DE60031114T2

DE60031114T2 - Flüssige gelformulierung zum detektieren von milchkanälen in der brust vor einer chirurgischen ablation des brustgewebes

Info

Publication number: DE60031114T2
Application number: DE60031114T
Authority: DE
Inventors: Annette San Mateo BIANCHI; Julian Portola Valley NIKOLCHEV; David Belmont HUNG; Eyal Lexington RON; Linda Mountain View GONT; Susan Pacific Palisades LOVE; Tina Fremont PATEL
Original assignee: Cytyc Corp
Current assignee: Cytyc Corp
Priority date: 1999-06-11
Filing date: 2000-06-09
Publication date: 2007-05-03
Anticipated expiration: 2020-06-10
Also published as: DE60031114D1; WO2000076555A1; ATE341345T1; EP1185309B1; US20070189968A1; AU5732200A; US20040013639A1; EP1185309A4; EP1185309A1; US20110200695A1; IL146801A0; IL146801A; AU769853B2; CA2375576A1; US6589998B1; US20130129616A1; ES2273702T3

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Das Gebiet dieser Erfindung ist die Verwendung einer biokompatiblen Zusammensetzung für die Herstellung eines Mittels zur Abgabe in einen Brustmilchgang oder in Brustmilchgänge vor dem chirurgischen Ausschneiden eines Teils der Brust oder des Gangsystems.
2. Beschreibung des Hintergrunds der Erfindung
Brustkrebs ist der häufigste Krebs bei Frauen mit weit über 100.000 Fällen, die jedes Jahr diagnostiziert werden (siehe z.B. Goodson WH & King EB, Kapitel 4: Discharges and Secretions of the Nipple, The Breast: Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseases 2. Ausg. Band 2, Bland & Kirby Hrsg. W. B. Saunders Co, Philadelphia, PA, Seiten 51–74 (1998)). Brustkrebs entsteht normalerweise aus einem einzigen Gang- bzw. Ductussystem und besteht in einem Vorkrebsstadium über eine Vielzahl von Jahren. Chirurgische Verfahren können die Entfernung eines Teils oder des gesamten Gangs, der eine krebsartige Läsion enthält (eine Ductectomie), die Entfernung eines Knotens in einem Brustgang (eine Lumpektomie) oder das Durchführen einer partiellen oder ständigen Mastektomie einschließen. Diese Verfahren könnten gut mit chirurgischen Hilfsmitteln durchgeführt werden, um dem praktischen Arzt zu helfen, den Gang oder die Gänge oder Teile des Gangs, die entfernt werden sollen, zu identifizieren. Für eine vollständige Beschreibung eines solchen Verfahrens an der Brust und Definitionen der unterschiedlichen Arten von Brustgewebeentfernungsverfahren siehe Love, S. THE BREAST BOOK, 2. Ausgabe, Lindsey Hrsg. Perseus Books, Reading MA 1995.
Lumpektomien, Duktektomien (teilweise oder vollständige) und Mastektomien (teilweise oder vollständige) sind nur bis zu dem Grad erfolgreich, zu dem das gesamte karzinogene Gewebe während des chirurgischen Verfahrens entfernt wird. Da Brustkrebs von einem Brustgang oder -gängen ausgeht, kann das Identifizieren des Gangs oder der Gänge, die betroffen sind, für die Operation einem Operateur mit einem dringend benötigten, bisher nicht verfügbaren Hilfsmittel ausstatten, mit dem klare Grenzen bei der Excision, eine Erhöhung der Wahrscheinlichkeit, den gesamten Krebs mit dem Ausschneiden zu erreichen und eine Erhöhung der Langzeitwahrscheinlichkeit des Erfolgs des Verfahrens erzeugt werden können. Die vorliegende Erfindung stellt solche Vorteile für den Brustkrebspatienten und den Fachmann auf dem Gebiet bereit.
3. Relevante Literatur
Die präoperative Galaktographie (die Injektion eines flüssigen Farbstoffs in den Brustgang) wurde angewendet, um eine Läsion in einem Brustgang vor dem chirurgischen Ausschneiden des Brustgangs anzuzielen, wie in Van Zee et al., Cancer 1998, 82: 1874–80, Hou et al., Clin Imaging 1998, 22: 89–94, Vega et al., Acta Radiologica 1997, 38: 240–2, Hou et al., Radiology 1995 195: 568–9, Baker et al., AJR Am J Reontgenol 1994, 162: 821–4 und Grillo et al., Ann Chir Bynaecol 1990, 79: 6–9, beschrieben.
Ein Verfahren zum Ausbilden einer ablativen oder schützenden Hornhautschildes oder -maske unter Verwendung der in situ Ausbildung eines Gels, das am Auge angewandt wird, wird im US-Patent Nr. 5,587,175 von MDV Technologies für die Verwendung bei ophthalmischen Laseroperationen und bei der Arzneimittelabgabe an das Auge beschrieben und beansprucht.
Biologisch abbaubare, sich in situ bildende Implantate und Verfahren zu deren Herstellung werden im US-Patent Nr. 5,733,950 von Atrix Pharmaceuticals unter Verwendung eines wasserunlöslichen, biologisch abbaubaren Polymers, das in einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel aufgelöst ist, zum Zweck der Arzneimittelabgabe an eine Stelle in den Körper, einschließlich dem Mund, Periodontaltasche, dem Auge oder der Vagina, wo ein erheblicher Flüssigkeitsfluss vorliegt, beschrieben.
Die internationale Patentanmeldung WO 97/21441 und das US-Patent US-A-4,188,373 offenbaren eine ophthalmische Zusammensetzung, umfassend Polyoxyethylen-Polyoxypropylenpolymere. Die Verwendung solcher Polymere bei der Ausbildung von in vivo Gelkartierungen von Brustgängen wird nicht offenbart oder nahe gelegt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer biokompatiblen Zusammensetzung, umfassend ein Polymer, das eine Löslichkeit von mehr als 0,5 g pro 100 ml Lösungsmittel, ein Molekulargewicht im Bereich zwischen 1 und 500 kd und ein Gewicht/Gewichtsverhältnis von Polymer zu Lösungsmittel im Bereich von 0,5:100 bis 100:0,5 besitzt oder die Zusammensetzung ist in einem Lösungsmittel flüssig und durchläuft einen Gelübergang innerhalb eines Zielbrustmilch gangs innerhalb von 30 Minuten nach der Abgabe der Zusammensetzung an den Zielgang. Der Gelübergang kann im Bereich von 0 bis 2 Minuten, von 2 bis 5 Minuten, von 6 bis 10 Minuten, von 11 bis 15 Minuten, von 16 bis 20 Minuten, von 21 bis 25 Minuten oder von 26 bis 30 Minuten liegen. Das Lösungsmittel kann Wasser sein.
Das Polymer kann Alkylcellulose, Hydroxyalkylmethylcellulose, Hyaluronsäure, Natriumchondroitinsulfat, Polyacrylsäure, Polyacrylamid, Polycyanoacrylate, Methylmethacrylatpolymere, 2-Hydroxyethylmethacrylatpolymere, Cyclodextrin, Polydextrose, Dextran, Gelatine, Polygalakturonsäure, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyalkylenglycole oder Polyethylenoxid sein. Das Lösungsmittel kann ein organisches Lösungsmittel sein. Das Polymer kann wasserlöslich sein und ein Polyethylenpolypropylenglycolblockcopolymer umfassen.
Der Gelübergang kann als ein Ergebnis eines in situ Vernetzens der Gelzusammensetzung auftreten. Die Gelzusammensetzung kann quer vernetzbare freie Radikale oder kationische/anionische quer vernetzbare Reste umfassen. Die Quervernetzungsreaktion kann durch eine chemische Reaktion, eine Änderung der Temperatur oder die Anwendung von Energie aktiviert werden. Die Quervernetzung kann durch die Anwendung einer Energiequelle, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Strahlungsquelle, einer magnetischen Quelle, einer Ultraschallquelle, einer Radiofrequenzquelle, einer sichtbaren Lichtquelle und einer Wärmequelle bestehen.
Die Zusammensetzung kann einen Gelübergang zwischen ungefähr 28°C und 41°C durchlaufen. Die Zusammensetzung kann einen Gelübergang bei dem physiologischen pH-Wert eines Brustmilchgangs durchlaufen. Der pH-Wert kann im Bereich von ungefähr pH 7,5 bis ungefähr pH 9,0 oder im Bereich von ungefähr pH 7,8 bis ungefähr pH 8,2 liegen. Die Zusammensetzung kann einen Gelbübergang unter isotonischen Bedingungen durchlaufen.
Das Gel im Zielgang kann vom Gewebe unterscheidbar sein. Das Gel im Zielgang kann gefärbt sein. Das Gel im Zielgang kann härter als Gewebe sein. Das Gel kann des Weiteren einen Zusatzstoff umfassen, um den Nachweis des Gels innerhalb des Zielgangs bereitzustellen. Zusätzlich kann ein Zusatzstoff in das Gel eingebracht werden, um den Nachweis des Gels vor dem Einschnitt durch das Brustgewebe und die Haut nachzuweisen. Der Zusatzstoff kann ein Farbstoff sein.
Der Zusatzstoff, um den Zielgang von dem Gewebe zu unterscheiden, kann ein Farbstoff sein, der in der Lage ist, Gewebe des Brustgangs mit einer Farbe zu färben, die für das bloße Auge sichtbar ist, ein fluoreszenter Farbstoff, ein Röntgenkontrastmittel, ein Radionuklid, ein ferromagnetisches Material, ein sonographisch reflektierendes Material, ein thermographisch reflektierendes Material, widerstandsänderndes Molekül, ein radioaktives Mittel, ein Vitalfarbstoff oder ein Mittel, das mit einem Infrarotsensor nachweisbar ist. Der Zusatzstoff kann ein Lebensmittelfarbstoff sein. Der Farbstoff kann Isosulfanblau, Methylenblau, Chicagohimmelblau, Marineblau, Tetramethylrhodamin, Texas-rot-X oder Oregongrün sein. Der Farbstoff kann ein fluoreszierender Farbstoff, einschließlich Fluoreszin, Rhodamin oder Indocyaningrün sein. Die Zusammensetzung kann einen therapeutischen Zusatzstoff oder einen diagnostischen Zusatzstoff umfassen.
Die Erfindung stellt die Verwendung einer biokompatiblen Zusammensetzung, umfassend ein Polymer, das eine Löslichkeit von mehr als 0,5 g pro 100 ml Lösungsmittel, ein Molekulargewicht im Bereich von zwischen 1 und 500 kd und ein Gewicht/Gewichtsverhältnis von Polymer zu Lösungsmittel im Bereich von 0,5:100 bis 100:0,5 besitzt, wobei die Zusammensetzung in einem Lösungsmittel flüssig ist und einen Gelübergang innerhalb eines Brustmilchgangs innerhalb von 30 Minuten nach der Abgabe der Zusammensetzung an den Zielgang durchläuft, wobei die Gelzusammensetzung einen Gelübergang durchläuft, nachdem die erst abgegebene Menge der Zusammensetzung Zeit hatte, durch das duktale Lumen des Zielgangs zu infundieren, zur Herstellung eines Mittels zum Ausbilden einer in vivo-Gelabbildung bzw. -karte eines Brustgangs, der von Krebs befallen ist, bereit. Die Verwendung kann des Weiteren das Abkühlen eines oder mehrerer der Zielbrüste, ein Gangeintrittswerkzeug, die Zusammensetzung und das Polymer vor der Abgabe der Zusammensetzung in den Zielgang umfassen. Die Gelübergangszeit kann im Bereich von 0 bis 2 Minuten, von 2 bis 5 Minuten, von 6 bis 10 Minuten, von 11 bis 15 Minuten, von 16 bis 20 Minuten, von 21 bis 25 Minuten oder von 26 bis 30 Minuten liegen. Die Zusammensetzung kann unter Verwendung eines Katheters mit einem Lumen verabreicht werden, das klein genug ist, um in den Brustmilchgang einzutreten. Das Lumen des Teils des Katheters, das in den Brustgang eintritt, umfasst einen Durchmesser von weniger als 0,10 Zoll (inch). Die Zusammensetzung kann des Weiteren diagnostische oder therapeutische Zusatzstoffe oder Zusatzstoffe, die bei der Detektion des Ganges helfen, umfassen.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer biokompatiblen Zusammensetzung, umfassend ein Polymer, das eine Löslichkeit von mehr als 0,5 g pro 100 ml Lösungsmittel, ein Molekular gewicht im Bereich von zwischen und 500 kd und ein Gewicht/Gewichtsverhältnis von Polymer zu Lösungsmittel im Bereich von zwischen 0,5:100 bis 100:0,5 besitzt, wobei die Zusammensetzung in einem Lösungsmittel flüssig ist und einen Gelübergang innerhalb des Brustmilchgangs innerhalb von 30 Minuten nach Abgabe der Zusammensetzung in den Zielgang durchläuft, wobei die Gelzusammensetzung einen Gelübergang durchläuft, nachdem die zuerst abgegebene Menge der Zusammensetzung Zeit genug hatte, durch das duktale Lumen des Zielgangs zu infundieren, zur Herstellung eines Mittels zum Identifizieren einer oder mehrerer Brustgänge, die von Krebs betroffen sind, um einem Chirurgen Anleitung bei einem Verfahren zum Entfernen allen Krebses aus einem Patienten zu geben. Das Verfahren kann z.B. eine Lumpektomie, eine teilweise Ductectomie, eine vollständige Ductectomie, eine teilweise Mastektomie oder eine vollständige Mastektomie sein.
Die Erfindung stellt auch ein Kit zum Abbilden eines Brustmilchgangs mit einem in vivo Gel bereit, umfassend:
Eine biokompatible Zusammensetzung, umfassend ein Polymer, das eine Löslichkeit von mehr als 0,5 g auf 100 ml Lösungsmittel, ein Molekulargewicht im Bereich von zwischen 1 und 500 kd und ein Gewicht/Gewichtsverhältnis von Polymer zu Lösungsmittel in einem Bereich zwischen 0,5:100 zu 100:0,5 besitzt, wobei die Zusammensetzung in einem Lösungsmittel flüssig ist und einen Gelübergang innerhalb eines Zielbrustmilchgangs innerhalb von 30 Minuten nach Abgabe der Zusammensetzung in den Zielgang durchläuft, wobei die Gelzusammensetzung einen Gelübergang durchläuft, nachdem die zuerst abgegebene Menge der Zusammensetzung Zeit hatte, durch das duktale Lumen des Zielgangs zu infundieren; ein duktales Zugangswerkzeug zur Abgabe der Zusammensetzung mit einem Zugangslumen, das klein genug ist, um in den Brustmilchgang einzutreten;
