DE60037500T2

DE60037500T2 - Cyanoacrylate umfassend inhibitoren und ein trübungsmittel

Info

Publication number: DE60037500T2
Application number: DE60037500T
Authority: DE
Inventors: Robert E. Alpine KRALL; Charles W. La Mesa KERBER; Kimberly La Mesa KNOX
Original assignee: Boston Scientific Corp
Current assignee: Stryker NV Operations Ltd; Stryker Corp
Priority date: 1999-01-29
Filing date: 2000-01-28
Publication date: 2008-12-24
Anticipated expiration: 2020-01-29
Also published as: EP1154723A1; JP2002535065A; JP4317663B2; CA2360533C; AU2005200245A1; JP2009148627A; CA2360533A1; ATE381290T1; DE60037500D1; AU2635400A; ES2296607T3; US20020098150A1; AU778078B2; EP1154723B1; US6476069B2; WO2000044287A1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Cyanoacrylat-Zusammensetzungen, die als Medizinprodukte nützlich sind.
Hintergrund der Erfindung
Cyanoacrylat-Gewebekleber haben seit den 1970er Jahren klinische endovaskuläre Anwendung gefunden. Flüssige Acrylverbindungen sind aufgrund ihrer Fähigkeit, einen permanenten Gefäßverschluss hervorzurufen, als endovaskuläre embolische Agenzien äußerst nützlich. Jedoch kann ihre Anwendung technisch schwierig sein, da sie aufgrund der Auswahl eines Acrylgemisches mit entweder einem iodierten Öl oder Eisessig durch den operierenden Arzt eine variable und zuweilen nicht vorhersagbare Polymerisationszeit aufweisen. Die geeignete Wahl der Polymerisationszeit ist von einer Reihe von Variablen, einschließlich der Passagezeit zwischen arteriellen und venösen Elementen an dem embolischen Zielort, dem Zielvolumen, der Struktur des Zielortes, zum Beispiel eine Fistel gegenüber einem Nidus, was die relative endovaskuläre Turbulenz beeinflusst, und dem Injektionsverfahren (Bolus, Vollsäule oder Durchflussstillstand durch Verkeilen), abhängig. Typische Komplikationen in Verbindung mit der Verwendung von flüssigen Acrylverbindungen für die Embolisation treten ein, wenn ein Verschluss von normalen Arterienverzweigungen oder eine Penetration von Acrylverbindungen in wichtige venöse Abflusskanäle erfolgt. Ferner kann der Rückfluss von Acrylverbindungen in der Umgebung der Katheterspitze, welche für die Verabreichung verwendet wird, eine permanente endovaskuläre Adhäsion des Katheters zur Folge haben, was eine permanente Katheterimplantation erforderlich machen kann. Übereifrige Bemühungen, den Katheter zu entfernen, können einen Bruch des Katheters (und daraus resultierend eine Embolisation des distalen Segments des Katheters in Fliessrichtung), eine Gefäßverletzung mit einer daraus resultierenden Dissektion/Okklusion oder eine Avulsiv des beteiligten Gefäßlappens (mit einer daraus resultierenden Subarachnoidalblutung) zur Folge haben.
Alpha-Alkylcyanoacrylate bilden eine homologe Reihe von organischen Molekülen, welche polymerisieren und sich an feuchte lebende Gewebe anhaften können. Das Methyl-Homolog ist seit 1960 bei der Homöostase und bei nahtfreien Verschlüssen verwendet worden, wobei aber seine Histotoxizität seine klinische Verwendbarkeit erheblich einschränkte. Die Synthese von Homologen mit einer längeren Alkylkette und deren Beurteilung bei verschiedenen Tierarten haben gezeigt, dass die Histotoxizität von Cyanoacrylaten vermindert werden konnte, ohne ihre blutungsstillenden und gewebebindenden Eigenschaften zu beeinträchtigen. Umfangreiche Tierstudien unter Verwendung von n-Butyl- und Isobutyl-Homologen sind abgeschlossen worden, und vorläufige Versuche an Menschen sind durchgeführt worden.
Die Polymerisationsgeschwindigkeit ist eine andere Funktion der Kettenlänge. Es ist berichtet worden, dass Homologe mit sechs oder mehr Kohlenstoffatomen in der Alkylkette praktisch sofort bei dem Kontakt mit feuchten Geweben polymerisieren. Die n-Butyl- und Isobutyl-Monomere benötigen 4 bis 15 Sekunden, während das Methyl-Homolog für 30 bis 55 Sekunden als ein Monomer verbleibt. Die Fähigkeit, die Oberfläche eines mit Antikoagulantien versetzten Blutfilms zu benetzten und sich darauf ohne Weiteres auszubreiten, ist unter Homologen mit Alkylketten, enthaltend vier oder mehr Kohlenstoffatome, weit verbreitet. Die Ethyl- und Propylderivate zeigen eine unzureichende Benetzung und Ausbreitung, und das Methyl-Derivat besitzt überhaupt keine solche Eigenschaften.
Seit dem Aufkommen von NBCA (n-Butyl-2-cyanoacrylat) hat es nur wenige Fortschritte in der Wissenschaft im Hinblick auf die Embolisation von Gefäßstrukturen, primär arteriovenösen Fehlbildungen (AVMs), mit "Sekundenklebern" gegeben. Bestimmte Eigenschaften eines Sekundenklebers wie zum Beispiel das Haftvermögen, die Fähigkeit, sich aus einem flüssigen oder festen Zustand umzuwandeln, sowie eine schnelle Polymerisation sind für die Embolisation vorteilhaft. Jedoch können diese Eigenschaften nachteilig sein, wenn sie in einem übermäßigen Ausmaß vorhanden sind, insbesondere in Bezug auf das Haftvermögen, was eine permanente Katheterfixierung zur Folge haben kann. Eine schnelle Polymerisation ermöglicht, dass das Material in dem Blutstrom erstarrt, ohne dass es durch kleine Kanäle in venöse Strukturen eindringt. Jedoch kann eine schnelle Polymerisation auch Wärmemengen freisetzen, die eine Schädigung des umgebenden Gewebes, zum Beispiel des Hirngewebes, hervorrufen können.
Hydrophile Katheterbeschichtungen sind in der Hoffnung entwickelt worden, das Risiko einer unbeabsichtigten endovaskulären Katheterfixierung während der Embolisation aufgrund einer geringeren Bindungsstärke zwischen dem hydrophil beschichteten Katheter und dem Kleber zu verringern. Jedoch ist die Mikrokatheter-Cyanoacrylat-Adhäsion während einer intravaskulären Embolisation immer noch ein Problem. Das unbeabsichtigte Verkleben der Katheterspitze mit der Arterie ist eine gut bekannte und erschreckende Komplikation. Falls bei dem Versuch, den Katheter zurückzuziehen, übermäßige Kraft angewendet wird, kann eine Gefäßruptur oder eine okklusive Embolisation durch eine abgetrennte Katheterspitze auftreten. Glücklicherweise wird eine permanente intravaskuläre Katheterfixierung üblicherweise gut toleriert, dennoch bleibt dies ein äußerst unerwünschtes Ereignis. Eine in-vitro-Studie hat gezeigt, dass neuerdings verfügbare hydrophile Mikrokatheter-Beschichtungen die Katheter-Adhäsion von sowohl einem reinen normalen Butylcanoacrylat als auch Gemischen aus einem normalen Butylcyanoacrylat und einem ethiodisierten Öl verringern. Obwohl hydrophil beschichtete Katheter das Potenzial haben, das Auftreten einer unbeabsichtigten endovaskulären Katheterfixierung zu verringern, spielt bei diesen Ereignissen der Fertigkeits- und Erfahrungsgrad des Operateurs und, möglicherweise noch wichtiger, die jeweilige Kleberzusammensetzung, welche verwendet wird, immer noch eine wichtige Rolle.
Es besteht ein fortlaufender, unerfüllter Bedarf an einer Zusammensetzung, welche das geeignete Maß an Kohäsionskraft aufweist, einen stabilen gummiartigen Abguß vorsieht, durch den Körper toleriert wird, das geeignete Ausmaß einer Entzündungsreaktion in dem Gewebe hervorrufen kann und strahlungsundurchlässig ist.
Es ist nun überraschend festgestellt worden, dass eine solche Zusammensetzung existiert, welche die erforderliche Kombination von Eigenschaften in Bezug auf Kohäsionskraft, Stabilität, Körpertoleranz, geringe Katheter-Adhäsion und Strahlungsundurchlässigkeit aufweist.
Zusammenfassung der Erfindung
Zusammensetzung, umfassend eine Kombination aus einer Monomer-Komponente, die ein Alkylcyanoacrylat und mindestens einem Inhibitor umfasst; und einer zweiten Komponente, die ein Alkylcyanoacrylat-Monomer, einen Fettsäurealkylester und ein strahlungsundurchlässiges Agens umfasst, wobei die Zusammensetzung polymerisiert, wenn die Zusammensetzung mit einer nicht-ionischen Umgebung in Kontakt kommt. Die Zusammensetzung ist nützlich zum Füllen eines vorhandenen Raumes, z. B. das Lumen eines Blutgefäßes oder die Aussackung eines Aneurysmas, eines Raumes, der durch eine vorübergehend plazierte externe Vorrichtung, z. B. einen Katheter oder eine ähnliche Vorrichtung, erzeugt wird, eines Raumes, der durch einen Eingriff, z. B. eine Exzision oder einen ähnlichen Eingriff oder die Implantation eines Gegenstandes, z. B. eines Stents oder einer ähnlichen Vorrichtung, erzeugt wird, oder eines Raumes, der durch die Zusammensetzung erzeugt wird. Die Zusammensetzung ist auch nützlich zum Verkleben eines Gewebes mit einem Gewebe oder zum Verkleben eines Gewebes mit einer Vorrichtung. Die Zusammensetzung besitzt die Eigenschaft, dass sie polymerisiert, wenn sie mit einer nicht-ionischen Umgebung in Kontakt kommt oder wenn sie in situ in einen vorhandenen Raum, z. B. das Lumen eines Blutgefäßes oder die Aussackung eines Aneurysmas, einen Raum, der durch eine vorübergehend plazierte externe Vorrichtung, z. B. einen Katheter oder eine ähnliche Vorrichtung, erzeugt wird, einen Raum, der durch einen Eingriff, z. B. eine Exzision oder einen ähnlichen Eingriff oder die Implantation eines Gegenstandes, z. B. eines Stents oder einer ähnlichen Vorrichtung, erzeugt wird, oder einen Raum, der durch die Zusammensetzung erzeugt wird, eingebracht wird.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Es sind keine Zeichnungen beigefügt.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung bereit, umfassend eine Kombination aus einer Monomer-Komponente, die ein Alkylcyanoacrylat und mindestens einen Inhibitor umfasst, und einer zweiten Komponente, die als ein strahlungsundurchlässiges Agens und als ein Polymerisationshemmer wirksam ist. Die Zusammensetzung ist zum Füllen, Verschließen, partiellen Füllen oder partiellen Verschließen eines nicht ausgefüllten Volumens oder Raumes in einer Masse ("einem Raum") nützlich. Insbesondere ist die Zusammensetzung nützlich zum Füllen eines vorhandenen Raumes, z. B. des Lumens eines Blutgefäßes oder der Aussackung eines Aneurysmas, eines Raumes, der durch eine vorübergehend plazierte externe Vorrichtung, z. B. einen Katheter oder eine ähnliche Vorrichtung, erzeugt wird, eines Raumes, der durch einen Eingriff, z. B. eine Exzision oder einen ähnlichen Eingriff oder die Implantation eines Gegenstandes, z. B. eines Stents oder einer ähnlichen Vorrichtung, erzeugt wird, oder eines Raumes, der durch die Zusammensetzung erzeugt wird. Die Zusammensetzung ist auch nützlich zum Verkleben eines Gewebes mit einem Gewebe oder zum Verkleben eines Gewebes mit einer Vorrichtung. Die Zusammensetzung besitzt die Eigenschaft, dass sie polymerisiert, wenn sie mit einer nicht-ionischen Umgebung in Kontakt kommt oder wenn sie in situ in einen vorhandenen Raum, z. B. das Lumen eines Blutgefäßes oder die Aussackung eines Aneurysmas, einen Raum, der durch eine vorübergehend plazierte externe Vorrichtung, z. B. einen Katheter oder eine ähnliche Vorrichtung, erzeugt wird, einen Raum, der durch einen Eingriff, z. B. eine Exzision oder einen ähnlichen Eingriff oder die Implantation eines Gegenstandes, z. B. eines Stents oder einer ähnlichen Vorrichtung, erzeugt wird, oder einen Raum, der durch die Zusammensetzung erzeugt wird, eingebracht wird.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Ausführungsform ist ein Aspekt, bei dem die zweite Komponente ein halogeniertes Öl umfasst. Bevorzugt werden iodierte und bromierte Öle wie Ethiodol^®, Lipiodol und Pantopaque. Am meisten bevorzugt wird Ethiodol^®.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Ausführungsform, bei der die zweite Komponente Ethiodol^® ist.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Ausführungsform ist ein Aspekt, bei dem die zweite Komponente ein Alkylcyanoacrylat-Monomer, einen Fettsäurealkylester und ein strahlungsundurchlässiges Agens umfasst.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Ausführungsform ist ein Aspekt, bei dem die Monomer-Komponente ein Alkylcyanoacrylat-Monomer und mindestens zwei Inhibitoren umfasst; und ein bevorzugter Aspekt ist ein Aspekt, bei dem die Monomer-Komponente ein Alkylcyanoacrylat und mindestens drei Inhibitoren umfasst; und ein besonders bevorzugter Aspekt ist ein Aspekt, bei dem die Monomer-Komponente 2-Hexylcyanoacrylat und mindestens einen Inhibitor umfasst. Ein besonders bevorzugter Aspekt ist ein Aspekt, bei dem die Monomer-Komponente 2-Hexylcyanoacrylat und mindestens zwei Inhibitoren umfasst. Ein am meisten bevorzugter Aspekt ist ein Aspekt, bei dem die Monomer-Komponente 2-Hexylcyanoacrylat und drei Inhibitoren umfasst. Insbesondere ist der am meisten bevorzugte Aspekt ein Aspekt, bei dem einer der Inhibitoren ausgewählt ist aus Hydrochinon, p-Methoxyphenol oder Phosphorsäure. Ein am meisten bevorzugter Aspekt ist ein Aspekt, bei dem die Monomer-Komponente 2-Hexylcyanoacrylat und drei Inhibitoren umfasst, wobei die drei Inhibitoren Hydrochinon, p-Methoxyphenol und Phosphorsäure sind. Die verwendete Menge der Inhibitoren wird in Teilen pro Million Alkylcyanoacrylat gemessen. Vorzugsweise liegt Hydrochinon im Bereich von etwa 50 bis 150 Teilen pro Million (ppm), p-Methoxyphenol im Bereich von etwa 50 bis 150 ppm und Phosphorsäure im Bereich von etwa 125 bis 375 ppm; mehr bevorzugt liegt Hydrochinon im Bereich von etwa 75 bis 125 ppm, p-Methoxyphenol im Bereich von etwa 75 bis 125 ppm und Phosphorsäure im Bereich von etwa 187,5 bis 312,5 ppm; und am meisten bevorzugt liegt Hydrochinon im Bereich von etwa 95 bis 105 ppm, p-Methoxyphenol im Bereich von etwa 95 bis 105 ppm und Phosphorsäure im Bereich von etwa 200 bis 300 ppm.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung, umfassend die vorliegende Monomer-Komponente und einer zweiten Komponente, umfassend ein 2-Hexylcyanoacrylat-Monomer, einen Fettsäurealkylester und ein strahlungsundurchlässiges Agens; und am meisten bevorzugt wird ein Aspekt, bei dem der Fettsäurealkylester Ethylmyristat ist, und am meisten bevorzugt wird auch ein Aspekt, bei dem das strahlungsundurchlässige Agens Gold ist.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beschreibt ein Verfahren zum Füllen, Verschließen, partiellen Füllen oder partiellen Verschließen eines nicht ausgefüllten Volumens oder Raumes in einer Masse. Die Arten der nicht ausgefüllten Volumina oder Räume, welche im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind, schließen, aber sind nicht darauf begrenzt, die folgenden Beispiele ein.
Zum Beispiel betrifft ein Aspekt der vorliegenden Ausführungsform ein Verfahren zum Füllen, Verschließen, partiellen Füllen oder partiellen Verschließen eines vorhandenen Raumes wie des Lumens eines Durchganges im Körper, z. B. eines Blutgefäßes, eines Ganges, eines Aneurysmas oder einer Fistel. Beispiele der Behandlungsarten, die durch dieses Anwendungsverfahren umfasst sind, schließen, aber sind nicht darauf begrenzt, die folgenden ein. Die vorliegende Erfindung ist nützlich als ein Verfahren zum Behandeln von arteriovenösen Fehlbildungen (AVMs), wobei das Blutgefäß oder die Blutgefäße, welche die AVMs versorgen, verschlossen werden, wodurch die Blutversorgung der AVMs unterbrochen wird. Die vorliegende Erfindung ist nützlich als ein Verfahren zum Abtragen von erkranktem oder unerwünschtem Gewebe durch das Unterbrechen der Blutversorgung des Gewebes. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung nützlich als ein Verfahren zum Behandeln eines Tumors mit einer separaten Blutversorgung, wobei das Blutgefäß oder die Blutgefäße, welche den Tumor versorgen, verschlossen werden, wodurch die Blutversorgung des Tumors unterbrochen wird, was ein vermindertes Wachstum oder das Absterben des Tumors zur Folge hat. Die vorliegende Erfindung ist nützlich als ein Verfahren zum Verhindern oder Abschwächen der Entwicklung eines Aneurysmas durch Erzeugen eines partiellen Verschlusses an einer Stelle in dem Blutgefäß, welche ausgewählt wurde, um die Flüssigkeitsdynamik innerhalb des Gefäßes zu modifizieren, um die Bildung oder Entwicklung eines Aneurysmas abzuschwächen. Die vorliegende Erfindung ist nützlich als ein nicht-chirurgisches Verfahren zum Behandeln von symptomatischen Uterusleiomyomen durch Embolisieren/Verschließen der Uterusarterie. Dieses Verfahren ist unter Verwendung einer Nicht-Alkylcyanoacrylat-Zusammensetzung in J. Vascular and Intervention. Radiology 10, Juli-August 1999, 891–984, beschrieben worden. Die vorliegende Erfindung ist nützlich als ein Verfahren zum Sterilisieren eines weiblichen Säugers durch Verschließen der Eileiter, wodurch der Übertritt der Eier von den Ovarien in den Uterus verhindert wird. Die Verwendung eines Verschlussmittels, um einen weiblichen Säuger zu sterilisieren, wird in US-Patent Nr. 5,989,580 , "Method of Sterilizing Female Mammals", hierin unter Bezugnahme eingeschlossen, offenbart. Die in diesem Patent offenbarten Verfahren können vorteilhafterweise unter Verwendung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung angewendet werden und sind im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Die vorliegende Erfindung ist nützlich zum Verschließen des linken Aurikels. Das linke Aurikel entspringt der linken Wand der primären Herzvorkammer. Es ist beobachtet worden, dass Patienten mit Vorhofflimmern eine Veranlagung zur Thrombusbildung im linken Aurikel haben. Eine Besprechung dieses Zustandes und dem gegenwärtigen Stand der Behandlung ist in dem Artikel "Left Atrial Appendage: Structure, Function, and Role in Thromboembolism", Al-Saady N. M. et al., offenbart. Die vorliegende Erfindung stellt ein vorteilhaftes Verfahren zum Verschließen des linken Aurikels bereit.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Ausführungsform ist ein Verfahren zum Füllen, Verschließen, partiellen Füllen oder partiellen Verschließen eines Raumes, der durch eine externe Vorrichtung wie einen Katheterballon erzeugt wird. Beispiele der Behandlungsarten, welche durch dieses Anwendungsverfahren umfasst sind, schließen, aber sind nicht darauf begrenzt, die folgenden ein. Die vorliegende Erfindung ist nützlich als ein Verfahren zum Behandeln eines Aneurysmas durch das Füllen des Raumes innerhalb des Aneurysmas mit einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, wobei die Zusammensetzung in dem Raum innerhalb des Aneurysmas polymerisiert, wodurch die Ruptur des Aneurysmas verhindert wird. Diese Behandlung kann unter Anwendung der vorliegenden Erfindung mit einer Reihe von im Handel erhältlichen Kathetern, Katheterspiralen, Katheterdrähten oder Katheterballons durchgeführt werden. Beispiele solcher Vorrichtungen sind im Handel von verschiedenen Herstellern erhältlich. Zum Beispiel vertreibt Micro Therapeutics, Inc., 2 Goodyear, Irvine, California 92618, eine Reihe von Medizinprodukten wie den Rebar^TM-Mikrokatheter, das Equinox^TM-Okklusionsballonsystem und die SilverSpeed^TM-Führungsdrähte. In ähnlicher Weise betrifft das US-Patent Nr. 5,882,334 , "Balloon/Delivery Catheter Assembly with Adjustable Balloon Positioning", übertragen an Target Therapeutics, Inc., und hierin unter Bezugnahme eingeschlossen, eine Katheteranordnung zur Verabreichung von Zusammensetzungen wie solche der vorliegenden Erfindung.