eine Brom-, Iod- oder Trifluormethylsulfonylgruppe.
Eine geeignete metallische Gruppe Y ist beispielsweise Kupfer, Lithium, ein Organoborreagenz wie -B(OH)₂, -B(OPrⁱ)₂ oder -B(Et)₂ oder eine Organozinnverbindung wie SnBu₃, eine Organosiliziumverbindung wie Si(Me)F₂, eine Organozirconiumverbindung wie ZrCl₃, eine Organoaluminiumverbindung wie AlEt₂, eine Organomagnesiumverbindung wie MgBr, eine Organozinkverbindung wie ZnCl oder eine Organoquecksilberverbindung wie HgBr. Spezifische Reaktionsbedingungen für die obigen Umsetzungen sind wie folgt.
a) Pyrimidine der Formel (II) und Amine der Formel (III) können:
(i) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise eines Ketons wie Aceton oder eines Alkohols wie Ethanol oder Butanol oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Toluol oder N-Methylpyrrolidin, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder einer organischen Säure wie Essigsäure oder Ameisensäure (oder einer geeigneten Lewissäure) und bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Rückfluß, vorzugsweise bei Rückfluß; oder
(ii) unter Standard-Buchwaldbedingungen (siehe beispielsweise J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc.; 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 und 6066) beispielsweise in Gegenwart von Paladiumacetat in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel wie Toluol, Benzol oder Xylol, mit einer geeigneten Base, beispielsweise einer anorganischen Base wie Cäsiumcarbonat oder einer organischen Base wie Kalium-t-butanolat, in Gegenwart eines geeigneten Liganden wie 2,2'-bis(Diphenylphos phino)-1,1'-binaphthyl und bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 80°C miteinander umgesetzt werden.
Pyrimidine der Formel (II) lassen sich gemäß SCHEMA I darstellen
wobei einer der Reste M und Q für eine wie oben definierte Abgangsgruppe X steht und der andere für ein wie oben definiertes metallisches Reagenz Y steht.
Kreuzkupplungsbedingungen sind im Stand der Technik gut bekannt. Geeignete Bedingungen sind beispielsweise die unten unter b) beschriebenen.
Steht Ring A für Imidazo[1,2a]pyrid-3-yl, so lassen sich die Verbindungen der Formel (II) auch nach SCHEMA II darstellen
K steht für eine geeignete Abgangsgruppe (beispielsweise C_1–6-Alkanoyloxy), R₆ ist wie oben definiert, y steht für 0–4, R⁷ steht für Wasserstoff oder R²; Q steht für eine geeignete Abgangsgruppe (beispielsweise C_1–6-Alkoxy) und R⁵ ist wie oben definiert.
Steht Ring A für Pyrazolo[2,3a]pyrid-3-yl, so lassen sich die Verbindungen der Formel (II) auch gemäß SCHEMA III darstellen
SCHEMA II
SCHEMA III wobei R⁵, R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind.
Die Verbindungen der Formel (IIf) oder (IIk) können weiter modifiziert werden, so daß man Verbindungen der Formel (IIn) erhält:
SCHEMA IV
Es wird dem Fachmann einleuchten, daß man die Verbindungen der Formel (IIn) weiter durch in der Technik bekannte Standardumwandlungsreaktionen funktioneller Gruppen modifizieren kann, wodurch man Verbindungen der Formel (II) erhält, in denen L für andere Abgangsgruppen, beispielsweise Chlor, Brom, Tosyl und Mesyl, steht.
Die Verbindungen der Formeln (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIh), (IIi) und (III) sind im Handel erhältliche Verbindungen oder aus der Literatur bekannt, oder sie lassen sich durch im Stand der Technik bekannte Standardverfahren herstellen.
b) Verbindungen der Formel (IV) und Verbindungen der Formel (V) können unter Standardkreuzkupplungsbedingungen miteinander umgesetzt werden. Dies ist beispielsweise in Gegenwart eines Katalysators, zum Beispiel eines metallischen Katalysators wie tetrakis(Triphenylphosphin)palladium(0), Palladium(II)-chlorid, Palladium(II)-Bromid, Nickel(II)chlorid, Nickel(II)-bromid oder bis(Triphenylphosphin)nickel(II)-chlorid, in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Benzol, Toluol, Xylol, Methanol oder Ethanol. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin oder Morpholin und zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 250°C, vorzugsweise im Bereich von 60 bis 120°C.
Verbindungen der Formel (IV) lassen sich gemäß SCHEMA V darstellen
SCHEMA V
Die Verbindungen der Formel (V) sind im Handel erhältliche Verbindungen oder aus der Literatur bekannt, oder sie lassen sich durch im Stand der Technik bekannte Standardverfahren herstellen.
c) Verbindungen der Formel (VI) und Verbindungen der Formel (VII) werden in einem geeigneten Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidinon oder Butanol bei einer Temperatur im Bereich von 100–200°C, vorzugsweise im Bereich von 150–170°C, miteinander umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Natriummethanolat oder Kaliumcarbonat.
Die Verbindungen der Formel (VI) und (VII) sind im Handel erhältliche Verbindungen oder aus der Literatur bekannt, oder sie können nach im Stand der Technik bekannten Standardverfahren hergestellt werden, oder Verbindungen der Formel (VII) können nach einem Verfahren ähnlich dem oben für (IIf) und (IIk) beschriebenen dargestellt werden.
Es versteht sich, daß bestimmte der verschiedenen Ringsubstituenten in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Standardreaktionen der aromatischen Substitution eingeführt oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen erzeugt werden können, entweder vor oder unmittelbar nach den oben erwähnten Verfahren, und als solche fallen sie mit unter den Verfahrensaspekt der Erfindung. Zu diesen Reaktionen und Modifikationen gehören die Einführung eines Substituenten durch aromatische Substitution, die Reduktion von Substituenten, die Alkylierung von Substituenten und die Oxidation von Substituenten. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen für solche Vorschriften sind im Stand der chemischen Technik gut bekannt: Besondere Beispiele für aromatische Substitutionsreaktionen schließen die Einführung einer Nitrogruppe mit konzentrierter Salpetersäure, die Einführung einer Acylgruppe, beispielsweise mit einem Acylhalogenid und Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen, die Einführung einer Alkylgruppe mit einem Alkylhalogenid und Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen und die Einführung einer Halogengruppe ein. Besondere Beispiele für Modifikationen schließen die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit einem Nickelkatalysator oder durch Behandlung mit Eisen in Gegenwart von Salzsäure unter Erhitzen und die Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ein.
Es wird weiterhin einleuchten, daß es bei einigen der hier erwähnten Reaktionen erforderlich/wünschenswert sein könnte, empfindliche Gruppen in den Verbindungen zu schützen. Wann es erforderlich bzw. wünschenswert ist, zu schützen, und für das Schützen geeignete Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Herkömmliche Schutzgruppen können in üblicher Weise zur Anwendung gelangen (zur Erläuterung siehe T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Enthalten die Reaktionspartner also Gruppen wie Amino, Carboxy oder Hydroxy, so kann es wünschenswert sein, die Gruppe in einigen der hier erwähnten Umsetzungen zu schützen.
Geeignete Schutzgruppen für eine Amino- oder Alkylaminogruppe sind beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalihydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe wie eine t-Butoxycarbonylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure entfernen, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe kann zum Beispiel durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle oder durch Behandeln mit einer Lewissäure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat), abgespalten werden. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die sich durch Behandeln mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin, entfernen läßt.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Aroylgruppe wie zum Beispiel Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, zum Beispiel Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalihydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernen. Alternativ dazu kann eine Arylmethylgruppe wie z. B. eine Benzylgruppe zum Beispiel durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle abgespalten werden.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist beispielsweise eine Estergruppe, beispielsweise eine Methyl- oder eine Ethylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid entfernt werden kann, oder beispielsweise eine t-Butylgruppe, die zum Beispiel durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure, entfernt werden kann, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle entfernt werden kann.
Die Schutzgruppen können mit herkömmlichen, im Stand der chemischen Technik gut bekannten Verfahren in einer zweckmäßigen Stufe der Synthese abgespalten werden.
Wie oben ausgeführt haben die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen antizellproliferative Wirkung wie z. B. Antikrebswirkung, wobei man davon ausgeht, daß dies in der CDK-hemmenden Wirkung der Verbindung begründet ist. Diese Eigenschaften lassen sich beispielsweise unter Anwendung der unten erläuterten Vorschrift untersuchen:
ASSAY
Es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:
HEPES steht für N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]
DTT steht für Dithiothretiol
PMSF steht für Phenylmethylsulfonylfluorid
Die Verbindungen wurden in einem in-vitro-Kinaseassay in Platten mit 96 Vertiefungen unter Anwendung des Scintillation Proximity Assay (SPA – von Amersham), bei dem der Einbau von [γ-33-P]-Adenosintriphosphat in eine Testsubstanz (GST-Retinoblastomaprotein; GST-Rb) gemessen wird, getestet. In jede der Vertiefungen wurde die zu testende Verbindung (mit DMSO und Wasser auf die korrekten Konzentrationen verdünnt) gegeben, und in die Kontrollvertiefungen wurde entweder Roscovitin als Inhibitorkontrolle oder DMSO als positive Kontrolle gegeben.
Jeweils ungefähr 0,2 μl teilgereinigtes CDK2/Cyclin-E-Enzym (die Menge richtet sich nach der Enzymaktivität), verdünnt mit 25 μl Inkubationspuffer, wurde in die Vertiefungen gegeben, gefolgt von 20 μl einer GST-Rb/ATP/ATP33-Mischung (mit 0,5 μg GST-Rb und 0,2 μM ATP und 0,14 μpCi [γ-33-P]-Adenosintriphosphat in Inkubationspuffer), und die so erhaltene Mischung wurde sachte geschüttelt und dann 60 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert.
In jede der Vertiefungen wurden dann 150 μl Stopplösung mit (0,8 mg/Vertiefung Protein A-PVT SPA-Perle (Amersham)), 20 pM/Vertiefung Anti-Glutathiontransferase, Kaninchen-IgG (von Molecular Probes), 61 mM EDTA und 50 mM HEPES pH 7,5 mit 0,05% Natriumazid gegeben.
Die Platten wurden mit Topseal-S Plattenversiegeler versiegelt, zwei Stunden lang in Ruhe gelassen und dann 5 Minuten lang bei 2500 U/min, 1124 × g, zentrifugiert. Die Platten wurden dann auf einem Topcount ausgewertet, jeweils 30 Sekunden pro Vertiefung.
Der zum Verdünnen der Enzym- und Substratmischungen verwendete Inkubationspuffer enthielt 50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MnCl₂, 1 mM DTT, 100 μM Natriumvanadat, 100 μM NaF, 10 mM Natriumglycerophosphat und Rinderserumalbumin (BSA) (Endkonzentration 1 mg/ml).
Testsubstrat
In diesem Assay wurde lediglich ein Retinoblastomaproteinteil (Science 1987 Mar1 3; 235 (4794): 1394–1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.) verwendet, kondensiert mit einem GST-Tag. Mit dem für Aminosäuren 379–928 kodierenden Retinoblastomagen (aus dem Retinoblastoma-Plasmid ATCC pLRbRNL) wurde eine Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durchgeführt, und die Sequenz wurde in den pGEX-2T-Fusionsvektor kloniert (Smith D.B. und Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988); der einen tac-Promotor für induzierbare Expression, ein internes lac I^q-Gen für die Verwendung in einem E.coli-Wirt und eine Kodierungsregion für die Thrombinspaltung enthielt – von Pharmacia Biotech), der zur Amplifizierung von Aminosäuren 792–928 verwendet wurde. Diese Sequenz wiederum wurde in pGEX-2T kloniert.
