DE60024965T2 - Glukosesensor - Google Patents
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Classifications
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- C12Q1/006—Enzyme electrodes involving specific analytes or enzymes for glucose
Description
- Technisches Gebiet
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen Glucosesensor, der schnell und einfach einen spezifischen Bestandteil in einer Probe mit hoher Genauigkeit quantifizieren kann. Spezifischer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf einen Glucosesensor unter Verwendung von Pyrrolo-Chinolin-Chinon-abhängiger Glucosedehydrogenase.
- Stand der Technik
- Konventionell wurde eine Vielzahl von Biosensoren als ein System für die einfache Quantifizierung eines spezifischen Bestandteils in einer Probenlösung ohne Verdünnen oder Rühren der Probenlösung vorgeschlagen. Als ein Beispiel für diese Biosensoren ist z.B. der folgende Sensor bekannt (Japanische offengelegte Patentveröffentlichung Nr. Hei 2-062952).
- Dieser Biosensor wird durch Bildung eines Elektrodensystems mit einer Arbeitselektrode, einer Gegenelektrode und einer Referenzelektrode auf einer elektrisch isolierenden Grundplatte durch Siebdruck oder ein anderes Verfahren gebildet, und darauf Ausbilden einer Enzymreaktionsschicht mit einem hydrophilen Polymer, einer Oxidoreduktase und einem Elektronenakzeptor in Kontakt mit dem Elektrodensystem.
- Wenn eine ein Substrat enthaltende Probenlösung auf die Enzymreaktionsschicht dieses Biosensors getropft wird, wird die Enzymreaktionsschicht gelöst und das Substrat und das Enzym reagieren miteinander, wodurch der Elektronenakzeptor reduziert wird. Danach wird der reduzierte Elektronenakzeptor elektrochemisch oxidiert und die Konzentration des Substrats in der Probenlösung kann aus einem bei dieser Oxidation erhaltenen Oxidationsstromwert bestimmt werden.
- Gemäß dem vorher erwähnten Biosensor ist es in der Theorie möglich verschiedene Substanzen durch Auswahl eines Enzyms zu messen, dessen Substrat eine zu messende Substanz ist.
- Wenn zum Beispiel Glucoseoxidase als das Enzym ausgewählt wird, ist es möglich, einen Glucosesensor für die Messung der Konzentration von Glucose in einer Probenlösung zu fertigen.
- In dem Biosensor mit der vorher erwähnten Struktur wird das Enzym normalerweise in dem Sensor in einem getrockneten Zustand aufbewahrt. Da das Enzym hauptsächlich aus Protein besteht, gibt es, wenn das Enzym über einen langen Zeitraum der Feuchtigkeit in der Luft usw. ausgesetzt wird, ein Risiko der Denaturierung des Enzyms. Überdies gibt es in einem extremen Fall ein Risiko der Inaktivierung des Enzyms.
- Aus diesem Grund, wenn der Sensor für eine lange Zeit gelagert wird, wird die Enzymaktivität gesenkt und die Enzymmenge, die mit dem Substrat reagiert, wird ungenügend, und folglich gibt es die Möglichkeit, dass der resultierende Antwortstromwert nicht proportional zu der Konzentration des Substrats ist.
- Daher ist es wichtig, um einen Biosensor mit hervorragender Lagerungsstabilität zu erhalten, in der Nähe des Enzyms eine Umgebung zur Aufrechterhaltung der Enzymaktivität über eine lange Zeit zur Verfügung zu stellen. Überdies ist es notwendig die Antwort des Sensors durch Erleichterung einer problemlosen Bewegung der Elektronen und des Substrats während einer Enzymreaktion zu verbessern.
- Andererseits wird, um einen Hochleistungsglucosesensor zu fertigen, Pyrrolo-Chinolin-Chinon-abhängige Glucosedehydrogenase (hiernach als „PQQ-GDH" bezeichnet) als das Enzym verwendet. Bei einem Glucosesensor unter Verwendung der PQQ-GDH hat dieser Sensor eine Eigenschaft, dass die Enzymreaktion nicht durch gelösten Sauerstoff im Blut usw. beeinträchtigt wird, da Sauerstoff nicht in der katalytischen Reaktion der PQQ-GDH beteiligt ist. Daher schwankt der durch diesen Glucosesensor angegebene Messwert niemals in Abhängigkeit vom Sauerstoffpartialdruck in der Probelösung. Mit anderen Worten ist es möglich, einen Hochleistungssensor zu erhalten.
- Doch wurde in dem Fall, wo PQQ-GDH als das Enzym des Glucosesensors verwendet wird, gezeigt, dass es dort ein Problem gibt, dass der Antwortwert durch die Lagerung vermindert wird. Dies bedeutet, dass der Antwortwert vermindert wird, wenn die Lagerungsdauer des Glucosesensors länger wird. Es ist unmöglich, den Sensor immer zu einem bestimmten Zeitpunkt nach der Fertigung des Sensors zu verwenden. Folglich ist es mit einem Sensor, dessen Antwortwert durch die Lagerung gesenkt wird, unmöglich genau die Glucosekonzentration zu quantifizieren.