einen Behälter für den Kitinhalt; und
Anweisungen für die Verwendung des Kits.
Die Gelübergangszeit kann im Bereich von 0 bis 2 Minuten, von 2 bis 5 Minuten, von 6 bis 10 Minuten, von 11 bis 15 Minuten, von 16 bis 20 Minuten, von 21 bis 25 Minuten oder von 26 bis 30 Minuten sein.
BESCHREIBUNG DER SPEZIELLEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die folgenden bevorzugten Ausführungsformen und Beispiele sind zur Illustrierung und nicht zur Beschränkung angegeben.
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer biokompatiblen Zusammensetzung, umfassend ein Polymer für die Herstellung eines Mittels zum Ausbilden einer in vivo Gelabbildung eines Brustgangs, der von Krebs betroffen ist. Die Zusammensetzung ist für das partielle oder vollständige Füllen eines Brustgangs mit der Zusammensetzung geeignet, um bei der chirurgischen Exzision eines Tumors in dem Gang, eines Teils des Gangs, des vollständigen Gangs, einer partiellen Mastektomie oder einer vollständigen Mastektomie zu helfen. Damit die Zusammensetzung biokompatibel ist, sind alle Teile der Zusammensetzung biokompatibel, einschließlich des Polymers, des Lösungsmittels und des resultierenden Gels nach dem Gelübergang. Jedes Additiv muss ebenfalls biokompatibel sein. Die Biokompatibilität wird im Allgemeinen durch regulierende Regierungsstandards festgelegt. Verbindungen, die nicht auf Regierungsstandards untersucht wurden, können nichtsdestotrotz biokompatibel sein, wenn sie getestet und für die Verwendung in einem Tier oder Mensch freigegeben sind. Die biokompatible Zusammensetzung sollte nicht toxisch sein, einschließlich dass auch das Polymer, Lösungsmittel, resultierende Gel und jedes Additiv nicht toxisch ist.
Das Polymer kann in irgendeinem Lösungsmittel, wässrigem, organischen, nicht organischen oder anderen Lösungsmittel löslich sein, vorausgesetzt, dass das Lösungsmittel biokompatibel und nicht toxisch für Menschen ist. Für die Zwecke dieser Erfindung wird das Polymer in das duktale Lumen injiziert und nach dem Gelieren des Polymers in dem Gang wird der Gang durch chirurgische Exzision entfernt. Daher kann das Polymer wahlweise biologisch abbaubar sein, obwohl es kein absolutes Erfordernis ist, da das meiste, wenn nicht alles, des gelierten Polymers durch die chirurgische Exzision des Brustgangs entfernt wird. Wenn jedoch vorhergesehen werden kann, dass kleine Mengen des Polymers oder der Gelzusammensetzung nach der chirurgischen Exzision zurückbleiben, wäre es für das Verfahren vorteilhaft zu wissen, dass die Gelzusammensetzung, die zurückbleibt, sich innerhalb des Körpers innerhalb einer vernünftigen Zeitspanne biologisch abbaut.
Die Löslichkeit des Polymers in dem Lösungsmittel sollte mehr als 0,5 g pro 100 ml Lösungsmittel betragen, und daher kann das Polymer in Lösung einer Löslichkeit in einem Bereich von ungefähr 0,5 g in 100 ml bis z.B. einer oberen Grenze von 1 g pro 100 ml besitzen. Es ist selbstverständlich, dass die Löslichkeit beträchtlich mit der Zugabe oder dem Fehlen von Additiven, der chemischen Beziehung des Lösungsmittels und des Polymers zueinander und anderen Faktoren (wie z.B. der Temperatur, dem pH-Wert, dem Ionengehalt oder der Konzentration, Additiven usw.), die den Gelübergang des Polymers in dem Lösungsmittel beeinflussen, variieren.
Das Molekulargewicht des Polymermoleküls sollte in einem Bereich von ungefähr 1 kd bis ungefähr 500 kd liegen, weshalb Bereiche wie z.B. 5 kd bis 450 kd, 10 kd bis 400 kd, 25 kd bis 350 kd, 50 kd bis 250 kd, 75 kd bis 200 kd und 100 kd bis 150 kd eingeschlossen sind.
Das Gewicht/Gewichtsverhältnis des Polymers zum Lösungsmittel sollte im Bereich zwischen ungefähr 0,5:100 bis 100:05, liegen, weshalb irgendein solches Gewicht/Gewichtsverhältnis von Polymer zu Lösungsmittel zwischen einem Polymergewicht von zwischen 0,5 und 100 und einem Lösungsmittelgewicht von zwischen 100 und 0,5 eingeschlossen sind. Z.B. könnte das Polymergewicht 10 und das Lösungsmittelgewicht 80 sein, das Polymer könnte 0,8 und das Lösungsmittel 20 sein, das Polymer könnte 20 und das Lösungsmittel könnte 10 sein, usw.
Das Polymer kann irgendein geeignetes Polymer sein, das den aufgeführten Spezifikationen entspricht. Das Polymer kann daher viele der derzeit bekannten, entwickelten oder anders erhältlichen Polymere, Copolymere, Terpolymere oder andere Polymeren ähnlichen Einheiten einschließen, die in der Lage sind, ein Gel unter den richtigen Bedingungen für dieses Polymer oder Polymerzusammensetzung zu bilden. Z.B. kann irgendein biokompatibles Polymer, das in „THE MERCK INDEX, 12. Ausg. 1996, Whitehouse Station, New Jersey, aufgeführt ist, das die Erfordernisse der Zusammensetzung wie angegeben erfüllt, verwendet werden.
Einige beispielhafte Polymere und Ähnliches sind offenbart oder beschrieben in den folgenden Publikationen, einschließlich z.B. US-Patente Nr. 5,733,950, 5,739,176, 5,324,519, 5,856,367, 5,702,716, 681,873, 607,686, 5,599,552, 5,502,092, 5,340,849, 5,278,202, 5,717,030, 5,707,647 und 5,278,201 von Atrix Pharmaceuticals aus Fort Collins, Colorado; ein Produkt, das BioGlue^TM genannt wird, hergestellt durch CryoLife, Atlanta, Georgia; Cyanoacrylate, wie sie in Trott, J, JAMA 1997 277: 1559–1560 beschrieben sind; US-Patente Nr. 5,874,500, 5,800,541, 5,783,178, 5,744,545 und 5,739,208 von entweder Cohesion Technologies aus Palo Alto, Kali fornien, oder Shearwater Polymers, Inc. aus Huntsville, Alabama; US-Patent Nr. 5,856,367 von Minnesota Mining and Manufacturing Co. aus St. Paul, Minnesota; US-Patent Nr. 5,206,341 von Southern Research Institute aus Birmingham, Alabama; US-Patent Nr. 5,847,023, 5,593,683 und 5,587,175 von MDV Technologies, Inc. aus San Diego, Kalifornien, und FloGel^TM-Produkt, bereitgestellt durch MDV Technologies; US-Patent Nr. 5,709,854 und 5,716,404 von Mass. Inst. Tech aus Cambridge, Massachusetts; US-Patent Nr. 5,630,015 von Ethicon, Inc. aus Somerville, New Jersey; U-S-Patent Nr. 5,861,174 von University Technology Corp.; US-Patent Nr. 4,100,271 und 4,188,373 von Cooper Laboratories, Inc.; US-Patent Nr. 5,836,970 von The Kendall Company aus Mansfield, Massachusetts; US-Patent Nr. 5,660,854 von Haynes et al.; US-Patent Nr. 4,619,913 von Matrix Pharmaceuticals aus Menlo Park, Kalifornien; WO 97/05185 und WO 96/11671 von Focal Inc. aus Lexington, Massachusetts; WO 97/00275 und WO 96/02276 von Gel Sciences, Inc. aus Bedford, Massachusetts; WO 97/22371 und US-Patent Nr. 5,475,052 von Collagen Corp. aus Palo Alto, Kalifornien; WO 97/15242 von Seare; WO 96/31547 von Ciba-Geigy; US-Patent Nr. 5,861,174 von University Technology Corp. aus Boulder, Colorado; und US-Patent Nr. 5,827,835 von Alcon Laboratories aus Fort Worth, Texas.
Obwohl das Polymer irgendein Polymer sein kann, das die funktionellen Erfordernisse der Abgabe an einen Brustgang, wie beschrieben, erfüllt, und Zusammensetzungserfordernisse, wie erwähnt, kann die Zusammensetzung eine Polymer umfassen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkylcellulosen, Hydroxyalkymethylcellulosen, Hyaluronsäure, Natriumchondroitinsulfat, Polyacrylsäure, Polyacrylamid, Polycyanolacrylate, Methylmethacrylatpolymere, 2-Hydroxyethylmethacrylatpolymere, Cyclodextrin, Polydextrose, Dextran, Gelatine, Polygalakturonsäure, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyalkylenglycole und Polyethylenoxid. Zusätzlich kann das Polymer wasserlöslich sein und ein Polyethylenpolypropylenglycolblockcopolymer (siehe Eintrag Nummer 7722, Poloxamers, Seite 1303, THE MERCK INDEX, 12. Ed. 1996, Whitehouse Station, New Jersey) umfassen.
Der Gelübergang der Gelzusammensetzung in dem Gang kann als ein Ergebnis eines in situ Quervernetzens der Gelzusammensetzung auftreten. Solch eine quervernetzbare Gelzusammensetzung kann quervernetzbare freie Radikale oder kationische/anionische, quervernetzbare Reste umfassen. Z.B. kann die Gelzusammensetzung Cyanoacrylate oder FocalGel^TM umfassen. Die Quervernetzungsreaktion kann durch eine chemische Reaktion, eine Temperaturänderung oder die Anwendung von Energie aktiviert werden. Die Energiequelle kann Licht sein. In der Tat kann die Quervernetzung durch die Anwendung von einer Energiequelle, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Strahlungsenergie, magnetischer Energie, Ultraschallenergie, ultravioletter Energie, Radiofrequenzenergie, sichtbarem Licht und Wärmeenergie aktiviert werden. Diese Energiequellen können auf das Polymer oder die Zusammensetzung kurz vor der Abgabe in den Gang angewandt werden, oder können auf die Brust während oder kurz nach der Abgabe der Zusammensetzung in den Zielgang angewandt werden. Energiequellen werden aus Standardquellen für die angewandte Energie abgeleitet.
Die biokompatible Zusammensetzung ist flüssig, bevor sie an den Brustgang abgegeben wird und durchläuft einen Gelübergang innerhalb eines Zielbrustgangs innerhalb von 30 Minuten nach der Abgabe der Zusammensetzung an den Brustgang. Die Gelübergangszeit kann im Bereich von 0 bis 2 Minuten, von 2 bis 5 Minuten, von 6 bis 10 Minuten, von 11 bis 15 Minuten, von 16 bis 20 Minuten, von 21 bis 25 Minuten oder von 26 bis 30 Minuten liegen. Das Gel kann den Übergang langsam beginnen, sodass wenige Sekunden nachdem das Polymer einer Bedingung ausgesetzt wurde, die den Gelprozess beginnt, der Gelprozess beginnen kann, das Gelieren muss jedoch nicht sofort beendet sein. Die Abgabe kann unter Verwendung des Polymers in flüssiger Form oder einer leicht viskosen Form erleichtert werden (das heißt, wenn das Gelieren gerade beginnt). Der Gelübergang kann auch ungefähr 1 Minute nach Abgabe der ersten Menge der Gelzusammensetzung an den Gang beginnen. Bevorzugt wird der Gelübergang nicht beginnen, bis das als erstes abgegebene Aliquot bzw. Teilmenge der Gelzusammensetzung an einen distalen Bereich der duktalen Architektur abgegeben und infundiert wurde. Alternativ kann der Gelübergang eher beginnen, bevor alles oder Teile an den Brustgang abgegeben wurden, wenn die Abgabe unter Verwendung eines leicht- oder mittelviskosen Polymers erleichtert wird, das Polymer jedoch dennoch eine ausreichende Konsistenz besitzt, sodass die Abgabe an den Gang erzielt werden kann. Es ist daher bevorzugt, dass die Gelzusammensetzung einen Gelübergang durchläuft, nachdem die zuerst abgegebene Menge der Zusammensetzung Zeit genug hatte, durch das duktale Lumen zu infundieren. Eine Gelzusammensetzung, die zu schnell zu vollständig geliert, kann die Infusion von später abgegebenen Teilen der Zusammensetzung blockieren, und der Gang wird nicht vollständig mit dem Gel gefüllt werden. Die Zeit, die benötigt wird, um die Gelzusammensetzung flüssig zu halten und durch den Gang zu infundieren, wird von solchen Parametern, wie z.B. der Flussrate der Gelzusammensetzung, der Geschwindigkeit des Gelierens, sobald der Gelübergang beginnt, dem Grund des Gelübergangs, der Eindringtiefe des Abgabewerkzeugs in den Katheter, das Lumenvolumen des Abgabewerkzeugs und dem Können des Fachmanns, der das Gel einbringt, abhängen.
Die Herausforderung der Abgabe eines flüssigen Polymers in einen Brustgang für einen Gelübergang innerhalb des Gangs ist neben anderen Beschränkungen durch die Enge des duktalen Lumens und die Enge der duktalen Öffnung, die von der Brustwarzenoberfläche in den Gang führt, und die extensive relative Länge des duktalen Lumens und der abhängigen Lumen der duktalen Architektur, die in das Hauptlumen führt, gekennzeichnet. In Bezug auf die Größe der duktalen Öffnung kann ein Katheter mit einer Zugangsspitze von weniger oder gleich 0,10 Zoll einige der größeren Öffnungen zugänglich machen; für kleinere Öffnungen werden Katheterspitzen von 0,050 Zoll oder weniger benötigt, und einige duktale Öffnungen können lediglich mit Spitzen von weniger als 0,025 Zoll zugänglich gemacht werden, und andere Öffnungen des schmaleren Gangs können sogar noch schmalere Katheter oder Zugangsvorrichtungslumen, z.B. im Bereich von 0,024 bis 0,010 Zoll, notwendig machen. Zusätzliche Herausforderungen schließen die Abgabe des Polymers in flüssiger Form, bevor es geliert, ein, und dann das Bereitstellen einer Formulierung, die an eine Gelierzeit angepasst ist, und die genug Zeit bereitstellt, um das Gel abzugeben, und die auch ausreichend schnell geliert, um eine Gelstruktur innerhalb der duktalen Architektur bereitzustellen, um den Gang für die Exzision oder andere Handhabungen zu identifizieren.
