DE60018796T2

DE60018796T2 - Vorrichtung zur erhöhung des transdermalen flusses von probenwirkstoffen

Info

Publication number: DE60018796T2
Application number: DE60018796T
Authority: DE
Inventors: J. Michel CORMIER; Wei-Qi Lin; Felix Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1999-12-16
Filing date: 2000-12-11
Publication date: 2006-04-13
Anticipated expiration: 2020-12-12
Also published as: US6562014B2; HK1049437A1; AU2088301A; KR100750841B1; KR20020065570A; ES2239053T3; ATE290822T1; WO2001043643A1; US20020077584A1; PT1239775E; CA2394171A1; EP1239775A1; JP2003516798A; EP1239775B1; DE60018796D1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft eine transdermale Probenahme von Wirkstoffen. Genauer gesagt betrifft die Erfindung die transdermale Probenahme von Wirkstoffen wie Glukose, körpereigene Elektrolyte und missbräuchliche Substanzen, wie Alkohol und illegale Rauschmittel. Die vorliegende Erfindung verwendet Haut durchdringende Mikroklingen, um den transdermalen Fluss der Wirkstoffe während der transdermalen Probenahme zu erhöhen, und eine Unterdruckaufbringvorrichtung, die den transdermalen Abfluss von Flüssigkeit (d.h. interstitieller Flüssigkeit) unterstützt, die den Wirkstoff/Analyt für die Probenahme trägt.
Stand der Technik
Üblicherweise wird die Tröpfchenentnahme von Blut zum Zwecke der Probenahme eines Bestandteils (z.B. Glukose) durchgeführt, indem die Haut mittels einer Lanzette oder eines anderen klingenähnlichen Elements durchstochen wird. Viele solcher Vorrichtungen zum Durchstechen der Haut sind federgetrieben, so dass das Durchstechen automatisch von einem Stift oder einer ähnlichen Vorrichtung mit integrierter Feder vorgenommen wird. Siehe hierzu z.B. Suzuki et al. (US-Patent 5,368,047).
Viele Blutprobenentnahmevorrichtungen legen nach dem Durchstechen der Haut mit der Lanzette einen Sog an die Wunde an. Dieser Sog unterstützt die Entnahme einer Blutprobe geeigneter Größe zum Testen von Blutbestandteilen wie Glukose. Siehe z.B. Suzuki et al., US-Patent 5,368,047; Swierczek, US-Patent 5,054,499; Ishibashi, US-Patent 5,320,607; Haber et al., US-Patent 5,231,993; und Swierczek, US-Patent 5,201,324.
Ein an die Haut angelegtes Teilvakuum wurde ebenfalls verwendet, um Saugbläschen zu erzeugen, bei denen die obere Epidermisschicht der Haut von der Dermisschicht der Haut getrennt wird. Um die Epidermis von der Dermis zu trennen, wird ein Teilvakuum von etwa 2.5 × 10⁴ Nm^–2 (0.25 atm) über einen Zeitraum von etwa 2 Stunden angelegt. Nach dem Trennen der Epidermis von der Dermis wird die Epidermisschicht durchstochen oder entfernt, wodurch die darunter liegende Dermisschicht für die nachfolgende erhöhte transdermale Abgabe von therapeutischen Wirkstoffen wie Rauschmitteln frei liegt. Siehe z.B. Svedman, US-Patent 5,441,490.
Ein Teilvakuum wurde auch verwendet, um den Blutgasgehalt zu bestimmen, indem ein Teilvakuum an die intakte Haut angelegt wird. Das Teilvakuum verursacht, dass "Saugausflussflüssigkeit" an der Hautoberfläche erscheint und Blutgase daraus verdampfen. Siehe z.B. Kaneyoshi, US-Patent 5,417,206.
Zusätzlich zur Blutprobenentnahme wurden Versuche durchgeführt, interstitielle Flüssigkeit zu entnehmen und den Analytgehalt in der interstitiellen Flüssigkeit mit dem im Blut zu korrelieren. Siehe z.B. Joseph, US-Patent 5,161,532; Erickson et al., US-Patent 5,582,184; Brinda, US-Patent 5,682,233; Erickson et al., US-Patent 5,746,217; und Erickson et al., US-Patent 5,820,570. Einer der Vorteile der Probenahme von interstitieller Flüssigkeit liegt darin, dass die in der Haut erzeugte Wunde nicht so tief ist wie die Wunde, die für eine Blutprobenentnahme benötigt wird. Deshalb wird die Probenahme von interstitieller Flüssigkeit im allgemeinen als weniger invasiv als eine Blutprobenentnahme angesehen.
Es wurden Versuche durchgeführt, um den transdermalen Fluss durch mechanisches Punktieren der Haut vor der transdermalen Wirkstoffentnahme zu erhöhen. Siehe z.B. US-Patent 5,279,544 an Gross et al., US-Patent 5,250,023 für Lee et al., und US-Patent 3,964,482 für Gerstel et al. Diese Vorrichtungen verwenden im allgemeinen rohrförmige oder zylindrische Strukturen, um die äußere Hautschicht zu durchstechen, obwohl Gerstel auch die Verwendung anderer Formen offenbart. Jede dieser Vorrichtungen bringt Herausforderungen bei der Herstellung und/oder ungewünschte Irritationen der Haut mit sich.
Eine Anzahl an Vorrichtungen wurde entwickelt, um Schlangen- oder Insektengift aus einer Haut zu saugen, die von einem Schlangenbiss oder Insek tenbiss bzw -stich durchstochen wurde. Diese Vorrichtungen bestehen aus einer Saugspritze mit einem offenen Ende, das über der Hautstelle angeordnet wird, die von der Schlange oder dem Insekt gebissen wurde. Das Hinunterdrücken eines Kolbens erzeugt ein Teilvakuum, das an die Haut angelegt wird, was wenigstens zu einer teilweisen Entnahme des injizierten Gifts führt. Siehe z.B. Emerit, US-Patent 4,287,819, und Emerit, WO 97/14452.
WO 99/27852 offenbart ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Erhalten einer Probe interstitieller Flüssigkeit für einen diagnostischen Test. Das Verfahren umfasst die Behandlung eines Hautbereichs mit Vakuum und/oder Wärme, das Ausbilden einer Öffnung in dem behandelten Hautbereich und das Extrahieren der Probe aus der Öffnung.
Es besteht jedoch immer noch die Notwendigkeit für noch weniger invasive Probenahmen von interstitieller Flüssigkeit zum Zwecke der Bestimmung von Analytkonzentrationen im Blut, z.B. Blutglukosekonzentrationen. Leider neigen weniger invasive Techniken dazu, immer kleinere Flüssigkeitsproben zu entnehmen, so dass eine genaue Analyse der Analytkonzentration problematisch wird.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine reproduzierbare, ein großes Volumen liefernde und kostengünstige Vorrichtung, die für die transdermale Probenahme von interstitieller Flüssigkeit zum Messen des Gehalts oder der Konzentration eines darin enthaltenen Wirkstoffs (d.h. eines Körperanalyts wie Glukose) geeignet ist. Die Vorrichtung weist ein Einstechelement mit einer Vielzahl von das Stratum Corneum durchstechenden Mikroklingen auf, die auf einem das Stratum Corneum berührenden Abschnitt der Vorrichtung angeordnet sind. Nachdem das Stratum Corneum von den Mikroklingen durchstochen wurde, wird ein Teilvakuum im Bereich von etwa 1.5 × 10⁴ bis 8.1 × 10⁴ Nm^–2 (etwa 0.1 bis 0.8 atm), und vorzugsweise etwa 3.0 × 10⁴ bis 7.1 × 10⁴ Nm^–2 (etwa 0.3 bis 0.7 atm) an die durchstochene Stelle des Stratum Corneum angelegt. Der angelegte Unterdruck bewirkt, dass Körperflüssigkeit (d.h. interstitielle Flüssigkeit) aus den Mikroschlitzen gezogen wird, die durch die Mikroklingen erzeugt wurden. Die Mikroklingen können eine Länge von etwa 25 bis 500 m besitzen, eine Breite von etwa 10 bis 400 m und eine Dicke von etwa 10 bis 100 m. Aufgrund ihrer sehr geringen Länge durchstechen die Mikroklingen lediglich die äußerste Schicht der Haut (d.h. die Schicht des Stratum Corneum), dringen aber nicht tief genug vor, um die blutführenden Kapillare oder Nervenenden zu berühren. Somit verursacht das Durchstechen des Stratum Corneum mit dem Einstechelement der vorliegenden Erfindung keine signifikante Empfindung (d.h. keinen Schmerz) oder Blutung. Die Körperflüssigkeit, die durch einen solchen oberflächlichen Schnitt im Stratum Corneum zum Vorschein kommt, ist interstitielle Flüssigkeit. Da die Glukosekonzentration in der interstitiellen Flüssigkeit dem Blutglukoseniveau entspricht, kann die vorliegende Erfindung verwendet werden, um das Blutglukoseniveau eines menschlichen Patienten zu überwachen. Somit besitzt die Erfindung einen besonderen Nutzwert bei der Handhabung von Diabetes.
