DE60027698T2 - Lasttragendes osteoimplantat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Osteoimplantats. Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung eines osteogenen (knochenbildenden) Osteoimplantats, wobei das Implantat eine mechanische oder strukturelle Stützfunktion an einer Knochenreparaturstelle in verschiedenen Abschnitten eines tierischen oder menschlichen Skelettsystems bereitstellt.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Geformte oder geschnittene Knochensegmente sind umfassend verwendet worden, um verschiedene medizinische Probleme bei der menschlichen und tierischen orthopädischen Chirurgie zu lösen, und ihre Anwendung wurde auch auf das Feld der kosmetischen und wiederherstellenden Chirurgie, der wiederherstellenden Zahnchirurgie und anderer medizinischer Felder ausgedehnt, die eine Chirurgie von harten Geweben mit sich bringen. Die Verwendung von autogenem Transplantatknochen (wo der Patient die Quelle darstellt), von allogenem Transplantatknochen (wo ein anderes Individuum derselben Spezies die Quelle darstellt) oder von xenogenem Transplantatknochen (wo ein anderes Individuum einer unterschiedlichen Spezies die Quelle darstellt) ist sowohl in der Human- als auch der Veterinärmedizin wohlbekannt. Insbesondere ist bekannt, dass der transplantierte Knochen eine Stützfunktion erfüllt, die Heilung begünstigt, Knochenhohlräume auffüllt, knochige Elemente (wie z.B. Wirbelkörper) trennt, das Zusammenwachsen fördert (wo Knochen veranlasst werden, in eine einzige, feste Masse zusammenzuwachsen), oder Bruchstellen zu stabilisieren. In jüngster Zeit ist verarbeiteter Knochen in Formen zur Verwendung in neuen chirurgischen Anwendungen oder als neue Materialien für Implantate entwickelt worden, die traditionell aus nicht-biologisch erhaltenen Materialien hergestellt wurden.
  • Ein Verfahren zum Erhalten von flexiblen Schichten aus entmineralisierten, länglichen Knochenpartikeln ist in der WO 97/25941 beschrieben.
  • Knochentransplantatanwendungen unterscheiden sich aufgrund der Anforderungen der Position im Skelett. Gewisse Anwendungen erfordern ein "strukturelles Implantat", bei dem eine Rolle des Implantats die ist, an der Stelle eine mechanische oder strukturelle Stützfunktion bereitzustellen. Solche Transplantate enthalten einen wesentlichen Anteil an mineralisiertem Knochengewebe, um die zum Lasttragen benötigte Festigkeit bereitzustellen. Das Implantat kann positive biologische Eigenschaften aufweisen, wie z.B. das Eingliedern in das Skelett, die Osteo-Induktion, die Osteo-Konduktion, oder die Angiogenese.
  • Strukturelle Transplantate werden herkömmlich durch Bearbeiten und darauffolgendes Schneiden oder anderweitiges Formen von kortikalem Knochen hergestellt, die zu Transplantatzwecken gesammelt wurden. Die Vielfalt an Knochentransplantaten, die so zubereitet werden könnten, ist aufgrund der Größe und der Formbeschränkungen des Knochengewebes beschränkt, aus dem das Knochenimplantat stammt. Gewisse klinisch erwünschte Formen und Größen von Transplantaten können somit aufgrund der dimensionalen Beschränkungen des Knochens durch die Schneide- und Formverfahren unerreichbar sein. Für einige Formen können sie aufgrund der großen Variationen, die in den menschlichen oder tierischen Spenderpopulationen inhärent sind, nur in beschränkten Mengen verfügbar sein.
  • Viele strukturelle allogene Transplantate werden nie vollständig durch Umformung und Ersatz mit Gewebe des Patienten eingegliedert, und zwar teilweise aufgrund der Schwierigkeit, mit welcher die Blutversorgung des Patienten den kortikalen Knochen durchdringen kann und teilweise aufgrund der geringen Osteo-Induktivität des nicht entmineralisierten Knochens. In dem Ausmaß, in dem das Implantat eingegliedert und durch lebendes Knochengewebe des Patienten ersetzt wird, kann der Körper dann den Schaden erkennen und reparieren, wodurch ein Ermüdungsversagen eliminiert wird. In Anwendungen, bei denen die mechanischen lasttragenden Anforderungen des Transplantats eine Herausforderung darstellen, kann der fehlende Ersatz durch Knochengewebe des Patienten das Transplantat kompromittieren, indem es wiederholten Belastungen und kumulativer, nicht reparierter Beschädigung (mechanischer Ermüdung) innerhalb des Implantatmaterials unterworfen wird. Somit ist es besonders erwünscht, dass das Implantat die Fähigkeit aufweist, die Belastung anfänglich zu tragen, und in der Lage ist, diese Belastung allmählich auf das Knochengewebe des Patienten zu übertragen, während das Implantat umgebildet wird.
  • DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Osteoimplantat bereitzustellen, das eine ausreichende Festigkeit in einer Körperflüssigkeitsumgebung besitzt, um das Osteoimplantat in die Lage zu versetzen, Belastungen tragen zu können.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein lasttragendes Osteoimplantat bereitzustellen, das Poren oder Hohlräume aufweist, die es dem Osteoimplantat erlauben, geeignet re-vaskularisiert (wieder mit Gefäßen durchsetzt) und vom Patienten eingegliedert zu werden.
  • Es ist außerdem eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein lasttragendes Osteoimplantat bereitzustellen, das osteogen ist und dadurch die Bildung von neuem Knochengewebe des Patienten innerhalb und um das Osteoimplantat herum fördert.
  • Es ist außerdem eine noch weitere Aufgabe der Erfindung, ein lasttragendes Osteoimplantat bereitzustellen, das die Belastung anfänglich trägt und in der Lage ist, diese Belastung allmählich auf das Knochengewebe des Patienten zu übertragen, während das Osteoimplantat umgebildet wird.
  • Es ist weiter eine zusätzliche Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines Osteoimplantats bereitzustellen, welches die vorangegangenen Aufgaben erfüllt.
  • Es ist außerdem eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren bereitzustellen, das die Herstellung von Osteoimplantaten jeglicher Größe und/oder Form ermöglicht.
  • Es ist außerdem eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Zubereitung von Osteoimplantaten bereitzustellen, das nicht durch die Beschränkungen begrenzt ist, die von der Form und der Größe des ursprünglichen Knochengewebes auferlegt werden, aus dem die Osteoimplantate abgeleitet sind.
  • Diese und weitere Aufgaben der Erfindung können durch ein lasttragendes Osteoimplantat gelöst werden, welches eine geformte, komprimierte Zusammensetzung von Knochenpartikeln umfasst. Das Osteoimplantat besitzt eine Rohdichte von mindestens 1,6 g/cm3 und eine Nasskompressionsfestigkeit von mindestens 12,5 MPa. Solch ein Osteoimplantat kann durch das in Anspruch 1 definierte Verfahren hergestellt werden.
  • Die bei der Herstellung des Osteoimplantats verwendeten Knochenpartikel werden aus der Gruppe ausgewählt, die aus nicht-entmineralisierten Knochenpartikeln, entmineralisierten Knochenpartikeln und deren Kombinationen besteht. Die Knochenpartikel werden umgeformt und vom neuen Wirtsknochen ersetzt, während die Eingliederung des Osteoimplantats in vivo fortschreitet. Wie im Folgenden ausführlicher beschrieben wird, können die Knochenpartikel voll entmineralisiert werden, indem im Wesentlichen der gesamte anorganische Mineraliengehalt der Knochenpartikel entfernt wird, kann teilweise entmineralisiert werden, indem eine wesentliche Menge aber weniger als der gesamte anorganische Mineraliengehalt der Knochenpartikel entfernt wird, oder können lediglich oberflächlich entmineralisiert werden, indem eine geringfügige Menge an anorganischem Mineraliengehalte der Knochenpartikel entfernt wird.
  • Der Begriff "entmineralisiert", wie er auf die in der Ausführung der vorliegenden Erfindung verwendeten Knochenpartikel angewendet wird, soll alle Knochenpartikel abdecken, bei denen ein gewisser Teil ihres ursprünglichen Mineraliengehalts durch ein Entmineralisierungsverfahren entfernt wurde.
  • Nicht entmineralisierte Knochenpartikel stellen dem Osteoimplantat Festigkeit zur Verfügung und erlauben es ihm, anfänglich Last zu tragen. Entmineralisierte Knochenpartikel induzieren neue Knochenbildung an der Stelle des entmineralisierten Knochens und erlauben die Anpassung der mechanischen Gesamteigenschaften des Osteoimplantats. Das offenbarte Osteoimplantat umfasst wahlweise eine zusätzliche bio-kompatible Komponente(n) wie z.B. Befeuchtungsmittel, biokompatible Bindemittel, Füllmittel, Fasern, Weichmacher, biostatische/biozide Mittel, oberflächenaktive Mittel, bioaktive Mittel und Ähnliches.
  • Der Begriff "Osteoimplantat" wird hier in seinem weitesten Sinn verwendet und soll nicht auf bestimmte Formen, Größen, Gestaltungen oder Anwendungen beschränkt sein.
  • Der Begriff "geformt" wie auf das Osteoimplantat angewendet, bezieht sich hier auf eine bestimmte oder regelmäßige Form oder Gestaltung im Gegensatz zu einer unbestimmten oder vagen Form oder Gestaltung (wie im Fall eines Klumpens oder einer anderen festen Masse ohne besondere Form) und ist charakteristisch für solche Materialien wie z.B. Schichten, Platten, Scheiben, Kerne, Stifte, Schrauben, Rohre, Zähne, Knochen, Teile von Knochen, Keile, Zylinder, mit Gewinde versehene Zylinder und Ähnliches.
  • Der Ausdruck "Nasskompressionsfestigkeit", wie hierin verwendet, bezieht sich auf die Kompressionsfestigkeit des Osteoimplantats, nachdem das Osteoimplantat in eine physiologische Kochsalzlösung (Wasser mit 0,9 g Natriumchlorid pro 100 ml Wasser) für ein Minimum von 12 Stunden und ein Maximum von 24 Stunden eingetaucht wurde. Die Kompressionsfestigkeit ist ein wohlbekanntes Maß der mechanischen Festigkeit und wird unter Verwendung des hier beschriebenen Verfahrens gemessen.
  • Der Begriff "Osteoimplantat", wie auf das offenbarte Osteoimplantat angewandt, soll so verstanden werden, dass es sich auf die Fähigkeit des Osteoimplantat bezieht, das Einwachsen von neuem Knochengewebe mit Hilfe eines oder mehrerer Mechanismen wie z.B. Osteogenese, Osteokonduktion und/oder Osteoinduktion zu verstärken oder zu beschleunigen.
