DE60034416T2

DE60034416T2 - Dialysatoren zur Blutbehandlung sowie ihr Herstellungsverfahren

Info

Publication number: DE60034416T2
Application number: DE60034416T
Authority: DE
Inventors: Hidetoshi Higashiyama-ku Kyoto-shi Kozawa; Hidekazu Yasu-gun Nakashima; Shigehisa Otsu-shi Wada
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1999-12-21
Filing date: 2000-12-21
Publication date: 2008-01-03
Anticipated expiration: 2020-12-22
Also published as: CN1611272A; US20010004976A1; CN1240446C; EP1110563A2; EP1110563B1; CA2329103C; US20050072731A1; US6960297B2; ES2285998T3; DE60034416D1; CN100453126C; US6605218B2; JP4211168B2; JP2001170167A; KR100701115B1; KR20010070309A; EP1110563A3; CA2329103A1; ATE359858T1; CN1300629A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine semipermeable Membran zur Behandlung von Blut, die bei Trocknung nur eine geringe Leistungsveränderung und eine gesenkte Elution eines hydrophilen Polymers daraus aufweist; einen Dialysator zur Behandlung von Blut, der diese einsetzt; und ein Verfahren zur Herstellung eines Dialysators, in den eine semipermeable Membran inkorporiert ist, deren Leistung sich vor und nach einer Trocknung kaum verändert und die eine reduzierte Elution eines hydrophilen Polymers daraus aufweist.
Als Material für eine semipermeable Membran zur Behandlung von Blut, wie z.B. für eine künstliche Niere, wurde eine Reihe von verschiedenen Materialien eingesetzt. Als natürliches Material wurden beispielsweise Cellulose und ihre Derivate, wie z.B. Cellulosediacetat und Cellulosetriacetat, ursprünglich eingesetzt, wonach synthetische Polymere, wie z.B. Polysulfon, Polymethylmethacrylat (PMMA) und Polyacrylnitril, entwickelt wurden. In letzter Zeit werden auch modifizierte Cellulosemembranen eingesetzt, die durch die Behandlung von Cellulose mit Polyethylenglykol (PEG) oder dergleichen zur Modifizierung ihrer Kompatibilität mit Blut hergestellt werden. Bei semipermeablen Membranen zur Behandlung von Blut bei Patienten, die an chronischem Nierenversagen leiden, wurde versucht, die Abgabe von Albumin auf ein Minimum zu reduzieren, während andere niedermolekulare Proteine als Albumin positiv entfernt werden. Zusätzlich zu einer solchen Verbesserung der Membranen wurden Hämodiafiltrations-(HDF-)Verfahren und Push-und-Pull-Verfahren zur Steigerung der Dialyseeffizienz und der positiven Entfernung von unerwünschten niedermolekularen Proteinen entwickelt. Polysulfon, das eine hohe Wasserpermeabilität aufweist, wird nun weit verbreitet eingesetzt, da es die oben genannten Anforderungen erfüllt. In einer Polysulfonmembran wird ein im Allgemeinen hydrophiles Polymer beigemischt, um der Membran eine Affinität für Blut zu verleihen. Die Polysulfonmembran weist jedoch den Mangel auf, dass ihre Eigenschaften bei Trocknung dazu neigen, stark verändert zu werden. Deshalb ist es schwierig, einen Polysulfonmembrandialy sator des Trockentyps herzustellen, der ein geringes Gewicht aufweist und einfach zu handhaben ist.
Dementsprechend haben sich die Erfinder mit dem Problem der Bereitstellung eines Dialysators beschäftigt, der eine semipermeable Membran des Trocken- oder Halbtrockentyps aufweist und Vorteile aufweist, wie z.B. ein geringes Gewicht und Gefrierbeständigkeit, wobei die Wasserpermeabilität und die Dialyseleistung (die bei einem Dialysator mit einer herkömmlichen Membran des Trocken- oder Halbtrockentyps schlecht sind) der semipermeablen Membran verbessert wurden, so dass sie den Werten eines Dialysators mit einer Membran des Nasstyps entsprechen.
Die Erfinder haben sich auch mit dem Problem der Bereitstellung einer Dialysatormembran des Trocken- oder Halbtrockentyps beschäftigt, die nicht nur die oben genannten Vorteile aufweist, sondern auch eine reduzierte Elution eines hydrophilen Polymers daraus aufweist.
Die Erfinder haben überraschenderweise festgestellt, dass solche Vorteile jeweils durch die folgenden Aspekte der vorliegenden Erfindung erzielt werden können.
Demnach wird entsprechend einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Dialysator zur Behandlung von Blut bereitgestellt, in den eine semipermeable Hohlfasermembran inkorporiert ist, die ein hydrophobes und ein hydrophiles Polymer umfasst, wobei die Wasserpermeabilität der semipermeablen Membran nach einer 24-stündigen Trocknung bei 100 °C halb so hoch oder höher ist als vor der Trocknung und der Dialysator folgende Anforderungen erfüllt:

A) die Vitamin-B12-Clearance ist nicht geringer als 135 ml/min pro 1,6 m²; und
B) die Menge an hydrophilem Polymer, die von der semipermeablen Membran eluiert wird, beträgt nicht mehr als 10 ppm.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Dialysators bereitgestellt, in den eine semipermeable Membran in korporiert ist, die ein hydrophobes Polymer und ein hydrophiles Polymer umfasst, wobei das Verfahren Folgendes umfasst:
das Herstellen einer semipermeablen Hohlfasermembran aus einer Lösung, die 10 bis 20 Gew.-% eines hydrophoben Polymers und 2 bis 10 Gew.-% eines hydrophilen Polymers umfasst,
das Trocknen der semipermeablen Membran ohne Behandlung mit einem Feuchtigkeitsspeichermittel; und
das Sättigen der getrockneten semipermeablen Membran mit Wasser bei einem Wasseranteil von nicht weniger als 100 % bezogen auf das Trockengewicht der semipermeablen Membran [d.h. (Gewicht des Wassers alleine/Trockengewicht der semipermeablen Membran alleine) × 100 %], das Bereitstellen einer Inertgasatmosphäre im Dialysator und dann das Bestrahlen der semipermeablen Membran in der Inertgasatmosphäre mit Gammastrahlen.
Gemäß den Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Hohlfasermembran zur Verwendung als semipermeable Membran für einen Dialysator für die Behandlung von Blut durch Trocken-/Nassspinnen aus einer Spinnlösung bereitgestellt, die 15 bis 18 Gew.-% eines hydrophoben Polymers und 4 bis 8 Gew.-% eines hydrophilen Polymers umfasst, wobei eine Trockenzone mit Trockennebel gefüllt ist.
Nun werden bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben.
In einem Dialysator, der eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt, umfasst das hydrophobe Polymer, das in der semipermeablen Membran eingesetzt werden kann, eine Reihe von technischen Kunststoffen, wie z.B. Polysulfon, Polyamid, Polyimid, Polyphenylether und Polyphenylensulfid. Vorzugsweise handelt es sich bei dem hydrophoben Polymer um ein Polysulfon der untenstehenden Formel, die das Gerüst des Polysulfons zeigt. Polysulfonderivate, in denen der Benzolring in dem Gerüst modifiziert ist, können auch in einem Dialysator, der eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt, eingesetzt werden.
Das hydrophile Polymer, das in der semipermeablen Membran eingesetzt werden kann, umfasst beispielsweise Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol, Carboxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon, die einzeln oder in Kombination eingesetzt werden können. Polyvinylpyrrolidon (nachstehend manchmal als "PVP" bezeichnet) ist zu bevorzugen, da es eine relativ hohe industrielle Verfügbarkeit aufweist. Vorzugsweise werden zwei oder mehr hydrophile Polymere mit unterschiedlichem Molekulargewicht eingesetzt. Wenn das der Fall ist, unterscheiden sich die verschiedenen mittleren Molekulargewichte der hydrophilen Polymere vorzugsweise um das Fünffache oder mehr.