Die so erhaltene Retinoblastoma-Sequenz 792–928 wurde mittels Standardverfahren zur induzierbaren Expression in E.Coli (BL21-(DE3)-pLysS-Zellen) exprimiert und wie folgt gereinigt.
E.Coli-Paste wurde in 10 ml/g NETN-Puffer (50 mM Tris pH 7,5, 120 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,5% v/v NP-40, 1 mM PMSF, 1 ug/ml Leupeptin, 1 ug/ml Aprotinin und 1 ug/ml Pepstatin) resuspendiert und pro 100 ml Homogenat 2 × 45 Sekunden ultraschallbehandelt. Nach dem Zentrifugieren wurde der Überstand auf eine 10 ml Glutathion-Sepharose-Säule (Pharmacia Biotech, Herts, Großbritannien) aufgetragen und mit NETN-Puffer gewaschen. Nach dem Waschen mit Kinase-Puffer (50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1mM PMSF, 1 ug/ml Leupeptin, 1 ug/ml Aprotinin und 1 ug/ml Pepstatin) wurde das Protein mit 50 mM reduziertem Glutathion in Kinase-Puffer eluiert. Die GST-Rb(792–927) enthaltenden Fraktionen wurden gepoolt und über Nacht gegen Kinase-Puffer dialysiert. Das Endprodukt wurde mit Natriumdodecasulfat- (SDS-) PAGE (Polyacrylamidgel) unter Verwendung von 8 bis 16% Tris-Glycin-Gelen (Novex, San Diego, USA) analysiert.
CDK2 und Cyclin E
Die offenen Leserahmen von CDK2 und Cyclin E wurden mittels reverser Transkriptase-PCR mit HeLa-Zellen und aktivierter T-Zellen-mRNA als Schablone isoliert und in den Insektenexpressionsvektor pVL 1393 (von Invitrogen 1995, Katalog Nr.: V1392–20) kloniert. CDK2 und Cyclin E wurden dann [unter Anwendung der Standard-Baculogold Viruscoinfektionsmethode] doppelt im Insektenzellsystem SF21 (aus Eierstockgewebe des Heerwurms gewonnenes Spodoptera-Frugiperda-Zellen – im Handel erhältlich) exprimiert.
Beispielhafte Produktion von Cyclin E/CDK2
Im folgenden Beispiel werden Einzelheiten zur Produktion von Cyclin E/CDK2 in SF21-Zellen (in TC100 + 10% FBS(TCS) + 0,2% Pluronic) mit Doppelinfektion mit einer MOI von 3 für jedes der Cyclin E- und CDK2-Viren angeführt.
In einer Rollflaschenkultur bis zu einer Zelldichte von 2,33 × 10⁶ Zellen/ml herangezogene SF21 Zellen wurden zur Inokulation von 10 × 500 ml Rollflaschen zu 0,2 × 10⁶ Zellen/ml verwendet. Die Rollflaschen wurden auf einem Rollgerüst bei 28°C inkubiert.
Nach drei Tagen (72 Stunden) wurden die Zellen gezählt, wobei der für zwei Flaschen gefundene Durchschnittswert 1,86 × 10⁶ Zellen/ml (99% lebensfähig) betrug. Die Kulturen wurden dann mit dem Doppelvirussystem in einer MOI von 3 für jedes der Viren infiziert.
Die Viren wurden vor der Zugabe zu den Kulturen gemischt, und die Kulturen wurden wieder bei 28°C auf das Rollgerüst gelegt.
Zwei Tage (48 Stunden) nach der Infektion wurden die 5 Liter der Kultur geerntet. Die Gesamtzellzahl bei der Ernte betrug 1,58 × 10⁶ Zellen/ml (99% lebensfähig). Die Zellen wurden in einer Heraeus Omnifuge 2.0 RS in Chargen von 250 ml bei 4°C 30 Minuten lang bei 2500 U/min zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen.
Teilweise gemeinsame Aufreinigung von CDK2 und Cyclin E SF21 Zellen wurden in Lysepuffer (50 mM Tris pH 8,2, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 10 mM Glycerophosphat, 0,1 mM Natriumorthovanadat, 0,1 mM NaF, 1 mM PMSF, lug/ml Leupeptin und lug/ml Aprotinin) resuspendiert und 2 Minuten lang in einem 10-ml-Dounce-Homogenisator homogenisiert. Nach der Zentrifugation wurde der Überstand auf eine Poros HQ/M 1,4/100 Anionenaustauschersäule (PE Biosystems, Hertford, Großbritannien) aufgetragen. CDK2 und Cyclin E wurden zusammen am Anfang eines 0–1 M NaCl-Gradienten (der in Lysepuffer ohne Proteaseinhibitoren gefahren wurde) über 20 Säulen Volumina eluiert. Die Koelotion wurde durch Western-Blot sowohl mit Anti-CDK2- als auch mit Anticyclin-E-Antikörpern (Santa Cruz Biotechnology, Kalifornien, USA) kontrolliert.
Analog dem oben Gesagten lassen sich Assays zur Untersuchung der Inhibierung von CDK4 und CDK6 entwerfen. CDK2 (EMBL Zugangsnr. X62071) kann zusammen mit Cyclin A oder Cyclin E (siehe EMBL Zugangsnr. M73812) verwendet werden, und weitere Einzelheiten zu solchen Assays finden sich in der internationalen PTC-Patentschrift. Nr. WO 99/21845 , deren betreffende Abschnitte zur biochemischen und biologischen Auswertung hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung werden.
Wenngleich sich die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) ändern, wenn man die Struktur modifiziert, so zeigen die Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen bei IC₅₀-Konzentrationen bzw. -dosierungen im Bereich von 250 μM bis 1 nM Wirkung.
Bei dem Test im obigen in-vitro-Assay wurde die CDK2-hemmende Wirkung von Beispiel 11 als IC₅₀ = 0,19 μM und die von Beispiel 12 als IC₅₀ = 0,17 μM gemessen.
Die in-vivo-Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung läßt sich durch Standardverfahren ermitteln, beispielsweise indem man die Hemmung des Zellwachstums mißt und die Zytotoxizität abschätzt.
Die Hemmung des Zellwachstums läßt sich durch Anfärben der Zellen mit Sulforhodamin B (SRB), einem Fluoreszenzfarbstoff, der Proteine anfärbt, messen, wodurch man die Menge an Proteinen (d.h. Zellen) in einer Vertiefung abschätzen kann (siehe Boyd, M.R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10: 1–12). Die Messung der Inhibierung des Zellwachstums wird im einzelnen wie folgt durchgeführt:
Die Zellen wurden in entsprechendem Medium in einem Volumen von 100 ml in Platten mit 96 Vertiefungen plattiert; bei dem Medium handelte es sich um Dulbecco's Modified Eagle Medium für MCF-7, SK-UT-1B und SK-UT-1. Die Zellen wurden über Nacht anhaften gelassen, dann wurden verschiedene Konzentrationen der Inhibitorverbindungen mit einer Maximalkonzentration von 1% DMSO (v/v) zugesetzt. Eine Kontrollplatte wurde getestet, wodurch man einen Wert für die Zellen vor Zugabe der Verbindung erhielt. Die Zellen wurden drei Tage lang bei 37°C (5% CO₂) inkubiert.
Nach den drei Tagen wurde den Platten TCA in einer Endkonzentration von 16% (v/v) zugesetzt. Die Platten wurden dann 1 Stunde lang bei 4°C inkubiert, worauf der Überstand entfernt und die Platten mit Leitungswasser gewaschen wurden. Nach dem Trocknen wurden bei 37°C 30 Minuten lang 100 ml SRB-Farbstoff (0,4% SRB in 1%iger Essigsäure) zugegeben. Überschüssiges SRB wurde entfernt, und die Platten wurden mit 1%iger Essigsäure gewaschen. Das proteingebundene SRB wurde in 10 mM Tris pH 7,5 solubilisiert und 30 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Die ODs wurden bei 540 nm abgelesen, und die eine 50%ige Wachstumshemmung bewirkende Konzentration an Inhibitor wurde aus einer semi-log-Auftragung der Inhibitorkonzentration gegen die Extinktion bestimmt. Die Verbindungskonzentration, bei der die optische Dichte unter den beim Plattieren der Zellen zu Beginn des Experiments erhaltenen Wert fällt, ergab den Toxizitätswert.
Typische IC₅₀-Werte für erfindungsgemäße Verbindungen beim Testen im SRB-Assay liegen im Bereich von 1 mM bis 1 nM.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Pyrimidinderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon, wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon, wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält, bereitgestellt.
Die Zusammensetzung kann in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, in einer für die parenterale Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravasal oder als Infusion) geeigneten Form als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, in einer für die topische Verabreichung geeigneten Form als Salbe oder Creme oder in einer für die rektale Verabreichung geeigneten Form als Zäpfchen vorliegen.
Im allgemeinen werden die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung herkömmlicher Hilfsstoffe dargestellt.
Die Verbindung der Formel (I) wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einheitsdosis im Bereich von 5 bis 5000 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche des Tiers verabreicht, d.h. ungefähr 0,1 bis 100 mg/kg, und hierdurch wird normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis bereitgestellt. Eine Einheitsdosisform wie z. B. eine Tablette oder Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 1–250 mg an Wirkstoff. Vorzugsweise liegt die Tagesdosis im Bereich von 1–50 mg/kg. Die Tagesdosis hängt jedoch notwendigerweise vom behandelten Wirt, von dem jeweiligen Verabreichungsweg und dem Schweregrad der behandelten Erkrankung ab. Demgemäß wird die optimale Dosierung von dem den betreffenden Patienten behandelnden Arzt bestimmt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, wie oben definiert, zur Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des Körpers eines Tieres einschließlich des Menschen bereitgestellt.
Es wurde gefunden, daß es sich bei den in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen bzw. deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder in vivo hydrolysierbaren Estern um wirksame Zellzyklusinhibitoren (antiproliferative Mittel) handelt, wobei angenommen wird, daß diese Eigenschaft auf ihre CDK-hemmenden Eigenschaften zurückzuführen ist. Demgemäß ist zu erwarten, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sich zur Behandlung von Krankheiten bzw. medizinischen Leiden eignen, die ausschließlich oder teilweise durch CDK-Enzyme vermittelt werden, d.h. die Verbindungen können dazu verwendet werden, in einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüter eine CDK-hemmende Wirkung hervorzurufen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellen somit ein Verfahren zur Behandlung der Proliferation maligner Zellen bereit, das durch eine Hemmung von CDK-Enzymen charakterisiert ist, d.h. die Verbindungen können dazu verwendet werden, eine antiproliferative Wirkung hervorzurufen, die ausschließlich oder teilweise durch die Inhibierung von CDKs vermittelt wird. Es ist zu erwarten, daß eine solche erfindungsgemäße Verbindung eine Vielzahl verschiedener Antikrebswirkungen hat, da CDKs für viele häufig vorkommende Humankarzinome wie Leukämie und Brust-, Lungen-, Kolon-, Rektal-, Magen-, Prostata-, Blasen-, Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockkrebs mitverantwortlich gemacht werden. Es steht somit zu erwarten, daß eine erfindungsgemäße Verbindung gegen diese Arten von Krebs wirksam sein sollte. Weiterhin ist zu erwarten, daß eine Verbindung der vorliegenden Erfindung gegen verschiedene Leukämien, lymphoide maligne Tumore und feste Tumore wie Karzinome und Sarkome in Geweben wie der Leber, den Nieren, der Prostata und der Bauchspeicheldrüse Wirkung zeigen sollte. Insbesondere wird erwartet, daß solche erfindungsgemäßen Verbindungen das Wachstum von primären und rekursiven festen Tumoren wie beispielsweise des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge und der Haut in vorteilhafter Weise verlangsamen sollten. Ganz besonders wird erwartet, daß solche erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon das Wachstum von primären und rekursiven festen Tumoren, die mit CDKs assoziiert sind, insbesondere von Tumoren, deren Wachstum und Verbreitung in beträchtlichem Maße von CDKs abhängen, einschließlich beispielsweise bestimmter Tumore des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge, der Vulva und der Haut, hemmen.
