DE60038010T2 - Hydrogel-formendes system mit hydrophoben und hydrophilen komponenten - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft ein Hydrogel-bildendes System mit hydrophoben und hydrophilen Komponenten, welches ein Hydrogel mit einer quervernetzten Polymernetzwerkstruktur bildet.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Bis vor kurzem basierten Hydrogele nur auf hydrophilen Komponenten. Der Bedarf für eine neue Klasse von Hydrogelen mit sowohl hydrophilen als auch hydrophoben Segmenten ist hervorgehoben worden durch die zunehmend verfügbaren neuen therapeutischen Proteine, Peptide und Oligonukleotide, die vorwiegend eine hydrophobe Natur aufweisen, da es schwierig ist, hydrophobe Arzneimittel oder hydrophobe bioaktive Moleküle innerhalb eines vollkommen hydrophilen Polymerhydrogels homogen zu dispergieren, um vorhersagbare Arzneimittelfreisetzungsprofile zu erzielen. Darüber hinaus haben Hydrogele mit hydrophoben und hydrophilen Komponenten neben dem Erfordernis, hydrophobe Arzneimittel effektiver zu handhaben, die Vorteile gegenüber Hydrogelen auf vollständig hydrophiler Basis, dass diese die Strukturintegrität für relativ längere Zeitperioden beibehalten, und bei der mechanischen Festigkeit.
  • Dem Bedarf für und den Vorteilen von Hydrogelen mit sowohl hydrophilen als auch hydrophoben Komponenten zum Trotz gibt es nur einige wenige berichtete Untersuchungen über diese. Alle diese Untersuchungen beruhen entweder auf der Synthese von Copolymeren aus geeigneten Monomeren ohne eine Quervernetzung oder beruhen auf der physikalischen Mischung von hydrophoben und hydrophilen Polymeren. Die Synthese von Copolymer beinhaltete die Copolymerisation von Polylactidoligomer und Polyethylenglycol und lieferte kein Hydrogel mit einem quervernetzten Polymernetzwerk oder einer hydrophoben Eigenschaft. Die Methode der physikalischen Mischung weist den großen Mangel einer schlechten Integration zwischen hydrophilen und hydrophoben Komponenten, d. h. ein Fehlen von Gleichförmigkeit über die Zusammensetzung hinweg, auf.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung hierin stellt ein Hydrogel mit sowohl hydrophoben als auch hydrophilen Komponenten bereit, ohne auf dem Copolymeransatz oder einem physikalischen Mischen zu beruhen, sondern beruht stattdessen auf hydrophoben und hydrophilen Komponenten, welche durch radikalische Polymerisation in eine einphasige quervernetzte Polymernetzwerkstruktur konvertierbar sind.
  • In einer Ausführungsform hierin ist die Erfindung auf ein Hydrogel-bildendes System gerichtet, welches von 0,01 bis 99,99 Gew.-% von (A), einem hydrophoben Makromer mit auf ungesättigten Gruppen, z. B. einer Vinylgruppe, endenden Enden, und von 99,99 bis 0,01 Gew.-% von (B), einem hydrophilen Polymer, welches ein Polysaccharid ist, das Hydroxylgruppen enthält, welche mit einer eine ungesättigte Gruppe, z. B. eine Vinylgruppe, einführenden Verbindung umgesetzt werden, umfasst; wobei die Prozentsätze von (A) und (B) insgesamt 100% betragen.
  • Vorzugsweise ist das hydrophobe Makromer biologisch abbaubar und besonders bevorzugt wird es hergestellt, indem ein Diol, welches durch Umwandeln eines Hydroxyls einer endständigen Carbonsäuregruppe von Poly(milchsäure) zu einer Aminoethanoigruppe erhalten wird, mit einer eine ungesättigte Gruppe einführenden Verbindung umgesetzt wird.
  • Vorzugsweise ist das hydrophile Polymer Dextran, worin eines oder mehrere Hydroxyle in einer Glucoseeinheit des Dextrans mit einer eine ungesättigte Gruppe einführenden Verbindung umgesetzt wird (werden).
  • In einem Fall kann das hydrophile Polymer ein Dextran-Maleinsäure-Monoester sein, wie er in PCT/US99/18818 ( WO-A-0012619 ; EP-A-1147148 ) beschrieben wird.
  • In einer anderen Ausführungsform wird ein Hydrogel, vorzugsweise ein biologisch abbaubares Hydrogel, durch die radikalische Polymerisation, vorzugsweise durch Vernetzung durch Licht, des Hydrogel-bildenden Systems der oben beschriebenen Ausführungsform gebildet, welches eine dreidimensionale quervernetzte Polymernetzwerkstruktur aufweist. Bei einer Alternative dieser Ausführungsform ist ein Arzneimittel mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht, das von 200 bis 1.000 reicht, wie es beispielhaft durch Indomethacin dargestellt wird, in dem dreidimensionalen quervernetzten Polymernetzwerk eingeschlossen, um daraus kontrolliert freigesetzt zu werden. Bei einer anderen Alternative dieser Ausführungsform ist ein wasserlösliches Makromolekül mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht, das von 1.000 bis 10.000 reicht, z. B. ein Polypeptid, wie es beispielhaft durch Insulin dargestellt wird, in dem dreidimensionalen quervernetzten Polymernetzwerk eingeschlossen, um daraus kontrolliert freigesetzt zu werden. Bei noch einer anderen Alternative dieser Ausführungsform ist ein synthetisches oder natürliches Polymer, z. B. mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht, das von 10.000 bis 100.000 reicht, in dem dreidimensionalen quervernetzten Polymernetzwerk eingeschlossen, um daraus kontrolliert freigesetzt zu werden.
  • Der Ausdruck "Hydrogel" wird hierin verwendet, um ein polymeres Material zu bedeuten, welches die Fähigkeit zeigt, in Wasser zu quellen und einen signifikanten Anteil an Wasser innerhalb seiner Struktur zurückzuhalten, ohne sich zu lösen.
  • Ein biologisch abbaubares Hydrogel ist hierin ein Hydrogel, das aus einem Hydrogel-bildenden System gebildet wird, welches wenigstens eine biologisch abbaubare Komponente, d. h. eine Komponente, welche durch Wasser und/oder durch Enzyme, die in der Natur gefunden werden, abgebaut wird, enthält.
  • Der Ausdruck "quervernetzte Polymernetzwerkstruktur" wird hierin verwendet, um eine in sich verbundene Struktur zu bedeuten, wo Quervernetzungen zwischen hydrophoben Molekülen, zwischen hydrophilen Molekülen und zwischen hydrophoben Molekülen und hydrophilen Molekülen gebildet werden.
  • Der Ausdruck "Vernetzen durch Licht" wird hierin verwendet, um zu bedeuten, dass durch die Anwendung von Strahlungsenergie Vinylbindungen aufgebrochen werden und Quervernetzungen bilden.
  • Der Ausdruck "Makromer" wird hierin verwendet, um ein Monomer mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht, das von 500 bis 80.000 reicht, zu bedeuten.
  • Der Ausdruck "eine ungesättigte Gruppe einführende Verbindung" wird hierin verwendet, um eine Verbindung zu bedeuten, die mit einer Hydroxylgruppe reagiert und eine überhängende (pendant) oder Endgruppe liefert, die eine ungesättigte Gruppe enthält, z. B. eine überhängende Gruppe mit einer Vinylgruppe an ihrem Ende.
  • Die gewichtsgemittelten Molekulargewichte hierin werden durch Gelpermeationschromatographie bestimmt.
  • Die Zahlenmittelmolekulargewichte hierin werden durch Gelpermeationschromatographie bestimmt.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Die 1a, 1b und 1c sind grafische Darstellungen der kumulativen Freisetzung gegenüber der Zeit für Indomethacin (IDM), Insulin bzw. Rinderserumalbumin (BSA), und auf diese wird in dem nachfolgenden Beispiel V Bezug genommen.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Wir wenden uns nun dem Hydrogel-bildenden System zu, welches von 0,01 bis 99,99%, z. B. von 5 bis 95%, pro Gewicht, von (A) einem hydrophoben Makromer mit auf einer ungesättigten Gruppe endenden Enden und von 99,99 bis 0,01%, z. B. von 95% bis 5%, pro Gewicht, von (B) einem hydrophilen Polymer, welches ein Polysaccharid ist, das Hydroxygruppen enthält, welche mit einer eine ungesättigte Gruppe einführenden Verbindung umgesetzt werden, umfasst, wobei die Prozentsätze von (A) und (B) insgesamt 100% betragen.
