DE60006788T2

DE60006788T2 - Iod-herstellungszusammensetzung

Info

Publication number: DE60006788T2
Application number: DE60006788T
Authority: DE
Inventors: Dave Heswell PARSONS; Elizabeth Hoole JACQUES; Philip Warrington BOWLER
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Convatec Technologies Inc
Priority date: 1999-03-12
Filing date: 2000-03-13
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2020-03-14
Also published as: CA2364027C; DE60006788D1; EP1158859A1; JP2002539140A; EP1158859B1; AU4104900A; US7014871B1; NZ513991A; ES2209862T3; WO2000054593A1; GB9905663D0; CA2364027A1; BR0008952A; AU766031B2; ATE254851T1

Description

Diese Erfindung betrifft eine antimikrobielle Zusammensetzung, welche auf Wunden, Schnitte, Abschürfungen oder Verbrennungen zur Vorbeugung oder Behandlung von Infektionen aufgetragen werden kann. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf eine Zusammensetzung, die eine wirksame, antimikrobielle Wirkung bereitstellen kann, während zur selben Zeit eine Wund- und Hautirritation und Verzögerung der Wundheilung verhindert wird.
Topische, antimikrobielle Materialien und Präparationen, die diese enthalten, sind seit langem als wichtige Teile einer Antisepsis von unversehrter Haut und Wunden anerkannt. Iod ist als ein antimikrobieller Wirkstoff mit einer Wirksamkeit gegen zahlreiche Mikroorganismen anerkannt. Jedoch gibt es mehrere Hindernisse bei der Herstellung einer auf Iod basierenden, wirksamen antimikrobiellen Zusammensetzung zur Auftragung auf Wunden. Ein Problem ist, dass Iod dazu neigt, mit in der Wunde vorhandenen, organischen Materialien, und nicht den beabsichtigten mikrobiellen Zielen zu reagieren. Das bedeutet, um wirksam zu sein, muss Iod in hohen Mengen, wie 0,9 Gew.-% enthalten sein, wie im „Handbook of Wound Dressings", herausgegeben von Stephen Thomas, 1994, "Journal of Wound Care" beschrieben wird. In derartigen Mengen und bei fortdauernder Verwendung kann Iod unerwünschte, lokale Nebeneffekte, wie Zelltoxizität, Überempfindlichkeitsreaktionen, Hautverfärbung und unangenehmen Geruch und schädigende Systemeffekte, wie stoffwechselbedingte Azidose und Beeinträchtigung der Nierenfunktion haben. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Iod in Mengen unterhalb 1,35 g pro Woche empfohlen.
Ein weiteres Problem ist, dass Iod in wässriger Lösung eine verhältnismäßig kurze Lagerstabilität hat, was bedeutet, dass entweder die Zusammensetzungen, die Wasser enthalten, vor jeder Anwendung frisch hergestellt werden müssen oder wiederum, dass Iod in hohen Mengen enthalten ist. Diese Faktoren schränken die Produktform ein.
In der Vergangenheit ist versucht worden, diese Probleme mit Iod durch die Verwendung von Iodophoren, welche als Freisetzungsmechanismus für Iod fungieren, anzugehen. Iodophore sind leicht dissoziierbare, schwache Komplexe von Iod mit Polymeren oder oberflächenaktiven Mitteln. Iodophorzusammensetzungen sind nicht am besten zur Verwendung auf Wunden geeignet, weil das gesamte, in der Zusammensetzung vorliegende Iod schnell zur Umsetzung verfügbar ist, wenn sie auf eine Wunde aufgetragen werden und deshalb die schädlichen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit hohen Mengen an Iod nicht notwendigerweise vermieden werden.
Somit besteht Bedarf an einer Zusammensetzung, welche Iod an eine Wunde mit einer Geschwindigkeit abgibt, die hoch genug ist, um für eine wirksame Antisepsis zu sorgen, aber welche niedrig genug ist, um die Probleme von schädlichen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit hohen Mengen an Iod zu vermeiden.
GB-B-2276546 von Diversey betrifft verbesserte Iodophore, welche bei der Verwendung gebildet werden. Die Zusammensetzung umfasst eine Iodidquelle, ein Oxidationsmittel und eine Säurequelle; das Oxidationsmittel wird nur aktiv, wenn die Zusammensetzung in einem wässrigen Medium gelöst wird. Es wird berichtet, dass die Zusammensetzung die Stabilitätsprobleme im Zusammenhang mit der Herstellung von Iodformulierungen zum Auftragen auf die Zitzen oder zum Sprühen zur Verwendung bei der Kontrolle von Rindermastitis überwindet. Die Geschwindigkeit der Iodbildung, die für diese topischen Formulierungen zur Verwendung auf unversehrter Haut benötigt wird, übersteigt bei weitem jene, die für eine Wunde verträglich ist. In diesen Zusammensetzungen werden derartig hohe Mengen an Iod gebildet, dass ein Hydrotrop enthalten sein muss, um das Iod am Auskristallisieren zu hindern. Zusätzlich hat Iod eine komplexe Chemie in wässrigen Lösungen und existiert in einer Anzahl von Gleichgewichten. Bei hohen Iodkonzentrationen in der Gegenwart von Iodid ist eine starke Tendenz zur Bildung eines Triiodidions gegeben. Wir glauben, dass dieses Ion eine sehr kleine antimikrobielle Wirkung hat, aber dennoch aufgenommen werden kann, mit der Gefahr einer systemischen Toxizität. Die nicht vorveröffentlichte WO-A-99/65538 beschreibt eine medizinische Vorrichtung in fester Phase, die angeblich geeignet ist, Iod für einen anhaltenden Zeitraum bereitzustellen. US-A-5128136 betrifft ein stabilisiertes Kollagengel, das Kollagen mit Iod oder einer Zusammensetzung, die Iod bilden kann, verbindet. US-A-4271149 offenbart eine Iodzusammensetzung mit verbesserter Lagerstabilität durch die Verwendung von Iodat Iodid. WO-A-95/12316 offenbart eine sterilisierende Lösung, umfassend Iodat und Iodid.