Weiterhin steht zu erwarten, daß eine Verbindung der vorliegenden Erfindung gegen andere Zellproliferationskrankheiten bei einer Vielzahl verschiedener anderer Krankheitszustände, beispielsweise bei Leukämien, fibroproliferativen und differentiativen Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atheroma, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter und chronischer Entzündung, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Proliferation der Gefäße in der Netzhaut Wirkung zeigen sollte.
Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird somit eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, wie oben definiert, zur Verwendung als Medikament bereitgestellt; sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon, wie oben definiert, zur Herstellung eines Medikaments zum Herbeiführen einer den Zellzyklus inhibierenden (antizellproliferativen) Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen. Insbesondere wird durch die Hemmung von CDK2, CDK4 und/oder CDK6, vor allem von CDK2, eine inhibierende Wirkung durch Verhindern des Eintritts in bzw. des Fortschreitens durch die S-Phase hervorgerufen.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon, wie oben definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs (festen Tumoren und Leukämien), fibroproliferativen und differentiativen Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atheroma, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter und chronischer Entzündung, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Proliferation der Gefäße in der Netzhaut bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Merkmal dieses Aspekts der Erfindung wird ein Verfahren zum Herbeiführen einer den Zellzyklus inhibierenden (antiproliferativen) Wirkung bei einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge einer wie unmittelbar oben definierten Verbindung verabreicht. Insbesondere wird durch die Hemmung von CDK2, CDK4 und/oder CDK6, vor allem von CDK2, eine inhibierende Wirkung durch Verhindern des Eintritts in bzw. des Fortschreitens durch die S-Phase hervorgerufen.
Wie oben angegeben, hängt die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung einer bestimmten Zellproliferationskrankheit erforderlichen Dosis vom behandelten Wirt, der Verabreichungsroute und dem Schweregrad der behandelten Krankheit ab. In Betracht gezogen wird eine Einheitsdosis im Bereich von beispielsweise 1–100 mg/kg, vorzugsweise von 1–50 mg/kg.
Die hier definierte CDK-hemmende Aktivität kann als Einzeltherapie zur Anwendung kommen oder zusätzlich zur erfindungsgemäßen Verbindung eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Solche Kombinationsbehandlungen können durch die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verabreichung der einzelnen Komponenten der Behandlung erfolgen. Auf dem Gebiet der medizinischen Onkologie ist es eine normale Vorgehensweise, bei der Behandlung eines Krebspatienten eine Kombination verschiedener Behandlungsformen anzuwenden. Bei der/den anderen, zusätzlich zu der oben definierten, den Zellzyklus inhibierenden Behandlung durchgeführten Komponente(n) einer solchen Kombinationsbehandlung in der medizinischen Onkologie kann es sich um einen operativen Eingriff, eine Strahlentherapie oder eine Chemotherapie handeln. Eine solche Chemotherapie kann drei Hauptkategorien therapeutischer Mittel umfassen:

(i) andere den Zellzyklus inhibierende Mittel, die auf die gleiche oder eine andere Weise wie die oben definierten wirken;
(ii) Cytostatika wie Antiöstrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen, Iodoxyfen), Progestagene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromatasehemmer (beispielsweise Anastrozol, Letrazol, Vorazol, Exemestan), Antiprogeustagene, Antiandrogene (beispielsweise Flutamid, Niluutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat), Agonisten und Antagonisten von LHRH (beispielsweise Goserelinacetat, Luprolid), Testosteron-5α-dihydroreduktasehemmer (beispielsweise Finasterid), antiinvasive Mittel (beispielsweise Metallopro teinaseinhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Rezeptorfunktion des Urokinaseplasminogenaktivators) und Inhibitoren der Funktion von Wachstumsfaktoren (wobei zu diesen Wachstumsfaktoren beispielsweise der Platelet Derived Growth Factor und der Hepatocyte Growth Factor zählen und wobei zu den Inhibitoren Antikörper gegen Wachtumsfaktoren, Antikörper gegen Wachstumsfaktorrezeptoren, Tyrosinkinasehemmer und Serin-/Threoninkinasehemmer gehören); und
(iii) antiproliferative/antineoplastische Medikamente und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zur Anwendung kommen, wie Antimetaboliten (beispielsweise Antifolate wie Methotrexat, Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil-, Purin- und Adenosinanaloga, Cytosinarabinosid); Antibiotika mit Antitumorwirkung (beispielsweise Anthracycline wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin, Mithramycin); Platinderivate (beispielsweise Cisplatin, Carboplatin); Alkylierungsmittel (beispielsweise Stickstofflost, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Nitrosoharnstoffe, Thiotepa); antimitotische Mittel (beispielsweise Vincaalkaloide wie Vincristin und Taxoide wie Taxol, Taxoter); Topoisomerasehemmer (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan). Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird ein pharmazeutisches Produkt bereitgestellt, das eine Verbindung der wie oben definierten Formel (I) und eine zusätzliche Substanz mit Antitumorwirkung wie oben definiert zur Kombinationsbehandlung von Krebs enthält.

Über ihre Anwendung in der therapeutischen Medizin hinaus eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze auch als pharmakologische Werkzeuge für die Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in-vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Inhibitoren der Zellzyklusaktivität in Versuchstieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen als Beitrag zu der Suche nach neuen Therapeutika.
Auf die obigen anderen Merkmale hinsichtlich pharmazeutischer Zusammensetzung, Verfahren, Methode, Verwendung und Medikamentenherstellung treffen auch die hier beschriebenen alternativen und bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen zu.
Beispiele
Die Erfindung wird nun durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele erläutert, wobei wenn nicht anders angegeben:

(i) die Temperaturen in Grad Celsius (°C) angegeben sind, die Reaktionen bei Raum- bzw. Umgebungstemperatur, d. h. einer Temperatur im Bereich von 18–25°C durchgeführt wurden;
(ii) organische Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden, Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer im Vakuum (600–4000 Pascal, 4,5–30 mmHg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C abgedampft wurden;
(iii) Chromatographie Flash-Chromatographie an Kieselgel bedeutet, Dünnschichtchromatographie (DC) mit Kieselgelplatten durchgeführt wurde, "Bond Elut"-Kieselgelsäule eine Säule mit 10 g oder 20 g Kieselgel einer Teilchengröße von 40 Mikron bedeutet, wobei das Kieselgel in einer 60-ml-Einwegspritze enthalten ist und durch eine poröse Scheibe getragen wird, von Varian, Harbor City, Kalifornien, USA unter dem Namen "Mega Bond Elut Si" erhältlich; "Mega Bond Elut" ist ein Warenzeichen;
(iv) im allgemeinen der Reaktionsverlauf mittels DC kontrolliert wurde und die Reaktionszeiten lediglich zur Erläuterung angeführt sind;
(v) die Endprodukte zufriedenstellende Protonen-NMR-Spektren und/oder massenspektroskopische Daten aufwiesen;
(vi) die Ausbeuten lediglich zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt die Ausbeuten sind, die sich durch eine sorgfältige Verfahrensentwicklung erhalten lassen; Darstellungen wiederholt wurden, wenn mehr Material benötigt wurde;
(vii) die angeführten NMR-Daten in Form von delta-Werten für die wichtigsten diagnostischen Protonen in parts per million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internen Standard angegeben sind und, wenn nicht anders angegeben, bei 300 MHz unter Verwendung von Perdeuteriodimethylsulfoxid (DMSO-d₆) als Lösungsmittel bestimmt wurden;
(viii) chemische Symbole ihre normalen Bedeutungen haben; Si-Einheiten und -symbole verwendet werden;
(ix) Lösungsmittelverhältnisse in Volumen : Volumen (v/v) angegeben sind; und
(x) Massenspektren mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt im chemische-Ionisations-(CI-)Modus mit einer Sonde mit Direktbestrahlung aufgezeichnet wurden; wo angegeben, die Ionisierung durch Elektronenstoß (electron impact, EI), durch Bombardierung mit schnellen Atomen (fast atom bombardment (FAB)) oder durch Elektrospray (ESP) erfolgte; bei den für m/z angegebenen Werten im allgemeinen nur die Ionen aufgeführt sind, die die Masse der Stammverbindung angeben;
(xi) wenn nicht anders angegeben, Verbindungen mit asymmetrisch substituiertem Kohlenstoff- und/oder Schwefelatom nicht aufgetrennt wurden;
(xii) dort, wo eine Synthese als analog zu einer in einem vorherigen Beispiel beschriebenen beschrieben ist, die verwendeten Mengen dem in dem vorhergehenden Beispiel verwendeten millimolaren Verhältnis entsprechen;
(xiv) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden: NMP 1-Methyl-2-pyrrolidinon; DMF N,N-Dimethylformamid; DMFDMA N,N-Dimethylformamiddimethylacetyl; DMSO Dimethylsulfoxid; THF Tetrahydrofuran; und EA Elementaranalyse.

Beispiel 1
2-(3-Chloranilino)-4-(2-methylimidazofl,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
Eine Lösung von 3-Chloranilin (496 ml, 4,7 mmol) in NMP (10 ml) wurde unter Stickstoff mit Natriumhydrid (236 mg einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 5,9 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 4-(2-Methylimidazo[1,2a]pyrid-3-yl)-2-methylthiopyrimidin (Verfahren 1) (600 mg, 2,3 mmol) in NMP (2 ml) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch auf gereinigt, wobei mit Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1) mit Erhöhung der Polarität auf Essigsäureethylester/Methanol (97 : 3) eluiert wurde. Das gereinigte Produkt wurde mit Ether und Hexan verrieben, filtriert und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (159 mg, 21%) erhielt. NMR: 2,62 (s, 3H), 6,98–7,04 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,59–7,64 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,72 (d, 1H), 9,84 (s, 1H).
Beispiele 2–12
Gemäß der Vorschrift von Beispiel 1 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.

¹ Anstelle von Natriumhybrid wurde Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1M Lösung in THF) verwendet.
² Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (100 : 0, erhöht auf 80 : 20) als Laufmittel gereinigt, mit Ether und Hexan verrieben und abfiltriert.
Beispiel 13
2-[4-(3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy)anilino]-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
Eine Mischung von 4-(3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy)anilin (497 mg, 1,76 mmol) (Verfahren 11) und Cyanamid (185 mg, 4,4 mmol) in NMP (1 ml) wurde 30 Minuten lang auf 160°C erhitzt. Dann wurde eine Mischung von 3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)imidazo[1,2a]pyridin (Verfahren 5) (400 mg, 1,76 mmol) und Natriummethanolat (183 mg, 3,5 mmol) in 1-Butanol (10 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (97 : 3, mit Erhöhung der Polarität auf 90 : 10) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (30 mg, 4%) erhielt. NMR: 2,35 (s, 6H), 2,40–2,63 (m, 2H), 3,82–4,02 (m, 3H), 6,90 (d, 2H), 7,06 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,74 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), m/z: 405 [MH]⁺.
