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Diese
Erfindung wurde mit Unterstützung
der Regierung aufgrund eines Vertrages mit der Nummer DE-AC05-960R22464
gemacht, der von dem US-Department of Energy mit Lockheed Martin
Energy Research Corporation abgeschlossen wurde und die Regierung
der Vereinigten Staaten hat gewisse Rechte an dieser Erfindung.
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Bereich der
Erfindung
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Diese
Erfindung bezieht sich allgemein auf eine Vorrichtung und ein Verfahren
zur Herstellung sogenannter Mikroarrays biologischer Proben auf
einem Trägersubstrat
und insbesondere auf ein Doppelverteilersystem für die schnelle parallele Übertragung
von Reagenzien auf Testsubstrate für die Überprüfung in großem Umfang.
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Hintergrund
der Erfindung
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In
der klinischen Chemie ist es häufig
notwendig, eine abgestimmte Anwendung einer analytischen Flüssigkeit
auf ein Zielsubstrat durchzuführen. Ein
Fall, der insbesondere für
die vorliegende Erfindung relevant ist, ist das Aufbringen der analytischen Flüssigkeit
auf ein Analyseelement, wie beispielsweise einem biologischen Sensor
auf Chipbasis, in den biologische Materialien mit mikroelektronischen
Vorrichtungen integriert sind. In den zurückliegenden Jahren haben schnelle
technologische Vorteile die Anwendung von chemischen, biochemischen
Reaktionen im Mikromaßstab
möglich
gemacht, um verschiedene Arten von Analysen durchzuführen. Zum Beispiel
erlauben DNA Mikroarrays, wie beispielsweise Genosensoren, tausende
von Proben auf einem mikroelektronischen Testchip gleichzeitig zugängig zu
machen, wobei dieser Testchip weniger als ein Viertel eines Inches
an Seitenlänge
aufweist. Typische Teststellen auf so einem Chip sind in der Größenordnung
von 100 Mikron (μm)
im Durchmesser. Übliche
Anwendungen biologischer Sensoren auf Chipbasis beinhalten die Mutationsdiagnose,
die Identifikation des Organismus und das Profil des Genausdrucks.
Neuere Anwendungen, wie beispielsweise des parallelen Screenings
chemischer Zusammensetzungen für
Drogenaufdeckung und Proteinreihen für die funktionale Analyse werden
bald Routine sein.
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Bekannte
Fluidhandhabungssysteme für
die Verteilung oder für
die Mikropunktverteilung von Reihen biologischen Materiales auf
ein Zielsubstrat weisen üblicherweise
eine Aufnahme- und Abgabeeinrichtung auf. Solche Aufnahme- und Abgabeeinrichtungssysteme
besitzen im allgemeinen einen Verteilerkopf, der geeignet ist, um
Fluidvolumina von einer Flüssigkeitsquelle
aus auf das Zielsubstrat aufzubringen. Die Zeit, die erforderlich
ist, um ein vorgegebenes Flüssigkeitsvolumen
aufzunehmen, zu übertragen
und wieder abzulegen, beschränkt
den Wirkungsgrad solcher Aufnehm- und Abgabesysteme für das sogenannte „micro
spotting" beträchtlich.
Diese fehlende Wirksamkeit kommt noch mehr zum Ausdruck, wenn das
Zielsubstrat hunderte oder sogar tausende von Teststellen besitzt.
Es sind schon Versuche gemacht worden, die Wirksamkeit von Aufnahme-
und Abgabesystemen für
das micro-spotting zu verbessern. So sind z.B. Systeme für die gleichzeitige
Aufnahme, Übertragung
und Abgabe mehrerer Probevo lumen passend ausgelegt worden. Die Zeit aber,
die notwendig ist für
die Bewegung des Abgabekopfes, bleibt eine wesentliche Beschränkung solcher
Systeme.
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Außerdem begrenzen
die verschiedenen Freiheitsgrade, die mit der Bewegung individueller Systemkomponenten
verbunden sind, wie beispielsweise die des Abgabekopfes, die Ablagegenauigkeit von
Proben, die auf einem Zielsubstrat abgelegt sind, beträchtlich.
In den Fällen,
in denen die Einrichtung für
eine Kontaktabgabe geeignet ausgebildet ist, (d.h., wenn die Abgabeelemente
des Systems das Zielsubstrat physisch berühren, um die Übertragung der
Flüssigkeit
auf das Zielsubstrat zu bewirken), dann können solche Einschränkungen
auch noch vergrößert werden.
Im Besonderen kann auch eine Abgabenspitzendeformation zu einer
unregelmäßigen räumlichen
Verteilung der Proben führen
und in manchen Fällen
auch zu einer Überkreuzkontaminierung
nebeneinander liegender Teststellen.
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Die
Positionsgenauigkeit und die Fähigkeit von
konventionellen Aufnahme- und
Abgabeverteilsystemen Flüssigkeit
zu übertragen,
kann daher die Erfordernisse vieler neuerer Anwendungen nicht erfüllen, was
teilweise auf die vorher erwähnten
Einschränkungen
zurückzuführen ist.
Die Herstellung von Mikroarrays, die einen höheren Grad der Miniaturisierung
aufweisen, verlangen auch eine höhere Verdichtung
der Teststellenreihen. Die Umsetzung solch eines Anstieges in der
Verdichtung in die Praxis verlangt auch eine Verkleinerung der Probenpunktabmessung
und des Probenabstandes (d.h. des Abstandes zwischen jeweils dem
Zentrum benachbarter Ablagen). Um eine solche Miniaturisierung zu
erreichen, ist daher ein Flüssigkeitshandhabungssystem erforderlich.
das chemische und biochemische Reagenzien in Tröpfchenform mit Volumen in der
Größenordnung
von Pikolitern abgibt und diese genau und wirksam ablegen kann.
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Es
gibt Technologie, um Flüssigkeitsvolumen in
der Größenordnung
von Pikolitern zu verteilen, aber sie ist im wesentlichen begrenzt
auf den Bereich des Tintenstrahldruckens. Viele Tintenstrahlideen und
Systeme, bei denen Tropfen auf Anforderung abgegeben werden, sind
erfunden, entwickelt und wirtschaftlich in den 1970iger und 1980iger
Jahren hergestellt worden. Eine ins Einzelne gehende und verständliche
Zusammenfassung des Standes der Technik von Tintenstrahldrucktechnologien,
bei denen Tropfen auf Anforderung abgegeben worden sind, einschließlich der
Herstellung von Tintenstrahlventilen und Druckköpfen, ist in einem von Hue
P. Le veröffentlichten
Artikel mit dem Titel „Progress
and Trends in Ink-jet Printing (Journal of Imaging Science and Technology,
Volume 42, Number 1, pp. 49–62/1998)
veröffentlicht
worden.
