DE60032003T2

DE60032003T2 - Porenstrukturen zur niederdruckaerosolisierung

Info

Publication number: DE60032003T2
Application number: DE60032003T
Authority: DE
Inventors: S. Rajesh Fremont PATEL; Sudarsan Fremont SRINIVASAN
Original assignee: Aradigm Corp
Current assignee: Aradigm Corp
Priority date: 1999-09-15
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2007-06-06
Anticipated expiration: 2020-09-12
Also published as: AU781452B2; CA2382442A1; AU7369000A; US6855909B2; EP1222033B1; DE60032003D1; EP1222033A1; ATE345875T1; EP1222033A4; JP2003509142A; ES2275545T3; CA2382442C; US6689986B2; US20020088781A1; WO2001019528A1; US20040124185A1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft allgemein Vorrichtungen und Verfahren zur Vernebelung von Formulierungen. Insbesondere betrifft diese Erfindung eine Vernebelungsdüse, die eine Membran mit Porenstrukturen für eine Vernebelung bei einem verminderten Druck umfasst.
Hintergrund der Erfindung
Eine Vernebelung ist ein bevorzugtes Verfahren zur Abgabe therapeutischer oder diagnostischer Mittel. Die Aerosolabgabe vermeidet die Probleme, die mit anderen Abgabeverfahren, wie z.B. einer oralen Verabreichung oder einer Injektion, zusammenhängen. Injektionen sind schmerzhaft, stellen für das Pflegepersonal ein Infektionsrisiko aufgrund eines versehentlichen Nadelstiches dar und erzeugen aus der Nadel sowie der Spritze einen gefährlichen Abfall. Zusätzlich können wiederholte Injektionen zu einer Narbenbildung führen. Eine orale Verabreichung muss zur Abgabe von Mitteln mehrere Hemmnisse überwinden, einschließlich der sauren Umgebung des Magens, des Vermögens des Mittels, durch die Darmwand hindurchzutreten, und den „first-pass"-Metabolismus des Mittels durch die Leber. Die Aerosolabgabe ermöglicht andererseits die direkte Abgabe von Mitteln an Bereiche wie z.B. den Nasentrakt, den Atmungstrakt oder das Auge, sowie eine systemische Abgabe in den Kreislauf durch Verabreichung an den Atmungstrakt und eine Aufnahme in den Kreislauf.
Gegenwärtig verfügbare Verfahren zur Erzeugung und Abgabe von Aerosolen an den Nasen- und den Atmungstrakt umfassen Dosierinhalatoren, Trockenpulverinhalatoren und Zerstäuber. Verfügbare Verfahren zur Abgabe von Mitteln an das Auge umfassen Salben und Augentropfen.
Die US-Patente 5,544,646, 5,718,222, 5,660,166, 5,823,178, 5,709,202 und 5,906,202 des vorliegenden Anmelders beschreiben Vorrichtungen und Verfahren, die bei der Erzeugung von Aerosolen nützlich sind, die für eine Arzneistoffabgabe geeignet sind. Eine Arzneistoffformulierung wird unter Krafteinwirkung auf eine Seite einer Poren-enthaltenden Membran aufgebracht, so dass auf der Austrittsseite der Membran ein Aerosol erzeugt wird. Aerosole, die Teilchen mit einer einheitlicheren Größenverteilung enthalten, können unter Verwendung solcher Vorrichtungen und Verfahren erzeugt und an bestimmte Stellen innerhalb des Atmungstrakts abgegeben werden.
Die hohen Drücke, die zur Erzeugung akzeptabler Aerosole eingesetzt werden müssen, stellen jedoch signifikante Beschränkungen bezüglich der Vernebelungsvorrichtungen dar. Um den gewünschten Druck zu erzeugen, muss von den Vorrichtungen eine ausreichende Leistung bereitgestellt werden. Größere Energiequellen erhöhen das Gewicht dieser Vorrichtungen und vermindern dadurch die Mobilität des Patienten. In tragbaren Vorrichtungen wird durch einen höheren Energiebedarf auch die Batterielebensdauer vermindert. Zusätzlich erhöhen höhere Drücke die erforderlichen Drucktoleranzen anderer Systemkomponenten. Erhöhte Drücke können auch zu einer Variabilität bei der Aerosolqualität führen.
US-A-5,497,763, auf dem die Oberbegriffe der Ansprüche 1 und 3 beruhen, beschreibt eine Einmalverpackung zur Verwendung bei der vernebelten Abgabe von Arzneistoffen an die Lunge. Der Durchgang umfasst einen zusammendrückbaren Behälter und eine poröse Membran. Die poröse Membran bedeckt eine Öffnung in dem zusammendrückbaren Behälter. Die poröse Membran ist mit einer Mehrzahl von Poren ausgestattet, wobei die Poren eine konische Konfiguration aufweisen können, wobei der engste Punkt der konischen Konfiguration eine Öffnung mit einem Durchmesser im Bereich von 0,2 μm bis 6 μm aufweist. Eine Formulierung, die in dem zusammendrückbaren Behälter enthalten ist, ist so angeordnet, dass sie durch die Poren vernebelt wird, wenn eine Kraft ausgeübt wird, um den Behälter zusammenzudrücken.
US-A-5,497,944 beschreibt eine Zerstäubungsvorrichtung mit einem Blatt einer flexiblen Membran, in der eine Öffnung eine Eintrittsöffnung von 70 μm und eine Austrittsöffnung von 6 μm aufweisen kann. Die Öffnung ist in einer Öffnungsplatte mit einer Dicke in der Größenordnung von 1 mm bereitgestellt.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß eines ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung wird eine Düse zum Vernebeln einer fließfähigen flüssigen Formulierung zur Abgabe an einen Patienten bereitgestellt, umfassend:
ein Materialblatt mit einer Eintrittsseite, auf welche die Formulierung aufgebracht wird, eine Austrittsseite, von der ein Aerosol freigesetzt wird, und einen Düsenbereich, wobei der Düsenbereich eine Mehrzahl von Poren darin aufweist, durch welche die Formulierung ausgestoßen wird, wobei jede der Poren eine Eintrittsöffnung und eine Austrittsöffnung aufweist, wobei das Material eine Dicke im Bereich von etwa 10 bis 100 μm aufweist, dadurch gekenn zeichnet, dass das Verhältnis der Poreneintrittsöffnungsgröße zur Porenaustrittsöffnungsgröße mindestens etwa 10:1 beträgt.
Gemäß eines zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung wird eine Düse zum Vernebeln einer fließfähigen flüssigen Formulierung zur Abgabe an einen Patienten bereitgestellt, umfassend:
ein Materialblatt mit einer Eintrittsseite, auf welche die Formulierung aufgebracht wird, eine Austrittsseite, von der ein Aerosol freigesetzt wird, und einen Düsenbereich, wobei der Düsenbereich eine Mehrzahl von Poren darin aufweist, durch welche die Formulierung ausgestoßen wird, wobei jede der Poren eine Eintrittsöffnung und eine Austrittsöffnung aufweist, und wobei die Poren in dem Düsenbereich in einer Dichte von mindestens etwa 100 Poren pro mm² vorliegen, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis der Poreneintrittsöffnungsgröße zur Porenaustrittsöffnungsgröße mindestens etwa 15:1 beträgt.
Gemäß eines dritten Aspekts der vorliegenden Erfindung wird ein Behälter zum Vernebeln einer fließfähigen flüssigen Formulierung zur Abgabe an einen Patienten bereitgestellt, umfassend:

(a) eine Düse gemäß eines des ersten oder zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung, der vorstehend genannt worden ist;
(b) Behälterwände, die mit dem Blatt verbunden sind, wobei eine Wand durch das Ausüben einer Kraft zusammendrückbar ist; und
(c) eine flüssige Formulierung, die innerhalb der Behälterwände gehalten ist.

Gemäß eines vierten Aspekts der vorliegenden Erfindung wird ein Einmalbehälter bereitgestellt, umfassend:

(a) mindestens eine Wand, die durch das Ausüben einer Kraft zusammendrückbar ist und mindestens eine Öffnung aufweist, wobei die Öffnung zu einem offenen Kanal mit einem Ende führt;
(b) eine Düse gemäß eines des ersten oder zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung, der vorstehend genannt worden ist wobei die Düse am Ende des offenen Kanals angeordnet ist; und
(c) Formulierung in einer Menge von 100 ml oder weniger in dem Behälter.

Die nachstehend beschriebenen und veranschaulichten bevorzugten Ausführungsformen der Düse dienen zur Verwendung in Vernebelungsvorrichtungen zur Abgabe einer Formulierung, die (einen) Arzneistoff(e) und/oder (ein) diagnostische(s) Mittel enthalten können, an eine Person. Erfindungsgemäße Vernebelungsdüsen umfassen eine Membran mit Porenstruktu ren, die besonders gut zur Vernebelung bei verminderten Ausstoßdrücken geeignet sind. Durch Vermindern des Drucks, der zur Erzeugung eines einheitlichen Aerosols angewandt werden muss, ermöglichen solche Düsen ein geringeres Gewicht der Abgabevorrichtungen und eine erhöhte Mobilität des Patienten. Die Batterielebensdauer wird dadurch erhöht, was zu einer weiteren Zunahme der Mobilität des Patienten führt. Zusätzlich sind bei niedrigeren Drücken die erforderlichen Toleranzen anderer Systemkomponenten niedriger. Ein verminderter Druck während der Vernebelung kann auch zu einer erhöhten Aerosoleinheitlichkeit und einer verbesserten Zuverlässigkeit solcher Vernebelungsvorrichtungen führen.
Die Membran weist eine Eintrittsseite, auf die eine Formulierung unter Druck aufgebracht wird, und eine Austrittsseite, von der das Aerosol ausgestoßen wird, sowie einen Düsenbereich auf, der eine Mehrzahl von Poren aufweist, welche die Dicke der Membran durchdringen. Die Membran ist vorzugsweise flexibel. Jede Pore weist einen Eintrittsdurchmesser (oder -querschnittsfläche) und einen Austrittsdurchmesser (oder -querschnittsfläche) auf. Die Austrittsöffnung der Poren in der Düse weist eine Größe auf, die ausreichend ist, um ein vernebeltes Teilchen mit der gewünschten Größe zu erzeugen.
Die Porenstrukturen der vorliegenden Erfindung weisen ein erhöhtes Verhältnis von Eintrittsdurchmesser zu Austrittsdurchmesser im Vergleich zu denjenigen in bisher beschriebenen Vernebelungsdüsen auf. Das Verhältnis beträgt mindestens etwa 10:1. In manchen Ausführungsformen beträgt das Verhältnis 15:1. In anderen Ausführungsformen ist dieses Verhältnis 25:1 oder größer.
Diese speziellen Porenstrukturen („Vernebelungsporen für verminderten Druck") stellen dann, wenn sie in Vernebelungsmembranen ausgebildet sind, den wichtigen Vorteil bereit, dass der Druck, der zum Drücken einer fließfähigen Formulierung durch eine Düse, welche diese speziellen Poren umfasst, so dass ein Aerosol erzeugt wird, signifikant vermindert wird. Folglich beträgt der Druck, der zum Drücken einer Formulierung durch die Poren erforderlich ist, so dass ein Aerosol in einem akzeptabel kurzen Zeitraum erzeugt wird, in einigen Ausführungsformen weniger als etwa 34,5 bar (500 psi), im Allgemeinen weniger als etwa 27,6 bar (400 psi), üblicherweise weniger als etwa 20,7 bar (300 psi) bis hinab zu etwa 13,8 bar (200 psi) oder weniger.
Das Querschnittsprofil der Poren kann diskontinuierlich (d.h. mehrstufig) oder kontinuierlich (d.h. kegelförmig) sein. Wenn das Querschnittsprofil einer Pore diskontinuierlich ist, vermindert bzw. vermindern sich der Durchmesser und/oder die Querschnittsfläche einer gegebenen Porenstufe bezogen auf die vorhergehende Porenstufe schrittweise. Wenn das Quer schnittsprofil einer Pore kegelförmig ist, vermindert sich der Durchmesser von der Eintrittsseite zur Austrittsseite in einer im Wesentlichen kontinuierlichen Weise, d.h. es liegt eine graduelle Verminderung des Durchmessers der Pore von der Eintrittsseite zur Austrittsseite vor.
Ein Aspekt der Erfindung ist eine Düse zum Vernebeln einer Formulierung für eine Atmungstraktabgabe, wobei die Düse eine Membran mit etwa 10 bis etwa 1000 Poren mit vermindertem Vernebelungsdruck pro Quadratmillimeter aufweist, wobei die Poren einen durchschnittlichen relaxierten Austrittsöffnungsdurchmesser von etwa 0,5 bis etwa 5 μm aufweisen und in einem Abstand von etwa 30 bis etwa 70 μm voneinander beabstandet sind.
In einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine Düse bereitgestellt, bei der die Poren unvollständig ausgebildet sind, so dass bei der Ausübung eines Drucks auf die Eintrittsseite der Folie die Austrittsöffnung durch Drücken der Austrittsseite der Poren nach außen gebildet wird, wodurch ein erhöhter Bereich gebildet wird, der ein Eindringen von Flüssigkeit in die Austrittsöffnung verhindert.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Streifen bereitgestellt, der mehrere Düsenbereiche enthält, die Vernebelungsporen für einen verminderten Druck bereitstellen.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Behälter bereitgestellt, der mindestens eine Wand umfasst, die bei der Ausübung einer Kraft reversibel zusammendrückbar ist, und der mindestens eine Öffnung umfasst, die zu einem offenen Kanal führt, an dessen Ende sich eine erfindungsgemäße Düse befindet. Der Behälter kann eine fließfähige Formulierung enthalten, die bei der Ausübung einer Kraft auf die zusammendrückbare Wand durch den Kanal und die Düse gedrückt wird, worauf ein Aerosol erzeugt wird. Die Erfindung stellt ferner eine Verpackung bereit, die eine Mehrzahl solcher Behälter umfasst.
In einem anderen Aspekt wird eine Vernebelungsvorrichtung bereitgestellt, die eine erfindungsgemäße Düse umfasst. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Vorrichtung als Einmalverpackung bereitgestellt.
Diese und andere Aspekte, Merkmale und Vorteile werden für den Fachmann beim Lesen dieser Offenbarung zusammen mit den Figuren, die einen Teil derselben bilden, deutlich.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine Rasterelektronenmikrographie einer Pore, die mittels einer einstufigen Laserabtragung für eine „Standard"-Düse gebildet worden ist. Die Abmessungen sind in Mikrometer angegeben.
2 ist eine schematische Zeichnung einer zweistufigen Pore, die mittels einer mehrstufigen Laserabtragung gebildet worden ist.
3 ist eine Rasterelektronenmikrographie einer zweistufigen Pore, die mittels einer mehrstufigen Laserabtragung gebildet worden ist. Die Abmessungen sind in Mikrometer angegeben.
4 ist eine Rasterelektronenmikrographie einer Pore, die mittels eines Grauskalaverfahrens gebildet worden ist. Die Abmessungen sind in Mikrometer angegeben.
5 ist eine Rasterelektronenmikrographie einer Pore, die unter Verwendung eines Dithering-Verfahrens gebildet worden ist. Die Abmessungen sind in Mikrometer angegeben.
6 ist eine Querschnittsansicht eines Behälters einer bevorzugten Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Behälters.
7 ist eine Draufsicht auf eine erfindungsgemäße Einmalverpackung.
8 ist eine Querschnittsansicht eines Teils einer erfindungsgemäßen Einmalverpackung.
9 ist eine Querschnittsansicht eines Behälters, der in einem Kanal einer Aerosolabgabevorrichtung verwendet wird.
10 ist eine Querschnittsansicht einer erfindungsgemäßen Aerosolabgabevorrichtung, die einen Mehrfachdosisbehälter und ein Band mit Filtern mit geringem Widerstand und ein Band poröser Membranen umfasst.
11 ist eine Querschnittsansicht einer erfindungsgemäßen Aerosolabgabevorrichtung, die einen Mehrfachdosisbehälter und ein einzelnes Band aufweist, das miteinander verbundene Filter mit geringem Widerstand und Düsen umfasst, die poröse Membranen umfassen.
12 ist eine Querschnittsansicht einer erfindungsgemäßen Aerosolabgabevorrichtung.
13 ist eine Querschnittsansicht einer erfindungsgemäßen Aerosolabgabevorrichtung, die mit einer Kassette befüllt ist.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung stellt verbesserte Düsen bereit, die eine Membran umfassen, die Poren mit einer geringen, einheitlichen Größe zur Vernebelung jedweden Typs von Arzneistoff oder diagnostischem Mittel umfasst, und welche die Erzeugung einheitlicher Aerosole bei im Vergleich zu herkömmlichen Düsen verminderten Drücken ermöglicht. Die Membranen weisen eine Eintrittsseite, auf der die Formulierung unter Druck aufgebracht wird, und eine Austrittsseite auf, aus der das Aerosol freigesetzt wird. Die geringen Größen der Austrittsöffnungen, die erforderlich sind, um vernebelte Teilchen zu erzeugen, die für eine Abgabe z.B. an die Lunge erforderlich sind, erfordern auch hohe Ausstoßdrücke zum Drücken einer flüssigen Formulierung durch die Poren in der Düse. In bisherigen Vernebelungsdüsen lag der erforderliche Druck zum Ausstoßen einer flüssigen Formulierung durch einen Düsenbereich mit Poren mit einem Verhältnis des Eintrittsdurchmessers zum Austrittsdurchmesser von etwa 5 bis 6 im Bereich von etwa 44,8 bar (650 psi) bis etwa 51,7 bar (750 psi). Der Druck, der zur Vernebelung von einer Pore mit einer gegebenen Austrittsöffnungsgröße erforderlich ist, nimmt mit zunehmender Eintrittsöffnungsgröße ab. Folglich vermindert die Erhöhung der Eintrittsöffnungsgröße relativ zur Austrittsöffnungsgröße (wobei die anderen Faktoren gleich sind) den Druck, der zur Vernebelung erforderlich ist, und verbessert dadurch die Systemleistung.