Beispiele 14–15
Gemäß der Vorschrift von Beispiel 13 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
¹ Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von Dichlormethan/Hexan (1 : 1) mit Erhöhung der Polarität auf Dichlormethan/Methanol/Triethylamin (96 : 4 : 0,5) als Laufmittel aufgereinigt.
² Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Triethylamin (96 : 4 : 0,5) aufgereinigt und aus Acetonitril/Methanol umkristallisiert.
Beispiele 16–36
Die folgenden Beispiele wurden nach dem folgenden allgemeinen Verfahren dargestellt, aufgereinigt und charakterisiert:
Eine Lösung des Anilins (1,65 mmol) in NMP (1,5 ml) wurde unter Stickstoff mit Natriumbis(trimethylsilyl)amid (2,05 ml einer 1 M Lösung in THF, 2,05 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 4-(Imidazo[1',2a]pyrid-3-yl)-2-methylthiopyrimidin (Verfahren 4) (200 mg, 0,83 mmol) in NMP (1 ml) versetzt. Die Reakionsmischung wurde 2,5 Stunden lang bei 150°C erhitzt. Das Lösungsmittel und flüchtige Bestandteile wurden abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester, dann Essigsäureethylester/Methanol (97 : 3) und schließlich Essigsäureethylester/Methanol (97 : 3) als Laufmittel auf gereinigt. Die Reaktionsprodukte wurden durch HPLC an einer 4×,6 mm × 10 cm Hichrom RPB 100 A-Säule unter Verwendung von Wasser/Acetonitril/Ameisensäure (95 : 5 : 0,1 über 1,5 Minuten, dann ein 10 minütiger Gradient auf 5 : 95 : 0,1) mit einer Fließgeschwindigkeit von 0,1 ml/Minute und Nachweis bei 254 nm (Bandweite 10 nm) charakterisiert.
Beispiel 37
2-(3-Chloranilino)-4-(2,5-dimethylimidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
Eine Lösung von 3-Chloranilin (0,16 ml, 1,48 mmol) und Natriumhydrid (60 mg, 1,48 mmol) in NMP (1 ml) wurde unter Stickstoff mit 2-Methylthio-4-(2,5-dimethylimidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin (Verfahren 14) (200 mg, 0,74 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang auf 150°C erhitzt und dann abkühlen gelassen. Die rohe Reaktionsmischung wurde auf eine Bond Elut-Säule aufgetragen, das NMP wurde unter Verwendung von Dichlormethan als Laufmittel entfernt und das Produkt wurde dann mit Dichlor methan/Methanol/Methylamin (75 : 20 : 5) eluiert. Das Produkt wurde weiter chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (8 : 2) und dann Essigsäureethylester aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (22 mg, 9%) erhielt. NMR: 2,27 (s, 3H), 2,61 (s, 3H) , 7,01 (d, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 7,30 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,83 (s, 1H); m/z: 350 [MH]⁺.
Beispiel 38
Gemäß der Vorschrift von Beispiel 37 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde die folgende Verbindung dargestellt.
Beispiel 39
2-[4-(N-Methylsulfamoyl)anilino]-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
Eine Mischung von Tris(dibenzidenaceton)dipalladium(0) (24 mg, 0,026 mmol), 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (21 mg, 0,034 mmol), 2-Chlor-4-(imidazoLl,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin (Verfahren 20; 150 mg, 0,652 mmol) und 4-(N-Methylsulfamoyl)anilin (Verfahren 23; 135 mg, 0,725 mmol), wurde unter Stickstoff mit Toluol (4 ml) versetzt. Der Kolben wurde evakuiert und dann mit Stickstoff gefüllt, Natrium-tert.-butanolat (140 mg, 1,46 mmol) wurde zugegeben, und, der Kolben wurde abermals evakuiert und mit Stickstoff gefüllt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang auf 100°C erhitzt und dann abkühlen gelassen. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet und die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (100 : 0 mit Erhöhung der Polarität auf 97 : 3) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung 15 mg, (60%) erhielt. NMR: 2,42 (d, 3H), 7,25–7,10 (m, 2H), 7,52–7,45 (m, 2H), 7,79–7,70 (m, 3H), 7,98 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H); m/z: 381 [MH]⁺.
Beispiele 40–44
Gemäß der Vorschrift von Beispiel 39 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
¹ Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (70 : 30) mit Erhöhung der Polarität auf (0 : 100) als Laufmittel aufgereinigt.
² Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (50 : 50) mit Erhöhung der Polarität auf Essigsäureethylester/Methanol (95 :5) als Laufmittel aufgereinigt.
³ Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (80 : 20) mit Erhöhung der Polarität auf Essigsäureethylester/Methanol (90 : 10) als Laufmittel aufgereinigt.
Beispiel 45
2-{4-[N-(3-Hydroxypropyl)sulfamoyl]anilino)-4-imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
2-Anilino-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)-pyrimidin (Beispiel 16; 100 mg, 0,347 mmol) wurde in Thionylchlorid (4 ml) gelöst, und die Mischung wurde auf 5°C abgekühlt. Chlorsulfonsäure (0,06 ml, 0,90 mmol) wurde zugegeben, und die wurde Mischung 30 Minuten lang bei 5°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 60 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde dann 90 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Der Rückstand wurde mit 3-Aminopropanol (3 ml) versetzt und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde chromatographisch unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (50 : 50) mit Erhöhung der Polarität auf Essigsäureethylester/Methanol (85 : 15) als Laufmittel aufgereinigt. 60 mg (41%). NMR: 1,45–1,56 (m, 2H), 2,79 (q, 2H)), 3,35 (q, 2H), 4,39 (t, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,45–7,54 (m, 2H), 7,70–7,79 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H); m/z. 423 [M-H]^–.
Beispiele 46–50
Gemäß der Vorschrift von Beispiel 45 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
Beispiel 51
2-(4-{N-[3-(2-Oxopyrolidin-1-yl)propyl]sulfamoyl}anilino)-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
2-Anilino-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin (Beispiel 16; 100 mg, 0,347 mmol) wurde in Thionylchlorid (3 ml) gelöst, und die Mischung wurde auf 5°C abgekühlt. Chlorsulfonsäure (0,06 ml, 0,90 mmol) wurde zugegeben, und die wurde Mischung 30 Minuten bei 5°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 60 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde dann 90 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Der Rückstand wurde mit Pyridin (3 ml) und 3-(2-Oxopyrolidin-1yl)propylamin (3 ml) versetzt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde chromatographisch unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (50 : 50) mit Erhöhen der Polarität auf Essigsäureethylester/Methanol (80 : 20) als Laufmittel auf gereinigt. 60 mg (36%). NMR: 1,51–1,60 (m, 2H), 1,80–1,90 (m, 2H), 2,13 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,48–7,55 (m, 2H), 7,70–7,80 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H); m/z: 492 [MH]⁺.
Beispiele 52–70
Gemäß der Vorschrift von Beispiel 45 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.

¹ Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (100 : 0) mit Erhöhen der Polarität auf (70 : 30) als Laufmittel aufgereinigt.
² Das Produkt wurde ohne Chromatographie durch Verreiben der Reaktionsmischung mit Dichlormethan und Methanol isoliert.
Beispiel 71
2-{4-[N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)carbamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
2-Amino-4-(imidazo[1,2a]-pyrid-3-yl)pyrimidin (Verfahren 22; 200 mg, 0,95 mmol), 1-[3-(4-Brombenzoylamino)propyl]imidazol (Verfahren 27; 350 mg, 1,14 mmol), Tris(dibenzidenaceton)dipalladium(0) (43 mg, 0,047 mmol) und 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'binaphthyl (28 mg, 0,046 mmol), wurden unter Stickstoff mit Toluol (10 ml) versetzt. Natrium-tert.butanolat (218 mg, 0,0023 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde gründlich mit Stickstoff gespült und dann 24 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (50 : 50) mit Erhöhen der Polarität auf Essigsäureethylester/Methanol (95 : 5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt 99 mg (24%). NMR: 1,90–2,00 (m, 2H), 3,22 (q, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,42–7,55 (m, 2H), 6,80 (s, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,83 (s, 4H), 8,38 (t, 1H) 8,48 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,92 (s, 1H); m/z: 439 [MH]⁺.
Beispiele 72–74
Gemäß der Vorschrift von Beispiel 71 und unter Verwendung der entsprechenden, Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
¹ Der Ansatz wurde 48 Stunden lang auf 100°C erhitzt und chromatographisch unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (90 : 10) als Laufmittel aufgereinigt
² Ausgangsmaterial 2,4-Dichlor-1-(2-methoxyethylsulfamoyl)benzol (Verfahren 29)
³ Ausgangsmaterial 2,4-Dichlor-1-(1-propylsulfamoyl)benzol (Verfahren 30)
Beispiel 75
2-(3-Methyl-4-sulfamoylanilino)-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
2-(3-Methylanilino)-4-(imidazo[1,2a])pyrid-3-yl)pyrimidin (Beispiel 35; 80 mg, 0,266 mmol) wurde wie in Beispiel 45 beschrieben behandelt, jedoch mit 2 M ethanolischem Ammoniak, wodurch man die Titelverbindung (6 mg, 17%) erhielt. NMR: 2,60 (s, 3H), 6,95–7,20 (m, 4H), 7,46–7,50 (m, 2H), 7,70–7,80 (m, 4H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,87 (s, 1H); m/z: 381 [MH]⁺.
Beispiele 76–78
Gemäß der Vorschrift von Beispiel 75 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
Beispiel 79
5-Brom-2-(4-sulfamoylanilino)-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
2-Anilino-5-Brom-4-(imidazofl,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin (Beispiel 97; 73 mg, 0,2 mmol) wurde wie in Beispiel 45 beschrieben behandelt, jedoch mit 2 M ethanolischem Ammoniak, wodurch man die Titelverbindung (18 mg, 21%) erhielt. NMR: 7,12 (dd, 1H), 7,19 (s, 2H), 7,53 (dd, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,79 (d, 1H),7,84 (d, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); m/z: 445 [MH]⁺.
Beispiele 80–81
Gemäß der Vorschrift von Beispiel 79 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
Beispiel 83
2-{4-[N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl]amilino}-4-(5-bromimidazo[1,2a)pyrid-3-yl)pyrimidin
2-Anilino-4-(5-bromimidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin (Beispiel 98; 70 mg, 0,2 mmol) wurde unter den in Beispiel 51 beschriebenen Bedingungen mit 2-Methoxyethylamin behandelt, wodurch man die Titelverbindung erhielt 23 mg (25%). NMR: 2,90 (q, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,26–3,29 (m, 2H), 7,49–7,54 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,74–7,78 (m, 3H), 7,90 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,62 (s, 1H); m/z: 503 [MH]⁺.
Beispiel 84
2-{4-[N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl]anilino}-4-(5-phenylthioimidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
Thiophenol (0,102 ml, 1,0 mmol) in NMP (4 ml) wurde mit Natriumhydrid (80 mg einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 2,0 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. 2-[4-(N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl)anilino]-4-(5-bromimidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin (Beispiel 83; 100 mg, 0,19 mmol) in NMP (1 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet und die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und abfiltriert, wodurch man die Titelverbindung erhielt 20 mg. (20%). NMR: 2,85, (q, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,24 (q, 2H), 7,10–7,30 (m, 5H), 7,38 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,66 (s, 1H); m/z: 533 [MH]⁺.
Beispiele 85–88
Gemäß der Vorschrift von Beispiel 84 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.