Trotz ihrer geringen Größe können die Mikroklingen des Einstechelements eine extrem reproduzierbare Größe und Form besitzen, so dass die Mikroschlitze, die durch die Klingen erzeugt werden, welche die Haut punktieren, auch eine sehr reproduzierbare Größe und Tiefe besitzen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist das Einstechelement eine Platte auf, die eine Vielzahl von Öffnungen und eine Vielzahl von Mikroklingen aufweist, die sich von dort aus nach unten erstrecken. Die Mikroklingen werden in die Haut gedrückt, so dass sie enge und oberflächliche Schlitze durch zumindest die äußere Schicht des Stratum Corneum schneiden. Wegen ihrer geringen Länge (etwa 0.025 bis 0.5 mm) durchdringen die Mikroklingen lediglich die äußerste(n) Schichten) der Haut, um zur interstitiellen Flüssigkeit zu gelangen, dringen aber nicht bis zur Tiefe der Blut führenden Kapillarbetten vor. Das Einstechelement besitzt eine Vielzahl von Flüssigkeitsflussleitungen. Eine Saugvorrichtung, die mit der hautabgewandten Seite des Einstechelements verbunden ist, legt ein Teilvakuum im Bereich von etwa 1.0 × 10⁴ bis 8.1 × 10⁴ Nm^–2 (etwa 0.1 bis 0.5 atm), und vorzugsweise etwa 3.0 × 10⁴ bis 7.1 × 10⁴ Nm^–2 (etwa 0.3 bis 0.7 atm) durch die Öffnungen im Einstechelement an das durchstochene Stratum Corneum an. Das Teilvakuum wird über einen Zeitraum von etwa 2 bis 30 Sekunden, und vorzugsweise etwa 5 bis 15 Sekunden, angelegt. Das Teilvakuum wird optional durch die Flüssigkeitskanäle des Einstechelements in Fällen angelegt, bei dem das Einstechelement nach dem Durchstechen der Haut auf seinem Platz auf der Haut bleibt. Der angelegte Sog zieht interstitielle Flüssigkeit aus den Mikroschlitzen heraus. Optional kann die interstitielle Flüssigkeit durch die Öffnungen in der Platte herausgezogen werden, um einen Analyten oder eine andere Substanz, die darin enthalten ist, zu sammeln und eine Probe davon zu entnehmen.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine vergrößerte Perspektivansicht der hautzugewandten Seite eines bei der vorliegenden Erfindung hilfreichen Einstechelements für das Stratum Corneum;
2 ist eine perspektivische Explosionsansicht einer anderen Ausführungsform eines für die vorliegende Erfindung hilfreichen Einstechelements für das Stratum Corneum;
3 ist eine teilweise Draufsicht auf das Einstechelement für das Stratum Corneum aus 1, bevor die Mikroklingen aus der Ebene der Platte heraustreten;
4 ist eine vergrößerte Ansicht eines Abschnitts der Klingen des Klingenmatrixmusters aus 3;
5 ist eine skizzierte Querschnittsansicht einer weiteren Ausführungsform des für die vorliegende Erfindung hilfreichen Einstechelements für das Stratum Corneum;
6 ist eine Perspektivansicht einer integralen Vorrichtung zum Durchstechen des Stratum Corneum und zum Anlegen eines Unterdrucks;
7 ist eine Querschnittsansicht der in 6 dargestellten Vorrichtung;
8 ist eine nachfolgende Ansicht der in 7 dargestellten Vorrichtung, wenn die Vorrichtung mittels Fingerdruck auf die Haut aufgebracht wurde;
9 ist eine Querschnittsansicht einer Ausführungsform einer erfindungsgemäßen integralen Vorrichtung zum Durchstechen des Stratum Corneum und zum Anlegen eines Unterdrucks;
10 ist eine nachfolgende Ansicht der in 9 dargestellten Vorrichtung, wobei der Knauf 125 teilweise heruntergedrückt ist;
11 ist eine nachfolgende Ansicht der in den 9 bis 10 dargestellten Vorrichtung, wobei die mit einer Feder versehene Kolbeneinheit 123 sprunghaft in Kontakt mit der Haut 30 gekommen ist;
12 ist eine nachfolgende Ansicht der in den 9 bis 11 dargestellten Vorrichtung, wobei der Knauf 125 weiter herunter gedrückt ist, das Lüftungsloch 136 unter dem Endabschnitt 127 angeordnet ist und ein Unterdruck an die Haut 30 angelegt wird;
13 ist eine teilweise Querschnittsansicht einer Schlangengift-Entnahmevorrichtung, die verwendet werden kann, um eine Probe eines Körperanalyts zu entnehmen; und
14 ist eine teilweise Querschnittsansicht der in 13 dargestellten Vorrichtung, nachdem das Lüftungsloch 36 unter den Endabschnitt 27 bewegt und ein Unterdruck an die Haut 30 angelegt wurde.
Ausführungsformen der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Ausbilden von Mikroschlitzen durch wenigstens die äußerste Hautschicht und zum anschließenden Anlegen eines Teilvakuums im Bereich von 1.0 × 10⁴ bis 8.1 × 10⁴ Nm^–2 (etwa 0.1 bis 0.8 atm), und vorzugsweise etwa 3.0 × 10⁴ bis 7.1 × 10⁴ Nm^–2 (etwa 0.3 bis 0.7 atm) an die Haut im Bereich des Mikroschlitzes, um interstitielle Flüssigkeit daraus zu entnehmen. Die interstitielle Flüssigkeit wird zum Zwecke der Probenahme eines Körperanalyts (z.B. Glukose), der darin enthalten ist, entnommen. Die hier beschriebenen Vorrichtungen lassen sich zwei generellen Arten zuordnen; der erste Typ sind diejenigen, bei denen das Gerät zum Ausbilden der Mikroschlitze und das Gerät zum Anlegen eines Teilvakuums voneinander getrennt sind; und der zweite Typ, bei dem das Gerät zum Ausbilden der Mikroschlitze und das Gerät zum Anlegen eines Teilvakuums in einer einzigen Vorrichtung integriert sind. Integrale Vorrichtungen sind in den 6 bis 12 dargestellt. Die Vorrichtungen zum Ausbilden der Schlitze sind in den 1 bis 5 dargestellt. Separate Vorrichtungen zum Anlegen eines Teilvakuums sind in den 13 und 14 dargestellt.