Eine Polymer- und Lösungsmittelmischung (mit oder ohne Zusatzstoffen, die das Gelieren usw. bewirken), muss auf ihre Fähigkeit hin untersucht werden, dass sie in einen Brustgang in einer spezifischen Vorrichtung (das heißt eine für das Verfahren ausgewählte) mit einer bestimmten Lumengröße, insbesondere wenn kleinere Lumengrößen solche Änderungen in den Parametern der Gelzusammensetzung notwendig machen, die einen späteren Gelübergang und eine höhere Flussrate der Flüssigkeit vor dem Gelübergang erleichtern, abgegeben werden kann. Die Abgabe der Gelzusammensetzung an geeignete Tier- oder andere Gewebemodelle kann überprüfen, ob eine Gelzusammensetzung zu den benötigten Parametern der Zusammensetzung passt. Daher kann z.B. die Gelzusammensetzung an Hasenfelle mit Brustwarzen, Schweinefelle mit Brustwarzen, Brustwarzen von lebenden Hasen, Brustwarzen von lebenden Schweinen, Gängen von mastektomisierten, menschlichen Brüsten usw. abgegeben werden. Eine einfache, vorhergehende, nicht tierische Untersuchung kann unter Verwendung der Gelzusammensetzung durchgeführt werden, die in einem Katheter an ein Wasserbad mit einer eingestellten und entsprechenden Temperatur (z.B. mit ungefähr der Körpertemperatur oder ungefähr 37°C) abgegeben wird, oder das Wasser kann mit anderen Parametern angepasst sein, die der Schlüssel für den Gelübergang sind, z.B. Ionengehalt oder pH. Das Bad könnte auch einer Aktivierungsquelle ausgesetzt sein, z.B. einer Lichtquelle, in dem Falle, in dem das Gel in Gegenwart von sichtbarem oder anderem Licht quervernetzt, wenn das Gel abgegeben wird oder das Gel könnte in eine gangähnliche Röhre (z.B. ein Latexhandschuhfinger), die in einem Wasserbad verweilt, abgegeben werden, um die Abgabe der Zusammensetzung an eine einem Brustgang ähnliche Umgebung entweder während oder vor der Aktivierung zu simulieren. Zusammensetzungen, die in dem Bad und nicht in dem Katheter gelieren, würden als ausgezeichnete Kandidaten für weitere Untersuchungen an tierischen und menschlichen Brustmilchgängen angesehen werden. Siehe Sukumar et al. (Animal models for breast cancer), Mutation Research. 333 (1–2): 37–44, 1995, für weitere Beispiele geeigneter Tiermodelle für weitere Untersuchungen.
Neben Problemen der Lumengröße der Vorrichtung für die Abgabe der Gelzusammensetzung an einen menschlichen Brustgang sollte die Vorrichtung zur Abgabe des Polymers auch für das Brustgewebe geeignet sein und nicht anfällig für das Eindringen oder Durchbrechen einer Lumenwand und für das Verletzen der Brust oder des duktalen Lumens in irgendeiner Art und Weise sein. Katheter sind ausgezeichnete Abgabevorrichtungen für diesen Zweck, da sie nicht scharf sind und daher ein vermindertes Risiko des Zerbrechens einer duktalen Wand oder Einschneiden in das Gewebe besitzen. Andere Abgabevorrichtungen können auch verwendet werden, einschließlich z.B. Kanülen, Nadeln, andere Lumen oder Röhren, insbesondere wenn diese Vorrichtungen aus nachgiebigen Materialien hergestellt sind und ein nachgiebiges Design besitzen, das in der Lage ist, in ein duktales Lumen einzudringen, ohne die Gewebewände des Lumens zu verletzen.
Die Abgabegeräte können in das duktale Lumen für eine erfolgreiche Abgabe der Gelzusammensetzung soweit wie notwendig eindringen. Im Allgemeinen kann diese Entfernung in einem Bereich von ungefähr 1 mm bis ungefähr 5 cm oder, wenn praktisch und notwendig, in eine Stelle an oder hinter dem Milchgangsinus bzw. Milchsäckchen sein. Es kann jedoch der Fall sein, dass ein kleiner Eindringanteil, z.B. 2 cm, ausreichend ist, um die flüssige Gelzusammensetzung abzugeben, wodurch ermöglicht wird, dass die Flüssigkeit in den Duktus selbst infundiert, sobald sie in den vordersten Teil des duktalen Lumens abgegeben wurde. Es wird erwartet, dass die Abgabe der Gelzusammensetzung mit einer relativ tiefen Einführung des Abgabegerätes in das duktale Lumen beginnen kann und eine nachfolgende graduelle Entfernung des Abgabegerätes, während die Flüssigkeit abgegeben wird und in den Gang infundiert, und insbesondere wenn die Gelzusammensetzung einen Gelübergang beginnt.
Eine Nadel oder eine andere Infusionsvorrichtung kann die Flüssigkeit direkt in den Gang oder, wenn eine Spritze an ein Abgabegerät angebracht ist, kann sie die Flüssigkeit in ein Abgabelumen der Vorrichtung infundieren. Die Abgabe der Zusammensetzung an einen Brustgang wird bevorzugt durch Eintreten in die duktale Offnung vorgenommen. Bevorzugt bleibt die duktale Wand während der Abgabe intakt und das Gelmaterial bleibt innerhalb der duktalen Architektur. Die Gelzusammensetzung wird in den Brustgang injiziert, wo sie durch die duktale Architektur, die mit der duktalen Öffnung, die injiziert war, verbunden ist, infundiert. Eine entsprechende Zubereitung eines temperatursensitiven Polymers, um ein entsprechendes Fenster für die Verabreichung des Gels bereitzustellen und sicherzustellen, dass das Gelieren innerhalb des Gangs (und nicht davor) stattfindet, kann das Kühlen des flüssigen Polymers auf eine Temperatur unterhalb der Geliertemperatur sein. Z.B. kann das Polymer gekühlt werden, bevor es verabreicht wird, indem es auf Eis gelagert wird oder im Kühlschrank gekühlt wird. Zusätzlich kann das Abgabewerkzeug gekühlt werden und/oder die Brust selbst kann auf Eis gelegt werden oder in einen kühlenden Stoff eingewickelt werden, der die Hauttemperatur erniedrigt. Sobald es abgegeben ist, stellt der Körper eine Quelle der Erwärmung bereit und erlaubt so das Gelieren. Andere Maßnahmen können für Polymere getroffen werden, die nicht temperatursensitiv sind, die jedoch auf andere Änderungen reagieren, die direkt vor der Abgabe gesteuert werden können, um die Gelegenheit für das Polymer, in die duktale Architektur einzudringen, bevor die Gelbildung stattfindet, zu maximieren. Wenn das flüssige Polymer in den Brustgang infundiert wird, kann die Anwendung von externem Druck (einschließlich z.B. Massieren der Brust) verwendet werden, um ein Vermischen der Flüssigkeit mit den duktalen Inhalten (einschließlich duktaler Flüssigkeit) zu fördern und eine Diffusion oder eine fortgesetzte Infusion der Flüssigkeit zu distalen Bereichen der Ductusarchitektur zu unterstützen, bevor ein wesentlicher Gelübergang auftritt.
Das Ziel der Infusion des flüssigen Polymers besteht darin, dass die Gelzusammensetzung in den Milchgang als Flüssigkeit eintritt und den gesamten Milchgang ausfüllt, einschließlich des Milchsäckchens, der distalen Regionen der Duktus- bzw. Milchgangarchitektur und des Hauptlumens des Milchgangs. Das flüssige Polymer muss dazu in der Lage sein, in den Milchgang einzudringen und in den Milchgang zu infundieren, bevor es geliert (das heißt eine Gelumwandlung durchmacht). Weil es einer Zeitspanne bedarf, bevor die Flüssigkeit in alle Regionen des Brustmilchganges oder zumindest in das Hauptlumen des Brustganges diffundiert, sollte das Polymer somit keinen Gelübergang bzw. eine Gelumwandlung darchmachen, bis es im Wesentlichen zumindest in die unteren (entfernteren) Regionen des Hauptduktuslumens infundiert. Am Punkt einer wesentlichen Infusion in die unteren Bereiche des Hauptduktuslumens und danach, wo das Polymer den größten Teil des Brustmilchgangs ausgefüllt hat, kann der Gelübergang am zeitgerechtesten und vorteilhaftesten Eintreten. Alternativ kann das Gel früh beginnen überzugehen, jedoch langsam und kann seinen Übergang nur abschließen, nachdem das gesamte Gel oder Polymer an den Milchgang abgegeben wurde. Unterschiedliche Gele können bezüglich der Gelierungsstartzeit, der Gelierungsrate bzw. Geschwindigkeit, der Zeit, die es in Anspruch nimmt, das Gel herzustellen, und der erreichten Endkonsistenz unterschiedlich wirken. Viele Kombinationen von Eigenschaften und Qualtitäten unterschiedlicher Gelkombinationen können ausgearbeitet werden, um das letztendliche Ziel der Erzeugung einer Abbildung im Milchgang zu erreichen und viele Kombinationen können für ein vorgegebenes Patientenszenario vergleichsweise zufrieden stellend sein.
Wenn zu viel Zeit vergeht, bevor der Gelübergang eintritt, unterläuft das Verfahren dem Risiko, dass sich das Lösungsmittel und/oder die Bedingungen innerhalb des Milchgangs zerstreuen und das flüssige Polymer sich an einem Punkt verändert, der jeden optimalen Gelübergang oder die ultimative Konsistenz des Gels verändert. Zusätzlich besteht die optimale Zeitspanne, bevor der Gelübergang abgeschlossen ist, ungefähr bei einem Maximum von 30 Minuten, weil die Abgabe der Gelzusammensetzung an den Brustmilchgang für den Zweck der Identifizierung und dann des Ausschneidens des Milchgangs in einem chirurgischen Eingriff erfolgt. 30 Minuten oder weniger ermöglicht eine ausreichende Anästhesie-Zeit und der praktische Arzt und seine Assistenten haben ausreichend Zeit, den Ort des chirurgischen Eingriffs für das Verfahren vorzubereiten. Wenn zu viel Zeit vor dem Gelübergang eintritt, können einige der Additive in die Lumenwände des Milchgangs diffundieren und ihre Wirksamkeit, für welchen Zweck auch immer, innerhalb des Duktuslumens ebenfalls vorliegen. Wenn beispielsweise ein Additiv verwendet wird, das im Gel nachgewiesen werden kann, das erforderlich ist, den gelbefüllten Milchgang zu lokalisieren, dann wird die Wirksamkeit dieses Additivs bzw. Zusatzstoffs in großem Maße reduziert, wenn dieses Additiv eine Chance hat, durch die Lumenwand und möglicherweise in das umgebende Gewebe zu diffundieren, bevor der Gelübergang eintritt.
Es wird geschätzt, dass die optimale Zeitspanne für einen Gelübergang eintritt, wenn das flüssige Polymer sich innerhalb des Milchgangs befindet, ungefähr 30 Minuten oder weniger beträgt, möglicherweise in einem Bereich von ungefähr 1 bis 25 Minuten, ebenfalls wahrscheinlich in einem Bereich von ungefähr 5 bis ungefähr 20 Minuten, glaubwürdigerweise in einem Bereich von ungefähr 8 bis ungefähr 17 Minuten und ebenfalls in einem Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 15 Minuten. Unter Vorgabe der Zeitspanne, um in den Milchgang einzudringen, erfordert es ungefähr 30 Sekunden bis 5 Minuten der Infusion des flüssigen Polymers in den Milchgang, währenddessen die Bedingungen innerhalb des Milchgangs nicht ausreichend sind, um einen Gelübergang zu induzieren, und wonach die Flüssigkeit einen Gelübergang durchmachen kann. Der Gelübergang kann tatsächlich sofort sein oder kann einige Minuten in Anspruch nehmen, das heißt bis zu ungefähr 30 Minuten, zusammen von den ersten Minuten der Infusion des flüssigen Polymers ab gerechnet. Vorzugsweise beginnt die Zusammensetzung einen Gelübergang nicht, bis sie im Wesentlichen den Brustmilchgang angefüllt hat oder zumindest bis der am frühesten abgegebene Anteil der Zusammensetzung eine Gelegenheit hatte, in die tieferen Ausnehmungen des Milchganges durchzusickern.
Zusätzlich kann sich das Gel zu verschiedenen Konsistenzen härten, vorausgesetzt, dass es weniger flüssig und viskoser wird, wenn es einmal einen Gelübergang durchmacht. Somit kann das Gel beispielsweise weniger hart als das umgebende Gewebe sein, es kann ungefähr dieselbe Konsistenz wie das umgebende Duktuslumen aufweisen, ein weniger steifer oder härter sein als das Duktuslumen und/oder das umgebende Brustgewebe oder viel steifer und härter sein als das Duktuslumen und/oder das umgebende Gewebe. Das Hauptziel besteht darin, einen gelbefüllten Brustmilchgang bereitzustellen, der einfach tatsächlich in seiner Gesamtheit identifiziert werden kann und der sauber unter Hinterlassung sauberer Grenzen ausgeschnitten werden kann, ohne den Milchgang zu zerstören, wodurch eine Leckage des Gels oder des Duktusinhalts verursacht wird, und somit im ausgeschnittenen Material die Gesamtheit des gesuchten Karzinoms oder eine andere Läsion enthält. Die Gelhärte kann ebenfalls in absoluteren und weniger vergleichbaren Begriffen erwogen werden, sodass ein im Wesentlichen viskoses Gel für die Zwecke der Erfindung arbeiten kann und ein viel härteres Gel dies ebenfalls bewirken kann. Um mehr oder spezifischere Details bezüglich der Härte oder der Textur bzw. der Beschaffenheit des Gels anzugeben, ist ein Bereich von Viskositäten für verschiedene Materialien angegeben, der für unsere Hydrogelformulierung ausreichend sein sollte. Das verfestigte Hydrogel kann eine Viskosität im Bereich von 1.004 Centistoke bis –55 M Centistoke aufweisen, was jeweils der Konsistenz von Wasser bis Melasse ähnlich ist. Zur Bezugnahme sind die Viskositäten anderer Flüssigkeiten wie folgt:

Teer 66 M Centistoke

Honig 73,6 Centistoke

Glycerin 648 Centistoke

Nahrungsmittelöl 30–32 Centistoke

Treibstoff 2–15 Centistoke
Das Polymer kann einen Gelübergang auf Grundlage einer Veränderung der Bedingungen durchmachen, die innerhalb des Brustmilchganges vorliegen. Die veränderten Bedingungen können jede Bedingung sein, die einen Gelübergang für dieses Polymer verursacht. Einige exemplarische und übliche Bedingungen schließen beispielsweise eine Temperaturveränderung, pH-Veränderung und Ionenveränderung ein. Beispielsweise kann bezüglich der Temperatur die Gelzusammensetzung bei Temperaturen unterhalb von Raumtemperatur flüssig sein (das heißt bei Temperaturen unterhalb von ungefähr 22°C bis ungefähr 27°C) und kann im Bereich der Körpertemperatur einen Gelübergang durchmachen (das heißt bei Temperaturen in einem Bereich von ungefähr 35°C bis ungefähr 40°C). In einem derartigen Fall kann das Polymer unter Verwendung derartiger temperaturempfindlicher Polymere beispielsweise bei gekühlten Temperaturen flüssig sein (das heißt ungefähr 2°C bis ungefähr 15°C) und kann, obwohl es an den Brustmilchgang bei Raumtemperatur abgegeben wird, bis einige Momente vor der Abgabe auf Eis oder gekühlt gehalten werden, und ermöglicht so eine geringe Erwärmung, bevor die Flüssigkeit an den Brustmilchgang abgegeben wird. Zusätzlich kann das Abgabewerkzeug gekühlt werden und die Brust kann in einem Kühlkissen gekühlt oder eingewickelt werden oder mit einer Eis enthaltenden Wasserflasche in Berührung gebracht werden oder in anderer Weise kaltgestellt oder beispielsweise abgekühlt werden.
Einige Gelzusammensetzungen machen einen Gelübergang auf Grundlage einer pH-Veränderung durch und somit können Gelzusammensetzungen, die bei schwach basischen oder sauren Bedingungen flüssig sind, einen Übergang durchmachen, wenn sie sich innerhalb des Brustmilchganges befinden, der einen pH im Bereich eines physiologischen pH (das heißt in einem pH-Bereich von ungefähr pH 7 bis ungefähr pH 9,2 aufweist, insbesondere in einem pH-Bereich von ungefähr 7,5 und pH 9,5, und insbesondere in einem pH-Bereich von ungefähr 7,8 bis ungefähr pH 8,2) aufweist. Im Allgemeinen neigen Körpersekrete dazu gepuffert zu sein und die Duktusflüssigkeit, die ein Körpersekret ist, erzeugt eine gepufferte Umgebung innerhalb des Brustmilchganges. Somit kann, wenn eine pH-empfindliche Gelzusammensetzung, die ein wenig gepufferte Umgebung eines Brustmilchganges berührt, der Brustmilchflüssigkeit enthält, diese einen Gelübergang durchmachen. Die pH-empfindliche Zusammensetzung wird bei einem nicht physiologischen pH flüssig sein (der etwas saurer oder etwas basischer als der physiologische pH eines Brustmilchganges oder Brustmilchgangsekretes ist) und wird einen Gelübergang innerhalb eines Brustmilchganges durchmachen, wenn es einmal die gepufferte Umgebung des Milchganges berührt.
Einige Gelzusammensetzungen machen einen Gelübergang auf Grundlage von Ionen im Milchgang durch. Somit kann beispielsweise eine Gelzusammensetzung, die bei hypotonischen oder hypertonischen Bedingungen flüssig ist, innerhalb eines Brustmilchganges, der isotonisch ist, einen Gelübergang durchmachen. Die Ionenbedingungen können bezüglich der Ionenbedingung der Brustmilchgangflüssigkeit erzeugt werden, indem Ionen bezüglich des Ionengehalts der Duktusflüssigkeit aus einer Brust zugesetzt oder entfernt werden. Derartige Ionen können beispielsweise Na+, Ca++, Cl–, Mg++, Zn++, Fe++, K+ und andere Ionen einschließen, die im Körper in gewissen Mengen existieren oder die für den Körper nicht gefährlich sind. Bezüglich eines Hinweises auf den Ionengehalt der Brustmilchgangsflüssigkeit siehe Petrakis et al., "Nipple aspirate fluids in adult nonlactating women – lactose content, cationic Na+, K+, Na+/K+ ratio, and coloration", Breast Cancer Research & Treatment. 13(1): 71–8, 1989.
Die biokompatible Gelzusammensetzung im Zielduktus bzw. -milchgang kann nach dem Gelübergang von dem Gewebe unterscheidbar sein, das heißt dem umgebenden Gewebe, das den Duktuslumen und das Brustgewebe oder irgendein kanzeröses oder präkanzeröses Gewebe im Brustmilchgang einschließt. Die Zusammensetzung, die einem Gelübergang unterworfen wurde, kann durch irgendeinen Faktor unterscheidbar sein, der dieses vom Gewebe unterscheidet oder durch mehrere oder eine Kombination dieser Faktoren. Das Gel kann beispielsweise farblos sein, jedoch gehärtet und durch Härten innerhalb des Duktus kann ein Gel hergestellt werden und der Milchgang wird hiervon von dem umgebenden Brustgewebe mittels der unterschiedlichen Dichte oder Zugfestigkeit des Gels gegenüber dem Duktuslumen und dem umgebenden Brustgewebe unterscheidbar. Somit kann die Steifheit des Milchgang-Gehäuses des Gels alleine den Duktus für einen praktischen Arzt nachweisbar machen.
Andere Mechanismen zur Herstellung des Gels innerhalb des Milchganges, der von Gewebe unterscheidbar ist, schließen solche ein, worin das Gel eine unterschiedliche Farbe als das umgebende Gewebe oder das Duktuslumen hat, und das für das unbewehrte Auge sichtbar ist oder das in anderer Weise durch Speziallicht sichtbar gemacht werden kann. Beispielsweise kann das Gel pink, grün, blau, gelb, lila bzw. purpur oder irgendeine andere Farbe sein, die in einem biokompatiblen Farbstoff verfügbar ist, der der Gelzusammensetzung vor der Abgabe an den Milchgang zugesetzt werden kann. Andere Mechanismen der Herstellung des Gels, das von dem Gewebe der Brust unterscheidbar ist, können das Anordnen von Additiven im Gel einschließen, die durch nicht visuelle Mittel nachgewiesen werden können. Solche nicht visuellen Mittel können beispielsweise den Nachweis durch Spezialsensoren einschließen, die zur Wahrnehmung des speziellen Additivs im Gel in der Lage sind, dass nicht in dem umgebenden Gewebe vorliegt. Somit kann, nachdem die Zusammensetzung an den Milchgang abgegeben wurde und der Gelübergang eingetreten ist, ein Gel, das solche Additive aufweist, „abgelesen" und durch Verwendung des geeigneten Sensors für das Additiv nachgewiesen werden. Somit kann ein Arzt beispielsweise mit der Entfernung des Zielmilchganges beginnen und den Sensor dazu verwenden, sicherzustellen, dass der richtige Milchgang entfernt wird und dass alle Anteile des Zielmilchganges entfernt werden. Gewebe, das nicht positiv durch den Sensor abgelesen wird, kann in der Brust zurückgelassen werden.
Obwohl es möglich ist, dass die biokompatible Zusammensetzung sehr wenige oder keine Additive aufweist und mittels des Härtens alleine dazu verwendet werden kann, den Brustmilchgang für ein chirurgisches Ausschneiden nachzuweisen, ist es wahrscheinlicher, dass zumindest ein, wenn nicht mehr als ein weiteres Additiv der Zusammensetzung zugesetzt werden kann, um den Nachweis des Gels innerhalb des Zielmilchganges zu unterstützen und somit einen Nachweis für den Zielmilchgang bezüglich einer chirurgischen Exzision bereitzustellen. Das Additiv kann einen visuellen Nachweis des Gels durch das unbewaffnete Auge bereitstellen oder kann ein Additiv sein, dass dazu in der Lage ist, durch einen Spezialsensor oder eine Maschine oder einen anderen Mechanismus nachgewiesen zu werden, der gegenüber dem Vorhandensein eines solchen Additivs empfindlich ist und der Material nachweisen kann, das das Additiv aufweist, und ein solches Material von einem anderen Material unterscheidet, das das spezielle Additiv nicht enthält. Somit kann das Additiv beispielsweise ein Nahrungsmittelfarbstoff sein, beispielsweise ein roter, blauer, grüner oder gelber Nahrungsmittelfarbstoff. Beispielsweise können FD&C Green #8, FD&C Blue #1, FD&C Blue #2, FD&C Green #3, FD&C Red #3, FD&C Red #40, FD&C Yellow #5, FD&C Yellow #6 Farbstoffe verwendet werden. Das Additiv kann ebenfalls ein anderer Typ eines visuellen nachweisbaren Farbstoffs sein, einschließlich beispielsweise Isosulfanblau, Methylenblau, Chicago Sky Blue, Marinablau, Tetramethylrhodamin, Texas Red (rot)-X oder Oregongrün. Das Additiv kann ein fluoreszierendes Mittel sein, einschließlich beispielsweise irgendeines kommerziell erhältlichen fluoreszierenden Mittels, das biokompatibel ist. Einige beispielhafte fluoreszierende Mittel schließen beispielsweise Fluoreszein, Rhodamin oder Indocyaningrün ein, jedoch existieren andere und können von solchen Betrieben, wie Molecular Probes, bezogen werden, das sich bei Eugene, Oregon, befindet oder Promega Corp., Ma dison, Wisconsin, oder anderen Betrieben bezogen werden, die Reagenzien für biomedizinische wissenschaftliche Forschungszwecke liefern. Weitere fluoreszierende Farbstoffe, die an die Verwendung in einem Gel in einem Brustmilchgang anpassbar sind, schließen grünes fluoreszierendes Protein (green fluorescent protein = GFP) oder blaues fluoreszierendes Protein (blue fluorescent protein = BFP) ein.
Das Additiv kann ebenfalls ein Mittel sein, das durch andere nicht visuelle Mittel nachweisbar ist, einschließlich beispielsweise eines Radiographie-Kontrastmittels, eines Radionuklids, eines ferromagnetischen Materials, eines sonographischen Reflexmaterials, eines thermographischen Reflexmaterials, eines Impedanz-verändernden Moleküls, eines radioaktiven Mittels und eines Mittels, das durch Infrarotsensor nachweisbar ist. Ein durch Infrarotsensor nachweisbares Mittel ist von HotHands/Johnston Sales Co., Little Rock, AR (Telefonnummer 501-661-1199) erhältlich. Solche Mittel, die nicht visuell nachweisbar sind, erfordern eine gewisse Art von Sensor oder Detektor, um ihr Vorhandensein nachzuweisen. Die Nützlichkeit der Additive, die durch nicht visuelle Mittel nachweisbar sind, schließen ein, dass wenn einmal der Milchgang entfernt ist, das Gewebe durch den Sensor passiert werden kann, um zu bestimmen, ob alle Anteile des Gel befüllten Milchgangs entfernt wurden. Wenn einige Stücke von Gel und/oder Milchgang und Gel verbleiben, können diese Überbleibsel ebenfalls entfernt werden und stellen eine Gelegenheit bereit, saubere Grenzen mit einem geringen oder keinem Risiko des Wiederauftretens von Krebs oder Präkrebs bereitzustellen, der mit der Duktus-Exzision entfernt wird.
Zusätzlich kann das Additiv farbig sein, sodass es nach Abgabe an den Brustmilchgang durch die Haut sichtbar ist, um den Arzt/Chirurgen dabei zu unterstützen, den Milchgang extern zu identifizieren und somit eine geeignete Lokalisierung für den initialen Einschnitt zu planen. Eine solche zusätzlich Qualität eines farbigen Gels stellt die Gelegenheit bereit, die Entfernung von gesundem Gewebe weiter einzuschränken. Somit kann das Additiv einen Farbstoff umfassen, der von außerhalb der Brusthaut nachweisbar ist, bevor der Einschnitt vorgenommen wird.
Mehr als ein Additiv kann verwendet werden, um den gelbefüllten Milchgang nachweisbar zu machen, wobei jedes Additiv möglicherweise einen geringfügig unterschiedlichen Zweck im Verfahren leistet. Beispielsweise kann ein Additiv, das das Gel für das unbewaffnete Auge oder für das unbewaffnete Auge mit Hilfe von Speziallicht (beispielsweise UV-Licht) sichtbar macht, so verwendet werden, dass ein Arzt mit einem Blick sehen kann, wo der Milchgang mit Gel befüllt ist und welche Art von Schnitten in und um das umgebende Gewebe herum vorgenommen werden müssen, um den gelbefüllten Milchgang zu entfernen. Jedoch kann ein weiteres Additiv ebenfalls zugesetzt werden, um kleine Gelteilchen in kleinen Nebenfluss-Regionen des Milchganges nachzuweisen und das Gewebe nach der Exzision bezüglich der Frage zu überprüfen, ob das Gel und der Milchgang vollständig entfernt wurden. Beispielsweise kann ein Additiv, das durch einen Sensor, beispielsweise ein radiographisches Kontrastmittel oder ein Radionuklid, nachgewiesen werden kann, verwendet werden und ein Sensor verwendet werden, um das radiographische Kontrastmittel nachzuweisen oder ein Sensor, um das Radionuklid nachzuweisen, kann über die Region der Exzision geführt werden, um bezüglich einer vollständigen Entfernung des Zielmilchganges und irgendwelcher verbleibenden Gelstücke zu prüfen.
Additive können ebenfalls der Gelzusammensetzung zugesetzt werden, um eine spezifische und differentielle Identifizierung von Schwellungen oder Läsionen in einem Milchgang zu erleichtern. Beispielsweise können Additive, die vorzugsweise an Tumorzellantigene, Epitope, Rezeptoren und andere Marker binden, dem Gel zugesetzt werden. Solche Identifikatoren von Tumor- oder Krebszellen können selbst sichtbar sein (entweder durch Licht oder andere Hilfsmittel oder Sensoren unterstützt oder nicht unterstützt) oder können eine zusätzliche Kopplung an einen Marker erfordern, um das Additiv für den Arzt identifizierbar zu machen, der die Geschwulst, Läsion oder irgendein anderes kanzeröses Gewebe auszuschneiden versucht. Antikörper sind ein Typ von Additiv, die für einen Tumorzellmarker spezifisch sein können und mit einer Markierung gekoppelt werden können (wie beispielsweise eine Fluoreszenzmarkierung, die ebenfalls im Gel bereitgestellt wird), um dafür zu sogen, dass die Tumorzellen durch den Arzt, der eine Exzision durchführen will, sichtbar gemacht werden können. Andere Additive können kleine Moleküle bzw. Small Molecules, Antikörperfragmente, Proteine und Proteinfragmente einschließen, die für Rezeptoren auf den Tumorzellen sichtbar sind, oder Additive, die Moleküle binden, die mit dem Vorhandensein eines Tumors in Verbindung stehen und die als adäquate Indikatoren des Ortes einer Läsion von Tumorzellen im Duktus und der Umgebung des Milchganges und Brustgewebes, das den Milchgang umgibt, dienen können.
Zusätzlich zu Additiven, die den Nachweis des Gels im Milchgang unterstützen, kann die Zusammensetzung weitere Additive für weitere Zwecke einschließen. Beispielsweise kann das Additiv für das Duktusgewebe und das umgebende Gewebe therapeutisch sein. Ein therapeutisches Additiv kann das Gewebe des Duktus-Lumens und das umgebende Brustgewebe berühren und auf das Lumen oder das umgebende Gewebe einwirken, insbesondere auf das Gewebe, das nach der Exzision zurückbleibt, um mehrere Funktionen zu unterstützen, einschließlich beispielsweise die Heilung des Gewebes aus der Exzision, die Eliminierung irgendwelcher verbleibender kanzeröser Zellen im Milchgang oder Gewebe, antibiotische Wirkungen, um das Risiko einer Infektion im verbleibenden Gewebe zu reduzieren oder irgendwelche vorteilhaften therapeutischen Effekte, die nach der Exzision erwünscht sein könnten. Somit können solche Additive beispielsweise ein Antikrebs- oder antiproliferatives Mittel, ein Antibiotikum oder ein Wundheilungsmittel einschließen. Irgendein Mittel oder Arzneistoff, das in der lokalen Behandlung des Duktusgewebes oder des umgebenden Brustgewebes während und nach der Exzision als vorteilhaft angesehen wird, kann dem Gel zugesetzt werden. In einigen Fällen kann das therapeutische Additiv vorzugsweise durch die Gelzusammensetzung oder die Gelmatrix zum Duktus-Lumen hindurch und zum umgebenden Brustgewebe hindurchsickern, um seinen therapeutischen Vorteil bereitzustellen.
Mittel oder Arzneistoffe, die als therapeutische Additive für die Gelzusammensetzung verwendet werden können, schließen beispielsweise solche ein, die in Harris et al., Hrsg., BREAST DISEASES, J. B. Lippincott Co., Philadelphia, PA, 1991; Bland and Copeland, Hrsg., THE BREAST, W. B. Saunders Co., Philadelphia, PA, 1991; und Love, S. THE BREAST BOOK, 2. Ed., Lindsey Hrsg. Perseus Books, Reading MA, 1995, diskutiert und vorgestellt werden. Im Allgemeinen kann jedes chemotherapeutische Mittel oder hormonmodulierende Mittel verwendet werden. Beispielsweise können solch Modulatoren der Östrogenaktivität einen gewissen protektiven Effekt für das umgebende Gewebe bereitstellen, einschließlich beispielsweise Tamoxifen, Raloxifen, EM 800, Droloxifen, Ioxdroxifen, RU 39411, RU 58668, ICI 164384, Faslodex, Soja oder Sojaisoflavon, ein Gonadotropinfreisetzungshormon-Agonist oder ein Aromataseinhibitor. Das Sojaisoflavon kann Genistein oder Daidzein sein. Der Aromataseinhibitor kann Toremifen sein. Einige mögliche Kandidaten Östrogen-Aktivitätsmodulatoren sind in el Khissiin und Leclercq (1998), Steroids 63 (11): 565–74; O'Regan et al. (1998), J Nat'l Cancer Inst 90 (20): 1552–8; Favoni und Cupis (1998), Trends Pharmacol Sci 19 (10): 406–15; Williams, GM (1998) J Nat'l Cancer Inst 90: 1671; Huynh et al. (1996), Clin Cancer Res 2: 2037–2042; England und Jordan (1997), Oncol Res 9: 397–402; Ashby et al. (1997), Regul Toxicol Pharmacol 25: 226–31, Long et al. (1998), J Steroid Biochem Mol Biol 67: 293–304, beschrieben. Zusätzlich können Östrogenaktivitätsmodulatoren, die von Pflanzen oder aus Nahrungsmitteln gewonnen wurden, verwendet werden, einschließlich von Soja und Sojaisoflavonen, einschließlich Genistein und Daidzein, wie in Xu et al. (1998), Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 7: 1101–8, Charland et al. (1998), Int J Mol Med 2: 225–228, Franke et al. (1998), Am J Clin Nutr 68: 1466S–1473S, Kim et al. (1998), Am J Clin Nutr 68: 1418S–1425S, Shao et al. (1998), Cancer Res 58: 4851–7, Shao et al., Journal of Cellular Biochemistry 69(1): 44–54, 1998; Liggins et al. (1998), Anal Biochem 264: 1–7, Kinoshita et al. (1998), Adv Exp Med Biol 439: 1178–29, und Dees und Kennedy (1998) Curr Opin Oncol 10 (6): 517–522, beschrieben wurde. Die Ostrogenaktivitätsmodulatoren, die Aromataseinhibitoren sind, sind in Mor et al. (1998), J Steroid Biochem Mol Biol 67 (5–6): 403–411; Goss et al. (1999), Oncology 56 (2): 114–121; Coombes (1998), Recent Results Cancer Res 152: 277–84; Costa et al. (1999), Cancer 85: 100–3; Long et al. (1998), J Steroid Biochem Mol Biol 67(4): 293–304; und Lamb und Adkins (1998) Drugs 56(6): 1125-40, beschrieben. Gonadotropinhormonfreisetzungsagonisten (GnRHA) sind auf der Website www.amaassn.org/special/womh/newsline/reuters/03315440.htm (Datum 05. April 1999); und in anderen Publikationen beschrieben, die Jonat (1998), Br J Cancer 78, Suppl 4: 5–8; Szamel et al. (1998), Cancer Chemother Pharmacol 42(3): 241-6; Ciardo et al. (1998) Minerva Ginecol 50 (1–2): 25–29; Nagy et al. (1996), Proc Natl Acad Sci USA 93(14): 7269–73; Burger et al. (1996), Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 67(1): 27–33, einschließen.
