DE60026718T2 - Einstufiges verfahren zur herstellung von 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle(11.2.11)hexadeca-1(2)-en-8-ona undeine neue form von 9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a - Google Patents

Einstufiges verfahren zur herstellung von 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle(11.2.11)hexadeca-1(2)-en-8-ona undeine neue form von 9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft die Herstellung eines Zwischenprodukts mit der Bezeichnung 6,9-Iminoäther in einem einzigen Schritt aus Erythromycin, das in eine neue und nutzbare Form von Azithromycin übertragen wird, welches mittels Ausfällung in Hexan gewonnen wird.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Das Antibiotikum mit der IUPAC-Bezeichnung 9-Deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A und der generischen Bezeichnung Azithromycin ist ein Breitspektrumbakterizid, das von Erythromycin A abgeleitet ist. Es unterscheidet sich strukturell von Erythromycin A infolge der Einführung eines methylierten Stickstoffanteils an Position 9a im Lactonring zur Herstellung eines 15-gliedrigen Makrolids. Die strukturelle Modifikation erhöht signifikant die Wirksamkeit des Antibiotikums gegen defekte Zellwandbakterien, wie Myocoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae usw. oder den Komplex Mycobacteria avium, und erzielt höhere Konzentrationen im Organismus.
  • Azithromycin wurde von Kobrehel et al. entdeckt und zuerst in Jugoslawien unter der Nummer P592/81 patentiert, anschließend in Belgien unter der Nummer 892357 unter der Bezeichnung N-Methyl-11-aza-10-deoxy-10-dihydroerythromycin A. Die in der Literatur berichtete Reaktionssequenz zur Transformierung von Erythromycin A (1) in Azithromycin (5) umfasst 4 Hauptschritte gemäß Darstellung in 1, die nachstehend allgemein beschrieben werden.
  • a) Herstellung von Oxim (2)
  • Das Oxim wird aus Erythromycin A (1) mittels Reaktion mit Hydroxylaminhydrochlorid in Methanol gebildet.
  • b) Beckmann-Umlagerung des Oxims (2)
  • Die intramolekulare Partizipation der benachbarten 6-Hydroxy-Gruppe wird beobachtet, wenn die Beckmann-Umlagerung bei 0°C mit p-Toluensulfonylchlorid in wässrigem Aceton durchgeführt wird, woraus der 6,9-Iminoäther (3) entsteht. Dieser Iminoäther (3) und das zu seiner Gewinnung verwendet Verfahren wurden in dem weltweiten Patent 26,758 und im Europäischen Patent 0,137,132 beschrieben. Im US-Patent 4,328,334 wird dieser Iminoäther fälschlicherweise der Struktur eines Lactams zugeordnet, das unter Verwendung der Beckmann-Umlagerung vom Oxim des Erythromycins A (1) gewonnen wird.
  • c) Reduktion des Iminoäthers (3)
  • Die Reduktion des Iminoäthers (3) zum sekundären Amin (4) mit Natriumborhydrid in Methanol (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1986, 1881; J. Org. Chem. 1997, 62, 7479–7481) oder durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit von Platindioxid und Essigsäure als Lösemittel (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3025).
  • d) Reduktive Methylierung des sekundären Amins (4) zur Gewinnung von Azithromycin (5).
  • Dieses Verfahren wird beschrieben in US-Patent 4,517,359 und in J. Chem Res. 1988, 132. Es besteht grundsätzlich aus der Escheweiler-Clarke-Reaktion und benützt Formaldehyd in Essigsäure oder Formaldehyd und Ameisensäure in Kohlenstofftetrachlorid oder Chloroform zur Methylierung (1). Die Hauptschwierigkeit bei den beschriebenen Reaktionen ist die Ausbildung gewisser Unreinheiten, wie Formamid, abgeleitet aus dem Amin 9-deoxy-9a-aza-9a-homoerythromycin A.