Wir haben festgestellt, dass es möglich ist, eine Zusammensetzung herzustellen, welche Iod in einer Geschwindigkeit und Menge bilden kann, die sie geeignet zur Verwendung in Wunden macht. Dies wird durch die Trennung gewisser Bestandteile und einer Kinetikkontrolle der Iodbildung durch Manipulation des pH-Werts erreicht.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Iod-Präparationszusammensetzung bereit, welche zur Verwendung auf Wunden geeignet ist, umfassend eine Iodidquelle, ein Oxidationsmittel und einen Puffer, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel bis zur Verwendung von dem Iodid getrennt ist, und dass der Puffer den pH-Wert der Zusammensetzung zwischen pH 4,5 und pH 6 aufrecht erhalten kann, so dass Iod in einer physiologisch verträglichen und wirksamen Geschwindigkeit gebildet wird.
Die Erfindung ermöglicht die Herstellung von Zusammensetzungen, die eine niedrige aber wirksame Menge an Iod bilden, zum Beispiel bis zu etwa 2000 μg pro g der Zusammensetzung pro Stunde, bevorzugt im Bereich von 5 μg pro g der Zusammensetzung pro Stunde bis zu 1500 μg pro g der Zusammensetzung pro Stunde, stärker bevorzugt im Bereich von 50 μg pro g der Zusammensetzung pro Stunde bis zu 1000 μg pro g der Zusammensetzung pro Stunde, so dass die Menge an freiem Iod, die für die Antisepsis vorhanden ist, zu jeder Zeit mindestens 0,001% beträgt.
Die Zusammensetzungen der Erfindung werden bevorzugt so formuliert, dass die vorstehenden Mengen an Iod über einen Zeitraum von drei Tagen gebildet werden.
Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist im Allgemeinen unterhalb 5,8. Wir haben festgestellt, dass, wenn der pH-Wert größer als etwa 6 ist, die Geschwindigkeit der Herstellung von Iod durch die Umsetzung des Oxidationsmittels mit Iodidionen zu gering ist, um einen Verlust an Iod durch die Umsetzung mit dem organischen Material auszugleichen. Wir haben festgestellt, dass es im Allgemeinen erwünscht ist, dass der pH-Wert der Zusammensetzungen nicht unterhalb von etwa 4,5 ist, weil andererseits die Gefahr besteht, dass die Geschwindigkeit der Oxidation der Iodidionen zu schnell sein wird, mit dem Ergebnis, dass die Zusammensetzung toxisch werden könnte.
Der gewünschte pH-Wert der Zusammensetzungen kann durch Einbringen von Puffern erreicht werden. Beispiele für Puffer, welche enthalten sein können, sind Zitronensäure/Dinatriumhydrogenphosphat, Zitronensäure/Natriumcitrat, Essigsäure/Natriumacetat. Der Puffer kann geeigneterweise in einer Menge von etwa 2 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bevorzugt etwa 4 Gew.-% bis 6 Gew.-% und im Speziellen etwa 5 Gew.-% vorliegen, um so eine isotonische Zusammensetzung bereitzustellen.
Die Menge an Oxidationsmittel in der Zusammensetzung wird angepasst, um eine stöchiometrische Entsprechung zu Iodid zu ergeben. Bevorzugt ist das Oxidationsmittel ein Iodat und wird in einem molaren Verhältnis von 1 : 5 zu Iodid bereitgestellt. Auf diese Weise setzt sich das in der Zusammensetzung vorliegende Iodid vollständig mit dem ganzen Oxidationsmittel um. Um die Mengen und die Geschwindigkeit der Iodherstellung in dem vorstehend beschriebenen Bereich bereitzustellen, ist es wünschenswert, dass bis zu 2 Gew.-% Iodid, bevorzugt von 0,2 Gew.-% bis 2 Gew.-% an Iodid enthalten sind. Iodid und Iodat liegen bevorzugt als Natriumsalze vor, obwohl andere übliche Gegenionen verwendet werden können.
Geeignete Formen der Verabreichung der Zusammensetzung schließen wässrige Gele, Filme, Crèmes, Tabletten und Kapseln ein.
Die folgenden Beispiele sind erläuternd für die vorliegende Erfindung. Beispiel 1
Gel A wurde durch Lösen des Puffersalzes in einem Wasser/Propylenglycol-Gemisch und anschliessende Zugabe des Iodats hergestellt. Wenn die Lösung klar ist, wird die Hydroxyethylcellulose zugegeben und gemischt, bis die Gelbildung vollständig ist.
Gel B wurde durch Lösen des Iodids in einem Wasser/Propylenglycol-Gemisch hergestellt. Hydroxyethylcellulose wurde zu diesem Gemisch gegeben und gemischt, bis die Gelbildung vollständig war.
Die Gele wurden in separate Spritzen gepackt, welche mit ihren in ein Y-Verbindungsstück eingepassten Düsen verbunden wurden. Die Inhalte wurden durch Autoklavieren bei 121°C für 15 Minuten sterilisiert. Gleichzeitiges Niederdrücken der Kolben erlaubt ein Coextrudieren der Gele und erlaubt den Gelen, sich umzusetzen, während sie in einer Wunde verteilt werden. Die Coextrusion der Gele führt zu einem Produkt, das annähernd 100 μg pro g der Zusammensetzung pro Stunde bei einen pH-Wert von etwa 5,4 herstellt. Die Zusammensetzung erzeugt eine größere als 5 log Tötung der S. aureus (NCIMB 9518), welches als annehmbarer Grad einer antimikrobiellen Wirkung angesehen wird. Beispiel 2
Die Filme werden durch Rakel/Walzenauftragung der wässrigen Lösung auf einen inerten Träger hergestellt; gefolgt von einer Trocknung bei einer Temperatur, die 100°C nicht übersteigt und einer Sterilisation durch Gamma-Strahlung.
Die Filme können in Rechtecke geschnitten und auf eine Wunde gegeben werden, worauf sie sich in der Wundflüssigkeit lösen und die Umsetzung stattfindet.