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Es
gibt einen Bedarf für
eine Einrichtung und ein Verfahren zum exakten und wirksamen Übertragen
und Ablegen oder Drucken von Mikroarrays von Reagenzproben, die
Volumen in der Größenordnung von
Pikolitern aufweisen und auf ein Testsubstrat abgegeben werden.
Es wäre
wünschenswert,
eine Mikroarray-Druckeinrichtung für die Durchführung von chemisch/biochemischen Überprüfungen im
großen Maßstab zu
erhalten, bei dem das System die bekannte „Tropfen auf Anforderung" Tintenstrahldrucktechnologie
beinhaltet und besonders geeignet für die Verteilung chemisch und/oder
biochemischer Reagenzien ist.
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Die
WP98/29736 von Eggers beschreibt ein Verfahren und eine Einrichtung
zum Analysieren molekularer Strukturen innerhalb einer Probesubstanz, bei
der eine Reihe verwendet wird, die eine Mehrzahl von Testplätzen aufweist,
auf die die Probesubstanz abgegeben wird. Eggers beschreibt eine
nicht zugängliche,
in einer Richtung wirkende und nicht unterbrechbare Kapillarabgabeeinrichtung,
die aus mehreren Kapillarrohren aufgebaut ist, um eine biologische
Lösung
auf ein Reaktionssubstrat zu verteilen. Eggers gibt Flüssigkeit
dabei unter Verwendung einer Auslöse-Verteilung ab.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Es
ist eine Aufgabe dieser Erfindung, eine Einrichtung zur Flüssigkeitsübertragung
zu schaffen, die geeignet ist, flüssige Reagenzien von einer
Reihe von Reservoiren auf eine Reihe von Testplätzen auf einem Zielsubstrat
genau und wirksam zu übertragen.
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Es
ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine Flüssigkeitsübertragungseinrichtung zu schaffen,
mit der es möglich
ist, Volumen von Flüssigkeitsreagenzien
in der Größenordnung
zwischen 10–12 bis 10–6 Litern
zu übertragen.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Flüssigkeitsübertragungssystem zu
schaffen, mit dem dieser Reagenzientransfer mit minimaler Bewegung
der Einrichtung während
des Betriebes vor sich gehen kann.
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Eine
weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Flüssigkeitsübertragungssystem zu schaffen,
bei dem die Abgabe ohne Kontakt erfolgt.
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Schließlich ist
es Aufgabe der Erfindung, eine Flüssigkeitsübertragungseinrichtung und
ein Verfahren zu schaffen, das für
das automatische Drucken oder micro-spotting vieler analytischer
Chips nacheinander geeignet ist, um im großen Maßstab Prüfungen vornehmen zu können.
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Diese
und andere Aufgaben werden durch die Einrichtung nach Anspruch 1
und durch das Verfahren nach Anspruch 21 der vorliegenden Erfindung gelöst. Kurz
gesagt besitzt ein Doppelverteilersystem nach der Erfindung grundsätzlich eine
Ansaugeinheit 10, eine Verteileinheit 20 sowie
Flüssigkeitsübertragungselemente 80 für die parallele Übertragung
von Flüssigkeit
zwischen diesen beiden Einheiten. Obwohl die Einrichtung und das
Verfahren zur Benutzung der Übertragung
verschiedener Flüssigkeiten auf
verschiedene Zielsubstrate geeignet ausgebildet sein können, ist
die Einrichtung bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung insbesondere
ge eignet zur Übertragung
chemischer oder biochemischer Reagenzien aus einer Reihe von Mikrotiterplattenquellen
auf eine Reihe von Testplätzen
auf einem biologischen Sensor auf Chipbasis.
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Die
Ansaugeinheit 10 ist oberhalb einer Quellenplatte 50,
wie beispielsweise einer Mikrotiterplatte angeordnet und sie ist
geeignet zur gleichzeitigen Ansaugung von Flüssigkeit, wie beispielsweise eines
chemischen Reagenz aus einer Reihe von Reservoiren 52.
Bei der bevorzugten Ausführungsform der
Erfindung weist die Ansaugeinheit eine Reihe von Ansauguntereinheiten
auf, die sich durch eine Grundplatte 17 erstrecken und
so ausgebildet sind, dass sie in eine Reihe von mit Reagenze in
gefüllten Quellen 52 münden. Wenn
die Ansaugeinheit auf der Mikrotiterplatte 50 platziert
wird, dann dichtet jede der Untereinheiten eine einzelne Quelle
ab, so dass die Flüssigkeitsverbindung
von und zu der Quelle auf ein Paar von Leitungen 12, 14 begrenzt
wird, die sich in die Quelle herein erstrecken. Während des
Betriebes wird jede Quelle durch eine Druckquelle 40 über die Leitung 12 unter
Druck gesetzt, so dass die Flüssigkeit 54 durch
die Leitung 14 zu der Verteileinheit 20 geleitet
wird. Bei einer alternativen Ausführungsform der Erfindung ist
die Ansaugeinheit mit einer Dichtung 23 versehen, um gegenüber dem
Umfang der Mikrotiterplatte 50 während des Betriebes abgedichtet
zu werden, so dass die Notwendigkeit, die einzelnen Quellen individuelle
unter Druck zu setzen, ausgeschlossen wird. Bei dieser alternativen
Ausführungsform
wird die Druckbeaufschlagung der Quellen 52 durch eine
einzige Druckleitung 12 erreicht, die sich durch die Grundplatte 17 erstreckt.
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Bei
der bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung steht eine Vielzahl von Ansaugleitungen mit der Abgabeverteilerseite
der Einrichtung über
einen modularen Verbinder 90 in Verbindung. Der modulare
Verbinder besitzt dabei eine Steckkomponente 94, die lösbar in
eine Steckdosenkomponente 92 eingreift. Vorzugsweise enden
die Ansaugleitungen 14 an der Komponente 94, die
mit Spitzen 95 versehen ist, welche in die Steckdosenkompo nente 92 eingreifen.