  • Kürzlich wurde eine alternative Methode beschrieben, bei der der Iminoäther (3) reduziert und das gewonnene Produkt anschließend der reduktiven Methylierung in Anwesenheit von Formaldehyd mit einem Edelmetall als Katalysator ausgesetzt werden kann, ohne die Notwendigkeit, zur Isolierung des Zwischenprodukts (1). Unter diesen Bedingungen erhalten wir Azithromycin mit hoher Reinheit und hohem Ertrag in einem Einzelschritt aus dem Iminoäther (3) (Europäisches Patent 0,879,823 A1).
  • In der Patentanmeldung WO 00/27856 wird zudem ein Verfahren zur Synthese eines 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycins A beschrieben, das für die Anwendung in industriellem Maßstab geeignet ist. Allerdings hat die von den Autoren offenbarte kristalline Form einen Wassergehalt von 8 bis 10%.
  • Untersuchungen zur Erhellung der Struktur des Azithromycins haben zwei kristalline Formen zutage gebracht, die den Monohydrat- und dihydrierten Formen entsprechen (PCT/US87/01612, und J. Chem. Res 1988, 132). Auch spricht das Patent PCT/US87/01612 dem von Kobrehel et al. patentierten Azithromycin (Jugoslawisches Patent P592/81, Belgisches Patent 892357 und US-Patent 4,517,359) die amorphe Form zu.
  • Diese Erfindung hat die Absicht, eine Alternative zu den bekannten Verfahren zu bieten, um das Zwischenprodukt 6,9-Iminoäther in einem Einzelschritt aus Erythromycin zu bilden, um 9-Deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A herzustellen, was eine offensichtliche Verbesserung gegenüber bestehenden Zubereitungsverfahren darstellt.
  • Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist die Herstellung einer neuartigen Form von 9-Deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A mit physikalischen Eigenschaften, die sich von den bisher entdeckten unterscheiden.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Alle bis heute berichteten Verfahren zur Herstellung von Azithromycin (5) involvieren die Bildung des Oxims (2) aus Erythromycin A (1) durch die Behandlung des Erythromycins in Methanol mit Hydroxylaminhydrochlorid und einer Base bei Rückflusstemperatur über mindestens 10 Stunden. Dieses Oxim wird isoliert, gereinigt und anschließend in wässrigem Aceton in Anwesenheit von p-Toluensulfonylchlorid und Base während 2 Stunden bei 5°C und 2 weiteren Stunden bei Raumtemperatur der Beckmann-Umlagerung unterzogen, um das Zwischenprodukt (3) (1) zu gewinnen. Der innovative Aspekt dieser Erfindung liegt darin, dass der Iminoäther (3) in einem Einzelschritt (2) aus Erythromycin A (1) hergestellt wird, was operativ und wirtschaftlich sinnvoller als die erwähnten Verfahren ist. Die in dieser Erfindung beschriebene Reaktion besteht aus der Behandlung einer Erythromycin A (1) Lösung in Aceton mit O-Mesitylensulfonylhydroxylamin (MSH) zur Bildung des Mesitylensulfonyloxims "in situ" aus Erythromycin A, welches nach der Behandlung mit einer wässrigen Base (Natriumbicarbonat) bei 0°C einer Beckmann-Umlagerung unterzogen wird, woraus das Zwischenprodukt 6-9-Iminoäther (3) (2) entsteht. Die Reaktionsbedingungen sind sanft bei kurzen Zeiten, und das in dieser Transformation verwendete Reaktionsmittel (MSH) lässt sich einfach herstellen, wie in Tetrahedron lett Nr. 40, S. 4133–4135 (1972) beschrieben. Auch ist das in dieser Erfindung beschriebene Verfahren für die industrielle Produktion skalierbar. Nach der Herstellung des Zwischenprodukts (3) (2) ist es möglich, Azithromycin (5) mittels katalytischer Reduktion, gefolgt von reduktiver Methylierung unter Anwendung allgemeiner Techniken zu gewinnen, die in der Literatur beschrieben sind (vgl. beispielsweise M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2nd Ed., ACS Monograph 188, 1996 oder S. H. Pine und B. L. Sanchez, J. Org. Chem. 36, 829–832 (1971)).