In der vorliegenden Erfindung weisen die Poren der Membran Strukturen auf, die ein Ausstoßen einer fließfähigen Formulierung bei verminderten Drücken, üblicherweise von weniger als etwa 34,5 bar (500 psi), im Allgemeinen in einem Bereich von etwa 13,8 bar (200 psi) bis etwa 27,6 bar (400 psi) oder weniger, ermöglichen, wobei ein Aerosol erzeugt wird. Dies wird durch Erzeugen von Poren mit Verhältnissen des Eintrittsdurchmessers zu dem Austrittsdurchmesser von etwa 10:1, etwa 25:1 oder größer erreicht.
Die Poren können ein diskontinuierliches stufenartiges Querschnittsprofil oder ein kontinuierliches kegelförmiges Querschnittsprofil aufweisen. Die Poren werden so ausgebildet, dass sie relativ zur Austrittsöffnungsgröße eine relativ große Eintrittsöffnungsgröße aufweisen Düsen, die auf diese Weise ausgebildet sind, ermöglichen eine verbesserte Handhabung des Düsenmaterials während der Herstellung und erhöhen die Zuverlässigkeit von Vernebelungsvorrichtungen, welche diese enthalten, durch einen Betrieb bei niedrigeren Drücken.
Die vorliegende Erfindung stellt Vernebelungsdüsen bereit, welche diese Membranen umfassen, sowie Verfahren zur Erzeugung solcher Porenstrukturen.
Ein Verfahren zur Erzeugung eines Aerosols von solchen Düsen wird ebenfalls bereitgestellt. Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendeten Vorrichtungen können handgehaltene, in sich geschlossene, sehr gut tragbare Vorrichtungen sein, die ein bequemes Mittel zur Abgabe von Arzneistoffen oder diagnostischen Mitteln an einen Patienten bereitstellen. Aufgrund des geringeren Energiebedarfs zur Vernebelung können die Vorrichtungen leichter sein und weisen eine erhöhte Batterielebensdauer auf, was zu einer verbesserten Mobilität eines Patienten führt.
Im Allgemeinen wird ein Aerosol zur Abgabe an den Atmungstrakt oder an das Auge aus einer Formulierung eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels erzeugt, vorzugsweise aus einer fließfähigen Formulierung, mehr bevorzugt aus einer flüssigen, fließfähigen Formulierung. Die Formulierung eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels kann innerhalb eines Mehrfachdosisbehälters oder innerhalb eines Behälterabschnitts einer Einmalverpackung enthalten sein, wobei der Behälter der Einmalverpackung mindestens eine Oberfläche aufweist, die zusammendrückbar ist. Das Aerosol wird durch Ausüben eines Drucks von 34,5 bar (500 psi) oder weniger, vorzugsweise von 27,6 bar (400 psi) oder weniger, mehr bevorzugt von 20,7 bar (300 psi) oder weniger bis hinab zu etwa 13,8 bar (200 psi) auf die zusammendrückbare Behälteroberfläche, wodurch der Inhalt des Behälters durch eine Düse gedrückt wird, die eine poröse Membran umfasst, so dass ein Aerosol erzeugt wird, erzeugt. Die poröse Membran kann starr oder flexibel sein. Vorzugsweise ist die poröse Membran flexibel, so dass bei der Ausübung des Drucks, der erforderlich ist, um die Formulierung zu vernebeln, die poröse Membran der Düse eine konvexe Form erhält, wodurch der vernebelte Arzneistoff oder das vernebelte diagnostische Mittel in den Strömungsweg der Abgabevorrichtung in einen Bereich über die Strömungsgrenzschicht hinaus abgegeben wird.
Das Ausmaß des Drucks, das erforderlich ist, um ein Aerosol zu erzeugen, wird von mehreren Faktoren bestimmt, einschließlich: (1) Dem Verhältnis der Größe der Eintrittsöffnung zu der Größe der Austrittsöffnung, (2) der Größe der Austrittsöffnungen, (3) der Porendichte, d.h. der Anzahl von Poren pro Einheitsfläche der Membran, (4) der Menge an Flüssigkeit, die vernebelt wird, (5) dem Zeitraum für die Vernebelung, (6) der Viskosität der vernebelten Flüssigkeit, und (7) dem Druck an der Austrittsöffnung. Andere Faktoren, wie z.B. die Temperatur, der Luftdruck und die Feuchtigkeit, können ebenfalls den Druck beeinflussen, der erforderlich ist, um ein Aerosol zu erzeugen. Falls nichts anderes angegeben ist, bleiben Fakto ren, die von dem Verhältnis des Eintrittsdurchmessers zu dem Austrittsdurchmesser verschieden sind, gleich und sind Standardfaktoren.
Die Formulierungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können Konservierungsmittel oder Verbindungen des bakteriostatischen Typs umfassen. Die Formulierung umfasst jedoch vorzugsweise einen pharmazeutisch aktiven Arzneistoff (oder ein diagnostisches Mittel) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Die Formulierung kann in erster Linie oder im Wesentlichen aus dem Arzneistoff oder dem diagnostischen Mittel (d.h. ohne Träger) zusammengesetzt sein, wenn der Arzneistoff oder das diagnostische Mittel frei fließfähig ist und vernebelt werden kann. Geeignete Formulierungen können Formulierungen umfassen, die gegenwärtig zur Verwendung mit Zerstäubern oder für Injektionen zugelassen sind.
Ferner umfasst die erfindungsgemäße Abgabevorrichtung, die zur Abgabe einer Formulierung eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels mit den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann, vorzugsweise elektronische und/oder mechanische Komponenten, die eine direkte Betätigung der Arzneistofffreisetzung durch den Anwender ausschließen. Insbesondere dann, wenn die Vorrichtung in der Atmungstrakttherapie eingesetzt wird, umfasst die Vorrichtung vorzugsweise ein Mittel zur Messung der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens und zum Senden eines elektrischen Signals als ein Ergebnis der gleichzeitigen Messung von beiden (so dass ein Arzneistoff oder ein diagnostisches Mittel an einem vorprogrammierten optimalen Punkt freigesetzt werden kann) und auch vorzugsweise einen Mikroprozessor, der so programmiert ist, dass er das elektrische Signal des Mittels zur Strömungsmessung empfängt, verarbeitet, analysiert und speichert, und beim Empfangen von Signalwerten innerhalb geeigneter Grenzen ein Betätigungssignal an das mechanische Mittel sendet, das verursacht, dass Arzneistoff (oder ein diagnostisches Mittel) aus den Poren der porösen Membran der Düse ausgestoßen wird. Folglich kann die vorliegende Erfindung ein Mittel zum wiederholten (1) Spenden und (2) Abgeben der gleichen Menge des Arzneistoffs oder diagnostischen Mittels an einen Patienten bei jedem Dosierereignis bereitstellen, da bevorzugte Ausführungsformen der Vorrichtungen, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, ein Mittel zum Analysieren der Atemströmung und einen Mikroprozessor umfassen, der Berechnungen auf der Basis des Einatemprofils durchführen kann.
Bevor die vorliegenden Düsen (die Membranen mit Vernebelungsporen für einen verminderten Druck umfassen), Vorrichtungen, Behälter, Formulierungen und Verfahren, die im Zusammenhang damit verwendet werden, beschrieben werden, sollte beachtet werden, dass diese Erfindung nicht auf die speziellen beschriebenen Verfahren, Vorrichtungen, Behälter und Formulierungen beschränkt ist, da solche Verfahren, Vorrichtungen, Behälter und Formulierungen selbstverständlich variieren können. Es sollte auch beachtet werden, dass die hier verwendete Terminologie lediglich dem Zweck der Beschreibung spezieller Ausführungsformen dient und den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung nicht beschränken soll, der lediglich durch die beigefügten Ansprüche beschränkt wird.
Es sollte beachtet werden, dass sich die Singularformen „ein", „eine", „einer" und „der", „die", „das" hier und in den beigefügten Ansprüchen auch auf den Plural beziehen, falls sich aus dem Zusammenhang klar nichts anderes ergibt. Folglich umfasst eine Bezugnahme auf „eine Formulierung" Gemische verschiedener Formulierungen, eine Bezugnahme auf „eine Pore" umfasst eine oder mehrere Pore(n), und eine Bezugnahme auf „das Behandlungsverfahren" und auf „das Diagnoseverfahren" umfasst eine Bezugnahme auf äquivalente Schritte und Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, usw.
Falls nichts anders definiert ist, haben alle technischen und wissenschaftlichen Begriffe, die hier verwendet werden, die gleiche Bedeutung, wie sie gewöhnlich vom einschlägigen Fachmann verstanden werden. Obwohl jedwede Verfahren und Materialien, die denjenigen ähnlich sind, die hier beschrieben sind, bei der Ausführung oder dem Testen der Erfindung verwendet werden können, werden nachstehend die bevorzugten Verfahren und Materialien beschrieben. Alle hier genannten Veröffentlichungen werden hier unter Bezugnahme einbezogen, um spezifische Informationen, bezüglich derer die Veröffentlichung zitiert wurde, zu beschreiben und zu offenbaren.
Die hier vorstehend und nachstehend diskutierten Veröffentlichungen werden lediglich bezüglich deren Offenbarung vor dem Anmeldedatum der vorliegenden Anmeldung bereitgestellt. In dieser Beschreibung sollte nichts als Eingeständnis aufgefasst werden, dass die Erfindung nicht aufgrund eines früheren Erfindens zeitlich vor einer solchen Offenbarung gemacht wurde.
Definitionen
Der Begriff „poröse Membran" soll so interpretiert werden, dass er für eine Materialmembran steht, die jedwede gegebene äußere Parameterform aufweist, jedoch vorzugsweise eine konvexe Form aufweist oder zu einem Biegen zu einer konvexen Form fähig ist, wobei die Membran eine Mehrzahl von Poren darin aufweist, wobei die Öffnungen in einem regelmäßigen oder unregelmäßigen Muster angeordnet sein können. Die Poren der Membran weisen einen Eintrittsdurchmesser auf, der größer ist als der Austrittsdurchmesser, und das Verhältnis Eintrittsdurchmesser:Austrittsdurchmesser beträgt 10:1 oder mehr, mehr bevorzugt 15:1 oder mehr, mehr bevorzugt 25:1 oder mehr. Vorzugsweise weist die Membran Poren auf, die einen Durchmesser ihrer Austrittsöffnung im ungebogenen Zustand in einem Bereich von 0,25 μm bis 6 μm und eine Porendichte im Bereich von 1 bis 1000 Poren pro Quadratmillimeter für die Atmungstraktabgabe aufweisen. Für eine Abgabe an die Augen weisen die Poren einen Durchmesser ihrer Austrittsöffnung im ungebogenen Zustand in einem Bereich von 0,5 μm bis 50 μm, im Allgemeinen von 1,0 bis 25 μm, und eine entsprechende Porendichte auf. Die poröse Membran weist eine Porosität von etwa 0,0005% bis 0,2%, vorzugsweise von etwa 0,01% bis 0,1% auf. In einer Ausführungsform umfasst die poröse Membran eine einzelne Reihe von Poren auf z.B. einem großen Stück eines Membranmaterials. Die Poren können bezüglich der Oberfläche des porösen Membranmaterials planar sein oder eine konische Konfiguration aufweisen.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung weist eine poröse Membran eine Eintrittsseite, auf die eine Formulierung unter Druck aufgebracht wird, und eine Austrittsseite auf, von der das Aerosol freigesetzt wird. Die Membran weist auch einen Düsenbereich auf, durch den eine Mehrzahl von Poren verläuft. Die Poren verlaufen im Wesentlichen senkrecht durch die Dicke der Membran, und zwar von der Eintrittsseite zur Austrittsseite. Jede Pore weist einen Eintrittsdurchmesser (oder -querschnittsfläche) und einen Austrittsdurchmesser (oder -querschnittsfläche) auf.
Der Ausdruck „kegelförmige Pore", der hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Pore, deren Durchmesser und/oder Querschnittsfläche in einer im Wesentlichen kontinuierlichen Weise von der Eintrittsseite zur Austrittsseite der Membran abnimmt.
Der Ausdruck „gestufte Pore" oder „mehrstufige Pore", der hier verwendet wird, soll für eine Pore stehen, deren Durchmesser und/oder Querschnittsfläche in einer schrittweisen, diskontinuierlichen Weise von der Eintrittsseite zur Austrittsseite der porösen Membran, durch welche die Pore verläuft, abnimmt, und zwar im Gegensatz zu der im Wesentlichen kontinuierlichen, linearen Abnahme der Durchmessereigenschaften eines Konus oder dem einheitlichen Durchmesser eines Zylinders. Eine „gestufte Pore" bezieht sich auf eine Pore, die mindestens eine abrupte Änderung der Porengröße aufweist, wobei jedoch nach der abrupten Änderung eine zweite sanfte oder kontinuierliche Änderung der Größe folgen kann, d.h. eine Porenstufe kann im Wesentlichen zylindrisch oder konisch sein. Eine „gestufte Pore" ist eine Pore mit einem diskontinuierlichen Querschnittsprofil, wobei ein Beispiel dafür schematisch in der 2 gezeigt ist. Der Begriff „Porenstufe", der hier verwendet wird, bezieht sich auf ein Segment einer mehrstufigen Pore. Eine Porenstufe verläuft durch einen Abschnitt der Höhe h des Membranmaterials, das die Düse bildet, wobei h kleiner als die Dicke der Membran ist. Der Ausdruck „mehrstufige Pore" soll für Poren stehen, die zwei oder mehr solcher Stufen umfassen. Jede Stufe weist progressiv und diskontinuierlich einen bezogen auf die vorhergehende Stufe verminderten Durchmesser auf, und zwar von der Eintrittsseite zu der Austrittsseite der Membran, und resultiert schließlich in einer Austrittsöffnungsgröße, die Aerosolteilchen mit der gewünschten Größe erzeugen kann. Mit anderen Worten: Der Durchmesser der Pore nimmt von einer Stufe zur nächsten von der Eintrittsseite der Membran zur Austrittsseite der Membran abrupt ab. Eine gegebene mehrstufige Pore weist eine Poreneintrittsöffnung, d.h. die Öffnung auf der Eintrittsseite der Membran, und eine Porenaustrittsöffnung, d.h. die Öffnung auf der Austrittsseite der Membran, auf. Entsprechend weist eine gegebene Porenstufe eine Porenstufeneintrittsöffnung und eine Porenstufenaustrittsöffnung auf. Jede Öffnung weist eine Größe auf. Wenn eine gegebene Öffnung etwa kreisförmig ist, dann kann die Größe als der Durchmesser beschrieben werden. Wenn eine gegebene Öffnung unregelmäßig geformt oder in anderer Weise nicht-kreisförmig ist, dann kann die Größe als die Querschnittsfläche an der Öffnung beschrieben werden. Die Position einer gegebenen Porenstufe relativ zu einer anderen Porenstufe kann als die Nähe zu der Eintritts- oder Austrittsseite der Membran beschrieben werden. Folglich kann z.B. die Eintrittsöffnungsgröße einer gegebenen Porenstufe in Bezug auf die Austrittsöffnungsgröße der vorhergehenden Porenstufe „proximal zum Eintritt" beschrieben werden. Die Stufe der Pore unmittelbar angrenzend an die Austrittsseite der Membran, bei welcher das Aerosol erzeugt wird, wird als „Durchgangsstufe" oder „Austrittsstufe" bezeichnet.
Der Begriff „Standard"-Düse, wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Düse, die „Standard"-Porenstrukturen umfasst, d.h. Porenstrukturen mit einem Verhältnis der Eintrittsöffnungsgröße zur Austrittsöffnungsgröße von weniger als 10:1. Ein Beispiel einer Standardporenstruktur ist in der 1 gezeigt.
Der Begriff „Porosität" wird hier verwendet, um den Prozentsatz eines Bereichs einer Oberfläche zu bezeichnen, der aus einem offenen Raum zusammengesetzt ist, z.B. eine Pore, ein Loch, ein Kanal oder eine andere Öffnung in einer Membran, einer Düse, einem Filter oder einem anderen Material. Die prozentuale Porosität ist folglich als die gesamte Fläche eines offenen Raums dividiert durch die Fläche des Materials, ausgedrückt als Prozentsatz (mit 100 multipliziert), definiert. Eine hohe Porosität (z.B. eine Porosität von mehr als 50%) ist mit hohen Strömungsgeschwindigkeiten pro Einheitsfläche und einem niedrigen Strömungswiderstand verbunden. Im Allgemeinen beträgt die Porosität der Düse weniger als 10% und kann von 10^–3% bis 10% variieren, während die Porosität des Filters mindestens 1% beträgt, und vorzugsweise ist der Filter zu mindestens 50% porös.
Die Ausdrücke „Verpackung" und „Einmalverpackung" werden hier austauschbar verwendet und sollen so interpretiert werden, dass sie für einen Behälter oder zwei oder mehr Behälter, die durch ein Verbindungsmittel miteinander verbunden sind, stehen, wobei jeder Behälter vorzugsweise einen Kanal oder mehrere Kanäle umfasst, die eine Fluidverbindung von dem Behälter zu einer Düse, die eine poröse Membran umfasst, bereitstellen, wobei die Düse vorzugsweise nicht direkt über dem Behälter positioniert ist, und wobei jeder Behälter mindestens eine Oberfläche umfasst, die in einer Weise zusammendrückbar ist, so dass sie die erzwungene Verdrängung des Inhalts des Behälters durch einen Filter mit niedrigem Widerstand und aus der Düse heraus (ohne den Behälter zu zerreißen) in einer Weise ermöglicht, dass der Inhalt vernebelt wird. Es gibt mindestens zwei Hauptvariationen der Verpackung, und zwar abhängig davon, ob der Arzneistoff stabil in einer flüssigen Form gelagert werden kann oder ob er trocken gelagert und unmittelbar vor der Vernebelung mit einer Flüssigkeit kombiniert werden muss.