- Mit Blick auf derartige Probleme ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Hochleistungsglucosesensor mit hervorragender Lagerungsstabilität und einer verbesserten Antworteigenschaft in einem anfänglichen Stadium zur Verfügung zu stellen.
-
EP 0 992 589 A ist Stand der Technik nach Artikel 54 (3) EPÜ und ist im vorliegenden Zusammenhang nur für die Neuheit relevant.EP 0 992 589 A bezieht sich auf einen Glucosesensor, welcher eine elektrisch isolierende Grundplatte, ein Elektrodensystem gebildet auf der Grundplatte und eine Reaktionsschicht umfasst, welche in Kontakt mit oder in der Nähe des Elektrodensystems gebildet wird, und wenigstens einen Glucosedehydrogenase enthält, deren Co-Enzym Pyrrolo-Chinolin-Chinon ist, wobei die Reaktionsschicht weiterhin ein Zusatzstoff, wie etwa Phthalsäure, enthält.EP 0 992 589 A offenbart eine Glucosedehydrogenasezusammensetzung für die Verwendung in Glucosesensoren, welche eine organische Säure, wie etwa Gluconsäure enthalten kann. - Offenbarung der Erfindung
- Ein erfindungsgemäßer Glucosesensor ist ein Glucosesensor mit einer elektrisch isolierenden Grundplatte; einem Elektrodensystem einschließlich wenigstens einer Arbeitselektrode und einer Gegenelektrode gebildet auf der Grundplatte; und einer Reaktionsschicht, die wenigstens Pyrrolo-Chinolin-Chinon-abhängige Glucosedehydrogenase enthält, gebildet in Kontakt mit oder in der Nähe des Elektrodensystems, wobei die Reaktionsschicht wenigstens eine Art von Zusatz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzen der Gluconsäure enthält.
- Es ist bevorzugt, dass die Reaktionsschicht weiterhin wenigstens eine Sorte von Zusatzstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phthalsäure, Salze der Phthalsäure, Maleinsäure, Salze der Maleinsäure, Bernsteinsäure und Salze der Bernsteinsäure enthält.
- Es ist bevorzugt, dass die Reaktionsschicht ferner Calciumionen enthält.
- Es ist bevorzugt, dass das Salz der Gluconsäure Kaliumgluconat, Natriumgluconat, Calciumgluconat, Kobaltgluconat oder Kupfergluconat ist.
- Es ist bevorzugt, dass die Reaktionsschicht ferner einen Elektronenvermittler enthält.
- Kurze Beschreibung der Zeichnungen
- Die
1 ist eine perspektivische Ansicht eines Glucosesensors gemäß eines Beispiels der vorliegenden Erfindung, unter Weglassung einer Reaktionsschicht. - Die
2 ist eine vertikale Querschnittsansicht des wesentlichen Teils des in der1 gezeigten Glucosesensors. - Die
3 ist eine grafische Darstellung, die die Antworteigenschaften eines Glucosesensors des Vergleichsbeispiels 1 zeigt. - Die
4 ist eine grafische Ansicht, die die Antworteigenschaften eines Glucosesensors des Beispiels 1 der vorliegenden Erfindung zeigt. - Die
5 ist eine grafische Darstellung, die die Antworteigenschaften des Glucosesensors des Beispiels 1 und des Glucosesensors des Vergleichsbeispiels 1 vor der Lagerung zeigt. - Die
6 ist eine grafische Darstellung, die die Antworteigenschaften eines Glucosesensors des Beispiels 2 der vorliegenden Erfindung zeigt. - Die
7 ist eine grafische Darstellung, die die Antworteigenschaften des Glucosesensors des Beispiels 2 und des Glucosesensors des Vergleichsbeispiels 1 vor der Lagerung zeigt. - Die
8 ist eine grafische Darstellung, die die Antworteigenschaften eines Glucosesensors des Beispiels 3 der vorliegenden Erfindung zeigt. - Die
9 ist eine grafische Darstellung, die die Antworteigenschaften des Glucosesensors des Beispiels 3 und des Glucosesensors des Vergleichsbeispiels 1 vor der Lagerung zeigt. - Die
10 ist eine grafische Darstellung der Antworteigenschaften eines Glucosesensors des Beispiels 4 der vorliegenden Erfindung. - Die
11 ist eine grafische Darstellung, die die Antworteigenschaften des Glucosesensors des Beispiels 4 und des Glucosesensors des Vergleichsbeispiels 1 vor Lagerung zeigt. - Die
12 ist eine grafische Darstellung, die die Antworteigenschaften eines Glucosesensors des Beispiels 5 der vorliegenden Erfindung zeigt. - Bevorzugte Ausführungsform
- Wie vorher beschrieben, wird ein Glucosesensor der vorliegenden Erfindung durch Zugabe eines Salzes der Gluconsäure zu einer Reaktionsschicht erhalten, die die PQQ-GDH als ein Enzym erhält.