  • Das Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindung (3) mit der Bezeichnung 7,16-Deoxy-2-aza-10-O-cladinosyl-12-O-disosaminyl-4,5-dihydroxy-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicyclo[11,2,1]-hexadeca-1(2)-en-8-on wird unter Heranziehung des folgenden Beispiels beschrieben:
  • BEISPIEL 1
  • Eine Lösung von Erythromycin A (6,0 g, 0,082 mol) in 30 ml Aceton in einer N2-Atmosphäre wurde auf 0°C abgekühlt und 1,62 g (1,05 eq) O-(Mesitylensulfonyl)hydroxylamin (MSH) wurde zugegeben. Das Aufrühren wurde bei 0°C während 5 Minuten fortgesetzt, und die Temperatur konnte auf Raumtemperatur ansteigen, worauf das Aufrühren eine weitere Stunde fortgesetzt wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung erneut auf 0°C abgekühlt, und eine Lösung von 2,75 g (0,032 mol) Natriumbicarbonat in 30 ml Wasser wurde tröpfchenweise beigegeben, wobei die interne Temperatur zwischen 0° und 5°C gehalten wurde; die Zugabedauer betrug 30 Minuten, und nach Beendigung der Zugabe der genannten Lösung konnte die Temperatur wieder auf Raumtemperatur ansteigen, und die Mischung wurde 2 weitere Stunden aufgerührt. Schließlich wurde das Aceton bei niedrigem Druck verdampft und der wässrige Rest mit HCl 2 N auf einen pH 5,5 eingestellt. Diese Phase wurde zwei Mal mit CH2Cl2 (20 ml) extrahiert. Die Extraktion wurde bei pH 6,0 (2 × 20 ml) wiederholt, und schließlich bei pH 8,0 (3 × 20 ml). Die pH 8,0 Extrakte wurden mit Kaliumcarbonat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft, woraus 4,48 Gramm (75%) der Verbindung (3) gewonnen wurden. Der gewonnene Iminoäther (3) wurde mittels katalytischer Hydrierung in Raney-Nickel W6, der 10% bis 11% Aluminium enthält, unter einem Druck von 85 Bar reduziert. Das gewonnene zyklische Amin wurde isoliert und in Methylenchlorid gelöst, um einer reduktiven Methylierung unter Verwendung von Ameisensäure zu 88%, Formaldehyd zu 33% und Natriumformiat unterzogen zu werden (S. H. Pine und B. L. Sanchez, J. Org. Chem. 36, 829–832 (1971)). Die Reaktion findet bei 80°C statt und dauert 24 Stunden. Zum Ende der Reaktion wird der pH mit NaOH auf 8 eingestellt, und die organische Phase wird getrennt. Die wässrige Schicht wird mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden mit der organischen Schicht kombiniert, die Mischung mit einem Trocknungsmittel getrocknet, wie beispielsweise Natriumsulfat, das Methylenchlorid wird verdampft, und der gewonnene Feststoff wird mit Wasser gespült und ofengetrocknet. Der Feststoff wird in Hexan gelöst, und unter adäquaten Rückflussbedingungen wird ein weißer, kristalliner Feststoff ausgefällt, der mittels 13C kernmagnetischer Resonanz und Massenspektrometrie als die Verbindung 9-Deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A identifiziert wird. Die chemischen Verschiebungen, welche das 13C(CDCl3)-Spektrum kennzeichnen, sind folgende: 178,9 ppm, 149,9 ppm, 102,8 ppm, 94,3 ppm, 83,18 ppm (das Spektrum ist in 3 dargestellt). Das per Massenspektrometrie festgestellte Molekulargewicht beträgt 748, und das Fragmentierungsmuster ist konsistent mit jenem eines 9-Deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A Moleküls (das Massenspektrum ist in 4 dargestellt).