  • Der Begriff "Eingliederung", wie hier verwendet, bezieht sich auf den biologischen Mechanismus, wodurch das Wirtsgewebe allmählich Teile des Osteoimplantats der Erfindung entfernt und jene entfernten Teile mit eigenem Wirtsknochengewebe ersetzt, während die Festigkeit beibehalten wird. Dieses Phänomen ist auch in der wissenschaftlichen Literatur als "schleichende Ersetzung" bekannt. Der Begriff "Eingliederung", der hier verwendet wird, soll so verstanden werden, dass er das umfasst, was der Fachmann als "schleichende Ersetzung" kennt.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Verschiedene Ausführungsformen werden im Folgenden mit Bezug auf die Zeichnungen beschrieben:
  • 1a–h zeigen verschiedene Gestaltungen eines Osteoimplantats;
  • 2a und 2b sind Ansichten eines Wirbels und eines Osteoimplantats, das als Scheibe (2a) und mit Gewinde versehener Zylinder (2b) zur Installation an einer Zwischenwirbelstelle bemessen und geformt ist;
  • 3 ist eine Ansicht eines menschlichen Halswirbels, der ein daran als Cervixplatte befestigtes Osteoimplantat zeigt;
  • 4 ist eine Ansicht des menschlichen Schädels, und zeigt ein Osteoimplantat, das als Kieferersatz geformt ist;
  • 5 ist eine Querschnittansicht eines menschlichen Oberschenkels und zeigt ein darin implantiertes Osteoimplantat, das als Oberschenkelimplantat ausgebildet ist;
  • 6a und 6b zeigen eine Ausführungsform des Osteoimplantats, das als Hüftgelenkspfanne gestaltet und bemessen ist;
  • 7 ist eine Ansicht eines vollständigen Hüftersatzes unter Verwendung des in 5 gezeigten Oberschenkelimplantats und der in 6 gezeigten Hüftgelenkspfanne;
  • 8a und 8b sind Ansichten einer menschlichen Speiche und Elle, die ein Osteoimplantat zeigen, das als Diaphysenplatte ausgebildet ist, das an einer Knochenbruchstelle implantiert wird (8a), und das als ein Intercalatus-Implantat ausgebildet ist, das an einem Diaphysensegment implantiert ist, welches aufgrund eines Traumas oder eines Tumors fehlt (8b);
  • 9 ist eine Ansicht eines menschlichen Oberschenkels und eines Osteoimplantats, das als ein intramedulärer Stab ausgebildet ist, der zur Installation im Knochenmarkskanal des Oberschenkels positioniert ist;
  • 10 ist eine Ansicht eines Oberschenkelkopfes und eines Osteoimplantats, das zur Installation an einer Kernentspannungsstelle im Oberschenkelkopf positioniert ist;
  • 11 ist eine Ansicht eines menschlichen Schädels und einer Osteoimplantat-Erfindung, die zur Implantation als Scheitelknochenersatz positioniert ist;
  • 12a und 12b zeigen eine zylindrische Pressform, die bei der Herstellung des Osteoimplantats verwendet werden kann;
  • 13 zeigt eine Presse, die bei der Herstellung des Osteoimplantats verwendet werden kann; und
  • 14 zeigt eine Press- und Erhitzungsvorrichtung, die bei der Herstellung des Osteoimplantats verwendet werden kann.
  • BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Ein lasttragendes Osteoimplantat wird hergestellt, indem eine Verbindung bereitgestellt wird, die Knochenpartikel wahlweise in Kombination mit einer oder mehreren biokompatiblen Komponenten umfasst, und danach eine Kompressionskraft von mindestens ungefähr 6,895 MPa (1000 psi) auf die Verbindung angewendet wird, um eine lasttragendes Osteoimplantat bereitzustellen. Das in Übereinstimmung mit der Erfindung hergestellte Osteoimplantat besitzt eine Rohdichte von mindestens 1,6 g/cm3 und eine Nasskompressionsfestigkeit von mindestens 12,5 MPa. Entsprechend der Erfindung wird die Knochenpartikel enthaltende Verbindung durch Kontakt mit einer biokompatiblen Flüssigkeit erhitzt und kann weiter entweder vor, während oder nach dem Schritt des Anwendens einer Kompressionskraft auf die Knochenpartikel enthaltende Verbindung lyophilisiert und/oder quervernetzt werden.
  • Die bei der Zubereitung der Knochenpartikel enthaltenden Verbindung eingesetzten Knochenpartikel können aus kortikalem, Spongiosa- oder Corticus-Spongiosa-Knochen erhalten werden, der autogenen, allogenen und/oder xenogenen Ursprungs sein kann. Bevorzugt werden die Knochenpartikel aus kortikalem Knochen allogenen Ursprungs erhalten. Schweine- und Rinderknochen sind besonders vorteilhafte Arten von xenogenem Knochengewebe, die individuell oder in Kombination als Quellen für die Knochenpartikel verwendet werden können. Partikel werden durch Mahlen ganzer Knochen zur Erzeugung von Fasern, durch Splittern ganzer Knochen, durch Schneiden ganzer Knochen, durch Brechen ganzer Knochen in flüssigem Stickstoff oder durch sonstiges Auflösen des Knochengewebes gebildet. Die Partikel können wahlweise gesiebt werden, um solche einer bestimmten Größe zu erzeugen.
  • Die Knochenpartikel, die in der Verbindung verwendet werden können pulverisierte Knochenpartikel sein, die einen weiten Bereich von Partikelgrößen umfassen, die von relativ feinen Pulvern bis zu groben Körnern und sogar größeren Splittern reichen. Somit können z.B. pulverförmige Knochenpartikel in ihrer durchschnittlichen Partikelgröße von ungefähr 0,05 bis ungefähr 1,2 cm variieren und bevorzugt von ungefähr 0,1 bis ungefähr 1 cm und ein Verhältnis von durchschnittlicher mittlerer Länge zur mittleren Dicke von ungefähr 1:1 bis ungefähr 3:1 besitzen. Wenn erwünscht, können die pulverförmigen Knochenpartikel in verschiedene Größen gradiert werden, um eine eventuell vorhandene, weniger erwünschte Größe(n) von Partikeln zu verringern oder zu eliminieren.
  • Alternativ oder in Verbindung mit dem zuvor genannten Knochenpulver können hier Knochenpartikel verwendet werden, die allgemein als länglich gekennzeichnet sind und ein relativ hohes Verhältnis von mittlerer Länge zur mittleren Breite besitzen. Solche länglichen Partikel können leicht durch eines von mehreren Verfahren erhalten werden, z.B. durch Mahlen oder Abschaben der Oberfläche des gesamten Knochens oder relativ großer Knochenabschnitte. Durch Einsetzen einer Mahltechnik kann man eine Masse länglicher Knochenpartikel erhalten, die mindestens ungefähr 60 Gew.-%, bevorzugt mindestens 70 Gew.-%, und besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-% länglicher Knochenpartikel enthalten, die eine mittlere Länge von ungefähr 2 bis ungefähr 200 mm oder mehr und bevorzugt von ungefähr 10 bis ungefähr 100 mm besitzen, eine mittlere Dicke von ungefähr 0,05 bis ungefähr 2 mm und bevorzugt von ungefähr 2 bis ungefähr 1 mm besitzen und eine mittlere Breite von ungefähr 1 mm bis ungefähr 20 mm und bevorzugt von ungefähr 2 bis ungefähr 5 mm besitzen. Diese länglichen Knochenpartikel können ein Verhältnis von mittlerer Länge zu mittlerer Dicke von mindestens 50:1 bis ungefähr 500:1 oder mehr besitzen und bevorzugt von ungefähr 50:1 bis ungefähr 100:1, und ein Verhältnis von mittlerer Länge zu mittlerer Breite von ungefähr 10:1 bis ungefähr 200:1, und bevorzugt von ungefähr 50:1 bis ungefähr 100:1 besitzen. Ein weiteres Verfahren zum Erhalten länglicher Knochenpartikel, das besonders für Knochenstücke von ungefähr 100 mm Länge nützlich ist, ist die im gewöhnlich zugewiesenen US-Patent Nr. 5,607,269 beschriebene Knochenbearbeitungsmühle. Die Verwendung dieser Knochenmühle führt zur Erzeugung langer, dünner Streifen, die sich schnell in Längsrichtung aufkräuseln, um rohrähnliche Knochenpartikel bereitzustellen. Wenn erwünscht, können die länglichen Knochenpartikel in verschiedene Größen gradiert werden, um eventuell vorhandene, weniger erwünschte Größe(n) der Partikel zu verringern oder zu eliminieren. Insgesamt gesehen können die länglichen Knochenpartikel als Filamente, Fasern, Fäden, schlanke oder enge Streifen usw. beschrieben werden.
  • Bevorzugt sind mindestens 60 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 75 Gew.-% und insbesondere bevorzugt mindestens 90 Gew.-% der bei der Zubereitung der Knochenpartikel enthaltenen Verbindung verwendeten Knochenpartikel hier länglich. Es ist beobachtet worden, dass längliche Knochenpartikel ein Osteoimplantat bereitstellen, das eine besonders gute Kompressionsfestigkeit besitzt.
  • Die Knochenpartikel sind wahlweise in Übereinstimmung mit bekannten und herkömmlichen Verfahren entmineralisiert, um ihren anorganischen Mineraliengehalte zu verringern. Die Entmineralisierungsverfahren entfernen die anorganische Mineralienkomponente des Knochens, indem sie saure Lösungen einsetzen. Solche Verfahren sind im Stand der Technik wohlbekannt, siehe z.B. Reddi et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 69, Seiten 1601–1605 (1972).
  • Die Stärke der sauren Lösung, die Form der Knochenpartikel und die Länge der Entmineralisierungsbehandlung bestimmen das Ausmaß der Entmineralisierung. In dieser Hinsicht kann auf Lewandrowski et al., J. Biomed. Materials Res., 31, Seiten 365–372 (1996) Bezug genommen werden.
  • Bei einem bevorzugten Entmineralisierungsverfahren werden die Knochenpartikel einem entfettenden, desinfizierenden Schritt unterworfen, dem ein saurer Entmineralisierungsschritt folgt. Eine bevorzugte entfettende/desinfizierende Lösung ist eine wässrige Ethanollösung, wobei der Ethanol ein gutes Lösungsmittel für Lipide ist und das Wasser ein guter hydrophiler Träger ist, um es der Lösung zu ermöglichen, tiefer in die Knochenpartikel einzudringen. Die wässrige Ethanollösung desinfiziert auch den Knochen, indem vegetative Mikroorganismen und Viren abgetötet werden. Gewöhnlich sollten mindestens ungefähr 10 bis ungefähr 40 Gew.-% an Wasser (d.h. ungefähr 60 bis 90 Gew.-% des entfettenden Mittels wie z.B. Alkohol) in der entfettenden/desinfizierenden Lösung vorhanden sein, um eine optimale Lipid-Entfernung oder Desinfektion innerhalb der kürzesten Zeitspanne zu erzeugen. Der bevorzugte Konzentrationsbereich der entfettenden Lösung beträgt ungefähr 60 bis ungefähr 85 Gew.-% al. Alkohol und besonders bevorzugt ungefähr 70 Gew.-% an Alkohol. Nach dem Entfetten werden die Knochenpartikel über eine gewisse Zeit in Säure eingetaucht, um ihre Entmineralisierung durchzuführen. Die Säuren, die in diesem Schritt eingesetzt werden können, umfassen anorganische Säuren wie z.B. Salzsäure und organische Säuren wie z.B. Peressigsäure. Nach der Säurebehandlung werden die entmineralisierten Knochenpartikel mit sterilem Wasser abgespült, um überschüssige Mengen an Säuren zu entfernen und dadurch den pH-Wert zu erhöhen. Wo längliche Knochenpartikel eingesetzt werden, wird eine gewisse Verwicklung der nassen entmineralisierten Knochenpartikel entstehen. Die nassen entmineralisierten Knochenpartikel können dann unmittelbar in jede gewünschte Gestalt geformt werden oder unter aseptischen Bedingungen aufbewahrt werden, vorteilhafter Weise in einem lyophilisierten Zustand, um zu einem spätere Zeitpunkt verarbeitet zu werden. Als Alternative zur aseptischen Verarbeitung und Aufbewahrung können die Partikel in eine gewünscht Gestalt geformt werden und unter Verwendung bekannter Verfahren sterilisiert werden.