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Ausführungsform ist ein Verfahren zum Füllen, Verschließen, partiellen Füllen oder partiellen Verschließen eines Raumes, welcher durch einen Eingriff wie die Exzision von Gewebe oder eine Insufflation erzeugt wird oder daraus resultiert. Beispiele der Behandlungsarten, welche durch dieses Anwendungsverfahren umfasst sind, schließen, aber sind nicht darauf begrenzt, die folgenden ein. Die vorliegende Erfindung ist als ein Verfahren zum Behandeln oder Lindern einer Kapillarsickerblutung nützlich.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Ausführungsform ist ein Verfahren zum Füllen, Verschließen, partiellen Füllen oder partiellen Verschließen eines Raumes, welcher durch das Einbringen oder die Implantation eines Gegenstandes wie einer medizinischen Vorrichtung erzeugt wird. Beispiele der Anwendungsarten, welche durch dieses Anwendungsverfahren umfasst sind, schließen, aber sind nicht darauf begrenzt, die folgenden ein. Die vorliegende Erfindung ist nützlich als ein Verfahren zum Wiederherstellen der normalen Flüssigkeitsdynamik an den peripheren Rändern eines vaskulären Stents durch das Füllen der toten Räume zwischen dem Stent und der Lumenwand, welche durch die Implantation des Stents erzeugt werden.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Ausführungsform ist ein Verfahren zum Füllen, Verschließen, partiellen Füllen oder partiellen Verschließen eines Raumes, welcher durch die Zusammensetzung selbst erzeugt wird, wie zum Beispiel wenn die Zusammensetzung als ein Füllstoff verwendet wird. Beispiele der Anwendungsarten, welche durch dieses Anwendungsverfahren umfasst sind, schließen, aber sind nicht darauf begrenzt, die folgenden ein: zum Beispiel ein Verfahren zum Wiederherstellen der normalen Hautkonturen nach einem ungünstigen Ereignis wie einem körperlichen Trauma.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zum Fixieren bzw. Befestigen von Therapeutika, Chemotherpeutika, strahlungabgebenden Vorrichtungen und Zusammensetzungen für die Gentherapie an einem gewünschten Ort, wobei die Wirkstoffe vorteilhafterweise in der näheren Umgebung des gewünschten Ortes zurückgehalten werden können, bereit. Der Wirkstoff wird dann mit der Zeit freigesetzt, wenn die durch die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung erhaltene Aggregatstruktur biologisch abgebaut wird. Alternativ kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung modifiziert werden, um eine spezifische Freisetzungsrate vorzusehen. Diese Verwendung ist bei der Behandlung von Tumoren, welche idealerweise durch örtlich begrenzte Chemotherapie- oder Strahlungsdosen behandelt werden, besonders vorteilhaft. Ein Vorteil dieses Verfahrens ist, dass der Patient nicht einer so großen Therapeutikum- oder Strahlungsdosis ausgesetzt wird, wie sie erforderlich wäre, wenn das Therapeutikum oder die Strahlung auf einer systemischen Basis verabreicht wird. Eine andere vorteilhafte Verwendung der vorliegenden Erfindung ist die Verabreichung von DNA-Zusammensetzungen, welche bei der Gentherapie verwendet werden. Ein anhaltendes Problem im Bereich der Gentherapie ist das Unvermögen der Ärzte gewesen, das DNA-Therapeutikum an die Orte im Körper zu verabreichen, welche für eine Behandlung am besten geeignet sind. Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Fixieren der DNA-Zusammensetzung an einer gewünschten Stelle bereit, wobei der Wirkstoff dann über einen Zeitraum langsam freigesetzt wird, während die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung biologisch abgebaut wird. Alternativ kann eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung derart modifiziert werden, dass der Wirkstoff in einer kontrollierten Art und Weise abgegeben wird.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren unter Verwendung von magnetisch kontrollierten Partikeln, eingebettet in eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, bereit, um die Zusammensetzung an einer gewünschten Stelle zu verteilen; "Magnetic Probe for the Stereotaxic Thrombosis of Intracranial Aneurysms", Alksne J. F. et al., Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, April 1967, 30 (2), 159–162; "Magnetically Controlled Focal Intravascular Thrombosis in Dogs", Alksne J. F. et al., Journal of Neurosurgery, November 1966, 25 (5), 516–525; "Thrombosis of Intracranial Aneurysms – An Experimental Approach Utilizing Magnetically Controlled Iron Particles", Alksne J. F. et al., Radiology, Februar 1966, 86 (2), 342–343.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zum Verkleben, Zusammenfügen, Verbinden oder Befestigen eines ersten Gewebeteiles mit einem zweiten Gewebeteil bereit. Beispiele der Anwendungsarten, welche durch dieses Anwendungsverfahren umfasst sind, schließen, aber sind nicht darauf begrenzt, die folgenden ein. Die vorliegende Erfindung ist nützlich als ein Verfahren zum Verkleben, Zusammenfügen oder Verbinden von zwei Blutgefäßen, z. B. bei einer Anastomose, wobei die Blutgefäße unter Operationsbedingungen ohne die Verwendung von Nähten oder Klammern schnell und wirksam verklebt, zusammengefügt oder verbunden werden. Die vorliegende Erfindung ist nützlich als ein Verfahren zum Behandeln von primären Wunden oder Wunden, die ein sofortiges Eingreifen erforderlich machen, wie Verletzungswunden, wobei die Zusammen setzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um die Wunde provisorisch zu verschließen, um den Flüssigkeitsverlust aufgrund von Verdunstung auf ein Minimum zu verringern und eine Infektion zu vermindern.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zum Verkleben, Zusammenfügen, Verbinden oder Befestigen eines Gewebes mit einer Nicht-Gewebeoberfläche wie einer medizinischen Vorrichtung bereit. Beispiele der Anwendungsarten, welche durch dieses Anwendungsverfahren umfasst sind, schließen, aber sind nicht darauf begrenzt, die folgenden ein. Die vorliegende Erfindung ist nützlich als ein Verfahren zum Implantieren oder Befestigen von Venenklappen, zum Ersetzen von Herzklappen oder Stents an ihrer gewünschten Stelle.
Die oben genannten Anwendungen sind möglich, da die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für einen Zeitraum von mehr als einer Sekunde nach dem Verteilen durch eine Verabreichungsvorrichtung in einem steuerbaren Zustand verbleiben. Diese Eigenschaft ermöglicht dem Arzt, die Verteilung der Zusammensetzung an der geeignetsten Stelle schrittweise zu steuern, selbst wenn die Zusammensetzung teilweise distal von dem Verteilungsvorrichtung verteilt worden ist.
Zum Beispiel besitzen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine ausreichende Kohäsionskraft, um ihre Kontinuität aufrechtzuerhalten, sobald sie sich außerhalb der Verteilungsvorrichtung befinden. Ohne eine ausreichende Kohäsionskraft würde die Zusammensetzung in kleinere Aggregate zerbrechen, welche im Blutstrom dispergiert werden.
Beispielsweise besitzen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignete Adhäsionseigenschaften, so dass, falls gewünscht, eine verteilte Zusammensetzung unmittelbar an dem Ort bleibt, an dem sie verteilt wird, so dass das Monomer an der gewünschten Stelle plaziert wird.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weisen eine derartige Polymerisationsrate auf, dass der Arzt das gewünschte Ausmaß der Penetration der Zusammensetzung in einem bestimmten Raumtyp herbeiführen kann. Eine Zusammensetzung, welche zu schnell polymerisiert, würde eine Penetration verhindern; umgekehrt würde eine Zusammensetzung, welche zu langsam polymerisiert, die genaue Platzierung des Aggregats des Monomeren, das durch die polymerisierte Zusammensetzung erhalten wird, erschweren.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beschreibt ein Verfahren für das selektive Hervorrufen einer embolischen Blockade im Lumen eines Blutgefäßes, eines Ganges, einer Fistel oder einer anderen ähnlichen Körperpassage.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zum Behandeln einer arteriovenösen Fehlbildung (AVM) bereit.
Definitionen
So wie hierin verwendet, verweisen die Begriffe "Adhäsion" oder "adhäsiv" auf die Eigenschaft oder die Neigung eines Materials, von der Oberfläche eines zweiten Materials angezogen zu werden. Die Adhäsion ist das Ergebnis von Wechselwirkungen zwischen zwei Materialien. Eine Adhäsion kann, aber muss nicht, abhängig von den Eigenschaften des zweiten Materials im Verhältnis zu dem ersten Material auftreten. Für ein einzelnes Material, z. B. die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, wird das Auftreten einer Adhäsion durch ein Material veranschaulicht, das an der Wand des Lumens eines Blutgefäßes anhaftet, d. h. es tritt eine Adhäsion zwischen dem Material und der Lumenwand auf. Umgekehrt wird das Fehlen einer Adhäsion für dasselbe Material veranschaulicht, wenn die Mikrokatheterspitze, die verwendet wurde, um das Material abzulagern, aus dem Material herausgezogen werden kann, d. h. es liegt eine geringe Adhäsion zwischen dem Material und der Mikrokatheterspitze vor.
So wie hierin verwendet, verweist der Begriff "Alkylrest" auf eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffatome linear oder verzweigt angeordnet sein können.
So wie hierin verwendet, verweist der Begriff "nicht-ionische Umgebung" auf eine Umgebung, welche frei von geladenen Ionen ist oder wobei die geladenen Ionen in einem Komplex mit anderen Molekülen vorliegen, welche deren Ladung wirksam neutralisieren. Zum Beispiel stellt eine Lösung aus Wasser und einem Zucker, zum Beispiel Dextrose, sowie Blut eine nicht-ionische Umgebung dar.
So wie hierin verwendet, verweist der Begriff "Niederalkylrest" auf eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffatome linear oder verzweigt angeordnet sein können. Beispiele für Niederalkylreste schließen, aber sind nicht darauf begrenzt, Methyl-, Ethyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, n-Hexyl-, 2-Hexyl-, n-Heptyl-, 2-Heptyl-, n-Octyl- und 2-Octylgruppen ein.
So wie hierin verwendet, verweist der Begriff "verzweigter Alkylrest" auf eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette mindestens ein sekundäres oder tertiäres substituiertes Kohlenstoffatom enthält.
So wie hierin verwendet, verweist der Begriff "verzweigter Niederalkylrest" auf eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette mindestens ein sekundäres oder tertiäres substituiertes Kohlenstoffatom enthält, wie zum Beispiel eine 2-Hexyl-, Isobutyl-, 2-Heptyl- und 2-Octylgruppe.
So wie hierin verwendet, verweist der Begriff "Kohäsion" oder "kohäsiv" auf die Eigenschaft oder die Neigung eines Materials, selbst zusammenzukleben. Diese Eigenschaft wird zum Beispiel durch ein Material oder eine Zusammensetzung veranschaulicht, das (die) als eine einzelne Masse intakt bleibt, wenn es (sie) in eine stationäre Flüssigkeit oder in einen bewegten Flüssigkeitsstrom wie zum Beispiel Blut eingebracht wird. Das Fehlen einer kohäsiven Integrität hat zur Folge, dass die Zusammensetzung in viele kleinere Untereinheiten zerfällt.
So wie hierin verwendet, verweist der Begriff "embolisches Agens" auf eine nicht in der Natur vorkommende Zusammensetzung, die in eine Körperhöhle oder das Lumen eines Blutgefäßes, eines Ganges, einer Fistel oder einer anderen ähnlichen Körperpassage eingebracht wird, um einen embolischen Verschluss hervorzurufen.
So wie hierin verwendet, verweist der Begriff "embolischer Block" oder "embolische Blockade" oder Okklusion bzw. Verschluss auf das Endergebnis der Verabreichung einer Zusammensetzung, welche als ein embolisches Agens nützlich ist. Der daraus resultierende embolische Block blockiert, entweder vollständig oder partiell, mechanisch das Lumen eines Blutgefäßes, eines Ganges, einer Fistel oder einer anderen ähnlichen Körperpassage; oder ruft in einer ähnlichen Weise eine Okklusion bzw. einen Verschluss innerhalb eines Hohlraumes wie zum Beispiel eines Aneurysmas hervor.
So wie hierin verwendet, verweist der Begriff "Alkylcyanoacrylat-Monomer" auf die chemische Einheit mit der allgemeinen Struktur H₂C=C(CN)-C(O)O-R, worin R ein Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen ist, welcher linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, welches die physikalische Eigenschaft besitzt, dass er in der Lage ist, das entsprechende Alkylcyanoacrylat zu bilden.
So wie hierin verwendet, verweist der Begriff "Alkylcyanoacrylat-Polymer" auf ein Oligomer oder Polymer, welches durch die Polymerisation eines Alkylcyanoacrylat-Monomers entsteht.
So wie hierin verwendet, verweist der Begriff "Fettsäurealkylester" auf eine Fettsäure, welche unter Bildung einer funktionellen Estergruppe mit einem Alkylrest wie zum Beispiel einer Ethylmyristatgruppe derivatisiert wird. Diese Verbindungen werden durch einen Alkylrest wie zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppe; und Carbonsäuren mit Alkylseitenketten mit einer Länge im Bereich von einem Kohlenstoffatom, d. h. Essigsäure, bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen wie Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Pivalinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure gebildet.
So wie hierin verwendet, verweist der Begriff "strahlungsundurchlässiges Agens" auf eine Verbindung oder eine Zusammensetzung, welche selektiv Strahlung absorbiert oder ablenkt, wodurch das Material durch Röntgen oder eine ähnliche bildgebende Technik sichtbar gemacht wird. Typischerweise schließen solche Agenzien iodierte Öle und bromierte Öle sowie im Handel erhältliche Zusammensetzungen wie zum Beispiel Pantopaque, Lipiodol und Ethiodol^®, ein. Diese im Handel erhältlichen Zusammensetzungen fungieren als strahlungsundurchlässige Agenzien und verdünnen auch die Menge des flüssigen Monomeren, wodurch die Polymerisationsrate verlangsamt wird. Zusätzlich weisen bestimmte Metalle wie Gold, Platin, Tantal, Titan, Wolfram, Bariumsulfat und dergleichen Eigenschaften auf, welche sie befähigen, als strahlungsundurchlässige Agenzien wirksam zu sein.
So wie hierin verwendet, verweist der Begriff "Polymerisation" auf den chemischen Prozess, bei welchem identische Monomereinheiten unter Bildung von größeren Aggregaten dieser Monomereinheiten wie Oligomeren oder Polymeren miteinander chemisch reagieren.
So wie hierin verwendet, verweist der Begriff "Polymerisationshemmer" auf ein Mittel, das die Polymerisationsrate stoppen oder verlangsamen kann. Beispiele solcher Mittel sind reine Phosphorsäure und 85%ige Phosphorsäure. Bestimmte strahlungsundurchlässige Agenzien wie Pantopaque, Lipiodol und Ethiodol^® können ebenfalls als ein Polymerisationshemmer wirksam sein, indem sie die Menge des flüssigen Monomers verdünnen und dadurch die Polymerisationsrate verlangsamen.
So wie hierin verwendet, verweist der Begriff "ein Raum" auf ein nicht ausgefülltes Volumen oder einen nicht ausgefüllten Hohlraum in einer Masse. Beispiele solcher Räume schließen, aber sind nicht darauf begrenzt, die folgenden ein: einen vorhandenen Raum innerhalb einer Masse wie das Lumen eines Blutgefäßes oder die Aussackung eines Aneurysmas; einen Raum, der durch eine vorübergehend plazierte externe Vorrichtung wie einen Katheter oder eine ähnliche Vorrichtung erzeugt wird; einen Raum, der durch einen Eingriff wie eine Exzision oder einen ähnlichen Eingriff erzeugt wird; einen Raum, der durch die Implantation eines Gegenstandes wie eines Stents oder einer ähnlichen Vorrichtung, erzeug wird; oder einen Raum, der durch die Zusammensetzung erzeugt wird.
So wie hierin verwendet, verweist der Begriff "Stabilität" auf die Fähigkeit einer Monomer-Komponente, dass sie nach der Herstellung, aber vor der Verwendung, gegen einen Abbau oder eine Polymerisation beständig ist.
So wie hierin verwendet, verweist der Begriff "Inhibitor" auf ein Mittel, das eine Monomerzusammensetzung durch Hemmung der Polymerisation stabilisiert. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verweist dieser Begriff auf Mittel, welche die Polymerisation durch verschiedene Mechanismen stabilisieren und hemmen. Durch die Veränderung der Mengen eines oder mehrerer Inhibitoren kann die Polymerisationsrate gesteuert werden. Inhibitoren zeigen verschiedene Formen der Aktivität; zum Beispiel ist Hydrochinon vorwiegend dadurch wirksam, dass es energiereiche freie Radikale hemmt; p-Methoxyphenol ist vorwiegend dadurch wirksam, dass es energiearme freie Radikale hemmt; und Phosphorsäure beeinflusst die Rate der anionischen Polymerisation.
So wie hierin verwendet, verweist der Begriff "Neuracryl M" auf die Zusammensetzung, die eine Monomer-Komponente ("M1"), umfassend 2-Hexylcyanoacrylat, Hydrochinon, p-Methoxyphenol und Phosphorsäure, und eine zweite Komponente ("M2"), umfassend ein 2-Hexylcyanoacrylat-Monomer, Ethylmyristat und Gold, umfasst. Wie vorstehend angegeben, verweist der Begriff "M1" auf die Monomer-Komponente von Neuracryl M und verweist der Begriff "M2" auf die zweite Komponente von Neuracryl M.
So wie hierin verwendet, verweist der Begriff "Verteilungsvorrichtung" auf eine Vorrichtung, welche verwendet wird, um Zusammensetzungen wie solche der vorliegenden Erfindung zu verteilen. Beispiele solcher Vorrichtungen schließen, aber sind nicht darauf begrenzt, die folgenden ein. Micro Therapeutics, Inc., 2 Goodyear, Irvine, California 92618, vertreibt Medizinprodukte wie den Rebar^TM-Mikrokatheter, das Equinox^TM-Okklusionsballonsystem und die SilverSpeed^TM-Führungsdrähte, die in Verbindung miteinander zur Behandlung von Zuständen wie solchen, welche in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind, verwendet werden. Die Vorrichtungen, welche in US-Patent Nr. 5,882,334 , "Balloon/Delivery Catheter Assembly with Adjustable Ballon Positioning", hierin unter Bezugnahme eingeschlossen, offenbart sind, betreffen einen Katheteraufbau für die Verabreichung von Zusammensetzungen.
Nomenklatur
Die Verbindung 2-Hexylcyanoacetat ist nachstehend und auch als Formel 3 in den Schemata A und B dargestellt.
Die Verbindung 2-Hexylcyanoacrylat ist nachstehend und auch als Formel 5 in Schema B dargestellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die durch Alkylcyanoacrylat-Monomereinheiten wie n-Butyl-, Isobutyl- und 2-Hexylcyanoacrylat mit mindestens einem Inhibitor wie Hydrochinon, p-Methoxyphenol und Phosphorsäure gebildet wird. Die Zusammensetzung polymerisiert, wenn sie mit einer nicht-ionischen Umgebung wie Blut oder Gewebe in Kontakt kommt. Die polymerisierte Zu sammensetzung hat Eigenschaften, welche sie als ein embolisches Agens besonders gut geeignet machen.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung besitzt die folgenden Eigenschaften, welche für ein Embolisierungsmittel wünschenswert sind.