- Die Erfinder haben gefunden, dass die Lagerungsstabilität des Sensors signifikant durch die Zugabe eines Salzes der Gluconsäure zu der die PQQ-GDH enthaltenen Reaktionsschicht erhöhen kann. Es wird angenommen, dass Gluconsäure und/oder deren Salz die PQQ-GDH vor Änderungen der Umgebung, wie etwa die Bedingungen Temperatur, Luftfeuchtigkeit und Ladung schützt, wodurch die Lagerungsstabilität erhöht und verbessert wird. Um eine derartige Wirkung zu verstärken, ist es bevorzugt, die Reaktionsschicht durch ein Verfahren zu bilden, in welchem eine gemischte Lösung eines Salzes der Gluconsäure und die PQQ-GDH auf eine Stelle getropft wird, wo die Reaktionsschicht gebildet wird und dann getrocknet wird. Wenn die Reaktionsschicht gemäß diesem Verfahren gebildet wird, ist es möglich, wirksam die PQQ- GDH vor Umweltänderungen, wie etwa den Bedingungen von Temperatur, Luftfeuchtigkeit und Ladung zu schützen, da das Enzym auf einem molekularen Niveau von Gluconsäure umgeben ist. Als ein Ergebnis kann die Enzymaktivität für eine lange Zeit stabilisiert werden.
- Die Erfinder haben ferner gefunden, dass die Antworteigenschaften des Sensors vor der Lagerung, das heißt die anfänglichen Eigenschaften, durch Zugabe eines Salzes der Gluconsäure zu der die PQQ-GDH enthaltenen Reaktionsschicht verbessert wird. Da das Salz der Gluconsäure leicht in Wasser gelöst wird, wenn es in der Reaktionsschicht enthalten ist, wird, wenn eine Probenlösung zu der Reaktionsschicht gegeben wird, Reaktionsschicht unmittelbar in der Probenlösung gelöst und folglich kann die Enzymreaktion und die Elektrodenreaktion problemlos ablaufen, was vorteilhaft ist.
- Beispiele für Zusatzstoffe, welche erwartungsgemäß diese Wirkungen erzeugen, enthalten Kaliumgluconat, Natriumgluconat, Calciumgluconat, Kobaltgluconat und Kupfergluconat als auch Gluconsäure. Insbesondere, wenn Kaliumgluconat verwendet wird, ist es möglich einen Glucosesensor mit hervorragender Lagerungsstabilität und Antworteigenschaften und mit einem sehr geringen Leerwert zu erhalten. Hierbei ist der Leerwert ein Sensorantwortwert erhalten durch die Verwendung einer Probenlösung, die keine Glucose als ein Substrat enthält, z.B. Wasser.
- Obwohl Phthalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und deren Salze wenn sie alleine verwendet werden nicht so gut wie die Salze der Gluconsäure sind, ist es möglich die Lagerstabilität des Sensors durch die synergistische Wirkung weiter zu verbessern, wenn sie zusammen mit einem Salz von Gluconsäure zugeben werden, da sie eine Schutzwirkung für die PQQ-GDH haben. Daneben, da Phthalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und deren Salze leicht in Wasser gelöst werden, wenn sie in der Reaktionsschicht enthalten sind, falls die Probenlösung zu der Reaktionsschicht gegeben wird, wird die Reaktionsschicht unmittelbar in der Probenlösung gelöst und die Enzymreaktion und die Elektrodenreaktion kann problemlos ablaufen, wodurch die anfänglichen Eigenschaften verbessert werden.
- Phthalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und deren Salze sind alles Verbindungen, die als ein Puffer verwendet werden können, und die zu dem Reagenz für die Bildung der Reaktionsschicht zugegeben werden können, durch deren Einstellung auf einen vorbestimmten pH, falls notwendig mit einer Säure, wie etwa Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure oder einer Lauge, wie etwa NaOH und KOH. Ein geeigneter pH ist zwischen 5,0 und 8,5. Natürlich können Verbindungen verwendet werden, die durch Zugabe dieser Zusatzstoffe zu anderen Puffern erhalten werden.
- Da Gluconsäure, Phthalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und deren Salze Verbindungen sind, die leicht Feuchtigkeit absorbieren, sollten sie während der Herstellung eines Glucosesensors zugegeben werden, so dass sie erst während der Fertigung des Glucosesensors mit dem Enzym in Kontakt kommen, anstelle der vorherigen Zugabe von ihnen zu dem Enzym. Es ist bevorzugt, dass Glucosesensoren, die diese Zusatzstoffe enthalten, in einem versiegelten Zustand gelagert werden. Bei der Lagerung des Glucosesensors ist es bevorzugt, ihn in einem versiegelten Container zu lagern, der darin ein Feuchtigkeitsabsorptionsmittel, wie etwa Silicagel, enthält.