  • Der Ausdruck "oberflächlich entmineralisiert", wie hier verwendet und auf Knochenpartikel angewendet, bezieht sich auf Knochenpartikel, die mindestens ungefähr 90 Gew.-% ihres ursprünglichen anorganischen Mineraliengehalts besitzen. Der Ausdruck "teilweise entmineralisiert", wie auf Knochenpartikel angewendet, bezieht sich auf Knochenpartikel, die von ungefähr 8 bis ungefähr 90 Gew.-% ihres ursprünglichen Mineraliengehalts besitzen, und der Ausdruck "vollständig entmineralisiert", wie auf Knochenpartikel angewendet, bezieht sich auf Knochenpartikel, die mindestens ungefähr 8, bevorzugt weniger als ungefähr 1 Gew.-% ihres ursprünglichen anorganischen Mineraliengehalts besitzen. Der ungeänderte Begriff "entmineralisiert", wie auf Knochenpartikel angewendet, soll jede einzelne oder jede Kombination der vorangegangenen Arten von entmineralisierten Knochenpartikel abdecken.
  • Mischungen oder Kombinationen einer oder mehrerer der vorangegangenen Arten von Knochenpartikeln können eingesetzt werden. Zum Beispiel können eine oder mehrere der vorangegangenen Arten von entmineralisierten Knochenpartikel in Verbindung mit nicht-entmineralisierten Knochenpartikeln verwendet werden, d.h. Knochenpartikel, die noch nicht einem Entmineralisierungsvorgang unterworfen wurden.
  • Nicht entmineralisierte Knochenpartikel spielen in dem Osteoimplantat dieser Erfindung eine anfängliche und fortdauernde mechanische Rolle, und später eine biologische Rolle. Nicht entmineralisierte Knochenpartikel wirken als Versteifungen, die dem Osteoimplantat Festigkeit verleihen und seine Fähigkeit erhöhen, Last zu tragen. Diese Knochenpartikel können auch eine biologische Rolle spielen, indem sie neues Knochenwachstum mit Hilfe des als Osteo-Konduktion bekannten Vorgangs herbeiführen. Somit werden diese Knochenpartikel allmählich umgebildet und von neuem Wirtsknochen ersetzt, während das Eingliedern des Osteoimplantats mit der Zeit voranschreitet. Die Verwendung von nicht-entmineralisierten Knochenpartikeln ist bei der Herstellung des Osteoimplantats der vorliegenden Erfindung äußerst bevorzugt, jedoch nicht wesentlich.
  • Entmineralisierte Knochenpartikel spielen bei dem Osteoimplantat dieser Erfindung ebenso eine anfängliche und fortdauernde mechanische Rolle, und später eine biologische Rolle. Oberflächliche oder teilweise Entmineralisierung erzeugt Partikel, die einen mineralisierten Kern enthalten. Partikel dieser Art können tatsächlich zur Festigkeit des Osteoimplantats beitragen, und zwar durch ihren mineralisierten Kern. Diese Partikel können auch eine biologische Rolle spielen, indem sie neues Knochenwachstum durch das als Osteo-Induktion bekannte Verfahren herbeiführen. Die vollständige Entmineralisierung erzeugt Partikel, bei denen fast der gesamte Mineraliengehalt aus den Partikeln entfernt wurde. Partikel, die auf diese Weise behandelt wurden, tragen nicht direkt zur Festigkeit des Osteoimplantats bei; jedoch tragen sie zur Osteo-Induktivität des Osteoimplantats bei und sorgen für einen Kohärenz- oder Bindungseffekt.
  • Wenn das Osteoimplantat aus Knochenpartikeln zubereitet wird, die fast ausschließlich nicht entmineralisiert und/oder oberflächlich entmineralisiert sind, wird das Osteoimplantat hier dazu neigen, eine ziemlich hohe Kompressionsfestigkeit zu besitzen, zum Beispiel eine, die sich jener des natürlichen Knochens annähert und sie sogar übertrifft. Wenn dementsprechend ein Osteoimplantat, das eine Nasskompressionsfestigkeit der Größenordnung von ungefähr 20 bis ungefähr 200 MPa aufweist, erwünscht ist, kann eine überwiegende Menge nicht-entmineralisierter Knochenpartikel und/oder oberflächlich entmineralisierter Knochenpartikel vorteilhaft eingesetzt werden. Um die Kompressionsfestigkeit des Osteoimplantats zu verringern, kann eine Menge von teilweise oder vollständig entmineralisierten Knochenpartikeln in Verbindung nicht entmineralisierten Knochenpartikeln oder oberflächlich entmineralisierten Knochenpartikeln eingesetzt werden. Somit kann die Verwendung der verschiedenen Arten von Knochenpartikeln dazu benutzt werden, die mechanischen und biologischen Gesamteigenschaften zu steuern, d.h. die Festigkeit, die Osteo-Konduktivität und/oder die Osteo-Induktivität usw. des Osteoimplantats. Der Unterschied in Kompressionsfestigkeit, Osteogenizität und anderen Eigenschaften zwischen teilweise und/oder vollständig entmineralisierten Knochenpartikeln einerseits und nicht entmineralisierten und/oder oberflächlich entmineralisierten Knochenpartikeln andererseits kann ausgenutzt werden. Zum Beispiel können nicht entmineralisierte und/oder oberflächlich entmineralisierte Knochenpartikel in jener Region des Osteoimplantats konzentriert werden, die bei Implantation direkt einer angewandten Last ausgesetzt werden.
  • In einer Ausführungsform, wo die Verbindung in einer Form, z.B. einer zylindrischen Pressform, komprimiert wird, können die Wände der Form mit einer wässrigen Masse oder einer Paste beschichtet werden, die teilweise und/oder vollständig entmineralisierte Knochenpartikel enthält, gefolgt von der Zugabe einer wässrigen Masse oder Paste, die nicht entmineralisierte und/oder oberflächlich entmineralisiere Knochenpartikel enthält (oder umgekehrt), um ein Osteoimplantat bereitzustellen, das mindestens einen diskreten Bereich enthält, z.B. eine äußere Oberfläche, die aus teilweise und/oder vollständig entmineralisierten Knochenpartikeln besteht, und mindestens einen diskreten Bereich enthält, z.B. einen Kern, der aus nicht entmineralisierten und/oder oberflächlich entmineralisierten Knochenpartikeln besteht.
  • Die Menge jeder einzelnen Art von eingesetzten Knochenpartikeln kann in Abhängigkeit der erwünschten mechanischen und biologischen Eigenschaften stark variieren. So kann z.B. das Gewichtsverhältnis von nicht-entmineralisierten zu entmineralisierten Knochenpartikeln sich weit im Bereich von ungefähr 20:1 bis ungefähr 1:20 bewegen und das Gewichtsverhältnis von oberflächlich und/oder teilweise entmineralisierten Knochenpartikeln zu vollständig entmineralisierten Knochenpartikeln kann sich weit im Bereich von ungefähr 20:1 bis ungefähr 1:20 bewegen. Geeignete Mengen können leicht vom Fachmann auf einer Fall-für-Fall-Basis durch Routine-Experimente bestimmt werden.
  • Wenn erwünscht, können die Knochenpartikel auf eine oder mehrere Weise abgeändert werden, z.B. kann ihr Proteingehalt erhöht oder abgeändert werden, wie in den US-Patenten Nr. 4,743,259 und 4,902,296 beschrieben.
  • Die in Übereinstimmung mit dieser Offenbarung hergestellte, Knochenpartikel enthaltende Verbindung wird typischerweise einen Knochenpartikelgehalt besitzen, der von ungefähr 5 bis ungefähr 100 Gew.-% reicht, bevorzugt von ungefähr 40 bis ungefähr 99 Gew.-% und besonders bevorzugt von ungefähr 50 bis ungefähr 95 Gew.-%, basierend auf dem Gewicht der gesamten Verbindung, berechnet vor der Komprimierung der Verbindung.
  • Die Knochenpartikel können mit einer oder mehreren biokompatiblen Komponenten kombiniert werden, wie z.B. Befeuchtungsmitteln, biokompatiblen Bindemitteln, Füllmitteln, Fasern, Weichmachern, biostatischen/bioziden Mitteln, oberflächenaktiven Mitteln, bioaktiven Mitteln und Ähnlichem, vor, während oder nach der Komprimierung der Knochenpartikel enthaltenden Verbindung. Eine oder mehrere solcher Komponenten können mit den Knochenpartikeln auf jede geeignete Weise kombiniert werden, wie z.B. durch Durchtränken oder Eintauchen der Knochenpartikel in eine Lösung oder Dispersion der erwünschten Komponente, durch physikalisches Beimischen der Knochenpartikel und der erwünschten Komponente und Ähnliches.
  • Geeignete Befeuchtungsmittel umfassen biokompatible Flüssigkeiten wie z.B. Wasser, organisches protisches Lösungsmittel, wässrige Lösung wie z.B. physiologische Kochsalzlösung, konzentrierte Kochsalzlösungen, Zuckerlösungen, ionische Lösungen jeglicher Art, und flüssige Polyhydroxyverbindungen wie z.B. Glycerol und Glycerolester, und der Mischungen. Die Verwendung von Benetzungsmitteln im Allgemeinen ist in der Ausführung der vorliegenden Erfindung bevorzugt, da sie die Handhabung der Knochenpartikel verbessern. Die Benetzungsmittel werden, wenn eingesetzt, typischerweise von ungefähr 20 bis ungefähr 80 Gew.-% der Knochenpartikel enthaltenden Verbindung darstellen, berechnet vor der Kompression der Verbindung. Gewisse Benetzungsmittel wie z.B. Wasser können vorteilhafter Weise aus dem Osteoimplantat entfernt werden, z.B. durch Erhitzen und Lyophilisieren des Osteoimplantats.
  • Geeignete biokompatible Bindemittel umfassen biologische Haftmittel wie z.B. Fibrinklebstoff, Fibrinogen, Thrombin, Muschelklebprotein, Seide, Elastin, Collagen, Casein, Gelatine, Albumin, Keratin, Chitin oder Chitosan; Cyanoacrylate; Epoxid-basierende Verbindungen; zahnmedizinische Harzabdichtmittel; bioaktive Glaskeramiken (wie z.B. Apatit-Wollastonit), zahnmedizinische Harzzemente; ionomerische Glaszemente (wie z.B. Ionocap® und Inocem®, die von Ionos Medizinische Produkte GmbH, Greisberg, Deutschland, erhältlich sind); Gelatine-Resorcinol-Formaldehydkleber; Collagen-basierte Kleber, Zellulose-Verbindungen wie z.B. Ethylzellulose; bioresorbierbare Polymere wie z.B. Stärken, Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Polymilch-co-Glykolsäure, Polydioxanone, Polycaprolactone, Polycarbonate, Polyorthoester, Polyaminosäuren. Polyanhydride, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalyrate, Poly(Propylenglykol-co-Fumarsäure), Tyrosin-basierte Polycarbonate, pharmazeutische Tablettenbindemittel (wie z.B. Eudragit®-Bindemittel, die von Hüls America, Inc. erhältlich sind), Polyvinylpyrrolidone, Zellulose, Ethylzellulose, mikrokristalline Zellulose und deren Mischungen; Stärke-Ethylenvinylalkohole, Polycyanoacrylate; Polyphosphazene; nicht-bioresorbierbare Polymere wie z.B. Polyacrylat, Polymethylmetacrylat, Polytetrafluoroethylen, Polyurethan und Polyamid; und so weiter. Bevorzugte Bindemittel sind Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate und Tyrosin-basierte Polycarbonate. Die Bindemittel werden, wenn eingesetzt, typischerweise von ungefähr 5 bis ungefähr 70 Gew.-% der Knochenpartikel enthaltenden Verbindung darstellen, berechnet vor der Kompression der Verbindung.