1) Die Zusammensetzung kann hergestellt und bis zum Gebrauch als eine Monomer-Komponente und eine zweite Komponente aufrechterhalten werden.
2) Die Zusammensetzung besitzt die Fähigkeit, dass sie sich zuverlässig und vorhersagbar von einem flüssigen Zustand in einen festen Zustand umwandelt, was für die Einführung und die gesteuerte Platzierung davon im Lumen eines Gefäßes, eines Ganges, einer Fistel oder einer anderen ähnlichen Körperpassage essentiell ist.
3) Die Zusammensetzung hat eine geringe Viskosität, was für die Verabreichung davon durch Spritzen und Mikrokatheter oder andere ähnliche Vorrichtungen essentiell ist.
4) Die Zusammensetzung hat kohäsive Eigenschaften, so dass, wenn die Zusammensetzung in eine nicht-ionische Flüssigkeitsumgebung wie zum Beispiel Blut verabreicht wird, die Zusammensetzung eine einzige Aggregatstruktur bildet.
5) Die Zusammensetzung hat adhäsive Eigenschaften, so dass sie an das Lumen eines Gefäßes, eines Ganges, einer Fistel oder einer anderen ähnlichen Körperpassage anhaftet, aber nicht in dem Ausmaß, dass die Vorrichtung, welche die Zusammensetzung ablagert, daran festklebt, bevor der Arzt sie entfernen kann.
6) Die Zusammensetzung verursacht eine milde Gewebeentzündung, die ausreichend ist, um eine Narbenbildung hervorzurufen, welche aber nicht so schwer ist, dass es zur Bildung von Eiter kommt. Die Narbenbildung ist notwendig, um die Funktionalität des embolischen Blocks aufrechtzuerhalten, nachdem die Zusammensetzung biologisch abgebaut oder auf andere Weise aus dem Lumen entfernt wurde.
7) Die Zusammensetzung ist gegen einen biologischen Abbau ausreichend stabil, um eine Narbenbildung zu ermöglichen.
8) Die Zusammensetzung ist strahlungsundurchlässig. Obwohl die Strahlungsundurchlässigkeit nicht für die Funktion davon als ein embolisches Agens notwen dig ist, ermöglicht sie, dass der embolische Block durch Röntgen oder andere derartige bildgebende Techniken beobachtet werden kann.
9) Die Wärmerate, welche während der Polymerisation der Zusammensetzung freigesetzt wird, ist ausreichend gering, so dass die Wärme die umgebenden Gewebe, welche wärmeempfindlich sein können, wie zum Beispiel Hirngewebe, nicht ungünstig beeinflusst.
10) Die Zusammensetzung und die biologischen Abbauprodukte davon sind hinreichend nicht gewebeschädigend und nicht cytotoxisch, so dass ihre Anwesenheit im Körper gut toleriert wird.

Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird durch Kombinieren der Monomer-Komponente und der zweiten Komponente verwendet. Nach dem Vermischen der Komponenten wird die Erfindung in das Lumen eines Blutgefäßes, eines Ganges, einer Fistel oder einer anderen ähnlichen Körperpassage verabreicht. Die Eigenschaften der vorliegenden Erfindung ermöglichen die genaue Platzierung davon im Lumen. Der Kontakt mit einer nicht-ionischen Umgebung wie zum Beispiel Blut oder Gewebe induziert die Polymerisation der Zusammensetzung. Das Ausmaß des resultierenden embolischen Blocks, welcher sich bildet, wird durch die Menge der verabreichten Zusammensetzung bestimmt.
Die Eigenschaften der Zusammensetzung der Erfindung können für einen bestimmten Zweck oder eine spezielle Umgebung, für welchen oder worin das embolische Agens verwendet werden soll, modifiziert werden. Zum Beispiel können Veränderungen in Bezug auf die Länge und die Isomerkonfiguration der Alkylseitenketten die Sprödigkeit der polymerisierten Cyanoacrylat-Monomere verändern. Alkylketten, welche die Bildung von kleineren Aggregaten zur Folge haben, scheinen weniger spröde zu sein, während größere Aggregate weniger elastisch zu sein scheinen. Außerdem können durch die Kombination von Monomeren mit verschiedenen Alkylseitenketten die Eigenschaften des erhaltenen Polymeren derart modifiziert werden, wie sie für eine gewünschte Anwendung optimal sind.
Cyanoacrylate erzeugen Wärme, wenn sie sich von der monomeren in eine polymere Form umwandeln. Die Menge und die Rate der freigesetzten Wärme kann, falls sie zu hoch ist, eine nachteilige Wirkung auf das lebende Gewebe in der Nähe des Gefäßes haben. Die Kontrolle der Menge und der Rate, in der Wärme während der Polymerisation freigesetzt wird, ist für den Nutzen der Zusammensetzung entscheidend.
Herstellung der Monomer-Komponente
Die Monomer-Komponente der vorliegenden Erfindung wird hergestellt, indem der gewünschte Estervorläufer aus dem entsprechenden Alkylalkohol und Cyanoessigsäure gebildet wird, um das gewünschte Alkylcyanoacetat zu erhalten, wie in Schema A dargestellt ist. Die Ausgangsmaterialien für diese Reaktion sind im Handel zum Beispiel von der Aldrich Chemical Company, Sigma Chemical Company oder Fluka Chemical Company erhältlich oder können in Anlehnung an Verfahren, die den Fachleuten bekannt sind, hergestellt werden.
Schema A
Die Verbindung von Formel 2 kann ein beliebiger Alkylalkohol sein, worin R 1 bis 16 Kohlenstoffatome enthält, einschließlich, aber nicht darauf begrenzt, Alkohole auf der Basis von Alkylgruppen wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Deca-, Undeca-, Dodeca-, Trideca-, Tetradeca-, Pentadeca- und Hexadecagruppen, wobei die vorhergehenden Gruppen linear sind (z. B. n-Propyl-, n-Butyl- und n-Pentylgruppen) oder unterschiedlich verzweigt sind, wie sec-Butyl-, iso-Butyl-, tert-Butyl-, iso-Propyl-, 2-Butyl-, 2-Pentyl-, 2-Hexyl-, 2-Heptyl, 2-Octyl- und ähnliche Gruppen. Besonders vorteilhafte Alkohole sind solche, welche in US-Patent 3,728,375 , betitelt "Cyanoacrylate Adhesive Compositions", hierin unter Bezugnahme eingeschlossen, offenbart sind. Besonders bevorzugt werden n-Butyl-, iso-Butyl- und 2-Hexylalkohole.
Etwa 1 Moläquivalent der Verbindungen von Formel 1 und Formel 2 werden in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol bei etwa 100 ml/Moläquivalent kombiniert. Zu diesem Gemisch wird eine katalytische Menge (etwa 1,0 × 10^–4 Moläquivalente) von p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Bei der Herstellung wird im Idealfall das gewünschte Alkylcyano acetat in einem Reinheitsgrad von etwa 95% erhalten. Die Versuchsbedingungen können durch einen Fachmann ohne Weiteres modifiziert werden, ohne von der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Aspekte wie zum Beispiel die Wahl des Lösungsmittels, die Reaktionszeit, die Temperatur und die Auswahl der Reagenzien sind dem Fachmann hinreichend bekannt. Gegebenenfalls kann das Material durch mehrere Destillationen und Reinigungstechniken sowie Verfahren, welche den Fachleuten bekannt sind, wie Wasserextraktion, Vakuumdestillation, Säulenchromatographie und dergleichen weiter gereinigt werden.
Herstellung von Alkylcyanoacrylat
Die gewünschte Alkylcyanoacrylat-Monomerkomponente der vorliegenden Erfindung wird unter Verwendung von Alkylcyanoacetat synthetisiert, wobei dieses in einer Reaktion vom Knöevengel-Typ umgesetzt wird, wie in Schema B dargestellt ist.
Schema B
Etwa 1 Moläquivalent an Formaldehyd (Formel 4), welches aus Paraformaldehyd und Piperidin hergestellt wurde (in etwa 0,33 ml/Moläquivalent), wird mit einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Methanol kombiniert (in etwa 166 ml/Moläquivalent). Zu diesem Gemisch wird etwa 1 Moläquivalent des vorher hergestellten Alkylcyanoacetats (Formel 3) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren unter Rückfluss erhitzt, wobei das gewünschte Alkylcyanoacrylat-Polymer (Formel 5) erhalten wird. Das Reaktionsgemisch wird weiterhin mit etwa 0,2 bis 0,7 Moläquivalenten, vorzugsweise etwa 0,2 bis 0,6 Moläquivalenten, Phosphorpentoxid behandelt, um das gewünschte Alkylcyanoacrylat zu erhalten. Bei den Reinigungsschritten muss darauf geachtet werden, dass eine Polymerisation der Verbindung von Formel 5 verhindert wird. Zu diesem Zweck wird das System mit Spurenmengen an Schwefeldioxid versetzt und werden die Auffangkolben mit Hydrochinon und 85%iger Phosphorsäure behandelt. Nach der ersten Reinigung wird das gewünschte Alkylcyano acrylat durch mehrere Destillationen oder andere Reinigungstechniken, die den Fachleuten bekannt sind, wie eine Vakuumdestillation, Drehbandkolonne und dergleichen weiter gereinigt.
Formulierung
Die Monomer-Komponente der vorliegenden Erfindung umfasst mindestens ein Alkylcyanoacrylat und mindestens einen Inhibitor. Typische Inhibitoren, welche für Cyanoacrylate geeignet sind, sind zum Beispiel Hydrochinon, p-Methoxyphenol, reine Phosphorsäure und Alkylcarbonsäuren, worin die Alkylgruppe eine Länge im Bereich von einem Kohlenstoffatom, z. B. Essigsäure, bis 15–17 Kohlenstoffatomen, d. h. Palmitin- bzw. Stearinsäure, hat; sowie Phosphorsäure in unterschiedlich prozentigen Lösungen. Vorzugsweise werden Hydrochinon, p-Methoxyphenol und Phosphorsäure, entweder einzeln oder in Kombination miteinander, verwendet.
Die verschiedenen Inhibitoren besitzen unterschiedliche physikalische Eigenschaften und dienen daher dazu, die endgültigen Eigenschaften der Zusammensetzung zu verändern. Zum Beispiel ist Hydrochinon vorwiegend ein Inhibitor für energiereiche freie Radikale; ist p-Methoxyphenol vorwiegend ein Inhibitor für energiearme freie Radikale; und dient Phosphorsäure dazu, eine anionische Polymerisation und die Rate einer solchen Polymerisation zu steuern oder zu hemmen.
Die Menge der verwendeten Inhibitoren wird in Teilen pro Million Alkylcyanoacrylat angegeben. Zum Beispiel liegt für 2-Hexylcyanoacrylat das Hydrochinon im Bereich von etwa 50 bis 150 Teilen pro Million (ppm), das p-Methoxyphenol im Bereich von etwa 50 bis 150 ppm und die Phosphorsäure im Bereich von etwa 125 bis 375 ppm; mehr bevorzugt liegt Hydrochinon im Bereich von etwa 75 bis 125 ppm, p-Methoxyphenol im Bereich von etwa 75 bis 125 ppm und Phosphorsäure im Bereich von etwa 187,5 bis 312,5 ppm; und am meisten bevorzugt liegt Hydrochinon im Bereich von etwa 95 bis 105 ppm, p-Methoxyphenol im Bereich von etwa 95 bis 105 ppm und Phosphorsäure im Bereich von etwa 200 bis 300 ppm.
Die zweite Komponente fungiert als ein strahlungsundurchlässiges Agens und als ein Polymerisationshemmer. Zu diesem Zweck kann die zweite Komponente ein iodiertes Öl wie zum Beispiel Ethiodol^® oder ein bromiertes Öl sein. Typischerweise wird das iodierte Öl in einigen Prozenten des Gesamtvolumens der endgültigen Zusammensetzung beigemischt. Die prozentige Lösung des verwendeten iodierten Öls beeinflusst die Polymerisationsrate und die Trübung der Zusammensetzung. Im Allgemeinen sind vorteilhafte Bereiche etwa 17% bis 66%, vorzugsweise etwa 33%.
Alternativ kann die zweite Komponente eine Zusammensetzung sein, umfassend ein strahlungsundurchlässiges Material wie Gold, Platin, Tantal, Titan, Wolfram, Bariumsulfat und dergleichen; ein Alkylcyanoacrylat-Polymermaterial; und einen Fettsäurealkylester, worin die Fettsäuren 3, zum Beispiel Alkylbutyrat, bis 17 Kohlenstoffatome enthalten, zum Beispiel Alkylstearat, wobei Alkyllaurat, Alkylmyristat, Alkylpalmitat und Alkylstearat bevorzugt werden, Alkylmyristat besonders bevorzugt wird und Ethylmyristat am meisten bevorzugt wird.
Das strahlungsundurchlässige Material wird in einer feinen Pulverform verwendet, typischerweise mit einzelnen Partikeln, die nicht größer als ungefähr 7 μm, vorzugsweise ungefähr 5 μm, besonders bevorzugt ungefähr 2 μm und am meisten bevorzugt 1 μm oder kleiner im Durchmesser sind.
Die Menge des verwendeten strahlungsundurchlässigen Materials im Verhältnis zu dem Alkylcyanoacrylat-Polymer variiert gemäß den spezifischen Materialien. Faktoren, welche die Ermittlung des Verhältnisses beeinflussen, schließen die Menge und die Größe der Partikel ein, welche mit dem Alkylcyanoacrylat-Polymer überzogen werden. Zum Beispiel werden für 2-Hexylcyanoacrylat und Gold 2 g 2-Hexylcyanoacrylat pro 100 g überzogenem pulverförmigem Gold (Partikelgröße ungefähr 5 ± 2 μm) verwendet. Die Mengen variieren entsprechend dem strahlungsundurchlässigen Material, welches mit dem Alkylcyanoacrylat überzogen wird. Das Alkylcyanoacrylat und das strahlungsundurchlässige Material werden mechanisch gemischt, indem das Alkylcyanoacrylat zu kleinen Partikelmassen verarbeitet wird und mit dem fein pulverisierten strahlungsundurchlässigen Material vermischt wird. Das mit dem Alkylcyanoacrylat-Polymer überzogene Material wird dann in einem Fettsäureester aufbewahrt, welcher als ein Medium dient, worin das mit dem Alkylcyanoacrylat-Polymer überzogene Material vor der Verwendung gelagert wird, sowie als ein Medium dient, welches, wenn es mit der Monomer-Komponente in Kontakt kommt, die Polymerisation der Zusammensetzung nicht beeinflusst. Die unverschlossenen Lagerungsbehälter, bevorzugt geeigneterweise sterilisierte Flaschen und Verschlüsse oder dergleichen, mit der Cyanoacrylat-Polymersuspension werden dann mit Ethylenoxid oder alternativ mit Keten behandelt. Diese Behandlung sollte nicht später als etwa 48 Stunden nach Beendigung des Beschichtungsprozesses, vorzugsweise innerhalb von 24 Stunden, erfolgen. Der Behandlungsprozess sieht eine Sterilisierung und Stabilisierung des mit dem Alkylcyanoacrylat-Polymer überzogenen Materials vor und erfolgt gemäß Standardverfahren für die Verwendung von Ethylenoxid, d. h. die Behälter werden derart positioniert, dass sie dem Gas für einen ausreichenden Zeitraum ganz ausgesetzt sind.
Polymer M
Die Eigenschaften der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung können für eine spezielle Anwendung oder Umgebung, wofür die Zusammensetzung verwendet werden soll, modifiziert werden. Zum Beispiel können Veränderungen in Bezug auf die Länge und die Isomerkonfiguration der Alkylseitenketten die Sprödigkeit eines Polymers, welches durch ein Cyanoacrylat-Monomer gebildet wird, verändern. Alkylketten, welche die Bildung kleinerer Aggregate zur Folge haben, neigen dazu weniger spröde zu sein, während größere Aggregate dazu neigen weniger elastisch sind. Ein anderes Verfahren zur Modifizierung der Eigenschaften eines Polymers ist die Verwendung einer Zusammensetzung, welche zwei oder mehrere Typen von Alkylcyanoacrylat-Monomere in Kombination mit den geeigneten Inhibitoren umfasst.
Zum Beispiel wird durch eine Zusammensetzung, umfassend eine Monomer-Komponente, umfassend 2-Hexylcyanoacrylat, Hydrochinon, p-Methoxyphenol und Phosphorsäure, und eine zweite Komponente, umfassend 2-Hexylcyanoacrylat-Polymer, Gold und Ethylmyristat, das Polymer M erhalten.

Eine qualitative Übersicht über das Polymer M ist in Tabelle A angegeben. Die offenbarten physikalischen Eigenschaften sind den Fachleuten ohne Weiteres bekannt, da sie für die Anwendungen, für welche die Polymere verwendet werden, relevant sind. Tabelle A

Eigenschaften	Polymer M
Kohäsion	ausgezeichnet
Adhäsion	mäßig – gering
Polymerisationsprofil	polymerisiert in einer halbfesten bis weich-festen Form beim Kontakt mit Gewebe oder Blut
Tasteindruck	gummiartig/zähflüssig
Molekulargewicht	gering (1500 bis 3000)
Entzündungsantwort	milde Antwort
Viskosität	14 bis 15 Centipoise
Strahlungsundurchlässig	ja
Exothermie	gering