Der Inhalt jedes Behälters umfasst vorzugsweise eine Formulierung, vorzugsweise eine fließfähige Formulierung, mehr bevorzugt eine flüssige, fließfähige Formulierung, die einen pharmazeutisch aktiven Arzneistoff oder ein diagnostisches Mittel umfasst. Wenn der Arzneistoff oder das diagnostische Mittel nicht flüssig ist und eine ausreichend niedrige Viskosität aufweist, so dass der Arzneistoff vernebelt werden kann, wird der Arzneistoff oder das diagnostische Mittel in einem Trägervehikel, vorzugsweise ohne jedwedes zusätzliche Material, wie z.B. Konservierungsmitteln, die den Patienten beeinträchtigen könnten, gelöst oder dispergiert. Wenn der Inhalt in einem trockenen Zustand gelagert werden muss, umfasst die Verpackung ferner einen weiteren Behälter, der die Flüssigkeit hält, die mit dem trockenen Arzneistoff unmittelbar vor der Verabreichung vereinigt werden kann.
Der Begriff „Behälter" wird hier verwendet, um einen Behälter zum Halten und/oder Lagern einer Arzneistoffformulierung zu bezeichnen. Der Behälter kann ein Einfachdosis- oder Mehrfachdosisbehälter und/oder ein Einmalbehälter oder ein wiederbefüllbarer Behälter sein.
Der Begriff „Kassette" soll so interpretiert werden, dass er für einen Behälter steht, der in einer Schutzabdeckung eine Verpackung oder eine Mehrzahl von Verpackungen hält, wobei die Verpackungen miteinander verbunden sind und in der Kassette in einer organisierten Weise, z.B. zusammengefaltet oder aufgewickelt, gehalten sind. Die Kassette kann mit einer Abgabevorrichtung verbunden werden, wobei die Abgabevorrichtung eine Energiequelle, wie z.B. eine oder mehrere Batterie(n) umfassen kann, die für die Abgabevorrichtung Energie bereitstellt bzw. bereitstellen.
Der Ausdruck „Filter mit niedrigem Widerstand" soll so interpretiert werden, dass er für ein Filtermaterial mit jedweder äußerer Parameterform steht, das eine Mehrzahl von Öffnungen darin enthält, wobei die Öffnungen in einem regelmäßigen oder unregelmäßigen Muster angeordnet sein können. Die Öffnungen in dem Filter können jedwede Form aufweisen und sie sind vorzugsweise im Wesentlichen gleichmäßig über die ganze Filteroberfläche verteilt. Vorzugsweise beträgt die Porosität des Filters mit niedrigem Widerstand mehr als 50%, vorzugsweise mindestens 60%, mehr bevorzugt mindestens 70%. Vorzugsweise verhindert der Filter mit niedrigem Widerstand einen Durchgang von Teilchen mit einer Größe von mehr als etwa 0,5 μm (d.h. mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 μm). Wenn die Filteröffnungen Poren sind, können die Poren einen Durchmesser im Bereich von etwa 0,25 μm bis 6 μm für eine Atmungstraktabgabe oder von etwa 5 μm bis 50 μm für eine Abgabe an das Auge aufweisen. Der Filter weist eine Öffnungsdichte im Bereich von etwa 10 bis 20000000 Öffnungen pro mm² auf. Vorzugsweise weist der Filter Löcher von etwa 0,5 μm auf, die bei einer Dichte von 10⁶ Löchern pro mm² etwa 0,5 μm beabstandet sind. Vorzugsweise liegt das Verhältnis der Porendichte der porösen Membran zu der Porendichte des Filters mit niedrigem Widerstand im Bereich von etwa 1:1,5 bis etwa 1:100000, und das Verhältnis des Porendurchmessers der Poren der porösen Membran zu dem Durchmesser der Öffnungen des Filters mit niedrigem Widerstand liegt im Bereich von etwa 1:0,95 bis 1:0,1. Vorzugsweise ist der Strömungswiderstand des Filters mit dem Strömungswiderstand der porösen Membran, die zusammen mit dem Filter verwendet wird, identisch oder niedriger als dieser. Der Filter umfasst vorzugsweise ein Material mit einer Dichte im Bereich von 0,25 bis 3,0 mg/cm², mehr bevorzugt von 1,7 mg/cm², und einer Dicke von etwa 10 μm bis 100 μm. Der Filter kann aus jedwedem Material hergestellt sein, das zur Verwendung in der Erfindung geeignet ist, wie z.B. aus Celluloseester, gemischtem Celluloseester, modifiziertem Polyvinylidenfluorid, Polytetrafluorethylen, Bisphen-Polycarbonat, Borosilikatglas, Silber, Polypropylen, Polyester, Polyimid, Polyether oder jedwedem geeigneten polymeren Material. Das Filtermaterial umfasst Materialien wie z.B. Polycarbonate und Polyester, in denen die Poren mit jedwedem geeigneten Verfahren ausgebildet worden sind, einschließlich einem anisotropen Ätzen oder einem Ätzen durch einen dünnen Film aus Metall oder einem anderen geeigneten Material, einer Elektronenentladungsbearbeitung oder einer Lasermikrobearbeitung. Der Filter weist vorzugsweise eine ausreichende strukturelle Integrität auf, so dass er intakt bleibt (d.h. nicht reißt), wenn er während des Ausstoßens der Formulierung durch die Poren (des Filters oder der Membran) einer Kraft bis zu etwa 40 bar, vorzugsweise bis zu etwa 50 bar ausgesetzt ist.
Die Porosität des Filters mit niedrigem Widerstand beträgt 5 bis 85%, vorzugsweise 70%, während die Porosität der Düse 10^–4% bis 1%, vorzugsweise 0,001% bis 0,1% beträgt.
Der Begriff „Strömungswiderstand" soll so interpretiert werden, dass er für den Widerstand steht, der mit dem Durchgang einer Flüssigkeit oder eines Aerosols durch ein poröses Material zusammenhängt, d.h. durch die poröse Membran oder durch den Filter mit niedrigem Widerstand, die hier beschrieben sind. Der Strömungswiderstand wird durch die Größe und die Dichte von Poren in dem porösen Material, die Viskosität einer Flüssigkeit, die durch das Material hindurchtritt, und andere bekannte Faktoren beeinflusst. Im Allgemeinen bedeutet ein „niedriger Widerstand" des „Filters mit niedrigem Widerstand", dass der Strömungswiderstand des Filters mit niedrigem Widerstand mit dem Strömungswiderstand der porösen Membran, die zusammen mit dem Filter mit niedrigem Widerstand verwendet wird, im Wesentlichen identisch oder niedriger als dieser ist.
Die Begriffe „Arzneistoff", „Wirkstoff", „pharmazeutisch aktiver Arzneistoff" und dergleichen werden hier austauschbar verwendet, um Verbindungen zu bezeichnen, die an einen Patienten verabreicht werden, um einen gewünschten pharmakologischen Effekt zu erhalten. Der Effekt kann ein lokaler oder topischer Effekt im Auge oder im Atmungstrakt sein, wie z.B. im Fall der meisten respiratorischen oder ophthalmischen Arzneistoffe, oder es kann ein systemischer Effekt sein, wie z.B. bei Analgetika, Narkotika, Hormonen, hämatopoetischen Arzneistoffen, verschiedenen Arten von Peptiden, einschließlich Insulin, und Hormonen, wie z.B. Erythropoietin (EPO). Ebenfalls umfasst sind Polynukleotide, die Peptide und Polypeptide kodieren, Antisense-Polynukleotide und Ribozyme, die einen gewünschten pharmakologischen Effekt aufweisen. Polynukleotide umfassen unter anderem Polynukleotide, die eine DNase, einen funktionellen, cystische Fibrose-Transmembranregulator (CFTR) und ein Peptidhormon kodieren. Kombinationen von einem oder mehreren der vorstehend genannten Arzneistoffe sind ebenfalls von dem Begriff „Wirkstoff" umfasst. Andere Beispiele für Arzneistoffe sind im US-Patent 5,419,315, US-Patent 5,884,620, US-Patent 5,888,477, US-Patent 5,724,957, US-Patent 5,558,085, US-Patent 5,819,726, in der internationalen Patentanmeldung WO 96/13291 und in der internationalen Patentanmeldung WO 96/13290 beschrieben.
Der Begriff „Atmungstraktarzneistoff" soll so interpretiert werden, dass er für jedwede pharmazeutisch wirksame Verbindung steht, die bei der Behandlung jedweder Atmungstrakterkrankung und insbesondere bei der Behandlung von Erkrankungen wie z.B. Asthma, Bronchitis, Emphysem und cystischer Fibrose verwendet werden. Geeignete „Atmungstraktarzneistoffe" umfassen diejenigen, die im Physician's Desk Reference (neueste Auflage) genannt sind. Solche Arzneistoffe umfassen betaadrenerge Agonisten, die Bronchodilatoren einschließlich Albuterol, Isoproterenolsulfat, Metaproterenolsulfat, Terbutalinsulfat, Pirbuterolacetat, Salmeterol, Xinotoat, Formoterol umfassen; Steroide, einschließlich Corticosteroide, die als Zusatz zu Betaagonisten-Bronchodilatoren verwendet werden, einschließlich Beclomethasondipropionat, Flunisolid, Fluticason, Budesonid und Triamcinolonacetonid; Antibiotika, einschließlich fungizide und antibakterielle Mittel, wie z.B. Chloramphenicol, Chlortetracyclin, Ciprofloxazin, Framytecin, Fusidinsäure, Gentamicin, Neomycin, Norfloxacin, Ofloxacin, Polymyxin, Propamidin, Tetracyclin, Tobramycin, Chinoline und dergleichen, und auch noradrenerge, nicht-cholinerge Peptid-Neurotransmitter und Anticholinergika. Entzündungshemmende Arzneistoffe, die im Zusammenhang mit der Behandlung von Atmungstrakterkrankungen verwendet werden, umfassen Steroide, wie z.B. Beclomethasondipropionat, Triamcinolonacetonid, Flunisolid und Fluticason, sowie andere entzündungshemmende Arzneistoffe und Antiasthmatika, die Cromoglykate wie z.B. Cromolyn-Natrium umfassen. Andere Atmungstraktarzneistoffe, die als Bronchodilatoren dienen können, umfassen Anticholinergika, einschließlich Ipratropiumbromid. Andere geeignete Atmungstraktarzneistoffe umfassen Leukotrien-Inhibitoren (LT-Inhibitoren), vasoaktives intestinales Peptid (VIP), Tachykinin-Antagonisten, Bradykinin-Antagonisten, Endothelin-Antagonisten, Heparin, Furosemid, Antiadhäsionsmoleküle, Cytokinmodulatoren, biologisch aktive Endonukleasen, rekombinante menschliche (rh) DNase, α₁-Antitrypsin und Antibiotika, wie z.B. Gentamicin, Tobramycin, Cephalosporine oder Penicilline, Nukleinsäuren und Genvektoren. Die vorliegende Erfindung soll die freien Säuren, freien Basen, Salze, Amine und verschiedene Hydratformen, einschließlich Halbhydratformen, solcher Atmungstraktarzneistoffe umfassen und sie ist insbesondere auf pharmazeutisch verträgliche Formulierungen solcher Arzneistoffe gerichtet, die in einer Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Vehikelmaterialien, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, vorzugsweise ohne andere Additive, wie z.B. Konservierungsmitteln, formuliert sind. Bevorzugte Arzneistoffformulierungen umfassen keine zusätzlichen Komponenten, wie z.B. Konservierungsmittel, die einen signifikanten Effekt auf die Gesamtformulierung aufweisen. Folglich bestehen bevorzugte Formulierungen im Wesentlichen aus einem pharmazeutisch aktiven Arzneistoff und einem pharmazeutisch verträglichen Träger (z.B. Wasser und/oder Ethanol). Wenn jedoch ein Arzneistoff ohne Vehikel flüssig ist, kann die Formulierung im Wesentlichen aus dem Arzneistoff bestehen, mit der Maßgabe, dass er eine ausreichend niedrige Viskosität aufweist, so dass er unter Verwendung einer Abgabevorrichtung der vorliegenden Erfindung vernebelt werden kann.
Der Ausdruck „ophthalmischer Arzneistoff" oder „ophthalmisches Behandlungsfluid" bezieht sich auf jedwede pharmazeutisch aktive Verbindung, die bei der Behandlung jedweder Augenerkrankung verwendet wird. Therapeutisch geeignete Verbindungen umfassen unter anderem (1) Antiglaukomverbindungen und/oder Verbindungen, die den Augeninnendruck vermindern, wie z.B. β-Adrenozeptor-Antagonisten (z.B. Cetamolol, Betaxolol, Levobunolol, Metipranolol, Timolol, usw.), Mitotika (z.B. Pilocarpin, Carbachol, Physostigmin, usw.), Sympatomimetika (z.B. Adrenalin, Dipivefrin, usw.), Kohlensäureanhydraseinhibitoren (z.B. Acetazolamid, Dorzolamid, usw.), Prostaglandine (z.B. PGF-2 alpha), (2) antimikrobielle Verbindungen, einschließlich antibakterielle und fungizide Verbindungen (z.B. Chloramphenicol, Chlortetracyclin, Ciprofloxazin, Framytecin, Fusidinsäure, Gentamicin, Neomycin, Norfloxacin, Ofloxacin, Polymyxin, Propamidin, Tetracyclin, Tobramycin, Chinoline, usw.), (3) antivirale Verbindungen (z.B. Acyclovir, Cidofovir, Idoxuridin, Interferone, usw.), (4) Aldosereduktaseinhibitoren (z.B. Tolrestat, usw.), (5) entzündungshemmende und/oder antiallergische Verbindungen (z.B. steroidale Verbindungen, wie z.B. Betamethason, Clobetason, Dexamethason, Fluorometholon, Hydrocortison, Prednisolon, usw., und nicht-steroidale Verbindungen, wie z.B. Antazolin, Bromfenac, Diclofenac, Indomethacin, Lodoxamid, Saprofen, Natrium-Cromoglykat, usw., (6) künstliche Tränen/trockenes Auge-Therapien, Komforttropfen, Spültropfen, usw. (z.B. physiologische Kochsalzlösung, Wasser oder Öle; die alle gegebenenfalls polymere Verbindungen, wie z.B. Acetylcystein, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymellose, Hyaluronsäure, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäurederivate, usw., enthalten), (7) lokalanästhetische Verbindungen (z.B. Amethocain, Lignocain, Oxbuprocain, Proxymetacain, usw.), (8) Verbindungen, die bei der Heilung von Hornhautoberflächendefekten unterstützen (z.B. Cyclosporin, Diclofenac, Urogastron und Wachstumsfaktoren, wie z.B. epidermaler Wachstumsfaktor, usw.), (9) Mydriatika und Cycloplegika (z.B. Atropin, Cyclopentolat, Homatropin, Hyoscin, Tropicamid, usw.), (10) Verbindungen zur Behandlung von Pterygium (z.B. Mitomycin C., Kollagenase-Inhibitoren, wie z.B. Batimastat, usw.), (11) Verbindungen für die Behandlung einer Makuladegeneration und/oder einer diabetischen Retinopathie und/oder für eine Kataraktprävention, (12) Verbindungen für systemische Effekte nach der Absorption in den Blutstrom nach einer Verabreichung an die Augen (z.B. Insulin, Narkotika, Analgetika, Anästhetika).
Die Ausdrücke „Diagnostika" und „diagnostisches Mittel" und dergleichen werden hier austauschbar verwendet, um jedwede Verbindung zu beschreiben, die an einen Patienten abgegeben wird, um einen diagnostischen Test oder Assay an dem Patienten durchzuführen. Solche Mittel werden häufig mit einer radioaktiven oder fluoreszierenden Komponente oder einer anderen Komponente markiert, die einfach nachgewiesen bzw. erfasst werden kann, wenn sie an einen Patienten verabreicht wird. Beispiele für diagnostische Mittel umfassen unter anderem Methacholin, Histamin, Salz, spezifische Allergene (wie z.B. Pollen oder Pollenextrakte), Sulfite und Bildgebungsmittel für eine Magnetresonanzbildgebung und/oder eine Scintigraphie. Diagnostische Mittel können z.B. zur Bewertung einer Bronchokonstriktion in Patienten verwendet werden, die eine cystische Fibrose oder Asthma aufweisen, oder bei denen vermutet wird, dass sie diese aufweisen. Radiomarkierte Aerosole können zur Diagnose einer Lungenembolie oder zur Bewertung einer mukociliären Funktion bei verschiedenen chronisch-obstruktiven Erkrankungen der Lunge verwendet werden. Andere diagnostische Verbindungen umfassen sensorische Verbindungen, einschließlich biologisch verträglicher Verbindungen mit einem unterscheidbaren Geschmack, Geruch oder einer unterscheidbaren Farbe, z.B. zur Bewertung der Effizienz einer Aerosolabgabe. Diagnostische Mittel können auch zur Bewertung ophthalmischer Zustände verwendet werden. Beispiele für diagnostische Augenmittel umfassen unter anderem Verbindungen wie Fluorescein oder Rose bengal. Diagnostische Mittel sind in dem US-Patent 5,792,057 beschrieben und offenbart.
Der Begriff „Formulierung" soll jedwede Formulierung eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels umfassen, die unter Verwendung der vorliegenden Erfindung an einen Patienten abgegeben wird. Solche Formulierungen umfassen im Allgemeinen den Arzneistoff oder das diagnostische Mittel, der bzw. das innerhalb eines pharmazeutisch verträglichen inerten Trägers vorliegt. Die Formulierung liegt im Allgemeinen in einer flüssigen, fließfähigen Form vor, die leicht vernebelt werden kann, wobei die Teilchen eine Teilchengröße im Bereich von 0,5 bis 12 μm, bezogen auf den Durchmesser, für eine Atmungstraktverabreichung aufweisen. Formulierungen können an den Patienten unter Verwendung der Vorrichtung der Erfindung durch eine nasale, intrapulmonale oder okulare Abgabe verabreicht werden.