Die Spinnlösung, die für die Herstellung der semipermeablen Membran einzusetzen ist, umfasst vorzugsweise ein hydrophobes Polymer, ein hydrophiles Polymer, ein Lösungsmittel und ein Additiv. Bei dem Lösungsmittel kann es sich um ein amphiprotisches Lösungsmittel handeln, das das hydrophobe Polymer, hydrophile Polymer und das Additiv vollständig lösen kann. Spezifische Beispiele für das Lösungsmittel umfassen Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, Acetaldehyd und 2-Methylpyrrolidon. Dimethylacetamid ist im Hinblick auf Sicherheit, Stabilität und Toxizität besonders zu bevorzugen. Bei dem Additiv kann es sich um ein Additiv handeln, das ein schlechtes Lösungsmittel für das hydrophobe Polymer darstellt, aber mit dem hydrophilen Polymer mischbar ist, wie z.B. um einen Alkohol, Glycerin, Wasser und einen Ester. Wasser ist im Hinblick auf die Eignung für das Verfahren besonders zu bevorzugen.
Die Viskosität der Spinnlösung für die Membranherstellung kann von dem Molekulargewicht des hydrophilen Polymers abhängig sein, da im Handel erhältliche hydrophile Polymere niedermolekular sind. Eine gesenkte Viskosität der Spinnlösung könnte zu einem Brechen oder Schwingen der Fasern während der Herstellung einer Hohlfasermembran führen, was zu einer gesenkten Stabilität der resultierenden Hohlfasermembran führt. Dementsprechend ist, wenn PVP als das hydrophile Polymer eingesetzt wird, hochmolekulares PVP zu bevorzugen. Wenn zwei oder mehr PVP-Arten in einem Gemisch eingesetzt werden, weist das PVP-Gemisch vorzugsweise ein mittleres Molekulargewicht von 200.000 oder mehr auf.
Als Nächstes werden die jeweiligen Komponenten der hydrophoben und hydrophilen Polymere in der Spinnlösung angegeben. Wie oben angemerkt kann bei einem Anstieg des Polymergehalts eine Membran effizienter gebildet werden, wobei jedoch die Porosität der resultierenden Membran sinkt, was zu einer niedrigeren Wasserpermeabilität führt. Dementsprechend gibt es einen optimalen Bereich für den Polymergehalt. Um eine Membran zu erhalten, die, auch wenn sie getrocknet ist, eine hohe Permselektivität und eine geringe Albuminpermeabilität aufweist, wie die Membran, die eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt, beträgt die Konzentration des hydrophoben Polymers vorzugsweise 10 bis 20 Gew.-%, noch bevorzugter 12 bis 18 Gew.-%, und die Konzentration des hydrophilen Polymers vorzugsweise 2 bis 20 Gew.-%, noch bevorzugter 3 bis 15 Gew.-%. Wenn zwei oder mehr hydrophile Polymere mit verschiedenem Molekulargewicht eingesetzt werden, beträgt der Gehalt an hydrophilen Polymeren mit einem Molekulargewicht von 100.000 oder mehr in der Spinnlösung vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-%. Wenn dieser Gehalt zu hoch ist, steigt die Viskosität der Spinnlösung, was zu Schwierigkeiten bei der Bildung einer Membran sowie zu einer Senkung der Wasserpermeabilität und der Diffusionsleistung führen kann. Im Gegensatz dazu wird es, wenn der Gehalt zu gering ist, unmöglich, eine erwünschte Netzwerkstruktur herzustellen, die für die Permeation von mittel- bis hochmolekularen urämietoxischen Proteinen wünschenswert ist.
Ein Verfahren zur Herstellung der semipermeablen Membran, das eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt, wird untenstehend beschrieben. Eine Spinnlösung mit der oben angeführten Zusammensetzung wird gemeinsam mit einer Kernlösung durch eine ringförmige Doppelspaltspinndüse zur Bildung einer Hohlfasermembran extrudiert. Die Membran wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zusammengepresst. Die zusammengepresste Membran wird aufgenommen und in eine geeignete Länge geschnitten. Die geschnittenen Membranen werden in einem Modulbehälter platziert, in dem beide Endflächen des Membranbündels mit einem Einbettmaterial versiegelt werden. Auf diese Weise wird ein Hohlfasermembranmodul erzeugt.
Vorzugsweise wird die Membran, entsprechend dem Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung, durch ein Trocken-/Nassspinnverfahren gebildet, bei dem eine Trockenzone mit einem Trockennebel gefüllt ist. Der Trockennebel bezeichnet ein nebelähnliches Material, das Wasserteilchen in einer Größe von 10 μm oder weniger umfasst. Das Einführen des Trockennebels in die Trockenzone kann Kerne erzeugen, die eine wichtige Rolle in dem Verfahren zur Bildung einer Außenoberfläche der Hohlfasermembran spielen können. PVP kann um die Kerne koagulieren und PVP-Phasen bilden; demnach kommt es in der Trockenzone zu Phasentrennung. In der Folge werden die voll ausgebildeten PVP-Phasen in einem Koagulationsbad entfernt, wodurch große Poren entstehen. Eine herkömmliche Polysulfondialysemembran weist im Allgemeinen eine asymmetrische Struktur auf, wobei die Permeation des Materials nur durch die Innenoberfläche gesteuert wird. Durch die Bereitstellung von solchen großen Poren an der Außenoberfläche der Membran kann jedoch eine äußere Trägerschicht mit einer groben, porösen Struktur gebildet werden. Diese Struktur ermöglicht es, dass eine Substanz durch Diffusion leichter durch die Membran übertragen werden kann, wodurch der fertigen Dialysemembran eine verbesserte Permeabilität verliehen wird.
Gemäß dem Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung wird für die Bildung der Hohlfasermembran (nicht "-moduls") kein herkömmliches Verfahren, das die Behandlung der Hohlfasermembran mit einem Feuchtigkeitsspeichermittel, aber nicht das Trocknen der Membran umfasst, eingesetzt, sondern stattdessen ein Verfahren, das das positive Trocknen der Membran umfasst. In der Folge kann eine Hohlfasermembran hergestellt werden, deren Wasserpermeabilität nach dem Trocken halb so hoch ist oder höher als vor dem Trocknen. Vorzugsweise sollte die Wasserpermeabilität 75 % oder mehr, noch bevorzugter 90 % oder mehr, betragen. Da in einem Verfahren, das eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt, die Membran ohne Behandlung mit einem Feuchtigkeitsspeichermittel getrocknet wird, sollte die Spinnlösung unter Berücksichtigung des Schrumpfens der getrockneten Membran gestaltet werden. Wenn die semipermeable Membran in diesem Zustand, insbesondere als künstliche Niere, eingesetzt wird, kann jedoch eine beträchtliche Menge des hydrophilen Polymers von der Membran diffundieren. Um diese Elution zu senken, wird die Membran einem Vernetzungsverfahren durch eine Bestrahlung mit Gammastrahlen unterzogen. Wenn Gammastrahlen in Gegenwart von Luft (d.h. von Sauerstoff) eingesetzt werden, kann es durch die Wirkung der angeregten Sauerstoffradikale zu einer Zersetzung des Gerüsts des hydrophilen Polymers kommen, was zu der Zersetzung des Polymers führt. Um dieses Problem zu lösen, wird die Membran vorzugsweise mit Wasser bei einem Wasseranteil von nicht weniger als 100 % und nicht mehr als 1000 %, noch bevorzugter von 100 bis 600 % und noch bevorzugter von 100 bis 400 %, bezogen auf das Trockengewicht der Membran, gesättigt, die atmosphärische Luft durch ein Inertgas ersetzt und die Membran dann mit Gammastrahlen bestrahlt. Somit kann die Elution des hydrophilen Polymers aus der Membran wirksam verhindert werden. Als Inertgas werden vorzugsweise Stickstoff, Argon, Helium oder Kohlendioxid eingesetzt. Stickstoff, der kostengünstig ist, ist besonders zu bevorzugen. Die Bestrahlungsdosis der Gammastrahlen beträgt vorzugsweise 10 bis 50 kGy, noch bevorzugter 10 bis 30 kGy. Da die Vernetzungsbehandlung eine Bindung zwischen dem hydrophoben Polymer und dem hydrophilen Polymer hervorruft, kann die Elution des hydrophilen Polymers aus der Membran reduziert werden. Der unten beschriebene Zwangselutionstest der Membran zeigte, dass kein Peak, der auf die Gegenwart von aus der Membran eluiertem hydrophilem Polymer hindeuten würde, beobachtet wurde. Dementsprechend kann eine semipermeable Membran mit einer Elutionsmenge von nicht mehr als 10 ppm hergestellt werden. Die Bezeichnung "Elutionsmenge" bezieht sich auf die Menge an hydrophilem Polymer in einem Extrakt, das durch die Dispersion oder Lösung einer bestimmten Menge an Hohlfasern in einem Lösungsmittel, das ein gutes Lösungsmittel für die hydrophoben und hydrophilen Polymere ist, in dem beide Polymere eine Löslichkeit von nicht weniger als 0,5 g/ml aufweisen und das Lösungsmittel nicht mit Wasser mischbar ist, und die darauf folgende Extraktion des hydrophilen Polymers aus der Lösung mit einer bestimmten Menge an wässriger Phase (0,1 N Ammoniumchloridlösung, pH 9,5) gewonnen wird, um ein Extrakt zu erhalten. Wenn es sich bei dem hydrophilen Polymer um ein Gemisch aus Polysulfon und Polyvinylpyrrolidon handelt, ist das gute Lösungsmittel vorzugsweise Methylenchlorid.