Eine integrale Vorrichtung 10 zur Bildung von Schlitzen und zum Anlegen eines Teilvakuums ist in den 6 bis 8 dargestellt. Die Vorrichtung 10 be steht aus einem kuppelförmigen Körper 12, der aus einem deformierbaren Material wie Gummi oder Kunststoff gebildet ist. Der Körper 12 besitzt einen Flansch 14, der vorzugsweise an der Unterseite mit einem Klebstoff 16 beschichtet ist, wie in 7 dargestellt ist. Der Klebstoff 16 ist vorzugsweise ein Kontaktkleber des Typs, der bei Klebebinden verwendet wird. Der Körper 12 besitzt auch ein in eine Richtung gerichtetes Luftventil 11, das es ermöglicht, dass Luft in der Kammer 13 durch das Ventil 11 nach außen gelangt, wenn das kuppelförmige Element 12 wie in 8 dargestellt zusammengedrückt wird. An der Unterseite des Körpers 12 ist ein Einstechelement 2 für das Stratum Corneum befestigt (z.B. durch Kleben). Das Element 2 ist eine dünne Metallplatte mit einer Mehrzahl von Haut durchstechenden Mikroklingen 4 und einer Mehrzahl von darin befindlichen Öffnungen 8. Das Element 2 wird unter Bezugnahme auf die 1 bis 5 detaillierter erläutert. Entlang der Körper abgewandten Oberfläche des Elements 2 ist ein absorbierendes Material 15 angeordnet, das zur Absorption der interstitiellen Flüssigkeit aus der aufgeschlitzten Haut 30 durch die Öffnungen 8 im Element 2 dient. Bei der Anwendung wird die Vorrichtung 10 auf der Hautoberfläche 30 wie in 7 dargestellt angeordnet. Anschließend wird auf die Spitze des Körpers 12 Druck ausgeübt, beispielsweise durch Anlegen von Fingerdruck mittels eines Fingers 9, wie in 8 dargestellt ist. Der nach unten gerichtete Druck lässt die Mikroklingen 4 durch die äußerste Schicht (d.h. die Schicht des Stratum Corneum) der Haut 30 dringen und verursacht, dass die Klebeschicht 16 die Haut 30 berührt und an dieser klebt. Der vom Finger 9 nach unten ausgeübte Druck lässt das Volumen der Kammer 13 kleiner werden. Die Luft in der Kammer 13 wird durch das in eine Richtung gerichtete Ventil 11 aufgrund des angelegten Fingerdrucks nach außen befördert. Als nächstes wird der Fingerdruck gelöst und das kuppelförmige Element 12 springt aufgrund seiner elastischen Eigenschaft in den Ausgangszustand zurück (d.h. in die in 7 dargestellte Form). Alternativ können kleine Federn (in den 7 und 8 nicht dargestellt) in der Kammer 13 zwischen der oberen Innenoberfläche der Kuppel 12 und dem Einstechelement 2 angeordnet sein, um das Zurückspringen des Elements 12 in die ursprüngliche Kuppelform zu unterstützen. Das Zurückspringen des Elements 12 in die ursprüngliche Kuppelform erzeugt ein Teilvakuum im Bereich von etwa 1.0 × 10⁴ bis 8.1 × 10⁴ Nm^–2 (etwa 0.1 bis 0.8 atm), und vorzugsweise von etwa 3.0 × 10⁴ bis 7.1 × 10⁴ Nm^–2 (etwa 0.3 bis 0.7 atm) auf dem Abschnitt der Hautoberfläche, der durch die umlaufende Klebeschicht 16 umgeben wird. Dieses Teilvakuum sorgt dafür, dass interstitielle Flüssigkeit aus den durch die Mikroklingen 4 gebildeten Mikroschlitzen durch die Öffnungen 8 in das absorbierende Material 15 gezogen wird.
Optional weist die Vorrichtung ein transparentes Fenster 18 (z.B. aus einem transparenten Kunststoffmaterial hergestellt) auf, und das Material 15 weist ein chemisches Reagenz auf, das abhängig von der Konzentration oder Menge eines in der entnommenen interstitiellen Flüssigkeit enthaltenen Analyts eine sichtbare Veränderung vollzieht (z.B. eine farbliche Veränderung). Das Fenster 18 erlaubt es dem Benutzer, jede Farbveränderung im absorbierenden Material 15 wahrzunehmen, ohne die Vorrichtung 10 zu entfernen und die Schicht 15 zum Zwecke der Analyse der Konzentration des absorbierten Analyts zu entfernen.
Das absorbierende Material 15 sollte ausreichend porös sein, damit der Unterdruck, der durch das Lösen des Fingerdrucks auf den Körper 12 erzeugt wurde, durch das Material 15 auf die Hautoberfläche angelegt wird. Beispielsweise kann das Material 15 ein gewebter oder nicht-gewebter Faserstoff, Filterpapier und ähnliche poröse absorbierende Materialien sein.
Eine Ausführungsform einer integralen Vorrichtung zum Durchstechen des Stratum Corneum und zum Anlegen eines Teilvakuums gemäß der Erfindung ist in den 9 bis 12 dargestellt. Die Vorrichtung 120 weist einen Körper 122 auf, eine federbeaufschlagte Kolbeneinheit 123 und eine Kolben-Stangen-Einheit 124, die mit einem Betätigungsknauf 125 ausgestattet ist. Jedes dieser Elemente kann aus Metall oder aus geformten Kunststoffmaterialien hergestellt sein.
Der Körper 122 besitzt eine im allgemeinen zylindrische Form und weist ein Rohr 126 mit einem flachen Endabschnitt 127 und radial nach außen gerichteten Ohren 128 auf. Der Endabschnitt 127 ist mit einer Zentralöffnung 129 ausgestattet, dessen oberer Teil durch einen relativ flexiblen dünnen Flansch begrenzt wird. Der Kolben 131 weist an seinem Außenumfang einen abstehenden winkelförmigen Lippenabschnitt 132 mit geringer axialer Ausdehnung auf, der sich nach unten erstreckt. Ein axialer Durchlass 133 erstreckt sich von der unteren Fläche des Kolbens 131 durch den längeren Teil der Stange 134 und ist zur Umgebung hin mittels einer Öffnung 136 hin offen. Der Durchmesser der Stange 134 ist im groben gleich dem des unteren Teils der Öffnung 129 im Endabschnitt 127, so dass eine im wesentlichen luftdichte Abdichtung zwischen der Stange 134 und dem Endabschnitt 127 ausgebildet wird.
Die federbeaufschlagte Stempelkolbeneinheit 123 weist auf (i) eine Feder 135 (die Feder 135 ist in den 9 und 10 im zusammengedrückten Zustand dargestellt), (ii) einen Stempelkolben 137 mit einem geflanschten Kopf 139, eine Schnappvorrichtung 140 und (iii) eine geflanschte Hülse 141 mit einem Flansch 142 und einem Schlitz 145. Die Hülse 141 ist fest mit dem Inneren des Rohrs 126 mittels Schweißen und/oder Kleben des Außenumfangs des Flansches 142 an die Innenseite des Rohrs 126 befestigt. Der Stempelkolben 137 bewegt sich innerhalb der Hülse 141. Der Stempelkolben 137 besitzt einen zentralen Durchlass 138. Der Durchlass 138 und der Schlitz 145 liefern eine Verbindung für den Luftdurchtritt zwischen der unteren Kammer 144 und der Haut 30. Der geflanschte Kopf 139 ist vorzugsweise porös oder besitzt Luftkanäle, um einen noch besseren Luftdurchlass zwischen der unteren Kammer 144 und der Haut 30 zu schaffen. Auf der hautzugewandten Fläche des Kopfes 139 ist ein Einstechelement 2 befestigt, wie es in 1 bis 5 dargestellt und detailliert beschrieben wurde.
