DE60032082T2 - Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von einer Substanz - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Apparatur zur transdermalen Abgabe einer Substanz und insbesondere eines pharmazeutischen Mittels an einen Patienten. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Apparatur zur Abgabe eines pharmazeutischen Mittels, wie eines Impfstoffs, an einen Patienten durch das Stratum corneum.
- Hintergrund der Erfindung
- Die Haut besteht aus mehreren Schichten, wobei die obere Verbundschicht die Epithelschicht darstellt. Die äußerste Schicht der Haut ist das Stratum corneum, das wohlbekannte Sperrschicht-Eigenschaften hat, um das Eintreten von Molekülen und verschiedenen Substanzen in den Körper und das Austreten von Analyten aus dem Körper zu verhindern. Das Stratum corneum ist eine komplexe Struktur von verdichteten keratinisierten Zellresten einer Dicke von etwa 10–30 μm. Das Stratum corneum bildet eine wasserfeste Membran, um den Körper vor dem Eindringen verschiedener Substanzen und vor dem Herauswandern verschiedener Verbindungen zu schützen.
- Die natürliche Impermeabilität des Stratum corneum verhindert die Verabreichung der meisten pharmazeutischen Mittel und anderer Substanzen durch die Haut. Zahlreiche Verfahren und Vorrichtungen wurden vorgeschlagen, um die Permeabilität der Haut zu verstärken und die Diffusion verschiedener Wirkstoffe durch die Haut zu erhöhen, so dass die Wirkstoffe vom Körper verwendet werden können. Typischerweise wird die Zufuhr von Wirkstoffen durch die Haut verstärkt, indem entweder die Permeabilität der Haut verstärkt wird oder die Kraft oder Energie erhöht wird, die zum Leiten des Wirkstoffs durch die Haut verwendet wird.
- Ein Beispiel für ein Verfahren zum Erhöhen der Zufuhr von Wirkstoffen durch die Haut schließt die Iontophorese ein. Bei der Iontophorese wird im Allgemeinen ein äußeres elektrisches Feld angelegt, um den Wirkstoff zu ionisieren, wodurch die Diffusion des Wirkstoffs durch die Haut erhöht wird. Bei der Iontophorese kann es schwierig sein, die Menge und die Geschwindigkeit der Wirkstoff-Abgabe zu steuern. Unter gewissen Umständen kann die Iontophorese in Abhängigkeit von dem Ionisierungsgrad, der zur Ionisierung des Wirkstoffs verwendeten Energie und der Dauer der Behandlung eine Hautschädigung verursachen.
- Schall- und insbesondere Ultraschallenergie wurde zum Erhöhen der Diffusion von Wirkstoffen durch die Haut verwendet. Die Ultraschallenergie wird typischerweise erzeugt, indem man einen elektrischen Strom durch einen piezoelektrischen Kristall oder eine andere geeignete elektromechanische Vorrichtung leitet. Obwohl zahlreiche Versuche vorgeschlagen wurden, um die Wirkstoff-Abgabe unter Verwendung von Ultraschallenergie zu verstärken, zeigen die Ergebnisse im Allgemeinen eine niedrige Geschwindigkeit der Wirkstoff-Abgabe.
- Ein anderes Verfahren der Zufuhr von Wirkstoffen durch die Haut besteht darin, Mikroporen oder -schnitte durch das Stratum corneum zu bilden. Durch das Eindringen in das Stratum corneum und die Abgabe des Wirkstoffs an die Haut in oder unter dem Stratum corneum können viele Wirkstoffe wirksam verabreicht werden. Die Vorrichtungen zum Durchdringen des Stratum corneum umfassen im Allgemeinen eine Mehrzahl von Nadeln von μm-Größe oder Messer, die eine Länge zum Durchdringen des Stratum corneum haben, ohne dass sie vollständig durch die Epidermis hindurchgehen. Beispiele für diese Vorrichtungen werden in dem US Patent Nr. 5,879,326 von Godshall et al., dem US Patent Nr. 5,250,023 von Lee et al. und WO 97/48440 offenbart.
- Für die transdermale Wirkstoff-Abgabe ist auch die Verwendung von gepulstem Laserlicht bekannt, um das Stratum corneum ohne signifikante Abtragung oder Beschädigung der darunter liegenden Epidermis abzutragen. Ein Wirkstoff wird dann auf die abgetragene Fläche aufgetragen und durch die Epidermis diffundieren gelassen.
- Das Dokument
US 3,964,482 beschreibt eine Abgabevorrichtung zum Einführen einer Substanz unter das Stratum corneum der Haut eines Patienten gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1 der vorliegenden Erfindung. - Das Dokument WO 00/74763, Teil des Standes der Technik gemäß Artikel 54(3) EPC, beschreibt Mikronadel-Vorrichtungen zum Einführen einer Substanz unter das Stratum corneum der Haut eines Patienten, die der Vorrichtung von Anspruch 1 der vorliegenden Erfindung ähnlich sind.
- Die Verfahren und Apparaturen des Standes der Technik für die transdermale Verabreichung von Wirkstoffen haben einen begrenzten Erfolg aufgewiesen. Demgemäß besteht in der Industrie ein fortlaufender Bedarf an einer verbesserten Vorrichtung für die Verabreichung verschiedener Wirkstoffe und anderer Substanzen.
- Kurzbeschreibung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Apparatur für die transdermale Abgabe einer Substanz, wie eines Wirkstoffs, Impfstoffs oder eines anderen pharmazeutischen Mittels, an einen Patienten. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Apparatur zur Übertragung eines pharmazeutischen Mittels in einer ausreichenden Tiefe in das Stratum corneum der Haut, wo das pharmazeutische Mittel absorbiert und durch den Körper verwendet werden kann. In Ausführungsformen, in denen das pharmazeutische Mittel ein Impfstoff ist, wird der Impfstoff in das intradermale Gewebe unter das Stratum corneum eingeführt, wo der Impfstoff eine Immunantwort erzeugen kann.
- Demgemäß besteht eine Aufgabe der Erfindung darin, eine Apparatur zur effizienten transdermalen Verabreichung eines pharmazeutischen Mittels durch die Haut im Wesentlichen ohne Schmerzen für den Patienten bereitzustellen, wie in den Ansprüchen 1–4 definiert ist.