Das Polymer M besitzt hervorragende Kohäsionseigenschaften. Wenn es in eine stationäre Flüssigkeit oder einen bewegten Flüssigkeitsstrom wie in das Lumen eines Blutgefäßes oder einer anderen ähnlichen Körperpassage eingebracht wird, tendiert die Zusammensetzung dazu, selbst zusammenzukleben, wobei sie als eine einzelne Masse oder ein einzelnes Aggregat intakt bleibt. Dies ermöglicht, dass die Zusammensetzung an der gewünschten Stelle separat verteilt oder eingebracht werden kann, ohne dass die Gefahr besteht, dass sich Teile der Zusammensetzung ablösen und an unerwünschten Stellen ablagern. Das Polymer M hat Viskositätseigenschaften, welche die Injektion der flüssigen Zusammensetzung in das Lumen eines Blutgefäßes, eines Ganges, einer Fistel oder einer Passage im Körper ohne die Ausübung eines übermässigen Drucks erlauben.
Diese Eigenschaften machen das Polymer M für Anwendungen, bei denen die Zusammensetzung weiterhin in eine nicht-ionische Umgebung eindringen muss, bevor sie den Ort der endgültigen Platzierung erreicht, besonders geeignet. Eine bevorzugte Verwendung ist die Behandlung von arteriovenösen Fehlbildungen, auch bekannt als "AVMs". Das Polymer M ist auch für die Behandlung von Harnfisteln des langen Typs bestens geeignet, da die bevorzugte Behandlung eine stärkere Penetration der flüssigen Zusammensetzung in die Hohlraum erforderlich macht. Weitere Anwendungen, für welche das Polymer M geeignet ist, sind das Hervorrufen eines Tubenverschlusses und operative Verklebungen. Zum Beispiel wird eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf ein unbehandeltes intraperitoneales Gewebe aufgebracht, um zu verhindern, dass das Gewebe zusammenklebt oder mit einem anderen Gewebe verklebt.
Verabreichung
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird mit irgendeinem Typ einer im Handel erhältlichen Nadel, Kathetervorrichtung oder Vorrichtung zur stereotaktischen Platzierung, vorzugsweise in Verbindung mit einer bildgebenden Technik, welche für den Arzt eine Orientierungshilfe in Bezug auf die Platzierung der Zusammensetzung vorsieht, verabreicht. Solche Vorrichtungen und Verfahren sind den Fachleuten ohne Weiteres bekannt. Zum Beispiel wird in US-Patent 5,925,683 , "Liquid Embolic Agents", hierin unter Bezugnahme eingeschlossen, ein Verfahren für das Einbringen von flüssigen embolischen Agenzien/Lösungen in den menschlichen Körper zur Bildung von präzipitierten embolischen Verschlussmassen offenbart, und auch wie dieses Verfahren zur Behandlung von Lebertumoren mittels einer Pfortaderembolie angewendet wird. In US-Patent 5,702,361 , "Method for Embolizing Blond Vessels", hierin unter Bezugnahme eingeschlossen, wird ein Verfahren zum Embolisieren einer Gefäßstelle in einem Blutgefäß des Patienten offenbart, umfassend das Einbringen eines nicht-teilchenförmigen Agens oder einer Vielzahl solcher Agenzien durch einen Katheter an der zu embolisierenden Gefäßstelle und das Verabreichen einer Polymerzusammensetzung, umfassend ein biokompatibles Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein Kontrastmittel, durch einen Katheter an der Gefäßstelle, wobei die Verabreichung unter Bedingungen erfolgt, bei denen das Polymer an der Gefäßstelle in situ ein Präzipitat bildet, was die Embolisierung des Blutgefäßes zur Folge hat, und wobei das nicht-teilchenförmige Agens in dem Präzipitat eingekapselt wird. Weitere Vorrichtungen, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, sind die in US-Patent Nr. 5,882,334 , "Balloon/Delivery Catheter Assembly with Adjustable Balloon Positioning", hierin unter Bezugnahme eingeschlossen, offenbarten, welche eine Katheteranordnung zur Verabreichung von Zusammensetzungen betrifft. Ferner werden durch Micro Therapeutics, Inc., 2 Goodyear, Irvine, California 92618, Medizinprodukte wie der Rebar^TM-Mikrokatheter, das Equinox^TM-Okklusionsballonsystem und die SilverSpeed^TM-Führungsdrähte vertrieben, welche durch die U.S. Fond and Drug Administration zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen wie solchen, welche in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind, zugelassen sind.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können vorteilhafterweise in Verbindung mit einem beliebigen Embolisationsverfahren verwendet werden, das ein Embolisierungsmittel, ein Okklusionsmittel oder eine solche Zusammensetzung, die einen embolischen Block oder Verschluss hervorruft, verwendet.
Die Verwendung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist besonders vorteilhaft in Verbindung mit im Handel erhältlichen stereotaktischen Vorrichtungen, welche eine genaue Abscheidung der Zusammensetzung ermöglichen, wie zum Beispiel zum Bilden eines Verschlusses innerhalb eines Hohlraumes, der gefüllt werden soll, oder zum Bilden eines Verschlusses in einem Blutgefäß, welches die Quelle der Blutversorgung für einen Tumor ist.
Nutzen
Die vorliegende Erfindung ist nützlich zum Füllen, Verschließen, partiellen Füllen oder partiellen Verschließen eines nicht ausgefüllten Volumens oder Raumes in einer Masse ("eines Raumes"). Insbesondere ist die Zusammensetzung nützlich zum Füllen eines vorhandenen Raumes, z. B. des Lumens eines Blutgefäßes oder der Aussackung eines Aneurysmas, eines Raumes, der durch eine vorübergehend plazierte externe Vorrichtung, z. B. einen Katheter oder eine ähnliche Vorrichtung, erzeugt wird, eines Raumes, der durch einen Eingriff, z. B. eine Exzision oder einen ähnlichen Eingriff oder die Implantation eines Gegenstandes, z. B. eines Stents oder einer ähnlichen Vorrichtung, erzeugt wird, oder eines Raumes, der durch die Zusammensetzung erzeugt wird. Die Zusammensetzung ist auch nützlich zum Verkleben eines Gewebes mit einem Gewebe oder zum Befestigen eines Gewebes an einer Vorrichtung. Die Zusammensetzung hat die Eigenschaft, dass sie polymerisiert, wenn sie mit einer nicht-ionischen Umgebung in Kontakt kommt oder wenn sie in situ in einen vorhandenen Raum, z. B. das Lumen eines Blutgefäßes oder die Aussackung eines Aneurysmas, einen Raum, der durch eine vorübergehend plazierte externe Vorrichtung, z. B. einen Katheter oder eine ähnliche Vorrichtung, erzeugt wird, einen Raum, der durch einen Eingriff, z. B. eine Exzision oder einen ähnlichen Eingriff oder die Implantation eines Gegenstandes, z. B. eines Stents oder einer ähnlichen Vorrichtung, erzeugt wird, oder einen Raum, der durch die Zusammensetzung erzeugt wird, eingebracht wird.
Die vorliegende Erfindung ist als ein embolisches Agens nützlich, welches selektiv eine embolische Blockade im Lumen eines Blutgefäßes, eines Ganges, einer Fistel oder einer anderen ähnlichen Körperpassage hervorruft.
Die vorliegende Erfindung kann als eine Monomer-Komponente und eine zweite Komponente hergestellt und bis zum Gebrauch aufrechterhalten werden. Die Zusammensetzung besitzt die Fähigkeit, dass sie sich zuverlässig und vorhersehbar von einem flüssigen Zustand in einen festen Zustand umwandelt, was für die Einführung und die gesteuerte Platzierung davon in dem Lumen eines Gefäßes, eines Ganges, einer Fistel oder einer anderen ähnlichen Körperpassage essentiell ist. Die Zusammensetzung hat eine geringe Viskosität, was für ihre Verabreichung durch Spritzen und Mikrokatheter oder andere ähnliche Vorrichtungen essentiell ist.
Die Kohäsionseigenschaften der Erfindung sind derart, dass, wenn die Zusammensetzung in eine nicht-ionische Flüssigkeitsumgebung wie zum Beispiel Blut verabreicht wird, die Zusammensetzung eine einzelne Aggregatstruktur bildet. Ferner sind die Adhäsionseigenschaften derart, dass sich die Zusammensetzung an das Lumen eines Gefäßes, eines Ganges, einer Fistel oder einer anderen ähnlichen Körperpassage anhaftet, aber nicht in dem Ausmaß, dass die Vorrichtung, mit der die Zusammensetzung abgeschieden wird, fixiert wird, bevor der Arzt sie entfernen kann.
Die vorliegende Erfindung ruft eine milde Gewebeentzündung hervor, die ausreichend ist, um eine Narbenbildung hervorzurufen, welche aber nicht so schwer ist, dass es zur Bildung von Eiter kommt. Eine Narbenbildung ist wünschenswert, da das Narbengewebe notwendig ist, um die Funktionalität des embolischen Blocks aufrechtzuerhalten, nachdem die Zusammensetzung biologisch abgebaut wurde oder auf eine andere Weise aus dem Lumen entfernt wurde. Die Zusammensetzung ist gegen einen biologischen Abbau ausreichend stabil, um eine Narbenbildung zu ermöglichen
Die vorliegende Erfindung ist strahlungsundurchlässig. Obwohl diese Eigenschaft für ihre Funktion als ein embolisches Agens nicht notwendig ist, ermöglicht die Strahlungsundurchlässigkeit, dass der embolische Block durch Röntgen oder andere derartige bildgebende Verfahren beobachtet werden kann.
Die Wärmerate, welche während der Polymerisation der vorliegenden Erfindung freigesetzt wird, ist ausreichend gering, so dass die Wärme die umgebenden Gewebe, welche wärmeempfindlich sein können, wie zum Beispiel Hirngewebe, nicht ungünstig beeinflusst.
Die vorliegende Erfindung und die biologischen Abbauprodukte davon sind hinreichend nicht gewebeschädigend und nicht cytotoxisch, so dass die Anwesenheit davon im Körper gut toleriert wird.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist nützlich zum Füllen, Verschließen, partiellen Füllen oder partiellen Verschließen eines nicht ausgefüllten Volumens oder Raumes in einer Masse ("eines Raumes").
Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zum Füllen, Verschließen, partiellen Füllen oder partiellen Verschließen eines nicht ausgefüllten Volumens oder Raumes in einer Masse. Die Formen der nicht ausgefüllten Volumina oder Räume innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung schließen, aber sind nicht darauf begrenzt, die folgenden Beispiele ein.
Zum Beispiel wird die vorliegende Erfindung als ein Verfahren zum Füllen, Verschließen, partiellen Füllen oder partiellen Verschließen eines vorhandenen Raumes wie des Lumens einer Passage im Körper, z. B. eines Blutgefäßes, eines Ganges, eines Aneurysmas oder einer Fistel, angewendet. Beispiele der Behandlungsarten, welche durch dieses Anwendungsverfahren umfasst sind, schließen, aber sind nicht darauf begrenzt, die folgenden ein. Die vorliegende Erfindung ist nützlich als ein Verfahren zum Behandeln von arteriovenösen Fehlbildungen (AVMs), wobei das Blutgefäß oder die Blutgefäße, welche die AVM versorgen, verschlossen werden, wodurch die Blutversorgung des AVM unterbrochen wird. Die vorliegende Erfindung ist nützlich als ein Verfahren zum Abtragen von erkranktem oder unerwünschtem Gewebe durch Unterbrechung der Blutversorgung des Gewebes. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung nützlich als ein Verfahren zum Behandeln eines Tumors mit einer getrennten Blutversorgung, wobei das Blutgefäß oder die Blutgefäße, welche den Tumor versorgen, verschlossen werden, wodurch die Blutversorgung des Tumoren unterbrochen wird, was ein vermindertes Wachstum oder das Absterben des Tumoren zur Folge hat. Die vorliegende Erfindung ist nützlich als ein Verfahren zum Verhindern oder Abschwächen der Entwicklung eines Aneurysmas durch das Erzeugen eines partiellen Verschlusses an einer Stelle in dem Blutgefäß, welche ausgewählt wurde, um die Flüssigkeitsdynamik innerhalb des Gefäßes zu modifizieren, um die Bildung oder Entwicklung eines Aneurysmas abzuschwächen. Die vorliegende Erfindung ist nützlich als ein nicht operatives Verfahren zum Behandeln von symptomatischen Uterusleiomyomen durch das Embolisie ren/Verschließen der Uterusarterie. Dieses Verfahren ist unter Verwendung einer Nicht-Alkylcyanoacrylat-Zusammensetzung in dem Journal of Vascular and Interventional Radiology 10, Juli-August 1999, 891–984, beschrieben worden. Die vorliegende Erfindung ist nützlich als ein Verfahren zum Sterilisieren eines weiblichen Säugers durch das Verschließen der Eileiter, wodurch der Übertritt der Eier von den Ovarien in den Uterus verhindert wird. Die Verwendung eines Verschlussmittels, um einen weiblichen Säuger zu sterilisieren, wird in US-Patent Nr. 5,989,580 , "Method of Sterilizing Female Mammals", hierin unter Bezugnahme eingeschlossen, offenbart. Die in diesem Patent offenbarten Verfahren können vorteilhafterweise unter Verwendung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung angewendet werden und sind im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein embolisches Agens, wodurch ein Verfahren für das selektive Erzeugen und Platzieren einer embolischen Blockade, welche das Lumen eines Blutgefäßes, eines Ganges, einer Fistel oder einer anderen Körperpassage entweder vollständig oder partiell mechanisch verschließt, bereitgestellt wird. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung nützlich bei der Blockierung, entweder vollständig oder partiell, oder der Umleitung des Blutflusses durch das Lumen.
Die vorliegende Erfindung kann vorteilhafterweise angewendet werden, um den Blutfluss in bestimmte Gewebe oder Bereiche zu blockieren. Zum Beispiel kann die vorliegende Erfindung angewendet werden, um arteriovenöse Fehlbildungen (AVMs) zu behandeln. Eine AVM ist eine Ansammlung von anormalen Blutgefäßen, welche weder Arterien noch Venen sind. Diese Gefäße liegen dicht nebeneinander und bilden den Nidus des AVM. Der Blutfluss in den AVM-Nidus erfolgt über dünne, vergrößerte oder verkrümmte Gefäße und wird schnell in ableitende Venen umgeleitet, da der Nidus keine Arteriolen oder Kapillaren enthält, um einen hohen Widerstand vorzusehen. Die gezeigten klinischen Symptome aufgrund von AVMs sind Blutungen, die Umlenkung von Blut aus nahegelegenen normalen Strukturen oder Krampfanfälle. Das wichtigste klinische Problem, welches mit einer cerebralen AVM assoziiert ist, ist das Potenzial für eine lethale Blutung. Der gegenwärtige Vorsorgestandard für die Behandlung von AVMs ist die chirurgische Entfernung, die Hochenergiebestrahlung oder die Embolisation mit speziellen Vorrichtungen.
Ferner kann die vorliegende Erfindung zur Behandlung von Krebs durch das Umlenken oder Unterbinden des Blutflusses in Tumore angewendet werden. Die vorliegende Erfindung ist besonders nützlich zum Behandeln von Tumoren in Bereichen, welche für einen chirurgischen Eingriff schwer zugänglich sind, zum Beispiel Hirntumoren.
Andere vorteilhafte Anwendungen der vorliegenden Erfindung umfassen: einen aortopulmonalen Verschluss; die Behandlung von Arterien-Pseudoaneurysmen; einen Leberarterien-Gefäßverschluss und einen vorübergehenden Gefäßverschluss während der gleichzeitigen Verabreichung von cytotoxischen Wirkstoffen; die Behandlung von anderen Gefäßtypen, zum Beispiel kann die Zusammensetzung verwendet werden, um Tubenverschlüsse, Eileiterverschlüsse, Samenleiterverschlüsse und Harnblasenverschlüsse hervorzurufen.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Füllen, Verschließen, partiellen Füllen oder partiellen Verschließen eines Raumes, der durch eine vorübergehend platzierte externe Vorrichtung wie einen Katheterballon erzeugt wird, bereit. Beispiele der Behandlungsarten, welche durch dieses Anwendungsverfahren umfasst sind, schließen, aber sind nicht darauf begrenzt, die folgenden ein. Die vorliegende Erfindung ist nützlich als ein Verfahren zum Behandeln eines Aneurysmas durch Füllen des Raumes innerhalb des Aneurysmas mit einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, wobei die Zusammensetzung in dem Raum innerhalb des Aneurysmas polymerisiert, wodurch die Ruptur des Aneurysmas verhindert wird. Diese Behandlung kann unter Anwendung der vorliegenden Erfindung mit einer Reihe von im Handel erhältlichen Kathetern, Katheterspiralen, Katheterdrähten oder Katheterballons durchgeführt werden. Beispiele solcher Vorrichtungen sind im Handel von verschiedenen Herstellern erhältlich. Zum Beispiel vertreibt Micro Therapeutics, Inc., 2 Goodyear, Irvine, California 92618, eine Reihe von Medizinprodukten wie den Rebar^TM-Mikrokatheter, das Equinox^TM-Okklusionsballonsystem und die SilverSpeed^TM-Führungsdrähte. Entsprechend betrifft das US-Patent Nr. 5,882,334 , "Balloon/Delivery Catheter Assembly with Adjustable Balloon Positioning", übertragen an Target Therapeutics, Inc., und hierin unter Bezugnahme eingeschlossen, eine Katheteranordnung für die Verabreichung von Zusammensetzungen wie solchen der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Füllen, Verschließen, partiellen Füllen oder partiellen Verschließen eines Raumes, der durch einen Eingriff wie eine Gewebeexzision oder eine Insufflation erzeugt wird oder daraus resultiert, bereit. Beispiele der Behandlungsarten, welche durch dieses Anwendungsverfahren umfasst sind, schließen, aber sind nicht darauf begrenzt, die folgenden ein. Die vorliegende Erfindung ist nützlich als ein Verfahren zum Behandeln von Kapillarsickerblutungen im Anschluß an ein Exzisionsverfahren.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zum Füllen, Verschließen, partiellen Füllen oder partiellen Verschließen eines Raumes, der durch das Einbringen oder die Implantation eines Gegenstandes wie einer medizinischen Vorrichtung erzeugt wird, bereit. Beispiele der Anwendungsarten, welche durch dieses Anwendungsverfahren umfasst sind, schließen, aber sind nicht darauf begrenzt, die folgenden ein. Die vorliegende Erfindung ist nützlich als ein Verfahren zum Wiederherstellen der normalen Flüssigkeitsdynamik an den peripheren Rändern einer vaskulären Stents durch das Füllen der toten Räume zwischen dem Stent und der Lumenwand, welche durch die Implantation des Stents erzeugt werden.
Eine noch andere vorteilhafte Anwendung ist die Steuerung und Beruhigung des Blutflusses in der Nähe von Stents. Eine wesentliche Komplikation nach einer Ballonangioplastie und der Verwendung von Stents ist die Unterbrechung des gleichmäßigen Blutflusses im Anschluss und in der Nähe des Stents, was die Bildung von Blutgerinnseln und damit assoziierte Komplikationen zur Folge haben kann. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann verwendet werden, um die Wirbelströmung des Blutes durch und direkt neben dem Stent zu modifizieren und zu normalisieren, um die Ursache für die Turbulenz, wobei durch eine solche Turbulenz Zustände hervorgerufen werden, zu beheben oder zu vermindern.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zum Füllen, Verschließen, partiellen Füllen oder partiellen Verschließen eines Raumes, der durch die Zusammensetzung selbst erzeugt wird, wie zum Beispiel, wenn die Zusammensetzung als ein Füllstoff verwendet wird, bereit. Beispiele der Anwendungsarten, welche durch dieses Anwendungsverfahren umfasst sind, schließen, aber sind nicht darauf begrenzt, die folgenden ein. Zum Beispiel ein Verfahren zum Wiederherstellen der normalen externen Konturen wie nach einem körperlichen Trauma.
Verabreichung
Die Monomer-Komponente und die zweite Komponente der vorliegenden Erfindung werden unmittelbar vor der Verwendung kombiniert. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird unter Verwendung eines beliebigen Typs einer Verteilungsvorrichtung verabreicht. Der Begriff "Verteilungsvorrichtung" verweist auf eine Vorrichtung, welche verwendet wird, um Flüssigkeiten oder Zusammensetzungen, ähnlich denen der vorliegenden Erfindung, zu verteilen, wie eine Nadel, eine Kathetervorrichtung, ein Katheterballon, eine Vorrichtung zur stereotaktischen Platzierung oder dergleichen. Verfahren für die Anwendung dieser Vorrichtungen sind dem Fachmann ohne Weiteres bekannt, und solche Vorrichtungen sind im Handel erhältlich. Derartige Vorrichtungen und Verfahren sind den Fachleuten ohne Weiteres bekannt. Zum Beispiel wird in US-Patent 5,925,683 , "Liquid Embolic Agents", hierin unter Bezugnahme eingeschlossen, ein Verfahren für das Einbringen von flüssigen embolischen Agenzien/Lösungen in den menschlichen Körper zur Bildung von präzipitierten embolischen Verschlussmassen offenbart, und auch wie dieses Verfahren zur Behandlung von Lebertumoren durch eine Pfortaderembolie angewendet wird. In US-Patent 5,702,361 , "Method for Embolizing Blood Vessels", hierin unter Bezugnahme eingeschlossen, wird ein Verfahren zur Embolisierung einer Gefäßstelle in einem Blutgefäß des Patienten offenbart, umfassend das Einbringen eines nicht teilchenförmigen Agens oder einer Vielzahl solcher Agenzien durch einen Katheter an der zu embolisierenden Gefäßstelle und das Verabreichen einer Polymerzusammensetzung, umfassend ein biokompatibles Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein Kontrastmittel, durch einen Katheter an der Gefäßstelle, wobei die Verabreichung unter Bedingungen erfolgt, bei denen das Polymer an der Gefäßstelle in situ ein Präzipitat bildet, was die Embolisierung des Blutgefäßes zur Folge hat, und wobei das nicht teilchenförmige Agens in dem Präzipitat eingekapselt wird. Weitere Vorrichtungen, welche für die vorliegende Erfindung geeignet sind, sind die in US-Patent Nr. 5,882,334 , "Balloon/Delivery Catheter Assembly with Adjustable Balloon Positioning", hierin unter Bezugnahme eingeschlossen, offenbarten, welches eine Katheteranordnung für die Verabreichung von Zusammensetzungen betrifft. Ferner werden durch Micro Therapeutics, Inc., 2 Goodyear, Irvine, California 92618, Medizinprodukte wie der Rebar^TM-Mikrokatheter, das Equinox^TM-Okklusionsballonsystem und die SilverSpeed^TM-Führungsdrähte vertrieben, welche durch die U.S. Food and Drug Administration zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen wie solchen, welche in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind, zugelassen sind.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird mit einem beliebigen Typ einer im Handel erhältlichen Nadel, Kathetervorrichtung oder Vorrichtung zur stereotaktischen Platzierung, vorzugsweise in Verbindung mit einer bildgebenden Technik, welche für den Arzt eine Orientierungshilfe in Bezug auf die Platzierung der Zusammensetzung vorsieht, verabreicht. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können vorteilhafterweise in Verbindung mit einem beliebigen Embolisationsverfahren verwendet werden, bei dem ein Embolisierungsmittel, Okklusionsmittel oder eine solche Zusammensetzung, welche einen embolischen Block oder Verschluss hervorruft, oder auf eine andere Weise ihre Wirkung zum Füllen, Verschließen, partiellen Füllen oder partiellen Verschließen eines nicht ausgefüllten Volumens oder Raumes in einer Masse ("eines Raumes") angewendet wird, verwendet wird.
Beispiele
Die folgenden Beispiele werden angegeben, um den Fachleuten die vorliegende Erfindung verständlicher zu machen und um die Durchführung zu ermöglichen. Die Beispiele sollen nicht als eine Begrenzung des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung, sondern lediglich als veranschaulichend und repräsentativ hierfür angesehen werden.
Beispiel 1
Herstellung von 2-Hexylcyanoacetat
Ein 5 Liter-Mattglas-Kolben mit einem 24/40-Verbindungsstück wurde mit einem Rückflusskondensator, einer Dean-Stark-Falle und einem fußballförmigen Magnetrührstab ausgestattet. Das Reaktionsgefäß wurde mit 1275,0 g Cyanoessigsäure (Aldrich Chemical Co.), 1581,5 g 2-Hexanol (Aldrich Chemical Co.) und 3,0 g p-Toluolsulfonsäure (Aldrich Chemical Co.) sowie 1500 Toluol (Aldrich Chemical Co.) beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Als ein Nebenprodukt der Reaktion wurde Wasser gebildet, das während des Verlaufes der Reaktion gesammelt wurde. Die Reaktion wurde fortgesetzt, bis über einen Zeitraum von mehr als 30 Minuten kein Wasser mehr gebildet wurde. Die Menge des gesammelten Wassers betrug 230 ml und zeigte an, dass die Reaktion mit einer theoretischen Ausbeute von 85,2% beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, und 500 ml einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (Natriumbicarbonat) wurden allmählich zu dem Gemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde stark gerührt, bis die Schaumentwicklung aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde in einen 6 Liter-Scheidetrichter gegossen, zu dem weitere 500 ml Wasser zugegeben wurden. Der Trichter wurde stark geschüttelt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und als Reaktionswasser zurückbehalten. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde gemessen, um sicherzustellen, dass der pH-Wert oberhalb von 8 lag. Weitere 500 ml Wasser wurden zu der organischen Phase des Reaktionsgemisches in dem Scheidetrichter zugegeben. Die Inhalte des Trichters wurden wieder geschüttelt, man ließ die wässrige und die organische Phase absetzen, und die wässrige Phase wurde abgetrennt und ebenfalls als Reaktionswasser zurückbehalten. Dieser Waschvorgang wurde zwei weitere Male wiederholt. Die organischen Phase wurde in einen 5 Liter-Kolben überführt. Der Kolben wurde mit einem Destillationskondensator ausgestattet. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss erwärmt, und das restliche Wasser wurde von dem Gemisch abgetrennt und verworfen. Die Apparatur wurde für eine fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck umgebaut. Zunächst wurden das Toluol und das 2-Hexanol in dem Gemisch durch Vermindern des Drucks in der Apparatur auf ungefähr 5 Torr und dann durch Erwärmen des Gemisches auf 60°C unter Rühren entfernt. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde der Druck auf weniger als 1 Torr weiter vermindert, und die Temperatur wurde allmählich erhöht, bis das gewünschte 2-Hexylcyanoacetat abzudestillieren begann. Die Temperatur wurde so eingestellt, dass das Produkt in einer Rate von 2 Tropfen/sec gewonnen wurde. Es wurden 1921,1 g (Ausbeute 70,76%) des 2-Hexylcyanoacetats gesammelt, und die Gewinnung wurde angehalten, wenn kein Material mehr aus der Destillationseinheit austrat. Die gaschromatographische Analyse der Reinheit des 2-Hexylcyanoacetats zeigte, dass das Produkt zu 98,3% rein war, was ausreichend über der Anforderung einer Reinheit von 95% für das Fortfahren mit dem nächsten Arbeitsschritt lag.
Falls die Reinheit des 2-Hexylcyanoacetats weniger als 95% betragen hätte, hätte das Material durch eine Vakuumdestillation oder eine andere ähnliche Reinigungstechnik, welche den Fachleuten bekannt ist, gereinigt werden können.
Beispiel 2
Herstellung von 2-Hexylcyanoacrylat
Ein 5 Liter-Dreihalskolben in einem 5 Liter-Heizmantel wurde mit einem Rückflusskondensator, einer Dean-Stark-Falle, einem Zugabetrichter und einem mechanischen Rührwerk mit einem Rührarm aus Glas ausgestattet. 272,4 g Paraformaldehyd und 1500 ml Methanol wurden in dem Kolben kombiniert. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss erwärmt und für einen Zeitraum von 1 h gerührt, bis die Lösung begann klar zu werden. 3 ml Piperidin wurden mit Methanol in das Reaktionsgemisch eingespült, gefolgt von 1521,9 g des 2-Hexylcyanoacetats, das tropfenweise zugegeben wurde. Die daraus resultierende Reaktion war exotherm, und die Temperatur wurde so eingestellt, dass das Reaktionsgemisch bei Rückflusstemperatur gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für weitere 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Methanol wurde aus dem Reaktionsgemisch herausdestilliert und in der Dean-Stark-Falle gesammelt, bis 1420 ml des ursprünglich eingesetzten Methanols (98%) wieder gewonnen wurden (Ausgleich für Verluste). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehen gelassen.
Das Reaktionsgefäß wurde mit einer Vakuumapparatur ausgestattet, um die Rückstände zu sammeln, und unter ein Hochvakuum gebracht, um die verbliebenen flüchtigen Materialien zu entfernen. Das Vakuum wurde allmählich erhöht, bis ein Druck von weniger als 10 Torr erreicht wurde. Die Apparatur wurde erhitzt, bis das gesamte Lösungsmittel entfernt worden war. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurden 75 g Phosphorpentoxid zu dem Gemisch zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, dass die Luftexposition minimal gehalten wurde. Die Wärmezufuhr wurde unterbrochen, und das Gemisch wurde für eine Stunde gerührt. Die Apparatur wurde dann mit Schwefeldioxid gefüllt. Der Druck wurde auf weniger als 10 Torr vermindert und die Temperatur wurde langsam erhöht. Der Strom an Schwefeldioxid in die Apparatur wurde auf einen konstant niedrigen Gasstrom eingestellt.
Ein 1 Liter-Kolben wurde mit konzentrierter Schwefelsäure, dann dreimal mit Wasser und einmal mit ultrareinem Wasser gewaschen. Der Kolben wurde in einem Trockenschrank für eine Stunde bei 110°C getrocknet und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. 10 Tropfen 85%ige Phosphorsäure und ungefähr 25–50 mg Hydrochinon wurden zu dem 1 Liter-Kolben zugegeben. Der Kolben wurde als Auffangkolben in die Destillationsapparatur eingebaut. Der Destillationsdruck wurde auf weniger als 10 Torr vermindert. Das Reaktionsgemisch wurde erhitzt und gerührt, bis die Destillation einsetzte. Es wurden 418 g 2-Hexylcyanoacrylat bei einer Ausbeute von 25% gesammelt. Die Destillation wurde angehalten, falls die Temperatur über 110°C anstieg.
Beispiel 3
Reinigung von 2-Hexylcyanoacrylat
Das 2-Hexylcyanoacrylat wurde in einem Zweistufenprozess gereinigt. Die Verbindung wurde zuerst durch eine Vakuumdestillation und dann mit Hilfe einer Drehbandkolonne weiter gereinigt.
Vakuumdestillation
Eine Vakuumdestillationsapparatur wurde mit einem 2 I-Kolben, einem Magnetrührer, einem Fraktionssammler, einer 10" Vigreux-Säule, einem Clasien-Kopf, einem Kondensator, einem Thermometer und einem 100 ml-Vorfraktion-Auffangkolben ausgestattet. 10 Tropfen 85%ige Phosphorsäure und 10 mg Hydrochinon wurden zu dem Vorfraktion-Kolben zugegeben. Das ungereinigte 2-Hexylcyanoacrylat wurde in den Destillationskolben eingebracht, und der Druck in der Apparatur wurde auf etwas weniger als 1 Torr vermindert. Das Material wurde gerührt und allmählich erwärmt, bis das Produkt destilliert wurde, wobei es in einer Rate von einem Tropfen pro Minute gesammelt wurde. Nachdem 35 ml des Destillats gesammelt wurden, wurde ein zweiter 2 I-Auffangkolben montiert, der unter Waschen mit Säure, gefolgt von der Zugabe von 25 Tropfen 85%iger Phosphorsäure und 20 mg Hydrochinon, vorbehandelt worden war, um das Destillat aufzunehmen. Die Destillationsrate wurde allmählich erhöht, bis das Produkt in einer Rate von 2–3 Tropfen pro Sekunde gesammelt wurde. Wenn die Temperatur am Destillationskopf um 2°C über die zum Sammeln der Hauptfraktion verwendete Temperatur anstieg, war die Destillation beendet. Die Wärmezufuhr wurde unterbrochen, und man ließ das Material unter Trockenluft, wobei Luft durch ein Trockenrohr gefiltert wurde, abkühlen.
Reinigung mit Hilfe einer Drehbandkolonne
Die Drehbandkolonne (B/R Instrument Corp., 9119 Centreville Road, Esston, Maryland 21601, Modell 9600) ist eine lange, ummantelte, versilberte Säule, welche am unteren Ende mit einem 30/50-Flanschverbindungsstück ausgestattet ist. In den 5 I-Kolben mit Flanschverbindungsstück wurde ein Magnetrührstab eingebracht, und anschließend wurde der Kolben mit dem zu reinigenden Produkt gefüllt. Ein Heizmantel wurde um einen Magnetrührer gelegt, welcher mit einer Labor-Hebevorrichtung auf die Höhe der Säule erhöht oder abgesenkt wurde. Auf der rechten Seite der Säule befand sich oben ein anderes 30/50-Außenflanschverbindungsstück für einen 100 ml-Auffangkolben. Alle Kolben und Verbindungsstücke wurden mit Hochvakuumfett gefettet, um einen guten Vakuumverschluss sicherzustellen. Nach dem Zusammenbau wurde eine Glas-Temperatursonde über ein 10/15-Verbindungsstück des Kolbens und dann eine Tempora-Metallsonde in die Glassonde eingeführt. Das 29/42-Verbindungsstück, welches den Absperrhahn umfasst, wurde gefettet, in den Kolben eingeführt und mit einer Schwefeldioxid-Gasleitung verbunden. Der Druck des Systems wurde allmählich auf einen Druck von weniger als 1 Torr vermindert.
Der Betrieb der Drehbandkolonne wurde durch einen Mikroprozessor gesteuert. Die Säule wurde derart programmiert, dass sie unter den folgenden Bedingungen arbeitet: die Wasserkühltemperatur wurde auf 15°C eingestellt, der Säulenmotor schaltete sich bei 24°C an, die Äquilibrierungszeit betrugt 2 min, die Anfangstemperatur betrug 28°C, die Endtemperatur betrug 90°C, die Mantelrate betrug 24°C, das Rückflussverhältnis betrug 20:1, und Blasentemperatur zum Ende des Durchlaufs betrug 90°C. Unmittelbar vor dem Beginn der Destillation wurde eine geringer Strom an Schwefeldioxid in das System einströmen gelassen. Die Temperatur in dem Kolben wurde während der Destillation überwacht, um sicherzustellen, dass die Temperatur zu keiner Zeit über 100°C anstieg. Das Destillat wurde am Ende der Destillation in dem Auffangkolben gesammelt.
Der Inhalt in dem Kolben der Drehbandkolonne wurde für 30 min abkühlen gelassen. Eine zweite Hochvakuum-Destillationsapparatur, die genau so ausgestattet war wie die erste Vakuum-Destillationsapparatur, die in diesem Verfahren verwendet wurde, wurde unter Verwendung eines 2 I-Rundkolbens aufgebaut. In diesen Kolben wurden 0,0269 g Hydrochinon, 0,0275 g p-Methoxyphenol und 0,0794 g Phosphorsäure eingebracht. Der Rückstand aus der Blase der Drehbandkolonne wurde in den 2 I-Rundkolben der Vakuum-Destillationsapparatur einbracht. Der Inhalt des Kolbens wurden gerührt, und der Druck in der Apparatur wurde auf weniger als 1 Torr vermindert. Ein schwacher Strom an Schwefeldioxid wurde in die Apparatur einströmen lassen, während die Destillation fortgesetzt wurde. Ein Auffangkolben wurde durch die Zugabe von 10 mg Hydrochinon und 15 Tropfen 85%iger Phosphorsäure vorbehandelt. Eine Vorfraktion von 86,3 g wurde in einer Rate von 2–6 Tropfen pro Minute gesammelt. Die Hauptfraktion wurde in einem Auffangbehälter gesammelt, der in gleichen Weise wie der Vorfraktions-Kolben vorbehandelt worden war.
1620,1 g des Hauptfraktions-Produkts wurden in einer Rate von 20–25 Tropfen pro Minute gesammelt. Das Material wurde dann noch einmal mit Hilfe der Drehbandkolonne unter den vorherigen Bedingungen destilliert.