Die Vorrichtung arbeitet folgendermaßen. Wenn der Kolben 131 wie in 9 dargestellt in der oberen Position ist, wird die Vorrichtung 120 in üblicher Weise mit zwei Fingern unter den Ohren 128 und dem Daumen auf dem Knauf 125 in einer Hand gehalten. Der Knauf 125 wird herabgedrückt, wodurch der Kolben 131 nach unten bewegt wird. Die Luft in der Kammer 144 gelangt von der Vorrichtung 120 durch den Durchlass 133 und die Öffnung 136 nach außen.
Wenn der Kolben 131 sich der in 10 dargestellten Position nähert, kommt das Ende 119 der Stange 134 mit der Schnappverbindung 140 in Eingriff. Wenn der Knauf 125 aus der in 10 dargestellten Position weiter nach unten in die in 11 dargestellte Position gedrückt wird, verbiegt sich die Schnappverbindung 140 am Biegungspunkt 142 aufgrund des nach unten gerichteten Druckes, der vom Ende 119 ausgeübt wird. Die Bewegung/das Verbiegen der Schnappverbindung 140 veranlasst die Schnappverbindung 140, den Flansch 142 freizugeben. An diesem Punkt (wie in 11 dargestellt) wird die Feder 135 aus der Kompression gelöst und treibt den Kopf 139 und das darauf befestigte Einstichelement 2 in die Haut 30, wodurch die Mikroklingen 4 (1) im Einstechelement 2 durch die Schicht des Stratum Corneum der Haut 30 dringen.
In den in 10 und 11 dargestellten Stellungen ist die Öffnung 136 immer noch über dem Endabschnitt 127 angeordnet. Ein weiteres Herabdrücken des Knaufs 125 verursacht jedoch, dass die Öffnung 136 bis genau unterhalb des Endabschnitts 127 bewegt wird (siehe 12). Die Kammer 142 (die sich nun aufgrund der nach unten gerichteten Bewegung des Kolbens 131 unter einem Teilvakuum befindet) wird mit der unteren Kammer 144 und über den zentralen Durchlass 138, dem Schlitz 145 und optional durch die Poren/Luftdurchlässe durch den Kopf 139 mit der Hautoberfläche 30 verbunden. Dies ruft ein Teilvakuum im Bereich von etwa 1.0 × 10⁴ bis 8.1 × 10⁴ Nm^–2 (etwa 0.1 bis 0.8 atm), und vorzugsweise von etwa 3.0 × 10⁴ bis 7.1 × 10⁴ Nm^–2 (etwa 0.3 bis 0.7 atm) hervor, das an den Abschnitt der Hautoberfläche angelegt wird, der sich innerhalb der Grenzen des hautzugewandten Endes des Rohrs 126 befindet. Da das Einstechelement 2 eine Mehrzahl von Öffnungen 8 aufweist (siehe 1), wird das im zentralen Durchlass 138 vorhandene Teilvakuum durch die Öffnungen im Einstechelement 2 an die Hautoberfläche angelegt. Der Kopf 139 ist vorzugsweise porös oder weist alternativ eine Mehrzahl von Luftdurchlässen auf, so dass der Unterdruck vorzugsweise über die gesamte Oberfläche des Einstechelements 2 angelegt wird.
Als alternatives vergleichendes Beispiel zu den in 6 bis 12 dargestellten erfindungsgemäßen integralen Vorrichtungen 10 und 120 zum Durchstechen des Stratum Corneum und zum Anlegen eines Teilvakuums kann das Einstechelement 2 separat an die Haut 30 angelegt werden, um darin Mikroschlitze zu bilden, und kann anschließend nach der Mikroschlitzbildung wieder entfernt werden. Nach der Entfernung des Elements 2 kann eine gesonderte Vorrichtung zum Anlegen eines Teilvakuums, wie die in den 13 und 14 dargestellte, auf der Haut 30 mit den Mikroschlitzen angebracht werden, um interstitielle Flüssigkeit herauszuziehen. Nach dieser Entnahme kann die interstitielle Flüssigkeit nach der Entfernung der Unterdruckvorrichtung gesammelt werden (z.B. durch Anordnen eines absorbierenden Materials über der Haut mit den Mikroschlitzen) und anschließend auf den Analytgehalt hin analysiert werden. Eine Vorrichtung, die verwendet werden kann, um ein Teilvakuum an der Oberfläche der Haut anzulegen, ist offenbart bei Emerit, US-Patent 4,287,819, und wird durch Sawyer Products aus Safety Harbor, FL unter der Produktbezeichnung Extractor^® zur Verwendung beim Herausziehen von Schlangen- oder Insektengift verkauft. Die Extractor^®-Vorrichtung ist in den 13 und 14 dargestellt und weist eine Spritze 20 mit vier Elementen auf: einem Körper 22, einem Deckel 23 und einer Kolben-Stangen-Einheit 24, die mit einem Betätigungsknauf 25 versehen ist. Jedes dieser Elemente kann aus Metall oder aus geformten Kunststoffmaterialien hergestellt sein.
Der Körper 22 weist eine im allgemeinen zylindrische Form auf und weist ein Rohr 26 mit einem flachen Endabschnitt 27 und radial nach außen ragenden Ohren 28 auf. Für eine leichtere Beschreibung wird vorausgesetzt, dass die Achse vertikal ist und dass der Endabschnitt 27 und die Ohren 28 sich am oberen Ende des Rohrs 26 befinden. Das andere Ende des letzteren ist offen. Der Endabschnitt 27 ist mit einer zentralen Öffnung 29 versehen, deren oberer Teil durch einen relativ flexiblen dünnen Flansch begrenzt wird. Der Deckel 23 ist eine Scheibe, deren äußerer Durchmesser dem des Rohrs 26 entspricht, und weist in seiner Mitte eine sich nach oben verjüngende Öffnung 21 auf. Der Kolben 31 besitzt an seinem Außenumfang einen abstehenden ringförmigen Lippenabschnitt 32 mit kurzer axialer Ausdehnung, der sich nach unten erstreckt. Ein axialer Durchlass 33 erstreckt sich von der unteren Fläche des Kolbens 31 durch den längeren Teil der Stange 34 und endet in einem Knick 35, der über eine Öffnung 36 radial nach außen hin offen ist. Der Durchmesser der Stange 34 ist etwa identisch zu dem des unteren Teils der Öffnung 29 des Endabschnitts 27.
Die Spritze 20 wird folgendermaßen zusammengesetzt: die Stange 34 wird durch den Boden des Rohrs 26 in das Rohr eingeführt und durch die Öffnung 29 geleitet. Der Flansch der letzteren wird dann nach oben deformiert und bildet einen ringförmigen Lippenabschnitt 32, der hermetisch gegen die Stange 34 drückt und gleichzeitig deren Gleiten erlaubt, wobei der Lippenabschnitt 32 des Kolbens 31 hermetisch an der inneren Wand des Rohrs 26 gleitet. Der Knauf 25 wird dann beispielsweise durch Klebung am oberen Ende der Stange 34 festgelegt, und der Deckel 23 wird ebenso an der unteren ebenen Endfläche 37 des Rohrs 26 gesichert.
Diese Spritze 20 funktioniert folgendermaßen: wenn sich der Kolben 31 in der oberen Position befindet, wird die Spritze 20 in üblicher Weise mit zwei Fingern unter den Ohren 28 und dem Daumen auf dem Knauf 25 in einer Hand gehalten. Der hautzugewandte Abschnitt 40 der Spritze 20 wird über der mit Mikroschlitzen versehenen Haut angeordnet. Beim Gebrauch der Spritze 20 ist es möglich, das Einstechelement 2 wie in 13 und 14 dargestellt an seinem Ort zu lassen. Vorzugsweise trägt das Einstechelement 2 ein absorbierendes Material mit einem Analytreagenz auf seiner hautabgewandten Oberfläche. Beispielsweise kann das Material 45 aus einem ähnlichen Material zusammengesetzt sein wie das Material 15, das in Verbindung mit der Vorrichtung 10 beschrieben wurde, und enthält ein Glukosereagenz, das die Farbe ändert, wenn es mit der in der entnommenen interstitiellen Flüssigkeit enthaltenen Glukose reagiert. Alternativ kann der hautzugewandte Abschnitt 40 der Spritze 20 auf der mit Mikroschlitzen versehenen Haut nach Anwendung und Entfernung des Einstechelements 2 angeordnet werden. Bei einer solchen Verwendung verursacht das durch die Spritze 20 angelegte Teilvakuum, dass die interstitielle Flüssigkeit aus den Mikroschlitzen im Stratum Corneum herausgezogen wird und anschließend gesammelt oder anderweitig auf einem Reagenzteststreifen für die Analyse des darin enthaltenen Körperanalyts plaziert wird.