- Diese Aufgabe der Erfindung wird im Wesentlichen gelöst, indem man eine intradermale Abgabevorrichtung zum Einführen einer Substanz in die Haut eines Patienten bereitstellt. Die Vorrichtung umfasst eine obere Wand mit einer oberen Oberfläche, einer unteren Oberfläche und wenigstens einer Öffnung, die sich zwischen der oberen Oberfläche und der unteren Oberfläche erstreckt. Eine untere Wand ist mit der oberen Wand gekoppelt und davon beabstandet, um dazwischen ein Reservoir zu definieren, das die Substanz enthalten soll. Die untere Wand hat eine innere Oberfläche und eine äußere Oberfläche, die mehrere Öffnungen aufweisen. Ein Kopplungselement ist an der oberen Oberfläche der oberen Wand befestigt, um die Substanz durch die Öffnungen in die obere Wand und in das Reservoir zu bringen. Eine Mehrzahl von Mikronadeln ist an die äußere Oberfläche der unteren Wand gekoppelt und befindet sich in Kommunikation mit den Öffnungen in der unteren Wand, um die Substanz aus dem Reservoir zur Haut eines Patienten zu bringen. Die Mikronadeln haben eine Länge, die zur Penetration des Stratum corneum der Haut ausreichend ist, ohne die Epidermis vollständig zu durchdringen oder zu passieren. Die tatsächliche Länge der Mikronadeln kann variieren, um die Abgabe der zu verabreichenden speziellen Substanz zu optimieren. Z.B. können die Mikronadeln zur Verabreichung eines Impfstoffs eine derartige Länge haben, dass sie durch das Stratum corneum in andere Hautschichten eindringen, wo das Abscheiden eines Impfstoffs und/oder eines Adjuvans die erwünschte Immunantwort erzeugen kann. Daran würde sich normalerweise eine Wechselwirkung oder Aufnahme durch verschiedene Mechanismen anschließen, die solche Antworten erzeugen, wie z.B. Aufnahme und Antigen-Verarbeitung durch Langerhans-Zellen.
- Die Ziele, Vorteile und andere herausragende Merkmale der Erfindung sind aus der folgenden ausführlichen Beschreibung ersichtlich, die verbunden mit den beigefügten Zeichnungen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung offenbart.
- Kurzbeschreibung der Zeichnungen
- Im Folgenden erfolgt eine kurze Beschreibung der Zeichnungen, in denen
-
1 eine Seitenaufrissansicht im Schnitt einer transdermalen Abgabevorrichtung gemäß einer ersten Ausführungsform der Erfindung darstellt; -
2 eine Unteransicht der transdermalen Abgabevorrichtung von1 mit der entfernten Abdeckung darstellt; -
3 eine Seitenansicht der transdermalen Abgabevorrichtung von1 ist, die eine Spritze zeigt, um die Vorrichtung mit einem pharmazeutischen Mittel zu versehen; -
3a eine partielle Seitenansicht des Schnitts der Mikronadeln ist; -
4 eine partielle Seitenansicht einer transdermalen Abgabevorrichtung gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist, die Mikronadeln unterschiedlicher Länge zeigt; -
5 eine Draufsicht einer transdermalen Abgabevorrichtung nicht gemäß der vorliegenden Erfindung darstellt; -
6 eine Seitenaufrissansicht im partiellen Schnitt ist, die ein Vorratsgefäß zum Versehen der Vorrichtung von5 mit einem pharmazeutischen Mittel zeigt; -
7 eine Unteransicht der transdermalen Abgabevorrichtung von5 ist, die die Kanäle zum Leiten des pharmazeutischen Mittels von dem Vorratsgefäß zu den Mikronadeln zeigt; -
8 eine Seitenansicht eines weiteren Beispiels darstellt, in der ein Spritzenzylinder mit einer Mikronadelspitze versehen ist, und -
9 eine Seitenansicht im partiellen Schnitt einer weiteren Ausführungsform der Erfindung darstellt, in der eine Spitze mit einem Luer-Lock-Kragen an eine Abgabevorrichtung gekoppelt wird, die mehrere Mikronadeln aufweist. - Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine intraepidermale Abgabevorrichtung zum Verabreichen einer Substanz an einen Patienten. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf eine Abgabevorrichtung zur Verabreichung einer Substanz in oder unter das Stratum corneum der Haut eines Patienten. Der hierin verwendete Ausdruck penetrieren bezieht sich auf das Eindringen in eine Schicht der Haut, ohne dass dieselbe notwendigerweise vollständig durchdrungen wird. Durchdringen bezieht sich auf das vollständige Durchqueren einer Hautschicht. Transdermal – wie der Ausdruck hierin verwendet wird – bezieht sich auf die Zuführung einer Substanz, wie ein pharmazeutisches, biologisches Mittel oder ein Impfstoff, durch eine oder mehrere Hautschichten. Intradermal bezieht sich auf eine oder mehrere Schichten in der Haut und ist nicht auf die Dermisschicht der Haut beschränkt.
- Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung ist besonders geeignet, um zur Verabreichung verschiedener Substanzen, einschließlich pharmazeutischer Mittel, an einen Patienten und insbesondere einen Humanpatienten verwendet zu werden. Ein pharmazeutisches Mittel – wie der Ausdruck hierin verwendet wird – schließt eine Substanz mit biologischer Aktivität ein, die durch die Körpermembranen und -oberflächen und insbesondere die Haut zugeführt werden kann. Beispiele dafür umfassen Antibiotika, antivirale Mittel, Analgetika, Anästhetika, Appetitzügler, Mittel gegen Arthritis, Antidepressiva, Antihistamine, entzündungshemmende Mittel, antineoplastische Mittel, Impfstoffe, einschließlich DNA-Impfstoffe, Adjuvantien, biologische Mittel und dergleichen. Andere Substanzen, die intradermal an einen Patienten abgegeben werden können, schließen Proteine, Peptide und Bruchstücke derselben ein. Die Proteine und Peptide können natürlich vorkommen, synthetisiert oder rekombinant hergestellt werden.