Die wie oben beschrieben hergestellte semipermeable Membran weist typischerweise eine gute Leistung als Membran für die Behandlung von Blut auf, wie z.B. eine gute Diffusionskapazität für eine Urämie hervorrufende Substanzen und Diffusionsbeständigkeit gegenüber Albumin, das ein wirksames Protein darstellt, und weist aufgrund der durch die hydrophoben und hydrophilen Polymere gebildeten Netzwerkstruktur eine reduzierte Elution von hydrophilem Polymer daraus auf. Wenn die Albuminpermeabilität 3 % übersteigt, kann der physische Zustand von Hypoalbuminämie-Patienten oder der Ernährungszustand von älteren Menschen beeinträchtigt werden. Deshalb beträgt die Albuminpermeabilität vorzugsweise 3 % oder weniger. Bei der Urämie-verursachenden Substanz oder dem urämischen Toxin kann es sich um Harnstoff, Kreatinin oder Harnsäure handeln. Als Indikator für die Substanzpenetration kann Vitamin B12 herangezogen werden. In der semipermeablen Membran der vorliegenden Erfindung beträgt die Vitamin-B12-Clearance vorzugsweise 135 ml/min oder mehr pro 1,6 m². Die Clearance von Harnstoff, Kreatinin und Harnsäure beträgt von einem praktischen Standpunkt aus vorzugsweise jeweils 188, 175 bzw. 165 ml/min oder mehr pro 1,6 m².
Um die oben angeführten Eigenschaften zu erzielen, beträgt der Gehalt an hydrophilem Polymer in der Membran nach der Vernetzung vorzugsweise 2 bis 6 Gew.-%. Ein zu geringer Gehalt kann eine Senkung der Benetzbarkeit in Bezug auf Wasser verursachen, und es kann bei Kontakt mit Blut zu Koagulation kommen. Vorzugsweise umfasst die Membran nach der Vernetzung auch unlösliche Substanzen in einer Konzentration von 5 bis 15 Gew.-%.
Wie obenstehend angeführt weist eine semipermeable Membran zur Behandlung von Blut, die eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt, nach dem Trocknen eine Wasserpermeabilität auf, die halb so hoch oder höher als die Wasserpermeabilität vor dem Trocknen ist, und dies kann durch den Einsatz eines Schritts des Trocknens der Membran in einem Zustand, in dem kein Wasserspeicherungsmittel an die Membran gebunden ist, und eines Schritts der Vernetzung der getrockneten Membran nach einer Feuchtigkeitsvorbehandlung (d.h. einer Sättigung mit Wasser) erzielt werden. In der Folge kann die Membran für einen Dialysator angewandt werden, der gute Eigenschaften aufweist, wie z.B. eine reduzierte Wasserpermeabilität und eine geringere Abgabe von Substanzen, die durch die Membran, auch wenn diese nach dem Trocknen eingesetzt wird, eluiert werden. Die Membran der vorliegenden Erfindung kann in trockenem oder halbtrockenem Zustand eingesetzt werden (wie hierin verwendet bezieht sich die Bezeichnung "halbtrockener Zustand" auf einen Zustand, in dem Wasser in der Membran vorhanden ist, aber die Zwischenräume zwischen den Hohlfasern mit Gas gefüllt sind). Dementsprechend kann eine semipermeable Membran bereitgestellt werden, die leicht ist, das Problem des Gefrierens fast nicht aufweist, leicht zu handhaben ist und eine ausgezeichnete Leistung aufweist. Die Herstellung einer solchen semipermeablen Membran kann zu niedrigeren Dialysekosten beitragen. Außerdem weist die Membran bei verschiedenen Temperaturen und unter verschiedenen Sterilisationsbedingungen eine hohe Dialyseleistung auf, da es kaum zu einer Beeinträchtigung der Dialyseleistung durch Trocknung kommt. Andererseits kann bei Anwendung auf die Behandlung eines menschlichen Körpers die Elution des hydrophilen Polymers (einer körperfremden Substanz) reduziert werden, wodurch die Membran als medizinische Ausstattung an Sicherheit gewinnt. Der Dialysator der vorliegenden Erfindung kann in medizinischen Geräten zur Behandlung von Blut, wie z.B. als künstliche Niere, als plasmatrennende Membran und als Träger für adsorptive Trennung bei extrakorporaler Zirkulation eingesetzt werden.
Spezifische Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden nun detaillierter unter Bezugnahme auf die folgenden Arbeitsbeispiele beschrieben. Es wurden folgende Bestimmungsverfahren eingesetzt.
(1) Bestimmung der Wasserpermeabilität
Ein hydraulischer Druck von 100 mmHg wird an die Innenseite jeder Hohlfaser in einem Glasröhrenminimodul (umfassend 36 Hohlfasern, effektive Länge: 10 cm, in dem beide Enden des Hohlfaserbündels versiegelt sind) angelegt, und dann wird die Menge des Permeats gemessen, die aus dem Minimodul pro Zeiteinheit austritt.
Die Wasserpermeabilität wird anhand folgender Gleichung berechnet:
worin Q_w die Filtratmenge (ml) ist; T die Abflusszeit (h) ist; P der Druck (mmHg) ist; und A die Membranfläche (m²) ist (bezogen auf die Innenoberfläche der Hohlfaser).
(2) Bestimmung der Leistungsveränderung durch Trocknung
Wenn in einer zu testenden Hohlfaser kein Feuchtigkeitsspeichermittel vorhanden ist, können die Fasern unter den untenstehenden Bedingungen getrocknet werden. Wenn jedoch ein Feuchtigkeitsspeichermittel vorhanden ist, werden 10 g Hohlfaser in 150 ml reinem Wasser eingeweicht und 24 h lang stehen gelassen. Dieses Verfahren wird zweimal wiederholt, wonach die Fasern in Form eines Faserbündels 24 h lang bei 100 °C getrocknet werden. Die Wasserpermeabilität wird vor und nach dem Trocknen bestimmt.