Der Knauf 125 wird herabgedrückt, wodurch sich der Kolben 31 absenkt. Die Luft in der Kammer 44 gelangt durch den Durchlass 33 und die Öffnung 36 nach außen. Möglicherweise könnte sie auch durch die Öffnung 21 entweichen, wenn letztere nach außen hin offen ist.
Am Ende der Bewegung des Kolbens 31, also wenn er gegen den Deckel 23 stößt, hat sich die Öffnung 36 genau bis unterhalb des Endabschnitts 27 bewegt (14). Die Kammern 42 und 43 des Körpers werden dann über den Durchlass 33 miteinander in Verbindung gebracht, so dass das in der oberen Kammer 42 durch das Absenken des Kolbens 31 erzeugte Vakuum ein plötzliches Teilvakuum in der unteren Kammer 43 erzeugt, deren Volumen zu diesem Zeitpunkt sehr gering ist.
In die Öffnung 21 kann ein Endelement 38 eingepasst sein, das einen kegelstumpfförmigen oberen Verbinder 39 aufweist, der axial mit einem zylindrischen unteren Randabschnitt 40 ausgestattet ist, der an der Unterseite offen ist und mit dem Verbinder 39 über einen Flansch verbunden ist. Wenn dieser Randabschnitt 40 auf die Hautoberfläche gesetzt wird, bevor sich der Kolben nach unten bewegt hat, oder wenigstens bevor der Kolben den Deckel 23 erreicht hat, führt das weitere Absenken des Kolbens zu einem plötzlichen Teilvakuum im Bereich von 1.0 × 10⁴ bis 8.1 × 10⁴ Nm^–2 (etwa 0.1 bis 0.8 atm), und vorzugsweise etwa 3.0 × 10⁴ bis 7.1 × 10⁴ Nm^–2 (etwa 0.3 bis 0.7 atm), wodurch es möglich ist, die interstitielle Flüssigkeit aus der mit Mikroschlitzen versehenen Haut herauszuziehen. Die Betätigung der Spritze kann man bei sich selbst auf sehr bequeme Weise an praktisch jedem Kör perteil durchführen, da eine Hand ausreicht, um den Saugeffekt zu erzeugen.
Um eine ausreichende Menge interstitieller Flüssigkeit zum Zwecke der Probenahme von Glukose zu entnehmen, wurde herausgefunden, dass ein Teilvakuum von etwa 1.0 × 10⁴ bis 8.1 × 10⁴ Nm^–2 (etwa 0.1 bis 0.8 atm), vorzugsweise etwa 3.0 × 10⁴ bis 7.1 × 10⁴ Nm^–2 (etwa 0.3 bis 0.7 atm) über Zeiträume von etwa 2 bis 30 Sekunden, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 15 Sekunden ausreicht, um Mikrolitermengen zu entnehmen, die verwendet werden können, um die Menge oder Konzentration des entnommenen Analyts zu bestimmen. Es sollte klar sein, dass das Anlegen eines Teilvakuums im Bereich von 1.0 × 10⁴ bis 8.1 × 10⁴ Nm^–2 (etwa 0.1 bis 0.8 atm) über einen Zeitraum von weniger als 1 Minute nicht zu einer Bildung einer Saugblase führt, die üblicherweise eine Anwendung von 2.5 × 10⁴ Nm^–2 (0.25 atm) über wenigstens zwei Stunden erfordert.
Das Einstechelement 2 für das Stratum Corneum ist in deutlich vergrößerter Ansicht in 1 bis 5 dargestellt. Speziell bezugnehmend auf 1 weist das Element 2 eine Mehrzahl von Mikroklingen 4 auf (d.h. eine Mikroklingenmatrix), die sich von einer Oberfläche eines Blechs oder einer Platte 6 nach unten erstrecken (siehe 1, in der das Element 2 sich in einer umgedrehten Position befindet, um die Mikroklingen zu zeigen).
Die Mikroklingen 4 durchdringen das Stratum Corneum der Epidermis, wenn Druck auf die Vorrichtung ausgeübt wird, um die Probenahme einer Substanz durch eine Körperoberfläche (d.h. die Haut eines Lebewesens und insbesondere eines Menschen) zu erhöhen.
Die Mikroklingen 4 bestehen im allgemeinen aus einem einzelnen Materialstück und sind ausreichend scharf und lang, um das Stratum Corneum der Haut zu punktieren. In einer Ausführungsform sind die Mikroklingen 4 und die Platte 6 im wesentlichen nicht permeabel oder nicht permeabel für den Durchtritt eines Wirkstoffs. Die Platte 6 ist mit einer Mehrzahl von Öffnungen 8 zwischen den Mikroklingen 4 ausgestattet, um die Bewegung eines Wirkstoffs hierdurch zu verstärken. Während der Probenahme des Wirkstoffs (z.B. eines Körperanalyts) wandert der Analyt (oder die interstitielle Flüssigkeit, die den Analyten enthält) vom Körper durch die Mikroschlitze in das Stratum Corneum, das durch die Mikroklingen 4 aufgeschlitzt wird. In einer Ausführungsform entspricht die Öffnung 8 dem Abschnitt der Platte 6, der durch die Mikroklingen 4 besetzt ist, bevor die Mikroklingen 4 in die nach unten gerichtete Stellung befördert werden. Die Anzahl von Mikroklingen 4 pro Öffnung 8 kann beliebig sein, vorzugsweise aber zwischen 1 und etwa 30, und mehr bevorzugt zwischen 1 und 3. Außerdem sind die Anzahl an Öffnungen 8 pro Einstechelement 2 und die Anzahl an Klingen pro Einstechelement unabhängig.
Wie am besten in 1 dargestellt ist, besitzen die Mikroklingen 4 eine Dicke, die deutlich geringer ist als die Breite der Mikroklingen in der Nähe ihrer Basis, d.h. nahe dem Punkt, wo die Mikroklingen 4 an der Platte 6 befestigt sind. Diese Mikroklingengeometrie liefert einen maximalen Wirkstoffdurchflussbereich mit einem minimalen Klingeneindringbereich und verursacht somit weniger Gewebeschäden. Der Wirkstoffdurchflussbereich ist der Hautbereich, der sich in Kontakt mit den Klingen befindet und den Fluss der interstitiellen Flüssigkeit und des Wirkstoffs durch die Haut liefert. Die Mikroklingen sind vorzugsweise so geformt, dass sie eine größtmögliche Oberfläche bei minimaler Querschnittsfläche besitzen, um einen möglichst großen Durchflussbereich zu erzeugen. Dünne Mikroklingen sind für diesen Zweck besser als runde Vorwölbungen, denn bei gleichem Querschnitt erzeugt eine dünne Mikroklinge einen größeren Durchflussbereich und weniger Gewebeschäden als eine runde Vorwölbung. Dies ist ein Vorteil gegenüber im Querschnitt runden Hautdurchdringungselementett wie Nadeln oder Röhrchen. Dünne Mikroklingen erfordern auch eine geringere Kraft zum Einführen als runde Vorwölbungen. Die Breite jeder Mikroklinge kann beliebig sein. Die Breiten können von Mikroklinge zu Mikroklinge im Matrixmuster differieren. Ebenso kann die Breite entlang der Länge der Mikroklinge variieren. Die Breite der Mikroklinge am Schnittpunkt der Mikroklinge mit der Körperoberfläche liegt, nachdem die Mikroklingenmatrix eingeführt wurde, vorzugsweise im Bereich von etwa 25 m bis etwa 500 m, mehr bevorzugt von etwa 50 m bis etwa 400 m, mehr bevorzugt von etwa 100 m bis etwa 300 m.