- In einem Sensor vom Wegwerftyp für die Messung von 0,5 bis 5 μl Blut als eine Probenlösung, für eine Enzymmenge von 0,2 bis 20 U/Sensor, sollte die Menge an Gluconsäuresalz daher innerhalb eines Bereichs von 1,5 bis 150 μg/Sensor und bevorzugt zwischen 15 und 50 μg/Sensor vom Standpunkt der Lagerungsstabilität und einer Reduktion des Leerwertes sein. Währendessen ist für den vorher erwähnten Sensor die Menge an zuzugebener Phthalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und deren Salzen zwischen 0,025 und 25 μg/Sensor, und bevorzugter zwischen 0,1 und 3 μg/Sensor. Hier bedeutet U Einheit.
- Ein Beispiel für einen weiteren bevorzugten Zusatzstoff ist Calciumchlorid, der Calciumionen abgibt. Im Allgemeinen sind Calciumionen notwendig, wenn die PQQ-GDH ein Dimer bildet. Daher ist es möglich, wenn Calciumionen in das Reagenz für die Bildung der Reaktionsschicht durch Calciumchlorid usw. eingefügt werden, die Dissoziation der PQQ-GDH zu einem Dimer während oder nach der Fertigung des Sensors zu vermeiden, und daher sind die Calciumionen nützlich für die Erhaltung der Aktivität von PQQ-GDH. Die Menge des zuzugebenden Calciumchlorids mit Bezug auf den vorher erwähnten Sensor ist bevorzugt zwischen 5 und 70 ng (Nanogramm)/Sensor.
- Es ist bevorzugt, dass die Reaktionsschicht des Biosensors der vorliegenden Erfindung einen Elektronenvermittler enthält, welcher bei der Enzymreaktion reduziert wird. Für diesen Elektronenvermittler ist es möglich Kaliumferricyanid, p-Benzochinon und Derivate davon, Phenazinmethosulfat, Methylenblau, Ferrocen und Derivate davon, zu verwenden.
- Die Reaktionsschicht des Biosensors der vorliegenden Erfindung kann ein hydrophiles Polymer enthalten. Durch Zugabe eines hydrophilen Polymers zu der Reaktionsschicht ist es möglich eine Abtrennung der Reaktionsschicht von der Elektrodensystemoberfläche oder der Grundplattenoberfläche zu vermeiden. Überdies, da das hydrophile Polymer die Wirkung der Vermeidung von Rissen in der Reaktionsschichtoberfläche hat, ist es wirkungsvoll für einen Anstieg der Verlässlichkeit des Biosensors.
- Als ein derartiges hydrophiles Polymer ist es möglich Caboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Carboxyethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyaminosäuren wie etwa Polylsin, Polystyrolsulfonat, Gelatine und deren Derivate, Polymere von Akrylsäure und deren Salze, Polymere von Methacrylsäure und deren Salze, Stärke und deren Derivate, Polymere von Maleinsäureanhydrid und deren Salze, Agarosegel und deren Salze, geeigneterweise zu verwenden.
- Die Reaktionsschicht in dem Biosensor kann an verschiedenen Stellen als auch auf dem Elektrodensystem gebildet auf der elektrisch isolierenden Grundplatte angeordnet werden, wenn sie nicht die Wirkungen der vorliegenden Erfindung beeinträchtigt. Zum Beispiel ist es möglich, die Reaktionsschicht an einer anderen Stelle als auf dem Elektrodensystem auf der Grundplatte anzuordnen. Überdies enthält der Biosensor bevorzugt ein Deckelelement. Dieses Deckelelement wird mit der Grundplatte kombiniert, um einen Probenlösungszufuhrweg zwischen dem Deckelelement und der Grundplatte für die Zufuhr der Probenlösung zu dem Elektrodensystem zu bilden. Es ist möglich, die Reaktionsschicht auf der Fläche dieses Deckelelements anzuordnen, die zum Probenlösungszufuhrweg exponiert ist.
- Als das Verfahren für die Messung eines Stroms für die Oxidation des bei der Enzymreaktion reduzierten Elektrodenvermittlers, gibt es zwei Arten von Verfahren: ein Zwei-Elektrodenverfahren nur unter Verwendung einer Arbeitselektrode und einer Gegenelektrode; und ein Drei-Elektrodenverfahren, das weiterhin eine Referenzelektrode enthält, und das Drei-Elektrodenverfahren ermöglicht eine genauere Messung.
- Hierbei ist es möglich, der Reaktionsschicht des erfindungsgemäßen Biosensors zusätzlich zu den vorher erwähnten Zusatzstoffen einen anderen Stabilisator zuzugeben, es sei denn, dass er die Wirkungen der vorliegenden Erfindung beeinträchtigt. Beispiele derartiger Stabilisatoren enthalten Metallsalze, Proteine, Aminosäure, Zucker, organische Säuren und oberflächenaktive Mittel.