(3) Bestimmung der Clearance von gelösten Stoffen
Diese Bestimmung erfolgt gemäß der Beschreibung der "Performance Evaluation Criteria for Dialyzers" ("Leistungsbewertungskriterien für Dialysatoren") (Japanese Society of Artificial Organs [Hrsg.], veröffentlicht im September 1982). In dieser Publikation werden zwei Bestimmungsverfahren für die Clearance angeführt. In diesem Beispiel wird die Clearance gemäß dem TMP-0 mmHg-Wert bestimmt. Von den getesteten gelösten Stoffen kann Vitamin B12 durch die Bestrahlung mit Licht zersetzt werden. Dementsprechend wird die Vitamin-B12-Clearance vorzugsweise am selben Tag der Probeherstellung, und vorzugsweise unmittelbar danach, bestimmt. Die Clearance wird anhand der untenstehenden Gleichung durch die Rate der dem Modul QB zugeführten Flüssigkeit von 200 ml/min und die Wasserdurchflussrate durch den Dialysatteil des Moduls QD von 500 ml/min bestimmt. Wenn die für diesen Test eingesetzten Membranflächen verschieden sind, kann der Stoffübergangskoeffizient basierend auf dem Clearance-Wert jedes gelösten Stoffs berechnet werden, und der berechnete Wert kann dann in Bezug auf die Fläche umgerechnet werden. Clearance:
worin CB_i die Konzentration am Moduleinlass ist; CB_o die Konzentration am Modulauslass ist; und QB die Rate, mit der Flüssigkeit dem Modul zugeführt wird (ml/min), ist.
(4) Bestimmung der Albuminpermeabilität
Rinderblut (mit Heparin behandelt) mit einem Hämatokrit-Wert von 30 % und einem Gesamtproteingehalt von 6,5 g/dl, das bei einer Temperatur von 37 °C in einem Bluttank gelagert wurde, wird eingesetzt. Das Rinderblut wird durch eine Pumpe mit einer Geschwindigkeit von 200 ml/min in das Innere der Hohlfasern eingeführt. Während dieses Verfahrens wird der Druck am Modulauslass so angepasst, dass eine Filtrationsrate von 20 ml/min pro m² Modulfläche erzielt wird (was 32 ml/min pro 1,6 m² entspricht), und das Filtrat und das Blut vom Auslass werden wieder dem Bluttank zugeführt. Eine Stunde nach Beginn des Rückflusses werden Blutproben am Einlass und Auslass des Moduls und Filtratproben entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert, um das Serum zu trennen. Das Serum wird unter Einsatz eines BCG-(Bromcresol-Grün-)Verfahrenssets von A/G B-Test Wako (Handelsname, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) analysiert, und die Albuminpermeabilität (%) der einzelnen Proben wird anhand der Serumkonzentrationen berechnet. Zur Bestimmung der Albuminkonzentration in dem Filtrat mit hoher Empfindlichkeit wird eine Kalibrationskurve für Albumin bei geringen Konzentrationen erstellt, indem geeignete Verdünnungen des in dem Set enthaltenen Serumalbumins hergestellt werden.
worin C_F, CB_i und CB_o Albuminkonzentrationen in dem Filtrat, am Moduleinlass bzw. am Modulauslass sind.
(5) Bestimmung der Konzentration eines hydrophilen Polymers PVP, das durch einen Zwangselutionstest in die wässrige Phase übertragen wird.
1 l reines Wasser wird von der Blutseite aus zur Dialysatseite durch das Dialysemodul durchtreten gelassen, um das Modul zu waschen. 1 g Hohlfaser des Moduls wird in 10 ml Methylenchlorid (10 % (Gew./Vol.)) gelöst. Die Lösung wird mit 10 ml 0,1 N Ammoniumchloridlösung (pH 9,5) extrahiert, und die resultierende wässrige Methylenchloridlösung wird superzentrifugiert (20.000 U/min × 15 min). Die wässrige Phase wird filtriert (Porengröße: 0,5 μm), um eine Probelösung zu erhalten.
Die Analyse der Probelösung erfolgt bei 23 °C unter Einsatz von zwei seriell verbundenen Toso-TSK-Gel-GMPWXL-Säulen mit einer theoretischen Schrittanzahl (8.900 × 2) unter folgenden Bedingungen: Mobile Phase – 0,1 N Ammoniumchloridlösung (pH 9,5); Durchflussgeschwindigkeit – 1,0 ml/min; Probeladung – 0,2 ml. Neun mo nodisperse Polyethylenglykolprodukte werden für das Kalibrieren des Molekulargewichts als Standardmaterialien eingesetzt, und es wird eine Peakfläche-Konzentrations-Kalibrationskurve für ein PVP-Bezugsprodukt erstellt. Die Konzentration des in die wässrige Phase (5 ml) übertragenen PVP wird durch die PVP-Peakfläche jeder Probelösung bestimmt. Proben, die eine nachweisbare PVP-Menge enthalten, werden durch den PVP-Abscheidegrad (d.h. die Transferrate in die wässrige Phase) der Referenz bestimmt, und die Menge an in die wässrige Phase eluiertem PVP wird anhand der PVP-Konzentration in der wässrigen Phase basierend auf dem Abscheidegrad berechnet.
(6) Bestimmung des PVP-Gehalts durch Elementaranalyse
Eine mit Gammastrahlen bestrahlte Probe wird bei gewöhnlicher Temperatur unter Einsatz einer Vakuumpumpe getrocknet. 10 mg der getrockneten Probe werden unter Einsatz einer CHN-Elementaranalysevorrichtung analysiert. Der PVP-Gehalt wird anhand des Stickstoffgehalts berechnet.
(7) Bestimmung des Gehalts an unlöslichem Material
10 g einer mit Gammastrahlen bestrahlten Hohlfaser wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird bei 1.500 U/min 10 min lang zentrifugiert, um die unlöslichen Materialien abzutrennen, und der Überstand wird verworfen. Dieses Verfahren wird dreimal wiederholt. Das unlösliche Material wird mit 100 ml reinem Wasser gewaschen und dann dreimal wie oben beschrieben zentrifugiert. Das resultierende feste Material wird bis zur Trockene eingedampft und dann mit einer Vakuumpumpe getrocknet. Das Gewicht des getrockneten festen Materials wird verwendet, um den Gehalt an unlöslichem Material zu berechnen.
Beispiel 1
Vier Teile Polysulfon (Amoco, Udel-P3500), 12 Teile Polysulfon (Amoco, Udel-P1700), 4 Teile Polyvinylpyrrolidon (International Special Products, nachstehend als "ISP" bezeichnet; K30) und 2 Teile Polyvinylpyrrolidon (ISP, K90) wurden in 77 Teilen Dimethylacetamid und 1 Teil Wasser unter Erhitzen gelöst, um eine Spinnlösung zur Membranbildung zu erhalten.
Die Viskosität der Spinnlösung betrug bei 50 °C 13,4 Pa·s. Die Spinnlösung wurde bei 50 °C in eine Spinndrüse eingeführt und gemeinsam mit einer Kernlösung, die 65 Teile Dimethylacetamid und 35 Teile Wasser umfasste, durch ein ringförmiges Doppelspaltröhrchen mit einem Außendurchmesser von 0,35 mm und einem Innendurchmesser von 0,25 mm von der Spinndüse extrudiert, wobei eine Hohlfasermembran gebildet wurde. Die Membran wurde bei 30 °C und einem Taupunkt von 28 °C einer Feuchtigkeitsvorbehandlung unterzogen. Die vorbehandelte Membran wurde durch eine Trockenzonenatmosphäre, die eine Länge von 250 mm aufwies und Trockennebelteilchen in einer Größe von 10 μm oder weniger enthielt, hindurchgeführt, dann durch ein Koagulationsbad mit 40 °C, das 20 Gew.-% Dimethylacetamid und 80 Gew.-% Wasser umfasste. Die resultierende Membran wurde bei 80 °C 60 s lang mit Wasser gewaschen, dann 2 min lang einem Trockenverfahren bei 135 °C und dann einem Zusammenpressschritt bei 160 °C unterzogen. Die resultierende Membran wurde zu einem Bündel geformt. Das Hohlfasermembranbündel wurde in einen Modulbehälter gefüllt, so dass die Fläche der Hohlfasermembran 1,6 m² betrug, und wurde eingebettet. Das eingebettete Bündel wurde an beiden Enden zur Bildung eines Dialysemoduls mit Öffnungsflächen ausgestattet. Danach wurde die Blutseite mit entlüftetem, erwärmtem Wasser (37 °C) 1 min lang mit einer Zufuhrrate von 200 ml/min gefüllt, wonach ein Inertgas (Stickstoff) dem Modul 15 s lang bei einem Druck von 0,1 MPa zugeführt wurde, um das Füllwasser daraus zu entfernen. Durch dieses Verfahren wurde die Dialysatseite ebenfalls mit dem Inertgas substituiert. In diesem Zustand betrug der Wassergehalt der Hohlfasermembran 320 %.