  • Wir wenden uns dem hydrophoben Makromer (A) zu. Ein solches Makromer wird leicht erhalten, indem die Endgruppen eines Ausgangsmaterial-Makromers zu einer Gruppe mit einer endständigen Hydroxylgruppe, wenn solche nicht bereits als Endgruppen vorliegen, umgewandelt werden, d. h., um ein Diol bereit zu stellen, und die endständigen Hydroxyle mit einer eine ungesättigte Gruppe einführenden Verbindung umgesetzt werden, um endständige ungesättigte Gruppen, z. B. Vinylgruppen, auf dem Makromer bereit zu stellen. Das Ausgangsmaterial-Makromer weist vorzugsweise ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht auf, das von 500 bis 20.000 reicht. Das Ausgangsmaterial-Makromer ist vorzugsweise eine aliphatische Polyesterpoly(milchsäure) mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht, das von 600 bis 8.000, z. B. 600 bis 1.000 oder 6.500 bis 8.000, reicht. Die Poly(milchsäure) ist besonders bevorzugt Poly-D,L-Milchsäure (manchmal als PDLLA bezeichnet). Poly-D,L-Milchsäure ist auf Grund ihrer Kombination von biologischer Abbaubarkeit, Biokompatibilität und angemessener mechanischer Festigkeit weithin als ein biologisch abbaubares hydrophobes Polymermaterial verwendet worden. Der Abbau von Poly-D,L-Milchsäure wird gut verstanden, und die Abbauprodukte sind natürliche Metaboliten, die von dem menschlichen Körper leicht eliminiert werden können. Andere Ausgangsmaterial-Makromere können z. B. sein: andere aliphatische Polyester, z. B. Poly(glycolsäure), Poly(ε-caprolacton), Poly(glycolid-colactid), Poly(lactid-ε-caprolacton), Polycaprolactondiole (z. B. mit Mn gleich 530, 1250 oder 2000), Polycaprolactontriole (z. B. mit Mn gleich 300 oder 900) oder irgendein synthetisches biologisch abbaubares Makromer mit einer Carboxylendgruppe und einer Hydroxylendgruppe oder Carboxylgruppen an beiden Enden oder Hydroxylgruppen an beiden Enden.
  • Endständige Carboxylgruppen der Ausgangsmaterial-Makromere können zu einer Gruppe mit endständigem Hydroxyl umgewandelt werden, indem das Hydroxy des endständigen Carboxyls mit 2-Aminoethanol in der Gegenwart von 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) als einem Dehydratisierungsmittel und 1-Hydroxylbenzotriazol (HOBT) als einem Hilfsnukleophil umgesetzt wird, um die Reaktionsgeschwindigkeiten zu verbessern und jegliche Nebenreaktionen zu unterdrücken.
  • Poly(milchsäure)-Ausgangsmaterial kann z. B. in ein Diol umgewandelt werden, indem Polymilchsäure) in Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffspülung gelöst wird, auf 0°C abgekühlt wird, HOBT und DCC zugegeben werden, für 0,5 bis 2 Stunden gerührt wird, Raumtemperatur erreichen gelassen wird, dann 2-Aminoethanol zugegeben wird und bei Raumtemperatur für 0,5 bis 24 Stunden gerührt wird. Das Nebenprodukt Cyclohexylharnstoffsalz fällt aus und wird abfiltriert. Die Menge an 2-Aminoethanol ist die wichtigste Variable, und vorzugsweise reicht das Molverhältnis von 2-Aminoethanol zu Polymilchsäure) von 1:1 bis 15:1, in Abhängigkeit von dem Molekulargewicht der Poly(milchsäure). Das Molverhältnis von 2-Aminoethanol zu Poly(milchsäure) sollte insbesondere bei wenigstens 1,1:1 liegen, da es für Molverhältnisse, die weniger sind als dieses, eine unvollständige Umwandlung der Carboxylendgruppe in eine Hydroxylgruppe gab. Vorzugsweise reicht das Molverhältnis von DCC zu Poly(milchsäure) von 1:1 bis 15:1, was von dem Molekulargewicht der Poly(milchsäure) abhängt, und insbesondere reicht das Molverhältnis von HOBT zu Poly(milchsäure) von 1:1 bis 15:1, was von dem Molekulargewicht der Poly(milchsäure) abhängt. Wenn diese Molverhältnisse weniger als 1:1 betragen und die Poly(milchsäure) ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht von 600 bis 1.000 aufweist, ist die Umwandlung der Carboxylkettenendgruppe in eine Hydroxylgruppe unvollständig, selbst wenn die Reaktionsdauer verlängert wird. Der Grund für die Anfangstemperatur von 0°C liegt darin, für eine milde Reaktion zu sorgen und Nebenreaktionen zu verringern oder zu eliminieren. Die Zeit bei 0°C reicht vorzugsweise von 0,5 bis 1 Stunde. Die Zeit bei Raumtemperatur reicht vorzugsweise von 0,5 bis 1 Stunde, da die Umwandlung während der ersten Stunde der Reaktion abgeschlossen wird. Als optimale Reaktionsbedingungen für das Poly(milchsäure)-Ausgangsmaterial mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht von 800 wurden gefunden: ein Molverhältnis von DCC zu Poly(milchsäure) von 1:1, ein Molverhältnis von HOBT zu Polymilchsäure) von 1:1, eine Reaktion bei 0°C für 0,5 Stunden, nach dem Zurückgehen auf Raumtemperatur eine Zugabe von 1,1 Molen 2-Aminoethanol pro Mol an Poly(milchsäure) und eine Reaktion für 0,5 Stunden; für diese optimalen Bedingungen betrug die Umwandlung des endständigen Carboxyls in ein Hydroxyl 100%, und die Ausbeute betrug mehr als 95%.
  • Wir wenden uns nun der Reaktion des Diols mit der eine ungesättigte Gruppe einführenden Verbindung zu, um ein hydrophobes Polymer mit ungesättigten Endgruppen bereit zu stellen.
  • Die eine ungesättigte Gruppe einführende Verbindung kann z. B. Acryloylchlorid, Methacryloylchlorid, Acrylsäure, Methacrylsäure oder ein Isocyanat mit einer ungesättigten Gruppe, z. B. Vinyl, an einem Ende des Moleküls, z. B. Allylisocyanat oder Isocyanatoethylmethacrylat, sein.
  • Wir wenden uns nun dem Fall zu, wo die eine Vinylgruppe einführende Verbindung Acryloylchlorid ist. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel in der Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt. Für ein Diol, das aus Polymilchsäure) erhalten wird, kann die Reaktion in Tetrahydrofuran (THF) als dem Reaktionslösungsmittel durchgeführt werden, und Triethylamin ist ein geeigneter Säureakzeptor. Vorzugsweise wird das Triethylamin zu der Lösung des Diols in THF bei 0°C zugegeben, und dann wird das Acryloylchlorid zugegeben, und das Rühren wird zuerst bei 0°C und dann bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Diethanolaminhydrochlorid-Nebenprodukt kann durch Filtrieren entfernt werden. Das Molverhältnis von Triethylamin zu Diol reicht vorzugsweise von 3:1 bis 15:1. Das Molverhältnis von Acryloylchlorid zu Diol reicht vorzugsweise von 3:1 bis 15:1. Die Zeit bei 0°C nach der Zugabe von Acryloylchlorid reicht vorzugsweise von 2 bis 4 Stunden. Die Zeit bei Raumtemperatur reicht vorzugsweise von 10 bis 48 Stunden. Hohe Verhältnisse von Acryloylchlorid zu Diol (z. B. 8:1) und Triethylamin zu Diol (z. B. 8:1) können zu einer Spaltung des Polymergerüstes führen, wenn die Poly(milchsäure) ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht von 600 bis 1.000 aufweist. Eine Zunahme der Reaktionsdauer bei Raumtemperatur von 3 Stunden auf 21 Stunden führte zu einer höheren Umwandlung. Die optimalen Reaktionsbedingungen, wo das Ausgangsmaterial Polymilchsäure) mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht von 800 war, wurden als 4 Mole Acryloylchlorid pro Mol Diol, 4 Mole Triethylamin pro Mol Diol, eine Reaktion bei 0°C für 3 Stunden und eine nachfolgende Reaktion bei Raumtemperatur für 18 Stunden gefunden; diese optimalen Reaktionsbedingungen erzeugten eine Ausbeute von ca. 90%. Die Reaktionsdauer bei 0°C unterdrückt die heftige Reaktion von Acryloylchlorid und Triethylamin, die bei höheren anfänglichen Reaktionstemperaturen auftreten würde.
  • Ein Reaktionsschema zur Synthese eines hydrophoben Makromers A mit Vinylendgruppen aus Poly-D,L-Milchsäure wird nachstehend angegeben, wobei n beispielsweise von 8 bis 120 reicht.