  • Die Verwendung von biokompatiblen Bindemitteln als biokompatible Komponente ist bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt. Biokompatible Bindemittel wirken als Matrix, die die Knochenpartikel bindet, und somit in einer fluiden Umgebung Kohärenz zur Verfügung stellt und auch die mechanisches Festigkeit des Osteoimplantats verbessert.
  • Geeignete Füllmittel umfassen Graphit, pyrolytischen Kohlenstoff, Biokeramiken, Knochenpulver, entmineralisiertes Knochenpulver, anorganischer Knochen (d.h. nur Knochenmineral ohne organische Bestandteile), Dentinzahnschmelz, Aragonit, Calcit, Perlmutt, amorphes Kalziumphosphat, Hydroxyapatit, Trikalziumphosphat, Bioglas® und Kalziumphosphatmaterialien, Kalziumsalze usw. Bevorzugte Füllmittel sind entmineralisierte Knochenpulver und Hydroxyapatit. Beim Einsatz wird das Füllmittel typischerweise von ungefähr 5 bis ungefähr 80 Gew.-% der Knochenpartikel enthaltenden Verbindung darstellen, berechnet vor der Kompression der Verbindung.
  • Geeignete Fasern umfassen Kohlefasern, Collagenfasern, aus Sehnen oder Bändern abgeleitete Fasern, Keratin, Zellulose, Hydroxyapatit und andere Kalziumphosphatfasern. Beim Einsatz werden die Fasern typischerweise von ungefähr 5 bis ungefähr 75 Gew.-% der Knochenpartikel enthaltenden Verbindung darstellen, berechnet vor der Kompression der Verbindung.
  • Geeignete Weichmacher umfassen Polyhydroxyverbindungen wie z.B. Glycerol, Monoacetin, Diacetin usw. Glycerole und wässrige Lösungen von Glycerol sind bevorzugt. Beim Einsatz wird der Weichmacher typischerweise von ungefähr 20 bis ungefähr 80 Gew.-% der Knochenpartikel enthaltenden Verbindung darstellen, berechnet vor der Kompression der Verbindung.
  • Geeignete biostatische/biozide Mittel umfassen Antibiotika wie z.B. Erythromycin, Bacitracin, Neomycin, Penicillin, Polymycin B, Tetracycline, Biomycin, Chloromycetin, und Streptomycine, Cefazolin, Ampicillin, Azactam, Tobramycin, Clindamycin und Gentamicin, Povidon, Zucker, Mucopolysaccharide, usw. Bevorzugte biostatische/biozide Mittel sind Antibiotika. Beim Einsatz wird das biostatische/biozide Mittel typischerweise von ungefähr 10 bis ungefähr 95 Gew.-% der Knochenpartikel enthaltenden Verbindung darstellen, berechnet vor der Kompression der Verbindung.
  • Geeignete oberflächenaktive Mittel umfassen die biokompatiblen, nicht-ionischen, kationischen, anionischen und amphoterischen oberflächenaktiven Mittel. Bevorzugte oberflächenaktive Mittel sind die nicht-ionischen Tenside. Beim Einsatz wird das oberflächenaktive Mittel typischerweise von ungefähr 1 bis ungefähr 80 Gew.-% der Knochenpartikel enthaltenden Verbindung darstellen, berechnet vor der Kompression der Verbindung. Jede einer Vielzahl von bioaktiven Substanzen kann in die Knochenpartikel eingegliedert oder damit verbunden werden. Somit können eine oder mehrere bioaktive Substanzen mit den Knochenpartikeln kombiniert werden, indem die Knochenpartikel in eine Lösung und Dispersion der erwünschten bioaktiven Substanz(en) gedrängt und eingetaucht wird. Bioaktive Substanzen umfassen physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanzen, die lokal oder systemisch im Patienten wirken.
  • Bioaktive Substanzen, die leicht mit den Knochenpartikeln kombiniert werden können, umfassen z.B. Collagen, unlösliche Collagenderivate usw., und darin gelöste lösliche Feststoffe und/oder Flüssigkeiten; antivirale Mittel, insbesondere jene, die gegen HIV und Hepatitis wirksam sind; anti-mikrobielle Mittel und/oder Antibiotika wie z.B. Erythromycin, Bacitracin, Neomycin, Penicillin, Polymycin B, Tetracycline, Biomycin, Chloromycetin, und Streptomycine, Cefazolin, Ampicillin, Azactam, Tobramycin, Clindamycin und Gentamicin, usw.; biozide/biostatische Zucker wie z.B. Dextran, Glukose, usw.; Aminosäuren; Peptide; Vitamine; anorganische Elemente; Co-Faktoren für die Proteinsynthese; Hormone; endokrines Gewebe oder Gewebefragmente; Synthetisatoren; Enzyme wie z.B. Collagenase, Peptidasen, Oxidasen, usw.; Polymerzellgerüste mit parenchymalen Zellen; angiogene Mittel und solche Mittel enthaltende polymerische Träger; Collagengerüste; antigene Mittel; cytoskeletale Mittel; Knorpelfragmente; lebende Zellen wie z.B. Chondrozyten, Knochenmarkszellen, mesenchymale Stammzellen, natürliche Extrakte, genetisch manipulierte lebende Zellen oder anderweitig modifizierte lebende Zellen; von plasmiden oder viralen Vektoren gelieferte DNA; Gewebetransplantate; entmineralisiertes Knochenpulver; autogenes Gewebe wie z.B. Blut, Serum, Weichgewebe, Knochenmark usw.; Bioklebstoffe, Knochen-morphogene Proteine (BMP); osteoinduktive Faktoren; Fibronectin (FN); endotheliale Zellwachstumsfaktoren (ECGF); Cementum-Anbringextrakte (CAE); Ketanserin; menschliche Wachstumshormone (HGH); tierische Wachstumshormone; epidermale Wachstumsfaktoren (EGF); Interleukin-1 (IL-1); menschliches Alpha-Thrombin; umwandelnde Wachstumsfaktoren (TGF-beta); insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGF-1); von Blutplättchen abgeleitete Wachstumsfaktoren (PDGF); Fibroblast-Wachstumsfaktoren (FGF, bFGF, usw.); periodontale Ligament-chemotaktische Faktoren (PDLGF); Somatotropin; Knochenverdauer; Antitumormittel; Immununterdrückungsmittel; permeationsfördernde Mittel, z.B. Fettsäureester wie Laureat, Myristat und Stearatmonoester von Polyethylenglykol, Enaminderivate, Alpha-Keto-Aldehyde usw.; und Nukleinsäuren. Bevorzugte bioaktive Substanzen sind zur Zeit knochenmorphogene Proteine und von Plasmid oder einem viralen Vektor gelieferte DNS. Beim Einsatz wird die bioaktive Substanz typischerweise von ungefähr 0,1 bis ungefähr 20 Gew.-% der Knochenpartikel enthaltenden Verbindung darstellen, berechnet vor der Kompression der Verbindung.
  • Es wird vom Fachmann verstanden werden, dass die vorangegangenen biokompatiblen Komponenten keine umfassende Aufzählung sein sollen, und dass innerhalb der Ausübung der vorliegenden Erfindung andere biokompatible Komponenten den Knochenpartikeln beigemischt werden können.
  • Die Gesamtmenge solcher wahlweise hinzugefügten biokompatiblen Substanzen wird sich typischerweise im Bereich von ungefähr 0 bis ungefähr 95, bevorzugt von ungefähr 1 bis ungefähr 60, besonders bevorzugt von ungefähr 5 bis ungefähr 50 Gew.-% der Knochenpartikel enthaltenden Verbindung bewegen, basierend auf dem Gewicht der gesamten Verbindung vor der Kompression der Verbindung, wobei optimale Niveaus in einem spezifischen Fall durch Routineexperimente leicht bestimmt werden.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Knochenpartikel enthaltenden Verbindung, das vorteilhaft hier eingesetzt werden kann, umfasst das Benetzen einer Menge von Knochenpartikeln, von denen mindestens ungefähr 60 Gew.-% bevorzugt längliche Knochenpartikel darstellen, mit einem Benetzungsmittel wie oben beschrieben, um eine Verbindung zu bilden, die die Konsistenz einer wässrigen Masse oder Paste aufweist. Wahlweise kann das Benetzungsmittel eine oder mehrere gelöste oder darin beigemischte biokompatible Substanzen wie z.B. biokompatible Bindemittel, Füllmittel, Weichmacher, biostatische/biozide Mittel, oberflächenaktive Mittel, bioaktive Substanzen usw. umfassen, wie zuvor beschrieben.
  • Bevorzugte Benetzungsmittel zum Bilden der wässrigen Masse oder Paste aus Knochenpartikeln umfassen Wasser, flüssige Polyhydroxyverbindungen und ihre Ester und Polyhydroxyverbindungen in Verbindung mit Wasser und/oder oberflächenaktiven Mitteln, z.B. die Pluronics®-Serie nichtionischer Tenside. Wasser ist das bevorzugteste Benetzungsmittel zur vorliegenden Verwendung. Die bevorzugten Polyhydroxyverbindungen besitzen bis zu 12 Kohlenstoffatome und was ihre Ester betrifft, sind sie bevorzugt die Monoester und Diester. Besondere Polyhydroxyverbindungen der vorangehenden Art umfassen Glycerol und seine Monoester und Diester, die aus Carboxylsäuren mit geringem Molekulargewicht abgeleitet sind, z.B. Monoacetin und Diacetin (Glycerolmonoacetat bzw. Glyceroldiacetat), Ethylenglykol, Diethylenglykol, Triethylenglykol, 1,2-Propanediol, Trimethylolethan, Trimethylolpropan, Pentaerythritol, Sorbitol und Ähnliches. Von diesen ist Glycerol besonders bevorzugt, da er die Handhabungseigenschaften der damit benetzten Knochenpartikel verbessert und biokompatibel ist und leicht metabolisiert wird. Mischungen von Polyhydroxyverbindungen oder Estern, z.B. in Glycerol gelöster Sorbitol, Glycerol in Verbindung mit Monoacetin und/oder Diacetin usw. sind ebenso nützlich. Wo längliche Knochenpartikel eingesetzt werden, wird es eine gewisse Verwicklung der benetzten Knochenpartikel geben. Bevorzugt kann die überschüssige Flüssigkeit aus der wässrigen Masse oder Paste entfernt werden, indem z.B. die wässrige Masse oder Paste auf eine Formfläche aufgebracht wird, wie z.B. eine flache Platte, ein Maschensieb oder eine dreidimensionale Form, und indem die überschüssige Flüssigkeit abgelassen wird.
  • Wo an einer bestimmten Verbindung die Knochenpartikel die Neigung haben, sich schnell und zu früh zu trennen oder sich auf andere Weise aus der wässrigen Masse oder Paste abzusetzen, so dass die Anwendung einer relativ gleichmäßigen Verbindung erschwert wird oder ungeeignet ist, kann es vorteilhaft sein, in die Verbindung eine Substanz einzuschließen, deren thixotropische Eigenschaften diese Neigung verhindern oder verringern. Wo z.B. das Benetzungsmittel Wasser und/oder Glycerol ist und die Trennung der Knochenpartikel bei einer bestimmten Anwendung zu einem übermäßigen Ausmaß auftritt, kann somit ein Verdickungsmittel wie z.B. eine Lösung aus Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Zellulose-Ester wie z.B. Hydroxypropylmethylzellulose, Carboxymethylzellulose, Pektin, Xanthangummi, Lebensmittel-geeignetes Texturiermittel, Gelatine, Dextran, Kollagen, Stärke, hydrolisiertes Polyacrylonitril, hydrolisiertes Polyacrylamid, ein Polyelektrolyt wie z.B. ein saures Polyacrylsalz, Hydrogels, Chitosan, andere Materialien, die Partikel suspendieren können usw., können mit dem Benetzungsmittel in einer ausreichenden Menge kombiniert werden, um die suspensionserhaltenden Eigenschaften der Verbindung wesentlich zu verbessern.