  • Der Schmelzpunkt des Kristalls, ermittelt mit der Fisher-Jones-Methode, liegt bei 188°C bis 189°C. Unter Anwendung der Raster-Differentialthermoanalyse wird eine Endotherm-Temperatur von 187,70°C erreicht. Die entsprechende Kurve ist in 5 dargestellt. Die Berechnung eines spezifischen Drehvermögens ergibt einen Wert von –0,36 (1% in CHCl3). Diese Parameter unterscheiden sich eindeutig von den Werten, die bei anderen bis heute patentierten Formen von Azithromycin ermittelt wurden. So stellen wir fest, dass das von Kobrehel et al. (Jugoslawisches Patent 592/81, Belgisches Patent 892357, US-Patent 4,517,359, Mexikanisches Patent 9100364) mitgeteilte Azithromycin einen Schmelzpunkt von 113°C bis 115°C aufweist und sein spezifisches Drehvermögen bei –37,0 liegt (1% in CHCl3). Das von Bright patentierte Azithromycin (US-Patent Nr. 44747668) hat einen Schmelzpunkt von 142°C (in rekristallisierter Form), und das dihydrierte kristalline Azithromycin hat einen Schmelzpunkt von 125°C und ein spezifisches Drehvermögen von –41,4 (1% in CHCl3) (Patent PCT/US87/0612, und Mexikanisches Patent 176627).
  • Das Infrarotspektrum des neuen Kristalls weist vier Signale mittlerer Intensität im Bereich von 3000 cm–1 bis 3700 cm–1 auf, angeordnet bei annähernd 3600 cm–1, 3553 cm–1, 3375 cm–1 und 3075 cm–1. Im Gegensatz dazu zeigt es nicht das für die dihydrierte Form mitgeteilte intensive Signal (Patent PCT/US87/01612), das bei 3488 cm–1 lokalisiert ist, oder jener, die bei 2089 cm–1 und 1644 cm–1 lokalisiert sind. Im Gegenteil dazu, zeigt das Spektrum des neuen Kristalls zwei Signale rund um 2365 cm–1. Das Infrarotspektrum des gewonnenen Kristalls ist in 6 dargestellt.
  • Die Berechnung der im neuen Kristall vorhandenen Wassermenge nach dem Verfahren Karl Fisher ergibt einen Wert von 0,65%. Unter Anwendung der thermogravimetrischen Analyse erhalten wir einen Gewichtsverlust gleich 0,6% durch Erhitzen auf 200°C mit einer Rate von 30°C pro Minute. 7 zeigt die mit dieser Methode erreichte Kurve. Diese Ergebnisse zeigen, dass das im Sample vorhandene Wasser der aus der Atmosphäre absorbierten Feuchtigkeit entspricht, nicht Hydratationswasser (definiert als Wassermoleküle, die einen Teil des kristallinen Netzwerks bilden), da das theoretische Minimum in Entsprechung zu einem Hydratationswassermolekül 2,35% seines Gesamtgewichts ausmacht. Dieser Schluss, dass das festgestellte Wasser nur der Feuchtigkeit entspricht, wird durch die Elementanalyse des Samples unterstützt, welche folgende Relation ergibt: C 60,59%, H 10,06%, N 3,65%, O 25,77%, was der Kondensatformel C38H72N2O12 entspricht.
  • Auf Basis der physikalischen Eigenschaften, die für den neuen Kristall festgestellt wurden, schließen wir, dass die neue physikalische Form in ihren physikalischen Eigenschaften sich klar von den bis heute patentierten Azithromycin-Typen unterscheidet. Zur Bestätigung dieser Erkenntnis wurde die Struktur mittels Einkristall-Röntgenbeugung untersucht, wobei sich herausstellte, dass sie mit der wasserfreien kristallinen Form, mit einem tetragonalen Kristallsystem und der Raumgruppe P42212 koinzidiert. Diese und andere kristallographische Daten aus der Beugungsanalyse werden verglichen mit Daten, die für die dihydrierte kristalline Form in Tabelle 1 mitgeteilt wurden (J. Chem. Res. 152–153 (1998)). In 8 ist die Molekularstruktur des wasserfreien kristallinen Azithromycins dargestellt, in 9 die entsprechende Molekülpackung.