Additive für die Gelzusammensetzungen können ebenfalls eine diagnostische Funktion leisten. Eine diagnostische Funktion kann insbesondere da von Nutzen sein, wo eine Läsion im Milchgang angenommen wird, die jedoch nicht speziell lokalisiert oder speziell bezüglich des Zelltyps oder durch Zytologie oder Histologie identifiziert worden ist. Beispielsweise kann die Gelzusammensetzung ein Additiv enthalten, das an Zelloberflächenproteine auf die Oberflächen von Duktusepithelzellen bindet, um beispielsweise abnormale Zellen zu identifizieren. Das diagnostische Additiv kann lösliche Faktoren oder Moleküle binden, die in der Duktusflüssigkeit nachgewiesen werden würden. Das diagnostische Additiv kann ebenfalls dazu in der Lage sein, durch eine Zellwand zu dringen und kann dazu in der Lage sein, intramolekulare Moleküle oder Bestandteile zu binden. Somit kann unter Verwendung eines diagnostischen Additivs der gelbefüllte Milchgang nach Exzision bezüglich des Charakters bzw. der Eigenschaft und des Inhalts der Zellen und der Flüssigkeit im Milchgang und auf den Wänden des Lumens analysiert werden. Eine solche Analyse kann anschließend dazu verwendet werden, den Patienten nach der Exzision zu behandeln und/oder den Patienten bezüglich eines anschließenden Auftretens in einem anderen Brustmilchgang zu überwachen. Vorzugsweise wird das diagnostische Mittel zur Bindung an ein Markermittel in der Lage sein, da es die Identifizierung des Mittels im Milchgang unterstützt. Beispielsweise kann das diagnostische Mittel ein Antikörper sein, der zur Bindung an einen Zelloberflächenmarker auf einer Karzinomzelle in der Lage ist, und wird an einen Fluoreszenzmarker gebunden werden, der unter fluoreszierendem Licht identifiziert werden kann. Durch Identifizieren de Lokalisierung des diagnostischen Antikörpers, der vorzugsweise die Karzinomzellen im Milchgang bindet, können beispielsweise der Ort der Läsion oder Läsionen im Milchgang nach der Exzision und/oder während der chirurgischen Entfernung des Milchganges identifiziert werden. Die Zellen der Läsion des ausgeschnittenen Milchgangs können ebenfalls anschließend gesammelt und weiter analysiert werden.
Eine diagnostische Analyse eines ausgeschnittenen Milchgangs kann die Überprüfung von diagnostischen Markern im Gel einschließen, um das Vorhandensein präkanzeröser oder kanzeröser Duktusepithelzellen zu bestimmen. Das gehärtete Gel im entfernten Milchgang kann bezüglich des Vorhandenseins löslicher Faktoren oder anderer Bestandteile analysiert werden, die das Vorhandensein von kanzerösen oder präkanzerösen Duktusepithelzellen im Milchgang anzeigen könnten. Die Epithelzellen in Berührung mit oder eingefangen innerhalb des Gels können bezüglich Proteinmarkern, Nukleinsäuremarken, chromosomalen Abnormalitäten oder anderen charakteristischen Veränderungen analysiert werden, die das Vorhandensein von kanzerösen oder präkanzerösen Zellen signalisieren würden. Zusätzlich können andere Zellen, die im Milchgang zu finden sind, ebenfalls analysiert werden, beispielsweise bezüglich einer Zunahme oder Abnahme dieser Zellen im Vergleich zu einer normalen Duktusflüssigkeit oder bezüglich der Qualität dieser Zellen selbst. Somit kann der Milchgang, der das gehärtete Gel enthält, beispielsweise bezüglich des löslichen Proteingehalts oder des Vorhandenseins anderer Duktusflüssigkeitsbestandteile analysiert werden, einschließlich sowohl sezernierter Produkte der Duktusepithelzellen oder die Duktusepithelzellen selbst können analysiert werden, beispielsweise bezüglich der Zellmorphologie, bezüglich Proteinmarkern, für Nukleinsäuremarker und bezüglich biochemischer Marker. Zusätzlich kann jede der Zellen des Milchganges bezüglich morphologischer Abnormalitäten in Zellkomponenten analysiert werden, einschließlich beispielsweise von morphologischen Abnormalitäten des Kerns, des Zytoplasma, des Golgi-Apparates oder anderer Teile einer Zelle. Die Zelle kann danach analysiert werden, ob sie aggregiert oder nicht (beispielsweise in Klumpen) oder durch Vornehmen von Vergleichen der Duktusepithelzellen mit anderen Zelltypen, die in der Duktusflüssigkeit aufgefunden werden (beispielsweise Makrophagen, Lymphozyten, Schaumzellen oder andere mögliche Bestandteile der Duktusflüssigkeit). Die Duktusepithelzellen können bezüglich ihres Verhältnisses zu anderen (beispielsweise benachbarten oder entfernten) Duktusepithelzellen untersucht werden, zu anderen Zellen im Lumen oder die das Lumen umgeben (einschließlich beispielsweise von Myoepithelzellen) und für molekulare Inhaltsstoffe oder bezüglich der Morphologie der Duktusepithelzellen, einschließlich beispielsweise von Proteinmarkern, Nukleinsäuremarkern, biochemischen Marken in der Zelle oder auf den Zelloberflächen oder bezüglich irgendeines Hinweises auf eine Neoplasie.
Zusätzlich zu einigen Markern, die diskutiert wurden und/oder Artikeln oder Büchern, die sich auf Brustkrebs- und Brustpräkrebs-Marker richten, einschließlich von Markern, die in Porter-Jordan und Lippman, "Overview of the biological markers of breast cancer", Hematology/Oncology Clinics of North America, Band 8 (1): 73–100, (1994) aufgelistet sind, werden die nachfolgenden Krebsmarker hierin als beispielhaft aufgelistet und können ebenso wie andere Marker dazu verwendet werden, den Zustand eines Brustmilchgangs zu analysieren, einschließlich einer Analyse der Duktusinhaltsstoffe (einschließlich von Flüssigkeit und Zellen), die im gehärteten Gel eingefangen sind. Standardassayverfahren zum Identifizieren der Marker können verwendet werden, einschließlich von Antikörpern oder anderen Bindungspartnern, Markern, Färbemitteln, Musteranalyse (bezüglich Zellen und Zellbestandteilen) und im Allgemeinen irgendwelche anderen chemischen oder visuellen Identifizierungstechniken.
Marker, die gegenwärtig von Forschern untersucht werden, schließen gegenwärtig embryonales Karzinomantigen (carcinoma embryonic antigen = CEA), prostataspezifisches Antigen (prostate specific antigen = PSA), Erb B2 Antigen, grobes zystisches Krankheitsfluidprotein-15 (gross cystic disease fluid protein-15 = GCDFP-15) und Lactosedehydrogenase (LDH) ein. Bezüglich CEA siehe Imayama et al., Cancer 1996, 78(6): 1229–34; Inaji et al., Cancer 1987, 60(12): 3008–13; Mori, Int Conger Seer 1989, 807: 211–8; Inaji et al., An To Kagaku Ryoho 1991, 18(2): 313–7; Yayoi, et al. Gan To Kagaku Ryoho 1994, 21 Suppl. 2: 133–9; Mori et al., Jpn J Clin Oncol 1989, 19(4): 373–9; Foretova et al., Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1995, 14: A101; und Nishiguchi et al., Rinsho Byori 1992, 40(1): 67–72. Für PSA siehe Foretova, Garben Lancet 1996, 347 (9015): 1631; Sauten et al., Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 5(12): 967–70, 1996; Sauten und Daly (1996), Proc Annu Meet Am Assoc Cancer Res 37: A1458; und Foretova und Garben (1996) Proc Annu Meet Am Assoc Cancer Res 37: A1446. Für Erb B2 siehe Motomura (1995) Breast Cancer Res and Treat 33: 89–92; und Inaji et al. (1993), Tumour Biol 14: 271–8. Für GCDFP-15 siehe Petrakis et al. (1994), Proc Annu Meet Am Assoc Cancer Res 35: A1698. Für LDH siehe Mannello et al. (1995), Cancer 76: 152–4; und Kawamoto (1994), Cancer 73: 1836–41.
Chromosomale Abnormalitäten in Duktusepithelzellen können ebenfalls Informationen bereitstellen und als Marker zum Identifizieren von Krebs oder Präkrebs dienen, wie in Mark et al. (1999), Cancer Genet Cytogenet 108: 26–31; Lundlin und Mertens (1998), Breast Cancer Res Treat 51: 1–15; Newsham (1998), Am J Pathol 153: 5–9; Larson et al. (1998), Am J Pathol 152: 1591-8; Adelaide et al. (1998), Genes Chromosomes Cancer 22: 186-99; Fejzo et al. (1998), Gene Chromosome Cancer 22: 105–113; Dietrich et al. (1998), Hum Pathol 12: 1379–82; Cavalli et al. (1997), Hereditas 126: 261–8; Adeyinka et al. (1997) Cancer Genet Cytogenet 97: 119–21; Afify und Mark (1997), Cancer Genet Cytogenet 97: 101–5; Brenner und Aldaz (1997), Prog Clin Biol Res 396: 63–82; Mark et al. (1997), Ann Clin Lab Sci 27: 47–56; und Fabian et al. 1993, J. Cellular Biochemistry 17G: 153–16, beschrieben wurde.
Zusätzlich sind beispielhafte Marker in Masood, (Prediction of recurrence for advanced breast cancer. Traditional and contemporary pathologic and molecular markers), Surgical Oncology Clinics of North America. 4(4): 601–32, 1995; Lopez-Guerrero et al. (1999), J Hematother 8(1): 53–61; Marjumdar und Diamandis (1999), Br J Cancer 79 (9–10): 1594–602; Balleine et al. (1999), Br J Cancer 79 (9–10): 1564–71; Houston et al. (1999), Br J Cancer 79 (7–8): 1220–6; Nikolic-Vukosavljevic et al. (1998), Tumori 84(6): 691–4; Maguire et al. (1998), Int J Biol Markers 13 (3): 139–44; Stearns et al. (1998), Breast Cancer Res Treat 52 (1–3): 239–59; Eiriksdottir et al. (1998), Eur J Cancer 34 (13): 2076–81, und im US-Patent Nr. 5,169,774 beschrieben. Viele bekannte Brustkrebsmarker werden in leicht verfügbaren medizinischen Textbüchern über Brustkrebs diskutiert und beschrieben.
Die Morphologie der Zellen oder der Zellinhalt, der im Milchgang durch das Gel eingefangen wird, kann ebenfalls überprüft werden. Der zelluläre Inhalt kann beispielsweise Proteine, Nukleinsäuren oder andere molekulare Marker in den Zellen einschließen. Die Zellmorphologie kann dazu dienen zu etablieren, ob die duktalen Epithelzellen normal (das heißt nicht präkanzerös oder kanzerös) oder mit einer anderen nicht kanzerösen Abnormalität), präkanzerös (das heißt umfassend eine Hyperplasie, eine atypische duktale Hyperplasie (ADH) oder ein niedergradiges duktales Karzinom in situ (L-DCIS)) oder kanzerös (das heißt umfassend ein hochgradiges duktales Karzinom in situ (HG-DCIS) oder ein invasives Karzinom) sind. Die Analyse des Zellinhaltes kann dazu dienen, ein ähnliches Gerüst zu etablieren, wie es durch Morphologie etabliert wird, wodurch im Allgemeinen ein Fortschreiten bzw. eine Progression eines präkanzerösen oder kanzerösen Zustands in den Zellen eingefangen wird.
Duktale Epithelzellen können auch das Vorhandensein eines Östrogenrezeptors beispielsweise durch irgendeine Standardtechnik getestet werden, die zum Nachweis des Vorhandenseins von Proteinen allgemein in Zellen verfügbar sind. Einige Assays stellen Verfahren zum Quantifizieren der Ergebnisse der Tests bereit. Normale Zellen des Duktusepithels haben erwarteterweise eine hohe Basislinie an Östrogenrezeptoren, das heißt alle normalen Duktusepithelzellen können erwarteterweise für Östrogenrezeptoren färben oder diese als positiv anzeigen. Die Zellen, die progressiv kanzerös wurden, bewegen sich von normal bis zu präkanzerös bis zu kanzerös und können zu einem speziellen Zeitpunkt in diesem Kontinuum erwarteterweise mehr und mehr duktale Epithelzellen aufweisen, die keine Östrogenrezeptoren aufweisen. Assays zum Testen auf das Vorhandensein von ER können Standardtests für intrazelluläre Rezeptoren einschließen. Assays zum Testen auf das Vorhandensein von ER können ebenfalls durchgeführt werden, wie es beispielsweise in Jacobs et al. (1996), Eur J Cancer 32A: 2348–53, Pertschuk et al. (1996), Gynecol Oncol 63: 28–33, Molino et al. (1995), Breast Cancer Res Treat 34: 221–8, Esteban et al. (1994), Am J Clin Pathol 102: 158–62, Pertschuk et al. (1994), J Cell Biochem Suppl 19: 134–7, Poller et al. (1993), Br. J Cancer 68: 156–61, Chapman et al. (1993), J Steroid Biochem Mol Biol 45: 367–73, Davies et al. (1991), Ann R Coll Surg Engl 73: 361–3, Sklarew et al. (1990), Cytometry 359–78, Mobus et al. (1998), Int J Cancer (1998) 77 (3): 415–23, Mohamood et al. (1997), J Submicrosc Cytol Pathol 29(1): 1–17, und Jensen, EV (1996), Ann NY Acad Sci 784: 117, beschrieben ist. Östrogenrezeptorimmuncytochemie ER-ICA (erhältlich von Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) können dazu verwendet werden, die ER aus einer Probe von duktalen Epithelzellen zu identifizieren und zu quantifizieren, um einen ER positiven Zustand von Duktusepithelzellen im Milchgang zu etablieren. Der ER-ICA-Test wurde in FNA-Verfahren verwendet, um Östrogenrezeptoren, wie bei Azavedo et al (1986), Anticancer Research 6: 263–266; Fabian et al. (1997), J Cell Biochem Suppl 28–29: 101–110; Flowers et al. (1986), Ann. Surg. 203: 250–254; McClelland et al. (1987), Cancer Research 47: 6118–6122; Sauer et al. (1998), Anal Quant Cytol Histol 20 (2): 122–126; Tabbara et al. (1998), Cancer 84(6): 355–360, beschrieben, zu identifizieren. Eine weitere Analyse unter Verwendung von Östrogenrezeptoren schließt solche ein, die in Masood S. (Prognostic and diagnostic implications of estrogen and progesterone receptor assays in cytology), Diagnostic Cytopathology 10(3): 263–7, 1994; und Masood et al. (Potential value of estrogen receptor immunocytochemical assay in formalin-fixed breast tumors), Modern Pathology. 3(6): 724–8, 1990, beschrieben sind.
Beispielsweise kann der gelbefüllte Brustmilchgang dazu verwendet werden, das Vorhandensein von TGF-β in der durch das Gel eingefangenen Duktusflüssigkeit nachzuweisen. Die Duktusflüssigkeit und/oder duktale Epithelzellen, die im Gel enthalten sind, können auch auf das Vorhandensein von transformierendem Wachstumsfaktor-β (TGF-β) untersucht werden. Das Vorhandensein oder die Menge an TGF-β in einer Flüssigkeit oder Probe wird gegen eine Kontrolle gemessen, beispielsweise das Vorhandensein oder die Menge von TGF-β in einer normalen Pro be. Standard-ELISA-Tests (beispielsweise ELISA-Tests, die von Firmen erhältlich sind, die Assays und Reagenzien für die Molekularbiologie bereitstellen, beispielsweise Promega Corporation, Madison, Wisconsin) für TGF-β können verwendet werden. Weitere beispielhafte Mittel zum Testen auf TGF-β können die Polymerasekettenreaktion-(PCR)-Vorschriften sein, um auf die Konzentrationen bzw. Niveaus von TGF-β mRNA zu testen, die das Protein codiert oder andere geeignete Standardtests für das Proteintesten oder das Transkriptionsniveau können ebenfalls verwendet werden. Standardnachweisassays für Proteine oder RNA-Transkripte von Genen, wie beispielsweise TGF-β, werden durch Standardvorschriften bereitgestellt, wie beispielsweise in Sambrook, 1989, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2. Ausgabe, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, und Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, 1987–1997. Current Protocols, 1994–1997, John Wiley and Sons, Inc., bereitgestellt sind. Zusätzlich kann TGF-β getestet werden, wie beschrieben in Li et al. (1998), J Immunol Methods 218: 85–93 (entweder gebunden oder ungebunden von seinem Rezeptor), Li et al. (1998), Int J Cancer 79: 455–459, Plath et al. (1997), J Endocrinol 155: 501–11, Amoils et al. (1996) Br J Cancer 73: 1255–9, Walker und Gallacher (1995), J Pathol 177: 123–7, Danielpour und Roberts (1995), J Immunol Methods 180: 265–71, und Gall et al. (1993), J Clin Pathol 46: 378–9, Walker und Dearing (1992), Eur J Cancer 28: 641–4, und Relf et al. (1997), Cancer Res 57: 963–9.
Das nachfolgende sind beispielhafte potentielle Marker für eine solche Diagnose und Analyse oder Behandlung des gelbefüllten Brustmilchganges. Die Diagnose, Analyse oder Behandlung kann durch Anordnen dieser diagnostischen oder therapeutischen Additive in der Zusammensetzung zur Abgabe an den Zielbrustmilchgang implementiert werden. Beispielhafte Marker oder Additive können die folgenden oder ähnliche Moleküle mit ähnlichen Effekten einschließen:

– Cathepsine (einschließlich Cathepsin D)
– Maspin, Fas, Fasligand, Gewebeinhibitor von Matrixmetalloproteinase-1 (TIMP-1)
– Chemokine (sowohl C-C und C-X-C Typ Chemokine)
– Collagenasen, Metalloproteinasen, TIMP's, Cathepsine, zerstörte Basalmembranepitope, Stromolysin-3
– Cytokeratine (beispielsweise Keratin 14, B1, KA1, KA4 und 312C8-1)
– Östrogen- und Progesteronrezeptoren (oder irgendwelche Androgen- oder Steroidrezeptoren)
– Wachstumsfaktorezeptoren für Elemente der Fibroblastenwachstumsfamilie (FGF), einschließlich FGF1-18, vaskulären endothelen Wachstumsfaktors (VEGF), insulinartiger Wachstumsfaktor-I (IGF-I), IGF-II, Plättchenwachstumsfaktor (PDGF), Keratinocytenwachstumsfaktor (KGF) und Epithelwachstumsfaktor (EGF), Plazentawachstumsfaktor (PLGF), Hepatocytenwachstumsfaktor (HGF), Tumornekrosefaktor (TNF), Transformierender Wachstumsfaktor (TGF), sowohl alpha- als auch beta-Formen, und Angiopoietin, beispielsweise
– Wachstumsfaktoren und Cytokine, einschließlich FGF1-18, VEGF, IGF-I, IGF-II, PDGF, KGF, EGF, PLGF, HGF, TNF, TGF alpha und beta, beispielsweise Angiopoietin,
– Hitzeschockproteine (HSP) (beispielsweise HSP27) 27 (HSP27)
– ErB Typ 1 Tyrosinkinaserezeptoren (beispielsweise Her2 (ein EGF-Rezeptor) oder irgendein Ligand oder Rezeptor der ErbB-Familie und Liganden und Rezeptoren)
– Integrine, Selektine, Cadherine, beispielsweise (das heißt alpha- und beta-3-Integrin)
– Keratin 14
– bekannte Krebsantigene, einschließlich beispielsweise Ki-67, Ki-S1, p53, nm23, bcl-2, p21 ras, Cycline und pS2
– Thrombinrezeptoraktivierungspeptid
– Urokinase, Urokinase-Typ Plasminogenaktivator (UPA), Plasminantiplasmin, UPA-Rezeptor (UPAR), Fibrinogen, Plasminaktivatorinhibitor-1 und -2 (PA1 und 2)
– Telomerase
– Antikörper gegen tumorassoziiertes Antigen-72 (TAG-72) (beispielsweise B72.3, B6.2, and TKH2)
– karzinoembryonales Antigen (CEA)
– Prostataspezifisches Antigen (PSA)
– S1-Protein
– alkalische Phosphatase
– Myosin
– Sialyl-Tn-(STn)-glycopeptid (beispielsweise TAG-72)
– Tn-Glycopeptid
– Aneuploidie und/oder andere chromosomale Mutationen