  • Figure 00070001
  • Wir wenden uns nun dem Fall zu, wo das Diol mit einer eine ungesättigte Gruppe einführenden Verbindung umgesetzt wird, welche ein Isocyanat ist, das an einem Ende des Moleküls eine Vinylgruppe aufweist. Das Isocyanat kann beispielsweise Allylisocyanat oder Isocyanantoethylmethacrylat sein. Für das Diol, das aus Polymilchsäure) erhalten wird, kann die Reaktion mit Allylisocyanat beispielsweise durchgeführt werden, indem ein Molverhältnis von Allylisocyanat zu Diol, das von 1:1 bis 1:2 reicht, und eine Temperatur, die von Raumtemperatur bis 50°C reicht, in einem polaren Lösungsmittel, z. B. Dimethylsulfoxid, in der Gegenwart eines Organozinnkatalysators, z. B. Dibutylzinndilaurat, verwendet wird. Es gibt kein Nebenprodukt.
  • Wir wenden uns nun dem hydrophilen Polymer (B) zu.
  • Das hydrophile Polymer (B) ist ein Polysaccharidderivat.
  • Die Polysaccharide, die zur Herstellung von (B) nützlich sind, weisen überhängende Gruppen mit Hydroxyfunktion auf. Diese beinhalten z. B. Dextran, Inulin, Stärke, Cellulose, Pullan, Levan, Mannan, Chitin, Xylan, Pectin, Glucuronan, Laminarin, Galactomannan, Amylose, Amylopectin und Phytophtoorglucane. Diese weisen mehrere funktionale Hydroxygruppen auf, welche die Erzeugung eines dreidimensionalen Netzwerkes erlauben. Die genannten Polysaccharide sind billig.
  • Wir wenden uns nun Dextran zu, welches das bevorzugte Polysaccharid-Ausgangsmaterial ist. Dextran ist eines der häufigsten natürlich vorkommenden biologisch abbaubaren Polymere. Es ist anfällig für einen enzymatischen Abbau im Körper. Es besteht hauptsächlich aus (1→6)-α-D-Glycosidverknüpfungen mit 5–10% an (1→3)-α-verknüpften Verzweigungen. Es enthält drei Hydroxylgruppen pro Glucosewiederholungseinheit und vermittelt daher die Bildung eines quervernetzten Polymernetzwerkes. Vorzugsweise weist das Dextran-Ausgangsmaterial ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht auf, das von 40.000 bis 80.000 reicht.
  • Wir wenden uns nun der Reaktion der Polysaccharidhydroxygruppen mit der eine ungesättigte Gruppe einführenden Verbindung zu.
  • Die eine ungesättigte Gruppe einführende Verbindung kann beispielsweise Acryloylchlorid, Methacryloylchlorid, Acrylsäure, Methacrylsäure oder ein Isocyanat mit einer ungesättigten Gruppe, z. B. Vinyl, an einem Ende des Moleküls, z. B. Allylisocyanat oder Isocyanatoethylmethacrylat, sein.
  • Wo Acryloylchlorid die eine ungesättigte Gruppe einführende Verbindung ist, kann das hydrophile Polymer (B) erhalten werden, indem eine homogene Lösung des Polysaccharid-Ausgangsmaterials gebildet wird, dann ein Säureakzeptor zugegeben wird und dann Acryloylchlorid zugegeben wird und umgesetzt wird, um das Polymer (B) zu bilden. Wo das Polysaccharid-Ausgangsmaterial Dextran ist, kann das Dextran in LiCl/N,N-Dimethylformamid (DMF) gelöst werden (das LiCl fungiert in der Weise, dass es das DMF-Lösungsmittel polarer macht), und eine Lösung kann erhalten werden, indem das Dextran zu dem Lösungsmittel zugegeben wird und die Temperatur auf beispielsweise 120°C für z. B. zwei Stunden erhöht wird, bis sich eine homogene Lösung gebildet hat, und die Lösung wird vorzugsweise auf Raumtemperatur abgekühlt, bevor ein Säureakzeptor zugegeben wird, und der Säureakzeptor kann Pyridin sein, und das Acryloylchlorid wird vorzugsweise in der Form einer DMF-Lösung zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die Molverhältnisse von Acryloylchlorid zu der Anhydroglucoseresteinheit des Dextrans und von Pyridin zu der Anhydroglucoseresteinheit des Dextrans sind vorzugsweise dieselben und können beispielsweise von 1:1 bis 6:1, vorzugsweise von 2:1 bis 3:1 reichen, und die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur über eine Reaktionsdauer, die z. B. von 3 bis 24 Stunden, besonders bevorzugt von 3 bis 6 Stunden, reicht, durchgeführt. Der Grad der Umwandlung der Hydroxylgruppe zu einer auf Vinyl endenden Gruppe steigt, wenn die Molverhältnisse von Acryloylchlorid und Pyridin innerhalb des vorstehend erwähnten bevorzugten Bereichs erhöht werden und wenn die Reaktionsdauer steigt, wenn aber die Molverhältnisse weiter erhöht werden, z. B. auf 6:1, sinkt der Grad der Umwandlung. Substitutionsgrade (Anzahl an Vinylgruppen pro 100 Anhydroglucoseeinheiten), die von 1,50 bis 4,80 reichen, z. B. ca. 3,70, sind erhalten worden. Ein Reaktionsschema zur Synthese von hydrophilem Polymer (B) aus Dextran unter Verwendung von Acryloylchlorid als der eine ungesättigte Gruppe einführenden Verbindung wird nachstehend angegeben, wobei m beispielsweise von 260 bis 430 reicht.
  • Figure 00090001
  • Das Nebenprodukt in der obigen Reaktion ist Pyridinhydrochlorid. Verbindung (5) in dem obigen Reaktionsschema kann hierin als Dextranacrylat bezeichnet werden.
  • Wo Isocyanat mit einer Vinylgruppe an einem Ende des Moleküls die eine ungesättigte Gruppe einführende Verbindung ist, kann das hydrophile Polymer (B) erhalten werden, indem das Polysaccharid-Ausgangsmaterial in einem Lösungsmittel für sowohl das Polysaccharid-Ausgangsmaterial als auch das Isocyanat gelöst wird und irgendein Katalysator zugegeben wird, und dann das Isocyanat zugegeben wird, und dann bei einer effektiven Reaktionstemperatur für eine effektive Reaktionsdauer gerührt wird, um die Reaktion zu bewirken. Wo das Polysaccharid-Ausgangsmaterial Dextran ist und das Isocyanant Allylisocyanat ist, kann das Lösungsmittel beispielsweise Dimethylsulfoxid (DMSO) sein, und ein geeigneter Katalysator ist Dibutylzinndilaurat, und das Molverhältnis des Dibutylzinndilauratkatalysators zu der Anhydroglucoseresteinheit von Dextran kann beispielsweise von 0,05:1 bis 0,1:1 reichen, und das Molverhältnis von Allylisocyanat zu der Anhydroglucoseeinheit von Dextran kann beispielsweise von 0,25:1 bis 1:1 reichen, und die Reaktionstemperatur kann bei spielsweise von Raumtemperatur bis 60°C reichen, und die Reaktionsdauer kann beispielsweise von 2 bis 8 Stunden reichen. Es wurde gefunden, dass die Zunahme bei jedem der Parameter (d. h. Molverhältnis von Dibutylzinndilauratkatalysator zu Anhydroglucoseresteinheit von Dextran, Molverhältnis von Allylisocyanat zu der Anhydroglucoseresteinheit von Dextran, Reaktionsdauer und Reaktionstemperatur) den Substitutionsgrad, d. h. die Anzahl von atgruppen pro 100 Anhydroglucoseeinheiten, erhöht. Substitutionsgrade, die von 1 bis 15 reichen, sind erhalten worden. Ein Reaktionsschema zur Synthese des hydrophilen Polymers (B) aus Dextran unter Verwendung von Allylisocyanat als der eine ungesättigte Gruppe einführenden Verbindung wird nachstehend angegeben, wobei m beispielsweise von 260 bis 430 reicht.
  • Figure 00100001
  • Es gibt in der obigen Reaktion kein Nebenprodukt. Das Produkt der obigen Reaktion kann hierin als Dex-Al bezeichnet werden.
  • Die Prozentsätze von (A) und (B), das Molekulargewicht des hydrophoben Makromers, das Molekulargewicht des hydrophilen Polymers und der Substitutionsgrad in dem hydrophilen Polymer sind Variablen, welche die Hydrophobizität/Hydrophilie, die mechanischen, das Quellverhältnis betreffenden und biologischen Abbaueigenschaften des Hydrogels, das aus den Hydrogel-bildenden Systemen hierin hergestellt wurde, beeinflussen. Das "Quellverhältnis" ist wie folgt definiert
    Figure 00110001
    wobei Wt das Gewicht des Hydrogels zur Zeit t ist und W0 das Anfangsgewicht des Hydrogels vor dem Quellen ist. Daten für das Quellverhältnis werden erhalten, indem ein bekanntes Gewicht an trockenem Hydrogel in einem Fläschchen, das 15 ml Flüssigkeit enthält, eingetaucht wird, das aufgequollenen Hydrogel aus der Flüssigkeit nach regelmäßigen Zeitintervallen entnommen wird, das Oberflächenwasser abgewischt wird und gewogen wird, bis ein Gleichgewicht erhalten wird.