Vorzugsweise ist dabei diese Steckdosenkomponente 92 des
modularen Verbinders in eine Ventileinheit 21 integriert.
Die Leitungen 24, 26 und 38 der Ventileinheit 21 können auch
so ausgelegt werden, dass sie mit anderen Untereinheiten des Doppelverteilersystems
modular in Verbindung stehen. So kann beispielsweise, obwohl die
Abgabeverteileinrichtung 20 auch in die Ventileinheit 21 integriert
werden kann, beim bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung
die Abgabeverteileinrichtung 20 für die modulare Verbindung mit
der Ventileinheit 21 ausgebildet sein.
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Volumen
von Reagenzien in der Größenordnung
von 10–12 bis
etwa 10–6 Litern
werden von der Abgabeverteileinrichtung über eine Reihe von Abgabeverteilöffnungen 106 nach
Anwendung einer Kraft, wie beispielsweise einem Druckimpuls, ausgestoßen. Vorzugsweise
wird ein Druckimpuls durch ein Ventil 28 hervorgerufen,
wobei die Tintenstrahltechnik mit der Tropfen auf Anforderung abgegeben
werden, mitverwendet ist. Das Ventil 28 kann zur modularen
Verbindung mit dem Ventil 21 ausgebildet sein oder alternativ
kann auch das Ventil 28 direkt in die Ventileinheit integriert
sein. Bei der bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung besitzt die Abgabeverteileinrichtung 20 einen
Standardtintenstrahldruckkopf, der mit Mikroabmessungen aufweisenden
Kanälen versehen
ist, die jeweils an einer Mündung 106 enden.
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In
einer alternativen Ausführungsform
der Erfindung ist auch eine Reinigungsvorrichtung 30 vorgesehen,
mit der die Einheit periodisch gereinigt wird. Die Reinigungseinrichtung 30 besitzt
Gas- und Reinigungsflüssigkeitseinlässe 32 und 34,
die über ein
Magnetventil oder andere geeignete Ventile 36 steuerbar
sind. Vorzugsweise ist die Reinigungseinrichtung 30 für eine modulare
Verbindung mit der Ventileinheit 21 ausgebildet. Alternativ
kann die Einrichtung 30 aber auch unmittelbar in die Ventileinheit integriert
sein.
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In
weiteren Ausführungsformen
der Erfindung können
zusätzliche
Merkmale zur Verbesserung der Registrierung und der Ausrichtung
der Reagenzproben vorgesehen sein, die auf dem Testchip vorgesehen
sind. Insbesondere können
Bezugsstifte und/oder Markierungen in das Zielsubstrat integriert sein.
Diese integrierten Merkmale werden durch konventionelle, visuelle
Systeme abgefühlt,
um eine exakte Ausrichtung und Orientierung während des Betriebes sicherzustellen.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung sind auch noch Überwachungsmittel
vorgesehen, um den Durchgang eines Tropfens 104 einer Reagens
durch die Abgabeöffnung 106 zu überwachen.
Diese Überwachungsmittel
können
optoelektronische Einrichtungen sein, so wie beispielsweise eine
Photodiode 100 oder ein Photodetektorpaar 102,
welches in der Nähe
jeder Öffnung
vorgesehen ist. Elektronische, auf der Leitfähigkeit basierende Sensoren,
können
alternativ in die Abgabeverteileinrichtung integriert werden.
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Während des
Betriebes wird die Mikrotiterplatte 50 unterhalb der Ansaugeinrichtung 10 positioniert
und dann wird die Ansaugeinrichtung auf die Platte abgesetzt, so
dass eine luftdichte Abdichtung zwischen der Ansaugarmatur und der
Platte entsteht. Die Quellen 52 der Mikrotiterplatte werden
durch eine Druckquelle 40 über mindestens eine Leitung 12 unter
Druck gesetzt, so dass die Übertragung
der Reagenzien durch die Vielzahl von Leitungen 40 in die Abgabeeinrichtung
erfolgt, welche oberhalb des Zielsubstrates 60 positioniert
ist. Danach wird ein Druckimpuls von Ventil 28 auf die
Abgabeeinrichtung 20 gegeben, so dass dadurch die Übertragung
eines gewünschten
Volumens der Reagenzie durch die Öffnung 106 auf die
Testplätze 64 des
Zielsubstrates 60 erfolgt. Weitere Ausführungsformen des Verfahrens beinhalten
das Ausrichten des Zielsubstrates, um die korrekte Positionierung
der Reagenzabgabe zu sichern, ferner das Überprüfen der Durchströmung der Reagenzproben
aus den Öffnungen
der Abgabe vorrichtung und das Reinigen des Systems zwischen Abgabe
oder Druckvorgängen.
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Kurzbeschreibung
der Zeichnungen
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1 ist
ein Schema der wesentlichsten Komponenten eines Doppelverteilersystems
nach der vorliegenden Erfindung,
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2 ist
ein Schema einer speziellen Anordnung von Unterkomponenten eines
Doppelverteilersystems nach einem bevorzugten Ausführungsbeispiel
der Erfindung,
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3 ist
eine Seitenansicht, teilweise aufgeschnitten, einer Ansaugverteileinrichtung
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung,
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4 ist
eine Seitenansicht, teilweise aufgeschnitten, einer Ansauganordnung
nach einer alternativen Ausführungsform
der Erfindung,
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5 ist
eine Draufsicht, teilweise aufgeschnitten, eines bevorzugten modularen
Flüssigkeitsverbinders
nach der vorliegenden Erfindung,
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6 ist
eine Frontansicht eines Steckdosenelementes des modularen Flüssigkeitsverbinders nach 5 und
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7 ist
ein Querschnitt einer die Tröpfchenabgabe überwachenden
Einrichtung nach einer alternativen Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung.
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Einzelbeschreibung
der bevorzugten Ausführungsformen
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Nach 1 und 2 ist
ein Doppelverteilersystem für
die schnelle parallele Übertragung
von Flüssigkeit
aus einer Reihe von Reservoiren 52 auf ein Zielsubstrat 60 vorgesehen.
Für einen
Fachmann auf dem Gebiet des Mik roreihendrucks ist es klar, dass
die Einrichtung der vorliegenden Erfindung sich für eine Vielzahl
von Anwendungen eignet. Die Einrichtung ist grundsätzlich geeignet,
Flüssigkeiten
jeder Art von Reservoiren – einschließlich Rohren,
Flaschen und anderen Flüssigkeitsbehältern – auf jede Art
von Substrat zu übertragen.