- Beispiele von Metallsalzen enthalten Halide, wie etwa Strontium und Mangan, Sulfate und Nitrite davon. Bevorzugte Proteine sind diejenigen, die nicht die Enzymaktivität beeinträchtigen, und Beispiele von derartigen Proteinen enthalten bovines Serumalbumin (BSA), Eialbumin, und Gelatine.
- Als die Aminosäure ist es möglich Glycylglycin, Polylysin usw. als auch typische Aminosäuren, wie etwa Lysin, Histidin und Gutaminsäure zu verwenden. Von ihnen sind die hochwasserlöslichen Aminosäuren bevorzugt.
- Als Zucker ist es möglich, jede Sorte von Zuckern zu verwenden, wie etwa Monosaccharide, Disaccharide, Oligosaccharide und Polysaccharide. Es ist ebenfalls möglich ihre Derivate zu verwenden. Spezifischere Beispiele von Zuckern enthalten, Glucose, Fructose, Galactose, Mannose, Xylose, Saccharose, Laktose, Maltose, Trehalose, Maltotriose, Maltocylcyclodextrin, α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin, γ-Cyclodextrin, Dextrin, Amylose, Glycogen, Stärke, Inulin, Glucosamin, Inositol, Mannitol, Sorbitol, Ribitol und Deoxyglucose.
- Beispiele der organischen Säure enthalten α-Ketoglutasesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Cholsäure und Deoxycholsäure.
- Als der oberflächenaktive Stoff ist es bevorzugt einen nichtionischen oberflächenaktiven Stoff zu verwenden.
- Zusätzlich können Rohrsäure, Borax, Kaliumchlorid, Natriumchlorid, Ammoniumsulfat, Glycerol, Ficoll, EDTA, EGTA, DTT, DTE, GSH, 2-Mercaptoethanol usw. zugegeben werden.
- Die Menge dieser zuzugebenen Stabilisatoren ist bevorzugt zwischen 0,01 und 100 Gewichtsteilen auf der Grundlage von 100 Gewichtsteilen der PQQ-GDH.
- Um die Abtrennung von Pyrrolo-Chinolin-Chinon (PQQ) als ein Co-Enzym von der PQQ-GDH zu vermeiden, kann PQQ zu der Reaktionsschicht gegeben werden. Die Menge der zuzugebenden PQQ ist bevorzugt zwischen 0,04 und 20 ng/Sensor.
- Als das Enzym PQQ-GDH für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist es möglich, PQQ-GDH aus jeder Quelle zu nutzen.
- Der Glucosesensor unter Verwendung der PQQ-GDH der vorliegenden Erfindung, der die vorher erwähnten Zusatzstoffe enthält, und ferner, falls notwendig, die vorher erwähnten Stabilisatoren enthält, kann seine Leistungsfähigkeit bei geringen Kosten ohne negative Beeinflussung der Grundleistung des Enzyms aufrechterhalten.
- Einige Beispiele werden verwendet, um die vorliegende Erfindung zu erläutern, aber die vorliegende Erfindung ist nicht notwendigerweise nur auf diese Beispiele beschränkt.
- Die
1 ist eine auseinandergezogene perspektivische Ansicht eines Biosensors gemäß eines Beispiels der vorliegenden Erfindung, unter Weglassung der Reaktionsschicht. Eine Silberpaste wird auf eine elektrisch isolierende Grundplatte1 hergestellt aus Polyethylenterephthalat durch Siebdruck gedruckt, um Leitungen2 und3 zu bilden. Nachfolgend wird eine leitfähige Kohlenstoffpaste, die ein Bindeharz enthält, auf die Grundplatte1 gedruckt, um eine Arbeitselektrode4 zu bilden. Diese Arbeitselektrode4 ist in Kontakt mit der Leitung2 . Ferner wird eine isolierende Paste auf die Grundplatte1 gedruckt, um eine isolierende Schicht6 zu bilden. Die isolierende Schicht6 bedeckt den peripheren Teil der Arbeitselektrode4 , so dass die Fläche des exponierten Teils der Arbeitselektrode4 konstant gehalten wird. Als Nächstes wird eine ringförmige Gegenelektrode5 durch Drucken einer leitfähigen Kohlenstoffpaste, die ein Bindeharz enthält, auf die Grundplatte1 erhalten, um in Kontakt mit der Leitung3 zu sein. - Nach Bildung einer Reaktionsschicht auf der isolierenden Grundplatte
1 in einer im Folgenden beschriebenen Art und Weise, wird ein Abstandshalter8 einschließlich eines Schlitzes10 und einer Abdeckung9 mit einem Luftbogen11 in einer Positionsbeziehung aneinander befestigt, wie sie durch die gestrichelten Linien der1 gezeigt wird, wodurch der Biosensor gefertigt wird. Ein Probenlösungszufuhrweg wird in dem Teil des Schlitzes10 des Abstandshalters8 gebildet. Das offene Ende des Schlitzes10 an einem Endteil des Sensors dient als die Probenzufuhröffnung zu dem Probenlösungszufuhrweg. - Die