  • Wie oben angegeben reichen die Mengen von (A) bzw. (B) von 0,01 bis 99,99 Gew.-% und 99,99 bis 0,01 Gew.-%, wobei die Prozentsätze von (A) und (B) insgesamt 100 betragen. Wie oben angegeben reicht das gewichtsgemittelte Molekulargewicht von Poly-D,L-Milchsäure vorzugsweise von 600 bis 1.000 oder von 6.500 bis 8.000. Wie oben angegeben weist das Dextran-Ausgansmaterial ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht auf, das von ca. 40.000 bis 80.000 reicht. Substitutionsgrade (vinylgruppenhaltiger Substituent pro 100 Anhydroglucoseeinheiten) sind in dem Polymer (B) erhalten worden, die von 1 bis 15 reichen.
  • Ein Erniedrigen des Prozentsatzes von (B) und ein Erhöhen des Prozentsatzes von (A) erhöht die Hydrophobizität (und Kompatibilität mit hydrophoben Mitteln und Milieus) und erniedrigt das Quellverhältnis (wobei die größte prozentuale Abnahme beim Quellverhältnis gefunden wird, wenn der Prozentsatz von (B) von 80% auf 60% verringert wird und der Prozentsatz von (A) von 20% auf 40% erhöht wird). Ein Erhöhen des Prozentsatzes von (B) und ein Verringern des Prozentsatzes von (A) erhöht die Hydrophilie und die Kompatibilität des Hydrogels mit hydrophilen Mitteln und Milieus. Ein Erhöhen des Prozentsatzes von (A) verbesserte die mechanischen Eigenschaften in den Hydrogelen, die aus den Hydrogel-bildenden Systemen gebildet wurden. Ein Erhöhen des Molekulargewichts von (A) erhöht die Hydrophobizität und die mechanischen Eigenschaften, erhöht das Quellverhältnis, wo der Prozentsatz von A oder B hoch ist, und verursacht eine Zunahme bei der Dauer des biologischen Abbaus für das gebildete Hydrogel. Eine Zunahme bei dem Molekulargewicht von (B) erniedrigt die Hydrophobizität, erniedrigt das Quellverhältnis, verursacht eine Zunahme der mechanischen Eigenschaften und, wo (B) ein Dextranderivat ist, erhöht die Dauer zum Abbau durch Dextranase in dem gebildeten Hydrogel. Eine Zunahme beim Substitutionsgrad in dem hydrophilen Polymer verringert die Hydrophilie und das Quellverhältnis (in Dextranderivatzusammensetzungen mit höherem Gewichtsprozentsatz), erhöht die mechanische Eigenschaft und verlängert die Abbaudauer in dem gebildeten Hydrogel.
  • Wir wenden uns nun der Ausführungsform des Hydrogels zu, das durch radikalische Polymerisation des Hydrogel-bildenden Systems hierin gebildet wurde, wobei das gebildete Hydrogel eine dreidimensionale quervernetzte Polymernetzwerkstruktur aufweist. Die radikalische Polymerisation ist vorzugsweise eine Polymerisation durch Licht, welche durchgeführt werden kann, indem das Hydrogel-bildende System hierin gelöst wird, d. h. beide Komponenten (A) und (B) in ausgewählten Mengen innerhalb der oben angegebenen Bereiche gelöst werden, dann Photoinitiator, z. B. von 1 bis 5 Gew.-% Photoinitiator bezogen auf das Gesamtgewicht der Polymere (A) und (B) zugegeben wird, dann ein Film der resultierenden Mischung in einer Dicke von 0,5 bis 2 mm gebildet wird und dann der Film einer UV-Bestrahlung, z. B. unter Verwendung einer tragbaren, Ultraviolettlampe mit langer Wellenlänge und niedriger Intensität (LWUV-Lampe), bei Raumtemperatur ausgesetzt wird, bis ein nicht klebriges Hydrogel erhalten wird. Der Abschluss der Polymerisation durch Licht kann in einer Zeit erhalten werden, die von 10 Minuten bis 3 Stunden reicht, selbst in Gegenwart von Sauerstoff. Für ein Hydrogel-bildendes System von Makromer (A), das aus Poly-D,L-Milchsäure-Ausgangsmaterial erhalten wird, und von Polymer (B), welches Dextrandiacrylat ist, kann ein Hydrogel gebildet werden, indem (A) und (B) in Mengen, um Prozentsätze innerhalb der oben angegebenen Bereiche bereit zu stellen, in DMSO gelöst werden, um eine Konzentration von (A) und (B) insgesamt in dem DMSO, die von 30 bis 50% w/v (Gew./Vol.) reicht, und eine homogene Lösung bereit zu stellen, dann beispielsweise 2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenon als der Photoinitiator z. B. in einer Menge, die von 1 bis 5% w/w (auf der Basis des Gesamtgewichts von (A) und (B)) reicht, zugegeben wird, dann die Mischung auf eine hydrophobe Platte überführt wird, um darauf einen Film zu bilden, und dann bei UV-Bestrahlung für 1 bis 3 Stunden bestrahlt wird; die Farbe des Hydrogels veränderte sich von optisch transparent bis zu hellgelb transparent, wenn die Polymer (A)-Verbindung eingebaut wurde, und die gelbe Intensität erhöhte sich mit Zunahme des Einbaus von Polymer (A). Für ein Hydrogel-bildendes System von Makromer (A), das aus Poly-D,L-Milchsäure-Ausgangsmaterial erhalten wird, und von Polymer (B), welches Dex-Al ist, können die Komponenten in N,N-Dimethylformamid gelöst werden, um eine Konzentration bereit zu stellen, die von 30 bis 50% (w/v) reicht, und dann wie für das Hydrogel-bildende System beschrieben, an dem Makromer (A), das aus Poly-D,L-Milchsäure erhalten wird, und Polymer (B), welches Dextrandiacrylat ist, beteiligt sind, fortgefahren wird. Es wurde gefunden, dass kürzere UV-Vernetzungszeiten, z. B. 0,5 bis 1 Stunde, zu höheren Quellverhältnissen führen. Es ist bevorzugt, dass die resultierenden Hydrogele einer Extraktion unterzogen werden, um nicht umgesetzte (nicht vernetzte) Komponenten und Lösungsmittel zu entfernen, und dass die Hydrogele dann insbesondere soweit getrocknet werden, dass sie bei Berührung trocken sind. Im Allgemeinen erhöht eine solche Extraktion das Quellverhältnis des gebildeten Hydrogels.
  • Eine Analyse hat gezeigt, dass die hierin gebildeten Hydrogele eine quervernetzte Polymernetzwerkstruktur enthalten.
  • Das hierin gebildete Hydrogel kann ein bioaktives Mittel chemisch eingliedern, welches mit einer oder beiden Komponenten des Hydrogel-bildenden Systems reagiert; dieses kann erreicht werden, indem das bioaktive Mittel mit einer oder beiden Komponenten des Hydrogel-bildenden Systems hierin umgesetzt wird.
  • Bioaktive Mittel, welche nicht mit Komponenten des Hydrogel-bildenden Systems hierin reagieren können, können physikalisch innerhalb des Hydrogels eingeschlossen oder physikalisch innerhalb des Hydrogels eingekapselt werden, indem diese in die Reaktionsmischung eingeschlossen werden, welche einer Vernetzung durch Licht unterworfen wird, so dass die Vernetzung durch Licht die Bildung eines Hydrogels mit darin eingeschlossenem oder davon eingekapseltem biologischem Mittel bewirkt.
  • Ein weiter Bereich von Quellverhalten der PDLLA-Acrylat/Dex-Al-Hydrogele der Erfindung hierin wurde über einen Bereich von pH-Puffermedien (von pH 3 bis 10) gezeigt; im Allgemeinen wurde für alle Hydrogele ein zweiphasiges Quellmuster gefunden, d. h. eine anfängliche rasche Quellphase und eine zweite allmähliche Quellphase.