Die Reinheit des 2-Hexylcyanoacrylats wurde mittels Gaschromatographie bestimmt. Der Gaschromatograph wurde wie folgt konfiguiert:
HP5890-Gaschromatograph mit HP-Chemstation-Software
Säulenbeschreibung: Supelco Nukol (60 Meter, Innendurchmesser – 0,32 mm, Filmdicke – 1 Mikron)

Geräteparameter:	Methode 1
Injektortemperatur:	220°C
Detektortemperatur:	280°C
Ansaugdruck („head Pressure"):	15 Psi
Luftdruck:	35 Psi
Wasserstoffdruck:	20 Psi
Hilfsdruck:	60 Psi
Anfängliche Ofentemperatur:	140°C für 20 min
Anstieg:	5°C/min
Endgültige Ofentemperatur:	200°C für 50 min
Splitless-System
Injektionsvolumen:	1,0 Mikroliter

1,0069 g 2-Hexylcyanoacrylat, gründlich vermischt mit 2 Tropfen 1-Hexanol (0,0044 g), wurden analysiert, wobei festgestellt wurde, dass die Verunreinigungen in einem annehmbaren Bereich für die weitere Verwendung lagen. Das 2-Hexylcyanoacrylat war für die Verwendung als Produkt ausreichend rein.
Beispiel 4
Formulierung der Monomer-Komponente
Die Monomer-Komponente wurde mit den folgenden Materialien formuliert: 1249,9 g 2-Hexylcyanoacrylat, 0,0764 g Hydrochinon, 0,0874 g p-Methoxyphenol und 0,1693 g Phosphorsäure. Das Hydrochinon und das p-Methoxyphenol wurden unter vermindertem Druck in einem Eksikkator über einem Trockenmittel aufbewahrt. Die reine Phosphorsäure war besonders zerfließend, wobei darauf geachtet wurde, dass eine Kontamination mit Wasser vermieden wurde. Die berechneten Molmengen und ppm-Werte für jedes Material waren wie folgt:

Material Mole ppm

2-Hexylcyanoacrylat 6,8964 999.547

Hydrochinon 0,000694 100

p-Methoxyphenol 0,000704 102

Phosphorsäure 0,001726 250

Für die Gesamtreinheit der Formulierung wurde durch eine Gaschromatographie unter Verwendung von 1-Hexanol als interner Standard ein Wert von weniger als 1% ermittelt.