2 ist eine vertikale Querschnittsansicht des erfindungsgemäßen Biosensors. Eine Reaktionsschicht7 , die ein Enzym und einen Elektronenvermittler enthält, wird auf der Grundplatte1 gebildet, auf welcher das Elektrodensystem gebildet wird. Die Reaktionsschicht7 wird bevorzugt auf dem Elektrodensystem gebildet, kann aber auch in der Nähe des Elektrodensystems gebildet werden, z.B. auf der Deckelseite, so dass sie zu dem Probenlösungszufuhrweg exponiert ist. In dem veranschaulichten Beispiel besteht die Reaktionsschicht7 aus einer hydrophilen Polymerschicht7a und einer Schicht7b , welche die PQQ-GDH und die Zusatzstoffe enthält, und wird auf der hydrophilen Polymerschicht7a gebildet. - Vergleichsbeispiel 1
- 5 μl einer wässrigen Lösung des von 0,5 Gew.-% Natriumsalzes von Caboxymethylcellulose (hiernach als „CMC" abgekürzt) als ein hydrophiles Polymer wurde auf das Elektrodensystem der Grundplatte
1 der1 getropft und in einem 50°C Warmlufttrockner für 10 Minuten getrocknet, um eine CMC-Schicht7a zu bilden. Nachfolgend wurden 5 μl der gemischten wässrigen Lösung, die 1000 U/ml der PQQ-GDH und 50 mM Kaliumferricyanid enthält, auf die CMC-Schicht7a getropft und getrocknet, um eine Schicht7b zu bilden. Auf diese Art und Weise wurde ein Glucosesensor gefertigt. - Als Nächstes wurde als eine Probelösung ein Blut hergestellt. das konditioniert ist, um eine Glucosekonzentration von 30 bis 620 mg/dl zu haben. Dann wurde diese Probenlösung auf die Reaktionsschicht
7 getropft. Wenn die glucoseenthaltene Probelösung zu der Reaktionsschicht zugeführt wird, wird die Glucose in der Probe durch die PQQ-GDH oxidiert. Dann, zur gleichen Zeit wie die Oxidation, wird das Kaliumferricyanid in der Reaktionsschicht zu Kaliumferrocyanid reduziert. Hierbei wurden 30 Sekunden nach dem Auftropfen der Probenlösung eine Spannung von +0,5 V an die Arbeitselektrode4 an der Basis der Gegenelektrode5 angelegt, um das Kaliumferrocyanid zu oxidieren. Dann wurde 5 Sekunden später der Wert eines Stroms, der über die Gegenelektrode und die Arbeitselektrode fließt, gemessen. - Der Stromwert wurde für ein Blut konditioniert für eine Vielzahl von Glucosekonzentrationen gemessen, und die grafische Darstellung der Antworteigenschaften des Sensors wurde durch Auftragen der Glucosekonzentration auf die horizontale Achse und des Stromwertes auf die vertikale Achse erzeugt. Die Resultate sind durch die durchgezogene Linie in der
3 gezeigt. - Ein auf die gleiche Art und Weise gefertigter Biosensor wurde in einem versiegelten Container angeordnet, der Silicagel als ein Feuchtigkeitsabsorptionsmittel enthält, und für eine Woche bei 40°C gelagert, und dann wurde eine grafische Darstellung des Antworteigenschaftsbiosensors angefertigt. Die Ergebnisse werden durch die gepunktete Linie in der
3 gezeigt. - Es ist aus der
3 verständlich, dass es eine bestimmte Korrelation zwischen der Glucosekonzentration und dem Antwortstromwert gibt. Jedoch ist ersichtlich, dass die Antworteigenschaften des für eine Woche bei 40°C gelagerten Sensors im Vergleich mit dem Sensor unmittelbar nach der Fertigung, das heißt vor der Lagerung, verringert war. - Beispiel 1
- Nach Bildung der CMC-Schicht
7a auf die gleiche Art und Weise wie in Vergleichsbeispiel 1, wurden 5 μl in einer gemischten wässrigen Lösung, die 1000 U/ml der PQQ-GDH, 50 mM Kaliumferricyanid und 40 mM Kaliumgluconat enthält, auf die CMC-Schicht7a getropft und getrocknet, um die Schicht7b zu bilden. Auf eine derartige Art und Weise wurde ein Glucosesensor gefertigt. - Als Nächstes wurde auf die gleiche Art und Weise wie in Vergleichsbeispiel 1 eine grafische Darstellung der Antworteigenschaften für den Sensor unmittelbar nach der Fertigung und den Sensor nach Lagerung in einem versiegelten Container mit Silicagel für eine Woche bei 40°C angefertigt. Die Ergebnisse werden in der
4 gezeigt. Es ist aus4 ersichtlich, dass es eine bestimmte Korrelation zwischen der Glucosekonzentration und dem Antwortstromwert gibt. Es ist durch ein Vergleichen mit dem Vergleichsbeispiel 1 ersichtlich, dass der Sensor dieses Beispiels eine geringere Verminderung in dem Antwortstromwert in der Antwort nach der einwöchigen Lagerung bei 40°C hat, insbesondere in einem Bereich von nicht weniger als 400 mg/dl. Folglich ist ersichtlich, dass die Lagerungseigenschaft des Glucosesensors signifikant durch die Zugabe von Kaliumgluconat verbessert ist. - Die