Das Modul wurde mit Gammastrahlen (25 kGy) bestrahlt, in einem Zustand, in dem die Membran feucht war und das Modul mit dem Inertgas gefüllt worden war. Die Wasserpermeabilität und die Clearance jedes gelösten Stoffes sowie die Albuminpermeabilität wurden bestimmt. In der Folge wurde gezeigt, dass das Modul eine Harnstoff-, Kreatinin-, Harnsäure-, Phosphorsäure- und Vitamin-B12-Clearance von 195 ml/min, 185 ml/min, 180 ml/min, 186 ml/min bzw. 145 ml/min, eine Wasserpermeabilität von 756 ml/h/m²/mmHg und eine Albuminpermeabilität von 1,5 % aufwies. Nach dem Trocknen betrug der Wassergehalt in der Membran 0 %, die Wasserpermeabilität der Hohlfasern betrug 772 ml/h/m²/mmHg, und es wurde keine Verschlechterung der Leistung beobachtet. Der PVP-Gehalt in der Hohlfasermembran wurde durch Elementaranalyse bestimmt und betrug 3,5 %. Der Gehalt an unlöslichem Material in der Hohlfaser nach der Bestrahlung mit Gammastrahlen wurde bestimmt und betrug 7,2 %. Als ein Zwangselutionstest zur Bestimmung der Konzentration des von der Hohlfasermembran in die wässrige Phase übertragenen PVP durchgeführt wurde, wurde kein Peak und somit kein PVP nachgewiesen.
Beispiel 2
Vier Teile Polysulfon (Amoco, Udel-P3500), 12 Teile Polysulfon (Amoco, Udel-P1700), 3 Teile Polyvinylpyrrolidon (ISP; K30) und 3 Teile Polyvinylpyrrolidon (ISP, K90) wurden in 77 Teilen Dimethylacetamid und 1 Teil Wasser unter Erhitzen gelöst, um eine Spinnlösung zur Membranbildung zu erhalten. Die Viskosität der Spinnlösung betrug bei 50 °C 18 Pa·s. Ein Modul wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. Der Wassergehalt in der Hohlfasermembran betrug nach dem Entfernen des Wassers aus der Membran 330 %. Die Dialysatseite wurde ebenfalls durch das Inertgas substituiert. Das Modul wurde mit Gammastrahlen (25 kGy) bestrahlt, in einem Zustand, in dem die Membran feucht war und das Modul mit dem Inertgas gefüllt worden war. Die Wasserpermeabilität und die Clearance jedes gelösten Stoffes sowie die Albuminpermeabilität wurden bestimmt. In der Folge wurde gezeigt, dass das Modul eine Harnstoff-, Kreatinin-, Harnsäure-, Phosphorsäure- und Vitamin-B12-Clearance von 193 ml/min, 182 ml/min, 178 ml/min, 184 ml/min bzw. 142 ml/min, eine Wasserpermeabilität von 720 ml/h/m²/mmHg und eine Albuminpermeabilität von 1,8 % aufwies. Nach dem Trocknen betrug der Wassergehalt in der Membran 0 %, die Wasserpermeabilität der Hohlfasern betrug 734 ml/h/m²/mmHg, und es wurde keine Verschlechterung der Leistung beobachtet.
Der PVP-Gehalt in der Hohlfasermembran wurde durch Elementaranalyse bestimmt und betrug 4,0 %. Der Gehalt an unlöslichem Material in der Hohlfaser nach der Bestrahlung mit Gammastrahlen wurde bestimmt und betrug 7,8 %. Als ein Zwangselutionstest zur Bestimmung der Konzentration des von der Hohlfasermembran in die wässrige Phase übertragenen PVP durchgeführt wurde, wurde, wie in Beispiel 1, kein PVP nachgewiesen.
Beispiel 3
Vier Teile Polysulfon (Amoco, Udel-P3500), 12 Teile Polysulfon (Amoco, Udel-P1700), 2 Teile Polyvinylpyrrolidon (ISP; K30) und 4 Teile Polyvinylpyrrolidon (ISP, K90) wurden in 77 Teilen Dimethylacetamid und 1 Teil Wasser unter Erhitzen gelöst, um eine Spinnlösung zur Membranbildung zu erhalten. Die Viskosität der Spinnlösung betrug bei 50 °C 23 Pa·s. Ein Modul wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
Der Wassergehalt in der Hohlfasermembran betrug nach dem Entfernen des Wassers aus der Membran 400 %. Die Dialysatseite wurde ebenfalls durch das Inertgas substituiert. Das Modul wurde mit Gammastrahlen (25 kGy) bestrahlt, in einem Zustand, in dem die Membran feucht war und das Modul mit dem Inertgas gefüllt worden war. Die Wasserpermeabilität und die Clearance jedes gelösten Stoffes sowie die Albuminpermeabilität wurden bestimmt. In der Folge wurde gezeigt, dass das Modul eine Wasserpermeabilität von 702 ml/h/m²/mmHg, eine Harnstoff-, Kreatinin-, Harnsäure-, Phosphorsäure- und Vitamin-B12-Clearance von 191 ml/min, 180 ml/min, 175 ml/min, 181 ml/min bzw. 140 ml/min und eine Albuminpermeabilität von 1,0 % aufwies. Nach dem Trocknen betrug der Wassergehalt in der Membran 0 %, die Wasserpermeabilität der Hohlfasern betrug 727 ml/h/m²/mmHg, und es wurde keine Verschlechterung der Leistung beobachtet.
Der PVP-Gehalt in der Hohlfasermembran wurde durch Elementaranalyse bestimmt und betrug 4,7 %. Der Gehalt an unlöslichem Material in der Hohlfaser nach der Bestrahlung mit Gammastrahlen wurde bestimmt und betrug 8,3 %. Als ein Zwangselu tionstest zur Bestimmung der Konzentration des von der Hohlfasermembran in die wässrige Phase übertragenen PVP durchgeführt wurde, wurde, wie in Beispiel 1, kein PVP nachgewiesen.
Beispiel 4
Vier Teile Polysulfon (Amoco, Udel-P3500), 12 Teile Polysulfon (Amoco, Udel-P1700), 1 Teile Polyvinylpyrrolidon (ISP; K30) und 5 Teile Polyvinylpyrrolidon (ISP, K90) wurden in 77 Teilen Dimethylacetamid und 1 Teil Wasser unter Erhitzen gelöst, um eine Spinnlösung zur Membranbildung zu erhalten. Die Viskosität der Spinnlösung betrug bei 50 °C 29 Pa·s. Ein Modul wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
Der Wassergehalt in der Hohlfasermembran betrug nach dem Entfernen des Wassers aus der Membran 380 %. Die Dialysatseite wurde ebenfalls durch das Inertgas substituiert. Das Modul wurde mit Gammastrahlen (25 kGy) bestrahlt, in einem Zustand, in dem die Membran feucht war und das Modul mit dem Inertgas gefüllt worden war. Die Wasserpermeabilität und die Clearance jedes gelösten Stoffes sowie die Albuminpermeabilität wurden bestimmt. In der Folge wurde gezeigt, dass das Modul eine Wasserpermeabilität von 675 ml/h/m²/mmHg, eine Harnstoff-, Kreatinin-, Harnsäure-, Phosphorsäure- und Vitamin-B12-Clearance von 190 ml/min, 179 ml/min, 173 ml/min, 179 ml/min bzw. 138 ml/min und eine Albuminpermeabilität von 0,9 % aufwies. Nach dem Trocknen betrug der Wassergehalt in der Membran 0 %, die Wasserpermeabilität der Hohlfasern betrug 668 ml/h/m²/mmHg, und es wurde keine Verschlechterung der Leistung beobachtet.