Claims

Iod-Präparationszusammensetzung, welche zur Verwendung auf Wunden geeignet ist, umfassend eine Iodidquelle, ein Oxidationsmittel und einen Puffer, dadurch gekennzeichnet, dass das Iodid bis zur Verwendung von dem Oxidationsmittel getrennt ist, und dass der Puffer den pH-Wert der Zusammensetzung zwischen pH 4,5 und pH 6 aufrechterhalten kann, so dass Iod in einer physiologisch verträglichen Dosis und Geschwindigkeit gebildet wird.
Iodzusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung 5 μg Iod pro g der Zusammensetzung pro Stunde bis 1500 μg Iod pro g der Zusammensetzung pro Stunde, bevorzugt 100 μg Iod pro g der Zusammensetzung pro Stunde, bilden kann.
Iodzusammensetzung gemäß Anspruch 2, welche so formuliert ist, dass die Mengen an Iod über einen Zeitraum von drei Tagen gebildet werden.
Iodzusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der pH-Wert der Zusammensetzung zwischen etwa 5,4 und 5,8 aufrechterhalten wird.
Iodzusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, welche 0,2 Gew.-% bis 2 Gew.-% Iodid enthält.
Verwendung einer Iod-Präparationszusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung auf Wunden.
Verwendung gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Sepsis in Wunden.