Wie am besten in 4 dargestellt sind die Mikroklingen 4 vorzugsweise auch mit schrägen (d.h. abgewinkelten) Führungskanten 64 versehen, um die Kraft zum Einführen weiter zu reduzieren, die notwendig ist, um die Mikroklingen in das Hautgewebe zu drücken. Der Winkel der Führungskante wird mit bezeichnet. Die schrägen Führungskanten liefern einen Schnitt durch das Hautgewebe, der der vollen Breite der Mikroklinge 4 entspricht, wobei gleichzeitig die Menge an Metall reduziert wird, die sich im Hautgewebe befindet. Mit anderen Worten produziert eine flache Führungskante (d.h. = 90°) eine Mikroklinge mit einer größeren Menge an Klingenmaterial im Hautgewebe, als es bei einer Mikroklinge mit einer schrägen Führungskante der Fall ist. Die Führungskanten jeder Mikroklinge können alle den selben Winkel oder unterschiedliche Winkel wie in 4 dargestellt aufweisen. Der Winkel einer jeden Führungskanten kann jeder Winkel zwischen etwa 10° und 90°, vorzugsweise zwischen etwa 10° und 60°, mehr bevorzugt zwischen etwa 10° und 40° sein. Die Führungskante kann auch in zwei Abschnitte mit verschiedenen Winkeln segmentiert sein. Beispielsweise kann das erste Segment einen Winkel von zwischen etwa 10° und 40° besitzen und dann kann ein Übergang zu einem zweiten Segment vorliegen, das einen Winkel von zwischen 20° und 60° besitzt. Alternativ kann die Führungskante einer jeden Mikroklinge gekrümmt (d.h. kurvenförmig) sein und z.B. eine konvexe oder konkave Form besitzen. In einer Ausführungsform ist die Führungskante eine gekrümmte Spitze über die gesamte Breite der Mikroklinge.
Optional verbessert das Einstechelement 2 die Verbindung der Vorrichtung mit der Haut, so dass die Durchflussbereiche und ein kontinuierlicher Durchlass während der Bewegung der Körperoberfläche aufrecht erhalten werden. In der in 1 dargestellten Ausführungsform unterstützen Vorsprünge in Form von Widerhaken 50 an wenigstens einer der Mikroklingen 4 das Verankern des Einstechelements 2 und jeder entsprechenden Vorrichtung oder Struktur, die in Kombination hiermit verwendet wird, in der Haut. Die Widerhaken 50 können auf einer beliebigen Anzahl von Mikroklingen, also von einer Mikroklinge bis hin zu allen Mikroklingen, vorhanden sein.
Die Mikroklingen 4 können durch ein Photoätzverfahren ausgebildet werden, das detailliert bei Cormier et al., WO 97/48440 beschrieben ist. Dieses Verfahren ermöglicht es, dass Mikroklingen 4 reproduzierbar mit sehr geringen Abmessungen (d.h. im zweistelligen Mikrometerbereich) ausgebildet werden.
Die Vielzahl von Mikroklingen 4 zum Punktieren des Stratum Corneum ist auf einer Oberfläche 48 des Einstechelements 2 in einer vorbestimmten Anordnung vorhanden, beispielsweise als Cluster von Mikroklingen, die in beabstandeten Reihen angeordnet sind, wobei jede beliebige Anzahl in einer Reihe angeordnet ist, oder in jeder beliebigen beabstandeten Anordnung der einzelnen Mikroklingen. Das in 1 dargestellte Einstechelement 2 wird durch das in 3 dargestellte Muster hergestellt. In der Ausführungsform aus 3 gibt es sechs Mikroklingen 4 in jeder Öffnung 8 in der Platte 6. Jede Öffnung 8 in dieser Ausführungsform ist 1 mm lang und 300 m breit.
Dementsprechend ist die Breite jeder Mikroklinge zwischen etwa 137.5 m bis etwa 175 m, und die Länge ist etwa 250 m. Die erforderliche Länge der Mikroklingen hängt von der Veränderung der zu durchdringenden Körperoberfläche ab und entspricht der natürlichen Dicke des Stratum Corneum, denn eines der grundsätzlichen Merkmale der Erfindung liegt darin, dass die Mikroklingen das Stratum Corneum bis hin zur Epidermis durchdringen. Gewöhnlich werden die Mikroklingen etwa 25 m bis etwa 500 m lang sein, wobei die Länge für die meisten Anwendungen zwischen etwa 50 m und etwa 400 m liegt.
Im allgemeinen sind die Mikroklingen 4 unter einem Winkel von etwa 90° zur Oberfläche 48 der Platte 6 angeordnet, nachdem sie ausgestanzt wurden, aber sie können unter jedem beliebigen Winkel vorwärts oder rückwärts von der senkrechten Stellung angeordnet sein, der das Durchdringen des Stratum Corneum erleichtert.
In einer Ausführungsform (5) wird die Verankerung der Vorrichtung erreicht, indem die Oberfläche 48 der Platte 6 und optional auch die Oberfläche 82 jeder Mikroklinge 4 mit einem Klebstoff beschichtet wird. Ein Verfahren zum Herstellen dieser Ausführungsform umfasst das Aufsprühen des Klebstoffs auf das Einstechelement 2 entlang der Richtung, die durch die Pfeile 84 gekennzeichnet ist. Bei dieser Ausführungsform kann der Wirkstoff frei durch die Öffnungen 8 und entlang der Oberfläche 86 jeder Mikroklinge wandern, ohne von dem Klebstoff behindert zu werden. Es ist auch möglich, den Klebstoff lediglich auf die Oberfläche 48 und nicht auf die Oberflächen 82 der Mikroklingen aufzubringen. Dies kann beispielsweise erreicht werden, indem der Klebstoff auf die Oberfläche 48 aufgebracht wird, nachdem die Mikroklingen 82 ausgestanzt wurden, und zwar indem der Klebstoff in einer Richtung aufgesprüht wird, die parallel zur Achse der Klingen 82 ist. Es ist außerdem möglich, den Klebstoff lediglich auf die Oberflächen 82 der Mikroklingen und nicht auf die Oberfläche 48 der Platte 6 aufzubringen, um die Vorrichtung zu verankern, obwohl dieses letzte Design das am wenigsten bevorzugte Klebstoffverankerungsmittel darstellt.