  • TABELLE 1. KRISTALLOGRAPHISCHE DATEN FÜR DIE WASSERFREIE KRISTALLINE FORM UND VERGLEICH MIT DATEN, DIE FÜR DIE DIHYDRIERTE KRISTALLINE FORM VON AZITHROMYCIN MITGETEILT WURDEN.
    Figure 00070001
  • Gemäß bestehender Definitionen (z.B. J. P. Glisker, Crystal Structure Analysis for Chemists and Biologists, VCH publishers, 1994, Seite 657, und H. G. Brittain, Physical Characteristics of Pharmaceutical Solids, Marcel Dekker, Inc., 1995, Seite 108) sind die hydrierten physikalischen Formen des Azithromycins, die in U.S.-Patent Nr. 4474768 und in PCT/US87/01612 mitgeteilt werden, pseudopolymorphe Formen der hier gewonnenen wasserfreien kristallinen Form, während die von Kobrehel et al. (Jugoslawisches Patent 592/81, Belgisches Patent 892357 U.S.-Patent Nr. 4,517,359, Mexikanisches Patent 9100364) mitgeteilte physikalische Form gemäß Patent PCT/US87/01612 der amorphen Form entspricht.
  • Zusätzlich zu ihren neuartigen Merkmalen besitzt die gewonnene physikalische Form physikalische Eigenschaften, die sie nutzbar für die Herstellung pharmazeutischer Präparate machen, mit signifikanten Vorteilen gegenüber den bis heute existierenden Formen. So zeigt das Patent PCT/US87/0612, dass die von Kobrehel et al. (Jugoslawisches Patent 592/81, Belgisches Patent 892357, U.S.-Patent Nr. 4,517,359, Mexikanisches Patent 9100364) und von Bright (U.S.-Patent Nr. 4474768) mitgeteilten Formen in hohem Maße hygroskopisch sind, was die Produktion pharmazeutischer Präparate signifikant kompliziert. Demgegenüber erhöht die hier gewonnene wasserfreie, kristalline Form, wenn sie 10 Tage Raumbedingungen bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von durchschnittlich 45% ausgesetzt wird, ihren Feuchtigkeitsgehalt um nur 0,55%, während ein Referenz-Sample von dihydriertem Azithromycin seinen Feuchtigkeitsgehalt im gleichen Zeitraum um 1% erhöht hat. Diese Daten zeigen die Stabilität des wasserfreien kristallinen Azithromycin bei Exponierung an Feuchtigkeit an, welche seine Nützlichkeit in der Herstellung pharmazeutischer Präparate begründet und einen signifikanten Vorteil gegenüber den hygroskopischeren Formen darstellt.
  • Um die Eignung von wasserfreiem, kristallinem Azithromycin für die Herstellung pharmazeutischer Präparate zu testen, wurden 500 mg Azithromycintabletten mit einem Gesamtgewicht von einem Gramm hergestellt. Das Auflösungsprofil dieser Tabletten wurde ermittelt und mit dem Auflösungsprofil von Tabletten verglichen, die mit dem selben Präparat unter Verwendung von dihydriertem Azithromycin hergestellt wurden. Die benützten Lösemittel und das angewendete Verfahren glichen jenen, die für die Kapseln in U.S. Pharmacopoeia 2000, Seite 186 angezeigt sind. Die für die mit dem wasserfreien kristallinen Azithromycin gemachten Tabletten erreichten Auflösungswerte waren signifikant höher als die mit der dihydrierten Form erreichten. Diese Eigenschaft verleiht der hier berichteten wasserfreien kristallinen Form signifikante praktische Vorteile gegenüber den dihydrierten Formen, wenn man berücksichtigt, dass die erhöhte Löslichkeit des pharmazeutischen Präparats im Allgemeinen eine höhere Bioverfügbarkeit des Medikaments mit sich bringt und in der Folge dessen therapeutische Wirksamkeit erhöht.