- In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird ein Impfstoff unter Verwendung der Vorrichtung der Erfindung verabreicht. Es wird angenommen, dass die Multipunktur-Vorrichtung der Erfindung zusätzlich dazu, dass sie einen einzigartigen immunologischen Vorteil bei der Abgabe von Impfstoffen aufweist, die Möglichkeit hat, den klinischen Wert des Impfstoffs zu erhöhen. Es wird darauf hingewiesen, das das Einführen der mehrfachen Nadelpunkte in das Gewebe einen Adjuvans-änlichen stimulierenden Effekt hat. Es wird angenommen, dass die Nadelstich-Antwort von mehreren Mikronadelpunkten mehr als eine einfache akute Enzündungsantwort darstellt. Nadelstiche können bei einer Vielzahl von Zellen und bei der zellulären Architektur eine Beschädigung hervorrufen, die das Auftreten von polymorphonuklearem Neutrophil (PMN) und Mikrophagen sowie die Freisetzung von Cytokinen, einschließlich ILI, Tumornekrosefaktor (TNF) und anderer Mittel verursacht, was zu einer Anzahl anderer Immunantworten führen kann. Die löslichen Stimulationsfaktoren beeinflussen die Proliferation von Lymphozyten und sind für die Immunantwort gegenüber Impfstoffen wesentlich. Die Immunstimulierung ist der direkten Wechselwirkung von Nadel-Zelle proportional.
- Die Mikronadel-Vorrichtung der vorliegenden Erfindung ist zur Förderung der signifikanten Immunantwort gegenüber einem Impfstoff wertvoll, indem ein Impfstoff unter das Stratum corneum und in die Zellen des Gewebes abgegeben wird. Die Mikronadeln können eine derartige Länge haben, dass sie in das Stratum corneum eindringen und dasselbe durchdringen, ohne in die Dermis einzudringen, so dass die Absorption des Impfstoffs im Blutstrom minimiert wird. Es wird angenommen, dass die kleinen intrazellulären Depots, die durch die Mikronadel-Anordnung gebildet werden, die Verfügbarkeit des Impfstoffantigens für die Wechselwirkung mit Antigen-präsentierenden Zellen stärker erhöhen, als dies bei einem Impfstoff der Fall wäre, der durch Standardnadeln in einer größeren Depotmenge abgeschieden wird. In weiteren Ausführungsformen können die Mikronadeln ein solche Länge haben, dass sie in das Stratum corneum eindringen, dasselbe aber nicht durchdringen.
- Es wird angenommen, dass die Mikronadel-Anordnung der Erfindung den trivialen oder belanglosen immunstimulierenden Einfluss eines einzigen Nadelstichs mehrfach vergrößert, unabhängig von dem Abgabeweg und Impfstoff. Die Mikronadel-Abgabevorrichtung erleichtert und verstärkt die Impfstoff-Immunogenität durch eine Adjuvans-ähnliche Immunstimulierung.
- Die primären Sperrschicht-Eigenschaften der Haut, einschließlich der Beständigkeit gegenüber einer Wirkstoff-Penetration beruhen auf der äußersten Schicht der Haut, die als Stratum corneum bezeichnet wird. Die inneren Schichten der Epidermis schließen im Allgemeinen drei Schichten ein, die üblicherweise als Stratum granulosum, Stratum malpighii und Stratum germinativum bezeichnet werden. Sobald ein Wirkstoff oder eine andere Substanz unter das Stratum corneum eingedrungen ist, gibt es im Wesentlichen einen geringeren Widerstand, um in die anschließenden Schichten der Haut zu permeieren und schließlich durch den Körper absorbiert zu werden. Somit kann die Zuführung einer Substanz unter das Stratum corneum ein wirksames System zur Verabreichung einiger Substanzen und insbesondere einiger Impfstoffe an den Körper sein. Die vorliegende Erfindung bezieht sich primär auf eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Einführung einer Substanz, und insbesondere eines pharmazeutischen Mittels, in oder unter das Stratum corneum, um die Substanz oder das pharmazeutische Mittel dem Patienten zu verabreichen. Vorzugsweise durchdringt die Vorrichtung der Erfindung das Stratum corneum im Wesentlichen, ohne in die Dermis einzudringen, um die Gewebeschichten unterhalb des Stratum corneum anzuvisieren. Es ist für Impfstoffe von möglichem Vorteil, die Präsentation von Antigen an verschiedene Antigen-präsentierende Zellen und andere immunstimulierende Orte, wie Langerhans-Zellen und Intraepithelial-Zellen, sowie die proximale Zufuhr von Adjuvantien anzuvisieren.