Die Ausdrücke „Aerosol", „vernebelte Formulierung" und dergleichen werden hier austauschbar verwendet, um ein Luftvolumen zu beschreiben, in dem Teilchen einer Formulierung suspendiert sind, die einen Arzneistoff oder ein diagnostisches Mittel umfasst. Die Teilchen weisen vorzugsweise einen Durchmesser im Bereich von 0,5 bis 12 μm für eine Atmungstrakttherapie oder im Bereich von 15 bis 50 μm für eine Augentherapie auf.
Der Ausdruck „Aerosol-freie Luft" wird verwendet, um ein Luftvolumen zu beschreiben, das im Wesentlichen frei von einem anderen Material und insbesondere frei von Teilchen eines vernebelten Arzneistoffs ist.
Der Begriff „Dosierereignis" soll so interpretiert werden, dass er für die Verabreichung eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels an einen Patienten durch den Okularen oder respiratorischen (d.h. nasalen oder intrapulmonalen) Verabreichungsweg (d.h. das Anwenden einer Formulierung auf die Augen des Patienten oder den Atmungstrakt des Patienten durch Einatmen vernebelter Teilchen) steht, wobei das Ereignis eine oder mehrere Freisetzung(en) einer Formulierung eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels aus einer Abgabevorrichtung über einen Zeitraum von 15 min oder weniger, vorzugsweise 10 min oder weniger und mehr bevorzugt 5 min oder weniger bezeichnet, wobei während dieses Zeitraums durch den Patienten mehrere Verabreichungen (z.B. Anwendungen auf das Auge oder Einatemvorgänge) durchgeführt werden und mehrere Dosen eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels freigesetzt und verabreicht werden können. Ein Dosierereignis soll die Verabreichung einer Formulierung eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels an den Patienten in einer Menge von etwa 10 μl bis etwa 1000 μl in einem einzelnen Dosierereignis umfassen. Abhängig von der Arzneistoffkonzentration in der Formulierung kann eine einzelne Verpackung gegebenenfalls nicht ausreichend Arzneistoff für eine Therapie oder eine Diagnose enthalten. Demgemäß kann ein Dosierereignis die Freisetzung eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels umfassen, der bzw. das innerhalb mehrerer Behälter einer in einer Kassette gehaltenen Verpackung enthalten ist, oder eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels, der bzw. das innerhalb einer Mehrzahl solcher Behälter enthalten ist, wenn die Behälter über einen Zeitraum verabreicht werden, z.B. mit einem Abstand von 5 bis 10 min, vorzugsweise von 1 bis 2 min.
Der Begriff „Geschwindigkeit des Arzneistoffs" oder „Geschwindigkeit der Teilchen" steht für die Durchschnittsgeschwindigkeit der Teilchen einer Formulierung eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels, die sich von einem Freisetzungspunkt, wie z.B. der porösen Membran der Düse oder einem Ventil, zu dem Mund oder dem Auge eines Patienten bewegen. In einer bevorzugten Ausführungsform bezüglich einer Atmungstrakttherapie ist die relative Geschwindigkeit der Teilchen bezogen auf die Strömung, die durch das Einatmen des Patienten erzeugt wird, Null oder im Wesentlichen Null.
Der Begriff „Massenströmungsgeschwindigkeit" steht für die durchschnittliche Geschwindigkeit, mit der sich Luft durch einen Kanal bewegt.
Der Begriff „Strömungsgrenzschicht" steht für einen Satz von Punkten, die eine Schicht über der Innenfläche eines Kanals bilden, durch den Luft strömt, wobei die Luftströmungsgeschwindigkeit unterhalb der Grenzschicht wesentlich unter der Massenströmungsgeschwindigkeit liegt und z.B. 50% oder weniger als die Massenströmungsgeschwindigkeit beträgt.
Der Begriff „Träger" steht für ein fließfähiges, pharmazeutisch verträgliches Vehikelmaterial, das selbst nicht pharmazeutisch aktiv ist. Der Träger ist vorzugsweise ein flüssiges, fließfähiges Material, in dem ein Arzneistoff oder ein diagnostisches Mittel suspendiert oder mehr bevorzugt gelöst ist. Geeignete Träger treten mit dem Arzneistoff oder dem diagnostischen Mittel nicht nachteilig in Wechselwirkung und weisen Eigenschaften auf, welche die Bildung von vernebelten Teilchen ermöglichen, wobei die Teilchen, die erzeugt werden, wenn eine Formulierung, die den Träger und einen Arzneistoff oder ein diagnostisches Mittel umfasst, durch Poren mit einem ungebogenen Durchmesser von 0,25 bis 6,0 μm gedrückt wird, für eine Abgabe an den Atmungstrakt vorzugsweise einen Durchmesser im Bereich von 0,5 bis 12,0 μm aufweisen. Entsprechend tritt ein geeigneter Träger zur Abgabe an das Auge mit dem Arzneistoff oder dem diagnostischen Mittel nicht nachteilig in Wechselwirkung und weist Eigenschaften auf, welche die Bildung von vernebelten Teilchen ermöglichen, wobei die Teilchen, die erzeugt werden, wenn eine Formulierung, die den Träger und einen Arzneistoff oder ein diagnostisches Mittel umfasst, durch Poren mit einem relaxierten Durchmesser von 7,5 bis 25 μm gedrückt wird, vorzugsweise einen Durchmesser von 15 bis 50 μm aufweisen. Bevorzugte Träger umfassen Wasser, Ethanol, Kochsalzlösungen und Gemische davon, wobei reines Wasser bevorzugt ist. Es können auch andere Träger verwendet werden, mit der Maßgabe, dass diese so formuliert werden können, dass sie ein geeignetes Aerosol erzeugen und das menschliche Gewebe oder den Arzneistoff oder das diagnostische Mittel, der bzw. das abgegeben werden soll, nicht nachteilig beeinflussen.
Der Begriff „Messung" beschreibt ein Ereignis, wodurch (1) die Totalkapazität, (2) die Einatemströmungsgeschwindigkeit oder (3) das Einatemvolumen des Patienten gemessen und/oder berechnet und die Information verwendet wird, um einen optimalen Punkt in dem Einatemzyklus zu bestimmen, bei dem ein vernebeltes und/oder ein Aerosol-freies Luftvolumen freigesetzt werden soll(en). Es kann eine tatsächliche Messung sowohl der Geschwindigkeit als auch des Volumens durchgeführt werden oder die Geschwindigkeit kann direkt gemessen werden und das Volumen kann auf der Basis der gemessenen Geschwindigkeit berechnet werden. Die Totalkapazität kann auf der Basis der Größe, des Geschlechts und des Alters des Patienten gemessen oder berechnet werden. Es ist auch bevorzugt, die Messung der Einatemströmung während und nach jedweder Arzneistoffabgabe durchzuführen und die Einatemströmungsgeschwindigkeit und das Einatemvolumen vor, während und nach der Arzneistofffreisetzung aufzuzeichnen. Solche Messwerte ermöglichen die Bestimmung, ob der Arzneistoff oder das diagnostische Mittel richtig an den Patienten abgegeben worden ist.
Der Begriff „Überwachung" steht für die Messung der Lungenfunktionen wie der Einatemströmung, der Einatemströmungsgeschwindigkeit und/oder des Einatemvolumens, so dass die Lungenfunktion eines Patienten, wie sie hier definiert ist, vor und/oder nach der Arzneistoffabgabe bewertet werden kann, wodurch es möglich wird, den Effekt einer Arzneistoffabgabe z.B. auf die Lungenfunktion des Patienten zu bewerten.
Der Begriff „Einatemströmungsprofil" soll so interpretiert werden, dass er für Daten steht, die in einem oder mehreren Messereignis(sen) der Einatemströmung und des kumulierten Einatemvolumens berechnet worden sind, wobei das Profil zur Bestimmung eines Punkts innerhalb des Einatemzyklus eines Patienten verwendet werden kann, der für die Freisetzung des Arzneistoffs, der an einen Patienten abgegeben werden soll, optimal ist. Ein optimaler Punkt innerhalb des Einatemzyklus zur Freisetzung eines Aerosolvolumens beruht zum Teil (1) auf einem Punkt, von dem es am wahrscheinlichsten ist, dass er das Aerosolvolumen an einen bestimmten Bereich des Atmungstrakts eines Patienten abgibt, zum Teil (2) auf einem Punkt innerhalb des Einatemzyklus, der wahrscheinlich zu einer maximalen Abgabe des Arzneistoffs führt, und zum Teil (3) auf einem Punkt in dem Zyklus, der am wahrscheinlichsten zu der Abgabe einer reproduzierbaren Menge an Arzneistoff an den Patienten bei jeder Arzneistofffreisetzung führt. Die Kriterien 1 bis 3 sind in einer bevorzugten Abfolge der Wichtigkeit angeordnet. Die Reihenfolge der Wichtigkeit kann sich jedoch je nach den Umständen ändern. Der behandelte Bereich des Atmungstrakts wird durch Einstellen des Volumens an Aerosol-enthaltender oder Aerosol-freier Luft und/oder durch Einstellen der Teilchengröße des Aerosols eingestellt. Die Wiederholbarkeit wird durch Freisetzung an dem gleichen Punkt im Atmungszyklus bei jeder Freisetzung des Arzneistoffs bestimmt. Um eine größere Abgabeeffizienz sicherzustellen, wird der Arzneistoffabgabepunkt innerhalb gegebener Parameter ausgewählt.
Die Begriffe „Formulierung" und „fließfähige Formulierung" und dergleichen werden hier austauschbar verwendet, um einen beliebigen pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff (z.B. einen Atmungstraktarzneistoff oder einen Arzneistoff, der lokal oder systemisch wirkt, und der für eine Atmungstraktabgabe geeignet ist) oder ein beliebiges diagnostisches Mittel kombiniert mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger in fließfähiger Form zu bezeichnen, die derartige Eigenschaften aufweisen, dass sie zu Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 12,0 um für eine Atmungstrakttherapie oder von 15 bis 75 μm für eine Augentherapie vernebelt werden können. Fließfähige Formulierungen umfassen Pulver und Flüssigkeiten. Fließfähige Formulierungen sind vorzugsweise Lösungen, z.B. wässrige Lösungen, ethanolische Lösungen, wässrig/ethanolische Lösungen, Kochsalzlösungen, kolloidale Suspensionen und mikrokristalline Suspensionen. Bevorzugte Formulierungen sind (ein) oder mehrere Arzneistoff(e) und/oder (ein) diagnostische(s) Mittel, der bzw. das bzw. die in einer Flüssigkeit, vorzugsweise in Wasser, gelöst ist bzw. sind.
Der Ausdruck „im Wesentlichen trocken" soll bedeuten, dass die Teilchen der Formulierung eine Menge eines Trägers (z.B. Wasser oder Ethanol), die mit der Menge des Arzneistoffs oder des diagnostischen Mittels in dem Teilchen identisch (bezogen auf das Gewicht) oder geringer als diese ist, umfassen, wobei dies mehr bevorzugt bedeutet, dass kein freies Wasser vorliegt.
Die Ausdrücke „vernebelte Teilchen" und „vernebelte Formulierungsteilchen" sollen für Formulierungsteilchen stehen, die einen Träger und einen Arzneistoff und/oder ein diagnostisches Mittel umfassen, welche beim Drücken der Formulierung durch eine Düse gebildet werden, wobei die Düse eine flexible poröse Membran umfasst. Wenn eine Atmungstrakttherapie erwünscht ist, weisen die Teilchen eine ausreichend geringe Größe auf, so dass dann, wenn die Teilchen gebildet werden, diese für einen ausreichenden Zeitraum zum Einatmen durch den Patienten durch dessen Nase oder Mund in der Luft suspendiert bleiben. Wenn eine Augentherapie erwünscht ist, weisen die gebildeten Teilchen eine Größe auf, die für eine Anwendung auf das Auge optimal ist. Vorzugsweise weisen die Teilchen für eine Atemwegsabgabe einen Durchmesser von etwa 0,5 μm bis etwa 12 μm auf und werden durch Drücken der Formulierung durch die Poren einer flexiblen porösen Membran gebildet, wobei die Poren einen ungebogenen Austrittsöffnungsdurchmesser im Bereich von etwa 0,25 μm bis etwa 6,0 μm aufweisen. Mehr bevorzugt weisen die Teilchen für eine Atmungstraktabgabe einen Durchmesser von etwa 1,0 bis 8,0 μm auf, wobei die Teilchen durch Bewegen durch Poren mit einem ungebogenen Austrittsöffnungsdurchmesser von etwa 0,5 bis etwa 4 μm erzeugt werden. Für eine Abgabe an die Augen weisen die Teilchen einen Durchmesser von etwa 15 μm bis etwa 75 μm auf und werden durch Drücken der Formulierung durch die Poren einer flexiblen porösen Membran erzeugt, wobei die Poren einen ungebogenen Austrittsöffnungsdurchmesser im Bereich von etwa 5 μm bis etwa 50 μm aufweisen. Mehr bevorzugt weisen die Teilchen für eine Abgabe an die Augen einen Durchmesser von etwa 15 bis 50 μm auf und können durch Drücken der Formulierung durch die Poren einer flexiblen porösen Membran mit einem ungebogenen Austrittsöffnungsdurchmesser von etwa 7,5 bis etwa 25 μm erzeugt werden. Sowohl bei der respiratorischen als auch bei der Okularen Abgabe liegen die flexiblen Membranporen in einer Menge von etwa 10 bis 10000 Poren auf einer Fläche mit einer Größe von etwa 1 mm² bis etwa 1 cm², vorzugsweise von etwa 1 × 10¹ bis etwa 1 × 10⁴ Poren pro mm², mehr bevorzugt von etwa 1 × 10² bis etwa 3 × 10⁴ Poren pro mm² vor, und der Filter mit niedrigem Widerstand weist eine Öffnungsdichte im Bereich von 20 bis 1000000 Poren auf einer Fläche von etwa 1 mm² auf.
Der Ausdruck „im Wesentlichen durch" bezüglich der Poren, die in der Membran oder dem Material gebildet werden, soll für Poren stehen, die entweder die Dicke der Membran vollständig durchdringen oder so ausgebildet sind, dass sie über ihrer Austrittsöffnung eine dün ne ablösbare Schicht aufweisen. Die mit einer ablösbaren Schicht über ihren Austrittsöffnungen ausgebildeten Poren sind so ausgebildet, dass sie sich bei einem wesentlich geringeren Druck als demjenigen, der erforderlich wäre, um die Membran in dem nicht-porösen Bereich zu zerreißen, nach außen ablösen.
Ein „Individuum", „Lebewesen" oder „Patient", wobei diese Begriffe hier austauschbar verwendet werden, ist ein Säuger, vorzugsweise ein Mensch.
Vernebelungsdüsen, die spezielle Porenstrukturen umfassen
Die vorliegende Erfindung stellt dünne Membranblätter bereit, die spezielle Porenstrukturen umfassen. Diese Membranen sind als Vernebelungsdüsen geeignet. Die erfindungsgemäßen Düsen umfassen Membranen mit einer Mehrzahl von Poren, durch die eine fließfähige Formulierung zur Abgabe an ein Lebewesen vernebelt wird. Die Mehrzahl von Poren verläuft durch einen „Düsenbereich" der Membran, d.h. den Bereich der Membran, durch den die Formulierung ausgestoßen und vernebelt wird. Das verwendete Material kann jedwedes Material sein, aus dem geeignete Poren gebildet werden können und das nicht in nachteiliger Weise mit anderen Komponenten der Abgabevorrichtung, insbesondere mit der verabreichten Formulierung, eine Wechselwirkung eingeht.
Poreneigenschaften und -konfigurationen
Ein kritisches Merkmal der Membranen der Erfindung, die spezielle Porenstrukturen umfassen, ist das Verhältnis des Eintrittsöffnungsdurchmessers zu dem Austrittsöffnungsdurchmesser der Pore, das wiederum mit dem Druck zusammenhängt, der zur Erzeugung eines Aerosols erforderlich ist. Das Verhältnis des Eintrittsöffnungsdurchmessers zu dem Austrittsöffnungsdurchmesser dieser Poren ist signifikant höher als dasjenige, das bisher erreicht wurde. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung Düsen mit Poren mit einem Verhältnis des Eintrittsöffnungsdurchmessers zu dem Austrittsöffnungsdurchmesser von mindestens etwa 10:1, mehr bevorzugt von mindestens etwa 12,5:1, mehr bevorzugt von mindestens etwa 15:1, mehr bevorzugt von mindestens etwa 20:1, mehr bevorzugt von mindestens etwa 25:1 bis zu etwa 100:1 bereit.
Die Poren können jedwede Form aufweisen, einschließlich unter anderem mehrstufige und kegelförmige Formen. Kegelförmige Poren sind im Allgemeinen konisch, wobei „konisch" bedeutet, dass die Poren auf einer Seite der Membran größer sind als auf der anderen Seite, und dass der Durchmesser in einer kontinuierlichen, linearen Weise, d.h. als glatte Kurve, abnimmt, und umfassen Fälle, bei denen der Querschnitt der Poren konisch oder gekrümmt ist. Mehrstufige Poren können zwei, drei, vier oder mehr Stufen aufweisen, und zwar je nach Erfordernis zum Erreichen einer Verminderung des Drucks, der zur Erzeugung eines Aerosols erforderlich ist. Die Anzahl der Stufen ist für die erfindungsgemäßen Vernebelungsdüsen nicht kritisch. Die Höhe und die Öffnungsgröße jeder Porenstufe kann von der Dicke des Membranmaterials abhängen. In einigen Ausführungsformen weist die Porenstufe angrenzend an die Eintrittsseite der Membran eine Höhe von etwa 20% bis etwa 90%, üblicherweise von etwa 40% bis etwa 80% der Dicke des Materials auf. Jede Porenstufe kann eine etwa zylindrische oder konische Form aufweisen, wobei „zylindrisch" bedeutet, dass die Stufen senkrecht durch die Membran verlaufen und über ihre gesamte Länge etwa den gleichen Durchmesser aufweisen, und wobei „konisch" bedeutet, dass die Poren auf einer Seite der Membran größer sind als auf der anderen Seite, und dass der Durchmesser in einer kontinuierlichen, linearen Weise abnimmt, und Fälle umfasst, bei denen der Querschnitt der Poren konisch oder gekrümmt ist. In einigen Ausführungsformen sind die Durchgangsstufen konisch.