In der bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung aber ist die Einrichtung insbesondere
geeignet für
die Übertragung
chemischer oder biochemischer Reagenzien aus einer Reihe von Quellen 52 einer
konventionellen Mikrotiterplatte auf eine Reihe von Testplätzen 64 auf einem
biologischen Sensor auf Chipbasis (der im Stand der Technik üblicherweise
als Mikroreihe oder Mikroarray bezeichnet wird), um siebartig verteilte Teststellen überprüfen zu können. Die
Einrichtung ist geeignet, um Reihen zu drucken, bei denen der Abstand
zwischen benachbarten Testplätzen
bzw. die Teilung der Testplätze
in der Größenordnung
von 1 Mikron (μm)
bis ungefähr
10 000 Mikrons (μm)
ist.
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Die
Einrichtung weist Ansaug- und Abgabeverteileinrichtungen 10 und 20 auf,
die durch Flüssigkeitsübertragungselemente
(im allgemeinen mit der Referenzziffer 80 bezeichnet) getrennt
sind. Während
des Betriebes ist die Doppelverteilereinrichtung geeignet für das automatische
Bedrucken von mehreren analytischen Chips nacheinander. Vorzugsweise
wird ein üblicher
Mikrotiterplattenförderer 70 vorgesehen,
um eine Serie von Mikrotiterplatten unter die Ansaugeinrichtung 10 zu
bringen und es ist eine Zielchipführung 72 vorgesehen,
um die Testsubstrate 16 unter die Abgabeverteileinrichtung 20 zu
führen. Obwohl
der Ausdruck „Führen" benutzt wird, um
die Bewegungen der Schienen 70, 72 zu beschreiben,
ist die Erfindung darauf nicht beschränkt. Insbesondere kann auch
eine oder beide dieser Schienenführungen
für eine
Bewegung in verschiedene Richtungen ausgelegt sein.
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Beim
bevorzugten Ausführungsbeispiel
der Erfindung ist das System ausgelegt um Reagenzien aus einer vorgegebenen
Anzahl von Reservoiren 52 auf eine gleiche Anzahl von Testplätzen 64 zu übertragen
und entspre chend ist das System ausgelegt jeweils für die vom
einen zum anderen erfolgende Übertragung
von Flüssigkeit,
d.h. von jedem Reagenzreservoir auf einen vorbestimmten Testplatz.
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Die
Flexibilität
der vorliegenden Erfindung eignet sich auch für eine Vielzahl von Variationen
der Anwendung. Insbesondere kann das System oder die Einrichtung
auch ausgelegt werden, um Flüssigkeit
von einer vorgegebenen Anzahl von Reservoiren auf eine verschiedene
Anzahl von Teststellen zu übertragen.
So kann beispielsweise die Abgabeverteileinrichtung 20 so
ausgelegt sein, dass Flüssigkeitsproben
von mehreren Ansaugreservoirs kombiniert werden und an einer einzelnen
Teststelle abgegeben werden. Umgekehrt kann aber die Verteileinrichtung
auch so ausgelegt werden, dass Flüssigkeit aus einem einzelnen
Reservoir auf viele Testplätze übertragen
wird.
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In 2 ist
ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel
der Doppelverteilereinrichtung der vorliegenden Erfindung schematisch
dargestellt. Obgleich die Einrichtung oder das System für die gleichzeitige Übertragung
verschiedener Volumen flüssiger
Reagenzien auf viele Chiptestplätze
vorgesehen ist, wird ein deutlicheres Verständnis der Erfindung möglich, wenn
die Wirkungsweise der Einrichtung im Hinblick auf die Übertragung
einer Reagenz aus einem einzigen Reservoir 52 auf einen
einzigen Testplatz auf der Oberfläche 62 des Zielsubstrats
beschrieben wird. Entsprechend stellt 2 einen
einzelnen Satz von Flüssigkeitsübertragungselementen
dar. Eine pneumatische Quelle 40 versorgt das Reservoir 52 über eine
sich in das Reservoir erstreckende Leitung 12 mit kontrolliertem
Druck, wobei diese Leitung 12 in einer Position oberhalb
des Flüssigkeitspegels 56 endet.
Die Größe und die
Dauer des auf das Reservoir ausgeübten Druckes kann durch ein
Ansaugverteileinrichtungsventil 13 eingestellt werden.
Das Ventil 13 ist vorzugsweise ein Elektromagnetventil;
es sind jedoch auch andere geeignete Ventile möglich. So können beispielsweise andere
geeignete Ventile Scher- Ventile,
flachdichtende Ventile und Quetschventile sein, die über mechanische,
elektrische oder pneumatische Einrichtungen betrieben werden. Bei Anwendung
von Druck auf das Reservoir wird Flüssigkeit 54 in und
durch die Ansaugleitung 14 gedrückt. Beim bevorzugten Ausführungsbeispiel
der Erfindung besitzen die Leitungen 12 und 14 enge Kunststoffrohre,
die einen inneren Durchmesser vorzugsweise in der Größenordnung
zwischen 0,02 mm bis ungefähr
2 mm aufweisen. Die Leitungen können aber
auch aus anderen geeigneten Materialien hergestellt werden, die
geeignet sind, die gewünschten Flüssigkeiten
zu übertragen,
ohne zu erodieren, so dass auch Metalle oder Glas in Frage kommen,
obwohl das Material darauf nicht beschränkt sein soll.