- In der
1 schließt die Vorrichtung10 ein Körperteil12 und eine Abdeckung14 ein. Der Körper12 umfasst eine untere Wand16 , Seitenwände18 und eine obere Wand20 , um ein Reservoir30 zu bilden. Die untere Wand16 schließt mehrere beabstandete Öffnungen22 ein, die sich vollständig durch die untere Wand16 erstrecken. Die Öffnungen22 sind in einer Anordnung von Reihen und Spalten angeordnet. Die Öffnungen sind im Allgemeinen gleichmäßig voneinander getrennt, obwohl der Abstand ungleichmäßig sein kann oder zwischen klein oder groß variieren kann. - In der Ausführungsform der
1 –3A sind mehrere hohle Mikronadeln24 auf der unteren Oberfläche26 der unteren Wand16 bereitgestellt, um eine Anordnung zu bilden. Jede der Mikronadeln24 schließt einen Durchgang oder eine Öffnung28 ein, die durch die Länge der Mikronadel24 hindurchgeht und sich mit der Öffnung22 in der unteren Wand16 in Kommunikation befindet. Die Öffnungen22 und28 bezeichnen einen kontinuierlichen Kanal, der mit dem Reservoir30 in Verbindung steht, um die Flüssigkeit in das Reservoir30 einzubringen. Die Öffnungen22 und28 haben einen ausreichenden Durchmesser, um das Leiten einer Flüssigkeit vom Reservoir zu den Mikronadelspitzen mit einer geeigneten Geschwindigkeit zu ermöglichen, um die Substanz an die Haut abzugeben. Die Abmessungen der Öffnungen22 und28 hängen ab von der zu verabreichenden Substanz und der Absorptionsgeschwindigkeit der Substanz durch das Gewebe. - In der in den
3 und3A gezeigten Ausführungsform sind die Mikronadeln24 aus einem Substrat wie Siliciumwafer oder Kunststoff-Substrat gebildet. Die Mikronadeln werden an der unteren Wand16 des Körpers12 befestigt. In weiteren Ausführungsformen können die Mikronadeln integral mit der Bodenwand ausgebildet sein, so dass das Substrat der Mikronadeln die untere Wand des Körpers bilden kann. - Wie in
3 gezeigt ist, erstrecken sich die Seitenwände18 in der erläuterten Ausführungsform im Wesentlichen senkrecht zur unteren Wand16 und sind an die obere Wand20 gekoppelt, um das Reservoir30 zu definieren. In der erläuterten Ausführungsform erstrecken sich die Zwischenwände32 zwischen der unteren Wand16 und der oberen Wand20 , um das Reservoir30 in drei separate Kammern34 aufzuteilen. Vorzugsweise verhindern die Zwischenwände32 die Fluidkommunikation zwischen den benachbarten Kammern34 . - Die obere Wand
20 schließt mehrere Öffnungen36 ein, wobei jede Öffnung36 einen Durchgang in eine der Kammern34 darstellt. Ein Kopplungselement38 ist an der oberen Wand20 befestigt und umschließt jede der Öffnungen36 . In der erläuterten Ausführungsform sind die Kopplungselemente38 mit Außengewinde versehene Fittings vom Luer-Lock-Typ, wie in der Technik bekannt ist. Alternativ dazu können andere Kopplungselemente verwendet werden, wie Kautschuk, Septum oder Rückschlagventil. - Eine flexible Abdeckplatte
40 mit einer Klebstoffschicht42 ist an der oberen Wand20 befestigt, um ein Klebstoffpflaster zur Befestigung der Vorrichtung an der Haut eines Patienten zu bilden. Wie in den1 und2 gezeigt ist, hat die Abdeckplatte40 eine größere Abmessung als die Größe des Körperteils12 , so dass die Abdeckplatte40 einen überhängenden Randteil41 hat, der sich über die Ränder des Körpers12 erstreckt, wobei eine Klebstofffläche freigelegt ist. Die Abdeckplatte40 hat eine Länge und Breite, die größer sind als die des Körperteils12 , damit die Klebstoffschicht42 des überhängenden Anteils41 vollständig das Körperteil12 umgeben und an der Haut des Patienten kleben kann, und um dadurch die Abgabevorrichtung am Patienten zu befestigen. Der Klebstoff42 ist im Allgemeinen ein Haftkleber, der die Haut nicht reizt und leicht von der Haut ohne Verletzung entfernt werden kann. Eine Trennfolie kann an dem überhängenden Randteil41 befestigt sein, die abgeschält werden kann, um den Klebstoff vor der Verwendung freizulegen. In weiteren Ausführungsformen ragt die Abdeckplatte über das Körperteil12 an gegenüberliegenden Enden hinaus. - Die entfernbare Abdeckplatte
40 in der Ausführungsform der1 und3 hat eine Außenwand44 und eine Seitenwand46 . Die Seitenwand46 schließt eine Sperre48 ein, die von einer Vertiefung50 in der Seitenwand18 des Körperteils12 aufgenommen wird. Die Abdeckplatte40 rastet in das Körperteil ein, um die Mikronadeln24 zu schützen, und sie kann vor der Verwendung entfernt werden. Ein elastisches Pflaster43 wird gegebenenfalls auf der inneren Oberfläche der äußeren Wand44 bereitgestellt, um mit den Spitzen der Mikronadeln24 in Kontakt zu treten und die Öffnungen in den Mikronadeln24 zu schließen, ohne dass die Mikronadeln beschädigt werden. - Die Abgabevorrichtung
10 besteht im Allgemeinen aus einem Kunststoffmaterial, das mit der zu verabreichenden Substanz nicht reagiert. Geeignete Kunststoffmaterialien umfassen z.B. Polyethylen, Polypropylen, Polyester, Polyamide und Polycarbonate, wie in der Technik bekannt ist. Die Mikronadeln können aus verschiedenen Materialien bestehen, wie in der Technik bekannt ist. Z.B. können Mikronadeln aus Silicium, Edelstahl, Wolframstahl, Legierungen von Nickel, Molybdän, Chrom, Cobalt und Titan, Keramik, Glas-Polymeren und anderen nicht reaktiven Metallen und Legierungen derselben bestehen. - Die Länge und Dicke der Mikronadeln werden auf der Grundlage der speziellen zu verabreichenden Substanz und der Dicke des Stratum corneum an der Stelle, wo die Vorrichtung aufgebracht werden soll, ausgewählt. Vorzugsweise penetrieren die Mikronadeln das Stratum corneum im Wesentlichen, ohne in die Epidermis einzudringen oder dieselbe zu passieren. Die Mikronadeln können eine Länge zur Penetration der Haut bis zu etwa 250 μm haben. Geeignete Mikronadeln haben eine Länge von etwa 5–200 μm. Typischerweise haben die Mikronadeln eine Länge von etwa 5 bis etwa 200 μm und im Allgemeinen eine solche im Bereich von etwa 50 bis 100 μm. Die Mikronadeln in den erläuterten Ausführungsformen haben im Allgemeinen ein konische Form. In alternativen Ausführungsformen können die Mikronadeln Dreiecke, flache Messer oder Pyramiden sein. Typischerweise liegen die Mikronadeln senkrecht zur Ebene der Vorrichtung vor. Die Breite der Mikronadeln kann ein Kaliber von etwa 15–40 aufweisen, um eine optimale Penetration der Haut zu erhalten.