¹ Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (100 : 0) mit Erhöhen der Polarität auf (95 : 5) als Laufmittel aufgereinigt
² Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt
³ Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (100 : 0) mit Erhöhen der Polarität auf (70 : 30) als Laufmittel aufgereinigt
Beispiel 89
2-{4-[N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl]anilino}-4-(5-cyanoimidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
2-{4-[N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl]anilino}-4-(5-bromimidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin (Beispiel 83; 87 mg, 0,17 mmol), Tetraethylammoniumcyanid (27 mg, 0,17 mmol), Diphenylphosphinoferrocen (23 mg, 0,03 mmol) Kupfer(I)-cyanid (62 mg, 0,7 mmol) und Tris(dibenzidenaceton)dipalladium(0) (7 mg, 0,008 mmol) in trockenem Dioxan (6 ml) wurde gründlich mit Stickstoff gespült und 48 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (50 : 50) mit Erhöhen der Polarität auf (0 : 100) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt 16 mg (21%). NMR: 2,90 (q, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25–3,30 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H). 7,58 (d, 1H), 7,72–7,78 (m, 3H), 7,90–7,98 (m, 3H), 8,59 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 10,53 (s, 1H); m/z: 447 [ M-H]^–.
Beispiel 90
2-{4-[N-(3-Dimethylaminopropyl)sulfamoyl]anilino}-4-(5-bromimidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
2-Anilino-4-(5-bromimidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin (Beispiel 98; 200 mg, 0,52 mmol) wurde wie in Beispiel 45 beschrieben behandelt, wobei jedoch mit 3-Dimethylaminopropylamin versetzt wurde, wodurch man die Titelverbindung (92 mg, 34%) erhielt. NMR: 1,48–1,58 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,20–2,28 (m, 2H), 2,72–2,80 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,40–7,48 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,71–7,78 (m, 3H), 7,90 (d, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,64 (s, 1H); m/z: 530 [MH]⁺.
Beispiel 91
5(2-Hydroxyethylthio)-2-{4-[N-(2-methoxyethyl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
2-Mercaptoethanol (0,139 ml, 2,0 mmol) in NMP (4 ml) wurde mit Natriumhydrid (158 mg einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 4,0 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. 5-Brom-2-{4-[N-(2-methoxyethyl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin (Beispiel 80; 100 mg, 0,19 mmol) in NMP (1 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, mit Wasser verdünnt, mit 2 M Salzsäure neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (50 : 50) mit Erhöhen der Polarität auf Essigsäureethylester/Methanol (95 : 5) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt 39 mg (20%). NMR: 2,85–2,98. (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 3,24–3,30 (m, 2H), 3,51 (q, 2H), 4,82 (t, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,45–7,54 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,72 (d, 1H), 10,18 (s, 1H); m/z: 501 [MH]⁺.
Beispiel 92
2-(4-{N-[3-(tert.-Butoxycarbonylamino)propyl]sulfamoyl}anilino)-4-(imidazo(1,2a]pyrid-3-y1)pyrimidin
2-Anilino-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin (Beispiel 16; 290 mg, 1,0 mmol) wurde in Thionylchlorid (6 ml) gelöst, und die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt. Chlorsulfonsäure (0,266 ml, 4,0 mmol) wurde langsam zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 2 Stunden lang gerührt und dann eine Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft. Der Rückstand wurde in trockenem Pyridin (5 ml) gelöst, und die so erhaltene Lösung wurde langsam zu einer Lösung von 3-(tert.-Butoxycarbonylamino)propylamin (0,209 ml, 1,2 mmol) und Diethylmethylamin (1,21 ml, 10 mmol) in Pyridin (10 ml) gegeben und unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei 0°C und dann zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft und der Rückstand wurde azeotrop mit Wasser destilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, abfiltriert und dann chromatographisch unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (95 : 5) mit Erhöhen der Polarität auf (90 : 10) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt 207 mg (40%). NMR: 1,30 (s, 9H), 1,50 (quin, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,70 (d; 2H), 7,89 (d, 1H), 7,95 (d, 2H) ; 8,58 (d, 1H), 8,80 (s, 1H); m/z: 524 [MH]⁺.
Beispiel 93
2-(4-{N-[3-(Benzyloxycarbonylamino)propyl]sulfamoyl}anilino)-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
2-Anilino-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin (Beispiel 16; 290 mg, 1,0 mmol) und 3-(Benzyloxycarbonylamino)propylamin (0,294 ml, 1,2 mmol) wurden wie in Beispiel 92 beschrieben behandelt, wodurch man die Titelverbindung erhielt 212 mg (38%). NMR: 1,50 (quin, 2H), 2,70 (q, 2H), 2,98 (dd, 2H), 4,98 (s, 2H), 7,12–7,15 (m, 4H), 7,18 (t, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,79 (d,1H), 7,90 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,60 (s, 1H); m/z: 558 [MH]⁺.
Beispiel 94
2-[4-(2-Diethylaminoethoxy)anilino]-4-(6-phenylimidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)-6-phenylimidazo[1,2a]pyridin (Verfahren 38; 50 mg, 0,17 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-(2-Diethylaminoethoxy)phenylguanidin (Verfahren 42; 60 mg, 0,19 mmol) und Natriummethanolat (11 mg, 0,21 mmol) in n-Butanol (1,5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 15 Stunden lang auf 115°C erhitzt. Die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (50 : 50) mit Erhöhen der Polarität auf Essigsäureethylester/Methanol (80 : 20) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (5 mg, 6%) erhielt. NMR: 1,07 (t, 6H), 2,64 (q, 4H), 2,92 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,37–7,60 (in, 4H), 7,70 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,80 (d, 1H); m/z: 479 [MH]⁺.
Beispiel 95
4-(6-Methoxy-2-methylimidazo[1,2a)pyrid-3-yl)-2-(4-sulfamoylanilino)pyrimidin
3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1 1-oyl)-2-methyl-6-methoxyimidazo[1,2a)pyridin (Verfahren 39; 862 mg, 3,51 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-Sulfamoylphenylguanidin (Verfahren 41; 1,5 g, 7,0 mmol) und Natriummethanolat (758 mg, 14 mmol) in N-Butanol (4 ml) gegeben, und die Mischung wurde 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und chromatographisch unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (50 : 50) mit Erhöhen der Polarität auf Essigsäureethylester/Methanol (90 : 10) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt. NMR: 2,60 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,70 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,52 (d, 1H), 9,68 (d, 1H), 9,97 (s, 1H); m/z: 411 [MH)⁺.
Beispiel 96
2-(3-Chloranilino)-4-(pyrazolo[2,3a)pyrid-3-yl)pyrimidin
Eine Mischung von 3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)-2-methylpyrazolo[2,3a)pyridin (Verfahren 18; 180 mg, 0,84 mmol), 3-Chlorphenylguanidin (142 mg, 0,84 mmol) und Natriumhydrid (67 mg einer 60%igen Dispersion in Mineralöl, 1,67 mmol) wurde mit trockenem n-Butanol (6,0 ml) versetzt, und die Mischung wurde unter Stickstoff 7 Stunden lang auf 125°C erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft und der Rückstand wurde mit einer Mischung von Ether und destilliertem Wasser verrieben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether und destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (78 mg, 29%) erhielt. NMR: 7,00 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,60 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,82 (d, 2H), 9,68 (s, 1H); m/z: 322 [MH]⁺.
Beispiel 97
2-Anilino-5-brom-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
2-Amino-5-brom-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin (Verfahren 31; 200 mg, 0,67 mmol) und Brombenzol (0,08 ml, 0,76 mmol) wurden wie im Beispiel 71 beschrieben behandelt, und das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (50 : 50) mit Erhöhen der Polarität auf (0 : 100) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt. NMR: 6,98–7,10 (m, 2H), 7,30 (dd, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 9,01 (d, 1H), 9,82 (s, 1H).
Beispiel 98
2-Anilino-4-(5-bromimidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
2-Amino-4-(5-bromimidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin (Verfahren 35; 1,0 g, 3,4 mmol) und Brombenzol (4,36 ml, 4,1 mmol) wurden wie in Beispiel 71 beschrieben behandelt, und das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (98 : 2) mit Erhöhen der Polarität auf (90 : 10) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt 70 mg (6%). NMR: 7,00 (dd, 1H), 7,30–7,40 (m, 4H), 7,59 (d, 1H), 7,65–7,75 (m, 3H), 8,42 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,70 (s, 1H); m/z: 364 [M-H]^–.
Darstellung der Ausgangsmaterialien
Die Ausgangsmaterialien für die obigen Beispiele sind entweder im Handel erhältlich oder lassen sich leicht durch Standardverfahren aus bekannten Materialien darstellen. Die folgenden Reaktionen beispielsweise erläutern die Darstellung einiger der in den obigen Umsätzen verwendeten Ausgangsmaterialien, wobei dies jedoch nicht als Einschränkung zu verstehen ist.
Verfahren 1
4-(2-Methylimidazo[1,2a]pyrid-3-yl)-2-methylthiopyrimidin
Eine Mischung von 3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)-2-methylimidazo[1,2a]pyridin (Verfahren 2) (20 g, 87 mmol), Thioharnstoff (6,52 g, 86 mmol) und Natriummethanolat (1,19 g, 22 mmol) in Butanol (220 ml) wurde unter Stickstoff zwei Stunden lang auf 85°C erhitzt. Methyliodit (2 ml, 32 mmol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde eine weitere Stunde lang auf 85°C erhitzt. Methanol wurde zugesetzt, und die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (100 : 0 mit Erhöhen der Polarität auf 97 : 3) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (16 g, 71%) erhielt. NMR: 2,59 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 7,10 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,54 (d, 1H), m/z: 257 [MH]⁺.
Verfahren 2
3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)-2-methylimidazo[1,2a]pyridin
Eine Mischung von 3-Acetyl-2-methylimidazo[1,2a]pyridin (Verfahren 3) (40 g, 0,23 mol) und DMFDMA (200 ml) wurde unter Stickstoff 4 Tage lang auf Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft, der Rückstand wurde mit heißem Ether verrieben und das Festprodukt wurde abfiltriert, wodurch man die Titelverbindung (21 g, 40%) erhielt. NMR: 2,64 (s, 3H), 3,29 (s, 6H), 5,50 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H); 7,38 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 9,55 (d, 1H), m/z: 230 [MH]⁺.
Verfahren 3
3-Acetyl-2-methylimidazo[1,2a]pyridin
Eine Mischung von 2-Aminopyridin (60 g, 0,64 mol) und 3-Chlor-2,4-pentandion (101,4 g, 0,75 mol) in Ether (450 ml) und THF (750 ml) wurde 12 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Dichlormethan/Hexan (1:1) mit Erhöhen der Polarität auf Dichlormethan/Methanol (98 : 2) als Laufmittel aufgereinigt. Das aufgereinigte Produkt wurde mit Hexan verrieben, wodurch man die Titelverbindung (46,2 g, 40%) erhielt. NMR: 2,55 (s, 3H), 2, 68 (s, 3H), 7, 15 (dd, 1H), 7, 56 (dd, 1H), 7, 64 (d, 1H), 9,58 (d, 1H), m/z: 175 [MH]⁺.
Verfahren 4
4-(Imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)-2-methylthiopyrimidin
Eine Mischung von 3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)imidazo[1,2a]pyridin (Verfahren 5) (0,90 g, 4,2 mmol), Thioharnstoff (0,32 g, 4,2 mmol) und Natriummethanolat (0,34 g, 6,3 mmol) in N-Butanol (10 ml) wurde zwei Stunden lang auf 85°C erhitzt. Die Mischung wurde auf 30°C abkühlen gelassen, Methyliodid (0,6 ml, 9,6 mmol) wurde zugetropft und die Mischung wurde weitere 3 Stunden lang gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (100 : 0 mit Erhöhen der Polarität auf 97 : 3) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,94 g, 93%) erhielt. NMR: 2,61 (s, 3H), 7,22 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,83 (d, 1H); m/z: 243 [MH]⁺.