Alle in 1 und 3 bis 5 dargestellten Einstechelemente 2 besitzen Mikroklingen 4, die unter einem Winkel relativ zur Ebene der Platte 6 ausgerichtet sind, und die Platte 6 ist etwa parallel zur Hautoberfläche ausgerichtet. Eine andere Ausführungsform eines Einstechelements 2' ist in 2 dargestellt und besitzt Mikroklingen, die in der selben Ebene wie die Platte liegen, wo bei die Ebene der Platte unter einem Winkel (z.B. senkrecht) zur Hautoberfläche ausgerichtet ist. Die Platte 106 weist eine Mehrzahl von Mikroklingen in der selben Ebene wie die Platte auf, die sich von einer körpernahen Kante der Platte zum Durchstechen der Körperoberfläche nach außen erstrecken. Das Einstechelement 2' weist eine Mehrzahl von einzelnen Platten 106 auf, die gestapelt angeordnet und aneinander befestigt sind. Jede der Platten 106 besitzt ein Paar von Löchern 102, 103, durch die Bolzen 105 eingeführt werden. Abstandshalter (z.B. Röhrchen) 107 sind zwischen allen aneinander grenzenden Teilen der Platten 106 angeordnet, um Lücken 108 dazwischen zu bilden. Die beabstandeten Platten 106 werden als eine Einheit von den Sicherungsmuttern 104 an den Enden der Bolzen 105 zusammen gehalten, oder durch Verwendung anderer bekannter Befestigungsmittel. Die Lücken 108 können mit einem Matrix-artigen Aufnahmematerial (z.B. einem Gel oder einem absorbierenden Material des Typs, der für das Material 15 in 7 verwendet wird) gefüllt sein, das darauf ausgerichtet ist, den zu testenden Körperanalyt aufzunehmen. Fachmänner werden erkennen, dass Abstandshalter mit anderen als der röhrchenförmigen Konfiguration (z.B. quadratische oder rechteckige Blöcke) ebenfalls verwendet werden können, um Lücken 108 zwischen aneinander grenzenden Platten 106 zu erzeugen. Desweiteren können mehr als zwei Sätze von Bolzen 105 oder anderen Befestigungsstiften verwendet werden, um die Platten 106 und Abstandshalter 105 aneinander zu sichern. Die dünne Platte 106 überträgt eine Kraft, die auf die körperabgewandte Kante der Platte 106 ausgeübt wird, bei deutlich weniger Zerstreuung der Kraft in der dünnen Platte auf die Mikroklingen als das in 1 dargestellte Einstechelement 2. Die feste Struktur, die durch die aneinander gereihten und aneinander befestigten dünnen Platten 106 gebildet wird, liefert eine sichere Übertragung einer extern aufgebrachten Kraft auf die Mikroklingen, ohne Energie durch Ablenkung irgendeines Abschnitts der Vorrichtung zu verschwenden, wodurch eine einfachere, vollständige und reproduzierbare Hautpenetration erreicht wird. Die verbesserte Penetration der Haut durch die Mikroklingen aufgrund der festen Struktur, die durch die dünne Platte 106 gebildet wird, ist besonders vorteilhaft angesichts des erzeugten erhöhten Wirkstoffflusses. Die übertragene Kraft führt zu einer nahezu vollständigen Penetration aller Mikroklingen, so dass eine beträchtliche Anzahl von Mikroschlitzen im Stratum Corneum ausgebildet wird, die für einen kontinuierlichen und reproduzierbaren transdermalen Wirkstofffluss sorgen.
Die Platte 106 mit der Mehrzahl von Mikroklingen kann leichter und günstiger hergestellt werden als die Ausgestaltungen, die aus einer dünnen Platte 6 (1) mit Mikroklingen 4 bestehen, die senkrecht dazu ausgestanzt sind, da keine separate Stanzhandlung notwendig ist.
Die Platte und die Klingen für die Mikroklingenvorrichtung 2 können aus Materialien hergestellt sein, die eine ausreichende Stärke und Verarbeitbarkeit besitzen, um Klingen herzustellen, wie z.B. Glas, Silizium, Keramik, feste Polymere, Metalle und Metalllegierungen. Beispiele von Metallen und Metalllegierungen sind, ohne dass dies eine Einschränkung bedeuten soll, beispielsweise Edelstahl, Eisen, Stahl, Zinn, Zink, Kupfer, Platin, Aluminium, Germanium, Nickel, Zirkonium, Titan und Titanlegierungen mit Nickel, Molybdän und Chrom, und Metalle, die mit Nickel, Gold, Rhodium, Iridium, Titan, Platin und dergleichen überzogen sind. Ein Beispiel von Glas ist ein entglastes Glas, z.B. "Photoceram", das von Corning in Corning, NY erhältlich ist. Beispiele von festen Polymeren sind etwa Polystyrol, Polymethacrylat, Polypropylen, Polyethylen, "Bakelite", Celluloseacetat, Ethylcellulose, Styrol/Acrylnitril-Copolymere, Styrol-Butadien-Copolymere, Acrylnitril/Butadien/Styrol-Polymere (ABS), Polyvinylchlorid und Acrylsäurepolymere einschließlich Polyacrylate und Polymethacrylate.
Sehr dichte Muster können durch Einheitszellen erzeugt werden, wobei eine Einheitszelle eine Breite A und eine Länge B wie in 3 dargestellt aufweist. In einer Ausführungsform (nicht gezeigt) besitzt das Muster die folgenden Eigenschaften: einen Einheitszellenbereich von 0.63 mm × 3.8 mm; die geradlinige Länge eines Schnitts in einer Einheitszelle entspricht etwa 15 mm; und die Länge der offenen Haut pro cm² ist 625 mm.
Die Mikroklingen der vorliegenden Erfindung machen einen länglichen, dünnen Mikroschnitt (d.h. einen Schlitz) in die Hautoberfläche, weil die Klingen eine geringe Dicke (in Bezug auf ihre Breite und Länge) besitzen, was zu einem minimalen Klingenquerschnittsbereich für die Abschnitte der Klingen in der Haut führt. Die Geometrie der Mikroklingen 4 führt zu einem minimalen Klingenvolumen in der Haut bei maximaler Klingenoberfläche in der Haut. Die Vorteile der vorliegenden Erfindung sind u.a.: (1) die Geometrie mit dünnen Klingen liefert für einen gegebenen Querschnitt der Klinge den maximalen Wirkstoffdurchflussbereich; (2) es treten minimale Gewebeschäden auf, da die Menge des Klingenmaterials in der Haut und somit das belastete Volumen minimiert wird; (3) schräge Führungskanten (oder äquivalente spit ze Formen) minimieren das belastete Volumen oder die Gewebeschäden weiter, während sie gleichzeitig einen großen Durchflussbereich bewahren; (4) für ein vorgegebenes belastetes Volumen gilt: je größer die Oberfläche, desto größer die zurückhaltende Reibungskraft in der Haut; und (5) für einen vorgegebenen gewünschten Durchflussbereich sind weniger Klingen notwendig, und deswegen ist die Kraft auf jeder Spitze größer, was die Hautpenetration einfacher macht.
Die Anzahl an Mikroklingen und Öffnungen in jeder der Ausführungsformen der Vorrichtung 2 ist bezüglich der gewünschten Fließrate, dem zu entnehmenden Wirkstoff, der verwendeten Probenahmevorrichtung und anderer Faktoren variabel, was einem Fachmann klar sein wird. Im allgemeinen führt eine größere Anzahl von Klingen pro Einheitsbereich (d. h. die Klingendichte) zu einer größeren Verteilung des Flusses des Wirkstoffs durch die Haut, da es eine größere Anzahl von Wirkstoff fördernden Durchlässen durch die Haut gibt. Folglich führt eine kleinere Anzahl von Klingen pro Einheitsbereich zu einem konzentrierteren Fluss des Wirkstoffes durch die Haut, da weniger Durchlässe existieren. Vorzugsweise ist die Klingendichte wenigstens etwa 20 Klingen pro cm² und weniger als etwa 1000 Klingen pro cm², mehr bevorzugt wenigstens etwa 100 Klingen pro cm², noch mehr bevorzugt wenigstens etwa 200 Klingen pro cm². In diesen Ausführungsformen, die aus einer Platte 6 mit darin befindlichen Öffnungen 8 bestehen, ist die Anzahl von Öffnungen pro Einheitsbereich, durch die der Wirkstoff hindurch geht, wenigstens etwa 10 Öffnungen pro cm² und weniger als etwa 1000 Öffnungen pro cm². In einer Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung einen Durchflussbereich von etwa 0.005 bis 0.05 cm² pro cm² Körperfläche, vorzugsweise etwa 0.01 cm² pro cm² Körperfläche.