Wenn die Poren, Porenstufen oder Durchgangsstufen der Poren konisch sind, liegt der größere Durchmesser des Konus auf der Eintrittsseite der Pore vor, auf welche die Formulierung unter Druck aufgebracht wird, während der kleinere Durchmesser des Konus näher an der Austrittsseite der Pore liegt, von der die Vernebelung stattfindet. Die Austrittsöffnungsgröße der Poren ist vorzugsweise einheitlich. Gemäß den Verfahren, die hier gelehrt werden, beträgt die Variabilität der Austrittsöffnungsgröße im Allgemeinen weniger als etwa 10%, üblicherweise weniger als etwa 5%. Die Düse kann als integraler Teil der Formulierungsverpackung bereitgestellt werden, oder sie kann separat bereitgestellt werden, z.B. integral mit der Einatemvorrichtung, oder aufgewickelt auf eine Rolle für eine Einmalverwendung.
Die hier beschriebenen Porenstrukturen sind in einer Membran zur Verwendung in einer Vernebelungsvorrichtung ausgebildet und ermöglichen die Erzeugung von Aerosolen bei signifikant niedrigeren Vernebelungsdrücken, als dies bisher erreichbar war. Demgemäß ermöglichen die Porenstrukturen der vorliegenden Erfindung, wenn sie in Membranen ausgebildet sind, die in einer Vernebelungsvorrichtung verwendet werden, eine Vernebelung einer fließfähigen Formulierung bei Ausstoßdrücken von weniger als etwa 34,5 bar (500 psi), im Allgemeinen in einem Bereich von etwa 6,7 bar (100 psi) bis etwa 34,5 bar (500 psi), üblicherweise in einem Bereich von etwa 13,8 bar (200 psi) bis etwa 27,6 bar (400 psi). Im Allgemeinen ist der erforderliche Druck höher als etwa 6,7 bar (100 psi) und niedriger als etwa 34,5 bar (500 psi).
Für eine Atmungstraktabgabe sind die Poren so ausgebildet, dass sie einen ungebogenen Austrittsöffnungsdurchmesser mit einer Größe von etwa 0,25 bis 6,0 μm, vorzugsweise von 0,5 bis 5,0 μm aufweisen. Wenn die Poren diese Größe aufweisen, werden die Tröpfchen, die gebildet werden, einen Durchmesser aufweisen, der etwa dem Doppelten des Durchmessers der Porengröße entspricht. In einigen Fällen kann es bevorzugt sein, Aerosole mit einer aerodynamischen Größe in einem speziellen Bereich zu erzeugen. Folglich kann es bevorzugt sein, Teilchen mit einer aerodynamischen Größe im Bereich von 1 bis 3 μm, 4 bis 6 μm oder 7 bis 10 μm zu erzeugen. Die Austrittsöffnungsgrößen würden dann entsprechend angepasst werden.
Die Begriffe „Teilchendurchmesser", „Teilchengröße" und dergleichen werden hier austauschbar verwendet, um die Teilchengröße gemäß der „aerodynamischen" Größe der Teilchen zu bezeichnen. Der aerodynamische Durchmesser wird durch die Messung eines Teilchens mit einer Einheitsdichte erhalten, welches die gleiche terminale Sedimentationsgeschwindigkeit in Luft unter normalen atmosphärischen Bedingungen aufweist wie das betreffende Teilchen. Wenn angegeben wird, dass kleine Teilchen (z.B. mit einem Durchmesser von 1 bis 50 μm) den gleichen Durchmesser aufweisen, dann weisen sie die gleiche terminale Sedimentationsgeschwindigkeit auf. Dies wird deshalb betont, da es schwierig ist, den Durchmesser kleiner Teilchen unter Verwendung der gegenwärtigen Technologie genau zu messen und sich die Form solcher kleiner Teilchen kontinuierlich ändern kann. Für eine Abgabe an die Augen sind die Poren so ausgebildet, dass sie einen ungebogenen Austrittsöffnungsdurchmesser im Bereich von 5 μm bis 50 μm, vorzugsweise von 7,5 bis 25 μm aufweisen.
Die Poren können etwa 10 bis etwa 1000 μm oder mehr voneinander beabstandet sein, sind jedoch vorzugsweise etwa 30 bis etwa 70 μm voneinander beabstandet, insbesondere etwa 50 μm. Der Porenabstand wird teilweise von dem Erfordernis bestimmt, zu verhindern, dass sich das Aerosol von angrenzenden Poren gegenseitig stört, und teilweise davon, die eingesetzte Membranmenge und die damit verbundenen Herstellungsschwierigkeiten und -kosten zu minimieren. Der Porenabstand ist vorzugsweise ziemlich einheitlich, wobei eine Variabilität des Zwischenporenabstands von vorzugsweise weniger als etwa 20%, mehr bevorzugt von weniger als etwa 10% und insbesondere von etwa 2% oder weniger vorliegt (< 1 μm Variabilität für Poren, die einen Abstand von 50 μm aufweisen).
Die Poren in einem Düsenbereich können in regelmäßigen Gruppierungen, wie z.B. in Reihen oder in Gittern von Poren mit regelmäßigen, im Wesentlichen einheitlichen Abständen voneinander angeordnet sein. In einer Ausführungsform der Erfindung sind die Poren in einer 7 × 48-Gruppierung von Poren, die 50 μm voneinander beabstandet sind, angeordnet.
Eine gegebene Membran kann eine Mehrzahl von Düsenbereichen bei einem gegebenen Abstand von einem angrenzenden Düsenbereich aufweisen und von einem angrenzenden Düsenbereich durch einen Abschnitt einer nicht-porösen Membran getrennt sein. In einigen Ausführungsformen ist die Membran ein Streifen, der eine Mehrzahl von Düsenbereichen umfasst, die durch nicht-poröse Membranbereiche voneinander getrennt sind.
Die Menge an vernebelter Flüssigkeit beträgt im Allgemeinen etwa 10 μm bis etwa 100 ml. In einigen Ausführungsformen liegt die Flüssigkeitsmenge in einem Bereich von etwa 5 ml bis etwa 100 ml, von etwa 10 ml bis etwa 90 ml, von etwa 20 ml bis etwa 80 ml, von etwa 40 ml bis etwa 60 ml. In anderen Ausführungsformen liegt die Flüssigkeitsmenge in einem Bereich von etwa 0,5 ml bis etwa 10 ml, von etwa 1 ml bis etwa 8 ml, von etwa 2 ml bis etwa 6 ml. In anderen Ausführungsformen liegt die Flüssigkeitsmenge in einem Bereich von etwa 10 μl bis etwa 1000 μl, von etwa 20 μl bis etwa 100 μl.
Die Dichte der Poren in dem Düsenbereich liegt im Bereich von 1 bis etwa 1000 Poren, im Allgemeinen bei etwa 100 bis etwa 900 Poren pro mm². In einigen Ausführungsformen beträgt die Porendichte in dem Düsenbereich etwa 100 Poren pro mm². In anderen Ausführungsformen beträgt diese Dichte etwa 200 Poren pro mm².
Der Zeitraum, während dessen die Formulierung verabreicht werden soll, muss auch berücksichtigt werden. Die Abgabezeit ist ein kritischer Parameter, da es erforderlich ist, das Aerosol während eines ausreichend kurzen Zeitraums zu erzeugen, so dass das Aerosol während des Einatmens zu einem spezifischen Bereich des Atmungstrakts gebracht werden kann. Für einen gegebenen Porenaustrittsdurchmesser und einen gegebenen Formulierungsdruck kann die Lochzahl eingestellt werden, um die Abgabezeit zu steuern. Im Allgemeinen wird die Vernebelung innerhalb von etwa 0,5 bis etwa 5 Sekunden, üblicherweise in einem Bereich von etwa 1 Sekunde bis etwa 2 Sekunden stattfinden.
In einer Ausführungsform sind die Poren unvollständig ausgebildet, so dass eine dünne ablösbare Schicht verbleibt, welche die Austrittsöffnungen der Poren bedeckt. Diese ablösbare Schicht wird bei dem unter Krafteinwirkung stattfindenden Aufbringen der Arzneistoffformulierung auf die Düse während der Arzneistoffabgabe nach außen zerrissen, wodurch eine Vernebelung der Formulierung möglich wird. Die ablösbare Schicht der Poren ist so ausgebildet, dass sie einen Zerreißdruck signifikant unter dem Zerreißdruck der Gesamtmembran auf weist und der Druck, bei dem die Schicht zerreißt, liegt signifikant unter dem Druck, der bei dem normalen Verlauf der Arzneistoffverabreichung ausgeübt wird, so dass die Poren im Wesentlichen einheitlich und vollständig aufgerissen werden. Die unvollständig ausgebildeten Poren können durch Aufbringen einer dünnen Schicht eines Materials auf die Außenseite der Membran nach der Bildung vollständiger Poren oder durch unvollständiges Abtragen von Löchern durch die Membran gebildet werden.
In einer anderen Ausführungsform werden die Poren mit erhöhten Bereichen ausgestattet, welche die Austrittsöffnung umgeben, so dass verhindert wird, dass Flüssigkeit von der Außenoberfläche der Membran zurück in die Pore dringt, wodurch die Vernebelung unterbrochen wird. Die erhöhten Bereiche können jedwede Form aufweisen, wie z.B. kreisförmig oder rechteckig, oder sie können unregelmäßig geformt sein. Die erhöhten Bereiche können mit jedwedem geeigneten Mittel erzeugt werden, z.B. durch Wegätzen von Abschnitten der Außenschicht der Membran, durch Laserbohrverfahren, die zum Sputtern von Material um die Poren führen, durch Formen oder Gießen, durch Abscheiden von Material mittels einer Maske an Stellen, bei denen Poren gebildet werden sollen, und dergleichen.
Eine Pore kann mittels einer Excimerlaserabtragung von der gegenüber liegenden Seite der Membran so ausgebildet werden, dass sie einen erhöhten Bereich aufweist. Die Bildung des erhöhten Bereichs mittels Excimerlaserabtragung kann durch Verändern der Pulszahl gesteuert werden: Eine minimale Anzahl von Pulsen, die zum Durchdringen der Membran eingesetzt werden, wird einen erhöhten Bereich um die Öffnung auf der gegenüber liegenden Seite der Membran bilden, ein Erhöhen der Anzahl von Pulsen wird dann diesen erhöhten Bereich entfernen. Beispielsweise werden bei einer 25 μm dicken Polyimidmembran 120 Pulse mit einem 308 nm-Excimerlaser bei einer Energiedichte von 630 mJ/cm² eine Pore mit einem erhöhten Bereich bilden, während die Erhöhung der Anzahl von Pulsen auf über 150 den erhöhten Bereich entfernen und die Porenöffnung geringfügig erweitern wird. Die erhöhten Bereiche können jedwede geeigneten Abmessungen aufweisen, erstrecken sich jedoch vorzugsweise signifikant weniger weit als der Zwischenporenabstand, so dass niedrigere Bereiche bereitgestellt werden, worin Fluid abgesondert wird. Die erhöhten Bereiche können aus jedwedem geeigneten Material hergestellt werden, wie z.B. dem Material, das die Masse der Membran bildet, oder sie können aus Materialien mit gewünschten Eigenschaften, wie z.B. einer Hydrophobie oder einer Lösungsmittel- oder Arzneistoffabweisung, so dass die Arzneistoffformulierung von einem Eintreten in die Austrittsöffnung der Poren abgehalten wird, hergestellt werden.
Membranmaterialien und -eigenschaften
Das Membranmaterial ist vorzugsweise hydrophob und umfasst unter anderem Materialien, wie z.B. Polycarbonate, Polyimide, Polyamide, Polysulfone, Polyolefin, Polyurethan, Polyether, Polyetherimide, Polyethylen und Polyester, worin die Poren mit jedwedem geeigneten Verfahren ausgebildet werden können, einschließlich unter anderem Laserbohren, Bearbeiten mittels elektrischer Entladung oder anisotropes Ätzen durch einen dünnen Film aus Metall oder einem anderen geeigneten Material. Copolymere der vorstehend genannten Polymere können ebenfalls verwendet werden. Formgedächtnispolymere, die bekannt sind und unter anderem im US-Patent 5,910,357 beschrieben worden sind, können ebenfalls verwendet werden. Vorzugsweise handelt es sich bei der Membran um eine Membran, die mit der vernebelten Substanz oder dem Vernebelungslösungsmittel keine chemische Wechselwirkung eingeht. Die Membran weist vorzugsweise eine ausreichende strukturelle Integrität auf, so dass sie intakt bleibt (nicht reißt), wenn sie einer Kraft in einem Ausmaß bis etwa 40 bar (580 psi), vorzugsweise bis etwa 50 bar (725 psi) ausgesetzt wird, während die Formulierung durch die Poren gedrückt wird.
In einigen Ausführungsformen ist das Material ein flexibles polymeres organisches Material, wie z.B. ein Polyether, Polycarbonat, Polyimid, Polyetherimid, Polyethylen oder Polyester. Eine Flexibilität des Materials ist bevorzugt, so dass die Düse eine konvexe Form einnehmen und bei der Ausübung eines Drucks in den Luftstrom vorragen kann, wodurch das Aerosol von der statischen Luftgrenzschicht entfernt gebildet werden kann. Ein Material, das im Wesentlichen nicht flexibel ist, kann auch verwendet werden, und wenn ein solches Material verwendet wird, wird es vorzugsweise so geformt, dass es eine konvexe Konfiguration aufweist.
Wie es dem Fachmann beim Lesen dieser Beschreibung klar wird, ist der Düsenbereich der poröse Membranbereich. Dieser Bereich kann mit einem umgebenden Blattmaterial (d.h. einem porösen Bereich eines Blatts oder Bands) integral ausgebildet sein oder es kann sich um eine separate Membran handeln, die eine Öffnung in einem dünnen Blatt oder Band (d.h. einem porösen Membranblatt, das von dem umgebenden Blatt oder Band trennbar ist) bedeckt. In einigen Ausführungsformen ist die poröse Membran durch ein entfernbares Abdeckblatt bedeckt, das abnehmbar mit der porösen Membran verbunden ist.
Die Dicke der Membran beeinflusst sowohl die Herstellung der Düsen und Behälter als auch den Druck, der zur Erzeugung des gewünschten Aerosols während der Verabreichung erforderlich ist. Dünnere Membranen erfordern zur Erzeugung eines Aerosols einen niedrigeren Druck, können jedoch andererseits während der Herstellung schwerer gehandhabt werden, wie z.B. beim Laminieren der Membran an andere Komponenten des Formulierungsbehälters. Die Membran weist vorzugsweise eine Dicke von etwa 10 bis etwa 100 μm, von etwa 15 bis etwa 40 μm, von etwa 20 bis etwa 30 μm, mehr bevorzugt von etwa 12 bis etwa 45 μm auf. In einer Ausführungsform ist das Membranmaterial ein 25 μm dicker Film aus Polyimid. Erwägungen bezüglich des Membranmaterials umfassen die Einfachheit der Herstellung zusammen mit dem Formulierungsbehälter, die Flexibilität der Membran und der Druck, der zur Erzeugung eines Aerosols von Poren, die durch eine Membran aus einem gegebenen Material verlaufen, erforderlich ist, die Dicke und die Flexibilität.
Verfahren zur Erzeugung von Poren in Ausstoßdüsen für verminderten Druck
Die vorliegende Erfindung stellt Verfahren zur Erzeugung spezieller Porenstrukturen, wie sie vorstehend beschrieben worden sind, in dünnen Materialblättern bereit. Geeignete Verfahren umfassen unter anderem eine Laserabtragung (Mikrobearbeitung), anisotropes Ätzen und Bearbeiten mittels elektrischer Entladung. Poren können durch ein einstufiges oder ein mehrstufiges Verfahren gebildet werden. Diese Verfahren umfassen unter anderem ein mehrstufiges Verfahren, ein einstufiges Verfahren unter Verwendung einer einzelnen Maske mit variabler Dichte und ein Dithering. Diese Verfahren sind nachstehend beschrieben. Membranen, welche diese speziellen Porenstrukturen umfassen, sind in Vernebelungsdüsen geeignet. Demgemäß stellt die Erfindung Verfahren zur Herstellung von Vernebelungsdüsen bereit. Diese Düsen können in Vernebelungsvorrichtungen für verminderten Druck verwendet werden.
In einigen Ausführungsformen wird eine Laserabtragung verwendet, um kegelförmige oder mehrstufige Poren, wie sie hier beschrieben sind, in der Membran zu bilden. Die jeweilige Laserquelle, die in dem Verfahren der Erfindung verwendet wird, wird in gewissem Ausmaß durch das Material bestimmt, in dem die Poren ausgebildet werden sollen. Im Allgemeinen muss die Laserquelle eine ausreichende Menge an Energie mit einer Wellenlänge liefern, die eine wirksame Vernebelungsdüse in dem abgetragenen Material bilden kann. Typischerweise beträgt die Wellenlänge für eine organische Polymermembran etwa 150 nm bis etwa 360 nm.
Die Ausgangsleistung der jeweiligen Laserquelle kann vor dem Anwenden auf ein Material in verschiedenartiger Weise verändert werden. Beispielsweise kann die Frequenz unter Verwendung eines Lithiumtriboratkristalls oder einer Reihe von Lithiumtriboratkristallen oder einer Kombination davon verdoppelt oder verdreifacht werden. Dieser Laserstrahl kann ferner in mehrere Strahlen aufgespalten werden, so dass mehrere Poren gleichzeitig erzeugt werden. Der Strahl kann auch durch eine Maske geleitet oder räumlich gefiltert werden, und er kann vor der Fokussierung auch erweitert werden.