- Wie in
2 gezeigt ist, sind die Mikronadeln typischerweise gleichmäßig in Reihen und Spalten so voneinander beabstandet, dass eine Anordnung zum In-Kontakt-Treten mit der Haut und einer Penetration des Stratum corneum gebildet wird. Der Abstand zwischen den Mikronadeln kann in Abhängigkeit von Substanz variiert werden, die entweder auf die Hautoberfläche oder in das Hautgewebe verabreicht wird. Typischerweise sind die Mikronadeln in einem Abstand von etwa 0,05 mm bis etwa 5 mm voneinander getrennt. - Die Vorrichtung
10 in der Ausführungsform der1 bis3 schließt drei Kammern34 zum Verabreichen verschiedener Substanzen an die Haut ein. Jede Anordnung von Mikronadeln, entsprechend jeder der Kammern34 , ist mit einem Zwischenraum angeordnet, um ein Vermischen und eine Wechselwirkung zwischen unterschiedlichen zu verabreichenden Substanzen zu vermeiden. - In der
3 können die Kammern34 mit einer geeigneten Substanz aus einem geeigneten Vorratsgefäß durch das Kopplungselement38 gefüllt werden. Eine Spritze52 mit einem geeigneten Auslass ist an dem Kopplungselement38 befestigt. Die Spritze52 ist eine in der Technik bekannte Standardspritze, die einen Spritzenzylinder56 , eine Kolben- und eine Kolbenstab-Anordnung58 und eine Kupplung, die das Kopplungselement38 vervollständigt, einschließt, das in der erläuterten Ausführungsform ein Luer-Lock-Kragen54 ist. Der Luer-Lock-Kragen54 kann integral mit dem Spritzenzylinder ausgeformt sein oder ein separater Kragen sein, der in die Spitze60 des Spritzenzylinders einrastet. Der Spritzenzylinder kann aus irgendeinem geeigneten Material bestehen, das z.B. Glas oder Kunststoff einschließt. Der Luer-Lock-Kragen54 wird auf das Kopplungselement38 geschraubt, um eine flüssigkeitsdichte Abdichtung zu bilden. Die Substanz in der Spritze wird durch die Öffnung36 in die Kammer34 gespritzt. Ein geeignetes Rückschlagventil61 oder ein anderer Verschluss kann in dem Kopplungselement38 eingeschlossen sein, um das Zurückfließen der Substanz aus der Kammer34 zu verhindern. - In weiteren Ausführungsformen kann die Kammer
34 ein getrocknetes oder lyophilisiertes pharmazeutisches Mittel62 einschließen. Das getrocknete pharmazeutische Mittel62 kann als Überzug auf den Boden, die obere Wand oder die Seitenwand der Kammer aufgetragen werden oder lose in der Kammer angeordnet werden. Ein geeignetes Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie destilliertes Wasser oder eine Salzlösung, wird durch die Öffnung36 in die Kammer34 kurz vor oder während der Verwendung gespritzt, um das pharmazeutische Mittel zu solubilisieren oder wiederherzustellen. Das Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel kann aus einer Spritze oder einem anderen Behälter in die Kammer34 eingespritzt werden. - Typischerweise sind die Mikronadeln in gleichmäßigen Zwischenräumen voneinander getrennt, um eine Anordnung zu bilden, und haben eine im Wesentlichen gleichmäßige Länge und Breite. In einer weiteren in
4 gezeigten Ausführungsform haben die Mikronadeln variierende Längen, um in unterschiedlichen Tiefen in die Haut einzudringen. Eine Abänderung der Länge der Mikronadeln ermöglicht es, dass das pharmazeutische Mittel in unterschiedlichen Tiefen in die Haut gelangt und die Wirksamkeit der Injektion verstärkt werden kann. Eine Mikronadel-Vorrichtung mit Mikronadeln unterschiedlicher Längen ist besonders wirksam, um einen Impfstoff in die Zellen in oder unter das Stratum corneum zu befördern, so dass die immunologische Wirksamkeit des Impfstoffs erhöht wird, indem ein optimaler Absorptionsort anvisiert wird. Die Mikronadeln können Längen haben, die von 10 μm bis etwa 40 μm reichen. Die Mikronadeln werden vorzugsweise in einer Anordnung mit alternierenden Längen angeordnet. Im Allgemeinen schließt die Anordnung Mikronadeln mit zwei unterschiedlichen Längen ein. In anderen Ausführungsformen kann die Anordnung Mikronadeln verschiedener Längen aufweisen, die von etwa 10 μm bis etwa 40 μm reichen. Die Wirksamkeit des Präsentierens von Antigenen an Langerhans-Zellen wird im Allgemeinen erhöht, indem die Mikronadeln in variierenden Längen bereitgestellt werden, da die Abgabe des Impfstoffs an den optimalen Ort erhöht wird. - Eine Substanz wird einem Patienten unter Verwendung der Vorrichtung der
1 bis4 verabreicht, indem die Mikronadeln an der Haut platziert und gegen dieselbe gepresst oder gerieben werden, damit die Mikronadeln in das Stratum corneum eindringen können. Die Abdeckplatte40 wird durch einen Klebstoff an der Haut befestigt. Eine Spritze52 oder ein anderer Abgabebehälter wird an die Vorrichtung12 gekoppelt, und die Substanz wird in die Kammern34 und durch die Mikronadeln24 eingeführt. Ein geeigneter Abgabebehälter kann z.B. ein Spender sein, der von Becton Dickinson and Company unter dem Handelsnamen Uniject verkauft wird. Die Spritze52 kann eine ausreichende Kraft aufbringen, um die Substanz direkt in die Haut unter das Stratum corneum zu befördern, ohne dass die Mikronadeln in die Dermis eintreten. Die Kraft wird angelegt, um eine schnelle Beförderung der Substanz in die intradermale Schicht unter das Stratum corneum bereitzustellen, so dass die Vorrichtung12 nach einer kurzen Zeitspanne von der Haut entfernt werden kann. Typischerweise ist es unnötig, dass die Vorrichtung während längerer Zeitspannen an der Haut haften bleibt, wie bei konventionellen Vorrichtungen mit Langzeitfreisetzung. Alternativ dazu kann die Vorrichtung während einer ausreichenden Zeitspanne festgehalten werden, um eine Absorption der Substanz in der Haut zu ermöglichen. - Die Spritze kann zum Füllen der Behälter mit einem pharmazeutischen Mittel oder Verdünnungsmittel verwendet werden und wird dann von der Vorrichtung entfernt. Dann wird die Vorrichtung gegen die Haut gepresst, so dass die Mikronadeln in das Stratum corneum eindringen. Der an die Vorrichtung angelegte Druck ermöglicht es, dass die Substanz unter das Stratum corneum gelangt. Bei der Anwendung wird die Vorrichtung gegen die Haut gerieben, um das Stratum corneum abzutragen, so dass die Abgabe der Substanz verstärkt wird.