  • Durch ein Variieren der Parameter, wie sie oben diskutiert werden, um die Hydrophobizität/Hydrophilie, die mechanischen, das Quellverhältnis betreffenden und biologischen Abbaueigenschaften zu variieren, kann das Hydrogel-bildende System hierin maßgeschneidert werden, um Hydrogele für Vorrichtungen mit einer kontrollierten Arzneimittelfreisetzung zur Wundabdeckung, für Hautsubstitute, zur Abgabe von Viren in der Gentherapie, zum Beschichten chirurgischer Implantate (z. B. zum Beschichten eines künstlichen Pankreas) und zum Beschichten von Gewebekulturplatten zur Förderung der Zellanhaftung und Proliferation zu erzeugen. Wie oben angegeben können verschiedene Parameter variiert werden, um die Quellverhältnisse zu erhöhen. Höhere Quellverhältnisse ergeben eine schnellere Arzneimittelfreisetzung und sind mit einer hohen Hydrophilie verbunden, welche für Kontaktlinsen und Wundreinigungsanwendungen wichtig ist, und sorgen für eine bessere Absorption zu Hygienezwecken. Die Hydrogele der Erfindung hierin sind beispielsweise zur kontrollierten Freisetzung von Arzneimitteln mit niedrigem Molekulargewicht, wasserlöslichen Makromolekülen und Proteinen, wie auch für die Gerüste zum Tissue Engineering nützlich.
  • Wir wenden uns nun der Alternative zu, wo ein Arzneimittel, z. B. mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht, das von 200 bis 1.000 reicht, in einem dreidimensionalen Netzwerk eingeschlossen ist, das durch radikalische Polymerisation von (A)- und (B)-Komponenten des Hydrogel-bildenden Systems hierin gebildet wurde. Das Modellarzneimittel, das in Beispiel III hierin verwendet wird, ist Indomethacin, welches nach oraler Verabreichung starke gastrointestinale Nebenwirkungen aufweist, so dass ein Freisetzungssystem für dieses wichtig ist. Indomethacin ist ein nicht steroidales antientzündliches Mittel, welches weithin zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Osteoarthritis, akut schmerzhafter Schulter und akuter Gichtarthritis verwendet wird. Andere Arzneimittel innerhalb dieser Kategorie beinhalten z. B. Flurbiprofen, Proxyphyllin, Levamisol und Prednisolon. Diese Alternative liefert einen guten Ansatz zur Verabreichung von Arzneimitteln mit kontrollierter Freisetzung.
  • Wir wenden uns nun der Alternative zu, wo ein wasserlösliches Makromolekül, z. B. mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht, das von 1.000 bis 10.000 reicht, in ein dreidimensionales Netzwerk eingeschlossen wird, das durch radikalische Polymerisation von (A)- und (B)-Komponenten des Hydrogel-bildenden Systems hierin gebildet wird. Das Modellmakromolekül, das in Beispiel V hierin verwendet wird, ist das Polypeptid Insulin. Andere Makromoleküle für diese Alternative beinhalten z. B. Trypsin-Dallikrein-Inhibitor. Diese Alternative liefert einen guten Ansatz zur Verabreichung von wasserlöslichen Makromolekülarzneimitteln mit kontrollierter Freisetzung.
  • Wir wenden uns nun der Alternative zu, wo ein synthetisches oder natürliches Polymer, z. B. mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht, das von 10.000 bis 100.000 reicht, in ein dreidimensionales Netzwerk eingeschlossen wird, das durch radikalische Polymerisation von (A)- und (B)-Komponenten des Hydrogel-bildenden Systems hierin gebildet wird. Die synthetischen oder natürlichen Polymere beinhalten z. B. Proteine, Peptide, Polysaccharide und Polymucosaccharide. Proteine für diese Alternative beinhalten z. B. Lysozym, Interleukin-1 und den basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktor. Ein Modellprotein, das in Beispiel IV hierin verwendet wird, ist Rinderserumalbumin. Diese Alternative liefert einen guten Ansatz zur Verabreichung von synthetischen oder natürlichen Polymerarzneimitteln mit kontrollierter Freisetzung.
  • Für die drei Alternativen, die oben beschrieben werden, wird die eingeschlossene Komponente leicht eingebaut, indem eine Lösung der Komponenten (A) und (B) gebildet wird, um eine Konzentration von 30 bis 50% (w/v) von (A) und (B) insgesamt in der Lösung zu liefern, Photoinitiator zugegeben wird und dann z. B. von 0,5 bis 3% (w/w bezogen auf das Gesamtgewicht von (A) und (B)) des Mittels, das eingeschlossen werden soll, zugegeben wird, und dann eine radikalische Polymerisation bewirkt wird. Das Lösungsmittel sollte ein solches sein, in welchem (A) und (B) und das Mittel, das eingeschlossen werden soll, löslich sind. DMF wird in den Beispielen verwendet. Andere Lösungsmittel, in welchen (A) und (B) löslich sind, beinhalten z. B. Dimethylsulfoxid (DMSO), und es wird aus den Lösungsmitteln ausgewählt, in welchen (A) und (B) löslich sind, um das Lösungsmittel zu erhalten, das ebenfalls das Mittel, das eingeschlossen werden soll, löst.
  • Die Hydrogele mit darin eingeschlossenem Mittel werden z. B. durch die Methode der Verabreichung, die für das Mittel verwendet wird, verabreicht, wenn diese Methode mit der Verwendung von Hydrogel kompatibel ist, und sie werden vorzugsweise oral verabreicht (wenn diese Methode für das Mittel geeignet ist). Die Verabreichung findet in Dosen statt, die geeignet sind, um jene, die mit dem Mittel zusammenhängen, zu liefern, wobei durch das Hydrogel eine kontrollierte Freisetzung bewirkt wird.
  • Die Erfindung hierin wird durch die folgenden Arbeitsbeispiele veranschaulicht.
  • Beispiel I
  • Poly-D,L-Milchsäure (PDLLA), 5 g, mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht von 800 wurde in Tetrahydrofuran (Konzentration von 8% (w/v)) in einem Dreihalsrundkolben unter Stickstoffspülung gelöst, und die Lösung wurde in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Dann wurden 1,4 g 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 0,9 g 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) zugegeben (das Molverhältnis von DCC zu PDLLA betrug 1:1, und das Molverhältnis von HOBT zu PDLLA betrug 1:1), und die Reaktion wurde für 0,5 Stunden unter kontinuierlichem Rühren durchgeführt. Dann wurde die Mischung Raumtemperatur erreichen gelassen, worauf 0,45 ml 2-Aminoethanol (Molverhältnis von 2-Aminoethanol zu PDLLA von 1,1:1) tropfenweise zu dem Kolben zugegeben wurden, und das Rühren wurde dann für 0,5 Stunden fortgesetzt. Das ausgefällte Nebenprodukt, Cyclohexylharnstoffsalz, wurde abfiltriert. Das Diolprodukt wurde erhalten, indem das Filtrat in einen großen Überschuss von trockenem Hexan gegossen wurde. Es wurde weiter durch Lösen und erneute Ausfällung für mehrere Male unter Verwendung von Tetrahydrofuran bzw. Hexan gereinigt. Schließlich wurde das Diol in vacuo bei Raumtemperatur für einen Tag getrocknet. Die Umwandlung der -COOH-Endgruppe in eine -OH-Gruppe betrug 100%. Die Ausbeute betrug mehr als 95%.
  • Das Diol, 4 g, wurde in Tetrahydrofuran (THF) in einem Kolben gelöst, um eine Konzentration von 8% (g/ml, w/v) bereit zu stellen. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült und in einem Eisbad abgeschreckt. Dann wurden 3 ml Triethylamin zugegeben. Nach 5 Minuten wurden 1,8 ml Acryloylchlorid in THF (Konzentration von 30% (v/v)) tropfenweise zu dem Kolben zugegeben. Das Molverhältnis von Triethylamin zu Diol betrug 4:1, und das Molverhältnis von Acryloylchlorid zu Diol betrug 4:1. Die Mischung wurde in einem Eisbad für drei Stunden gerührt und wurde dann bei Raumtemperatur für 18 Stunden umgesetzt. Das Diethanolaminhydrochlorid-Nebenprodukt wurde entfernt, indem ein Glasfilter verwendet wurde.
  • Das Diacrylatprodukt wurde ausgefällt, indem 10 mal Hexan verwendet wurde. Das Produkt wurde weiter durch Lösen und erneute Ausfällung mehrere Male unter Verwendung von THF bzw. Hexan gereinigt. Das Produkt wurde bei Raumtemperatur unter Vakuum für einen Tag getrocknet und bildete das Acryloylderivat des Diols, das aus der Poly-D,L-Milchsäure erhalten wurde, zur Verwendung für das Makromer (A). Die Ausbeute betrug ca. 90%.