Der PVP-Gehalt in der Hohlfasermembran wurde durch Elementaranalyse bestimmt und betrug 5,1 %. Der Gehalt an unlöslichem Material in der Hohlfaser nach der Bestrahlung mit Gammastrahlen wurde bestimmt und betrug 8,9 %. Als ein Zwangselutionstest zur Bestimmung der Konzentration des von der Hohlfasermembran in die wässrige Phase übertragenen PVP durchgeführt wurde, wurde, wie in Beispiel 1, kein PVP nachgewiesen.
Beispiel 5
Vier Teile Polysulfon (Amoco, Udel-P3500), 12 Teile Polysulfon (Amoco, Udel-P1700) und 6 Teile Polyvinylpyrrolidon (ISP; K90) wurden in 77 Teilen Dimethylacetamid und 1 Teil Wasser unter Erhitzen gelöst, um eine Spinnlösung zur Membranbildung zu erhalten. Die Viskosität der Spinnlösung betrug bei 50 °C 38 Pa·s. Ein Modul wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
Der Wassergehalt in der Hohlfasermembran betrug nach dem Entfernen des Wassers aus der Membran 350 %. Die Dialysatseite wurde ebenfalls durch das Inertgas substituiert. Das Modul wurde mit Gammastrahlen (25 kGy) bestrahlt, in einem Zustand, in dem die Membran feucht war und das Modul mit dem Inertgas gefüllt worden war. Die Wasserpermeabilität und die Clearance jedes gelösten Stoffes sowie die Albuminpermeabilität wurden bestimmt. In der Folge wurde gezeigt, dass das Modul eine Wasserpermeabilität von 620 ml/h/m²/mmHg, eine Harnstoff-, Kreatinin-, Harnsäure-, Phosphorsäure- und Vitamin-B12-Clearance von 189 ml/min, 177 ml/min, 169 ml/min, 178 ml/min bzw. 137 ml/min und eine Albuminpermeabilität von 0,8 % aufwies. Nach dem Trocknen betrug der Wassergehalt in der Membran 0 %, die Wasserpermeabilität der Hohlfasern betrug 656 ml/h/m²/mmHg, und es wurde keine Verschlechterung der Leistung beobachtet.
Der PVP-Gehalt in der Hohlfasermembran wurde durch Elementaranalyse bestimmt und betrug 5,5 %. Der Gehalt an unlöslichem Material in der Hohlfaser nach der Bestrahlung mit Gammastrahlen wurde bestimmt und betrug 9,2 %. Als ein Zwangselutionstest zur Bestimmung der Konzentration des von der Hohlfasermembran in die wässrige Phase übertragenen PVP durchgeführt wurde, wurde, wie in Beispiel 1, kein PVP nachgewiesen.
Beispiel 6
16 Teile Polysulfon (Amoco, Udel-P3500), 4 Teile Polyvinylpyrrolidon (ISP; K30) und 2 Teile Polyvinylpyrrolidon (ISP, K90) wurden in 77 Teilen Dimethylacetamid und 1 Teil Wasser unter Erhitzen gelöst, um eine Spinnlösung zur Membranbildung zu erhalten. Die Viskosität der Spinnlösung betrug bei 50 °C 14,0 Pa·s. Ein Modul wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
Der Wassergehalt in der Hohlfasermembran betrug nach dem Entfernen des Wassers aus der Membran 260 %. Die Dialysatseite wurde ebenfalls durch das Inertgas substituiert. Das Modul wurde mit Gammastrahlen (25 kGy) bestrahlt, in einem Zustand, in dem die Membran feucht war und das Modul mit dem Inertgas gefüllt worden war. Die Wasserpermeabilität und die Clearance jedes gelösten Stoffes sowie die Albuminpermeabilität wurden bestimmt. In der Folge wurde gezeigt, dass das Modul eine Wasserpermeabilität von 350 ml/h/m²/mmHg, eine Harnstoff-, Kreatinin-, Harnsäure-, Phosphorsäure- und Vitamin-B12-Clearance von 195 ml/min, 185 ml/min, 180 ml/min, 187 ml/min bzw. 145 ml/min und eine Albuminpermeabilität von 0,5 % aufwies. Nach dem Trocknen betrug der Wassergehalt in der Membran 0 %, die Wasserpermeabilität der Hohlfasern betrug 330 ml/h/m²/mmHg, und es wurde keine Verschlechterung der Leistung beobachtet.
Der PVP-Gehalt in der Hohlfasermembran wurde durch Elementaranalyse bestimmt und betrug 3,1 %. Der Gehalt an unlöslichem Material in der Hohlfaser nach der Bestrahlung mit Gammastrahlen wurde bestimmt und betrug 7,5 %. Als ein Zwangselutionstest zur Bestimmung der Konzentration des von der Hohlfasermembran in die wässrige Phase übertragenen PVP durchgeführt wurde, wurde, wie in Beispiel 1, kein PVP nachgewiesen.
Vergleichsbeispiel 1
18 Teile Polysulfon (Amoco, Udel-P3500), 6 Teile Polyvinylpyrrolidon (BASF; K30) und 3 Teile Polyvinylpyrrolidon (BASF, K90) wurden in 72 Teilen Dimethylacetamid und 1 Teil Wasser unter Erhitzen gelöst, um eine Spinnlösung zur Membranbildung zu erhalten. Die Viskosität der Spinnlösung betrug bei 50 °C 70 Pa·s. Die Spinnlösung wurde bei 50 °C in eine Spinndrüse eingeführt und gemeinsam mit einer Kernlösung, die 65 Teile Dimethylacetamid und 35 Teile Wasser umfasste, durch ein ring förmiges Doppelspaltröhrchen mit einem Außendurchmesser von 0,35 mm und einem Innendurchmesser von 0,25 mm von der Spinndüse extrudiert, wobei eine Hohlfasermembran gebildet wurde. Die Membran wurde bei 30 °C und einem Taupunkt von 28 °C einer Feuchtigkeitsvorbehandlung unterzogen. Die vorbehandelte Membran wurde durch eine Trockenzonenatmosphäre mit einer Länge von 250 mm, dann durch ein Koagulationsbad mit 40 °C, das 20 Gew.-% Dimethylacetamid und 80 Gew.-% Wasser umfasste, geleitet. Die resultierende Membran wurde bei 80 °C 20 s lang mit Wasser gewaschen, worauf ein Feuchtigkeitsvorbehandlungsschritt mit Glycerinlösung folgte. Nach dem Entfernen der Glycerinlösung wurde die resultierende Membran in einen Modulbehälter gefüllt und dann eingebettet. Das eingebettete Bündel wurde an beiden Enden zur Bildung eines Dialysemoduls mit Öffnungsflächen ausgestattet. Danach wurde das Modul gewaschen, um das freie Glycerin daraus zu entfernen, mit Wasser gefüllt und dann mit Gammastrahlen (25 kGy) bestrahlt. Die Wasserpermeabilität, die Clearance jedes gelösten Stoffes und die Albuminpermeabilität wurden bestimmt. In der Folge wurde gezeigt, dass das Modul eine Harnstoff-, Kreatinin-, Harnsäure-, Phosphorsäure- und Vitamin-B12-Clearance von 194 ml/min, 185 ml/min, 176 ml/min, 183 ml/min bzw. 135 ml/min, eine Wasserpermeabilität von 716 ml/h/m²/mmHg und eine Albuminpermeabilität von 0,7 % aufwies.