- Eine weitere Ausführungsform der intradermalen Abgabevorrichtung – nicht innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung – wird in den
5 –7 erläutert. In den5 und6 schließt die intradermale Abgabevorrichtung70 eine im Wesentlichen flache Basis72 ein, die eine Anordnung von Mikronadeln74 zur Abgabe der zu verabreichenden Substanz aufweist. Im Gegensatz zu der Ausführungsform der1 sind die Mikronadeln74 im Wesentlichen massiv, ohne dass Öffnungen oder Durchgänge in den Mikronadeln vorliegen. Eine zentrale Einlassöffnung76 ist im Wesentlichen im Mittelpunkt der Basis72 positioniert. Ein Kopplungselement78 , wie ein Luer-Lock-Kragen, ist an der Basis72 über der Einlassöffnung76 befestigt, um eine Substanz zur Mikronadel74 zu befördern. Ein geeigneter Behälter, der einen Luer-Lock-Kragen82 mit Innengewinde aufweist, wird bereitgestellt, um an den Kragen78 gekoppelt zu werden und eine Substanz durch die Einlassöffnung76 in die Mikronadel74 einzuführen. Der Behälter80 wird als flexibler Kunststoffbehälter dargestellt, der zusammengepresst werden kann, um die Substanz aus dem Behälter durch die Einlassöffnung76 zu drücken. Alternativ dazu kann eine Spritze mit einem Luer-Lock-Kragen zum Einführen der Substanz durch die Einlassöffnung76 verwendet werden. Eine wahlfreie Verschlusskappe84 kann auf entfernbare Weise an dem Luer-Lock-Kragen78 befestigt sein, um die Einlassöffnung76 temporär zu verschließen. Die Kappe84 kann eine Kappe mit Außengewinde sein, um in die Gewinde des Luer-Lock-Kragens78 einzugreifen oder ein stopfenartiges Element sein, um in den Durchgang des Luer-Lock-Kragens78 eingefügt zu werden. - Ein flexibles Folienmaterial
86 mit einer Klebstoffschicht88 wird über der oberen Oberfläche der Basis72 angebracht und durch den Klebstoff88 an der Basis befestigt. Wie in den5 und6 gezeigt ist, ist die Folie86 größer als die Abmessung der Basis72 und hängt an jeder der Seiten über, so dass eine freigelegte Klebstofffläche87 bereitgestellt wird, um die Vorrichtung an der Haut eines Patienten zu befestigen. Eine entfernbare Abdeckung90 schließt die Mikronadeln74 ein, um die Mikronadeln vor einer Beschädigung vor der Anwendung zu schützen. In der erläuterten Ausführungsform hat die Abdeckung90 eine Außenwand92 und Seitenwände94 , die sich im Wesentlichen senkrecht zur Außenwand92 erstrecken. Die oberen Enden der Seitenwand94 schließen an die Klebstoffschicht88 der Folie86 an, um die Mikronadeln74 einzuschließen. Die Abdeckung90 kann von dem Klebstoff88 vor der Anwendung abgetrennt werden, um die Mikronadeln74 freizulegen. - In der
7 ist die untere Oberfläche96 der Basis72 mit mehreren Kanälen98 versehen, die in der unteren Oberfläche ausgebildet sind. Die Kanäle98 erstrecken sind zwischen den Mikronadeln74 von der Einlassöffnung76 nach außen zu den Rändern der Basis72 hin. In der erläuterten Ausführungsform sind beispielhaft acht Kanäle aufgeführt, die sich im Wesentlichen radial nach außen von der Einlassöffnung76 aus erstrecken. In weiteren Ausführungsformen können zusätzliche Kanäle eingeschlossen sein, die sich nach außen hin von den Kanälen98 verzweigen, um die zu verabreichende Substanz zu den Mikronadeln74 zu leiten. Die Kanäle98 sind geradlinig darstellt, obwohl die Kanäle in weiteren Ausführungsformen gekrümmt und verzweigt sein können, und zwar in Abhängigkeit von der Abmessung der Basis72 , der Verteilung der Mikronadeln74 und der erwünschten Verteilung der zu verabreichenden Substanz. - Die Kanäle
98 erstrecken sich zwischen den Mikronadeln74 , um die Mikronadeln mit der zu verabreichenden Substanz zu versorgen. Bei der Anwendung wird die Basis72 so an die Haut des zu behandelnden Patienten angelegt, dass die Mikronadeln74 das Stratum corneum durchdringen. Die Basis72 kann gegen die Haut gepresst werden, um eine Penetration des Stratum corneum durch die Mikronadeln zu verursachen und einen Abgabeort in dem intradermalen Gewebe zu definieren. Der Klebstoff88 der Folie86 wird gegen die Haut gepresst, um die Basis an der Haut über dem Abgabeort zu befestigen und eine Abdichtung um den Umkreis der Basis72 herum zu bilden. - Bei der Anwendung kann die Basis entfernt oder während des Befestigens an der Haut gerieben werden, um den äußersten Anteil des Stratum corneum der Haut abzutragen und dadurch die Penetration des Stratum corneum durch die Mikronadeln und die Abgabe des pharmazeutischen Mittels an die Epidermis zu verstärken. Das Abtragen der Haut, um einen Teil des Stratum corneum zu entfernen, verstärkt die Absorption eines Impfstoffs, so dass eine Immunantwort gefördert wird. Nachdem die Basis an der Haut befestigt ist, wird die Substanz durch die Öffnung
76 von einer Spritze oder einem anderen Behälter zugeführt, um die Substanz entlang der Kanäle98 und zu den Mikronadeln74 gelangen zu lassen. Die durch die Spritze oder einen anderen Behälter angelegte Kraft, die zum Einführen der Substanz durch die Einlassöffnung76 verwendet wird, leitet die Substanz zu den Bereichen in der Nähe der Mikronadeln74 . Die Kanäle98 führen die Substanz zu der abgetragenen Fläche des Stratum corneum, um die Substanz an die Haut zur Absorption durch den Körper abzugeben. - Im Allgemeinen ist die zu verabreichende Substanz eine Lösung oder Dispersion eines pharmazeutischen Mittels, das durch die Einlassöffnung