  • Nach der Herstellung der Knochenpartikel enthaltenden Verbindung wird die Verbindung einer Kompressionskraft von mindestens ungefähr 6,895 MPa (1000 psi) unterworfen, um das Osteoimplantat dieser Erfindung herzustellen. Typischerweise können Kompressionskräfte von ungefähr 17,24 MPa (2500 psi) bis ungefähr 413,7 MPa (60000 psi) mit besonders guter Wirkung eingesetzt werden, wobei Kompressionskräfte von ungefähr 17,24 bis ungefähr 137,9 MPa (ungefähr 2500 bis ungefähr 20000 psi) zur Zeit bevorzugt werden. Der Kompressionsschritt wird typischerweise während einer Zeitspanne von ungefähr 0,1 bis ungefähr 180 Stunden, bevorzugt von ungefähr 4 bis ungefähr 72 Stunden, durchgeführt. Das sich ergebende Osteoimplantat besitzt eine Rohdichte (gemessen durch Teilen des Gewichts des Osteoimplantats durch sein Volumen) von mindestens 1,6 g/cm3. Nachdem es für 12 bis 24 Stunden in physiologische Kochsalzlösung getaucht wurde, besitzt das Osteoimplantat dieser Erfindung eine Nasskompressionsfestigkeit (gemessen durch das im Folgenden beschriebene Verfahren) von mindestens 12,5 MPa. In den meisten Fällen (und insbesondere, wo eine überwiegende Menge an nicht entmineralisierten Knochenpartikeln bei der Herstellung des Osteoimplantats verwendet wird) haben die Erfinder herausgefunden, dass die Nasskompressionsfestigkeit normalerweise ungefähr 15 MPa übertrifft und typischerweise sich im Bereich von ungefähr 15 bis ungefähr 100 MPa bewegt. Die Nasskompressionsfestigkeit des Osteoimplantats dieser Erfindung erlaubt es dem Osteoimplantat, einer Knochenreparaturstelle in einer Umgebung von Körperflüssigkeit über einen ausgedehnten Zeitraum in vivo eine wesentliche mechanische oder strukturelle Abstützung bereitzustellen.
  • Um die Kompression der Verbindung durchzuführen, kann die Verbindung in eine Form gelegt werden, die jede geeignete oder erwünschte Form oder Gestaltung besitzt, und kann in einer Presse, z.B. einer manuellen Carver®-Presse komprimiert werden.
  • Die 12a und 12b zeigen eine zylindrische Pressform 10, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet ist. Die Form 10 besteht aus drei Teilen, einem hohen Zylinder 12, einer Endkappe 14 und einem Kolben 16. Die Form 10 wird zusammengebaut, indem der hohle Zylinder 10 oben auf die Endkappe 12 gelegt wird. Das Innere des hohlen Zylinders 12 wird dann mit der hier beschriebenen Knochenpartikel enthaltenden Verbindung, mit 18 bezeichnet, gefüllt. Danach wird der Kolben 16 oben auf den Zylinder 10 gelegt, der mit der Knochenpartikel enthaltenen Verbindung 18 gefüllt wurde. Wie am besten aus 12b ersichtlich ist, wird die Knochenpartikel enthaltende Verbindung 18 auf eine Höhe im Zylinder 12 gefüllt, was dazu führt, dass der Kolben 16 auf der Verbindung 18 zu liegen kommt anstatt auf dem Zylinder 12. Wie in 13 gezeigt, wird die Form 10 in eine manuelle hydraulische Presse gelegt, allgemein mit 20 bezeichnet. Die Presse 20 ist mit zwei Platten 22 und 24 ausgestattet. Die Platte 24 bleibt stationär, während die Platte 22 sich in einer Aufwärtsrichtung bewegt, wie durch den Pfeil in 13 gezeigt. Die Bewegung der Platte 22 wird mit Hilfe eines Griffs oder eines anderen Mittels (nicht gezeigt) gesteuert, das vom Benutzer betätigt wird. Während sich die Platte 22 nach oben bewegt, wird der Kolben 16 gegen die Platte 24 gedrängt und bewegt sich nach unten, um eine Kompressionskraft auf die Verbindung 18 in der Form 10 auszuüben.
  • Das durch das Verfahren dieser Erfindung hergestellte Osteoimplantat kann als hartes, kreideähnliches Material beschrieben werden. Das Osteoimplantat kann winzige Poren oder Hohlräume besitzen, die es dem Osteoimplantat erlauben, vom Patienten gut revaskularisiert und eingegliedert zu werden. Es kann leicht in eine von einer großen Vielfalt von Gestalten geformt oder bearbeitet werden. In Übereinstimmung mit einer bevorzugten Ausführungsform ist das Osteoimplantat mit einer Makroporosität versehen, d.h. Löchern, die den Blutfluss durch das Osteoimplantat erhöhen, oder es kann mit einer medizinisch nützlichen Substanz gefüllt sein (wie z.B. Grafton®-Kitt, der von Osteotech Inc., Eatontown, NJ, erhältlich ist). Eine solche Makroporosität kann z.B. durch Bohren oder durch Verwendung einer Form bereitgestellt werden, die darin Dornen enthält.
  • Bevor, während oder nach der Anwendung der Kompressionskraft auf die Knochenpartikel enthaltende Verbindung, wird die Verbindung einer Erwärmung unterzogen. Weiter kann ein zusätzlicher Vorgang durchgeführt werden, ausgewählt aus Lyophilisieren und Quervernetzen, um die mechanischen und/oder biologischen Eigenschaften des Osteoimplantats weiter zu verbessern. Die Eingliederung von biokompatiblen Komponenten in die Verbindung kann, wenn sie stattfindet, dem Schritt (den Schritten) vorangehen oder nachfolgen, die die Verbindung einem solchen zusätzlichen Vorgang (Vorgängen) unterwirft (unterwerfen).
  • Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung vor, während oder nach dem Kompressionsschritt erwärmt. Die Verbindung kann auf eine geeignete Temperatur erwärmt werden, z.B. eine von ungefähr 30° bis ungefähr 70°C, bevorzugt von ungefähr 40° bis ungefähr 50°C, und zwar für 1 bis 72 Stunden, bevorzugt 24 bis 48 Stunden. Die Art und Weise des Erwärmens umfasst das Einlegen der Knochenpartikel enthaltenden Verbindung in eine Form und das Eintauchen der Form in eine erwärmte biokompatible Flüssigkeit, z.B. Wasser, Glycerol, eine Lösung von Glycerol und Wasser, ionische Lösungen jeder Art, Kochsalzlösung, konzentrierte Kochsalzlösung usw., so dass die Flüssigkeit mit der in Komprimierung befindlichen Verbindung in Kontakt treten kann. Eine konzentrierte Kochsalzlösung ist bevorzugt. Die Verbindung in der Form wird komprimiert, um ein Osteoimplantat entsprechend der vorliegenden Erfindung bereitzustellen. Wie in 13 gezeigt, wird die Form 10 in einen Behälter 30 gelegt, der mit einer biokompatiblen Flüssigkeit 32 gefüllt ist. Der umgebende Behälter 30 ist eine Heizbandeinheit 34, die elektrische Heizelemente (nicht gezeigt) enthält, die von einem Elektrostat (nicht gezeigt) gesteuert werden. Durch Erhöhen der Temperatur der biokompatiblen Flüssigkeit 32 wird Wärme auf die Verbindung (nicht gezeigt) in der Form 10 übertragen. Während sich die Platte 22 nach oben bewegt, wird der Kolben 16 gegen die Platte 24 gepresst und übt eine nach unten gerichtete Kompressionskraft auf die Verbindung aus. Ohne sich an die Theorie binden zu wollen, glaubt man, dass die biokompatible Flüssigkeit 32 in der Tat durch von der Verbindung zwischen der Endkappe 14 und dem Zylinder 12 gebildete Fugen in die Form 10 eintritt und mit der Verbindung in Kontakt kommt. Es ist entdeckt worden, dass diese Art und Weise des Erhitzens Osteoimplantate bereitstellt, die besonders gute Festigkeitseigenschaften besitzen.
  • Das Osteoimplantat kann lyophilisiert werden, vorteilhafter Weise nachdem die Knochenpartikel enthaltende Verbindung in Übereinstimmung mit dieser Offenbarung komprimiert wurde, und zwar unter Bedingungen, die im Stand der Technik wohlbekannt sind, z.B. einer Lagertemperatur von ungefähr –20° bis ungefähr –55°C, einem Vakuum von ungefähr 150 bis ungefähr 13,33 Nm–2 (100 mTorr) für einen Zeitraum von ungefähr 4 bis ungefähr 48 Stunden.
  • Eine Quervernetzung kann durchgeführt werden, um die Festigkeit des Osteoimplantats zu verbessern. Die Quervernetzung der Knochenpartikel enthaltenden Verbindung kann mit Hilfe einer Vielzahl von bekannten Verfahren durchgeführt werden, inklusive chemischer Reaktion, der Anwendung von Energie, wie z.B. Strahlungsenergie, die Bestrahlung mit UV-Licht oder Mikrowellenenergie umfasst; Trocknen und/oder Erhitzen und Farbstoff-vermittelter Photo-Oxidation; einer dehydrothermalen Behandlung, bei der Wasser langsam entfernt wird, während die Knochenpartikel einem Vakuum unterzogen werden; und einer enzymatischen Behandlung, um chemische Bindungen an jeder Collagen-Collagen-Grenzfläche zu bilden. Das bevorzugte Verfahren zur Bildung chemischer Bindungen ist durch chemische Reaktion.
  • Chemische Quervernetzungsmittel umfassen jene, die bifunktionelle oder multifunktionelle reaktive Gruppen enthalten, und die mit auf der Oberfläche befindlichem Collagen der benachbarten Knochenpartikel in der Knochenpartikel enthaltenden Verbindung reagieren. Durch Reaktion mit den multiplen funktionellen Gruppen an denselben oder unterschiedlichen Collagenmolekülen erhöht das chemische Quervernetzungsmittel die mechanische Festigkeit des Osteoimplantats.
  • Die chemische Quervernetzung umfasst, dass die Knochenpartikel, die auf der Oberfläche befindliches Collagen besitzen, einem chemischen Quervernetzungsmittel ausgesetzt werden, entweder durch in Kontakt bringen der Knochenpartikel mit einer Lösung des chemischen Quervernetzungsmittels oder dadurch, dass die Knochenpartikel den Dämpfen des chemischen Quervernetzungsmittels unter für die besondere Art der Quervernetzungsreaktion geeigneten Bedingungen ausgesetzt werden. Zum Beispiel kann das Osteoimplantat dieser Erfindung in eine Lösung aus Quervernetzungsmittel für einen Zeitraum eingetaucht werden, der ausreichend ist, um eine komplette Durchdringung der Lösung in das Osteoimplantat zu erlauben. Die Quervernetzungsbedingungen umfassen einen geeigneten pH-Wert und die Temperatur, und die Zeiten bewegen sich im Bereich von Minuten bis Tagen, abhängig vom gewünschten Niveau der Quervernetzung und der Aktivität des chemischen Quervernetzungsmittels. Das resultierende Osteoimplantat wird dann gewaschen, um alle auswaschbaren Spuren der Chemikalie zu entfernen.