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Beim
bevorzugten Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung steht die Seite der Ansaugeinrichtung
mit der Seite der Abgabeeinrichtung über mindestens einen modularen
Flüssigkeitsanschluss 90 in
Verbindung, im Einzelnen sind dabei die Ansaugleitungen 14 zusammengebündelt und
in einer Steckkomponente oder Stecker 94 kombiniert, der sich
lösbar
in einen Steckdosenteil 92 einsetzen lässt. Alternativ können natürlich auch,
wie dem Fachmann bekannt ist, die Ansaugleitungen in einem Steckdosenteil
angeordnet werden, welche mit einem Stecker verbunden wird. Der
Aufbau einer bevorzugten modularen Verbindung ist im Einzelnen unten
beschrieben; es sind jedoch zahlreiche Variationen möglich, ohne
dass der Sinn und der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen
wird. Obwohl ferner der modulare Verbinder 90 als in einer
Leitung 15 angebracht beschrieben ist, die sich von der
Ventilanordnung 21 weg erstreckt, ist es bevorzugt, dass der
Steckbuchsenteil 92 direkt in die Ventileinheit 21 integriert
wird. Auf diese Weise ist die Einrichtung der vorliegenden Erfindung
geeignet, um in einfacher und wirksamer Weise an eine Vielzahl verschiedener Ansaugeinrichtungen
angeschlossen zu werden. In anderen Worten sind die Ansaugleitungen
ohne Rücksicht
auf die Ausbildung der Ansaugverteileinrichtung in einem Standardverbinder
oder Stecker 94 kombiniert, der lösbar in den Steckbuchsenteil 92 einsetzbar
ist. Wird also der Verbinder 92 in die Ventileinheit 21 integriert,
dann kann eine einzelne Ventileinheit 21 modular an ganz
verschiedene Ansaugeinrichtungen mit unterschiedlichen Geometrien,
Dimensionen und Ausbildungen angeschlossen werden.
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Die
Ventileinrichtung 21 ist mit einem Abgabeverteilerschaltventil 22 versehen,
welches vorzugsweise als Flachsitzventil ausgebildet ist. Es sind aber
auch andere geeignete Ventile möglich,
so z.B., aber nicht beschränkt
darauf, Scher-Ventile, Elektromagnetventile und Quetschventile,
die mechanisch, elektrisch oder über
pneumatische Mittel geschaltet werden. Das Schaltventil 22 ist über eine
Fluidverbindung an die Ausstoßmittel 28 zur
Förderung
der Flüssigkeit
durch Kanäle
(nicht gezeigt) in der Abgabeverteileinrichtung 20 verbunden,
um den Ausstoß eines
gewünschten
Volumens der Flüssigkeit
auf das Zielsubstrat zu ermöglichen.
Die Ausstoßmittel
liefern vorzugsweise einen Druckimpuls, der einen Druck in der Größenordnung
von 6,9(10)3 N/m2 bis etwa
138(10)3 N/m2 aufweist,
und eine Dauer in der Größenordnung
zwischen 106 Sekunden bis etwa 10–2 Sekunden
hat. Bei der bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung sind die Ausstoßmittel 28 mit
einem konventionellen Tintenstrahldruckventil oder mit einer Pumpe
versehen, die jeweils für
den sogenannten „Tröpfchen auf
Anforderung Druck" ausgelegt
sind. Tintenstrahldruckventile oder Pumpen für solchen „Tröpfchen auf Anforderung Druck", einschließlich thermischer,
magnetischer und piezoelektrischer Arten, sind im Handel erhältlich und
im Stand der Technik bekannt. So stellt beispielsweise die Firma
Lee Company of Essex, Connecticut, ein auf Elektromagnetbasis wirkendes
Tintenstrahlventil (Modell Nr. INKX0502600AB) her, welches für den Einsatz
für die
vorliegende Erfindung geeignet ist. Obwohl die Ausstoßmittel 28 als
verbunden mit der Ventileinheit 21 über die Leitung 24 gezeigt
sind, können
diese Ausstoßmittel
auch für
die lösbare
Verbindung mit der Ventileinheit über einen modularen Verbinder 90 ausgelegt
sein, und zwar in einer Art und Weise, die sehr ähnlich ist zu der bevorzugten
Verbindung der An saugverteileinrichtung. Schließlich sind auch andere Ventilanordnungen
möglich.
So kann beispielsweise das Tintenstrahlventil oder die Pumpe 28 auch
direkt über
die Leitung 26 in die Ventileinheit 21 integriert
sein.
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Die Übernahme
der Tintenstrahldrucktechnologie, bei der Tröpfchen auf Anforderung abgegeben
werden, auf die Abgabeeinheit der vorliegenden Erfindung, bringt
entscheidende Vorteile gegenüber bekannten
Systemen für
den Druck sogenannter Mikroarrays mit sich. Insbesondere erlaubt
die Fähigkeit
Kurzzeitdruckimpulse mit Tintenstrahldruckventilen zu liefern, dass
die Reagenzprobevolumen in der Größenordnung von 10–12 bis
10–6 Litern
ohne Kontakt geliefert werden können.
Bei Anwendung eines Druckimpulses wird mindestens ein Reagenztröpfchen durch
die Abgabeverteilöffnung 106 auf
die Fläche 62 des
Zielsubstrates 60 abgegeben. Der Ausdruck „ohne Kontakt" der hier benutzt
wird, bezieht sich dabei auf das Fehlen eines Kontaktes zwischen der
Abgabeverteileinrichtung und dem Zielsubstrat während der Tröpfchenabgabe.
Bei der bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird die Flüssigkeit über Kanäle, die über Mikrobearbeitung
in einen Tintenstrahldruckkopf eingearbeitet sind – so wie
sie üblicherweise
in Schreibtisch- und industriellen Druckern vorgesehen sind – weiter
gefördert,
wobei jeder dieser Mikrokanäle
in einer Öffnung 106 endet.
Je nach der einzelnen Anwendung können diese Öffnungen 106 Durchmesser
haben, die von einem Minimum von ungefähr 1 Mikron (μm) bis zu
einem Maximum von etwa 200 Mikrons (μm) gehen. Bei der bevorzugten
Ausführungsform
der Erfindung ist die Abgabeeinrichtung 20 so ausgebildet,
dass sie lösbar an
der Ventileinheit 21 über
den modularen Verbinder 90 anbringbar ist. Der modulare
Verbinder kann aber auch direkt in das Schaltventil 22 integriert
sein. Auf diese Weise kann die Abgabeeinrichtung 20 mit
einem Stecker 94 ausgerüstet
sein, der direkt an dem Schaltventil 22 angebracht wird,
so dass dadurch die Notwendigkeit für die Leitung 26 entfällt.