Gerätebeschreibung:

HP5890 Gas

Gaschromatograph mit HP-Chemstation-Software
Säulenbeschreibung: Supelco Nukol (Länge 60 Meter, Innendurchmesser – 0,32 mm, Filmdicke – 1 Mikron)

Geräteparameter:	Methode 1
Injektortemperatur:	220°C
Detektortemperatur:	280°C
Ansaugdruck:	15 Psi
Luftdruck:	35 Psi
Wasserstoffdruck:	40 Psi
Hilfsdruck:	60 Psi
Anfängliche Ofentemperatur:	140°C für 20 min
Anstieg:	5°C/min
Endgültige Ofentemperatur:	200°C für 50 min
Splitless-System
Injektionsvolumen:	1,0 Mikroliter

Beispiel 5
Herstellung der 2-Hexylcyanoacrylat-Polymerkomponente ("der zweiten Komponente")
Ethylmyristat mit einer Reinheit von 97% wurde im Handel von der Aldrich Chemical Company bezogen. Vor der Verwendung wurde das Ethylmyristat durch eine Vakuumdestillation nach herkömmlichen routinemäßigen chemischen Verfahren auf eine Reinheit von 99,8% weiter gereinigt.
Sechs 3 ml-Spritzen wurden mit dem gereinigten 2-Hexylcyanoacrylat gefüllt. 500 mg Natriumbicarbonat und 250 ml ultrareines Wasser wurden in einen Waring-Mischer eingebracht. Der Deckel des Mischers wurde so justiert, dass der Inhalt der Spritzen tropfenweise in die Mitte des Mischers entleert werden konnte, während der Mischer rührte. Bei der höchsten Geschwindigkeitsstufe des Mischers wurde jede der Spritzen tropfenweise in den rührenden Mischer entleert. Nach Beendigung der Zugabe wurde der Deckel des Mischers geschlossen, und das Gemisch wurde eine weitere Minute gerührt. Die Lösung wurde aus dem Mischer abgegossen, wobei in dem Mischer nur das feste Material zurückblieb. Das restliche feste Material, das unbeabsichtigt mit der abgegossenen Lösung entfernt worden war, wurde durch Filtration gewonnen, mit ultrareinem Wasser gewaschen und wieder in den Mischer gegeben. Das feste Material, welches an der Innenseite des Mischers haftete, wurde mit ultrareinem Wasser mit dem Rest der Feststoffe in dem Mischer rückgespült. Weitere 250 ml ultrareines Wasser wurden in den Mischer eingebracht, und das Wasser und das Feststoffgemisch wurden für 1 Minute gemischt. Nach dem letzten Arbeitsschritt wurde die Wasserlösung über eine große, grobe Glasfilternutsche, welche das feste Material in der Lösung rückgewinnt, abgegossen. Das feste Material wurde mit Methanol gewaschen, bevor es wieder zu dem Rest des festen Materials zugegeben wurde. Die Wände des Mischers wurden mit Methanol abgespült, um das gesamte feste Material wieder in dem Mischer zu sammeln. 250 ml Methanol wurden zu dem Mischer zugegeben. Die Feststoffe wurden für eine Minute gemischt. Das feste Material wurde von dem Methanol abfiltriert. Das zurückbleibende feste Material in dem Mischer wurde mit Methanol gewaschen und mit dem von dem Methanol abfiltrierten festen Material vereinigt. Das feste Material auf dem Filter wurde einem niedrigen Vakuum ausgesetzt, um den Rest des Methanols zu entfernen. Das feste Material wurde quantitativ in einen kegelförmigen 100 ml-Standard-Rundkolben überführt. Der Kolben wurde einem verminderten Druck ausgesetzt, um das restliche Methanol zu entfernen. 2 g des festen Materials wurden mit 100 g Gold in der Pulverform vereinigt. Das Gemisch wurde in einen herkömmlichen Labormischer eingebracht und für eine Minute gemischt. Der Mischer wurde während des Mischens ständig bewegt, um sicherzustellen, dass sich das Gold während des Mischens nicht absetzte. Portionen von 1,020 g des vermischten Materials wurden in vorher gereinigte und vorbereitete Flaschen gefüllt. Zu jeder Flasche wurden 500 mg Ethylmyristat mit einer Reinheit von 99,8% zugegeben. Die gefüllten Flaschen wurden unter einem Abzug mit Laminarströmung aufbewahrt. Die unverschlossenen Flaschen wurden für eine sofortige Ethylenoxid-Sterilisierung durch das Sharp Coronado Hospital, Sterile Processing Department, unter Standardbedingungen in Tröge gestellt.
Beispiel 6
Vergleich der Katheter-Adhäsionskraft für 2-Hexylcyanoacrylat (Neuracryl M)- und n-Butylcyanoacrylat (Histoacryl)-Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung ist auch unter der Bezeichnung Neuracryl M bekannt, wobei Neuracryl M1 der Monomer-Komponente entspricht und Neuracryl M2 der zweiten Komponente, welche das mit Gold beschichtete 2-Hexylacrylat umfasst, entspricht. Dieses Beispiel veranschaulicht die Unterschiede im Hinblick auf die Adhäsion zwischen den zwei Cyanoacrylaten durch die Messung des Kraftaufwandes, der erforderlich ist, um einen Katheter aus verschiedenen Zusammensetzungen von Neuracryl und Histoacryl zu entfernen. Histoacryl ist im Handel von der Braun GmbH erhältlich. Es ähnelt Neuracryl M insofern, als es eine Polymerzusammensetzung ist, welche auch auf einer Cyanoacrylat-Struktur, d. h. n-Butylcyanoacrylat, basiert. Jedoch ist die Kraft, welche erforderlich ist, um einen Katheter aus Histoacryl herauszuziehen, größer als diejenige, welche für Neuracryl M erforderlich ist, und unter diesem zentralen Aspekt weist Neuracryl M einen überraschenden und unerwarteten Vorteil gegenüber Histoacryl auf.
Die aus der Katheteradhäsion resultierte Kraft wurde für Neuracryl M1 und M2 (gemischt), reines Neuracryl M1, Neuracryl M1 gemischt mit 33% Ethiodol^®, Neuracryl M1 gemischt mit 50% Ethiodol^®, reines Histoacryl, Histoacryl gemischt mit 33% Ethiodol^® und Histoacryl gemischt mit 50% Ethiodol^® gemessen und verglichen.
Alle Gemische wurden über eine TurboTracker-Mikrokathetervorrichtung (Medi-tech/Boston Scientific, Watertown, MA) injiziert. Alle Gemische wurden unmittelbar vor der Verwendung hergestellt, um eine Auftrennung der Komponenten oder eine Kontamination zu verhindern. Die Katheterspitzen wurden in den unteren Bereich von Vertiefungen mit 10 mm Tiefe und mit einem Durchmesser von 5 mm eingebracht, welche mit 0,2 ml heparinisiertem menschlichem Gesamtblut gefüllt waren. Über den Mikrokatheter wurden 0,15 ml jedes embolischen Gemisches in jede Vertiefung, welche die Spitze des Mikrokatheters umgab, injiziert. Die Gemische, welche Histoacryl enthielten, liess man während 1 Minute polymerisieren, und die Gemische, welche Neuracryl enthielten, liess man während 3 Minuten polymerisieren. Die Mikrokatheter wurden dann aus den polymerisierten Cyanoacrylaten mit einer konstanten Geschwindigkeit von 8,3 mm/sec (Modell 1000, Materials Testing System; Instron, Canton, MA) herausgezogen, und die Kräfte, welche für das Herausziehen erforderlich waren, wurden gemessen und aufgezeichnet (Minibeam Force Transducer, 25 Ib-Kapazität; Interface Advanced Force Measurement, Scottsdale, AZ). Fünf Proben jedes Gemisches wurden getestet. Der Vergleich der Ergebnisse erfolgte mit Hilfe des Student-t-Tests.
Erfolgreiche Messungen der Höchstkräfte, welche für das Herausziehen der Katheter aus den polymerisierten Cyanoacrylaten erforderlich waren, wurden für sechs der sieben getesteten Gemische erhalten. Ein großer Bereich von Höchstkräften war erforderlich, um die Mikrokatheter aus den verschiedenen Gemischen herauszuziehen. Die Extraktionskraft für das Gemisch aus Neuracryl M1 und 50% Ethiodol^® betrug weniger als 0,05 Newton und lag außerhalb des Vermögens der Apparatur, präzise Messungen zu erhalten. Die Höchstkräfte, welche erforderlich waren, um die Mikrokatheter aus Histoacryl gemischt mit 33% Ethiodol^® herauszuziehen (1,44 N ± 0,33), waren wesentlich höher (P < 0,01; P < 0,05) als diejenigen, welche für reines Neuracryl M1 erforderlich waren (1,00 N ± 0,23). Das Histoacryl musste mit 50% Ethiodol^® gemischt werden, um die Extraktionskraft (0,34 N ± 0,14) um einen Wert zu verringern, welcher geringer war als derjenige, der mit reinem Neuracryl M1 assoziiert war (P < 0,01).
Wenn Neuracryl M1 und M2 miteinander vermischt wurden, war die Kraft, welche für das Herausziehen des Mikrokatheters erforderlich war (0,41 N ± 0,14), wesentlich geringer als diejenige, welche für entweder reines Histoacryl (1,83 N ± 0,21), Histoacryl gemischt mit 33% Ethiodol^® (1,44 N ± 0,33) oder Neuracryl M1 allein (1,00 N ± 0,23) erforderlich war (P < 0,01; P < 0,01; bzw. P < 0,01). Die Kraft, welche für das Herausziehen der Mikrokatheter aus dem Gemisch von Neuracryl M1 und M2 erforderlich war, war jedoch nicht signifikant verschieden von derjenigen für Histoacryl gemischt mit 50% Ethiodol^® (0,41 N ± 0,14 gegenüber 0,34 N ± 0,14).
Obwohl nicht beabsichtigt war, das Neuracryl M1 in gleicher Weise wie Histoacryl mit Ethiodol^® zu vermischen, zeigte das Neuracryl M1 eine wesentlich geringere Mikrokatheter-Adhäsion, wenn es mit 33% und 50% Ethiodol^® vermischt wurde. Die Extraktionskraft verringerte sich signifikant von 1,00 N ± 0,23 auf 0,28 N ± 0,12, wenn das Neuracryl M1 mit 33% Ethiodol^® vermischt wurde (P < 0,01). Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den höchsten Extraktionskräften für Neuracryl M1 gemischt mit 33% Ethiodol^® und Neuracryl M1 und M2 gemischt wurde für die klinische Anwendung ausgewählt (0,28 N ± 0,12 gegenüber 0,41 N ± 0,14). Wenn Neuracryl M1 mit 50% Ethiodol^® vermischt wurde, betrug die Extraktionskraft weniger als 0,05 N und war unterhalb des Grenzwertes für eine exakte Messung. Die Kraft war so gering, dass anders als bei den anderen Gemischen keine Auslöschung der leichten natürlichen Kurve des Katheters beobachtet wurde, bevor die Spitze des Katheters aus dem Cyanoacrylat herausgezogen wird.
Beispiel 7
Vergleich der Wechselwirkungen von 2-Hexylcyanoacrylat und n-Butylcyanoacrvlat mit Blut und in einem Modell einer arteriovenösen Fehlbildung
Das folgende Beispiel vergleicht die Wechselwirkung der 2-Hexylcyanoacrylat-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung (2HCA) und einer Zusammensetzung von 33% n-Butylcyanoacrylat und 66% Ethiodol^® (NBCA), dem klinischen Standard, mit Blut.
2HCA wurde mit NBCA in heparinisiertem Schweineblut unter vier Bedingungen verglichen.

(1) Ein Tropfen jeder Zusammensetzung wurde auf die Blutoberfläche aufgebracht und beobachtet, und der zeitliche Verlauf des Polymerisationsprozesses wurde bestimmt.
(2) Eine 22 Gauge-Nadel wurde unterhalb der Oberfläche des statischen Bluts eingebracht, und 0,4 Milliliter jeder Zusammensetzung wurden injiziert und über einen Zeitraum von 1 Minute beobachtet;
(3) Blut wurde in einer Polyvinylchlorid-Schlauchleitung mit einem Innendurchmesser von 4 mm mit einer Geschwindigkeit von 40 cm pro Sekunde zirkularisiert. Über eine 22-Gauge-Nadel, die in den Sog in der Mitte eingebracht worden war, wurden die Zusammensetzungen in variierenden Raten von 0,1 ml bis 8 ml pro Sekunde mit angetrieben durch den Medrad mk 4-Druckinjektor eingebracht, wobei das Verhalten davon mittels Fluoroskopie mit einem S-VHS-TV-Gerät aufgezeichnet wurde.
(4) Standardisierte Modelle für eine arteriovenöse Fehlbildung wurden in den Kreislauf eines pulsierenden Blutstroms eingebracht, und die Zusammensetzungen wurden mit Hilfe von Mikrokathetern unter direkter fluoroskopischer Kontrolle mittels derselben Techniken, die bei Menschen angewendet werden, eingeführt. Die Modelle wurden später geöffnet, die polymerisierten Zusammensetzungen wurden entnommen, und ihre Eigenschaften wurden verglichen. Das Polymer, welches aus den Modellen ausströmte, wurden stromabwärts ebenfalls gesammelt und untersucht.

Ergebnisse:

(1) Beim Auftropfen der Zusammensetzungen auf die Blutoberfläche wurden generell gleiche Polymerisationszeiten von etwa 2 Sekunden erhalten.
(2) Beim Injizieren unterhalb der Oberfläche des statisches Bluts bildete das 2HCA eine gummiartige, elastische Masse, welche an der Nadelspitze hängen blieb. Die NBCA-Verbindung fiel von Nadel auf den Boden des Becherglases und polymerisierte in Form einer bröckeligen Masse.
(3) Beim Injizieren in den Blutstrom bei physiologischen Geschwindigkeiten bildete die NBCA-Verbindung kleine, einzelne, nahezu kugelförmige Tröpfchen, welche nicht als eine kohäsive Masse bestehen blieben, sondern vielmehr abbrachen und in dem Strom embolisierten. Es gab keine Injektionsrate, bei der die Erfinder eine Embolisierung der Vorrichtung oder eine Verstopfung der Schlauchleitung verhindern konnten. Umgekehrt gab es keine Injektionsrate, welche verhindern konnte, dass das 2HCA als eine kohäsive polymerisierte Masse verblieb, wobei die Schlauchleitung während der Dauer der Injektion fest verstopft wurde.
(4) Beim Injizieren in das AVM-Modell zeigte das 2HCA eine wesentlich bessere Penetration als die NBCA-Verbindung. Die Beschaffenheit der polymerisierten Zusammensetzungen unterschied sich wesentlich: die NBCA-Verbindung bildete eine feste, aber dennoch bröckelige Masse, ganz wie Hüttenkäse; während die 2HCA-Masse elastisch war, ganz wie ein Kaugummi.