  • Dextran, 2 g, mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht von 70.000 wurde zu einer LiCl/DMF (4% w/v) Lösungsmittelmischung, 3 g LiCl in 80 ml DMF, in einem Reaktionskolben zugegeben, welcher unter einem kontinuierlichen Strom von Stickstoffgas gehalten wurde. Der Kolben wurde in ein Ölbad eingetaucht, und die Temperatur des Ölbades wurde von Raumtemperatur auf 120°C über einen Zeitraum von 2 Stunden erhöht, und die resultierende Mischung wurde zu einer homogenen goldfarbigen Lösung. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und 2 ml Pyridin (Molverhältnis von Pyridin zu der Anhydroglucoseresteinheit von Dextran von 2:1) wurden zugegeben. Nach 5 Minuten wurden 2 ml Acryloylchlorid (Molverhältnis von Acryloylchlorid zu der Anhydroglucoseresteinheit von Dextran von 2:1) in DMF-Lösung (Konzentration von 20% (v/v)) langsam unter kontinuierlichem Rühren zu dem Kolben zugegeben. Die Reaktion wurde dann bei Raumtemperatur für drei Stunden durchgeführt. Dextranacrylat wurde erhalten, indem in einer überschüssigen Menge an kaltem Ethanol ausgefällt wurde. Das Produkt wurde filtriert, mehrere Male mit kaltem Ethanol gewaschen und für zwei Tage bei 40°C unter Vakuum getrocknet. Das Produkt bildete das hydrophile Polymer (B). Es wurde gefunden, dass das Produkt einen Substitutionsgrad (Vinylgruppen pro 100 Anhydroglucoseeinheiten) von ca. 3,70 aufwies.
  • Das Makromer (A) und das Polymer (B) wurden in DMSO gelöst. Lösungen mit Gewichtsverhältnissen von (B)/(A) von 90:10, 80:20, 70:30, 60:40 und 50:50 wurden erzeugt, indem (A) und (B) in DMSO gelöst wurden, um eine Endkonzentration von 30% w/v einer homogenen Lösung zu erhalten. Zu jeder der Lösungen wurden 5% w/w (auf der Basis des Gesamtgewichts von (A) und (B)) 2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenon zugegeben. Jede Mischung wurde auf eine hydrophobe PTFE-Platte überführt und bei Raumtemperatur für ca. 3 Stunden mit einer tragbaren Ultraviolettlampe mit langer Wellenlänge bei niedriger Intensität bestrahlt, bis ein nicht klebriges Hydrogel in Form einer Scheibe erhalten wurde (10 mm Durchmesser, 1 mm dick). Die Hydrogele wurden mit entionisiertem Wasser bzw. Ethanol für 48 Stunden extrahiert, um nicht umgesetztes Dextrandiacrylat, nicht umgesetztes von Poly-D,L-Milchsäure abgeleitetes Diacrylat und DMSO-Lösungsmittel zu entfernen. Die Hydrogele wurden dann in vacuo bei 50°C für 48 Stunden getrocknet. Eine Analyse zeigte die Bildung eines quervernetzen Polymernetzwerks.
  • Beispiel II
  • Poly-D,L-Milchsäurediacrylat, um das Makromer (A) zu bilden, wurde genauso wie in Beispiel I erhalten.
  • Mit Allylisocyanat derivatisiertes Dextran wurde wie folgt hergestellt:
    Dextran, 5 g, mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht von 43.000 wurde in der Gegenwart von Dibutylzinndilaurat-Katalysator in einer Reihe von Durchlaufen mit Allylisocyanat umgesetzt. Bei jedem der Durchlaufe wurde trockenes Dextran in wasserfreiem DMSO in einem Dreihalsrundkolben in einer Umgebung eines kontinuierlichen Stickstoffstroms bei Raumtemperatur gelöst. Dann wurde Dibutylzinndilaurat (DBTDL)-Katalysator bei Raumtemperatur in die Lösung eingespritzt, und dann wurde Allylisocyanant tropfenweise zugegeben. In jedem Fall wurde die Reaktionsmischung für eine vorbestimmte Zeitdauer bei einer vorbestimmten Temperatur gerührt. Proben nach verschiedenen Reaktionsdauern wurden direkt mit Pipetten aus dem Reaktionskolben entnommen. Die resultierenden Polymerproben wurden in kaltem überschüssigem Isopropanol ausgefällt und wurden dann weiter durch Lösen und erneute Ausfällung mit DMSO bzw. Isopropanol gereinigt. Die Dex-Al-Produkte wurden bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck für zwei Tage getrocknet und an einem kalten (2°C) dunklen Ort gelagert, bevor sie zur Hydrogelbildung verwendet wurden.
  • Die Mengen an DBTBL und Isocyanat, die Reaktionstemperatur, die Reaktionsdauer und der erhaltene Substitutionsgrad (DS) (Anzahl von Allylisocyanatgruppen pro 100 Anhydroglucoseeinheiten) für die verschiedenen Durchlaufe sind in Tabelle 1 unten angegeben, worin das Molverhältnis der Reaktanden Mole an DBTDL und Mole an Allylisocyanat pro Anhydroglucoseeinheit von Glucose bedeutet: Tabelle 1
    Proben Molverhältnis der Reaktanden Reaktionstemperatur (°C) Reaktionsdauer (Stunden) DS
    DBTDL Allylisocyanat
    Dextran Dextran
    Dex-Al-1 0,05 0,25 Raumtemp. 2 0,95
    4 1,72
    6 2,31
    8 3,13
    Dex-Al-2 0,05 0,5 Raumtemp. 2 1,81
    4 2,06
    6 2,78
    8 3,49
    Dex-Al-3 0,1 1 Raumtemp. 2 2,74
    4 3,44
    6 4,53
    8 5,03
    Dex-Al-4 0,2 2 Raumtemp. 2 3,86
    4 4,87
    6 6,92
    8 9,04
    Dex-Al-5 0,08 1 45 6 8,36
    Dex-Al-6 0,1 1 45 2 7,81
    4 9,54
    6 11,27
    8 12,94
    Dex-Al-7 0,1 1 60 2 9,25
    4 10,93
    6 12,38
    8 14,14
  • Hydrogele wurden dann erzeugt, indem das Diacrylat, das von Poly-D,L-Milchsäure abgeleitet war (PDLLA-Diacrylat-Makromer), und Dex-Al, das genauso erzeugt wurde wie die Probe Dex-Al-3, 8 Stunden, in Tabelle 1, verwendet wurden. Gewichtsverhältnisse von Dex-Al zu PDLLA-Diacrylat-Makromer von 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 und 10:90 wurden innerhalb des Umfangs der Erfindung erzeugt. In jedem Fall wurden das Dex-Al und das PDLLA-Diacrylat-Makromer in DMF gelöst, um eine Lösung mit 50% (w/v) Konzentration zu erhalten. Fünf Prozent (w/w, bezogen auf das Gesamtgewicht von Dex-Al und PDLLA-Diacrylat-Makromer) von 2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenon-Initiator wurden in jedem Fall zu der Lösung zugegeben. In jedem Fall wurde die resultierende homogene Lösung auf eine hydrophobe PTFE-Platte überführt, und ein scheibenförmiges Hydrogel wurde erhalten, indem die funktionalisierten Polymere bei Raumtemperatur unter einer tragbaren Ultraviolettlampe mit langer Wellenlänge wie in Beispiel I beschrieben durch Licht vernetzt wurden. Schließlich wurden die Hydrogele in vacuo bei 50°C für 48 Stunden in einem Vakuumofen getrocknet. Eine FT-IR-Analylse, die mit einem Nicolet Magna 560 FT-IR-Spektrophotometer durchgeführt wurde, zeigte in jedem Fall ein quervernetztes Polymernetzwerk.
  • Beispiel III
  • Indomethacin wurde als ein Modellarzneimittel verwendet, um Freisetzungsprofile von Arzneimitteln mit niedrigem Molekulargewicht aus einem Hydrogel zu untersuchen, welches aus dem Hydrogel-bildenden System hierin hergestellt wurde. Indomethacin wurde insbesondere ausgewählt, da es starke gastrointestinale Nebenwirkungen nach oraler Verabreichung aufweist, so dass ein Freisetzungssystem für dieses wichtig ist.
  • In diesem Beispiel wurde Indomethacin in Hydrogele gemäß der Erfindung (Kombinationen von Makromer (A) und Polymer (B) über einen Bereich von Zusammensetzungsverhältnissen von (A) und (B)) und in Hydrogele mit nur Makromer (A) oder Polymer (B) eingeschlossen, und die Freisetzung wurde in phosphatgepufferter Lösung bei pH 7,4 untersucht.
  • In einer Reihe von Durchläufen, welche als System 1-Reihe von Durchläufen bezeichnet wurde, war das Makromer (A) ein PDLLA-Diacrylat-Makromer, das aus PDLLA (Poly-D,L-Milchsäure) mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht von 800 erhalten wurde, und das Polymer (B) war Dex-Al, wobei das Dextran-Ausgangsmaterial ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht von 43.000 aufwies und das Dex-Al einen Substitutionsgrad von 5,03 aufwies.