  • Geeignete chemische Quervernetzungsmittel umfasste Mono- und Dialdehyde, inklusive Glutaraldehyd und Formaldehyd; Polyepoxyverbindungen wie z.B. Glycerol-Polyglycidylether, Polyethylenglycol-Diglycidylether und andere Polyepoxy- und Diepoxy-Glycidylether; Gerbstoffe inklusive polyvalenten Metalloxiden wie z.B. Titaniumdioxid, Chromdioxid, Aluminiumdioxid, Zirkoniumsalz sowie organische Tannine und andere aus Pflanzen abgeleitete Phenoloxide; Chemikalien zur Esterifizierung oder Carboxylgruppen, gefolgt von einer Reaktion mit Hydrazid, um aktivierte Acyl-Azid-Funktionalitäten im Collagen zu bilden; Dicyclohexylcarbodiimid und seine Derivate sowie andere heteto-bifunktionale Quervernetzungsmittel; Hexamethylendiisocyanat; Zucker inklusive Glukose, werden auch mit Collagen quervernetzt.
  • Glutaraldehyd-quervernetzte Biomaterialien haben eine Neigung, im Körper zu stark zu verkalken. Sollte es für nötig erachtet werden, können in dieser Situation verkalkungsregelnde Mittel mit den Aldehyd-Quervernetzungsmitteln verwendet werden. Diese verkalkungsregelnden Mittel umfassen Dimethylsulfoxid (DMSO), Tenside, Diphosphonate, Amino-Ölsäure und metallische Ionen, z.B. Eisen- und Aluminium-Ionen. Die Konzentrationen dieser verkalkungsregelnden Mittel können vom Fachmann durch Routineexperimente bestimmt werden.
  • Wenn eine enzymatische Behandlung eingesetzt wird, umfassen nützliche Enzyme jene im Stand der Technik bekannte, die in der Lage sind, die Quervernetzungsreaktionen an Proteinen oder Peptiden, bevorzugt Collagenmolekülen, zu katalysieren, wie z.B. Transglutaminase, die in Jurgensen et al., The Journal of Bone and Joint Surgery, 79-a(2), Seite 185–193 (1997) beschrieben ist.
  • Die Bildung chemischer Bindungen kann auch mit Hilfe der Anwendung von Energie erzielt werden. Eine Art, chemische Bindungen durch Anwendung von Energie zu bilden, ist es, bekannte Verfahren zu verwenden, um hochreaktive Sauerstoff-Ionen zu bilden, die aus atmosphärischem Gas erzeugt werden, was wiederum Sauerstoff-Quervernetzungen zwischen oberflächlich liegendem Collagen fördert. Solche Verfahren umfassen das Verwenden von Energie in Form von ultraviolettem Licht, Mikrowellenenergie und Ähnlichem. Ein anderes Verfahren, das die Energieanwendung verwendet, ist ein als Farbstoff vermittelte Photo-Oxidation bekanntes Verfahren, bei dem ein chemischer Farbstoff unter der Wirkung von sichtbarem Licht verwendet wird, um oberflächlich vorhandenes Collagen querzuvernetzen.
  • Ein anderes Verfahren zur Bildung von chemischen Bindungen ist mit Hilfe einer dehydrothermalen Behandlung, die eine Kombination von Wärme und langsam Entziehen von Wasser verwendet, bevorzugt im Vakuum, um die Quervernetzung der Knochenpartikel zu erzielen. Das Verfahren umfasst die chemische Bindung einer Hydroxygruppe von einer funktionalen Gruppe eines Collagenmoleküls und eines Wasserstoff-Ions von einer funktionalen Gruppe eines anderen Collagenmoleküls, die reagieren, um Wasser zu bilden, was dann entfernt wird und zur Bildung einer Bindung zwischen den Collagenmolekülen führt.
  • Das resultierende Osteoimplantat kann eine bestimmte oder regelmäßige Form oder Gestalt annehmen, wie z.B. eine Schicht, eine Platte, eine Scheibe, einen Kegel, einen Stift, eine Schraube, ein Rohr, einen Zahn, eine Zahnwurzel, Knochen oder einen Abschnitt eines Knochens, einen Keil oder einen Abschnitt eines Keils, einen Zylinder, einen mit Gewinde versehener Zylinder (Dübel), um nur einige zu nennen. Natürlich kann das Osteoimplantat bearbeitet oder mit jeder geeigneten mechanischen Formvorrichtung geformt werden. Eine Computer-geschützte Modellierung kann z.B. eingesetzt werden, um ein minuziös geformtes Osteoimplantat bereitzustellen, das mit großer Präzision speziell an die Knochenreparaturstelle angepasst wird. In einer Ausführungsform besitzt das Osteoimplantat die Gestalt eines mit Gewinde versehenen Zylinders (Dübel).
  • Es ist zu verstehen, dass Kombinationen einer oder mehrerer der vorangehenden Vorgänge eingesetzt werden können, z.B. das Erhitzen gefolgt von Lyophilisieren; das Quervernetzung gefolgt von Erhitzen, und so weiter.
  • Das hier hergestellte Osteoimplantat kann an eine Knochenreparaturstelle angewendet werden, z.B. eine die von einer Verletzung, einem chirurgisch beigebrachten Defekt, einer Infektion, einem bösartigen Tumor oder einer Entwicklungsfehlbildung herrührt, die eine mechanische Abstützung erfordert. Das Osteoimplantat kann in einer weiten Vielfalt orthopädischer, periodontaler, neurochirurgischer und oraler sowie maxillofacialer chirurgischer Eingriffe verwendet werden, wie z.B. der Reparatur von einfachen und komplizierten Brüchen und Trennungen, äußeren und inneren Fixierungen, Gelenk-Rekonstruktionen wie z.B. Arthrodäsie, allgemeine Arthroplastie, Hüftgelenkspfannen-Arthroplastie, Oberschenkel- und Oberarmkopfersatz, Oberschenkelkopf-Oberflächenersatz und vollständiger Gelenkersatz, Reparaturen der Wirbelsäule inklusive spinale Fusion und interne Fixierung, Tumorchirurgie, z.B. Defektwiederauffüllung, Dissektomie, Laminektomie, Exzision von Rückenmarktumoren, Vorderhals- und Brustoperationen, Reparaturen von Wirbelsäulenverletzungen, Skoliose-, Lordose- und Kyphosebehandlungen, intermaxillare Fixierung von Brüchen, Mentoplastie, temporomandibularer Gelenkersatz, der Erhöhung und der Wiederherstellung der alveolaren Kante, Onlay-Konchenimplantate, Implantatlegung und Revision, Sinusanhebungen und so weiter. Bestimmte Knochen, die mit dem Knochen-abgeleiteten Implantat repariert oder ersetzt werden können, umfassen das Siebbein, das Stirnbein, das Nasenbein, das Hinterhauptsbein, das Scheitelbein, das Schläfenbein, den Unterkiefer, den Oberkiefer, das Jochbein, Halswirbel, Brustwirbel, Lendenwirbel, das Steißbein, die Rippen, das Sternum, das Schlüsselbein, das Schulterblatt, den Oberarm, die Speiche, die Elle, die Handwurzelknochen, die Mittelhandknochen, die Fingerglieder, das Hüftbein, das Sitzbein, das Schambein, den Oberschenkel, das Schienbein, das Wadenbein, die Kniescheibe, das Fersenbein, die Fußwurzel- und Mittelfußknochen. Das Osteoimplantat kann an der Knochenreparaturstelle bei Wunsch unter Verwendung jeder geeigneten Befestigungsmittel implantiert werden, z.B. chirurgische Nähte, Hefter, Biohaftmittel und Ähnliches.
  • Unter Bezug nun auf die Zeichnungen zeigen 1a–h verschiedene Ausführungsformen eines Osteoimplantats entsprechend der vorliegenden Erfindung, das in der Form eines Zylinders 40, eines Keils 50, einer Platte 60, eines mit Gewinde versehenen Zylinders (Dübels) 70, eines Wadenbeinkeils 62, von Oberschenkelstreben 64, 66 und Schienbeinstreben 68 gestaltet und bemessen ist. In Übereinstimmung mit einer bevorzugten Ausführungsform sind der Zylinder 20 und der Keil 30 mit einer Makroporosität ausgestattet, nämlich mit Löchern 42 bzw. 52, die in den Zylinder und den Keil 50 gebohrt wurden. Die Makroporosität fördert den Blutfluss durch das Osteoimplantat und steigert und beschleunigt die Eingliederung des Osteoimplantats im Patienten. Des Weiteren können die makroporösen Löcher 42 und 52 vorteilhaft mit einem osteogenen Material gefüllt werden, z.B. mit Grafton®-Kitt, der von Osteotech, Inc., Eastontown, NJ, erhältlich ist.
  • In 2a ist das Osteoimplantat 80 als Scheibe gestaltet und bemessen, um in die Faserknorpelstelle 82 zwischen den Wirbeln auf der vorderen Seite der Wirbelsäule 84 eingesetzt zu werden. In 2b ist das Osteoimplantat 70 als mit Gewinde versehener Zylinder gestaltet und bemessen (wie in 1d gezeigt), um in die Zwischenwirbelstelle 72 auf der Vorderseite der Wirbelsäule 84 eingesetzt zu werden.
  • In 3 ist das Osteoimplantat als Halswirbelplatte 90 gestaltet und bemessen, und ist mit Knochenschrauben 92 an den Halswirbeln 94, 96 befestigt gezeigt. In Übereinstimmung mit einer bevorzugten Ausführungsform bilden die Knochenschrauben 92 noch eine weitere Ausführungsform des Osteoimplantats.
  • In 4 ist das Osteoimplantat 100 so bemessen und geformt, dass es den Unterkiefer des Schädels 102 bildet.
  • In 5 ist das Osteoimplantat 110 der Erfindung als Oberschenkelimplantat bemessen und geformt. Das Osteoimplantat 110 umfasst einen Kopf 112, der an einer Kugel 114 befestigt ist. Die Kugel 114 ist aus Kunststoff oder Metall hergestellt und ist mit Hilfe eines geeigneten Mittels, z.B. einer Schraube 116, am Osteoimplantat 110 befestigt. Das Osteoimplantat wird in den Knochenmarkskanal 118 des Oberschenkels 120 eingesetzt.
  • In 6a und 6b ist das Osteoimplantat 130 als Hüftgelenkspfanne bemessen und geformt, die so gestaltet und bemessen ist, dass sie eine Kunststoff- oder Metallauskleidung 132 aufnimmt.
  • In 7 ist ein kompletter Hüftersatz mit dem in 5 gezeigten Osteoimplantat 110 und dem Osteoimplantat 130 der 6a und 6b gezeigt.
  • In 8a ist das Osteoimplantat 140 als Diaphysen-Implantat bemessen und geformt und ist gezeigt, wie es mit Hilfe von Knochenschrauben 142 an einer Fraktur 144 entlang des Diaphyse-Abschnitts einer menschlichen Speiche 146 implantiert wird. Wahlweise und bevorzugt können die Schrauben 142 aus komprimierten Knochenpartikeln in Übereinstimmung mit dieser Offenbarung hergestellt werden.
  • In 8b ist das Osteoimplantat 180 als eingefügtes Implantat bemessen und geformt und ist gezeigt, wie es bereits an einem Diaphyse-Segment der menschlichen Speiche 146 implantiert ist, das aufgrund eines Traumas oder eines Tumors fehlt.
  • In 9 ist das Osteoimplantat 150 als intramedullärer Stab zum Einsetzen in den Knochenmarkskanal 154 des Oberschenkels 152 bemessen und geformt.
  • In 10 ist das Osteoimplantat 186 als Verstärkungsstab zum Einsetzen in eine Kern-Dekompressionsstelle 184 bemessen und geformt, die durch ein in den Oberschenkelkopf 182 gebohrtes Loch gebildet wird.
  • In 11 ist das Osteoimplantat 160 so bemessen und geformt, dass es Teil des Scheitelbeins 162 des Schädels 164 ist. Das Osteoimplantat 160 fördert das Zusammenwachsen mit dem Scheitelbein 188.