Verfahren 5
3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)imidazo[1,2a]pyrridin
Eine Mischung von rohem 3-Acetylimidazo[1,2,a]pyridin (Verfahren 6) (3,3 g, 19,1 mmol) und DMFDMA (40 ml) wurde 60 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft und der Rückstand wurde mit heißem Ether verrieben. Das Festprodukt wurde abfiltriert, wodurch man die Titelverbindung erhielt 2,29 g, 52%. NMR: 2,90 (brs, 3H), 3,10 (br s, 3H), 5,81 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 1H). 8,43 (s, 1H), 9,72 (d, 1H); m/z: 216 (MH]⁺.
Verfahren 6
3-Acetylimidazo[1,2a]pyridin
Aluminiumchlorid (20,4 g, 153,2 mmol) wurde in kleinen Portionen zu einer auf 5°C abgekühlten Lösung von Imidazo[1,2a]pyridin (8,9 g, 75,7 mmol) in Dichlormethan (150 ml) gegeben. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, eine Stunde lang gerührt und dann auf Rückfluß erhitzt. Im Verlauf von 30 Minuten wurde langsam Essigsäureanhydrid (5,1 ml, 53,9 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde weitere 90 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Eis/Wasser versetzt. Die wässrige Mischung wurde mit 2 M Natronlauge alkalisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft, wodurch man ein braunes Öl erhielt. Von diesem Öl wurde gezeigt, daß es zu ~35% aus der Titelverbindung besteht, wobei es sich bei dem Rest um Imidazo[1,2,a]pyridin handelt. Die Mischung wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet. NMR: 2,57 (s, 3H), 7,22 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,52 (d, 1H).
Verfahren 7
4-(3,5-Dioxapiperidin-1-yl)sulfonylanilin
Eine Mischung von 1-(3,5-Dioxapiperidin-1-yl)sulfonyl-4-nitrobenzol (Verfahren 8) (500 mg, 1,82 mmol) und 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (150 mg) in Ethanol (25 ml) und Essigsäureethylester (25 ml) wurde 3 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde über Diatomeenerde abfiltriert und das Filterbett wurde mit Ethanol und Essigsäureethylester gewaschen. Die flüchtigen Komponenten des Filtrats wurden abgedampft und der Rückstand wurde mit Ether und Hexan verrieben, wodurch man die Titelverbindung (395 mg, 88%) erhielt. NMR: 4,90 (s, 2H); 5,10 (s, 4H), 6,02 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 7,50 (d, 2H).
Verfahren 8
1-(3,5-Dioxapiperidin-1-yl)sulfonyl-4-nitrobenzol
Eine Lösung von 1,3,5-Trioxan (1,96 g, 20 mmol) in Essigsäure (5 ml) wurde mit 4-Nitrobenzolsulfonamid (2,02 g, 10 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt und langsam mit Methansulfonsäure (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde dann 20 Minuten lang bei 35°C gerührt, auf 0°C abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Wasser und zweimal mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und dann getrocknet, und die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung (955 mg, 35%) erhielt. NMR: 4,87 (s, 2H), 5,30 (s, 4H), 8,20 (d, 2H), 8,42 (d, 2H).
Verfahren 9
4-(2-Diethylaminoethoxy)anilin
Eine Mischung von 4-(2-Diethylaminoethoxy)-1-nitrobenzol (Verfahren 10) (1,0 g, 4,2 mmol) und 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (200 mg) in Ethanol (30 ml) wurde 3 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtrieren über Diatomeenerde entfernt und das Filterbett wurde mit Methanol gewaschen. Die flüchtigen Komponenten des Filtrats wurden abgedampft, wodurch man die Titelverbindung (400 mg, 46%) als ein Öl erhielt. M/z: 209 [MH]⁺.
Verfahren 10
4-(2-Diethylaminoethoxy)-1-nitrobenzol
Eine Mischung von Natrium-4-nitrophenolat (10,5 g, 65 mmol), 2-(Diethylamino)ethylchlorid-hydrochlorid (8,6 g, 50 mmol) und Kaliumcarbonat (10,4 g, 75 mmol) wurde mit Wasser (8 ml) und Xylol (35 ml) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Dann wurde ein Dean-Stark-Apparat angebracht und das Wasser entfernt. Die organische Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und 18 Stunden lang stehen gelassen. Die Lösung wurde vom ausgefallenen Feststoff dekantiert, und von der dekantierten Lösung wurden die flüchtigen Komponenten abgedampft, wodurch man die Titelverbindung (8,0 g, 52%) als ein Öl erhielt. NMR: 0,90 (t, 6H), 2,50 (q, 2H), 2,89 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,15 (d, 2H), 8,18 (d, 2H); m/z: 239 [MH]⁺.
Verfahren 11
4-[3-(N,N-Dimethyl)amino-2-hydroxypropoxy]anilin
3-N,N-Dimethylamino-2-hydroxy-3-(4-nitrophenoxy)propan (Verfahren 12) (3,75 g) wurde in Ethanol (40 ml) gelöst. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,4 g) zugesetzt. Die Stickstoffatmosphäre wurde durch eine Wasserstoffatmosphäre ersetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtrieren über Diatomeenerde entfernt, und das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether, der eine kleine Menge an Isopropanol enthielt, gelöst und mit Chlorwasserstofflösung (1 M in Ether, 16 ml) versetzt. Der Ether wurde abgedampft und der feste Rückstand wurde in Isopropanol suspendiert. Diese Mischung wurde mehrere Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das so erhaltene Pulver wurde abfiltriert, mit Isopropanol und Ether gewaschen und getrocknet (3,04 g, 72,4%). NMR: 2,80 (s, 6H), 3,15 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,93 (br s, 1H), 6,88 (m, 4H); m/z 211 [MH]⁺; EA C₁₁H₁₈N₂O₂. 1,6 HCl erfordert C; 49,2, H; 7,4, N; 10,4, Cl; 21,7: gefunden: C; 49,2, H; 7,2, N; 10,1; Cl; 19,1%.
Verfahren 12
3-N,N-Dimethylamino-2-hydroxy-1-(4-nitrophenox)propan
1-(4-Nitrophenoxy)-2,3-epoxypropan (Verfahren 13) (4,3 g) wurde in Methanol (30 ml) und DMF (10 ml) gelöst. Es wurde mit Dimethylamin (2 M Lösung in Methanol, 17 ml) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Essigsäureethylester gelöst. Die Essigsäureethylesterphase wurde abgetrennt und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man ein Öl erhielt, das im Hochvakuum langsam kristallisierte (4,79 g, 89,90. NMR (CDCl₃): 2,33 (s, 6H), 2,98 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 7,00 (d, 2H), 8,20 (d, 2H); m/z 241 (MH]⁺.
Verfahren 13
1-(4-Nitrophenox)-2,3-epoxypropan
1-(4-Nitrophenoxy)-2,3-epoxypropan wurde durch ein Verfahren analog dem von Zhen-Zhong Lui et. al. in Synthetic Communications (1994), 24, 833–838 beschriebenen dargestellt.
4-Nitrophenol (4,0 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (8,0 g) und Tetrabutylammoniumbromid (0,4 g) wurden mit Epibromhydrin (10 ml) gemischt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde zweimal zusammen mit Toluol destilliert. Das so erhaltene Öl wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und mit Ethanol (1,0%): Dichlormethan eluiert, wodurch man beim Eindampfen ein Öl erhielt, das kristallisierte (4,36 g, 77,7%). NMR (CDCl₃) : 2,78 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 4,02 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H), 7,00 (d, 2H), 8,20 (d, 2H); m/z 196 [MF]⁺.
Verfahren 14
2-Methylthio-4-(2,5-dimethylimidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
Eine Mischung von 3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)-2,5-dimethylimidazo[1,2a]pyridin (Verfahren 15) (3,50 g, 14,4 mmol), Thioharnstoff (1,09 g, 14,4 mmol) und Natriummethanolat (1,01 g, 18,7 mmol) wurde 2 Stunden lang in 1-Butanol (50 ml) auf 85°C erhitzt. Die Mischung wurde auf 30°C abkühlen gelassen und tropfenweise mit Methyliodid (1,8 ml, 28,8 mmol) versetzt und dann weitere 3 Stunden lang gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (100 : 0 mit Erhöhen der Polarität auf 97 : 3) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (2,37 g, 61%) erhielt. NMR: 2,41 (s, 3H); 2,60 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 7,56 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 9,39 (s, 1H); m/z: 271 [MH]⁺.
Verfahren 15
3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)-2,5-dimethylimidazo[1,2a]pyridin
Eine Lösung von 3-Acetyl-2,5-dimethylimidazo[1,2,a]pyridin (Verfahren 16) (3,60 g, 19,1 mmol) in DMFDMA (20 ml) wurde 60 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit heißem Ether verrieben und der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (3,61 g, 84%) erhielt. NMR: 2,30 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,90 (br s, 3H), 3,10 (br s, 3H), 5,48 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 9,39 (dd, 1H).
Verfahren 16
3-Acetyl-2,5-dimethylimidazo[1,2a]pyridin
Eine Suspension von 2-Amino-4-methylpyridin (5,00 g, 46,3 mmol) und Natriumiodid (10 mg) in THF (60 ml) wurde mit 3-Chlor-2,4-pentandion (6,5 ml, 54,4 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 16 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der so erhaltene feste Rückstand wurde mit heißem Hexan verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (3,69 g, 43%) erhielt. NMR: 2,35 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 7,41 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 9,40 (d, 1H); m/z: 189 [MH]⁺.
Verfahren 17
4-(2-Methylpyrazolo[2,3a]pyrid-3-yl)-2-methylthiopyrimidin
Eine Mischung von 3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)-2-methylpyrazolo[2,3a]pyridin (Verfahren 18) (3,89 g, 17 mmol) Thioharnstoff (1,27 g, 17 mmol) und Natriummethanolat (0,929 g, 17 mmol) in Butanol (45 ml ) wurde unter Stickstoff 2 Stunden lang auf 85°C erhitzt. Methyliodid (1,05 ml, 17 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang auf 85°C erhitzt. Die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (100 : 0 mit Erhöhen der Polarität auf 97 : 3) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (3,1 g, 68%) erhielt. NMR: 2,58 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 7,04 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,72 (d, 1H); m/z: 257 [MH]⁺.
Verfahren 18
3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)-2-methylpyrazolo[2,3a]pyridin
Eine Mischung von 3-Acetyl-2-methylpyrazolo(2,3a]pyridin (Verfahren 19) (2 g, 11,5 mmol) und DMFDMA (10 ml) wurde unter Stickstoff 48 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft, der Rückstand wurde mit heißem Ether verrieben und das feste Produkt wurde abfiltriert, wodurch man die Titelverbindung (1,98 g, 75%) erhielt. NMR: 2,60 (s, 3H), 3,30 (s, 6H), 5,49 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,62 (d, 1H); m/z: 230 [MH]⁺.