Zusammenfassend wurden bei dem Standardtest des Cyanoacrylat-Tropfens auf Blut keine vorhersehbaren Informationen erhalten. Wenn die Cyanoacrylate jedoch jeweils unterhalb des Bluts injiziert wurden, wurden sehr unterschiedliche Ergebnisse beobachtet. Das NBCA fiel sofort von der Nadel auf den Boden des Becherglases, während das 2HCA im Ganzen als eine kohäsive Masse an der Nadelspitze hängen blieb. Es gab keine Einführungsrate, welche die Kohäsionskraft von 2HCA aufheben konnte; und es gab keine Einführungsrate, bei der die NBCA-Zusammensetzung in Form einer einheitlichen kohäsiven Masse verblieb. Es bildeten sich Teilchen der NBCA-Zusammensetzung, die kontinuierlich stromabwärts geschoben wurden. Die Injektion von 2HCA in AVM-Standardmodelle ergab durchwegs eine bessere Steuerung der Penetration des AVM-Nidus.
Beispiel 15
Das Verhalten von Neuracryl M in dem Arteriengeflecht eines Schweines
Dieses Beispiel vergleicht das intravaskuläre Verhalten von Neuracryl M mit dem gegenwärtigen klinischen Standard von 40% n-Butylcyanoacrylat in dem Arteriengeflecht („rete") eines Schweines.
Methoden und Materialien
Neuracryl M ist von Prohold Technologies, EI Cajon, Ka., erhältlich. Neuracryl M1 ist ein Zweikomponenten-Embolisierungsmittel, das aus einer Glasampulle mit 1,25 ml Neuracryl M und einem mit einem Gummistopfen verschlossenen Glasfläschchen mit Neuracryl M2 (einem Gemisch von 2-Hexylcyanoacrylat, einem Fettsäureester und Goldpartikeln mit einem Durchmesser von etwa 5 μm) besteht. Vor dem Gebrauch wird der Inhalt des Neuracryl M1-Fläschchen in das Neuracryl M2 enthaltende Fläschchen injiziert, und die zwei Komponenten werden gründlich geschüttelt, bis beide miteinander vermischt sind. Die Goldpartikel und der Fettsäureester werden verwendet, um die Polymerisation zu hemmen und um eine Strahlenungsundurchlässigkeit vorzusehen. Um eine Auftrennung der Komponenten oder eine Kontamination zu vermeiden, wurden die zwei Komponenten erst unmittelbar vor dem Gebrauch miteinander vermischt. NBCA (Histoacryl Blue) wurde von B. Braun, Melsungen, Deutschland, bezogen und mit Ethiodol^® unter Bildung einer 40%igen Lösung gemischt.
Neun Labor-Hausschweine wurden einer Vollnarkose unterzogen. Mit Hilfe der Steriltechnik wurde ein Katheter in die rechte Oberschenkelarterie und ein Führungskatheter in die linke allgemeine Arterie eingebracht. Ein Mikrokatheter wurde in den Bereich des Arteriengeflechtes eingeführt, durch den das gesamte cerebrale Blut floss.
Bei den Schweinen unter einer endotrachealen Vollanästhesie wurde mit Hilfe der Steriltechnik die rechte Oberschenkelarterie katheterisiert, und ein Führungskatheter wurde in die linke Halsschlagader von neun Schweinen eingeführt. Ein Mikrokatheter wurde in den Bereich des Arteriengeflechtes eingeführt, und 0,1 bis 0,3 NBCA (n-Butylcyanoacrylat) oder Neuracryl M wurden ohne Unterbrechung des Blutflusses infundiert. Nach einer Angiographie zur Nachuntersuchung wurden die gegenüberliegende Halsarterie und die Pharynxarterie katheterisiert, und das andere Mittel wurde infundiert. Ein Schwein wurde sofort getötet, sechs Schweine wurden nach 3 Wochen getötet, und zwei Schweine wurden nach 3 Monaten getötet. Die Daten wurden mit Hilfe eines groben radiologischen Verfahrens beurteilt, das Arteriengeflecht wurde geröntgt und in Bezug auf den Grad der Penetration durch die getestete Zusammensetzung beurteilt.
Ergebnisse
Ein Schwein wurde infolge eines klinischen Infarkts sofort getötet, wobei die Ursache hierfür eine distale Embolisierung durch NBCA war.
Bei einem Schwein (das infolge eines klinischen Infarkts sofort getötet wurde) wurde eine distale Embolisierung durch NBCA nachgewiesen. Bei den anderen Schweinen wurde die Penetration des Arteriengeflechtes durch das embolische Agens wie folgt bewertet: 0 = keine Penetration; 1 = eine Penetration von 25% oder weniger; 2 = eine Penetration von 25–50%; 3 = eine Penetration von 50–75%; und 4 = eine Penetration von 75–100%. Zusammenfassung der Ergebnisse

Material Mittelwert Penetration Katheter Festsitzender Embolisierung distal zu dem Arteriengeflecht

Neuracryl M 3,7 0/9 0/9

NBCA 1,8 4/9 2/9 (ein Todesfall)

Neuracryl M zeigte einen mittleren Penetrationsgrad von 3,7 im Vergleich zu 1,8 für NBCA. Ein Festsitzen des Katheters durch die Klebermasse wurde bei vier von neun Schweinen mit NBCA beobachtet, während keine Fälle bei Schweinen beobachtet wurden, die mit Neuracryl M behandelt wurden. Eine distal zu dem Arteriengeflecht auftretende Embolisierung wurde bei zwei Schweinen beobachtet, denen NBCA infundiert wurde, wobei ein Fall zum Tod führte. Es wurden keine Fälle einer distal zu dem Arteriengeflecht auftretenden Embolisierung bei Schweinen beobachtet, denen Neuracryl M infundiert wurde.

Entzündung nach 3 Wochen (6 Schweine)
Material	Intraluminal	Mural	Perivaskulär	Interstitial	Riesenzellen
Neuracryl M	1,9	2,2	2,0	1,0	5//
NBCA	0,6	0,8	0,8	0,2	2/7
Entzündung nach 3 Monaten (2 Schweine)
Neuracryl M	3,0	3,0	3,0	0,3	2/2
NBCA	1,5	1,5	1,5	0,3	2/2

Eine anfängliche Entzündungsantwort ist der wesentliche Initiator des Heilungsprozesses und hat das Einwachsen von Fibroblasten zur Folge. Falls die Entzündungsantwort übermäßig ist, wird Eiter gebildet. Bei einer zu schwachen Antwort wird keine Narbenbildung oder nur ein vorübergehender Verschluss beobachtet. Durch Neuracryl M wurde durchwegs eine stärkere Entzündungsantwort als durch den gegenwärtigen klinischen Standard NBCA hervorgerufen.
Schlussfolgerung
Neuracryl M ist im Vergleich zu NBCA vorteilhafter, da es eine stärkere Penetration des Arteriengeflechtes des Schweines zeigt, während es weniger wahrscheinlich ist, dass es ein Festsitzen des Katheters oder eine distale Embolisierung hervorruft.
Beispiel 17
Klinische Studie, welche Neuracryl M mit PVA-Schaum vergleicht
Dieses Beispiel beschreibt die Ergebnisse einer randomisierten klinischen Studie mit 12 Patienten, welche Neuracryl M und PVA-Schaum vergleicht.
Methoden und Materialien
Das Behandlungsverfahren für die klinische Studie wurde unter Aufsicht der FDA und gemäß der anerkannten institutionellen Richtlinien durchgeführt. Zwölf Patienten vor einer Operation erfüllten die Kriterien für die Aufnahme in die Studie.
Nach der angiographischen Beurteilung und einer Randomisierung (75 Prozent zu Neuracryl M/25 Prozent zu PVA-Schaum gemäß dem durch die FDA anerkannten Standard). Zehn Patienten wurden mittels einer Mikrokatheter-Standardtechnik mit Neuracryl M behandelt; und zwei Patienten wurden mit PVA behandelt. Die Patienten wurden im Anschluss daran operiert, wobei irgendein verbleibender Nidus entfernt wurde. Die Angiogramme wurden durch drei unabhängige Betrachter analysiert, welche den Bereich des Nidus sowohl vor als auch nach der Behandlung auf der AP-Ebene als auch der lateralen Ebene verglichen.
Ergebnisse
Bei keinem der Patienten verschlechterte sich der klinische Zustand. Von den zwei Patienten, welche zufällig dem PVA zugeordnet wurden, zeigte ein Patient eine Verringerung der Nidusgröße von 81 Prozent; während der zweite Patient keine wesentliche Veränderung der Nidusgröße zeigte. Von den zehn Patienten, welche zufällig dem Neuracryl M zugeordnet wurden, wurde bei 5 Patienten eine angiographische Auslöschung beobachtet (gemäß der bei der FDA eingereichten Messkriterien). Zwei Patienten zeigten eine Verringerung der Nidusgröße zwischen 50 und 99 Prozent; zwei Patienten zeigten eine Auslöschung von weniger als 50 Prozent; und bei einem Patienten wurde festgestellt, dass sich der Nidus sogar um 25 Prozent vergrößert hatte. Kein Katheter blieb an der Stelle hängen.
Schlussfolgerung
Neuracryl M stellt eine bessere angiographische Auslöschungsrate als der historische Standard, d. h. die PVA-Schaumpartikel, und eine bessere Auslöschungsrate als in den Literaturberichten über Patienten bereit, welche mit Histoacryl behandelt wurden. Bei dem Patienten mit einer anscheinenden Vergrößerung der AVM strömte das Neuracryl M ausreichend langsam durch die Läsion, um sie gut sichtbar und auf diese Weise leichter messbar zu machen.
Beispiel 18
Erste neuropathologische Beobachtungen nach der Behandlung einer arteriovenösen Fehlbildung beim Menschen mit Neuracryl M
Dieses Beispiel beschreibt die Behandlung eines 34 Jahre alten Mannes nach einer akuten Blutung einer rechten parietooccipitalen arteriovenösen Fehlbildung (AVM) sowie die pathologischen Merkmale der AVM nach der Embolisierung mit Neuracryl M.
Methoden und Materialien
Die Transkatheter-Embolisierung wurde am Tag 21 nach der Blutung unter Verwendung einer neuen Markenverbindung auf Cyanoacrylat-Basis, Neuracryl M, durchgeführt. Vier Tage nach der Embolisierung wurde der Patient einer operativen Resektion unterzogen.
Ergebnisse
Es wurden vereinzelte Herde von Neuracryl M beobachtet, die alle innerhalb der Gefäße lagen. Das embolische Material bildete eine lamellare, schwammartige Struktur, war nicht polarisierbar und zeigte eine mäßige eosinophile Anfärbung mit Hämatoxylin und Eosin. Eine starke akute Entzündungsantwort wurde um viele der AMV-Gefäße herum beobachtet, einschließlich einer offenkundigen Nekrose und eine „gome" Riesenzellen-Fremdkörperreaktion.
Schlussfolgerung
Neuracryl M erwies sich als ein wirksames embolisches Agens, welches in den Gefäßlumina zurückgehalten wurde und nach 4 Tagen eine merkliche, lokale Entzündungsreaktion hervorrief. Dieser Bericht stellt die ersten pathologischen Beobachtungen mit Neuracryl M bei dem ersten behandelten menschlichen Individuum vor. Wenn weitere Proben erhalten werden, wird eine vollständigere Beschreibung des Verhaltens von Neuracryl M im menschlichen Gehirn erscheinen.

Claims

Zusammensetzung, umfassend eine Kombination einer Monomer-Komponente, die ein Alkylcyanoacrylat und mindestens einen Inhibitor umfasst; und eine zweite Komponente, die ein Alkylcyanoacrylat-Monomer, einen Fettsäure-alkylester und ein strahlungsundurchlässiges Agens umfasst, wobei die Zusammensetzung polymerisiert, wenn die Zusammensetzung mit einer nicht-ionischen Umgebung in Kontakt kommt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Alkylcyanoacrylat 2-Hexylcyanoacrylat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Monomer-Komponente mindestens zwei Inhibitoren hat.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Monomer-Komponente mindestens drei Inhibitoren hat.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei ein Inhibitor Hydrochinon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das Hydrochinon im Bereich von etwa 50 bis 150 ppm liegt.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei ein Inhibitor p-Methoxyphenol ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei p-Methoxyphenol im Bereich von etwa 50 bis 150 ppm liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei ein Inhibitor Phosphorsäure ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei Phosphorsäure im Bereich von etwa 125 bis 375 ppm liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei p-Methoxyphenol im Bereich von etwa 75 bis 125 ppm liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei Phosphorsäure im Bereich von etwa 187,5 bis 312,5 ppm liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei Hydrochinon im Bereich von etwa 95 bis 105 ppm liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei p-Methoxyphenol im Bereich von etwa 95 bis 105 ppm liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei Phosphorsäure im Bereich von etwa 200 bis 300 ppm liegt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 15, wobei die drei Inhibitoren Hydrochinon, p-Methoxyphenol und Phosphorsäure sind.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 16, wobei das Monomer 2-Hexylcyanoacrylat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei der Fettsäurealkylester ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyllaurat, Alkylpalmitat und Stearin-Alkylmyristat.
Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei der Fettsäurealkylester Ethylmyristat ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, wobei das strahlungsundurchlässige Agens ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Gold, Platin, Tantal, Titan, Wolfram und Bariumsulfat.
Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei das strahlungsundurchlässige Agens Gold ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei das Gold in feiner Pulverform vorliegt, mit einzelnen Partikeln, die nicht größer als etwa 7 μm im Durchmesser sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei das Gold in feiner Pulverform vorliegt, mit einzelnen Partikeln, die nicht größer als ungefähr 5 μm im Durchmesser sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei das Gold in feiner Pulverform vorliegt, mit einzelnen Partikeln, die nicht größer als ungefähr 2 μm im Durchmesser sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei das Gold in feiner Pulverform vorliegt, mit einzelnen Partikeln, die nicht größer als ungefähr 1 μm im Durchmesser sind.
Zusammensetzung, umfassend eine Kombination aus einer Monomer-Komponente, die 2-Hexylcyanoacrylat, Hydrochinon, p-Methoxyphenol und Phosphorsäure umfasst, und einer zweiten Komponente, die 2-Hexylcyanoacrylat, Ethylmyristat und Gold umfasst, wobei die Zusammensetzung polymerisiert, wenn die Zusammensetzung mit einer nicht-ionischen Umgebung in Kontakt kommt.
Zusammensetzung, umfassend eine Kombination aus einer Monomer-Komponente, die ein Alkylcyanoacrylat und mindestens einen Inhibitor umfasst; und einer zweiten Komponente, die als strahlungsundurchlässiges Agens und Polymerisationshemmer funktioniert, wobei die Zusammensetzung polymerisiert, wenn die Zusammensetzung mit einer nicht-ionischen Umgebung in Kontakt kommt.
Zusammensetzung nach Anspruch 26, wobei die zweite Komponente ein halogeniertes Öl ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 26, wobei die zweite Komponente Ethiodol^® ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 27, umfassend eine Monomer-Komponente, die 2-Hexylcyanoacrylat und Hydrochinon, p-Methoxyphenol und Phosphorsäure umfasst, und Ethiodol^®.
Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 27 für die Herstellung eines pharmazeutischen Produktes zum Füllen, Verstopfen, partiellen Füllen oder partiellen Verstopfen eines nicht-gefüllten Volumens oder Raumes in einer Masse in einer nicht-ionischen Umgebung.