76 eingespritzt wird. Alternativ dazu kann die Substanz ein flüssiges Kolloid in Form eines Sols oder Gels sein. Impfstoffe können in jeder flüssigen Form abgegeben werden, wie in der Technik bekannt ist. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die Kanäle98 mit einem lyophilisierten oder getrockneten pharmazeutischen Mittel gefüllt. Ein geeignetes Lösungsmittel oder eine wiederherstellende Flüssigkeit wird durch die Einlassöffnung76 eingespritzt und entlang der Kanäle98 geleitet, um das pharmazeutische Mittel zu lösen oder wiederherzustellen. Das wiederhergestellte pharmazeutische Mittel wird dann zu den Mikronadeln geleitet, um durch das Stratum corneum an die Epidermis abgegeben zu werden. - In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, die in
8 erläutert ist, ist eine Spritze100 , die einen Spritzenzylinder102 aufweist, mit einer Mikronadelspitze106 versehen. Ein Kolbenstab104 ist bereitgestellt, um die Inhaltsstoffe der Spritze abzugeben. Die Spitze106 schließt mehrere Mikronadeln108 ein, die eine ausreichende Länge haben, um das Stratum corneum zu durchdringen. In der erläuterten Ausführungsform haben die Nadeln108 zentrale Durchgänge, die sich durch die Längen der Nadeln erstrecken, um mit dem Spritzenzylinder102 in Verbindung zu treten und die Substanz durch das Stratum corneum des Patienten zu führen. - In der
9 verwendet man in einer weiteren Ausführungsform der Erfindung eine Spritze110 , die eine Spitze112 mit einem Luer-Lock-Kragen114 und eine Kolbenstab-Anordnung116 aufweist, die in einem Spritzenzylinder118 gleitet, um die Inhaltsstoffe abzugeben. Eine Mikronadelspitze118 umfasst ein Gehäuse120 mit einer Einlassöffnung mit einem Luer-Lock-Kragen124 in ähnlicher Weise wie in der Ausführungsform der1 . Mehrere Mikronadeln126 sind an der unteren Oberfläche des Gehäuses120 befestigt. Die Mikronadeln126 schließen einen Kanal ein, der sich durch die Mikronadeln und durch die untere Oberfläche des Gehäuses erstreckt. Die Mikronadeln126 sind im Wesentlichen mit denjenigen der Ausführungsform der1 identisch. Das Gehäuse120 umgrenzt ein Reservoir128 zum Leiten der Substanz durch die Mikronadeln126 . Bei der Anwendung wird die Spritze110 an den Luer-Lock-Kragen124 gekoppelt, und die Mikronadeln126 werden gegen die Haut des Patienten gepresst, um das Stratum corneum zu durchdringen. Die Kolbenstab-Anordnung116 wird dann herabgedrückt, um die Substanz von der Spritze durch das Gehäuse120 und durch die Mikronadeln zu pressen, so dass die Substanz an die Haut abgegeben wird. - Die Abgabevorrichtung der Erfindung ist im Allgemeinen so gestaltet, dass sie eine wegwerfbare Vorrichtung für eine Einmalanwendung ist. Die Vorrichtung kann sicher und effektiv für die transdermale, insbesondere intraepidermale Zufuhr eines pharmazeutischen Mittels oder einer anderen Substanz verwendet werden. Die Vorrichtung ist besonders zum intradermalen, insbesondere intraepidermalen Einführen eines Impfstoffs geeignet, um eine geringe Menge des Impfstoffantigens zum Präsentieren an Langerhans-Zellen abzugeben. Die Langerhans-Zellen sind ein Typ einer intradermal lokalisierten dendritischen Zelle, die Fremdmaterial aufnimmt und zur weiteren Amplifikation der Immunantwort zu entwässernden Lymphknoten transportiert. Die Länge, Breite und der Abstand der Mikronadeln können in Abhängigkeit von dem zu verabreichenden pharmazeutischen Mittel variieren oder die erforderlichen Abmessungen haben, um das Stratum corneum in der optimalen Tiefe für das spezielle zu verabreichende pharmazeutische Mittel zu penetrieren oder zu durchdringen. Wenn ein Impfstoff abgegeben wird, weisen die Mikronadeln derartige Abmessungen auf, dass der optimale intradermale, insbesondere intraepidermale Abgabeort anvisiert werden kann, um die erwünschte Immunantwort zu fördern.
- In bestimmten erläuterten Ausführungsformen umfasst die Abgabevorrichtung Einlassöffnungen zum Einspritzen eines pharmazeutischen Mittels in ein Reservoir und durch die Mikronadeln. In anderen Ausführungsformen kann die Vorrichtung vorher mit einem pharmazeutischen Mittel gefüllt werden, und die Spitzen der Mikronadeln können mit einem geeigneten Verschluss verschlossen werden, wie z.B. einer Klebefolie, die vor der Anwendung von den Mikronadeln abgeschält werden kann. Alternativ dazu kann eine Abdeckung, die ein weiches biegsames Element aufweist, an der unteren Oberfläche der Vorrichtung befestigt werden, so dass das biegsame Element mit den Mikronadeln in Kontakt gebracht wird, um die Öffnungen zu verschließen. Die Abdeckung kann dann vor der Anwendung von der Vorrichtung entfernt werden.
- Die Abgabevorrichtungen der vorliegenden Erfindung sind im Allgemeinen sauber und steril und in geeigneten sterilen Taschen verpackt. In dem Verfahren der Verabreichung einer Substanz wird die Vorrichtung aus der sterilen Tasche entfernt, die Abdeckung wird von der Vorrichtung entfernt, und die Vorrichtung wird auf die Haut gelegt und durch den Klebstoff auf der äußeren Tasche an ihrem Platz befestigt. Die Vorrichtung kann leicht gerieben werden, um die Hautschicht des Stratum corneum abzuschaben, so dass die Mikronadeln in die Haut eindringen können und die Freilegung von Hautschichten unter dem Stratum corneum für eine direktere Kommunikation mit dem darunter liegenden Gewebe erhöht werden kann. Die Vorrichtung wird heruntergedrückt, so dass die Mikronadeln in der erwünschten Tiefe in die Haut eindringen können. Eine Spritze wird angebracht, um die Substanz in das Reservoir und in die erwünschte intradermale Hautschicht zu befördern. Wenn die Vorrichtung ein getrocknetes pharmazeutisches Mittel in dem Reservoir enthält, wird ein Verdünnungsmittel in das Reservoir eingeführt, um das pharmazeutische Mittel zu solubilisieren oder wiederherzustellen. Die Vorrichtung bleibt während einer ausreichenden Zeitspanne mit der Haut in Kontakt, um eine wirksame Menge der Substanz an den Patienten abzugeben. Danach wird die Vorrichtung von der Haut entfernt, und die Hautfläche wird mit einem geeigneten Schutzverband bedeckt.