  • Die beiden oben beschriebenen Merkmale der wasserfreien kristallinen Form, namentlich deren geringe Hygroskopizität und die Tatsache, dass deren pharmazeutische Präparate eine adäquate Auflösung aufweisen, die eine noch höhere Löslichkeit als das äquivalente Präparat unter Verwendung der dihydrierten Form bieten, verleihen der hier mitgeteilten, neuen kristallinen Form signifikante praktische Vorteile gegenüber den bis heute berichteten Azithromycin-Formen.

Claims (6)

  1. Einstufiges Verfahren zur Herstellung von 7,16-Deoxy-2-aza-10-O-cladinosyl-12-O-desosaminyl-4,5-dihydroxy-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicyclo[11.2.1]hexadeca-1(2)-en-8-on, gekennzeichnet durch die Reaktion von Erythromycin A in Aceton mit O-Mesitylen sulphonylhydroxylamin und die gleichfolgende Behandlung der entstandene Mischung mit wässrigen Sodalösung zur Erhaltung des 6,9-Iminoäthers mit dem IUPAC Name 9-Deoxo-6-deoxy-6,9-epoxy-9,9a-didehydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A.
  2. Das Verfahren nach vorangegangenen Anspruch die katalytische Hydrierung bzw. Natrium borohydrid Behandlung vom 6,9-Iminoäther zur Erhaltung von 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A ferner enthaltend.
  3. Das Verfahren nach Ansprüche 1 und 2 die Reaktion von 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A unter Eschweiler-Clarke Bedingungen zur Herstellung von rohem [2R-(2R*,3S*,4R*,5R*,8R*10R*, 11R*,12S*,13S*,14R*)]-13-[(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl--L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,6, 8,10,12,14-heptamethyl-11-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)--D-xylo-hexopyranosyl]oxy]-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-on (IUPAC Name 9-Deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A) zusätzlich enthaltend.
  4. Das verfahren nach Ansprüche 1 bis 3 eine in Hexan geignete Krystallisierung der Verbindung laut Verfahren im Anspruch 3 erhalten zur Herstellung einer neuen Form von [2R-(2R*,3S*,4R*, 5R*,8R*10R*,11R*,12S*,13S*,14R*)]-13-[(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl--L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-11-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)--D-xylo-hexopyranosyl]oxy]-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-on, gekennzeichnet durch eine wasserlosen Krystallstruktur.
  5. Die Verbindung [2R-(2R*,3S*,4R*,5R*,8R*10R*,11R*,12S*, 13S*,14R*)]-13-[(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl--L-ribohexopyranosyl)oxy]-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,6,8,10, 12,14-heptamethyl-11-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)--D-xylo-hexopyranosyl]oxy]-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-on gekennzeichnet durch eine wasserlosen Krystallstruktur mit folgenden physikalischen Eigenschaften: a) chemische Hauptverschiebungen laut 13C magnetische Kernresonanz auf 178.9 ppm, 149.9 ppm, 102.8 ppm, 94.3 ppm, 83.18 ppm; b) ein Schmelzpunkt zwischen 188 u. 189°C; c) Kurve mittels Differenz-Thermoanalyse bei 187.7°C; spezifischer Drehwert –36° (1% in CHCl3); Hauptsignale in der Infraroten Spektroskopie auf 3650 cm–1, 3600 cm–1, 3553 cm–1, 3375 cm–1, 3075 cm–1, 2950 cm–1, 2945 cm–1, 1750 cm–1; e) die Röntgenanalyse zeigt ein tetragonaler Krystallsystem der P42212 Raumgruppe mit folgende Zellkonstante a 14.452, b 14.452 c 41.645 und Volumen 86983.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung eine wirksame Menge einer Verbindung laut Anspruch 5 enthaltend, gekennzeichnet durch das Vorkommen dieser pharmazeutische Zusammensetzung in der Form einer Tablette.
DE60026718T 2000-07-25 2000-07-25 Einstufiges verfahren zur herstellung von 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle(11.2.11)hexadeca-1(2)-en-8-ona undeine neue form von 9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a Expired - Lifetime DE60026718T2 (de)

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