  • Die vorliegende Erfindung soll alle Vorrichtungen umfassen, die in Übereinstimmung mit den vorliegenden Ansprüchen aufgebaut sind.
  • Der Fachmann wird auch berücksichtigen, dass Änderungen am oben beschriebenen Verfahren gemacht werden können, ohne von der Erfindung abzuweichen. Es ist daher zu verstehen, dass diese Erfindung nicht auf die besonderen offenbarten Ausführungsformen begrenzt ist, sondern Abwandlungen innerhalb des von den beigefügten Ansprüchen definierten Schutzbereichs abdecken soll.
  • Die Beispiele 9 bis 12 veranschaulichen die Ausführung dieser Erfindung.
  • Nasskompressionsfestigkeit
  • Die Nasskompressionsfestigkeit des Osteoimplantats wird unter Verwendung des folgenden Verfahrens gemessen:
    Die anfängliche Dichte wird bestimmt, indem die Abmessungen einer Probe mit einer Schublehre gemessen werden, um das Volumen zu bestimmen, und indem dann die Probe auf einer Laborwaage gewogen wird. Die Probe wird dann in einen Behälter mit 0,9%-iger NaCl-Lösung bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden gelegt. Nach der Hydrierzeit wird die Probe wieder gemessen, um ihre Abmessungen zu bestimmen, und die Abmessungen werden aufgezeichnet. Die Probe wird dann auf einen Kompressionstiegel (MTS 643.10A-01) in einem servohydraulischen Testsystem (MTS 858 Bionix) mittig aufgelegt. Der obere Presstiegel wird auf die Probe abgesenkt, bis eine Druckvorbelastung von 0,1 kN erreicht wird. Der Verschiebungswandler des Systems wird dann auf Null zurückgesetzt (MTS 358.10), wodurch die Nullauslenkung als die Auslenkung definiert wird, die anfänglich mit der 0,1 kN betragenden Vorbelastung assoziiert ist. Unter Verwendung der System-Software (MTS 790.90 Testworks for Teststar) wird die Probe im Auslenkungsmodus belastet, und zwar unter Verwendung einer Rampenkompressionsbelastung von 0,5 mm/s, bis ein Endpunkt der 4 mm-Auslenkung erreicht ist. Nachdem die Auslenkung von 4 mm erreicht wurde, wird die Belastung automatisch gestoppt und die Probe wird ausgebracht. Während dem Testen werden alle 0,05 Sekunden Daten über die Belastung (aus der Belastungszelle des Systems MTS 661.20E-03) und der Auslenkung gesammelt.
  • BEISPIEL 1
  • Längliche Knochenpartikel wurden unter Verwendung einer Hobelmaschine zubereitet. Die Hälfte des Volumens der Partikel wurde vollständig entmineralisiert, und zwar unter Verwendung zweier Chargen von 0,6 N Salzsäure. Die nicht-entmineralisierten und die vollständig entmineralisierten Partikel wurden dann zusammen in einer wässrigen Lösung kombiniert, die Glycerol enthält, und für 4–12 Stunden bei Raumtemperatur getränkt. Die Partikel wurden dann aus der Lösung durch Entwässern entfernt und in eine zylindrische Pressform mit 28 mm Durchmesser gelegt, während sie noch feucht waren. Die Partikel wurden dann mit einem Druck von 68,95 MPa (10000 psi) 15 Minuten lang beaufschlagt. Das resultierende komprimierte Pellet wurde in situ in einem Ofen für 4 Stunden bei 45°C erhitzt. Das Osteoimplantat wurde dann in einem Gefrierschrank bei –70°C (1,5 Stunden) gefroren und über Nacht gefriergetrocknet, wonach es aus der Form entfernt wurde. Die Rohdichte des hergestellten Osteoimplantats betrug 1,34 g/cm3. Die Höhe des Osteoimplantats betrug 29 mm. Die Nasskompressionsfestigkeit des Osteoimplantats übertraf 3 MPa.
  • BEISPIEL 2
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde verwendet, außer dass das Verhältnis der voll entmineralisierten zu den nicht entmineralisierten Knochenpartikel 2:1 betrug, das Pellet in situ in einem Ofen für 4 Stunden bei 40°C erhitzt wurde und der Druck 17,24 MPa (2500 psi) betrug. Das resultierende komprimierte Pellet wurde in zwei Teile geschnitten und jeder Teil wurde mit einem Quervernetzungsmittel behandelt: 10% neutrales gepuffertes Formalin (sowohl eingetaucht als auch in Dampfphase) bzw. 4% Denacol EX313 (eine Polyepoxy-Ether-Verbindung, die von Nagase America Corp., New York, NY, erhältlich ist). In jedem Fall ist das resultierende Osteoimplantat etwas angeschwollen und wurde steif und gegen manuellen Druck beständig. Die Rohdichte des hergestellten Osteoimplantats betrug 1,2 g/cm3. Die Nasskompressionsfestigkeit des Osteoimplantats übertrag 3 MPa.
  • BEISPIEL 3
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde befolgt, außer dass alle Partikel teilweise entmineralisiert wurden, indem 225 ml von 0,6 N Salzsäure verwendet wurden und es der Säure erlaubt wurde, bis zur Erschöpfung abzureagieren. Zusätzlich hatte die Form eine hexagonale Gestaltung (wobei jede Seite des Hexagons 18 mm misst). Nach Vollendung des Gefriertrocknungsschritts wurde das resultierende Osteoimplantat in ein Bad aus 10% neutralem gepuffertem Formalin gelegt und das exponierte Kollagen der teilweise entmineralisierten Knochenpartikel wurde für 48 Stunden quervernetzt. Das resultierende trockene Osteoimplantat wurde mechanisch getestet und es ist herausgefunden worden, dass es eine Trockenkompressionsfestigkeit von ungefähr 85 MPa besitzt. Die Rohdichte des Osteoimplantats betrug 1,05 g/cm3.
  • BEISPIEL 4
  • Das Verfahren des Beispiels 3 wurde wiederholt und das resultierende Osteoimplantat wurde für 12–24 Stunden betrug getaucht, und es ist herausgefunden worden, dass es eine endgültige Nasskompressionsfestigkeit von ungefähr 45 MPa besitzt. Die Rohdichte des Osteoimplantats betrug 1,05 g/cm3.
  • BEISPIEL 5
  • Längliche Knochenpartikel wurden unter Verwendung einer Fräsmaschine zubereitet. Die nicht entmineralisierten Partikel wurden dann mit Ethylzellulose kombiniert (in einem Gewichtsverhältnis von 3:2) und mit 70% Ethanol 30 Minuten lang unter Rühren bedeckt. Die länglichen Knochenpartikel wurden dann aus der Lösung durch Entwässern entfernt und in eine Pressform gelegt, während sie noch feucht waren. Die länglichen Knochenpartikel wurden 15 Minuten lang mit 68,95 MPa (10000 psi) druckbelastet. Das resultierende komprimierende Pellet wurde in situ in einem Ofen 4 Stunden lang bei 45°C erhitzt. Das Implantat wurde dann in einem Gefrierschrank bei –70°C (über Nacht) gefroren und gefriergetrocknet, wonach es aus der Form entfernt wurde. Das Osteoimplantat wurde über Nacht in physiologische Kochsalzlösung eingetaucht, und es ist herausgefunden worden, dass es eine Nasskompressionsfestigkeit von 20 MPa besitzt.
  • BEISPIEL 6
  • Knochenpartikel wurden unter Verwendung einer Blockebene auf der periostalen Oberfläche von kortikalem Knochen zubereitet. Die Hälfte des Volumens der Knochenpartikel wurde vollständig entmineralisiert, indem zwei Chargen von 0,6 N Salzsäure verwendet wurden. Die mineralisierten (25 g) und die entmineralisierten Partikel (25 g basierend auf dem ursprünglichen Gewicht) wurden dann zusammen in einer 70%igen Ethanollösung mit 20 g Ethylzellulose kombiniert. Diese Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Partikel wurden dann aus der Lösung durch Wasserentzug entfernt und in eine zylindrische Pressform gelegt, während sie noch feucht waren. Die Partikel wurden 10 Minuten lang mit einem Druck von 124,1 MPa (18000 psi) beaufschlagt. Das resultierende komprimierte Pellet wurde in situ in einem Ofen 4 Stunden lang bei 45°C erhitzt. Das Implantat wurde dann in einem Gefrierschrank bei –70°C (1,5 Stunden lang) gefroren und über Nacht gefriergetrocknet, wonach es aus der Form entfernt wurde. Die Trockenkompressionsfestigkeit des Osteoimplantats betrug 6,5 MPa und die Nasskompressionsfestigkeit des Osteoimplantats betrug 4,0 MPa.
  • BEISPIEL 7
  • Längliche Knochenpartikel wurden unter Verwendung einer Fräsmaschine zubereitet (30 g). Eine äquivalente Gewichtsmenge an kortikalen Knochensplittern wurde ebenso durch Mahlen in einer Knochenmühle zubereitet. Die Splitter wurden zwischen Sieben mit Abmessungen zwischen 4,0 mm und 1,8 mm gesiebt. Die länglichen Partikel und die Splitter wurden dann zusammen in einem Behälter mit 70% Ethanol (1 Liter) und Ethylzellulose (20 g) kombiniert. Die Komponenten wurden gründlich durchmischt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur getränkt. Die Mischung wurde dann aus der überschüssigen Lösung durch Entwässern entfernt und in eine Pressform gelegt, während sie noch feucht war. Die Partikel wurden mit einem Druck von 68,95 MPa (10000 psi) 10 Minuten lang komprimiert. Das resultierende komprimierte Pellet wurde in situ in einem Ofen 4 Stunden lang bei 45°C erhitzt. Das Implantat wurde in einem Gefrierschrank bei –70°C (1,5 Stunden lang) gefroren und über Nacht gefriergetrocknet, wonach es aus der Form entfernt wurde. Die Nasskompressionsfestigkeit des Osteoimplantats übertraf 3 MPa.
  • BEISPIEL 8
  • Zwanzig Gramm längliche Knochenpartikel wurden durch Fräsen von einem diaphysalen Knochen erzeugt. Die nicht entmineralisierten länglichen Knochenpartikel wurden mit 10 Gramm trockener Ethylzellulose gemischt. Dieser Mischung wurden 150 ml von 95%-igem Ethanol hinzugefügt und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Flüssigkeit wurde dann abgelassen und 20 ml der länglichen Knochenpartikel wurden abgemessen und in eine zylindrische Pressform gelegt. Die länglichen Knochenpartikel wurden dann 10 Minuten lang bei 386,1 MPa (56000 psi) komprimiert. Nach der Kompression wurde das Pellet immer noch in seiner Form bei 45°C 4 Stunden lang in einen Ofen gelegt und dann über Nacht in einen Gefrierschrank bei –70°C gelegt. Das Pellet wurde ungefähr 3 Tage lang gefriergetrocknet. Das resultierende Osteoimplantat (10 mm Durchmesser bei einem 9,1 mm hohen Zylinder) wurde dann über Nacht in physiologischer Kochsalzlösung (Wasser mit 0,9 g NaCl/100 ml Wasser) rehydriert. Die Nasskompressionsfestigkeit des Osteoimplantats betrug 31,9 MPa.
  • Die Beispiele 1–8 sind Vergleichsbeispiele.