  • In einer Reihe von Durchläufen, welche als die System 2-Reihe von Durchläufen bezeichnet wurde, war das Makromer (A) ein PDLLA-Diacrylat-Makromer, das aus PDLLA mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht von 800 erhalten wurde, und das Polymer (B) war Dex-Al, wobei das Dextran Ausgangsmaterial ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht von 70.000 aufwies und das Dex-Al einen Substitutionsgrad von 6,77 aufwies.
  • In einer Reihe von Durchläufen, welche als die System 3-Reihe von Durchläufen bezeichnet wurde, war das Makromer (A) ein PDLLA-Diacrylat-Makromer, das aus PDLLA mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht von 7.000 erhalten wurde, und das Polymer (B) war Dex-Al, wobei das Dextran-Ausgangsmaterial ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht von 70.000 aufwies und das Dex-Al einen Substitutionsgrad von 6,77 aufwies.
  • Das PDLLA-Diacrylat für die System 1-Reihe von Durchläufen und für die System 2 Reihe von Durchläufen wurde auf dieselbe Weise wie das PDLLA-Diacrylat von Beispiel I hergestellt. Wir wenden uns nun dem PDLLA-Diacrylat für die System 3-Reihe von Durchläufen zu. Das PDLLA-Diacrylat für die System 3 Reihe von Durchläufen wurde auf dieselbe Weise hergestellt wie das PDLLA-Diacrylat, das in Beispiel I hergestellt wurde, außer dass bei der Herstellung des Diols die PDLLA ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht von 7.000 aufwies, das Molverhältnis von DCC/PDLLA 10:1 betrug, das Molverhältnis von HOBT/PDLLA 10:1 betrug, das Molverhältnis von 2-Aminoethanol/PDLLA 10:1 betrug, die Reaktionsdauer bei 0°C 2 Stunden betrug und die Reaktion bei Raumtemperatur für 4 Stunden durchgeführt wurde, und außer dass beim Herstellen des Diacrylats aus dem Diol das Molverhältnis von Triethylamin/PDLLA-Diol 10:1 betrug, das Molverhältnis von Acryloylchlorid/PDLLA-Diol 10:1 betrug, die Reaktionsdauer bei 0°C 2 Stunden betrug und die Reaktionsdauer bei Raumtemperatur 48 Stunden betrug.
  • Das Dex-Al für die System 1-Reihe von Durchläufen wurde auf dieselbe Weise erzeugt wie das Dex-Al-3, 8 Stunden, aus Tabelle 1 von Beispiel II. Das Dex-Al für die System 2-Reihe von Durchläufen und für die System 3-Reihe von Durchläufen wurde auf dieselbe Weise erzeugt, und in jedem Fall war die Herstellung dieselbe wie für das Dex-Al-3, 8 Stunden, für die System 1-Reihe von Durchläufen, außer dass ein Dextran-Ausgangsmaterial mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht von 70.000 verwendet wurde.
  • Für die System 1-Reihe von Durchläufen wurden Hydrogele mit Gewichtsverhältnissen von Dex-Al/PDLLA-Diacrylat von 100/0, 80/20, 50/50, 20/80 und 0/100 erzeugt. Für die System 2-Reihe von Durchläufen wurden Hydrogele mit Gewichtsverhältnissen von Dex-Al/PDLLA-Diacrylat von 100/0, 80/20, 50/50 und 20/80 erzeugt. Für die System 3-Reihe von Durchläufen wurden Hydrogele mit Gewichtsverhältnissen von Dex-Al/PDLLA-Diacrylat von 80/20, 50/50, 20/80 und 0/100 erzeugt.
  • Somit wurden die Prozentsätze der hydrophoben und hydrophilen Komponenten wie auch die Molekulargewichte der PDLLA- und Dextran-Ausgangsmaterialien variiert.
  • Hydrogele wurden erzeugt, indem PDLLA-Diacrylat-Makromer und Dex-Al in DMF gelöst wurden, um eine Konzentration der beiden insgesamt in DMF von 50% w/v zu liefern. Dann wurde 2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenon in jedem Fall als Photoinitiator zugegeben (5% w/w bezogen auf das Gesamtgewicht von PDLLA-Diacrylat-Makromer und Dex-Al). Dann wurden direkt vor der Vernetzung durch Licht 2,5% (w/w bezogen auf das Gesamtgewicht von PDLLA-Diacrylat-Makromer und Dex-Al) Indomethacin zugegeben. Die resultierenden Zusammensetzungen wurden auf PTFE-Platten überführt und an langwelliges UV-Licht ausgesetzt, um Hydrogelscheiben mit 8 mm Durchmesser und 1 mm Dicke zu bilden, und die Hydrogele wurden in vacuo bei Raumtemperatur für mehrere Tage getrocknet.
  • Die Freisetzung von Indomethacin aus jedem der Hydrogele wurde durch das folgende Verfahren bestimmt. Die Experimente wurden bei 37°C durchgeführt. Jedes Hydrogel wurde gewogen und in ein Glasfläschchen eingetaucht, das 15 ml phosphatgepufferte Lösung (pH 7,4, 0,1 M) als ein Freisetzungsmedium enthielt. Zu Zeitintervallen über einen Verlauf von 1.000 Stunden wurden 2 ml-Proben aus einer Probe entnommen und durch frischen Puffer ersetzt. Die Indomethacinkonzentration in einer Probe wurde durch Überwachen der Extinktion des Mediums bei λ = 320 auf einem Perkin Elmer Lambda 2 UV/VIS-Spektrometer bestimmt, und die kumulative Freisetzung gegenüber der Zeit wurde anhand einer passenden Berechnung bestimmt; die kumulative Freisetzung wurde als ein Prozentsatz aufgezeichnet, wobei der Zähler für die Berechnung die kumulative Menge an zu der Zeit der Probennahme freigesetztem Indomethacin war, und der Nenner die maximale Menge an freigesetztem Indomethacin war. Die Ergebnisse waren wie folgt:
    Für alle Hydrogele schien die Indomethacinfreisetzung zweiphasig zu sein, d. h. eine anfängliche schnelle Freisetzungsphase, gefolgt von einer langsameren Freisetzungsphase.
  • Die Freisetzung von Indomethacin aus Hydrogelen, wo die Dex-Al-Komponente 100% betrug, setzte sich für drei bis vier Tage fort und endete vor 120 Stunden, und das Molekulargewicht des Dextran-Ausgangsmaterials schien keine große Wirkung auf die Freisetzungskinetik des Indomethacin zu haben.
  • Die Freisetzung von Indomethacin aus Hydrogelen, wo die PDLLA-Acrylat-Makromerkomponente 100% betrug, dauerte ca. 750 Stunden für ein Makromer, das aus PDLLA mit einem Molekulargewicht von 800 erzeugt wurde, und 1.000 Stunden für ein Makromer, das aus PDLLA mit einem Molekulargewicht von 7.000 erzeugt wurde, so dass eine Zunahme beim Molekulargewicht des PDLLA eine Abnahme bei der Freisetzungsrate verursachte.
  • Wenn wir uns nun den Hydrogelen zuwenden, die aus sowohl PDLLA-Diacrylatmakromerals auch Dex-Al-Komponenten hergestellt wurden, sank die Freisetzungsrate mit einer Zunahme bei dem Gewichtsprozentsatz der PDLLA-Acrylat-Makromerkomponente. Das Molekulargewicht des Dextrans hatte keine große Wirkung auf die Freisetzungsrate von Indomethacin für Dex-Al-dominante, z. B. 80% Dex-Al/20% PDLLA-Diacrylat, Hydrogele, aber das Molekulargewicht von PDLLA war eine wichtige Komponente der Freisetzungsrate bei PDLLA-Acrylat-dominanten Hydrogelen (z. B. 20% Dex-Al/80% PDLLA-Acrylat), wie durch langsamere Freisetzungsraten für 20% Dex-Al/80% PDLLA-Acrylat-Hydrogele in dem Fall von System 3-Zusammensetzungen (größeres PDLLA-Molekulargewicht) als für eine System 2-Zusammensetzung gezeigt wird.
  • Es wurde gefunden, dass sogar kleine Mengen an PDLLA-Acrylat das Quellverhältnis erniedrigten und die mechanische Festigkeit erhöhten.
  • Beispiel IV
  • Rinderserumalbumin wurde als ein Modellprotein verwendet, um Freisetzungsprofile von Proteinen aus einem Hydrogel zu untersuchen, das aus dem Hydrogel-bildenden System hierin gebildet wurde. Rinderserumalbumin wurde insbesondere ausgewählt, da es ein gut charakterisiertes Protein ist, eine große Größe aufweist (gewichtsgemitteltes Molekulargewicht von 69.000), leicht zu testen ist, kostengünstig ist und allgemein verfügbar ist.