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Wie
vorher bereits ausgeführt,
kann die Flüssigkeit,
die von einem Reservoir an der Ansaugseite der Flüssigkeitsübertragungseinrichtung
ausgeht, so verteilt werden, dass sie durch viele Öffnungen
auf der Abgabeseite der Einheit ausgestoßen wird. Umgekehrt kann aber
auch Flüssigkeit
aus mehreren Reservoiren auf der Ansaugseite der Einrichtung kombiniert
und durch eine einzige Abgabeöffnung abgegeben
werden. Die Verteileinrichtung der vorliegenden Erfindung ermöglicht es
auch, Flüssigkeit von
mehreren Reservoiren auf eine Anzahl von Testplätzen zu übertragen, die kleiner, gleich
groß oder größer als
die Anzahl der Reservoire ist. Entsprechend kann die Reihe der Druckkopföffnungen
verschieden dimensioniert oder in verschiedener Form angeordnet
sein, als das der Fall für
die Reihe der Ansaugleitungen 14 ist, die sich durch die
Ansaugeinrichtung 10 erstrecken. So kann beispielsweise
die Einrichtung geeignet ausgebildet werden, um Flüssigkeit
von einer nicht linearen Reihe von Reservoirs auf eine lineare Reihe
von Abgabeöffnungen übertragen
werden und umgekehrt. In ähnlicher
Weise kann die Einrichtung auch geeignet ausgebildet werden, um
Flüssigkeit
von einer rechteckigen Reihenanordnung zu einer radialen Anordnung
zu übertragen
und umgekehrt. Der hier benutzte Ausdruck „Reihe" soll auch mehrere Reservoire, Leitungen,
Mündungen oder
Testplätze
umfassen, die nicht symmetrische Anordnungen oder unterschiedliche
Teilung aufweisen. Der Druckkopf kann auch ausgelegt sein zu einer
Rotation während
des Betriebes. Entsprechend ist die relative Ausrichtung der Ansaugleitungen 14 und
der Abgabeöffnungen 106 verschieden.
Bezeichnenderweise erlaubt es die Verteileinrichtung der vorliegenden
Erfindung Flüssigkeit
aus einer Reihe von Probereservoiren zu übertragen, die eine Minimumteilung
in der Größenordnung
von Millimetern aufweist, wobei die Flüssigkeit auf eine Reihe von Öffnungen
weitergeleitet wird, die eine Minimumteilung in der Größenordnung
von Mikrons aufweist. Wir haben z.B. die vorliegende Erfindung eingesetzt,
um Reagenzien aus den Quellen einer konventionellen Mikrotiterplatte
mit einer Teilung in der Größenordnung
von 2,25 mm bis etwa 9 mm auf Testplätze zu übertragen, die auf einem festen
Zielsubstrat mit einer Teilung in der Größenordnung von ungefähr 1 Mikron
bis etwa 10 000 Mikrons angeordnet waren.
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Zur
Reinigung und Säuberung
der verschiedenen Flüssigkeitsübertragungsleitungen
der Einrichtung kann eine Hilfseinrichtung 30 vorgesehen sein.
So kann beispielsweise eine Gasdruckleitung 32 und eine
Reinigungsflüssigkeitsleitung 34 zusammengeschlossen
und über
eine Leitung 38 auf das Schaltventil 22 geführt sein.
Dabei kann die Zufuhr der Reinigungs- oder Säuberungsflüssigkeiten in das System über ein
geeignetes Ventil 36, wie beispielsweise ein Magnetventil,
ein Scher-Ventil, ein Flachsitzventil oder ein Quetschventil gesteuert
werden, welches durch mechanische, elektrische oder pneumatische
Mittel angetrieben ist. Vorzugsweise ist die Säuberungseinrichtung 30 flüssigkeitsmäßig an der Ventilanordnung 21 über den
modularen Verbinder 90 angeschlossen, der in die Ventileinheit
integriert ist. Alternativ kann die Säuberungseinrichtung aber auch
direkt in das Schaltventil 22 der Abgabeverteileinrichtung
integriert sein.
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In
der 3 ist eine Ansaugverteileinrichtung 10 nach
einer bevorzugten Ausführungsform der
Erfindung gezeigt.
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Diese
Ansaugarmatur besitzt eine Reihe von Ansaugunteranordnungen, die
sich durch eine Basisplatte 17 erstrecken und so ausgebildet
sind, dass sie in korrespondierenden Reihen von mit flüssigkeitsgefüllten Reservoiren 52 aufgenommen
werden, die in einer Quellenplatte 50 gebildet sind. Beim
bevorzugten Ausführungsbeispiel
der Erfindung besitzen die Reservoire mit Reagenzien gefüllte Quellen,
die in einer Mikrotiterplatte angeordnet sind. Jede Untereinheit
besitzt ein Führungsglied 16,
eine Kappe 18, eine Druckleitung 12 und eine Ansaugleitung 14. Druck-
und Ansaugleitungen 12 und 14 bestehen vorzugsweise
aus Rohren mit kleinem Durchmesser, die aus Kunststoff, Metall oder
auch aus Glas hergestellt sind. Das Führungsteil 16 besitzt
ein erstes Ende, das mechanisch an der Basisplatte 17 befestigt
ist.
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Vorzugsweise
wird diese mechanische Befestigung dadurch erreicht, dass das Führungsglied 16 mit
einem ersten Schraubende für
die einfache mechanische Einführung,
d.h. Einschrauben in die Basisplatte, versehen ist. Es ist für einen
Fachmann aber klar, dass auch andere mechanische Befestigungsmöglichkeiten
gegeben sind. Abgesehen von den verwendeten Befestigungsmitteln
ist es wichtig, dass das Führungsglied
die Basisplatte fest erfasst, um eine Bewegung des Führungsgliedes
während des
Betriebes der Einrichtung zu vermeiden. Wenn das Führungsglied
vollkommen eingesetzt ist, dann erstreckt sich ein zweites mit einem
Flansch versehenes Ende 11 nach unten von der unteren Fläche der Basisplatte
aus, Das Führungsglied 16 besitzt
auch ein Paar sich in Längsrichtung
erstreckender Kanäle (nicht
gezeigt), um die Kunststoffrohre geschützt aufzunehmen.
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Die
Kappe 18 besitzt ein erstes Ende, das das Flanschende 11 des
Führungsgliedes 16 erfasst. Ein
gegenüberliegendes
zweites Ende der Kappe hat eine abgeschrägte Außenfläche 19, um den Innendurchmesser
eines der mit Flüssigkeit
gefüllten
Reservoire 52 zu berühren.