- Die intradermale Abgabevorrichtung der vorliegenden Erfindung stellt eine zuverlässige Methode bereit, um individuelle und mehrfache pharmazeutische Mittel in kleinen Dosen durch einen intradermalen Weg abzugeben. Die Mikronadeln der Abgabevorrichtung schränken die Penetration der Nadeln ein, so dass ein unbeabsichtigtes tiefes Eindringen in das Gewebe wie bei konventionellen Nadeln verhindert wird. Die Mikronadeln sind für den Patienten auch weniger schmerzhaft und weisen ein geringeres Auftreten von Hautnekrose auf, die bei einigen DNA-Impfstoffen üblich ist. Die mehrfachen Kammern der Abgabevorrichtung ermöglichen die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Impfstoffe, Adjuvantien und pharmazeutischer Mittel ohne vorherige erneute Formulierung oder Kombination der pharmazeutischen Mittel. Die Verabreichung der pharmazeutischen Mittel durch die Haut ergibt ein effizientes Präsentieren von Antigen, Impfstoff oder Adjuvans, wodurch die Dosis der Impfstoffabgabe reduziert wird. Die Abgabevorrichtung ist für DNA-Impfstoffe besonders geeignet, die ein stabiles trockenes Proteinprodukt sein können. Derzeit ist der einzige Abgabeweg eine Standardnadel und -spritze oder eine spezielle Gerätschaft, die als Genkanonen bezeichnet wird, bei denen eine derartige Formulierung des Antigens erforderlich ist, dass es an Goldperlen haften bleibt. In der erläuterten Vorrichtung werden die Impfstoffteilchen durch eine kleine Menge eines der Abgabevorrichtung zugeführten Verdünnungsmittels durch die hohlen Mikronadeln oder durch Kanäle zu massiven Mikronadeln und in das intradermale Gewebe getrieben.
- Obwohl mehrere Ausführungsformen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung gezeigt wurden, ist es dem Fachmann klar, dass darin verschiedene Abänderungen und Modifikationen durchgeführt werden können, ohne von dem in den beigefügten Ansprüchen definierten Bereich der Erfindung abzuweichen.
Claims (4)
- Abgabevorrichtung (
10 ) zur Einführung einer Substanz unter das Stratum corneum der Haut eines Patienten, wobei die Vorrichtung (10 ) Folgendes umfasst: a) eine obere Wand (20 ) mit einer oberen Oberfläche und einer unteren Oberfläche; b) eine untere Wand (16 ) mit einer inneren Oberfläche und einer äußeren Oberfläche, die über wenigstens eine Seitenwand (18 ) an die obere Wand (20 ) gekoppelt ist und so von der oberen Wand (20 ) beabstandet ist, dass ein Reservoir (30 ) dazwischen definiert wird, das die Substanz enthalten soll, wobei die untere Wand (16 ) eine Menge von Öffnungen (22 ) aufweist, die sich zwischen der inneren und der äußeren Oberfläche erstrecken, wobei sich das Reservoir (30 ) in Fluidkommunikation mit wenigstens einer der Öffnungen (22 ) befindet; c) eine Menge von individuellen hohlen Mikronadeln (24 ), die an die äußere Oberfläche der unteren Wand (16 ) gekoppelt sind und sich in Fluidkommunikation mit den Öffnungen (22 ) in der unteren Wand (16 ) befinden und eine Länge von 100 μm bis 250 μm haben, um die Substanz aus dem Reservoir (30 ) in die Haut eines Patienten zu leiten; dadurch gekennzeichnet, dass die obere Wand (20 ) wenigstens eine Öffnung (36 ) aufweist, die sich zwischen der oberen und der unteren Oberfläche erstreckt und dass sie weiterhin Folgendes umfasst: d) ein Kopplungselement (38 ), das an der oberen Wand (20 ) befestigt ist, um die Substanz durch die Öffnungen (36 ) in der oberen Wand (20 ) in das Reservoir (30 ) und durch die Öffnungen (22 ) in der unteren Wand zu bringen; e) wenigstens eine innere Wand (32 ), die sich zwischen der oberen (20 ) und der unteren Wand (16 ) erstreckt und das Reservoir (30 ) in wenigstens zwei Kammern (34 ) unterteilt, wobei jede der Kammern (34 ) mit wenigstens einer Öffnung (36 ) in der oberen Wand (20 ) und mit wenigstens einer Öffnung (22 ) in der unteren Wand (16 ) in Verbindung steht. - Vorrichtung (
10 ) gemäß Anspruch 1, wobei das Kopplungselement (38 ) ein Luer-Lock-Kragen ist. - Vorrichtung (
10 ) gemäß Anspruch 1, die weiterhin eine flexible Folie (40 ) umfasst, die eine Abmessung aufweist, die größer ist als eine Abmessung der oberen Wand (20 ), wobei die Folie (40 ) eine Klebeschicht (42 ) auf der unteren Seite beinhaltet und durch die Klebeschicht (42 ) an der oberen Wand (20 ) befestigt ist und über der oberen Wand (20 ) liegt und sich ein Stück weit über die obere Wand (20 ) hinaus erstreckt, wodurch die Folie (40 ) die Vorrichtung (10 ) an der Haut eines Patienten befestigen kann. - Vorrichtung (
10 ) gemäß Anspruch 1, die weiterhin eine Abdeckung (14 ) umfasst, die lösbar mit der unteren Wand (16 ) gekoppelt ist und die Mikronadeln (24 ) einschließt.
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