Der entnommene Analyt wird im allgemeinen in einer Aufnahmematrix für die (z.B. nachfolgende) Analyse gesammelt. Die Aufnahmematrix sollte mit dem entnommenen Wirkstoff und allen darin enthaltenen Materialien (z.B. Analytwirkstoffen) kompatibel sein. Bei der Probenahme eines in einer interstitiellen Flüssigkeit enthaltenen Analyts kann jedes beliebige konventionelle wasserabsorbierende Material (z.B. Papier oder absorbierende hydrophile Polymere) als Aufnahmematrix verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können verwendet werden, um jeden beliebigen aus einer Vielzahl von Wirkstoffen durch eine Körperoberfläche als Probe zu entnehmen, einschließlich Glukose, Körperelektrolyte, Alkohol, Blutgase und illegale Substanzen wie mißbrauchte Rauschmittel. Die Begriffe "Substanz", "Wirkstoff' und "Analyt" werden hier austauschbar verwendet und beinhalten bei Säugetieren weit verbreitet Substanzen wie Glukose, Elektrolyt, Alkohol, illegale Rauschmittel etc., die durch die Haut von Lebewesen einschließlich Menschen und Primaten, Vögeln, wertvollen Haustieren, Sporttieren oder Farmtieren entnommen werden können, oder auch von Labortieren wie Mäusen, Ratten, Meerschweinen und dergleichen.
Das folgende Beispiel ist lediglich zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung gedacht und sollte nicht den Schutzumfang der Erfindung auf irgendeine Weise einschränken, da dieses Beispiel und andere Äquivalente dazu bei Studium der vorliegenden Offenbarung, der Zeichnungen und der beigefügten Ansprüche jedem Fachmann offensichtlich erscheinen werden.
Beispiel
Das Durchstechen des Stratum Corneum und die Entnahme interstitieller Flüssigkeit durch Anlegen eines Unterdrucks wurde am Unterarm eines normalen männlichen Freiwilligen durchgeführt. Das Durchstechen des Stratum Corneum wurde durch Verwendung eines federbeaufschlagten Anwendungskopfes erreicht, auf dem ein Element zum Durchstechen des Stratum Corneum nach der allgemeinen Konfiguration, die in 1 dargestellt ist, befestigt ist. Das Einstechelement bestand aus einer Edelstahlplatte mit einer Dicke von 0.025 mm (1 mil). Die Platte besaß einen Flächenbereich von 1 cm² und eine Mikroklingendichte von 190 Mikroklingen pro cm². Die Platte hatte 190 Öffnungen pro cm² und eine Mikroklinge pro Öffnung in der Platte, und jede Mikroklinge besaß eine Länge von 0.4 mm.
Unmittelbar nach Anwendung des Einstechelements wurden das Anwendungsgerät und das Einstechelement von der Haut entfernt, und ein Extractor^® (vertrieben von Sawyer Products aus Safety Harbor, FL) wurde verwendet, um einen Unterdruck an die durchstochene Haut anzulegen. Der Extractor^® war mit einem Napf ausgestattet, der eine Größe von 2 cm² besaß. Ein Unterdruck von etwa 2.0 × 10⁴ Nm^–2 (0.2 atm) wurde für etwa 5 Sekunden angelegt. Eine visuelle Beobachtung zeigte, dass interstitielle Flüssigkeit vermischt mit einigem Blut unmittelbar nach dem Anlegen des Unterdrucks aus der Oberfläche der Haut heraus sickerte. Nach dem Entfernen des Extractor^® von der Haut wurde ein First Choice^TM-Reagenzteststreifen zum Testen der Blutglukose (vertrieben von Polymer Technology Internatio nal aus Issaquah, WA) für einige Sekunden auf die Haut gelegt. Sofort konnte eine Farbveränderung des Teststreifens beobachtet werden, die normale Blutglukoseniveaus offenbarte.
Identische Ergebnisse wurden erzielt, wenn ein Unterdruck von etwa 5.1 × 10⁴ Nm^–2 (0.5 atm) verwendet wurde, was hinsichtlich der Schmerzempfindlichkeit akzeptabler ist. Identische Ergebnisse wurden auch bei 5.1 × 10⁴ Nm^–2 (0.5 atm) bei Verwendung ähnlicher Mikroklingenmatritzen mit Mikroklingenlängen von 400 m, 300 m und 230 m erzielt. Alle Anwendungen wurden von der Versuchsperson als schmerzlos und akzeptabel eingestuft.
Zum Vergleich wurde der First Choice^TM-Reagenzteststreifen auf Hautstellen gelegt, die entweder von der Mikroklingenmatrix durchstochen wurden oder an die Unterdruck angelegt wurde, aber nicht beides gleichzeitig. In all diesen Vergleichstests wurde keine Farbveränderung des Glukoseteststreifens beobachtet.

Claims

Vorrichtung (10) zum Durchstechen des Stratum Corneum und Entnehmen einer Körperflüssigkeit durch diese zur Probenahme eines Wirkstoffs in der Flüssigkeit, wobei die Vorrichtung ein Einstechelement (2) mit einer Vielzahl von das Stratum Corneum durchstechenden Mikroklingen (4) aufweist, wobei die Mikroklingen (4) eine ausreichende Länge aufweisen, um das Stratum Corneum bis zu einer Tiefe im Bereich von 25 bis 400 m zu durchstechen, und auf einem das Stratum Corneum berührenden Abschnitt (48) der Vorrichtung angeordnet sind, wobei das Einstechelement (2) eine Vielzahl von Flüssigkeitskanälen (8) aufweist und die Vorrichtung weiterhin eine mit dem Einstechelement (2) verbundene Unterdruckaufbringvorrichtung (11, 12) zum Aufbringen eines Unterdrucks in einem Bereich von 1.0 × 10⁴ bis 8.1 × 10⁴ Nm^–2 (0.1 bis 0.8 atm) über eine Zeitdauer von 2 bis 30 Sekunden durch die Flüssigkeitskanäle (8) auf das durchstochene Stratum Corneum zum Entnehmen der Körperflüssigkeit aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass die Unterdruckaufbringvorrichtung einen Spritzenkörper (122) mit einem offenen Ende, das mit dem Stratum Corneum in Eingriff kommt, und eine Kolben-Stangen-Anordnung (124) mit einem sich durch diese erstreckenden Luftdurchlass (133) aufweist, wobei der Spritzenkörper (122) ebenfalls eine mit einer Feder versehene Stempelkolbeneinheit (123) umfasst, auf der das Einstechelement (2) angebracht ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff ein körpereigener Elektrolyt, ein körpereigener Analyt, ein Blutgas, ein illegales Rauschmittel, ein legales Rauschmittel, Alkohol oder Glukose sein kann.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Körperflüssigkeit eine interstitielle Flüssigkeit ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Körperflüssigkeit im wesentlichen frei von Blut ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Einstechelement (2) eine Platte (6) mit einer Vielzahl von Öffnungen (8) und eine Vielzahl von Mikroklingen (4) aufweist, die sich von dort aus nach unten erstrecken.
Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei die Mikroklingen (4) entlang den Randbereichen der Öffnungen (8) durch die Platte (6) angeordnet sind.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Einstechelement (2') eine Vielzahl von beabstandeten Platten (106) aufweist, wobei jede der Platten (106) eine das Stratum Corneum berührende Kante mit einer Vielzahl von sich von dort aus erstreckenden Mikroklingen aufweist, wobei die Flüssigkeitskanäle Leerräume (127) zwischen angrenzenden Platten (106) sind.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Einstechelement (2) 20 bis 1000 Mikroklingen pro cm² aufweist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Unterdruckaufbringvorrichtung einen Unterdruck von 3.0 × 10⁴ bis 7.1 × 10⁴ Nm^–2 (0.3 bis 0.7 atm) aufbringen kann.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Unterdruckaufbringvorrichtung den Unterdruck für eine Zeitdauer von 5 bis 15 Sekunden aufbringen kann.