Vorzugsweise ist die Kappe aus geeigneten Polymergummi oder aus
anderem kompressiblen Material hergestellt. Auf diese Weise dichtet
die Kappe dann, wenn die Ansaugeinheit 10 auf die Mikrotiterplatte 50 aufgesetzt
ist, die Reservoire ab. Jede Kappe 18 ist mit sich in Längsrichtung erstreckenden
Kanälen
versehen, die zu den Kanälen
im zugeordneten Führungsglied 16 fluchten,
um die Kunststoffleitungen aufzunehmen. Die Druckleitung 12 erstreckt
sich vollkommen durch die Kappe 18, aber endet oberhalb
des Flüssigkeitspegels 56. Die
Ansaugleitung 14 erstreckt sich durch die Kappe 18 und
endet in einer Lage unterhalb des Flüssigkeitspegels 56.
Im Betrieb wird die Ansaugarmatur auf die Mikrotiterplatte 15 so
aufgesetzt, dass die Kappen 18 jeweils eine Abdichtung
am Innendurchmesser der entsprechenden Quellen 52 vornehmen. Danach
werden die Quellen durch Anwendung eines pneumatischen Druckes über die
Druckleitung 12 unter Druck gesetzt, so dass dadurch die Übertragung von
flüssigem
Reagenz 54 aus den Quellen 52 über die Ansaugleitung 14 zur
Verteileinrichtung 20 bewirkt wird.
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Obgleich
die verschiedenen Elemente der Ansaugverzweigungseinrichtung als
individuelle Unterkomponenten gezeigt sind, können sie auch kombiniert werden.
In einer weiteren Ausführungsform der
Erfindung kann beispielsweise die Kappe 18 und das Führungsteil 16 eine
einheitliche Komponente darstellen und beispielsweise aus Kunststoff
geformt oder aus Metall gearbeitet sein. Wird diese Integration
einen Schritt weiter geführt,
dann können
in einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung die Kappe und die Führungsteile 18 und 16 jeweils
in das Basisteil 17 integriert sein, so dass die gesamte
Ansaugungseinrichtung mit Ausnahme der Verrohrung ein einziges,
einheitliches Teil bildet. Zum Beispiel kann die ganze Ansaugungseinrichtung
aus einem geeigneten Polymer geformt oder aus einem geeigneten Metall
herausgearbeitet sein.
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In 4 ist
eine weitere Ausführungsform der
Ansaugeinrichtung mit einem einzigen Druckeinlass 12 versehen,
mit dem die einzelnen Quellen 52 unter Druck gesetzt werden
können.
Anstelle von individuellen Kappen zum Abdichten jeder der einzelnen
Quellen ist ein Abdichtteil 23, das vorzugsweise aus einem
geeigneten Polymer aus Gummi oder einem anderen kompressiblen Material
besteht, längs des
Umfangs der Unterseite der Basisplatte 17 vorgesehen. Auf
diese Weise dichtet die Abdichtung 23 den ganzen Umfang
der Platte 50 ab, wenn die Ansaugeinrichtung 10 auf
die Mikrotiterplatte 50 aufgesetzt wird. Individuelle Ansaugleitungen 14 erstrecken
sich in jede der mit Flüssigkeit
gefüllten
Reservoirs, um Reagenzien aus diesen Quellen zur Abgabeeinrichtung
weiterzuführen.
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Wie
in 2 gezeigt ist, sorgen beim bevorzugten Ausführungsbeispiel
der Erfindung modulare Verbinder 90 für die Flüssigkeitsverbindung zwischen der
Ventileinheit 21 und verschiedenen Untereinheiten des Doppelverteil systems.
Für einen
Fachmann ist es klar, dass eine Unzahl verschiedener modularer Verbindergestaltungen
für den
Einsatz mit der Erfindung möglich
sind. Anhand von 5 wird nun eine bevorzugte Verbinderkonstruktion
beschrieben. Aus Gründen
der Vereinfachung ist die folgende Erörterung nur auf einen einzelnen
modularen Verbinder gerichtet, der zwischen der Ansaugverzweigungseinrichtung 10 und
der Ventileinheit 21 sitzt. Es können aber auch alle der modularen
Verbinder 90 ähnliche Strukturen
aufweisen und in ähnlicher
Art und Weise arbeiten. Der modulare Verbinder 90 enthält jeweils Stecker
und Steckbuchsenelemente 92 und 94. Kanäle 96 im
Steckbuchsenverbinder 92 sind so ausgelegt, dass sie lösbar die
integrierten Verbinderspitzen 95 umfassen, die sich von
dem Steckerteil 94 aus erstrecken. Vorzugsweise sind die
individuellen Kanäle oder
Anschlüsse 96 des
Steckbuchsenteiles mit integrierten Abdichtelementen 99 versehen,
wie beispielsweise mit Rippen um das Austreten von Flüssigkeiten
zu verhindern, die durch den Verbinder hindurchtreten. Während des
Betriebes der Einheit ist der Stecker 94 in der Steckbuchse 92 aufgenommen, so
dass die Enden der Spitzen 95 an Anschlägen 98 anliegen. Die
Geometrie der Verbinder kann variieren. Wie aber in 6 dargestellt
ist, sind die einzelnen Verbindereinheiten vorzugsweise in der Art
und Weise üblicher
elektrischer Verbinder ausgelegt.
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In
weiteren Ausführungsformen
der Erfindung können
Hilfsmerkmale und entsprechende Einrichtungen vorgesehen werden,
um die Registrierung und Ausrichtung der auf dem Zielsubstrat abgegebenen
Reagenzproben zu verbessern und für die Verbesserung der Qualitätskontrolle
zu sorgen. Zum Beispiel können
bei einem weiteren Ausführungsbeispiel
der Erfindung Bezugsstifte und/oder Markierungen in das Zielsubstrat
und/oder die Mikrotiterplatte integriert werden. Diese integrierten
Merkmale können
durch ein konventionelles Videosystem direkt abgetastet werden,
um eine korrekte Ausrichtung und Orientierung während des Betriebes zu gewährleisten.
Alternativ können
die integrierten Merkmale aber auch so ausgelegt sein, dass sie
mit positionssensitiven Überwachungselektronikelementen
zusammenwirken. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind Überwachungsmittel
vorgesehen, um den Durchtritt eines Tröpfchens der Reagenz durch die Abgabeöffnung 106 zu überprüfen. Zum
Beispiel kann wie in 7 gezeigt, eine Photodiode 100 und ein
Photodetektor 102 vorgesehen werden, die in der Nähe einer
Abgabeöffnung 106 positioniert
werden, um den Durchgang eines Tröpfchens zu erfassen. Alternativ
können
aber auch auf elektrischer Leitung basierende Sensoren direkt in
die Abgabeverteileinrichtung integriert werden, z.B. dadurch, dass
eine leitfähige
Beschichtung auf Teilen der inneren Wand jeder Öffnung 106 aufgebracht
wird und der dazwischen auftretende elektrische Strom überwacht
wird.