  • BEISPIEL 9
  • Längliche Knochenpartikel wurden durch Fräsen von diaphysalen Knochen hergestellt. Diese länglichen Knochenpartikel wurden dann teilweise unter Verwendung von 14 ml von 0,6 N Salzsäurelösung teilweise entmineralisiert. Die Säure wurde dann bis zur Erschöpfung reagieren gelassen (pH = ungefähr 7). Die teilweise entmineralisierten Knochenpartikel wurden dann in Wasser gewaschen und in eine 13 mm messende zylindrische Pressform gelegt. Die gefüllte Form wurde dann in ein Heißwasserbad gelegt, das durch Umgeben einer oben offenen Metallflasche mit einem Heizstreifen hergestellt wurde. Das Wasser wurde durchgehend während des Kompressionsvorgangs auf 70°C erhitzt. Die Knochenpartikel wurden bei einem Druck von 827,4 MPa (120.000 psi) 3 Tage lang komprimiert. Das hergestellte Pellet wurde 1 Stunde lang in einen Gefrierschrank bei –70°C gelegt und dann 24 Stunden lang gefriergetrocknet. Das resultierende Osteoimplantat hatte eine Rohdichte von 1,9 g/cm3. Dieses Osteoimplantat wurde über Nacht in physiologischer Kochsalzlösung rehydriert und dann auf die Nasskompressionsfestigkeit getestet. Die resultierende Nasskompressionsfestigkeit betrug 56,4 MPa.
  • BEISPIEL 10
  • Ein Osteoimplantat wurde wie in Beispiel 9 zubereitet, außer dass die verwendeten Knochenpartikel 100–500 μm Pulver waren, oberflächlich mit 0,6 N Salzsäure entmineralisiert. Die Formgröße betrug für dieses Beispiel 10 mm im Durchmesser. Das resultierende Osteoimplantat hatte eine Rohdichte von 1,9 g/cm3 und eine Nasskompressionsfestigkeit von 17,6 MPa.
  • BEISPIEL 11
  • Ein Osteoimplantat wurde wie im Beispiel 9 zubereitet, außer dass die länglichen Knochenpartikel 24 Stunden lang bei 40°C in einer Form mit 10 mm Durchmesser komprimiert wurden. Das resultierende Osteoimplantat hatte eine Rohdichte von 1,8 g/cm3 und eine Nasskompressionsfestigkeit von 41,6 MPa.
  • BEISPIEL 12
  • Ein Osteoimplantat wurde wie im Beispiel 9 zubereitet, außer dass die länglichen Knochenpartikel in eine 50%-ige wässrige Lösung aus Glycerol gelegt wurden und in einer Form mit 10 mm Durchmesser, die von erhitzter 50%-iger wässriger Glycerollösung umgeben war, bei 40°C komprimiert wurden. Das Implantat wurde auf einen Druck von 275,8 MPa (40000 psi) 24 Stunden lang komprimiert. Das resultierende Osteoimplantat hatte eine Rohdichte von 1,6 g/cm3 und eine Nasskompressionsfestigkeit von 12,5 MPa.

Claims (30)

  1. Verfahren zum Herstellen eines Last tragenden Osteoimplantats, welches umfasst: Bereitstellen einer Verbindung, die Knochenpartikel wahlweise in Kombination mit einer oder mehreren biokompatiblen Komponenten umfasst, die nicht aus dem menschlichen Embrio stammen; und Anwenden einer Kompressionskraft größer als 6,895 MPa (1.000 psi) auf die Verbindung, um ein Osteoimplantat bereitzustellen, dadurch gekennzeichnet, dass: das Verfahren weiter das Anwenden von Wärme auf die Verbindung vor, während oder nach der Anwendung der Kompressionskraft auf die Verbindung umfasst, indem die Verbindung mit einer erwärmten biokompatiblen Flüssigkeit in Berührung gebracht wird, sodass das Osteoimplantat eine Nasskompressionsfestigkeit von mindestens 12,5 MPa und eine Rohdichte von mindestens 1,6 g/cm3 aufweist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die biokompatible Komponente aus der Gruppe gewählt wird, die aus einem Benetzungsmittel, einem biokompatiblen Bindemittel, einem Füllmittel, Fasern, einem Weichmacher, einem biostatischen/bioziden Mittel, einem Oberflächen aktiven Mittel und einer bioaktiven Substanz besteht.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Befeuchtungsmittel aus der Gruppe ausgewählt wird, die Wasser, organisches protisches Lösungsmittel, physiologische Kochsalzlösung, konzentrierte Kochsalzlösung, Zuckerlösung, ionische Lösung, eine flüssige Polyhydroxy-Verbindung und Mischungen davon umfasst.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Polyhydroxy-Verbindung aus der Gruppe ausgewählt wird, die Glycerol und Glycerolester umfasst.
  5. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Bindemittel ein biologischer Klebstoff ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei der biologische Klebstoff aus der Gruppe ausgewählt wird, die Fibrinklebstoff, Fibrinogen, Trombin, Muschelklebprotein, Seide, Elastin, Kollagen, Kasein, Gelatine, Albumin, Keratin, Chitin und Chitosan umfasst.
  7. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Bindemittel ein bioabsorbierbares Polymer ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das bioabsorbierbare Polymer aus der Gruppe ausgewählt wird, die Stärken, polylaktische Säure, polyglykolische Säure, polylaktische-coglycolische Säure, Polydioxanone, Polycarbonate, Polyorthoester, Polyaminosäuren, Polyanhydride, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalyrate, Poly(propylen glycol-co-fumarische Säure), Tyrosin-basierte Polycarbonate, pharmazeutische Tablettenbindemittel, Polyvinylpyrollidone, Cellulose, Ethylcellulose, microkristalline Cellulose und Mischungen davon umfasst.
  9. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Bindemittel ein nicht bioabsorbierbares Polymer ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das nicht bioabsorbierbare Polymer aus der Gruppe ausgewählt wird, die Polyakrylat, Polymethyl-Methaacrylat, Polytetrafluoroethylen, Polyurethan und Polyamid umfasst.
  11. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Füllmittel aus der Gruppe gewählt ist, die Kalziumphosphate, Trikalziumphosphate, Hydroxyapatitkalziumsalze, Knochenpulver, demineralisiertes Knochenpulver, anorganischen Knochen, Zahnschmelz, Aragonit, Kalkspat, Perlmutt, Graphit, pyrolytischen Kohlenstoff, Bioglas®, Biokeramiken und Mischungen davon umfasst.
  12. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das oberflächenaktive Mittel aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus nicht ionischen, kationischen, anionischen, amphoterischen Tensiden und Mischungen davon besteht.
  13. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die bioaktive Substanz aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Kollagen, unlöslichen Kollagenderivaten und löslichen Feststoffen und/oder darin gelösten Flüssigkeiten; Antiviriziden, Antimikrobiotika, und/oder Antibiotika wie z.B. Erythromicin, Bacitracin, Neomycin, Penicillin, Polymycin B, Tetracyclinen, Biomycin, Chloromycetin, Streptomycinen, Cefazolin, Ampicillin, Azactam, Tobramycin, Clindamycin und Gentamicin; bioziden/biostatischen Zuckern, wie z.B. Dextran, Glucose, Aminosäuren, Peptiden; Vitaminen; anorganischen Elementen; Cofaktoren für die Proteinsynthese; Hormonen; endokrinem Gewebe oder Gewebefragmenten; Synthetisatoren; Enzymen wie z.B. Kollagenasen, Peptidasen, Oxidasen; Polymerzellgerüsten mit parenchymalen Zellen; angiogenischen Medikamenten und solche Medikmente enthaltenden polymerischen Trägern; Kollagengerüsten; antigenischen Mitteln; cytoskelettalen Mitteln; Knorpelfragmenten; lebenden Zellen wie z.B. Chondrozyten; Knochenmarkszellen; mesenchymalen Stammzellen; natürlichen Extrakten; genetisch manipulierten lebenden Zellen oder anderweitig geänderten lebenden Zellen; von Plasmiden oder viralen Vektoren gelieferter DNS; Gewebetransplantaten; entmineralisiertem Knochenpulver; autogenem Gewebe wie z.B. Blut, Serum, Weichgewebe, Knochenmark; Bioklebstoffen, knochenmorphogenen Proteinen (BMP); osteoinduktiven Faktoren (IFO); Fibronectin (FN); endothelialen Zellwachstumsfaktoren (ECGF); Bindemittelanbringextrakten (CAE); Ketaserin; menschlichem Wachstumshormon (HGH); tierischen Wachstumshormonen; epidermalen Wachstumsfaktoren (EGF); Interleukin-1 (IL-1); menschlichem Alphathrombin; umwandelndem Wachstumsfaktoren (TGF-beta); insulinähnlichen Wachstumsfaktor (IGF-1); aus Blutblättchen abgeleiteten Wachstumsfaktoren (PDGF); Fibroblastwachstumsfaktoren (FGF, bFGF, usw.); peridontalen Ligament-chemotaktischen Faktoren (PDLGF); Somatotropin; Knochenverdauern; Antitumormitteln; Immununterdrückungsmitteln; permeationsfördernden Mitteln; Enaminderivaten; Alpha-Keto Aldehyden; und Nukleinsäuren besteht.
  14. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die bioaktive Substanz ein Wachstumsfaktor ist, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus umwandelnden Wachstumsfaktoren (TGF-beta), insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF-1), Somatotropin, grundlegendem Fibroblastwachstumsfaktor (BFGF) und Mischungen davon besteht.
  15. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die bioaktive Substanz ein Knochen-morphogenetisches Protein (BMP) ist.
  16. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das biostatische/biozide Mittel aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Antibiotika, Povidon, Zuckern und Mischungen davon besteht.
  17. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 5 bis 100 Gewichtsprozent Knochenpartikel und 0 bis 95 Gewichtsprozent mindestens einer biokompatiblen Komponente umfasst.
  18. Verfahren nach Anspruch 1, wobei mindestens 60 Gewichtsprozent der Knochenpartikel länglich sind.
  19. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Knochenpartikel aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus nicht entmineralisierten Knochenpartikeln, entmineralisierten Knochenpartikeln und Mischungen davon besteht.
  20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei die entmineralisierten Knochenpartikel aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus oberflächlich entmineralisierten, teilweise entmineralisierten und voll entmineralisierten Knochenpartikeln besteht.
  21. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Knochenpartikel aus kortikalem, spongiosa- oder kortiko-spongiosa-Knochen von autogenem, allogenem oder xenogenem Ursprung erhalten werden.
  22. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Knochenpartikel aus Schweine- oder Rinderknochen erhalten werden.
  23. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Knochenpartikel eine Mischung aus nicht entmineralisierten Knochenpartikeln und entmineralisierten Knochenpartikeln umfassen.
  24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei mindestens 60 Gewichtsprozent der nicht entmineralisierten Knochenpartikel länglich sind und mindestens 60 Gewichtsprozent der entmineralisierten Knochenpartikel länglich sind.
  25. Verfahren nach Anspruch 23, wobei das Gewichtsverhältnis der nicht entmineralisierten zu den entmineralisierten Knochenpartikeln von 20:1 bis 1:20 beträgt.
  26. Verfahren nach Anspruch 23, wobei die Mischung 5 bis 100 Gewichtsprozent der Verbindung umfasst.
  27. Verfahren nach Anspruch 23, wobei die biokompatible Komponente ein Befeuchtungsmittel umfasst.
  28. Verfahren nach Anspruch 23, wobei die biokompatible Komponente ein Bindemittel umfasst.
  29. Verfahren nach Anspruch 1, welches weiter das Querverbinden von Knochenpartikeln mit der Verbindung vor, während oder nach der Anwendung der kompressiblen Kraft auf die Verbindung umfasst.
  30. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schritt des Anwendens der Wärme auf die Verbindung vor, während oder nach der Anwendung der Kompressionskraft auf die Verbindung von einem Schritt des Gefriertrocknens der erwärmten komprimierten Verbindung gefolgt wird.
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