Verfahren 19
3-Acetyl-2-methylpyrazolo[2,3a]pyridin
Eine Lösung von 1-Aminopyridiniumiodid (26,9 g, 0,12 mol) in Wasser (336 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (53,8 g, 0,39 mol) und dann mit 2,4-Pentandion (24,8 g, 0,25 mol) versetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 80°C erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und 18 Stunden stehen gelassen. Wasser wurde zugegeben und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft. Der Rückstand wurde aus heißem Hexan umkristallisiert und das Produkt wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen aus dem Filtrat entfernt und dem unlöslichen Rückstand vom Umkristallisieren zugesetzt. Diese rohe Mischung wurde chromatographisch unter Verwendung von Dichlormethan/Hexan (1 : 1) mit Erhöhen der Polarität auf Dichlormethan/Methanol (97 : 3) als Laufmittel aufgereinigt. Dieses Produkt wurde mit Hexan verrieben und dem aus der ersten Umkristallisierung erhaltenen Produkt zugesetzt, wodurch man die Titelverbindung (9,6 g, 33%) erhielt. NMR: 2,50 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 7,09 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,72 (d, 1H); m/z: 175 [MH]⁺.
Verfahren 20
2-Chlor-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
Eine Suspension von 2-Hydroxy-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin (Verfahren 21; 9,92 g, 46%) in Phosphorylchlorid (200 ml) und Phosphorpentachlorid (11 g, 53%) wurde unter Stickstoff 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Phosphorylchlorid wurde abgedampft, Eiswasser wurde zugegeben und die Mischung wurde mit 2 M Natronlauge neutralisiert. Die wässrige Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung erhielt 7,42 g (69%). NMR: 7,15 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,72 (d, 1H); m/z: 231 [MH]⁺.
Verfahren 21
2-Hydroxy-4-(imidazo[1,2]pyrid-3-yl)pyrimidin
Eine Lösung von 2-Amino-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin (Verfahren 22; 11,27 g, 0,053 mol) in 70%iger Essigsäure (330 ml) wurde bei 60°C mit einer Lösung von Natriumnitrat (11,04 g, 0,16 mol) in Wasser (100 ml) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang auf 60°C erhitzt, abkühlen gelassen und mit 5 M Natronlauge neutralisiert und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, schnell mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuumofen bei 50°C getrocknet, wodurch man die Titelverbindung erhielt 9,95 g (89%). NMR: 6,98 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,70 (s, 1H); m/z: 213 [MH]⁺.
Verfahren 22
2-Amino-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
Eine Mischung von 3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)imidazo[1,2a]pyridin (Verfahren 5; 20 g, 0,093 mol), Natriummethanolat (20,1 g, 0,372 mol) und Guanidinhydrochlorid (22,09 g, 0,233 mol) in n-Butanol (1500 ml) und Methanol (1000 ml) wurde 60 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die so erhaltene Lösung wurde vom unlöslichen Material abdekantiert, die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (97 : 3) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt 13 g (67%). NMR: 6,78 (s, 1H), 7,15–7,05 (m, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,70 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,15 (d, 1H); m/z: 212 [MH]⁺.
Verfahren 23
4-(N-Methylsulfamoyl)anilin
Sulfanilylfluorid (200 mg, 1,1 mmol) wurde mit Methylamin (3 ml einer 33%igen Lösung in Ethanol) und dann mit Triethylamin (0,159 ml, 1,1 mmol) versetzt, und die Mischung würde 6 Stunden lang auf 80°C und dann 18 Stunden lang auf Raumtemperatur erhitzt. Die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man die Titelverbindung (160 mg, 76%) erhielt. NMR: 2,30 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 7,39 (d, 2H); m/z: 187 [MH]⁺.
Verfahren 24
4-[N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl]anilin
Eine Mischung von 2-Methoxyethylamin (859 mg, 11,4 mmol), Sulfanilylfluorid (1,0 g, 5,71 mmol) und Triethylamin (1,72 g, 22,9 mmol) in n-Butanol (15 ml) wurde 18 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (50 : 50) mit Erhöhen der Polarität auf (70 : 30) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (860 mg, 65%) erhielt. NMR: 2,78 (q, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,40 (d, 2H); m/z: 231 [MH]⁺.
Verfahren 25–26
Die folgenden Verbindungen wurden unter Anwendung der Vorschrift von Verfahren 24 dargestellt.
Verfahren 27
1-[3-(4-Brombenzoylamino)propylimidazol
Eine Lösung von 4-Brombenzoylchlorid (4,0 g, 0,018 mol) in Ethanol (250 ml) wurde mit 1-(3-Aminopropyl)imidazol (2,39 ml, 0,02 mol) versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Hexan/Dichlormethan (50 : 50) mit Erhöhen der Polarität auf Dichlormethan/Methanol (80 : 20) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt. NMR: 1,95 (m, 2H), 3,20 (q, 2H), 4,0 (t, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7, 78 (d, 2H), 8, 58 (t, 1H); m/z: 308 [MH]⁺.
Verfahren 28
1-[3-(4-Brombenzoylamino)propyl]-2-oxopyrolidin
1-(3-Aminopropyl)-2-oxopyrolidin (3,07 ml, 14 mmol) wurde wie in Verfahren 27 beschrieben behandelt, wodurch man die Titelverbindung erhielt. NMR: 1,68 (quin, 2H), 1,90 (quin, 2H), 2,0 (t, 2H), 3,15–3,22 (m, 4H), 3,29–3,33 (m, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,78 (fd, 2H), 8,48 (t, 1H).
Verfahren 29
2,4-Dichlor-1-(2-methoxyethylsulfamoyl)benzol
2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (500 mg, 2,1 mmol) und 2-Methoxyethylamin (230 mg, 3,1 mmol) wurden in n-Butanol (10 ml) eine Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (50 : 50) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt. NMR: 3,04 (t, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,0 (s, 1H); m/z: 282 [M-H]^–.
Verfahren 30.
2,4-Dichlor-1-(1-propylsulfamoyl]benzol
2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (500 mg 2,1 mmol) und 1-Propylamin (0,2 ml, 2,4 mmol) wurden in n-Butanol (10 ml) 48 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft und der Rückstand wurde mit Ether verrieben und das Produkt wurde abfiltriert, wodurch man die Titelverbindung erhielt. NMR: 0,78 (t, 3H), 1,35 (q, 2H), 2,79 (t, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,92 (d, 2H)
Verfahren 31
2-Amino-5-Brom-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
Eine Lösung von 2-Amino-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin (Verfahren 22; 200 mg, 0,95 mmol) in Essigsäure (4 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit Brom (54 ml, 0,0011 mol) versetzt. Die Mischung wurde 90 Minuten lang auf 65°C erhitzt und dann abkühlen gelassen. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung erhielt. NMR: 7,44 (dd, 1H), 7,90–8,00 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,78 (d, 1H); m/z: 290 [MH]⁺.
Verfahren 32
5-Bromimidazo[1,2a]pyridin
Eine Lösung von Bromacetaldehyd-diethylacetyl (50 ml, 0,332 mol) in Dioxan (143 ml), Wasser (85 ml) und konz. Salzsäure (5 ml) wurde 30 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt, und die Mischung wurde abkühlen gelassen. Natriumhydrogencarbonat (53 g) und dann eine Lösung von 5-Brom-2-aminopyridin (30 g, 0,174 mol) in Dioxan (230 ml) und Wasser (85 ml) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, in Wasser gegossen und mit 2 M Salzsäure angesäuert. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, und die wäßrige Phase wurde mit 2 M Natronlauge basisch gestellt. Die wäßrige Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und getrocknet, und die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (50 : 50) mit Erhöhen der Polarität auf (25 : 50) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt 20 g (59%). NMR: 7,30 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,89 (s, 1H); m/z: 197 [MH]⁺.
Verfahren 33
3-Acetyl-5-bromimidazo[1,2a]pyridin
Im Verlauf von 10 Minuten wurde eine Lösung von 5-Bromimidazo[1,2a]pyridin (Verfahren 32; 5,0 g, 26 mmol) in Dichlormethan (100 ml), die auf 0°C abgekühlt worden war, mit Aluminiumchlorid (10,2 g, 77 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf Rückfluß erhitzt und im Verlauf von 15 Minuten mit Acetylchlorid (2,54 ml, 36 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt, auf 0°C abgekühlt und mit weiterem Aluminiumchlorid (10,2 g, 77 mmol), gefolgt von Acetylchlorid (3,26 ml) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt, und die flüchtigen Komponenten wurden dann abgedampft. Eiswasser wurde zugesetzt und die Mischung wurde mit 2 M Natronlauge basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man die Titelverbindung erhielt, die ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde 4,0 g. NMR: 2,58 (s, 3H), 7,74–7,82 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); m/z: 241 [MH]⁺
Verfahren 34
5-Brom-3-(3-dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)imidazo[1,2a]pyridin
3-Acetyl-5-bromimidazo[1,2a]pyridin (Verfahren 33; 4,0 g) wurde in DMFDMA (200 ml) gelöst, und die Mischung wurde unter Stickstoff 72 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Überschüssiges DMFDMA wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit heißem Ether verrieben, abfiltriert und mit Ether gewaschen, wodurch man die Titelverbindung erhielt 2,6 g (53%). NMR: 2,90 (S. 3H). 3,12 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), m/z: 294 [MH]⁺.
Verfahren 35
2-Amino-4-(5-bromimidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
Eine Mischung von 5-Brom-3-(3-dimetylaminoprop-2-en-1-oyl)imidazo[1,2a]pyridin (Verfahren 34; 2,5 g, 8,5 mmol) Guanidin-hydrochlorid (2,01 g, 21 mmol) und Natriummethanolat (1,83 g, 34 mmol) in n-Butanol (140 ml) und Methanol (45 ml) wurde 18 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft und der Rückstand würde chromatographisch unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (95 : 5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt 1,1 g (45%). NMR: 6,86 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,51 (s, 1H); m/z: 290 [MH]⁺.
Verfahren 36
6-Phenylimidazo[1,2a]pyridin
2-Amino-4-phenylpyridin (0,90 g, 5,29 mmol) wurde wie in Verfahren 32 beschrieben behandelt, wodurch man die Titelverbindung erhielt. NMR: 7,07 (d, 1H), 7,35–7,53 (m, 4H), 7,59 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,18 (d, 1H); m/z: 195 [MH]⁺.
Verfahren 37
3-Brom-6-phenylimidazo[1,2a]pyridin
Eine Lösung von 6-Phenylimidazo[1,2a]pyridin (Verfahren 36; 0,85 g, 4,88 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde mit einer Lösung von Brom (0,24 ml, 4,6 mmol) in Wasser (10 ml) versetzt, und die Mischung wurde 14 Stunden lang im Dunkeln gerührt. Die Mischung wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Ether verrieben und abfiltriert, wodurch man die Titelverbindung erhielt. NMR: 7,38–7,56 (m, 4H), 7,77 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,39 (d, 1H); m/z: 273 [MH]⁺.
Verfahren 38
3-(3-Dimetylaminoprop-2-en-1-oyl)-6-phenylimidazo[1,2a]-pyridin
Eine Lösung von 3-Brom-6-phenylimidazo[1,2a]pyridin (Verfahren 37; 0,48 g, 1,76 mmol) in THF wurde unter Stickstoff mit Phenylmagnesiumbromid (2,7 ml einer 1 M Lösung in THF) versetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit N-Methoxy-N-methylacetamid (0,3 ml; 2,64 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether verdünnt und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft. Der Rückstand wurde in DMFDMA (10 ml) gelöst, und die Mischung wurde unter Stickstoff 60 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Überschüssiges DMFDMA wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit heißem Ether verrieben, abfiltriert und mit Ether gewaschen, wodurch man die Titelverbindung erhielt 170 mg (33%). NMR: 2,8–3,2 (br d, 6H), 5,85 (d, 1H), 7,38–7,58 (m, 4H), 7,67 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,76 (d, 1H); m/z: 292 [MH]⁺.