Ein Laser, der für solche Düsen effektiv ist, ist ein Neodym-Yttrium-Aluminium-Granat-Laser. Dieser Laser kann so konfiguriert werden, dass eine gepulste Ultraviolettwellenlängenlichtquelle bereitgestellt wird, die eine ausreichend hohe Spitzenleistung in kurzen Pulsen bereitstellt, so dass eine präzise Abtragung in einem dünnen Material ermöglicht wird. Das Strahlprofil von diesem Laser ist radial symmetrisch, wodurch eine Tendenz dahingehend besteht, dass radial symmetrische Poren erzeugt werden.
Ein weiterer Laser, der zur Erzeugung von Poren in Materialien wie z.B. Polyethern und Polyimiden effektiv ist, ist ein Excimerlaser. Dieser Laser erzeugt auch Ultraviolettwellenlängenlicht. Der Strahl ist jedoch nicht radial symmetrisch, sondern wird durch eine Maske projiziert, so dass gleichzeitig ein oder mehrere konische(s) oder zylindrische(s) Loch bzw. Löcher gebohrt werden. In einigen Ausführungsformen ist die Laserquelle ein Excimerlaser, der eine Wellenlänge von 308 nm bereitstellt. Die Energiedichte, die für einen solchen Laser verwendet wird, liegt typischerweise im Bereich von etwa 300 bis etwa 800 mJ/cm², von etwa 400 mJ/cm² bis etwa 700 mJ/cm², von etwa 500 mJ/cm² bis etwa 700 mJ/cm². In einigen Ausführungsformen beträgt die Energiedichte etwa 630 mJ/cm². Bei der Anwendung eines solchen Lasers auf eine 25 μm dicke Polyimidmembran beträgt die Anzahl der Pulse typischerweise etwa 40 bis etwa 200. Dem Fachmann ist klar, dass diese Parameter abhängig von der Dicke der gebohrten Membran variiert werden können.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Erzeugung einer porösen Membran umfassen im Allgemeinen die Schritte: Richten von Laserenergie auf eine Eintrittsoberfläche einer Membran und Fortsetzen des Richtens der Energie, bis der Laser eine Pore mit einer Eintrittsöffnung und einer Austrittsöffnung mit einer Poreneintrittsöffnungsgröße und einer Porenaustrittsöffnungsgröße erzeugt hat, wobei das Verhältnis der Poreneintrittsöffnungsgröße zur Porenaustrittsöffnungsgröße mindestens etwa 10:1 beträgt. Das Richten der Laserenergie kann durch Repositionieren der Laserenergie für jeden Richtschritt oder durch Repositionieren der Membran für jeden Richtschritt mehrfach wiederholt werden.
Mehrstufige Verfahren
Eine hier beschriebene Pore kann durch mehrstufige Verfahren hergestellt werden. Die Poren werden schrittweise von der Eintrittsseite der Membran her zur Bildung von Stufen mit abnehmendem Durchmesser in Richtung der Austrittsseite der Membran abgetragen. Dies vermindert die Gesamtzahl der Laserpulse, die zur Erzeugung einer Pore mit einer breiteren Eintrittsöffnung und einer engeren Austrittsöffnung erforderlich sind, und ermöglicht Eintrittsöffnungsdurchmesser, die mit einstufigen Verfahren für einen gegebenen Austrittsöffnungsdurchmesser nicht erreicht werden konnten.
Die mehrstufigen Verfahren umfassen im Allgemeinen die Schritte: Richten von Laserenergie auf eine erste Oberfläche einer Membran mit einer Dicke X und Fortsetzen des Richtens der Energie, bis der Laser ein Eintrittsloch in der ersten Oberfläche mit einer Tiefe X/Y erzeugt hat, wobei Y größer als X und kleiner als 10X ist und das Eintrittsloch einen Durchmesser D aufweist; Richten von Laserenergie auf eine zweite Oberfläche an dem Boden des Lochs, bis der Laser ein Austrittsloch mit einem Durchmesser d/D erzeugt hat, wobei d größer als D und kleiner als 10D ist, wobei die Tiefe des Eintrittslochs kombiniert mit der Tiefe des Austrittslochs eine Tiefe im Bereich von X bis 0,95X ist. Im Allgemeinen liegt Y in einem Bereich von etwa 4X bis etwa 0,5X, üblicherweise in einem Bereich von etwa 2X bis etwa 1,0X. Typischerweise ist Y etwa 2X ± 10%.
Zur Bildung einer mehrstufigen Pore wird eine erste Porenstufe zu einer Tiefe h1 (die zu einer ersten Porenstufenhöhe h1 führt) in einer Membran ausgebildet, wobei von der Eintrittsseite der Membran her begonnen wird, wobei h1 kleiner ist als die Dicke der Membran und im Allgemeinen etwa 20% bis etwa 90%, im Allgemeinen etwa 40% bis etwa 80% der Dicke der Membran beträgt. Die erste Porenstufe weist eine Eintrittsöffnungsgröße und eine Austrittsöffnungsgröße auf. Eine zweite Porenstufe wird dann zu einer Tiefe h2 ausgebildet (was zu einer zweiten Porenstufenhöhe h2 führt), und weist wiederum eine Eintrittsöffnungsgröße und eine Austrittsöffnungsgröße auf. Die Eintrittsöffnungsgröße der zweiten Stufe beträgt im Allgemeinen etwa 20% bis etwa 90%, im Allgemeinen etwa 40% bis etwa 80% der Öffnungsgröße der ersten Porenstufe. Die Austrittsöffnung der zweiten Porenstufe kann auch der Porenaustritt sein oder zu einer dritten Porenstufe führen. Im Allgemeinen beträgt die Eintrittsöffnungsgröße einer gegebenen Porenstufe etwa 20% bis etwa 90%, im Allgemeinen etwa 40% bis etwa 80% der Austrittsöffnungsgröße der vorhergehenden, proximal zur Membraneintrittsseite liegenden Porenstufe. Dieses Verfahren ist schematisch in der 2 gezeigt.
Beispielsweise kann eine zweistufige Pore durch Richten von etwa 40 bis 60 Pulsen eines Excimerlaserstrahls bei einem Fluenzniveau von 625 mJ/cm² gebildet werden, so dass eine erste Porenstufe mit einem Eintrittsöffnungsdurchmesser von 25 μm bis zu einer Tiefe von 10 bis 20 μm durch einen 25 μm dicken Polyimidfilm gebildet wird, was zu einer ersten Porenstufe mit einer Höhe von 10 bis 20 μm führt. Ein zweiter Strahl mit einer entsprechenden Fluenz kann dann koaxial oder nahezu koaxial für etwa 50 bis 75 Pulse in die partiell abgetragene erste Porenstufe gerichtet werden, so dass ein 4 bis 6 μm-Eintrittsöffnungsdurchmesser von dem Boden der partiell abgetragenen ersten Porenstufe durch die Austrittsseite der Membran zur Erzeugung einer Pore vorliegt, die eine Austrittsöffnung von etwa 1,0 bis etwa 1,5 μm, wie z.B. 1,2 μm, aufweist, wodurch eine zweite Porenstufe mit einem Eintrittsöffnungsdurchmesser von 4 bis 6 μm und einem Austrittsdurchmesser von 1,0 bis etwa 1,5 μm gebildet wird. Die resultierende mehrstufige Pore weist ein Verhältnis des Eintrittsöffnungsdurchmessers zum Austrittsöffnungsdurchmesser von etwa 20:1 bis etwa 25:1 auf.
Jede Stufe, die nicht durch die Austrittsseite der Membran verläuft, kann eine oder mehrere weitere Stufe(n) oder Durchgangsstufe(n) aufweisen, die von dessen Austrittsseitenende her abgetragen worden ist bzw. sind. Bei der Bildung der ersten Stufe oder Reihe von Stufen kann maximal die gesamte Düsenfläche der Membran abgetragen werden. Die gesamte Gruppierung von Durchgangsstufen kann dann in diesem abgetragenen Bereich abgetragen werden. Das Ergebnis besteht darin, dass bei einem zweistufigen Verfahren die gesamte Düsenfläche eines 25 μm dicken Polyimidfilms in der ersten Stufe bis zu einer Tiefe von 10 bis 20 μm abgetragen werden kann und die gesamte Gruppierung von Durchgangsstufen dann durch den Rest der Membran abgetragen werden kann.
Einstufige Verfahren
Jedwedes einer Anzahl von einstufigen Verfahren steht zur Verwendung bei der Erzeugung von Porenstrukturen für eine Vernebelung bei vermindertem Druck zur Verfügung.
Ein solches Verfahren nutzt eine einzelne Maske mit einem Punktmuster mit variabler Dichte, wie es in dem US-Patent 5,417,897 beschrieben ist, wobei das Verfahren für die Herstellung eines Lochs für eine Tintenstrahldruckerdüse spezifisch ist. Bei der Verwendung dieses Verfahrens kann eine Maske einen offenen Zentralbereich umfassen, der eine 100%ige Durchlässigkeit der Laserenergie ermöglicht. Den offenen zentralen Bereich umgebend und mit diesem kontinuierlich ist ein zweiter Bereich, in dem das Maskenmaterial in einem Muster von lichtundurchlässigen Punkten angeordnet ist, die dahingehend wirken, dass sie partiell eine Membran abschirmen, in der Poren ausgebildet werden sollen. Durch die Auswahl einer Dichte der lichtundurchlässigen Punkte in dem Umfangsbereich um die zentrale Öffnung wird der zentrale Bereich jeder gebildeten Düse dadurch vollständig abgetragen, und die Umfangsbereiche der Düse werden nur partiell abgetragen. Die Durchlässigkeit für die Laserenergie in dem ersten Umfangsbereich beträgt etwa 20 bis etwa 65%. Ein zweiter Umfangs bereich kann derart hergestellt werden, dass die Durchlässigkeit geringer ist als in dem ersten Umfangsbereich. Durch Variieren der Dichte der lichtundurchlässigen Punkte in dem ersten und (gegebenenfalls) dem zweiten Umfangsbereich kann die Pore, die in der Düsenmembran ausgebildet ist, in einer gewünschten Form hergestellt werden. Dieses Verfahren wird hier manchmal als „Grauskalaverfahren" bezeichnet.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Poren, welche die vorstehend genannten Eigenschaften aufweisen, umfasst ein Dithering bzw. das Drehen eines optischen Spiegels zum Drehen eines Laserstrahls während des Abtragungsverfahrens. Durch Ändern der Drehung des Spiegels kann der Laserstrahl auf einen Bereich mit nacheinander abnehmender Größe durch die Dicke der Membran fokussiert werden, wodurch eine Vernebelungspore für verminderten Druck mit den hier beschriebenen Eigenschaften gebildet wird. Das Dithering-Verfahren wurde ausführlich in der Literatur beschrieben, einschließlich z.B. im US-Patent 4,894,115.
Düsen- und Behälterkonfigurationen
Die vorliegende Erfindung stellt Behälter zum Vernebeln einer fließfähigen Formulierung bereit, wobei die Behälter die vorstehend beschriebenen Düsen mit speziellen Porenstrukturen umfassen. Ferner werden Verfahren zur Herstellung der Behälter bereitgestellt.
Im Allgemeinen kann die erfindungsgemäße Düse, die eine poröse Membran umfasst, im Zusammenhang mit jedwedem Behälter verwendet werden, der zur Aufnahme einer interessierenden Formulierung eines Arzneistoffs oder diagnostischen Mittels geeignet ist. Der Behälter kann z.B. ein Einzeldosisbehälter oder ein Mehrfachdosisbehälter sein. Beispiele für Einzeldosis- und Mehrfachdosisbehälter sind im Beispiel 2 und in den 6 und 7 bereitgestellt. Die Behälter können wiederbefüllbar, wieder verwendbar und/oder Einmalbehälter sein. Vorzugsweise ist der Behälter ein Einmalbehälter. Der Behälter kann für die Lagerung und Abgabe eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels gestaltet sein, das trocken, im Wesentlichen trocken oder flüssig ist oder in der Form einer Suspension vorliegt. Der Behälter kann jedwede gewünschte Größe aufweisen. In den meisten Fällen hängt die Größe des Behälters nicht direkt mit der Menge an Arzneistoff oder diagnostischem Mittel zusammen, der bzw. das abgegeben wird, da die meisten Formulierungen relativ große Mengen an Vehikelmaterial, wie z.B. Wasser oder eine Kochsalzlösung, enthalten. Demgemäß könnte eine gegebene Behältergröße durch Variieren der Konzentration der Arzneistoffkonzentration (oder der Konzentration des diagnostischen Mittels) einen breiten Bereich verschiedener Dosierungen umfassen.
Die vorliegende Erfindung stellt einen Behälter zum Vernebeln einer fließfähigen flüssigen Formulierung zur Abgabe an einen Patienten bereit, umfassend: (a) ein Blatt aus einem flexiblen Membranmaterial, das eine Eintrittsseite, auf die Formulierung unter Druck aufgebracht wird, eine Austrittsseite, aus der ein Aerosol freigesetzt wird, und einen Düsenbereich umfasst, wobei der Düsenbereich eine Mehrzahl von Poren darin aufweist, durch welche die Formulierung ausgestoßen wird, wobei jede der Poren eine Austrittsöffnung und eine Eintrittsöffnung mit einer Poreneintrittsöffnungsgröße und einer Porenaustrittsöffnungsgröße aufweist, wobei das Verhältnis der Poreneintrittsöffnungsgröße zur Porenaustrittsöffnungsgröße mindestens etwa 10:1 beträgt; (b) Behälterwände, die mit dem Blatt verbunden sind, wobei eine Wand des Behälters durch das Ausüben einer Kraft zusammendrückbar ist; und (c) eine flüssige Formulierung, die innerhalb der Behälterwände gehalten ist.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verfahren zur Herstellung der hier beschriebenen Vernebelungsbehälter bereit, die im Allgemeinen das Positionieren eines Blatts aus einem flexiblen Membranmaterial, das Düsenbereiche mit Porenstrukturen umfasst, wie sie in der vorliegenden Erfindung bereitgestellt werden, angrenzend an einen Behälter umfasst, der eine Formulierung umfasst, so dass die Düse mit dem Behälter verbunden wird, wobei der Behälter mindestens eine Wand umfasst, die durch das Ausüben einer Kraft zusammendrückbar ist.
Da der Behälter eine Düse umfasst, wie es vorstehend beschrieben worden ist, drückt eine Kraft von etwa 34,5 bar (500 psi) oder weniger den Behälter zusammen und drückt die Formulierung aus Poren der Membran und vernebelt die Formulierung. Im Allgemeinen beträgt das Ausmaß des Drucks, der zum Zusammendrücken des Behälters, zum Herausdrücken der Formulierung aus den Poren der Membran und zum Vernebeln der Formulierung erforderlich ist, in einem Bereich von etwa 6,7 bar (100 psi) bis etwa 34,5 bar (500 psi), üblicherweise in einem Bereich von etwa 13,8 bar (200 psi) bis etwa 27,6 bar (400 psi). Im Allgemeinen ist das Ausmaß des erforderlichen Drucks größer als etwa 6,7 bar (100 psi) und weniger als etwa 34,5 bar (500 psi).
Im Allgemeinen beträgt die Menge an flüssiger Formulierung in dem Behälter etwa 10 μl bis etwa 100 ml. In einigen Ausführungsformen liegt die Flüssigkeitsmenge in einem Bereich von etwa 5 ml bis etwa 100 ml, von etwa 10 ml bis etwa 90 ml, von etwa 20 ml bis etwa 80 ml, von etwa 40 ml bis etwa 60 ml. In anderen Ausführungsformen liegt die Flüssigkeitsmenge in einem Bereich von etwa 0,5 ml bis etwa 10 ml, von etwa 1 ml bis etwa 8 ml, von etwa 2 ml bis etwa 6 ml. In anderen Ausführungsformen liegt die Flüssigkeitsmenge in einem Bereich von etwa 10 μl bis etwa 1000 μl, von etwa 20 μl bis etwa 100 μl.
Die Zeit, die zum Vernebeln der Formulierung erforderlich ist, liegt im Allgemeinen im Bereich von 0,5 Sekunden bis 5 Sekunden, im Allgemeinen bei etwa 1 Sekunde bis etwa 2 Sekunden.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner einen Einmalbehälter bereit, umfassend: (a) mindestens eine Wand, die durch das Ausüben einer Kraft zusammendrückbar ist und mindestens eine Öffnung aufweist, wobei die Öffnung zu einem offenen Kanal mit einem Ende führt; (b) eine Düse, wie sie hier beschrieben ist, welche an dem Ende des offenen Kanals angeordnet ist, wobei die Düse umfasst: ein Blatt aus einem flexiblen Membranmaterial, das eine Eintrittsseite, auf die Formulierung unter Druck aufgebracht wird, eine Austrittsseite, von der ein Aerosol freigesetzt wird, und einen Düsenbereich, wobei der Düsenbereich eine Mehrzahl von Poren darin aufweist, durch welche die Formulierung ausgestoßen wird, wobei jede der Poren eine Austrittsöffnung und eine Eintrittsöffnung mit einer Poreneintrittsöffnungsgröße und einer Porenaustrittsöffnungsgröße aufweist, wobei das Verhältnis der Poreneintrittsöffnungsgröße zur Porenaustrittsöffnungsgröße mindestens etwa 10:1 beträgt; und (c) Formulierung in einer Menge von 100 ml oder weniger in dem Behälter. In einigen Ausführungsformen umfasst der offene Kanal eine Versiegelung, die beim Ausüben einer Kraft auf die zusammendrückbare Wand zu einem offenen Zustand abgelöst wird. In anderen Ausführungsformen umfasst der Einmalbehälter ferner einen Filter mit niedrigem Widerstand, der zwischen der Versiegelung und der Düse angeordnet ist. Die Erfindung stellt ferner eine Einmalverpackung bereit, die einen erfindungsgemäßen Behälter oder eine Mehrzahl von erfindungsgemäßen Behältern umfasst.