Der PVP-Gehalt in der Hohlfasermembran wurde durch Elementaranalyse bestimmt und betrug 4,5 %. Der Gehalt an unlöslichem Material in der Hohlfaser nach der Bestrahlung mit Gammastrahlen wurde bestimmt und betrug 8,0 %. Als ein Zwangselutionstest zur Bestimmung der Konzentration des von der Hohlfasermembran in die wässrige Phase übertragenen PVP durchgeführt wurde, wurde, wie in Beispiel 1, kein PVP nachgewiesen. Dann wurde die in das Modul gefüllte Flüssigkeit entfernt. Nach dem Trocknen der Membran mit einem Trockner wurden die Wasserpermeabilität, die Clearance jedes gelösten Stoffes und die Albuminpermeabilität erneut bestimmt. In der Folge wurde gezeigt, dass das Modul eine Harnstoff-, Kreatinin-, Harnsäure-, Phosphorsäure- und Vitamin-B12-Clearance von 186 ml/min, 177 ml/min, 169 ml/min, 176 ml/min bzw. 119 ml/min, eine Wasserpermeabilität von 0 %, eine Wasserpermeation von 10 ml/h/m²/mmHg und eine Albuminpermeabilität von 0,1 % aufwies. Nach dem Trocknen war die Leistung der Membran demnach deutlich zurückgegangen. Wenn ein Teil der Hohlfaser vor rückgegangen. Wenn ein Teil der Hohlfaser vor dem Trocknen aus dem Modul genommen wurde und auf dieselbe Weise wie oben beschrieben getrocknet wurde, wurde eine ähnliche Leistungsverschlechterung beobachtet.
Vergleichsbeispiel 2
17 Teile Polysulfon (Amoco, Udel-P3500), 5 Teile Polyvinylpyrrolidon (BASF; K30) und 4 Teile Polyvinylpyrrolidon (BASF, K90) wurden in 73 Teilen Dimethylacetamid und 1 Teil Wasser unter Erhitzen gelöst, um eine Spinnlösung zur Membranbildung zu erhalten. Die Viskosität der Spinnlösung betrug bei 50 °C 40 Pa·s. Ein Modul wurde auf dieselbe Weise wie in Vergleichsbeispiel 1 hergestellt. Das Modul wurde, nachdem es mit Wasser gefüllt worden war, mit Gammastrahlen bestrahlt. Die Wasserpermeabilität, die Clearance jedes gelösten Stoffes und die Albuminpermeabilität des Moduls wurden bestimmt. In der Folge wurde gezeigt, dass das Modul eine Harnstoff-, Kreatinin-, Harnsäure-, Phosphorsäure- und Vitamin-B12-Clearance von 195 ml/min, 186 ml/min, 177 ml/min, 184 ml/min bzw. 137 ml/min, eine Wasserpermeabilität von 600 ml/h/m²/mmHg und eine Albuminpermeabilität von 1,2 % aufwies.
Der PVP-Gehalt in der Hohlfasermembran wurde durch Elementaranalyse bestimmt und betrug 4,8 %. Der Gehalt an unlöslichem Material in der Hohlfaser wurde bestimmt und betrug 10,0 %. Als ein Zwangselutionstest zur Bestimmung der Konzentration des von der Hohlfasermembran in die wässrige Phase übertragenen PVP durchgeführt wurde, wurde, wie in Beispiel 1, kein PVP nachgewiesen. Dann wurde die in das Modul gefüllte Flüssigkeit entfernt. Nach dem Trocknen der Membran mit einem Trockner wurden die Wasserpermeabilität, die Clearance jedes gelösten Stoffes und die Albuminpermeabilität erneut bestimmt. In der Folge wurde gezeigt, dass das Modul eine Harnstoff-, Kreatinin-, Harnsäure-, Phosphorsäure- und Vitamin-B12-Clearance von 189 ml/min, 179 ml/min, 172 ml/min, 178 ml/min bzw. 126 ml/min, eine Wasserpermeabilität von 0 %, eine Wasserpermeation von 200 ml/h/m²/mmHg und eine Albuminpermeabilität von 0,2 % aufwies. Nach dem Trocknen war die Leistung der Membran demnach deutlich zurückgegangen. Wenn ein Teil der Hohlfaser vor dem Trocknen aus dem Modul genommen wurde und auf dieselbe Weise wie oben beschrieben getrocknet wurde, wurde eine ähnliche Leistungsverschlechterung beobachtet.
Vergleichsbeispiel 3
17 Teile Polysulfon (Amoco, Udel-P3500), 5 Teile Polyvinylpyrrolidon (BASF; K30) und 3 Teile Polyvinylpyrrolidon (BASF, K90) wurden in 74 Teilen Dimethylacetamid und 1 Teil Wasser unter Erhitzen gelöst, um eine Spinnlösung zur Membranbildung zu erhalten. Die Viskosität der Spinnlösung betrug bei 50 °C 33 Pa·s. Ein Modul wurde auf dieselbe Weise wie in Vergleichsbeispiel 1 hergestellt. Das Modul wurde, nachdem es mit Wasser gefüllt worden war, mit Gammastrahlen bestrahlt. Die Wasserpermeabilität, die Clearance jedes gelösten Stoffes und die Albuminpermeabilität wurden bestimmt. In der Folge wurde gezeigt, dass das Modul eine Harnstoff-, Kreatinin-, Harnsäure-, Phosphorsäure- und Vitamin-B12-Clearance von 196 ml/min, 187 ml/min, 178 ml/min, 185 ml/min bzw. 138 ml/min, eine Wasserpermeabilität von 525 ml/h/m²/mmHg und eine Albuminpermeabilität von 0,8 % aufwies.
Der PVP-Gehalt in der Hohlfasermembran wurde durch Elementaranalyse bestimmt und betrug 4,0 %. Der Gehalt an unlöslichem Material in der Hohlfaser nach der Bestrahlung mit Gammastrahlen wurde bestimmt und betrug 9,3 %. Als ein Zwangselutionstest zur Bestimmung der Konzentration des von der Hohlfasermembran in die wässrige Phase übertragenen PVP durchgeführt wurde, wurde, wie in Beispiel 1, kein PVP nachgewiesen. Dann wurde die in das Modul gefüllte Flüssigkeit entfernt. Nach dem Trocknen der Membran mit einem Trockner wurden die Wasserpermeabilität, die Clearance jedes gelösten Stoffes und die Albuminpermeabilität erneut bestimmt. In der Folge wurde gezeigt, dass das Modul eine Harnstoff-, Kreatinin-, Harnsäure-, Phosphorsäure- und Vitamin-B12-Clearance von 191 ml/min, 181 ml/min, 173 ml/min, 180 ml/min bzw. 126 ml/min, eine Wasserpermeabilität von 0 %, eine Wasserpermation von 340 ml/h/m²/mmHg und eine Albuminpermeabilität von 0,5 % aufwies. Nach dem Trocknen war die Leistung der Membran demnach deutlich zurückgegangen. Wenn ein Teil der Hohlfaser vor dem Trocknen aus dem Modul genommen wurde und auf dieselbe Weise wie oben nommen wurde und auf dieselbe Weise wie oben beschrieben getrocknet wurde, wurde eine ähnliche Leistungsverschlechterung beobachtet.
Beispiel 7
16 Teile Polysulfon (Amoco, Udel-P3500), 4 Teile Polyvinylpyrrolidon (ISP; K30) und 2 Teile Polyvinylpyrrolidon (ISP, K90) wurden in 77 Teilen Dimethylacetamid und 1 Teil Wasser unter Erhitzen gelöst, um eine Spinnlösung zur Membranbildung zu erhalten. Die Viskosität der Spinnlösung betrug bei 50 °C 14,0 Pa·s. Ein Modul wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, nur dass es sich bei der Trockenzone nicht um eine Trockennebelatmosphäre handelte.