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Anhand
der 1 bis 7 soll nun die Wirkungsweise
des Doppelverteilersystems der vorliegenden Erfindung beschrieben
werden. Zunächst wird
eine Ausgangsplatte 50, wie beispielsweise eine Mikrotiterplatte
auf einer Führungsschiene 70 vorgeschoben,
bis sie in geeigneter Weise unter dem Ansaugungssystem 10 angeordnet
ist und das Zielsubstrat 60 wird auf der Führung 72 vorgeschoben,
bis es in geeigneter Weise unterhalb der Abgabeverteilrichtung 20 positioniert
ist. Als Option kann auch noch ein Ausrichtschritt durchgeführt werden,
um die exakte Positionierung und Ausrichtung der Ursprungsplatte,
des Zielsubstrates oder von beiden sicherzustellen. Sobald die Ausgangsplatte
und die Ansaugungseinrichtung adäquat
ausgerichtet sind, wird die Ansaugeinheit 10 vertikal bewegt,
bis sie auf der Ausgangsplatte 50 sitzt, so dass eine Luftabdichtung
zwischen der Einrichtung 10 und der Platte 50 gebildet
ist. Beim bevorzugten Ausführungsbeispiel der
Erfindung (3) sind Kappen 18 von
Ansaugunteranordnungen vorgesehen, die eine Dichtung über den
Reservoiren bilden. Wenn die alternative Ausführungsform der Ansaugeinrichtung
vorgesehen ist, (4), dann wird die Ansaugverzweigungseinrichtung 10 vertikal
bewegt, bis die Dichtung 23 sich am Umfang der Ausgangs-
oder Quellenplatte 50 anlegt.
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Während des
Betriebes sind Ansaug- und Abgabeeinheiten vorzugsweise auf eine
vertikale Bewegung beschränkt.
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Wenn
die Ansaugeinheit korrekt auf der Ausgangs- oder Quellenplatte aufgesetzt
ist, dann wird Druck in die Reservoirs von der Druckquelle 40 aus über die
Leitungen 12 zugeführt,
um die Flüssigkeitsübertragung über die
Leitungen 40 zu der Abgabeeinheit 20 zu bewirken.
Vorzugsweise wird dann, wenn die Flüssigkeitsübertragung auf die Abgabeeinrichtung
durchgeführt
ist, das Schaltventil 22 aktiviert, um die Flüssigkeitsverbindung
zwischen Abgabeeinheit und Ansaugeinheit zu unterbrechen, während die
Flüssigkeitsverbindung
zwischen Abgabeeinheit und den Flüssigkeitsabgabemitteln 28 geöffnet wird.
Wenn notwendig, kann die Abgabeeinrichtung 20 vertikal
in einer vorbestimmten Höhe über dem
Zielsubstrat 60 positioniert werden. Danach wird eine Kraft,
wie z.B. ein Druckimpuls auf die Abgabeeinrichtung für eine bestimmte
Zeit gegeben, um das Ausdrücken
eines bestimmten Flüssigkeitsvolumens aus
der Abgabevorrichtung durch die Öffnungen 106 auf
Testplätze 64 des
Zielsubstrates 60 zu bewirken. Vorzugsweise wird dabei
die Abgabeeinrichtung in einer konstanten Lage während des Betriebes der Einheit
gehalten.
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Vorzugsweise
wird eine vollständige
Reihe von Testplätzen
gleichzeitig bedruckt und die Schienen 70 und 72 werden
jeweils nach dem Druck einer einzelnen Reihe vorwärts bewegt.
Die von einer einzigen Reihe von Reservoirs übertragene Flüssigkeit kann
entsprechend ausgelegt sein, um verschiedene Reihen oder Unterreihen
von Testplätzen
zu versorgen. In diesem Fall kann der Druckvorgang die wiederholte
Vorwärtsbewegung
der Führungsschiene 72 umfassen,
um eine Reihe oder eine Unterreihe von Testplätzen unter die Abgabeeinrichtung 20 zu
bewirken, während
die Lage der Vorschubschiene 70 konstant bleibt. Umgekehrt
können
andere Anwendungen aber auch das Festhalten der Lage der Testschiene 72 erforderlich
machen, während
die Vorschubschiene 70 weiterbewegt wird.
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Es
ist für
einen Fachmann klar, dass weitere Variationen des hier beschriebenen
Verfahrens möglich
sind, ohne dass dadurch der Rahmen der Erfindung verlassen wird.
Beispielsweise kann das Verfahren die Repositionierung der Reservoirs
und/oder des Testsubstrates über
eine Bewegung der Schienen 70, 72 umfassen, wenn
die Schienen 70 und/oder die Schiene 72 dazu ausgelegt
sind, sich in mehreren Richtungen zu bewegen, so dass dann die Führungen
oder Schienen nicht „vorwärts bewegt" werden. In gleicher
Weise kann dann, wenn der Druckkopf für eine Rotationsbewegung ausgelegt wird,
der Schritt der Positionierung der Abgabeeinrichtung auch den Schritt
einer Rotation des Druckkopfes umfassen.
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Bei
weiteren Ausführungsformen
der Erfindung beinhaltet das Verfahren den zusätzlichen Schritt einer Überwachung
des Durchganges eines Tröpfchens
oder des Volumens der Flüssigkeit
von der Reihe der Abgabeeinrichtungsöffnungen auf die Reihe von
Testplätzen.
In weiterer Ausführung
der Erfindung umfasst das Verfahren die periodische Säuberung
der Flüssigkeitsübertragungsleitungen der
Einheit mit einer Reinigungsflüssigkeit,
wie beispielsweise Wasser.
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Die
bevorzugten Ausführungsbeispiele
der Erfindung sind gezeigt und beschrieben worden; es ist aber klar,
dass die Erfindung nicht darauf beschränkt ist. Zahlreiche Modifikationen, Änderungen, Variationen,
Substitutionen und Äquivalente,
sind für einen
Fachmann möglich,
ohne dass dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen
wird, wie er in den Ansprüchen
beschrieben ist. So ist beispielsweise für einen Fachmann ohne weiteres
möglich,
verschiedene Modifikationen der bevorzugten Ventilanordnungen vorzunehmen.