Die biokompatible Gelzusammensetzung kann ebenfalls dazu verwendet werden, eine Duktus- bzw. Milchgangkarte der gesamten Brust herzustellen, worin alle Milchgänge befüllt sind, um einem Chirurg die Arbeit für irgendein Verfahren zu erleichtern, das multiple Milchgänge oder einen großen Anteil der Brust mit einschließt. In dem Fall, in dem einige der Milchgänge ohne die Absicht befüllt werden, den Milchgang auszuschneiden, muss die spezielle biokompatible Gelzusammensetzung, die zur Kartierung der Brustmilchgänge von Nutzen ist (oder nahezu aller Brustmilchgänge) in einer gegebenen Brust von Nutzen sind, nicht nur biokompatibel sein, sondern auch biologisch abbaubar bzw. biodegradierbar sein, sodass nach einer vernünftigen Zeitspanne (beispielsweise einige Tage, eine Woche, einige Wochen oder einen Monat oder zwei) das Material in den konservierten Brustmilchgängen sich biologisch abbaut und die Duktusfunktion zu Normal zurückkehren kann und die Lumen der Milchgänge im Wesentlichen frei von Gel sind.
Um die biokompatible, biologisch abbaubare Gelzusammensetzung der Erfindung zu verwenden, können die Milchgänge der Brust mit der flüssigen Zusammensetzung, wie oben beschrieben, befüllt werden, mit den zusätzlichen Schritten, dass auf alle Milchgänge (oder nahezu alle Milchgänge) zugegriffen wird und diese mit der Gelzusammensetzung befüllt werden. Die Milchgänge können ungefähr zum selben Zeitpunkt oder dem Zeitpunkt so nahe wie möglich befüllt werden. Somit können die Milchgänge sequentiell oder im Wesentlichen simultan vor dem chirurgischen Eingriff befüllt werden. Die Gelzusammensetzung in den Brustmilchgängen kann einen Gelübergang, wie oben beschrieben, durchmachen. Das gehärtete oder halb gehärtete oder viskose Gel kann durch sichtbare Farbe, durch Farbe, die mit Speziallicht nachweisbar ist (beispielsweise UV- oder fluorezierendes Licht) oder andere Nachweismittel identifiziert werden, um dem Chirurgen entsprechend den Zielen des chirurgischen Eingriffs eine Führung an die Hand zu geben.
Additive zusätzlich zu Nachweis- oder Identifikationsadditiven können im Gel zur Kartierung der Milchgänge in der Brust angeordnet werden, einschließlich beispielsweise von therapeutischen Additiven. Die therapeutischen Additive können beispielsweise Additive zur Unterstützung der Heilung der Brust nach dem chirurgischen Brusteingriff sein. Die Additive können entweder in dem biologisch abbaubaren Gel zurückgehalten werden oder durch die Gelmatrix und Gelübergangschemie aus dem Milchgang durch die Duktuswand und in das direkt umgebende Gewebe sickern. In dem umgebenden Gewebe können therapeutische Additive, beispielsweise Antibiotika oder Wundheilungsadditive das Brustgewebe bei der Heilung nach den Gewebeentfernungsverfahren unterstützen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer biokompatiblen Zusammensetzung, die ein Polymer zur Herstellung eines Mittels umfasst, zur Bildung einer in vivo Gelkarte eines Brustmilchganges. Die in vivo Gelkarte stellt für einen Arzt/Chirurgen eine Karte eines Ziel/Milchganges bereit, der ausgeschnitten werden soll, und stellt damit die Gelegenheit bereit, den gesamten Milchgang. rein zu entfernen und so viel benignes Brustgewebe wie möglich zu rückzulassen. Eine Gelzusammensetzung in einem Milchgang kann ebenfalls eine Hilfestellung bereitstellen, um einen Klumpen bzw. eine Geschwulst in der Brust zu entfernen (Lumpektomie), einen Teil eines Milchganges zu entfernen, den gesamten Milchgang zu entfernen (Teil oder Vollduktektomie) oder eine teilweise oder vollständige Mastektomie durchzuführen. Im Falle einer Mastektomie kann die Gelzusammensetzung einem Chirurgen dabei helfen, die Gesamtheit oder beinahe alle Teile des Milchganges oder der Milchgänge, die für die Exzision der Brust vorgesehen sind, zu gewinnen und somit die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens von Krebs zu senken. Wenn das Additiv ein Farbstoff oder ein Färbemittel ist, das durch die Haut der Brust zu sehen ist, kann ein Anteil des Zielmilchganges von außerhalb der Brust nach Abgabe der Zusammensetzung gesehen werden, bevor irgendein Einschnitt im Gewebe vorgenommen wird. Die Fähigkeit, den Ort des Milchganges von außerhalb der Brust zu sehen, kann dem Chirurgen bei der Auswahl der Stelle für einen initialen Einschnitt und zur Aufstellung eines chirurgischen Plans zur Entfernung des Milchgangs helfen, um so viel gesundes Brustgewebe wie möglich zu erhalten.
Das Verfahren beginnt durch Verabreichung einer biokompatiblen Zusammensetzung, die ein Polymer in einem Lösungsmittel umfasst, wobei es dazu in der Lage ist, innerhalb des Zielmilchganges einen Gelübergang durchzumachen, an einen Zielbrustmilchgang. Wenn multiple Milchgänge ausgeschnitten werden oder eine teilweise oder vollständige Mastektomie durchgeführt wird, werden verschiedene Milchgänge mit der Gelzusammensetzung befüllt. Die biokompatible Zusammensetzung kann irgendeine derartige Zusammensetzung sein, einschließlich beispielsweise von Zusammensetzungen, die hierin beschrieben oder erwähnt wurden. Die biokompatible Zusammensetzung umfasst ein biokompatibles Polymer und Lösungsmittel, sodass die Gelzusammensetzung vor und während der Abgabe an den Zielbrustmilchgang eine Flüssigkeit ist. Später kann die Zusammensetzung einen Gelübergang durchmachen und ein nicht flüssiges Gel werden, wenn es sich einmal innerhalb des Zielmilchganges befindet.
Die Zusammensetzung ist vorzugsweise bei Raumtemperatur eine Flüssigkeit (das heißt eine Temperatur in einem Bereich von ungefähr 22°C bis ungefähr 27°C) und macht innerhalb von ungefähr 30 Minuten nach Abgabe der Zusammensetzung einen Gelübergang durch, wenn es sich einmal im Zielmilchgang befindet. Alternativ beginnt der Gelübergang, wenn die Zusammensetzung abgegeben wird, und das Gel vollendet den Übergang zu einem gewissen Zeitpunkt während oder nach der Abgabe der Zusammensetzung an den Milchgang. Die Gelzusammensetzung kann deswegen einen Gelübergang einige Minuten nach der Abgabe des ersten Anteils des Gels an den Zielmilchgang durchmachen. Der Gelübergang kann beispielsweise bei 0 bis 1 oder 1 bis 2 Minuten nach Abgabe des ersten Anteils der Zusammensetzung an einen Brustmilchgang beginnen oder von ungefähr 0 bis ungefähr 2 Minuten oder ungefähr 2 bis ungefähr 5 Minuten von der Abgabe des ersten Anteils der Zusammensetzung an den Brustmilchgang gerechnet oder von ungefähr 5 bis 10 Minuten von der Abgabe des ersten Anteils der Zusammensetzung an den Brustmilchgang oder von ungefähr 10 bis 20 Minuten von der Abgabe des ersten Anteils der Zusammensetzung an den Brustmilchgang oder von ungefähr 20 bis 30 Minuten von der Abgabe des ersten Anteils der Zusammensetzung an den Brustmilchgang ab. Abhängig von der Endhärte oder Viskosität des Gels und anderer Parameter oder Variablen, wie beispielsweise Lumengröße des Abgabewerkzeuges, der Kollisionsveränderung, die den Gelübergang verursacht, dem Startzeitpunkt der Gelierung, der Zeitmenge, die es in Anspruch nimmt, dass die Gelierung bzw. Gelbildung abgeschlossen ist, der optimalen Startzeit und Geschwindigkeit, können variieren und noch geeignete Bedingungen für die Verfahrensschritte bereitstellen.
Die Zusammensetzung wird unter Verwendung eines Brustmilchgangzugangswerkzeugs mit einem Lumen verabreicht, das klein genug ist, um einen Zugang zum Brustmilchgang zu finden. Ein Katheter kann als Zugangswerkzeug verwendet werden. Das Lumen des Zugangswerkzeuges kann bis zu 0,10 Inch Durchmesser betragen oder in einem Bereich von ungefähr 0,09 bis 0,05 Inch (Zoll) Durchmesser oder in einem Bereich von ungefähr 0,04 bis ungefähr 0,025 oder in einem Bereich von ungefähr 0,024 bis ungefähr 0,010 Inch Durchmesser. Das Zugangswerkzeug kann irgendein Werkzeug sein, das dazu in der Lage ist, einen Zugang zu einem Brustmilchgang zu finden und eine Gellösung als Flüssigkeit abzugeben. Somit kann beispielsweise das Zugangswerkzeug ein Katheter, eine Kanüle, eine Nadel mit einem Lumen oder ein anderes Lumen enthaltendes Werkzeug sein, das dazu in der Lage ist, eine Flüssigkeit an einen Brustmilchgang abzugeben.
Der Zugang zu einem Brustmilchgang kann wie beispielsweise in Love & Barsky (1996), Lancet 348: 997–999, Makita et al. (1991), Breast Cancer Res Treat 18: 179–188, oder Okazaki et al. (1991), Jpn J. Clin. Oncol. 21: 188–193, beschrieben, erleichtert werden. Weitere Beschreibungen des Duktuszugangs können auf die Aufgabe der Abgabe einer Gelzusammensetzung angewendet werden, beispielsweise Sartorius et al. "Contrastductography for recognition and localization of benign and malignant breast lesions: an improved technique" Seiten 281–300. In Logan WW, Hrsg., BREAST CARCINOMA, New York, Wiley, 1977. WP 870 B8278, 1977; Barsky und Love (1996), "Pathological analysis of breast duct endoscoped mastectomies "Laboratory Investigation, Modern Pathology, Abstrakt 67; Lewis (1997), Biophotonics International, Seiten 27–28, Mai/Juni 1997; Diner et al. (1981), American J. Radiology 137: 853; Tabar et al. (1983), Radiology 149: 31; und Threatt et al. (1987), DUCTOGRAPHY, Seite. 119, Basset und Gold, Hrsg., Grune & Stratton, Orlando. Ein Werkzeug, wie es beispielsweise in der gleichzeitig anhängigen Anmeldung desselben Anmelders USSN 09/473,510 beschrieben ist, eingereicht am 27. Dezember 1999, kann ebenfalls zur Abgabe der Zusammensetzung an einen Zielbrustmilchgang verwendet werden. Zur simultanen Abgabe der Zusammensetzung an multiple Milchgänge kann ein Werkzeug, wie in der gleichzeitig anhängigen Anmeldung auf denselben Anmelder USSN 09/506,477 beschrieben, eingereicht am 29. Februar 2000, verwendet werden.
Die Prinzipien des Zuganges zum Milchgang schließen ein, dass ein Zugang zum Duktus-Lumen durch die Duktusöffnung erfolgt. Ein medizinisches Werkzeug kann im Milchgang so angeordnet werden, dass seine distale Spitze sich gerade unterhalb der Duktusöffnung befindet. Alternativ kann das Werkzeug gerade unterhalb des Sphinkters des Milchsäckchens angeordnet werden oder alternativ weiter im Milchgang. Das Werkzeug kann so positioniert sein, dass es mit Flüssigkeit im Milchgang in Berührung kommt. Das Werkzeug kann ebenfalls so positioniert sein, dass es mit der Läsion im Milchgang in Berührung kommt. Somit kann das Werkzeug gerade unterhalb der Brustwarzenoberfläche angeordnet werden oder distaler, beispielsweise zum Milchsäckchen und darüber hinaus. Die Gelbabgabe kann durch ein medizinisches Werkzeug erleichtert werden, beispielsweise einen Katheter, eine Kanüle, einen Shunt bzw. Nebenanschluss, einen Stent oder andere geeignete Abgabewerkzeuge.
Die im Verfahren zur Herstellung der in vivo Gelkarte verwendeten Zusammensetzung kann Additive aufweisen, die den Nachweis des Milchgangs unterstützen, sodass der Arzt den Milchgang für eine chirurgische Exzision finden kann. Die Zusammensetzung kann ebenfalls diagnostisch oder therapeutische Additive, wie oben beschrieben, aufweisen.
Wie oben angegeben, stellt die Erfindung einen Kit zur Kartierung eines Brustmilchganges mit einem in vivo Gel bereit (in Vorbereitung einer chirurgischen Exzision des Milchganges, eines Teils des Milchganges, einer Schwellung oder der Brust oder eines Teils der Brust), das eine biokompatible Zusammensetzung umfasst, die bei Raumtemperatur flüssig ist. Die biokompatible Zusammensetzung macht einen Gelübergang in einem Brustmilchgang innerhalb von 30 Minuten der Abgabe an den Zielmilchgang durch. Der Kit umfasst weiterhin einen Duktuszugang und ein Abgabewerkzeug, beispielsweise einen Katheter, Stent oder Shunt, zur Abgabe der Zusammensetzung an den Zielbrustmilchgang. Das Werkzeug wird ein Zugangslumen aufweisen, das klein genug ist, um einen Zugang zum Brustmilchgang zu finden, dessen Größen oben beschrieben sind. Der Kit kann ebenfalls einen Behälter für die Kitinhaltsstoffe umfassen und Instruktionen zur Verwendung des Kits. Die Instruktionen bzw. Gebrauchsanweisungen zur Verwendung des Kits können Gebrauchsanweisungen einschließen, wie die biokompatible Zusammensetzung zur Abgabe zu lagern und herzustellen ist, wie die Zusammensetzung an den Brustmilchgang unter Verwendung eines Katheters abzugeben ist, wie der gelbefüllte Brustmilchgang während eines Verfahrens zu identifizieren ist, der eine chirurgische Exzision des Milchganges einschließt, und wie das umgebende Gewebe zu überblicken ist, ob der Milchgang in seiner Gesamtheit ausgeschnitten wird und die Ränder sauber sind. Weiterhin, wenn therapeutische oder diagnostische Additive in der Zusammensetzung vorliegen, wie diese verwendet werden müssen, um die Wunde nach dem chirurgischen Eingriff zu behandeln oder irgendwelche Läsionen bzw. Verletzungen im Brustmilchgang zu diagnostizieren, können in den Gebrauchsanweisungen beschrieben sein. Die Gebrauchsanweisungen, die sich speziell auf die chirurgischen Verfahren beziehen, können beispielsweise der Offenbarung auf Seite 69 von Goodson WH & King EB, Kapitel 4: Discharges and Secretions of the Nipple, The Breast: Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseases (1998), 2. Ed., Band 2, Bland & Kirby, Hrsg., W. B. Saunders Co., Philadelphia, PA, Seiten 51–74, ähneln oder anderen chirurgischen Direktiven, die ein Verfahren zur Entfernung eines Brustmilchganges betreffen.
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer biokompatiblen Zusammensetzung, die ein Polymer zur Herstellung eines Mittels zum Identifizieren einer oder mehrerer Brustmilchgänge in einer Brust umfasst, zur Bereitstellung einer chirurgischen Führung in einem Verfahren zur Entfernung eines Teils oder des gesamten Brustgewebes aus dem Patienten, durch Verabreichen der biokompatiblen Zusammensetzung, die innerhalb eines Brustmilchganges zu einem Gelübergang in der Lage ist, an ein oder mehrere Brustmilchgänge in der Zielbrust. Während des Verfahrens stellt das Vorhandensein des Gels innerhalb des Milchganges eine Identifikation des Milchgangs während des chirurgischen Eingriffs bereit. Ebenfalls, wenn ein Additiv in der Zusammensetzung vorliegt, das von außerhalb der Brust sichtbar ist, ist das Gel und die Zusammensetzung zum Identifizieren eines optimalen Ausgangspunkts und Musters für einen Einschnitt in die Brust von Nutzen, um so viel gesundes Brustgewebe wie möglich zu erhalten. Somit wird ein Verfahren zur Anleitung einer chirurgischen Exzision von Brustgewebe beispielsweise dann bereitgestellt, wenn das Verfahren eine Lumpektomie, eine teilweise Duktektomie, eine vollständige Duktektomie, eine teilweise Mastektomie oder eine totale Mastektomie ist.
Wie oben zur Bildung einer in vivo Gelkarte eines Zielbrustmilchganges für eine chirurgische Exzision des Milchganges beschrieben, betrifft die Erfindung ebenfalls die Verwendung einer biokompatiblen Zusammensetzung, die ein Polymer umfasst, zur Herstellung eines Mittels zur Kartierung multipler Brustgänge (beispielsweise mehr als ein Brustmilchgang und vorzugsweise aller oder nahezu aller Brustmilchgänge in einer Brust) zum Identifizieren von mehr als einem Brustmilchgang zur Exzision, Teilexzision, Lumpektomie oder zur Mastektomie (entweder teilweise oder vollständig). Die Erfindung betrifft die Verwendung einer biokompatiblen Zusammensetzung, die ein Polymer umfasst, zur Herstellung eines Mittels zur Ausbildung einer in vivo Gelkarte für die Brustmilchgänge in einer Brust für diese und andere Zwecke. Die in vivo Gelkarte stellt für einen Arzt/plastischen Chirurgen eine Karte der Brustmilchgänge bereit, sodass die Milchgänge identifiziert werden und entweder konserviert oder entfernt werden können, abhängig von den Zwecken des Chirurgen beim Identifizieren der Milchgänge. Das Verfahren kann in etwa wie das Verfahren zur Kartierung eines Zielbrustmilchganges durchgeführt werden, das für einen chirurgischen Einschnitt vorgesehen ist, durch Verabreichung einer biokompatiblen Zusammensetzung, die ein Polymer in einem Lösungsmittel umfasst, das dazu in der Lage ist, einen Gelübergang in den Milchgängen durchzumachen, an Brustmilchgänge (beispielsweise diejenigen, die identifiziert werden können). Solche Milchgänge, die der Chirurg erhalten will, werden am besten mit einer Gelzusammensetzung befüllt, die biologisch abbaubar ist.
Die biokompatible und biologisch abbaubare Zusammensetzung kann irgendeine derartige Zusammensetzung sein, einschließlich beispielsweise von Zusammensetzungen, die hierin beschrieben und erwähnt sind. Die biokompatible und biologisch abbaubare Zusammensetzung wird ein biokompatibles und biologisch abbaubares Polymer und ein Lösungsmittel umfassen, sodass die Gelzusammensetzung vor und während der Abgabe an die Brustmilchgänge flüssig ist. Später kann die Zusammensetzung, wenn sie sich innerhalb der Milchgänge befindet, einen Gelübergang durchmachen und ein nicht flüssiges Gel, beispielsweise ein viskoses oder gehärtetes Gel, werden.
BEISPIELE
1. Testen sichtbarer Farbstoffe und anderer Additive bezüglich ihrer Effekte auf Gelatine
Der Zweck des Experiments bestand darin, die Durchführbarkeit des Injizierens eines radioopaken Materials zusammen mit einem Hydrogel, das verschiedene sichtbare Farbstoffe aufwies, in die Milchgänge zu bestimmen. Um zu bestimmen, welche Farbstoffe alleine und in Kombination mit anderen Formulierungen verwendet werden können, die Hydrogel und radioopakes Material zum Injizieren in die Milchgänge enthielten. Die sichtbaren Farbstoffe, die getestet wurden, schlossen Methylenblau, Isosulfanblau, Fluoreszein und grünen Nahrungsmittelfarbstoff ein. Die Visualisierung des Fluoreszeins war mit UV-Licht möglich und ebenfalls ein wenig durch das unbewaffnete Auge.
Ein Milchgang von jeder Brustwarze aus zwei Kaninchenpelzen (erhältlich von Pel-Freez^TM) und ein ausgewachsenes lebendiges Kaninchen (# 4923) (erhältlich von Kraelik Farms (Santa Cruz, CA) wurden mit 0,011 Zoll Spitzen-Pebax^TM-Katheter katheterisiert und mit 0,1 bis 1 ml kaltem (4°C) Hydrogel (Pluronic F-127) in einem Bereich einer Menge von 18% bis 20% koinjiziert. Das Gel enthielt die radioopake Substanz Hexabrix (12–12,7%) mit oder ohne den erwähnten Farbstoffen. Einige Brustwarzen von lebenden Kaninchen wurden vor der Injektion mit Eisbeuteln für 5 Minuten gekühlt. Nachdem alle Zielbrustwarzen injiziert waren, wurde die Haut sorgfältig von dem darunterliegenden Gewebe präpariert, sodass die Milchgänge beobachtet werden konnten. Die injizierten Milchgänge wurden in dem Ausmaß beobachtet, dass das Hydrogel gesehen werden konnte und bis zu dem Ausmaß, zu dem der Milchgang befüllt war. Nach der Beobachtung wurden die Milchgänge in Längsrichtung und mit Querschnitten mit einem Skalpell geschnitten, um die Festigkeit und Textur des Hydrogelgemisches zu bestimmen.
Die Ergebnisse der Hydrogelinjektionen zeigten, dass die Milchgänge und offensichtlich zumindest einige der Läppchen in einem Quadranten jeder der injizierten Brustwarzen mit einem farbigen Hydrogel befüllt waren. In einigen Fällen erstreckte sich das Hydrogel wahrscheinlich nicht über die gesamte Strecke hin bis zum Ende der Läppchen. Die Hydrogelzubereitungen, die verwendet wurden, blieben in den Milchgängen sogar dann noch intakt, wenn diese in Längsrichtung geschnitten wurden. Die Injektion von grünem Nahrungsmittelfarbstoff ergab den besten Kontrast; Isosulfanblau und Methylenblau waren wahrscheinlich ebenfalls akzeptabel. Fluores zein diffundierte aus den Milchgängen nach Injektion heraus und kann verwendbar sein, wenn es in einer Art und Weise formuliert wird, die die Zurückhaltung der Fluoreszeionmoleküle in den Milchgängen unterstützt. Zusätzlich wurden bei lebenden Tieren das Hydrogel weiterhin in die Milchgänge der Tiere eingeströmt, wobei das Brustgewebe mit Eis vorgekühlt wurde. Siehe Tabelle 1 unten bezüglich der Details dieses Experiments für jede Infusion.
Tabelle 1 Ergebnisse von Injektion der Gelzusammensetzung an Kaninchenpelz und lebende Kaninchen
2. Kaninchenmilchgangnachweis durch fluoroskopisches Hydrogel
Der Zweck des Experiments bestand darin zu bestimmen, ob Milchgänge, denen Hydrogel plus radioopakes Additiv (Hexabrix) alleine und ebenfalls mit einem anderen Farbstoff injiziert wurde, durch Fluoroskopie visualisiert werden kann. Die Experimente hatten ebenfalls zum Ziel die Unterschiede der fluoroskopischen Intensität der Injektion in unterschiedlichen Konzentrationen der radioopaken Verbindung Hexabrix in den Formulierungen des Hydrogels zu bestimmen.
Ein Kaninchen (Kaninchen 1) von BABCO (Berkeley, CA) wurde rasiert und in Rückenlage angeordnet. Brustwarzen 1 bis 9 wurden identifiziert und markiert. Unter Verwendung eines Seziermikroskops zur Betrachtung der Milchgänge wurden Pinzetten verwendet, um Keratinstopfen an den Duktusöffnungen zu entfernen.
Die vorpräparierten Hydrogellösungen (A, B2, B3) wurden bei Kühltemperaturen gelagert und auf Eis bis zur Verwendung angeordnet. Die thermoempfindlichen isotonischen Hydrogellösungen wurden aus Pluronic^TM-Produkten hergestellt, die von der BASF über Sigma Chemicals erhältlich sind (St. Louis, MO), Pluronic F-127, Katalog Nummer P-2443. Die Basisformulierung A enthielt 20 g Pluronic F-127 Polymer und 90 g phosphatgepufferte Salzlösung (PBS), wodurch sich eine 18%ige Lösung ergab. Die Basisformulierung B enthielt 20 g Pluronic F-127 Polymer und 80 g gereinigtes Wasser für eine 20%ige Lösung. Farbstoff und Kontrastmittel wurden diesen Basisformulierungen wie folgt zugesetzt:

A erhielt 1,5 g Hexabrix Kontrastmittel für 12 g und 12,5% Beladungsprozentsatz;
B-1 erhielt 1,5 g Hexabrix Kontrastmittel für 12,3 g und 12,2% Beladungsprozentsatz;
B-2 erhielt 2,74 g Hexabrix Kontrastmittel für 10,05 g und 27% Beladungsprozentsatz;
B-3 erhielt 1,47 g Hexabrix Kontrastmittel für 9 g und 15% Beladungsprozentsatz.

Die Lösungen strömten bei von 2°C bis 8°C. Die Lösungen bildeten bei 37°C ein steifes Hydrogel.
Test 1. Eine 1 cm³ Spritze mit einer Luer-Lok^TM-Spitze wurde mit Hydrogellösung B-2 befüllt. Ein Katheter (Durchmesser 0,011 Zoll) wurde in einen Milchgang eingeführt. Eine Luer-Lok^TM-Spritze wurde am Katheter befestigt und das Hydrogel aus der Spritze wurde in den Milchgang injiziert. Das Gel begann einen Gelübergang zwischen 30 Sekunden und 1 Minute nach Eintritt in den Milchgang. Bilder wurden von dem Milchgang in der Brust vor dem chirurgischen Schnitt aufgenommen. Das Gewebe wurde aus dem gelbefüllten Milchgang abgetrennt; das Ausmaß der Gelverteilung durch den Milchgang wurde notiert; und ein Querschnitt des Milchgangs wurde vorgenommen, um die Festigkeit des Gels zu bestimmen. Der gelbefüllte Milchgang wurde ausgeschnitten und für eine weitere Analyse konserviert. Das Verfahren wurde für andere Milchgänge jedes Kaninchens wiederholt.
Die aus diesem Experiment gezogenen Schlussfolgerungen waren, dass ein 27% Hexabrix Kontrastmittel, kombiniert mit dem Pluronic Hydrogel einfach injiziert und durch Fluoroskopie nachgewiesen werden konnten. Die verwendete Formulierung war dazu in der Lage nahe zu den Enden der Milchgänge zu wandern, wie es durch Zusatz des Farbstoffs angezeigt wurde. Das Kontrastmittel war in signifikanten Teilen der Milchgänge, nicht immer jedoch in den kleinen distalen Enden der Milchgänge sichtbar, obwohl das Hydrogel sich so weit bewegt hatte. Wie durch Kontrast- und Farbstoff angezeigt, ist eine dünne Hydrogellinie sichtbar, die die Brustwarze nach unten wandert, deren Durchmesser sich beträchtlich hin zum Ende der Injektion erweitert. Gerade unterhalb der Brustwarze befindet sich eine Ansammlung von Hydrogel, vermutlich im Milchsäckchen. Distaler ist das Hydrogel in einem sich verdünnenden duktalen Netzwerk aufgefächert. Tabelle 2 nachstehend fasst das Experiment zusammen. Die Schlussfolgerungen, die aus den Experimenten gezogen wurden, sind in Tabelle 2 angegeben: Je langsamer die Injektion, desto vollständiger wurde der Milchgang befüllt; das Hydrogel wurde an den Enden der Milchgänge beobachtet; 27% Kontrast geht zu den nahen Enden der Milchgänge, wurde jedoch schwach.
Tabelle 2 Radioopakes Kontrastmittel und sichtbare Farbstoffadditive
3. Gefärbtes Hydrogel eingebracht in einen Milchgang einer einer Mastektomie unterworfenen Brust
Ein Milchgang von einer humanen, einer Mastektomie unterzogenen Brust wurde mit einem kleinen Katheter kanüliert und der Milchgang mit Formulierung B (20% Pluronic F127) mit Methylenblau-Farbstoff infundiert. Die flüssige Formulierung war einfach zu infundieren; in 15 Sekunden wurden 0,5 cm³ infundiert. Das Gel verfestigte sich umgehend. Die Brust wurde gedrückt bzw. ausgepresst, und eine geringe Menge des Gels trat aus der Brustwarzenoberfläche aus.
4. Auswertung der Hydrogelformulierung
Der Zweck dieses Experiments bestand darin, optimale Hydrogelformulierungen zu entwickeln und diese in Labor- und Tiermodellen auszuwerten. Um die optimale Hydrogelformulierung zu bestimmen, wurden Formulierungen hauptsächlich der Verfestigungszeiten und Verfestigungstemperaturen getestet. Zusätzlich wurden zur Charakterisierung der Hydrogele in physikalischer Hinsicht andere Parameter, wie beispielsweise die Hydrogel-Wanderstrecke, Farbkontrast, Textur, etc., in einem Tiermodell überprüft. Einige Hydrogele wurden vor und nach dem Autoklavieren getestet, um die Wirkung dieser Sterilisationstechnik auf die Hydrogelformulierungen zu bestimmen. Die sichtbaren Farbstoffe, die getestet wurden, waren FD&C zugelassene Farbstoffe, insbesondere Blue #1, Yellow #5 und Verdant Green Mx-135 (Pylam Products Company, Inc.; Tempe, Arizona).
Eine Laborauswertung der Hydrogelzubereitungen schloss ein Testen in einem Wasserbadsystem und das Messen von Parametern, wie beispielsweise Verfestigungszeiten und die Verfestigung ein. Alle Hydrogelformulierungen wurden aus Pluronic F-127 im Konzentrationsbereich von 14 bis 15% vorgenommen. Vorläufige Daten über Hydrogelformulierungen, die im 15 bis 18% Bereich entwickelt wurden, zeigen, dass die Verfestigungstemperaturen niedriger als erwünscht waren; deswegen trat die umfassende Auswertung dieser Formulierungen zu diesem Zeitpunkt nicht ein. Alle Hydrogelformulierungen bestanden aus einem der drei sichtbaren Farbstoffe, die getestet wurden: gelb, blau oder grün. Die Verfestigungstemperatur wurde durch Anordnen der Hydrogele in einem Wasserbad bei eingestellten Temperaturen im Bereich von 25 bis 27°C, in Schritten von 3°C, bestimmt. Dieser Temperaturbereich wurde ausgewählt, um die klinische Einstellung und die physiologische Umgebung nachzuahmen, die die Hydrogele erfahren würden. Nachdem das Wasserbad die erwünschte Temperatur erreicht hat, wurde das Hydrogel im Bad angeordnet und für 15 Minuten vor der Auswertung inkubieren gelassen. Die Auswertung bestand aus einer visuellen Überprüfung, um zu bestimmen, ob die Formulierung flüssig, viskos, fest oder in irgendeiner Kombination dieser deskriptiven Faktoren vorlag (das heißt flüssig/viskos, viskos/fest oder flüssig/fest). Das Verfestigungszeittesten bestand aus dem Anordnen individueller Hydrogelformulierungen in einem Wasserbad, das heißt bei 37°C und ein Bestimmen alle Minuten bis zu 20 bis 30 Minuten des Zustands der Hydrogelzusammensetzung. Die Auswertung, wie die Verfestigungstemperatur, bestand aus einer visuellen Überprüfung für eine Bestimmung, ob die Zubereitung flüssig, viskos und/oder fest war. Es sollte erwähnt werden, dass das Testen der meisten Hydrogelzusammensetzungen vor und nach dem Autoklavieren eintrat, um die Wirkung dieser Sterilisationstechnik zu bestimmen, die diese auf alle oben erwähnten Parameter hatte.
Die Tierversuche bestanden aus der Evaluierung der obigen Parameter in einem lebendigen Kaninchenmodell. Ein Kaninchen wurde anästhetisiert und in einer Rückenlage angeordnet. Der Bauch wurde rasiert, um eine Exposition der Brustwarzen zu ermöglichen. Ein oder zwei Milchgänge aus jeder Brustwarze eines Kaninchens wurden mit einem Pebax-Katheter (Spitzendurchmesser 0,011''–0,012'') katheterisiert. Wenn einmal die Katheterspitze am Ort war, wurden ungefähr 0,1 bis 1,5 ml Hydrogel in das Duktussystem injiziert. Einige Brustwarzen wurden vor der Injektion des Hydrogels mit Eisbeuteln für ungefähr 2 Minuten gekühlt. Das gesamte injizierte Hydrogel wurde auf 4°C abgekühlt, und in einigen Fällen wurde der Katheter vor und während des Abgabeverfahrens des Hydrogels gekühlt. Zusätzlich wurde, nachdem das Hydrogel in das Duktussystem verabreicht wurde, einige Brustwarzen mit einer Lampe erwärmt, um eine raschere Verfestigung zu erleichtern. Nachdem alle Brustwarzen ins Ziel gefasst wurden, wurde die Haut vorsichtig zur Visualisierung des darunterliegenden Gewebes präpariert, dass das Duktussystem enthält. Die injizierten Milchgänge konnten dann zur Auswertung von Parametern, wie beispielsweise Hydrogelwanderstrecke, Verfestigung etc., betrachtet werden. Als letztes wurden die Milchgänge bezüglich einer Verfestigung und der Textur durch Schneiden der Milchgänge sowohl in Längsrichtung als auch in Querschnitten beobachtet. Hydrogelformulierungen wurden danach evaluiert.
Die Ergebnisse für den Labortest sind in Tabelle 3 präsentiert und zeigen die Daten für die Verfestigungszeiten und die Verfestigungstemperatur und die Eigenschaften der Hydrogele. Tabelle 3 berichtet die Ergebnisse für sowohl das prä- als auch das postautoklavierte Hydrogel. Tabelle 4 berichtet die Ergebnisse einer Hydrogelformulierung, die in einem lebenden Kaninchenmodell evaluiert wurde. Alle im Kaninchenmodell getesteten Formulierungen waren postautoklavierte Hydrogele.
Aus Labortests (Tabelle 3) lässt sich allgemein entnehmen, dass je höher der Prozentsatz von Pluronic ist, desto rascher die Verfestigungszeit und geringer die Verfestigungstemperatur für vorautoklavierte Formulierungen ist. Der Großteil der Formulierungen verfestigte sich bei Temperaturen, die ≥ 31°C waren. Weil die Innentemperatur des Körpers ungefähr 37°C beträgt, entsprechen diese Formulierungen physiologischen Eigenschaften eines Hydrogelproduktes. Zusätzlich waren alle Formulierungen bei Raumtemperatur flüssig, was für jede Formulierung zur Vereinfachung der Einbringung über den Katheter in das Duktussystem erwünscht ist (Daten in Tabelle 1 nicht angezeigt). Ein Vergleich der vorautoklavierten Formulierungen mit nachautoklavierten Formulierungen zeigt eine Verschiebung in den Verfestigungstemperaturen an. Die meisten Hydrogele reduzierten die Verfestigungstemperaturen, was eine Zunahme der Verfestigungszeit zur Folge hatte. Es scheint keine Korrelation zwischen spezifischem Farbadditiv und Veränderungen in Hydrogeleigenschaften zu geben. Deswegen können irgendwelche der Farbstoffe, die den besten Kontrast mit dem umgebenden Gewebe bereitstellen, in dieser Vorrichtung verwendet werden.
Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse aus einer Tierstudie. In dieser Tabelle sind Reihen von Brustwarzen angegeben, die auf einem isolierten Kaninchen mit mehreren unterschiedlichen Hydrogelen getestet wurden, die aus unterschiedlichen Prozentsätzen von Hydrogelen zusammengesetzt waren und aus verschiedenen Farbstoffen. Die angegebenen Daten sind die Einbringungszeit, die Gelierungszeit und die Bewegungsdistanz. Die Quantität des Hydrogels, die jedem Duktussystem abgegeben wurde, variierte. Diese war davon abhängig, wie viel Hydrogel in dem Duktus vor dem Auftreten des Gelierungsprozesses strömte. Wenn das Hydrogel sich bis zum distalen Anteil des Duktussystems bewegte, konnten ungefähr 1 bis 2 ml Zusammensetzung eingebracht werden. Wenn sich Räder an der Basis der Brustwarzen bildeten, wodurch der Rest des Duktussystems blockiert wurde, konnten ungefähr nur 0,5 ml Hydrogel eingebracht werden. Die Hydrogelabgabezeit betrug ungefähr ≥ 3 Minuten, dies schließt Zeitpunkte ein, an denen es schwierig war, Hydrogel einzubringen. Um die Menge der Abgabezeit zu reduzieren, wurde Eis entweder auf die Brustwarzen oder die Spritze oder beides aufgebracht. Durch Eisen der Brustwarze wurde das Hydrogel in einem flüssigen Zustand gehalten und für die Einbringung des Hydrogels leichter gemacht. Im Anschluss an die Einbringung eines Hydrogels nahm es ungefähr 2 bis 7 Minuten in Anspruch, bis die Gelierung eintrat. Längere Verfestigungszeiten könnten auf die Kühlung des umgebenden Gewebes zurückzuführen sein und mussten auf 37°C oder die körpereigene Innentemperatur erhöht werden. In dem Fall, in dem eine Heizlampe verwendet wurde, war der Gelierungsprozess rascher und trat innerhalb von 1 Minute ein. In diesem Experiment schien ein blauer Farbstoff einen besseren Kontrast mit dem umgebenden Gewebe bereitzustellen als ein grüner Farbstoff. Es sollte jedoch erwähnt werden, dass der grüne Farbstoff schwach war und nicht besonders gut zu sehen war. Die Erzeugung eines dunkler grünen Farbstoffs wird die Problematik der Schwachheit abmildern und eine weitere Option für das Hydrogelfärben bereitstellen.
Tabelle 3 Prä-/Postautoklav-Hydrogelformulierungsauswertung der Labortests
Tabelle 4 Prä-/Postautoklavierte Hydrogelauswertung Lebendiges Kaninchenmodell

Claims

Verwendung einer biokompatiblen Zusammensetzung, umfassend ein Polymer, das eine Löslichkeit von mehr als 0,5 Gramm pro 100 ml Lösungsmittel, ein Molekulargewicht im Bereich zwischen 1 und 500 Kilodalton und ein Gewicht/Gewicht-Verhältnis von Polymer zu Lösungsmittel im Bereich von 0,5:100 bis 100:0,5 besitzt, wobei die Zusammensetzung in einem Lösungsmittel flüssig ist und einen Gel-Übergang innerhalb eines Ziel-Brustmilchgangs innerhalb von 30 min nach Abgabe der Zusammensetzung in den Zielgang durchläuft, wobei die Gel-Zusammensetzung einen Gel-Übergang durchläuft, nachdem die zuerst abgegebene Menge der Zusammensetzung Zeit hatte, durch das duktale Lumen des Zielgangs zu infundieren, bei der Herstellung eines Mittels zum Bilden einer in vivo Gel-Abbildung bzw. -Kartierung eines Brustgangs, der von Krebs befallen ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung vor der Abgabe in den Brustgang gekühlt wird.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei sich die Zusammensetzung für die Abgabe unter Verwendung eines Katheters mit einem Lumen, das klein genug ist, um in einen Brustmilchgang einzutreten, eignet.
Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei das Lumen des Teils des Katheters, der in den Brustgang eintritt, einen Durchmesser von weniger als 2,5 mm (0,10 Zoll) umfasst.
Verwendung einer biokompatiblen Zusammensetzung, umfassend ein Polymer, das eine Löslichkeit von mehr als 0,5 Gramm pro 100 ml Lösungsmittel, ein Molekulargewicht im Bereich von zwischen 1 und 500 Kilodalton und ein Gewicht/Gewicht-Verhältnis von Polymer zu Lösungsmittel im Bereich von 0,5:100 bis 100:0,5 besitzt, wobei die Zusammensetzung in einem Lösungsmittel flüssig ist und einen Gel-Übergang innerhalb eines Ziel-Brustmilchgangs innerhalb von 30 min nach Abgabe der Zusammensetzung in den Zielgang durchläuft, wobei die Gel-Zusammensetzung einen Gel-Übergang durchläuft, nachdem die zuerst abgegebene Menge der Zusammensetzung Zeit hatte, durch das duktale Lumen des Zielgang zu infundieren, bei der Herstellung eines Mittels zum Identifizieren eines oder mehrerer Brustgänge, die von Krebs befallen sind, um einem Chirurgen eine Anleitung bei einem Verfahren zur Entfernung allen Krebses aus einem Patienten zu geben.
Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei das Verfahren ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Lumpektomie, einer partiellen Duktektomie, einer vollständigen Duktektomie, einer partiellen Mastektomie und einer vollständigen Mastektomie.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Gel-Übergangszeit der Zusammensetzung ausgewählt ist aus der Gruppe von Bereichen, bestehend aus von 2 bis 5 min, von 6 bis 10 min, von 11 bis 15 min, von 16 bis 20 min, von 21 bis 25 min und von 26 bis 30 min.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Lösungsmittel der Zusammensetzung Wasser ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Polymer der Zusammensetzung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkylcellulosen, Hydroxyalkylmethylcellulosen, Hyaluronsäure, Natriumchondroitinsulfat, Polyacrylsäure, Polyacrylamid, Polycyanoacrylaten, Methylmethacrylatpolymeren, 2-Hydroxyethylmethacrylatpolymeren, Cyclodextrin, Polydextrose, Dextran, Gelatine, Polygalacturonsäure, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyalkylenglykolen und Polyethylenoxid.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Lösungsmittel der Zusammensetzung ein organisches Lösungsmittel ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Polymer der Zusammensetzung wasserlöslich ist und ein Polyethylenpolypropylen-Glykol-Blockcopolymer umfasst.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Gel-Übergang der Zusammensetzung als ein Ergebnis des in situ Quervernetzens der Gel-Zusammensetzung auftritt.
Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei die Gel-Zusammensetzung quervernetzbare freie Radikale oder kationische/anionische, quervernetzbare Reste umfasst.
Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei die Quervernetzungsreaktion der Zusammensetzung durch ein Verfahren aktiviert wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer chemischen Reaktion, einer Temperaturänderung und Anwendung von Energie.
Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei das Quervernetzen der Zusammensetzung durch eine Anwendung von Energie aktiviert wird, und die Energiequelle ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Strahlungsquelle, einer magnetischen Quelle, einer Ultraschallquelle, einer ultravioletten Quelle, einer Radio-Frequenzquelle, einer sichtbaren Lichtquelle und einer Wärmequelle.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Zusammensetzung einen Gel-Übergang zwischen 28° und 41°C durchläuft.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Zusammensetzung einen Gel-Übergang bei dem physiologischen pH-Wert eines Brustmilchgangs durchläuft.
Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei der pH-Wert in einem Bereich von pH 7,5 bis pH 9,0 liegt.
Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei der pH-Wert in einem Bereich von pH 7,8 bis pH 8,2 liegt.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Zusammensetzung einen Gel-Übergang unter isotonischen Bedingungen durchläuft.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Gel in dem Zielgang von Gewebe unterscheidbar ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Gel in dem Zielgang gefärbt ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Gel in dem Zielgang härter als Gewebe ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Zusammensetzung einen Zusatzstoff umfasst, um den Nachweis des Gels innerhalb des Zielgang bereitzustellen.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Zusammensetzung einen Zusatzstoff umfasst, um den Nachweis des Gels vor dem Schnitt durch das Brustgewebe und die Haut bereitzustellen.
Verwendung gemäß Anspruch 24, wobei die Zusammensetzung einen Zusatzstoff umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Farbstoff, der in der Lage ist, duktales Gewebe mit einer Farbe zu färben, die für das bloße Auge sichtbar ist, einem fluoreszierenden Farbstoff, einem Röntgenkontrastmittel, einem Radionuklid, einem ferromagnetischen Material, einem sonografisch reflektierenden Material, einem thermografisch reflektierenden Material, einem widerstandsändernden Molekül, einem radioaktiven Mittel, einem Vitalfarbstoff und einem Mittel, das durch einen Infrarotsensor nachweisbar ist.
Verwendung gemäß Anspruch 26, wobei der Zusatzstoff ein Farbstoff ist, und der Farbstoff ein Lebensmittelfarbstoff ist.
Verwendung gemäß Anspruch 25, wobei der Zusatzstoff ein Farbstoff ist.
Verwendung gemäß Anspruch 26, wobei der Zusatzstoff ein Farbstoff ist und der Farbstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Isosulfanblau, Methylenblau, Chicagohimmelblau, Marineblau, Tetramethylrhodamin, Texasrot-X und Oregongrün.
Verwendung gemäß Anspruch 26, wobei der Farbstoff ein fluoreszierender Farbstoff ist, und der fluoreszierende Farbstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Fluoreszin, Rhodamin und Indocyaningrün.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Zusammensetzung des Weiteren einen therapeutischen Zusatzstoff umfasst.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Zusammensetzung des Weiteren einen diagnostischen Zusatzstoff umfasst.
Ein Kit zum Abbilden eines Brustmilchgangs mit einem in vivo Gel, umfassend: eine biokompatible Zusammensetzung, umfassend ein Polymer, das eine Löslichkeit von mehr als 0,5 Gramm pro 100 ml Lösungsmittel, ein Molekulargewicht in einem Bereich von zwischen 1 und 500 Kilodalton und ein Gewicht/Gewicht-Verhältnis von Polymer zu Lösungsmittel in einem Bereich zwischen 0,5:100 bis 100:0,5 besitzt, wobei die Zusammensetzung in einem Lösungsmittel flüssig ist und einen Gel-Übergang innerhalb eines Ziel-Brustmilchgangs innerhalb von 30 min nach Abgabe der Zusammensetzung in den Zielgang durchläuft, wobei die Gel-Zusammensetzung einen Gel-Übergang durchläuft, nachdem die zuerst abgegebene Menge der Zusammensetzung Zeit hatte, durch das duktale Lumen des Zielgangs zu infundieren; ein duktales Zugangswerkzeug zur Abgabe der Zusammensetzung mit einem Zugangslumen, das klein genug ist, um einen Brustmilchgang zugänglich zu machen; einen Behälter für den Kitinhalt; und Anweisungen für die Verwendung des Kits.