Der Wassergehalt in der Hohlfasermembran betrug nach dem Entfernen des Wassers aus der Membran 230 %. Die Dialysatseite wurde ebenfalls durch das Inertgas substituiert. Das Modul wurde mit Gammastrahlen (25 kGy) bestrahlt, in einem Zustand, in dem die Membran feucht war und das Modul mit dem Inertgas gefüllt worden war. Die Wasserpermeabilität und die Clearance jedes gelösten Stoffes sowie die Albuminpermeabilität wurden bestimmt. In der Folge wurde gezeigt, dass das Modul eine Wasserpermeabilität von 350 ml/h/m²/mmHg, eine Harnstoff-, Kreatinin-, Harnsäure-, Phosphorsäure- und Vitamin-B12-Clearance von 190 ml/min, 180 ml/min, 175 ml/min, 182 ml/min bzw. 138 ml/min und eine Albuminpermeabilität von 0,6 % aufwies. Nach dem Trocknen betrug der Wassergehalt in der Membran 0 %, die Wasserpermeabilität der Hohlfasern betrug 340 ml/h/m²/mmHg, und es wurde keine Verschlechterung der Leistung beobachtet.
Der PVP-Gehalt in der Hohlfasermembran wurde durch Elementaranalyse bestimmt und betrug 3,3 %. Der Gehalt an unlöslichem Material in der Hohlfaser nach der Bestrahlung mit Gammastrahlen wurde bestimmt und betrug 7,8 %. Als ein Zwangselutionstest zur Bestimmung der Konzentration des von der Hohlfasermembran in die wässrige Phase übertragenen PVP durchgeführt wurde, wurde, wie in Beispiel 1, kein PVP nachgewiesen.
Vergleichsbeispiel 4
16 Teile Polysulfon (Amoco, Udel-P3500), 4 Teile Polyvinylpyrrolidon (ISP; K30) und 2 Teile Polyvinylpyrrolidon (ISP, K90) wurden in 77 Teilen Dimethylacetamid und 1 Teil Wasser unter Erhitzen gelöst, um eine Spinnlösung zur Membranbildung zu erhalten. Die Viskosität der Spinnlösung betrug bei 50 °C 14,0 Pa·s. Ein Modul wurde auf dieselbe Weise wie in Vergleichsbeispiel 1 hergestellt, nur dass das Wasser, mit dem die Membran gefüllt wurde, mit Pressluft verdrängt wurde und die Atmosphäre nicht durch ein Inertgas substituiert wurde. Der Wassergehalt in der Hohlfasermembran betrug in diesem Zustand 260 %. Die Membran wurde mit Gammastrahlen (25 kGy) bestrahlt, in einem Zustand, in dem die Membran feucht war und das Modul mit Luft gefüllt worden war. Die Wasserpermeabilität und die Clearance jedes gelösten Stoffes sowie die Albuminpermeabilität wurden bestimmt. In der Folge wurde gezeigt, dass das Modul eine Wasserpermeabilität von 350 ml/h/m²/mmHg, eine Harnstoff-, Kreatinin-, Harnsäure-, Phosphorsäure- und Vitamin-B12-Clearance von 195 ml/min, 185 ml/min, 180 ml/min, 187 ml/min bzw. 145 ml/min und eine Albuminpermeabilität von 0,5 % aufwies. Nach dem Trocknen betrug der Wassergehalt in der Membran 0 %, die Wasserpermeabilität der Hohlfasern betrug 340 ml/h/m²/mmHg, und es wurde keine Verschlechterung der Leistung beobachtet.
Der PVP-Gehalt in der Hohlfasermembran wurde durch Elementaranalyse bestimmt und betrug 3,1 %. Der Gehalt an unlöslichem Material in der Hohlfaser nach der Bestrahlung mit Gammastrahlen wurde bestimmt und betrug 7,8 %. Als ein Zwangselutionstest zur Bestimmung der Konzentration des von der Hohlfasermembran in die wässrige Phase übertragenen PVP durchgeführt wurde, wurde jedoch ein PVP-Gehalt von 1255 ppm in der wässrigen Phase nachgewiesen.
Demnach ermöglichen die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung (1) eines Dialysators zur Behandlung von Blut, in den eine semipermeable Membran des Trockentyps inkorporiert ist, die vor und nach dem Trockenen eine geringere Leistungsveränderung sowie die Vorteile aufweist, dass sie ein geringes Gewicht hat, das Problem des Gefrierens nicht aufweist und eine gute Wasserper meabilität und Dialyseleistung aufweist; (2) eines Dialysators für die Behandlung von Blut, der ein geringes Gewicht aufweist, leicht zu handhaben ist und eine geringere Elution eines hydrophilen Polymers aufweist; und (3) eines Verfahrens zur Herstellung einer semipermeablen Membran zur Behandlung von Blut, die für Dialysatoren geeignet ist.

Claims

Dialysator zur Behandlung von Blut, in den eine semipermeable Hohlfasermembran inkorporiert ist, die ein hydrophobes Polymer und ein hydrophiles Polymer umfasst, wobei die Wasserpermeabilität der semipermeablen Membran nach einer 24-stündigen Trocknung bei 100 °C halb so hoch oder höher ist als vor der Trocknung und der Dialysator folgenden Anforderungen entspricht: (A) die Vitamin-B12-Clearance ist nicht geringer als 135 ml/min pro 1,6 m²; und (B) die Menge an hydrophilem Polymer, die von der semipermeablen Membran in einem Zwangselutionstest eluiert wird, beträgt nicht mehr als 10 ppm.
Dialysator nach Anspruch 1, worin die Wasserpermeabilität der semipermeablen Membran nach der Trocknung 75 % oder mehr als vor der Trocknung beträgt.
Dialysator nach Anspruch 2, worin die Wasserpermeabilität der semipermeablen Membran nach der Trocknung 90 % oder mehr als vor der Trocknung beträgt.
Dialysator nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das hydrophobe Polymer ein Polysulfonharz ist und das hydrophile Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.
Dialysator nach Anspruch 4, worin der Polyvinylpyrrolidongehalt in der semipermeablen Membran, bezogen auf den Polysulfonharzgehalt, 1 bis 10 Gew.-% beträgt.
Dialysator nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Albuminpermeabilität nicht mehr als 3 % beträgt.
Verfahren zur Herstellung eines Dialysators nach Anspruch 1, in den eine semipermeable Membran inkorporiert ist, die ein hydrophobes Polymer und ein hydrophiles Polymer umfasst, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: das Herstellen einer semipermeablen Hohlfasermembran aus einer Lösung, die 10 bis 20 Gew.-% eines hydrophoben Polymers und 2 bis 20 Gew.-% eines hydrophilen Polymers umfasst, das Trocknen der semipermeablen Membran ohne Behandlung mit einem Feuchtigkeitsspeichermittel; und das Sättigen der getrockneten semipermeablen Membran mit Wasser bei einem Wasseranteil von nicht weniger als 100 % bezogen auf das Trockengewicht der semipermeablen Membran [d.h. (Gewicht des Wassers alleine/Trockengewicht der semipermeablen Membran alleine) × 100 %], das Bereitstellen einer Inertgasatmosphäre im Dialysator und dann das Bestrahlen der semipermeablen Membran in der Inertgasatmosphäre mit Gammastrahlen.
Verfahren nach Anspruch 7, worin der Wasseranteil, bezogen auf das Trockengewicht der semipermeablen Membran, nicht weniger als 100 % und nicht mehr als 600 % beträgt.
Verfahren nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, worin das Inertgas Stickstoff- oder Kohlendioxidgas ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, worin der Wassergehalt in der semipermeablen Membran im Trocknungsschritt auf einen Wert von nicht mehr als 5 % verringert wird.
Verfahren nach Anspruch 10, worin der Wassergehalt nicht mehr als 2% beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, worin die semipermeable Membran eine Hohlfasermembran ist, die durch Trocken-/Nassspinnen aus einer Stammlösung, welche 15 bis 18 Gew.-% eines hydrophoben Polymers und 4 bis 8 Gew.-% eines hydrophilen Polymers umfasst, in einer mit Trockennebel gefüllten Trockenzone erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 12, worin das hydrophobe Polymer ein Polysulfonharz und das hydrophile Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.