5 zeigt einen Vergleich der Antworteigenschaften vor der Lagerung zwischen dem Sensor des Vergleichsbeispiels 1, der kein Kaliumgluconat enthält, und des Sensors dieses Beispiels, der Kaliumgluconat enthält. Es ist aus der5 ersichtlich, dass der Kaliumgluconat enthaltende Glucosesensor höhere Antwortwerte in der Nähe von 600 mg/dl hat, als der Glucosesensor, der kein Kaliumgluconat enthält. Folglich ist es verständlich, dass es möglich ist, die Antworteigenschaften des Glucosesensors in einem Hochkonzentrationsbereich durch die Zugabe von Kaliumgluconat zu verbessern. - Beispiel 2
- Nach Bildung der CMC-Schicht
7a in der gleichen Art und Weise wie in Vergleichsbeispiel 1, wurden 5 μl einer gemischten wässrigen Lösung, die 1000 U/ml der PQQ-GDH, 50 mM Kaliumferricyanid, 40 mM Kaliumgluconat und 0,5 mM Kaliumhydrogenphthalat enthält, auf die CMC-Schicht7a getropft und getrocknet um die Schicht7b zu bilden. Auf diese Art und Weise wurde ein Glucosesensor hergestellt. - In der gleichen Art und Weise wie in Vergleichsbeispiel 1 wurde eine grafische Darstellung der Antworteigenschaften für den Sensor unmittelbar nach der Fertigung und des Sensors nach Lagerung in einem versiegelten Container, der Silicagel enthält, für eine Woche bei 40°C angefertigt. Die Ergebnisse werden in der
6 gezeigt. Es ist aus der6 ersichtlich, dass es nahezu keinen Unterschied in den Antworteigenschaften zwischen dem Sensor unmittelbar nach der Fertigung und dem Sensor nach der einwöchigen Lagerung bei 40°C gibt, und die Lagerungseigenschaften des Sensors dieses Beispiels ist signifikant im Vergleich mit dem Vergleichsbeispiel 1 verbessert. - Die
7 zeigt einen Vergleich der Antworteigenschaften vor der Lagerung zwischen dem Sensor des Vergleichsbeispiels 1, der kein Kaliumgluconat enthält, und dem Sensor dieses Beispiels, der Kaliumgluconat und Kaliumhydrogenphthalat enthält. Es ist aus der7 ersichtlich, dass der Kaliumgluconat und Kaliumhydrogenphthalat enthaltende Glucosesensor höhere Antwortwerte in der Nähe von 600 mg/dl verglichen mit dem Glucosesensor des Vergleichsbeispiels 1 hat. Folglich ist ersichtlich, dass es möglich ist die Antworteigenschaften des Glucosesensors in einem Bereich hoher Konzentration durch die Zugabe von Kaliumgluconat und Kaliumhydrogenphthalat zu verbessern. - Beispiel 3
- Nach Bildung der CMC-Schicht
7a in der gleichen Art und Weise wie in Vergleichsbeispiel 1, wurden 5 μl einer gemischten wässrigen Lösung, die 1000 U/ml der PQQ-GDH, 50 mM Kaliumferricyanid, 40 mM Kaliumgluconat und 0,5 mM Maleinsäure enthält, auf die CMC-Schicht7a getropft und getrocknet, um die Schicht7b zu bilden. Auf diese Art und Weise wurde ein Glucosesensor gefertigt. - In der gleichen Art und Weise wie in Vergleichsbeispiel 1 wurde eine grafische Darstellung der Antworteigenschaft des Sensors unmittelbar nach der Fertigung und des Sensors nach Lagerung in einem versiegelten Container mit Silicagel für eine Woche bei 40°C angefertigt. Die Ergebnisse werden in der
8 gezeigt. Es ist aus der8 ersichtlich, dass es nahezu kein Unterschied in den Antworteigenschaften zwischen dem Sensor unmittelbar nach der Fertigung und dem Sensor nach einwöchiger Lagerung bei 40°C gibt, und die Lagerungseigenschaft des Sensors dieses Beispiels ist verbessert im Vergleich mit Vergleichsbeispiel 1. - Die
9 zeigt einen Vergleich der Antworteigenschaften vor Lagerung zwischen dem Sensor des Vergleichsbeispiels 1, der kein Kaliumgluconat enthält, und dem Sensor dieses Beispiels, der Kaliumgluconat und Maleinsäure enthält. Es ist aus der9 ersichtlich, dass der Kaliumgluconat und Maleinsäure enthaltene Sensor höhere Antwortwerte in der Nähe von 600 mg/dl hat. Folglich ist es verständlich, dass es möglich ist, die Antworteigenschaft des Glucosesensors in einem Bereich mit hoher Konzentration durch die Zugabe von Kaliumgluconat und Maleinsäure zu verbessern. - Beispiel 4