Bei dem Behälter kann es sich auch um einen Behälter handeln, der die Lagerung eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels in einer trockenen oder im Wesentlichen trockenen Form bis zum Zeitpunkt der Verabreichung bereitstellt, wobei an diesem Punkt der Arzneistoff oder das diagnostische Mittel gegebenenfalls mit Wasser oder einer anderen Flüssigkeit gemischt werden kann. Ein Beispiel für einen Doppelkammerbehälter zur Durchführung eines solchen Mischens eines trockenen Arzneistoffs mit einer Flüssigkeit unmittelbar vor der Verabreichung ist in dem US-Patent 5,709,202 beschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der Behälter, der für die vorliegende Erfindung geeignet ist, einen Einmalbehälter zur einmaligen Verwendung mit einer einzelnen Dosis, der eine Formulierung zur Abgabe an einen Patienten enthält und eine zusammendrück bare Wand aufweist. Darüber hinaus kann der Behälter in der gleichen Verpackung mit einer porösen Membran und einem Filter mit niedrigem Widerstand konfiguriert sein, wobei der Filter mit niedrigem Widerstand zwischen der porösen Membran und einer in dem Behälter enthaltenen Formulierung angeordnet ist. Der Behälter kann vorzugsweise nach einem einzelnen Gebrauch zur Abgabe der darin enthaltenen Formulierung entsorgt werden.
In einer Ausführungsform wird der Behälter durch eine zusammendrückbare Wand geformt. Der Behälter weist eine Öffnung auf, die durch eine Düse bedeckt wird, die eine flexible poröse Membran umfasst. Die Austrittsöffnungen der Poren der Düse sind von erhöhten Bereichen umgeben, die ein Eindringen von Fluid zurück in die Poren verhindern. Der Behälter umfasst eine Öffnung, die zu einem offenen Kanal führt, wobei der Kanal eine Barriere (oder eine ablösbare Versiegelung) umfasst, der beim Ausüben einer Kraft, die durch die Formulierung erzeugt wird, die aus dem Behälter gedrückt wird, zu einem offenen Zustand abgelöst wird. Zwischen der Formulierung und der ablösbaren Versiegelung kann ein Filter mit niedrigem Widerstand angeordnet sein. Der Filter weist eine Porosität auf, die derart ist, dass die Gegenwart des Filters den Druck, der zur Erzeugung eines Aerosols durch Drücken der Formulierung durch die poröse Membran der Düse erforderlich ist, nicht wesentlich erhöht. Wenn die Barriere zu einem offenen Zustand abgelöst wird, fließt die Formulierung zu einem Bereich angrenzend an die flexible poröse Membran der Düse und wird durch eine nicht-zerbrechbare Barriere daran gehindert, weiter in den Kanal zu fließen.
Die 6 ist eine Querschnittsansicht einer bevorzugten Ausführungsform eines Einmalbehälters 1 der Erfindung. Der Behälter ist durch eine zusammendrückbare Wand 2 geformt. Der Behälter 1 umfasst eine Öffnung, die zu einem offenen Kanal 6 führt, wobei der Kanal 6 eine Barriere (oder eine ablösbare Versiegelung) 7 umfasst, die beim Ausüben einer Kraft, die durch die Formulierung 5 erzeugt wird, die aus dem Behälter gedrückt wird, zu einem offenen Zustand abgelöst wird. Ein Filter mit niedrigem Widerstand 301 ist zwischen der ablösbaren Versiegelung 7 und der Düse 302 angeordnet. Wenn die ablösbare Versiegelung 7 zerstört wird, fließt die Formulierung 5 zu einem Bereich angrenzend an den Filter mit niedrigem Widerstand 301, durch den Filter mit niedrigem Widerstand 301, falls dieser vorliegt, und aus der Düse 302 heraus, so dass ein Aerosol gebildet wird. Die Formulierung 5 wird durch eine nicht-zerbrechbare Barriere 8 am weiteren Fließen in den Kanal 6 gehindert. Eine Anzahl von Behältern kann miteinander verbunden werden, so dass eine Verpackung 46 gebildet wird, wie es in der 7 gezeigt ist. Die Verpackung 46 ist in der Form eines länglichen Bands gezeigt, jedoch kann sie in jedweder Konfiguration vorliegen (z.B. kreisförmig, quadratisch, rechteckig, usw.). Ferner ist die Verpackung 46 so gezeigt, dass sie eine einzelne Reihe von Behältern umfasst, jedoch kann sie auch zwei oder mehr Reihen umfassen.
Die 9 ist eine Querschnittsansicht des Einmalbehälters 1 von 6 im Gebrauch für eine Atmungstrakttherapie. Die Wand 2 wird durch eine mechanische Komponente, wie z.B. die Nocke 9, zusammengedrückt, wie es in der 9 gezeigt ist. Die Nocke kann von einem Motor angetrieben werden, der mit Zahnrädern verbunden ist, welche die Nocke 9 so drehen, dass die Nocke mit der zusammendrückbaren Wand 2 des Behälters 1 in Kontakt gebracht wird und die erforderliche Kraft auf diese ausübt. Die Formulierung 5 wird durch den Filter mit niedrigem Widerstand 301, falls dieser vorliegt, in den offenen Kanal 6 (wobei die in der 8 gezeigte Versiegelung 7 zerbrochen wird) und gegen und durch die Düse 302 gedrückt, wodurch die poröse Membran der Düse 302 dazu gebracht wird, sich nach außen in eine konvexe Konfiguration vorzuwölben, wie es in der 7 gezeigt ist. Die Nocke 9 wurde gegen die Behälterwand 2 gedrückt, nachdem ein Patient 10 mit dem Einatmen in der Richtung des Pfeils „I" begonnen hat.
Ein beispielhaftes Verfahren zur Verwendung der Aerosolabgabevorrichtung 40, wie sie in der 9 gezeigt ist, ist wie folgt. Der Patient 10 atmet durch den Mund von einem röhrenförmigen Kanal 11 ein. Die Geschwindigkeit der Luft, die sich durch den Strömungsweg 29 des Kanals 11 bewegt, kann über den Durchmesser des Kanals gemessen werden, um ein Strömungsprofil 12 zu bestimmen, d.h. die Luft, die durch den Kanal 11 strömt, weist in einer größeren Entfernung von der Innenfläche des Kanals eine höhere Geschwindigkeit auf. Die Luftgeschwindigkeit unmittelbar angrenzend an die Innenfläche des Kanals 11 (d.h. infinitesimal nahe an der Oberfläche) ist sehr niedrig (d.h. nähert sich Null). Eine Strömungsgrenzschicht 13 definiert einen Satz von Punkten, unterhalb derer (in einer Richtung von der Kanalmitte in die Richtung der Innenfläche des Kanals) die Luftströmung im Wesentlichen unterhalb der Massenströmungsgeschwindigkeit, d.h. 50% oder weniger als die Massenströmungsgeschwindigkeit, liegt.
Wie es in der 9 gezeigt ist, spielt die konvexe Form, welche die flexible poröse Membran der Düse 302 während der Verwendung einnimmt, eine wichtige Rolle. Vorzugsweise ist die obere Fläche der flexiblen porösen Membran der Düse 302 im Wesentlichen mit der Innenfläche des Kanals 11 bündig (d.h. sie liegt im Wesentlichen in der gleichen Ebene wie die Innenfläche des Kanals 11), so dass Luft frei strömen kann. Wenn folglich die Membran der Düse 302 an Ort und Stelle gehalten würde, wenn sich die Formulierung 5 durch die Poren bewegt, würde die Formulierung in die sich langsam bewegende oder im Wesentlichen „tote Luft" unterhalb der Grenzschicht 13 freigesetzt werden. Wenn jedoch die Formulierung 5 aus dem Behälter 1 durch eine Kraft gedrückt wird, die von einer Quelle, wie z.B. einer motorbetriebenen Nocke 22, ausgeübt wird, drückt die Formulierung 5 gegen die flexible poröse Membran der Düse 302, was dazu führt, dass sich die poröse Membran über die Ebene der ruhenden Oberfläche der Düsenmembran 302 und über die Ebene der Innenfläche des Kanals 11 hinaus konvex nach außen wölbt. Die nach oben gerichtete, konvexe Verzerrung der Membran der Düse 302 ist wichtig, da sie die Poren der Membran über die Grenzschicht 13 (in der 9 gezeigt) hinaus in der sich schneller bewegenden Luft des Kanals 11 positioniert.
Eine Vorrichtung, die der Vorrichtung 40 von 9 entspricht, kann entsprechend verwendet werden, um einen Arzneistoff durch eine nasale Abgabe an den Atmungstrakt abzugeben. Beispielsweise werden das Mundstück 30 und die Öffnung 38 geeignet modifiziert, um eine Abgabe durch ein Einatmen durch die Nase bereitzustellen. Folglich platziert der Patient die Öffnung der modifizierten Vorrichtung in seinem Nasenloch und nach dem Einatmen wird eine Dosis des Arzneistoffs an den Atmungstrakt des Patienten in einer Weise abgegeben, wie es vorstehend beschrieben ist.
Die Aerosolabgabe eines Arzneistoffs an das Auge kann unter Verwendung einer Vorrichtung erreicht werden, die der vorstehend beschriebenen Vorrichtung 40 ähnlich ist, jedoch modifiziert ist. Beispielsweise wird die in der 9 gezeigte Vorrichtung 40 so modifiziert, dass das Mundstück 30, die Öffnung 38 und der Kanal für eine Aerosolabgabe an die Oberfläche eines Auges des Patienten geeignet sind. Der Patient positioniert die Vorrichtung derart, dass eine Aerosolformulierung, die aus der Öffnung 38 austritt, die Oberfläche des Auges kontaktiert, wobei der Kanal an dem Öffnungsende (Öffnung 38) offen ist und vorzugsweise an dem Ende gegenüber dem Öffnungsende geschlossen ist. Die Vorrichtung kann zusätzlich ein Mittel zum Halten der Vorrichtung in einer stabilen Position über dem Auge des Patienten und/oder ein Mittel, um den Zustand zu erfassen, wenn das Auge des Patienten offen ist, umfassen. Bei der Aktivierung der Vorrichtung drückt eine Nocke 9 (oder eine andere mechanische Komponente) die zusammendrückbare Wand 2 des Behälters 1 ein. Die Formulierung 5 wird durch den Filter 301 in den offenen Kanal 6 (wobei die Versiegelung 7 zerstört wird) und gegen und durch die Düse 302 gedrückt, wodurch ein Aerosol erzeugt wird, das durch eine Öffnung aus der Vorrichtung herausgedrückt wird, so dass es mit der Oberfläche des Auges in Kontakt kommt.
Die Vorrichtung der Erfindung kann einen Filter mit niedrigem Widerstand und eine poröse Membran nutzen, um ein Verstopfen der porösen Membran der Düse zu verhindern und den Durchgang von ungelösten Teilchen oder ungelöstem Arzneistoff und/oder anderen unerwünschten Teilchen zu verhindern, so dass sie nicht an den Patienten abgegeben werden. Im Allgemeinen wird die Formulierung aus einem Behälter freigesetzt, durch mindestens ei nen Filter mit niedrigem Widerstand geleitet und dann durch eine poröse Membran einer Düse geleitet. Aus der Arzneistoffformulierung wird ein Aerosol gebildet, wenn sie durch die Poren der porösen Membran hindurchtritt, und das Aerosol wird an den Patienten abgegeben.
Die Düse kann als Komponente einer Einmalverpackung einbezogen werden, die aus einem Behälter, der als Lagerbehälter für die Arzneistoffformulierung dient, einer porösen Membran und gegebenenfalls einem Filter mit niedrigem Widerstand, der zwischen der Arzneistoffformulierung und der Düse angeordnet ist, zusammengesetzt ist. Solche Filter sind in dem US-Patent 5,829,435, das am 3. November 1998 erteilt worden ist, beschrieben und offenbart.
Die Düse kann auch separat von dem Arzneistoffbehälter und/oder der Einmalverpackung bereitgestellt werden. Beispielsweise kann die Düse als einzelne Einmaleinheit bereitgestellt werden, die in der geeigneten Position bezogen auf den Behälter eingesetzt werden kann. Die Einmaldüse kann vor der Verwendung eingesetzt und nach jedem Gebrauch oder einer empfohlenen Anzahl von Gebrauchsvorgängen entsorgt werden. Alternativ kann die Düse als separates Band oder als separate Bänder bereitgestellt werden.
Die Formulierung kann eine flüssige Formulierung mit niedriger Viskosität sein. Die Viskosität des Arzneistoffs oder des diagnostischen Mittels selbst oder in einer Kombination mit einem Träger ist nicht besonders wichtig, mit der Ausnahme, dass die Formulierung die Eigenschaften aufweisen muss, dass die Formulierung aus Öffnungen unter Bildung eines Aerosols herausgedrückt werden kann. Wenn die Formulierung z.B. durch die flexible poröse Membran gedrückt wird, wird sie ein Aerosol bilden, das vorzugsweise eine Teilchengröße im Bereich von etwa 0,1 bis 12 μm für eine intrapulmonale Abgabe oder im Bereich von 15 bis 75 μm für eine Abgabe an das Auge aufweist.
Aerosolabgabevorrichtungen
Die vorliegende Erfindung stellt ferner Aerosolabgabevorrichtungen bereit, die einen hier beschriebenen Behälter umfassen. Im Allgemeinen umfassen Aerosolabgabevorrichtungen, die in der Erfindung geeignet sind, (a) eine Vorrichtung zum Halten eines Formulierungenthaltenden Behälters, vorzugsweise eines Einmalbehälters, mit mindestens einem Behälter, jedoch vorzugsweise einer Anzahl von Behältern, und (b) einen mechanischen Mechanismus zum Drücken des Inhalts eines Behälters (auf der Verpackung) durch eine Düse, die eine poröse Membran umfasst und erfindungsgemäße Porenstrukturen aufweist, wobei gegebenenfalls vorher ein Filter mit niedrigem Widerstand angeordnet ist. Wenn die Vorrich tung für eine Atmungstraktabgabe verwendet wird, kann die Vorrichtung ferner (c) ein Mittel zum Steuern des Einatemströmungsprofils, (d) ein Mittel zum Steuern des Volumens, in dem der Arzneistoff oder das diagnostische Mittel eingeatmet wird, (e) einen Schalter zum automatischen Freigeben oder Auslösen des mechanischen Mittels zur Freisetzung eines festgelegten Volumens an Aerosol und Aerosol-freier Luft, wenn die Einatemströmungsgeschwindigkeit und/oder das Volumen einen vorgegebenen Punkt erreicht bzw. erreichen, (f) ein Mittel zum Halten und Bewegen einer Verpackung nach der anderen in eine Arzneistofffreisetzungsposition, so dass eine neue Verpackung an Ort und Stelle zum jeweiligen Freisetzen eines Arzneistoffs angeordnet wird, und (g) eine Energiequelle, wie z.B. eine Feder oder herkömmliche Batterien oder andere elektrische Energiequellen umfassen.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verfahren zur Herstellung von hier beschriebenen Aerosolabgabevorrichtungen bereit, die im Allgemeinen das Anordnen eines hier beschriebenen Behälters in einer Haltevorrichtung umfassen, wobei die Haltevorrichtung mit einem mechanischen Mechanismus zum Drücken des Inhalts des Behälters durch die Düse des Behälters gekoppelt ist.
Die 10 ist eine Querschnittsansicht einer erfindungsgemäßen Aerosolabgabevorrichtung, die einen Mehrfachdosisbehälter und ein Band mit Filtern mit niedrigem Widerstand und ein Band mit porösen Membranen umfasst.
Die 11 ist eine Querschnittsansicht einer erfindungsgemäßen Aerosolabgabevorrichtung, die einen Mehrfachdosisbehälter und ein einzelnes Band umfasst, bei dem sowohl Filter mit niedrigem Widerstand als auch Düsen, die poröse Membranen umfassen, miteinander verbunden sind.
Die erfindungsgemäßen Aerosolabgabevorrichtungen können auch zusätzliche Komponenten umfassen, wie z.B. unter anderem eine Überwachungseinrichtung zur Analyse der Einatemströmung eines Patienten (z.B. einen Strömungssensor 31, wie er in der 12 gezeigt ist, der Röhren 35 und 36 aufweist, die mit einem Druckwandler 37 verbunden sind, wobei die Röhren 35 und 36 mit dem Strömungsweg 29 in Verbindung stehen und wobei der Druckwandler elektrisch mit einem Mikroprozessor 26 verbunden ist), einen Heizmechanismus zum Hinzufügen von Energie zu dem Luftstrom, in den die Aerosolteilchen freigesetzt werden (z.B. einen Heizmechanismus 14, wie er in der 12 gezeigt ist), Mittel zum Messen der Umgebungstemperatur und -feuchtigkeit (z.B. ein Hygrometer 50 und ein Thermometer 51, wie sie in der 12 gezeigt sind), Siebe, um zu verhindern, dass unerwünschte Teilchen in der Umgebung in den Strömungsweg eintreten (z.B. Siebe 32, 33 und 34, wie sie in der 12 gezeigt sind), und/oder andere Komponenten, welche die Aerosolabgabe und/oder die Patientencompliance mit einer Aerosolabgabevorschrift verbessern könnten. Die Vorrichtung kann auch Komponenten umfassen, die Informationen bezüglich der Aerosolabgabevorschrift eines Patienten und dessen diesbezügliche Compliance, der Arten und Mengen von Arzneistoff, der an einen Patienten abgegeben wird, und/oder andere Informationen, die für den Patienten oder für den behandelnden Arzt nützlich sind, bereitstellen oder speichern. Vorrichtungen, die für eine erfindungsgemäße Aerosolabgabe geeignet sind (d.h. die zur Verwendung mit einem Filter mit niedrigem Widerstand und einer Düse, wie sie hier beschrieben sind, angepasst werden können) sind im US-Patent 5,544,646, erteilt am 13. August 1996, im US-Patent 5,497,763, erteilt am 12. März 1996, im US-Patent 5,855,562, in der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 96/13292, veröffentlicht am 9. Mai 1996, und in der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 96/09846, veröffentlicht am 4. April 1996, beschrieben.