Verfahren 39
3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)-2-methyl-6-methoxyimidazo[1,2a]pyridin
3-Acetyl-6-methoxy-2-methylimidazo[1,2a]pyridin (Verfahren 40; 1,49 g, 7,3 mmol) und Toluolsulfonsäure (5 mg) wurden in DMFDMA (25 ml) 20 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Überschüssiges DMFDMA wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und das Produkt wurde abfiltriert, wodurch man die Titelverbindung erhielt. NMR: 2,69 (s, 3H), 3,28 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,44 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 9,21 (d, 1H); m/z: 260 [MH]⁺.
Verfahren 40
3-Acetyl-6-methoxy-2-methylimidazo[1,2a]pyridin
Eine Lösung von 3-Chloroacetoaceton (2,86 ml) in THF (6 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-4-methoxypyridin (2,71 g, 21,8 mmol) in THF (14 ml) gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (100 : 0) mit Erhöhen der Polarität auf (97 : 3) als Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt wurde aus tert.-Butyl-methylether umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung (2,1 g, 47%) erhielt. NMR: 2,05 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,83 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 9,20 (d, 1H); m/z: 205 [MH]⁺.
Verfahren 41
4-Sulfamoylphenylguanidin
Eine Mischung von Sulfanilamid (20 g, 0,166 mol) und Benzoylcyanamid (34 g, 0,33 mol) in Ethanol (60 ml) und konzentrierter Salzsäure (11 ml) wurde auf einem Dampfbad erhitzt, bis das Lösungsmittel abgedampft war. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde 5 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt. Es wurde mit Natriumhydroxid (14,4 g) versetzt, und die Mischung wurde auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde neutralisiert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert, wodurch man das rohe Titelprodukt erhielt. m/z: 215 [MH]⁺.
Verfahren 42
4-(2-Diethylaminoethoxy)phenylguanidin
Eine Mischung von 3,5-Dimethylpyrazolylformidiniumnitrat (0,20 g, 1 mmol), 4-(2-Diethylaminoethoxy)anilin (Verfahren 9; 1,0 g, 4,8 mmol) in Wasser (1 ml) wurde 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit heißem Ether verrieben und das Produkt wurde abfiltriert, wodurch man die rohe Titelverbindung erhielt. NMR: 0,98 (t, 6H), 2,57 (q, 4H), 2,79 (t, 2H), 4,00 (t; 2H), 6,99 (d, 2H), 7,15 (d, 2H); m/z: 251 [MH]⁺.
Beispiel 99
Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon enthalten (im folgenden Verbindung x) zur therapeutischen oder prophylaktischen Anwendung beim Menschen erläutert:
Anmerkung
Die obigen Formulierungen lassen sich durch im Stand der pharmazeutischen Technik gut bekannte Vorschriften erhalten. Die Tabletten (a)–(c) können auf herkömmliche Weise magensaftresistent beschichtet werden, beispielsweise durch einen Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims

Verbindungen der Formel (I)
in welcher: Ring A für Imidazo[1,2a]pyrid-3-yl oder Pyrazolo[2,3a]pyrid-3-yl steht; R² an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkanoyloxy, N-(C_1-6-Alkyl)amino, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂amino, C_1-6-Alkanoylamino, N-(C_1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂carbamoyl, C_1-6-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-(C_1-6-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C_1–6-Alkyl)₂sulfamoyl, Phenyl, heterocyclischen Gruppen, Phenylthio oder (heterocyclische Gruppe)-Thio ausgewählt ist, wobei C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_2-6-Alkinyl-, Phenylgruppen und heterocyclische Gruppen gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste G substituiert sein können, und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH- Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Q substituiert sein kann; m für 0-5 steht, wobei die Werte von R² gleich oder verschieden sein können; R¹ für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1-3-Alkyl, C_2-3-Alkenyl, C_2-3-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkanoyl, N-(C_1-3-Alkyl)amino, N,N-(C_1-2-Alkyl)₂amino, C_1-3-Alkanoylamino, N-(C_1-3-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1-2-Alkyl)₂carbamoyl, C_1-3-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht, N-(C_1-3-Alkyl)sulfamoyl oder N,N-(C_1-3-Alkyl)₂sulfamoyl steht, wobei C_1-2-Alkyl, C_1-3-Alkyl, C_2-3-Alkenyl oder C_2-3-Alkinyl gegebenenfalls am Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste J substituiert sein können; n für 0 bis 2 steht, wobei die Werte von R¹ gleich oder verschieden sein können; Ring B für Phenyl oder an einen C_5-7-Cycloalkylring kondensiertes Phenyl steht; R³ für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_2-6-Alkenyl oder C_2-6-Alkinyl steht; p für 0-4 steht, wobei die Werte von R³ gleich oder verschieden sein können; R⁴ für eine Gruppe A-E- steht, wobei A aus C_1-6-Alkyl, Phenyl, einer heterocyclischen Gruppe, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl-C_1-6-Alkyl, (heterocyclische Gruppe)-C_1-6-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-Cycloalkyl ausgewählt ist, wobei C_1-6-Alkyl, Phenyl, eine heterocyclische Gruppe, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl-C_1-6-Alkyl, (heterocyclische Gruppe)-C_1-6-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-cycloalkyl gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste D substituiert sein können, und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine aus R ausgewählte Gruppe substituiert sein kann; E für eine direkte Bindung oder -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R^a)C(O)-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)-, -S(O)_r-, SO₂N(R^a)- oder -N(R^a)SO₂- steht, wobei R^a für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste D substituiertes C_1-6- Alkyl steht und r für 0–2 steht; D unabhängig ausgewählt ist aus Oxo, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkanoyloxy, N-(C_1-6-Alkyl)amino, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂amino, C_1-6-Alkanoylamino, N-(C_1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂carbamoyl, C_1-6-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, N-(C_1-6-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C_1-6-Alkyl)₂sulfamoyl; wobei C_1-6-Alkyl , C_2-6-Alkenyl , C_2-6-Alkinyl oder Phenyl gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste K substituiert sein können; q für 0–2 steht, wobei die Werte von R⁴ gleich oder verschieden sein können, und wobei p + q ≤ 5; G, J und K unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Acetyl, Acetoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Acetylamino, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N-Methyl-N-ethylcarbamoyl, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Mesyl, Ethylsulfonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, N-Methylsulfamoyl, N-Ethylsulfamoyl, N,N-Dimethylsulfamoyl, N,N-Diethylsulfamoyl oder N-Methyl-N-ethylsulfamoyl; und Q und R unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyl und Phenylsulfonyl; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R¹ für Brom oder 2-Hydroxyethylthio steht und n für 0-1 steht; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Verbindungen der Formel (r) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei Ring A für Imidazo[1,2a]pyrid-3-yl steht; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1–3, wobei R² an ein Ringkohlenstoff gebunden ist und aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Methoxy, Ethylthio, 2-Hydroxyethylthio oder 2-Dimethylaminoethylthio ausgewählt ist und m für 0–2 steht, wobei die Werte von R² gleich oder verschieden sein können; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 – 4, wobei R³ für Fluor, Chlor, Brom oder Sulfamoyl steht und p für 1 steht; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 – 5, wobei R⁴ für Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Acetyl, Benzyloxy, Mesyl, N,N-Diethylaminoethoxy, 3-N,N-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, Phenoxy, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)carbamoyl, N-[3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propyl]carbamoyl, 3,5-Dioxapiperidin-1-ylsulfonyl, N-Cyclopropylsulfamoyl, N-Cyclopropylmethylsulfamoyl, Anilinosulfonyl, N-Pyrimidin-2-ylsulfamoyl, N-Methylsulfamoyl, N-Propylsulfamoyl, N-(2-methoxyethyl)sulfamoyl, N-(2-Methylaminoethyl)sulfamoyl, N-(2-Isopropylaminoethyl)sulfamoyl, N-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl, N-(2-Diethylaminoethyl)sulfamoyl, N-[2-(Hydroxyethylamino)ethyl]sulfamoyl, N-[2-(Diethylaminoethyl)ethyl]sulfamoyl, N-(pyrrolidin-1-ylethyl)sulfamoyl, N-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]sulfamoyl, N-(2-Piperidin-1-ylethyl)sulfamoyl, N-(2-Piperazin-1-ylethyl)sulfamoyl, N-(2-Morpholinoethyl)sulfamoyl, N-(2-Imidazol-4-ylethyl)sulfamoyl, N-(3-Hydroxypropyl)sulfamoyl, N(2,3-Dihydroxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Methoxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Aminopropyl)sulfamoyl, N-(3-Methylaminopropyl)sulfamoyl, N-(3-Dimethylaminopropyl)sulfamoyl, N-(3-Diethylaminopropyl)sulfamoyl, N-(3-Isopropylaminopropyl)sulfamoyl, N-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)sulfamoyl, N-(3-Benzyloxycarbonylaminopropyl)sulfamoyl, N-[3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propyl]sulfamoyl, N-(3-Morpholinopropyl)sulfamoyl, N-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]sulfamoyl, N-(3-Imidazol-1-ylpropyl)sulfamoyl oder N-(5-Hydroxypentyl)sulfamoyl steht und q für 1 steht; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 – 6, wobei Ring B für Phenyl steht; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Verbindungen der Formel (I), ausgewählt aus: 2-(4-Sulfamoylanilino)-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin; 2-[4-(N-Methylsulfamoyl)anilino]-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin; 2-{4-[N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin; 2-{4-[N-(3-Methoxypropyl)sulfamoyl]anilino}-4- (imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin; 2-{4-[N-(3-Isopropylaminopropyl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin; 2-{4-[N-(3-Dimethylaminopropyl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin; 2-{4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin; 2-{4-[N-(2-Methylaminoethyl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin oder 2-{4-[N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl]anilino}-4-[5-(2-hydroxyethylthio)imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon, bei dem man (bei R¹, R², R³, R⁴, Ring A, Ring B, m, p, q und n, wenn nicht anders angegeben, wie in Formel (I) definiert sind) a) ein Pyrimidin der Formel (II):
in welcher L für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Amin der Formel (III):
umsetzt, b) ein Pyrimidin der Formel (IV):
mit einer Verbindung der Formel (V):
in welcher einer der Reste M und Q für eine Abgangsgruppe X und der andere für ein metallisches Reagens Y steht, umsetzt oder c) eine Verbindung der Formel (VI):
mit einer Verbindung der Formel (VII):
in welcher R⁵ für C_1-6-Alkyl und R⁶ für Wasserstoff oder R¹ steht, umsetzt; und anschließend gegebenenfalls: (i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; (ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; (iii) ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 – 8 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 – 8 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des Körpers eines Menschen oder Tieres.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 – 8 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs (festen Tumoren und Leukämien), fibroproliferativen und differentiativen Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atherom, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuten und chronischen Entzündungen; Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Proliferation der Netzhautgefäße.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 – 8 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon zur Verwendung als Medikament.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 – 8 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer den Zellzyklus hemmenden (antizellproliferativen) Wirkung in einem warmblütigen Tier wie dem Menschen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 – 8 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer CDK-hemmenden Wirkung.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 – 8 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Krebs aus Leukämie und Brust-, Lungen-, Kolon-, Rektum-, Magen-, Prostata-, Blasen-, Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockkrebs ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Krebs aus Leukämien, lymphoiden Malignitäten und festen Tumoren wie Karzinomen und Sarkomen in Geweben wie der Leber, der Niere, der Prostata und der Bauchspeicheldrüse ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Krebs aus primären und rezidivierenden festen Tumoren des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge und der Haut ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Krebs aus primären und rezidivierenden festen Tumoren ausgewählt ist, die für ihr Wachstum und ihre Ausbreitung in wesentlichem Maße auf CDKs angewiesen sind, insbesondere Tumore des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge, der Vulva und der Haut.