- Nach Bildung der CMC-Schicht
7a in der gleichen Art und Weise wie in Vergleichsbeispiel 1, wurden 5 μl einer gemischten wässrigen Lösung, die 1000 U/ml der PQQ-GDH, 50 mM Kaliumferricyanid, 40 mM Kaliumgluconat und 0,5 mM Bernsteinsäure enthält, auf die CMC-Schicht7a getropft und getrocknet, um die Schicht7b zu bilden. Auf diese Art und Weise wurde ein Glucosesensor gefertigt. - In der gleichen Art und Weise wie in Vergleichsbeispiel 1 wurde eine grafische Darstellung der Antworteigenschaft des Sensors unmittel nach der Fertigung und des Sensors nach Lagerung in einem versiegelten Container mit Silicagel für eine Woche bei 40°C angefertigt. Die Ergebnisse werden in der
10 gezeigt. Es ist aus der10 ersichtlich, dass es nahezu kein Unterschied in den Antworteigenschaften zwischen dem Sensor unmittelbar nach der Fertigung und dem Sensor nach einwöchiger Lagerung bei 40°C gibt, und die Lagerungseigenschaft des Sensors dieses Beispiels ist verbessert im Vergleich mit Vergleichsbeispiel 1 verbessert. - Die
11 zeigt einen Vergleich der Antworteigenschaften vor Lagerung zwischen dem Sensor des Vergleichsbeispiels 1 und dem Sensor dieses Beispiels, der Kaliumgluconat und Bernsteinsäure enthält. Es ist aus der11 ersichtlich, dass der Kaliumgluconat und Bernsteinsäure enthaltene Sensor höhere Antwortwerte in der Nähe von 600 mg/dl hat. Folglich ist ersichtlich, dass es möglich ist die Antworteigenschaft des Glucosesensors in einem Bereich hoher Konzentration durch die Zugabe von Kaliumgluconat und Bernsteinsäure zu verbessern. - Beispiel 5
- Nach Bildung der CMC-Schicht
7a in der gleichen Art und Weise wie in Vergleichsbeispiel 1, wurden 5 μl einer gemischten wässrigen Lösung, die 1000 U/ml der PQQ-GDH, 50 mM Kaliumferricyanid, 40 mM Kaliumgluconat und 0,5 mM Kaliumhydrogenphthalat und 75 μM Calciumchlorid enthält, auf die CMC-Schicht7a getropft und getrocknet, um die Schicht7b zu bilden. Auf diese Art und Weise wurde ein Glucosesensor gefertigt. - In der gleichen Art und Weise wie in Vergleichsbeispiel 1 wurde eine grafische Darstellung der Antworteigenschaften des Sensors unmittelbar nach Lagerung in einem versiegelten Container mit Silicagel für eine Woche bei 40°C angefertigt. Die Ergebnisse werden in der
12 gezeigt. Es ist aus der12 verständlich, dass es nahezu keinen Unterschied in den Antworteigenschaften zwischen dem Sensor unmittelbar nach der Fertigung und dem Sensor nach einwöchiger Lagerung bei 45°C gibt, und die Lagerungseigenschaften des Sensors dieses Beispiels ist hervorragend unter Hochtemperaturlagerungsbedingungen, das heißt einwöchige Lagerung bei 45°C. - Industrielle Anwendbarkeit
- Gemäß der wie vorher beschriebenen vorliegenden Erfindung ist es möglich, einen Hochleistungsglucosesensor mit hervorragender Lagerungsstabilität und einer verbesserten Antworteigenschaft zu erhalten.
Claims (5)
- Glucosesensor mit: einer elektrisch isolierenden Grundplatte; einem Elektrodensystem einschließlich wenigstens einer Arbeitselektrode und einer Gegenelektrode gebildet auf der Grundplatte; und einer Reaktionsschicht, die wenigstens Pyrrolo-Chinolin-Chinon-abhängige Glucosedehydrogenase enthält, gebildet in Kontakt mit oder in der Nähe des Elektrodensystems, wobei die Reaktionsschicht wenigstens eine Art von Zusatz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzen von Gluconsäure enthält.
- Glucosesensor nach Anspruch 1, wobei die Reaktionsschicht ferner wenigstens eine Art von Zusatzstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phthalsäure, Salze der Phthalsäure, Maleinsäure, Salze der Maleinsäure, Bernsteinsäure und Salze der Bernsteinsäure enthält.
- Glucosesensor nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Reaktionsschicht ferner Calciumionen enthält.
- Glucosesensor nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Salz der Gluconsäure Kaliumgluconat, Natriumgluconat, Calciumgluconat, Cobaltgluconat oder Kupfergluconat ist.
- Glucosesensor nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Reaktionsschicht weiterhin einen Elektronenvermittler enthält.
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