Die hier beschriebene Vernebelung kann mit einer Vorrichtung durchgeführt werden, die von einer anschließbaren Quelle Energie erhält. Die Vorrichtung ist jedoch vorzugsweise eine in sich geschlossene, tragbare Vorrichtung, die batteriebetrieben ist. Beispielsweise kann das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung einer tragbaren, handgehaltenen batteriebetriebenen Vorrichtung durchgeführt werden, bei der ein Mikroprozessor (z.B. als Mittel zum Aufzeichnen einer Charakterisierung des Einatemprofils) gemäß den US-Patenten 5,404,871, 5,450,336 und 5,906,202 eingesetzt wird. Der Mikroprozessor ist so programmiert, dass er die hier beschriebenen Kriterien unter Verwendung der Vorrichtung, der Dosiereinheiten und des Systems, wie sie in den US-Patenten 5,709,202, 5,497,763, 5,544,646 und 5,823,178 beschrieben sind, mit den hier beschriebenen Modifizierungen nutzt. Alternativ kann die erfindungsgemäße Verfahrensweise unter Verwendung einer mechanischen (nicht-elektronischen) Vorrichtung durchgeführt werden. Dem Fachmann ist klar, dass verschiedene Komponenten mechanisch so eingestellt werden können, dass sie bei einer gegebenen Einatemströmungsgeschwindigkeit und einem gegebenen Volumen betätigt werden (z.B. ein drehbares Schwungrad, das sich pro Volumen um ein gegebenes Maß dreht).
Eine beispielhafte Vorrichtung 40 der Erfindung ist in der 12 gezeigt. Die Vorrichtung 40 ist eine handgehaltene, in sich geschlossene, tragbare atmungsbetätigte Inhalatorvorrichtung 40 mit einem Halter 20 mit zylindrischen Seitenwänden und einem Handgriff 21. Der Halter 20 wird „befüllt", d.h. mit einem Behälter 1 verbunden, der Dosiereinheiten mit flüssigen, fließfähigen Formulierungen eines pharmazeutisch aktiven Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels darin aufweist. Eine Mehrzahl von Behältern 1 (2 oder mehr) ist vorzugsweise unter Bildung einer Verpackung 46 miteinander verbunden. Die 13 ist eine Schnittansicht einer Kassette 500, die in eine Abgabevorrichtung 40 eingebracht wird. Die Einmalver packung 46 wird in einer Weise in der Kassette 500 gefaltet oder aufgewickelt, die es ermöglicht, die einzelnen Behälter 1 in eine Formulierungsfreisetzungsposition innerhalb der Vorrichtung 40 zu bewegen. Während die Behälter 1 in Position bewegt werden, wird die Abdeckung 400 entfernt. Obwohl es möglich ist, jedweden gebrauchten Abschnitt der Verpackung auf eine Walze 70 aufzuwickeln und die gebrauchte Abdeckung 400 auf eine Walze 85 aufzuwickeln oder sie beliebig in einer Kammer zu falten, ist es auch möglich, den gebrauchten Teil aus der Kassette 500 und der Vorrichtung 40 auszugeben und diesen sofort zu entsorgen.
Während die Erfindung im Zusammenhang mit ihren bevorzugten speziellen Ausführungsformen beschrieben worden ist, sollte beachtet werden, dass die vorstehende Beschreibung sowie die folgenden Beispiele den Schutzbereich der Erfindung veranschaulichen und nicht beschränken sollen. Andere Aspekte, Vorteile und Modifizierungen innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung sind für den einschlägigen Fachmann offensichtlich.
Beispiele
Beispiel 1
Erzeugung von gestuften Poren in Vernebelungsdüsen für verminderten Druck
Düsen wurden aus einem dünnen Polyimidfilm (25 μm, KAPTON^TM, Typ 100H, DuPont de Nemours Co., Inc.) unter Verwendung eines Excimerlasers hergestellt. Vor dem Bohren der Poren wurde der Polyimidfilm auf eine Aluminium-Polyethylen-Verbunddeckelschicht laminiert, die ein gestanztes Loch oder mehrere gestanzte Löcher umfasste, die jeweils Abmessungen von etwa 6 mm × 1,5 mm aufwiesen. Das Laminat wurde durch eine Vakuumplatte auf einem Dreiachsentisch gehalten.
Unter Verwendung von 5X-Projektionslinsen wurde eine 7 × 48-Gruppierung von Löchern in einem Bereich von 2,8 mm × 0,5 mm in dem Polyimid abgetragen. Eine Maske, die eine Gruppierung transparenter Bereiche mit einem Durchmesser von 125 μm enthielt, wurde zur Erzeugung von Poren mit einem Eintrittsdurchmesser von 25 μm verwendet. Etwa 40 Pulse eines Excimerlasers bei 630 mJ/cm² wurden verwendet, um eine erste Stufe bis zu einer Tiefe von etwa 15 μm partiell durch die Membran abzutragen, wodurch die erste Porenstufe gebildet wurde. Dann wurde die Maske zu einer anderen Position mit UV-durchlässigen Bereichen von 20 μm bewegt, um unter Verwendung von etwa 65 Pulsen des gleichen Lasers eine zweite Porenstufe in den Poren zu erzeugen, wobei die zweite Stufe eine Eintrittsöffnung von 4 μm und eine Austrittsöffnung von etwa 1,25 μm aufweist.
Ein Rasterelektronenmikrographiebild eines Beispiels einer zweistufigen Pore ist in der 3 gezeigt.
Beispiel 2
Dosierungsformen und Blisterverpackungen
Ein Polyimid-Aluminium/Polyethylen-Laminat wurde hergestellt und eine 7 × 48-Gruppierung von Löchern in einem Bereich von 2,8 mm × 0,5 mm des Polyimids wurde gemäß Beispiel 1 gebildet. Ein Abschnitt des Laminats, der eine 7 × 48-Gruppierung von Löchern umfasst, ist eine einzelne Düse. Zur Herstellung einer Einzeldosierungsform wurde eine Aclam-Blisterschicht, die mit einer Formulierung gefüllt war, an eine einzelne Düse heißgesiegelt. Eine Einzeldosierungsform ist in der 6 gezeigt. Eine Klammer wurde um den Blister- und Düsenbereich ausgebildet. Die Ausübung eines Drucks von 13,8 bis 27,6 bar (200 bis 400 psi) auf die Dosierungseinheit führte zum Ausstoß der Formulierung aus dem Blister durch die Poren in der Düse, wodurch ein Aerosol gebildet wurde. Die Zeit von der anfänglichen Ausübung des Drucks bis zur Aerosolbildung betrug 1,5 Sekunden.
Um eine Blisterverpackung, die Mehrfachdosierungsformen umfasste, herzustellen, wurde eine Polyimidschicht auf eine Aluminium/Polyethylenschicht laminiert, wie es im Beispiel 1 beschrieben worden ist, wobei die Aluminium/Polyethylen-Verbunddeckelschicht eine regelmäßige Gruppierung von gestanzten Löchern von jeweils 6 mm × 1,5 mm umfasste. Löcher wurden in die Polyimidschicht in jedem der Düsenbereiche so gebohrt, wie es im Beispiel 1 beschrieben ist. Eine Aclamschicht, die eine Mehrzahl von Blistern umfasste, die mit flüssiger Formulierung gefüllt waren, wurde so auf das Laminat heißgesiegelt, dass jeder Düsenbereich einem mit Formulierung gefüllten Blister gegenüber lag, wie es in den 7 und 8 gezeigt ist.
Beispiel 3
Bildung von Poren unter Verwendung des Grauskalaverfahrens
Eine Maske, die einen ersten, inneren kreisförmigen Bereich, der einen 100%igen Energiedurchgang zulässt, und einen zweiten, kreisförmigen Bereich, der den ersten Bereich umgibt, zu diesem konzentrisch ist und eine Dichte von lichtundurchlässigen Punkten umfasst, so dass ein 50%iger Energiedurchgang zugelassen wird, umfasste, wurde verwendet, um Poren in einem 25 μm dicken KAPTON^TM-Film zu erzeugen. Der erste kreisförmige Bereich wies einen Durchmesser von 6 μm auf, während der zweite Bereich einen Durchmesser von 25 μm aufwies. Ein im Beispiel 1 beschriebener Excimerlaser wurde verwendet. 120 Pulse eines Excimerlasers bei einer Energiedichte von 570 mJ/cm² wurden auf die Maske und durch den Film gerichtet, bis Poren gebildet wurden. Ein Querschnittsbild einer auf diese Weise gebildeten Pore ist in der 4 gezeigt.
Auf diese Weise wurden zwei Arten von Grauskalen-Düsen hergestellt. Typ I- und Typ II-Düsen umfassen Poren mit einem Innenkreis-Eintrittsdurchmesser von 6 μm bzw. 5 μm, wie es in der Tabelle 1 gezeigt ist.
Tabelle 1:
Wenn Grauskalen-Düsen in einer Vernebelungsverpackung, die im Beispiel 2 beschrieben ist, verwendet wurden, erzeugten sie Aerosole mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 2,5 μm und einer emittierten Dosis von etwa 65% (d.h. der Prozentsatz der in dem Behälter gehaltenen Formulierung, der emittiert worden ist). Diese Parameter, d.h. die durchschnittliche Teilchengröße und die emittierte Dosis, waren mit denjenigen identisch, die unter Verwendung einer „Standard"-Düse erhalten wurden. Eine „Standard"-Düse weist Poren mit einem Eintrittsdurchmesser von etwa 6 μm und einem Austrittsdurchmesser von etwa 1 μm auf, wie es in der 1 gezeigt ist, ist jedoch ansonsten mit der Grauskalen-Düse identisch.
Die Typ I- und Typ II-Grauskalen-Düsen sowie die Standarddüse wurden bezüglich des Extrusionsdrucks analysiert, der zur Erzeugung eines Aerosols mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 2,5 μm und einer emittierten Dosis von etwa 65% erforderlich ist. Der zur Erzeugung eines solchen Aerosols unter Verwendung einer Standarddüse erforderliche Druck beträgt etwa 44,8 bar (650 psi). Insgesamt 70 einzelne Verpackungen, die Typ I- oder Typ II-Grauskalen-Düsen umfassten, wurden analysiert. Der durchschnittliche Extrusionsdruck, der zur Erzeugung eines Aerosols mit den vorstehend genannten Parametern erforderlich war, betrug 20,5 bar (297,14 psi) für die Typ I-Grauskalendüse und 24,7 bar (358,45 psi) für die Typ II-Grauskalen-Düse.
Beispiel 4
Bildung von Poren durch Dithering
Ein Laserstrahl mit einer Eintrittsöffnung von 30 nm an der Maske wurde um 10 μm bezogen auf den Ausgangspunkt verschoben. Der Strahl wurde während des Abtragungsvorgangs gedreht, wodurch der Laser so gerichtet wurde, dass die Membran in einem etwa kreisförmigen Muster durch die Dicke der Membran in einem abnehmenden Radius mit jeder aufeinander folgenden Stufe für mehrere Stufen geätzt wurde, so dass die Polyimidmembran (25 μm dick) unter Bildung von Poren mit einem Querschnittsprofil gemäß 5 geätzt wurde.
Während die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf ihre speziellen Ausführungsformen beschrieben worden ist, sollte vom Fachmann beachtet werden, dass verschiedene Änderungen ausgeführt und Äquivalente verwendet werden können, ohne vom Schutzbereich der Erfindung abzuweichen, der durch die Ansprüche festgelegt ist. Darüber hinaus können viele Modifizierungen vorgenommen werden, um eine Anpassung an eine spezielle Situation, ein spezielles Material, eine spezielle Zusammensetzung, ein spezielles Verfahren, einen speziellen Verfahrensschritt oder spezielle Verfahrensschritte innerhalb des Schutzbereichs der beigefügten Ansprüche vorzunehmen.

Claims

Düse zum Vernebeln einer fließfähigen flüssigen Formulierung zur Abgabe an einen Patienten, umfassend: ein Materialblatt mit einer Eintrittsseite, auf welche die Formulierung aufgebracht wird, eine Austrittsseite, von der ein Aerosol freigesetzt wird, und einen Düsenbereich, wobei der Düsenbereich eine Mehrzahl von Poren darin aufweist, durch welche die Formulierung ausgestoßen wird, wobei jede der Poren eine Eintrittsöffnung und eine Austrittsöffnung aufweist, wobei das Material eine Dicke im Bereich von 10 bis 100 μm aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis der Poreneintrittsöffnungsgröße zur Porenaustrittsöffnungsgröße mindestens 10:1 beträgt.
Vernebelungsdüse nach Anspruch 1, bei der das Verhältnis der Poreneintrittsöffnungsgröße zur Porenaustrittsöffnungsgröße mindestens 15:1 beträgt.
Düse zum Vernebeln einer fließfähigen flüssigen Formulierung zur Abgabe an einen Patienten, umfassend: ein Materialblatt mit einer Eintrittsseite, auf welche die Formulierung aufgebracht wird, eine Austrittsseite, von der ein Aerosol freigesetzt wird, und einen Düsenbereich, wobei der Düsenbereich eine Mehrzahl von Poren darin aufweist, durch welche die Formulierung ausgestoßen wird, wobei jede der Poren eine Eintrittsöffnung und eine Austrittsöffnung aufweist, und wobei die Poren in dem Düsenbereich in einer Dichte von mindestens etwa 100 Poren pro mm² vorliegen, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis der Poreneintrittsöffnungsgröße zur Porenaustrittsöffnungsgröße mindestens 15:1 beträgt.
Vernebelungsdüse nach Anspruch 1 oder Anspruch 3, bei der das Verhältnis der Poreneintrittsöffnungsgröße zur Porenaustrittsöffnungsgröße mindestens 25:1 beträgt.
Vernebelungsdüse nach Anspruch 1 oder Anspruch 3, bei der jede der Poren zwei oder mehr Porenstufen umfasst, wobei jede Porenstufe eine Porenstufeneintrittsöffnungsgröße und eine Porenstufenaustrittsöffnungsgröße aufweist, wobei die Eintrittsöffnungsgröße jeder aufeinander folgenden Porenstufe von der Eintrittsseite zur Austrittsseite des Blatts 20 bis 90% der Austrittsöffnungsgröße der vorhergehenden, proximal zum Eintritt liegenden Porenstufe beträgt.
Vernebelungsdüse nach Anspruch 1 oder Anspruch 3, bei der die Poren eine kegelförmige Konfiguration aufweisen, die sich von der Eintrittsöffnung zu der Austrittsöffnung nach und nach verengt.
Vernebelungsdüse nach Anspruch 1, bei der die Poren in einem Abstand von 30 bis 70 μm voneinander entfernt angeordnet sind, wobei die Poren in dem Düsenbereich in einer Dichte von mindestens 100 Poren pro Quadratmillimeter vorliegen.
Vernebelungsdüse nach Anspruch 1 oder Anspruch 3, bei der die Poren einen Austrittsöffnungsdurchmesser im Bereich von 0,5 μm bis 50 μm aufweisen, wobei die Poren in dem Düsenbereich in einer Dichte von mindestens 200 Poren pro mm² vorliegen, und wobei ferner das Material eine Dicke im Bereich von 20 bis 30 μm aufweist.
Düse nach Anspruch 1 oder Anspruch 3, die ferner ein entfernbares Abdeckblatt umfasst, das abnehmbar mit dem Düsenbereich verbunden ist.
Düse nach Anspruch 1 oder Anspruch 3, bei der das Material ein Polymer ist, das aus der Gruppe bestehend aus Polyimiden, Polyetherimiden, Polyethern und Polyethylen ausgewählt ist.
Behälter zum Vernebeln einer fließfähigen flüssigen Formulierung zur Abgabe an einen Patienten, umfassend: eine Düse nach Anspruch 1 oder Anspruch 3; Behälterwände, die mit dem Blatt verbunden sind, wobei eine Wand durch das Ausüben einer Kraft zusammendrückbar ist; und eine flüssige Formulierung, die innerhalb der Behälterwände gehalten ist.
Behälter nach Anspruch 11, bei dem eine Kraft von etwa 34,5 bar (500 psi) oder weniger den Behälter zusammendrückt und die Formulierung aus Poren des Blatts herausdrückt und die Formulierung in 2 Sekunden oder weniger vernebelt.
Behälter nach Anspruch 12, bei dem eine Kraft von weniger als 27,6 bar (400 psi) erforderlich ist.
Behälter nach Anspruch 13, bei dem eine Kraft von 13,8 bar (200 psi) oder mehr erforderlich ist.
Einmalbehälter, umfassend: mindestens eine Wand, die durch das Ausüben einer Kraft zusammendrückbar ist und mindestens eine Öffnung aufweist, wobei die Öffnung zu einem offenen Kanal mit einem Ende führt; eine Düse nach Anspruch 1 oder Anspruch 3, wobei die Düse am Ende des offenen Kanals angeordnet ist; und Formulierung in einer Menge von 100 ml oder weniger in dem Behälter.
Einmalbehälter nach Anspruch 15, bei dem der offene Kanal eine Versiegelung umfasst, die beim Anwenden einer Kraft, die auf die zusammendrückbare Wand ausgeübt wird, zu einem offenen Zustand abgelöst wird.
Einmalverpackung, die eine Mehrzahl der Behälter von Anspruch 15 umfasst.
Aerosolabgabevorrichtung, umfassend: eine Vorrichtung, die den Behälter von Anspruch 15 hält; einen Mechanismus zum Drücken der Formulierung durch die Düse.
Düse oder Behälter nach einem der Ansprüche 1, 3, 11 und 15, bei der bzw. dem das Materialblatt flexibel ist.