  • In diesem Beispiel wurde mit Fluoresceinisothiocyanat markiertes Rinderserumalbumin (BSA) von Sigma Chemical in Hydrogelen gemäß der Erfindung (Kombinationen von Makromer (A) und Polymer (B) über einen Bereich von Zusammensetzungsverhältnissen von (A) und (B)) und in Hydrogelen mit nur Makromer (A) oder Polymer (B) eingeschlossen, und die Freisetzung in phosphatgepufferter Lösung bei pH 7,4 wurde untersucht.
  • Das verwendete hydrophobe Makromer war Poly-D,L-Milchsäurediacrylat (PDLLA-Diacrylat), das in ähnlicher Weise zu dem in den Beispielen I und II erzeugt wurde, wobei von Poly-D,L-Milchsäure mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht von 740 ausgegangen wurde (geliefert von Boehringer Ingelheim Chemicals).
  • Das verwendete hydrophile Polymer war Dex-Al, das in ähnlicher Weise zu denen in Beispiel II erzeugt wurde, wobei von einem Dextran mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht von 43.000 (gekauft bei der Sigma Chemical Company) und welches einen Substitutionsgrad (Anzahl von Allylisocyanatgruppen pro 100 Anhydroglucoseeinheiten) von 6 aufwies ausgegangen wurde.
  • Hydrogele wurden erzeugt, indem PDLLA-Diacrylat-Makromer und Dex-Al in DMF gelöst wurden, um eine Konzentration der beiden insgesamt in DMF von 50% w/v zu liefern. Dann wurde 2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenon in jedem Fall als Photoinitiator zugegeben (2,5% w/w bezogen auf das Gesamtgewicht von PDLLA-Diacrylat-Makromer- und Dex-Al). Dann wurden direkt vor dem Vernetzen durch Licht 2,5% (w/w bezogen auf das Gesamtgewicht von PDLLA-Diacrylat-Makromer und Dex-Al) des BSA zugegeben. Die resultierenden Zusammensetzungen wurden auf PTFE-Platten überführt und an langwelliges UV-Licht (8 Watt, 365 nm) für 3 Stunden ausgesetzt, um Hydrogelscheiben mit 8 mm Durchmesser und 1 mm Dicke zu bilden, und die gebildeten Hydrogele mit darin eingeschlossenem BSA wurden in vacuo bei Raumtemperatur für mehrere Tage getrocknet, bis ein konstantes Gewicht erreicht wurde. Hydrogele wurden mit Gewichtsverhältnissen von Dex-Al/PDLLA-Diacrylat von 100/0, 80/20, 50/50, 20/80 und 0/100 erzeugt.
  • Die Freisetzung von BSA wurde durch die folgende Prozedur bestimmt. In jedem Fall wurden ca. 35 mg Hydrogel in ein 20 ml-Glasteströhrchen mit Schraubdeckel gegeben, das 15 ml phosphatgepufferte Lösung (PBS) (0,1 M, pH 7,4) enthielt. Die Teströhrchen wurden in einen Inkubator mit 37°C gestellt. An vorherbestimmten Intervallen über einen Verlauf von 60 Tagen wurden flüssige 2 ml-Proben entnommen und durch frische PBS ersetzt. Die Konzentration von BSA in jeder entnommenen Probe wurde bei 490 nm unter Verwendung eines Perkin Elmer Lambda 2 UV/VIS-Spektrometers (Norwalk, Connecticut) gemessen. Alle Freisetzungsstudien wurden dreifach durchgeführt.
  • Alle Freisetzungsprofile waren durch eine anfängliche schnelle (burst) Freisetzung während der ersten zwei Tage, gefolgt von einer verzögerten Freisetzung, gekennzeichnet. Die Gesamtmenge der Freisetzung von BSA aus dem 100% Dex-Al-Hydrogel erreichte nach 58 Tagen 62%, und 30% dieser Gesamtmenge wurden während der ersten zwei Tage Inkubation freigesetzt. Das 100% PDLLA-Diacrylat-Hydrogel lieferte ein Freisetzungsprofil mit 13% Burst-Effekt während der ersten zwei Tage Inkubation, und alles BSA war nach ca. 48 Tagen Inkubation freigesetzt. Mit Hydrogelen aus sowohl Dex-Al als auch PDLLA-Diacrylat verringerte sich die anfängliche schnelle Freisetzung signifikant im Vergleich zu dem 100% Dex-Al-Hydrogel. Beispielsweise wurden nur 10% des BSA aus dem 80/20 Dex-Al/PDLLA-Diacrylat-Hydrogel, 16% für 50/50 und 15% für 20/80 Dex-Al/PDLLA-Diacrylat während der ersten zwei Tage Inkubation freigesetzt. Hydrogele aus sowohl Dex-Al als auch PDLLA-Diacrylat setzten am Ende des 60-Tage-Zeitraums nicht alles BSA frei. Es wurde gefunden, dass die Gesamtmengen an BSA, die während der 60-Tage-Studie freigesetzt wurden, 49% für 80/20, 64% für 50/50 und 98% für 20/80 Dex-Al/PDLLA-Diacrylat betrugen. Im Allgemeinen stieg die Freisetzungsrate von BSA aus Dex-Al/PDLLA-Diacrylat-Hydrogelen an, wenn der Prozentsatz der PDLLA-Diacrylat-Komponente von Dex-Al plus PDLLA-Diacrylat anstieg.
  • Die Freisetzung von BSA aus den Dex-Al/PDLLA-Diacrylat-Hydrogelen war sowohl diffusions- als auch abbaukontrolliert. Während der anfänglichen Burst-Phase war die Hydrophilie von Dex-Al ein Hauptgrund für die Bildung einer mikroporösen Struktur, welche für die diffusionskontrollierte Freisetzung verantwortlich war. Wenn danach der hydrolytische Abbau von PDLLA-Diacrylat fortschritt, war die BSA-Freisetzung abbaukontrolliert.
  • Die Daten zeigten, dass die Kombination des hydrophoben hydrolytisch abbaubaren PDLLA-Diacrylats und des hydrophilen nicht hydrolytisch abbaubaren Dex-Al den anfänglichen Burst-Effekt im Vergleich zu dem Ergebnis aus dem 100% Dex-Al-Hydrogel verringert und die Freisetzungsdauer von BSA im Vergleich zu den Ergebnissen aus dem 100% PDLLA-Diacrylat-Hydrogel verlängerte.
  • Beispiel V
  • Insulin, ein Polypeptid, wurde als ein Modell eines wasserlöslichen Makromoleküls verwendet, um Freisetzungsprofile von diesen aus einem Hydrogel zu untersuchen, das aus dem Hydrogel-bildenden System hierin gebildet wurde.
  • In diesem Beispiel wurde mit Fluoresceinisothiocyanat markiertes Insulin (gewichtsgemitteltes Molekulargewicht von 6.000), d. h. FITC-Insulin von Sigma Chemical, in Hydrogelen gemäß der Erfindung (Kombinationen von Makromer (A) und Polymer (B) über einen Bereich von Zusammensetzungsverhältnissen von (A) und (B)) und in Hydrogelen mit nur Makromer (A) oder Polymer (B) eingeschlossen, und die Freisetzung in phosphatgepufferter Lösung bei pH 7,4 wurde untersucht.
  • Das verwendete hydrophobe Makromer war Poly-D,L-Milchsäurediacrylat (PDLLA-Diacrylat), das in ähnlicher Weise zu dem in den Beispielen I und II erzeugt wurde, wobei von Poly-D,L-Milchsäure mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht von 740 (geliefert von Boehringer Ingelheim Chemicals) ausgegangen wurde.
  • Das hydrophile Polymer war Dex-Al, das in ähnlicher Weise zu denen in Beispiel II erzeugt wurde, wobei von Dextran mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht von 43.000 (gekauft von Sigma Chemical Company) und welches einen Substitutionsgrad (Anzahl von Allylisocyanatgruppen pro 100 Anhydroglucoseeinheiten) von 6 aufwies ausgegangen wurde.
  • Die Hydrogele wurden erzeugt, indem PDLLA-Diacrylat-Makromer und Dex-Al in DMF gelöst wurden, um eine Konzentration der beiden insgesamt in DMF von 50% (w/v) zu liefern. Dann wurde in jedem Fall 2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenon als Photoinitiator zugegeben (2,5% w/w bezogen auf das Gesamtgewicht von PDLLA-Diacrylat-Makromer und Dex-Al). Dann wurden 2,5% (w/w bezogen auf das Gesamtgewicht von PDLLA-Diacrylat-Makromer und Dex-Al) des markierten Insulins zu der Lösung zugegeben. Die resultierenden Lösungen wurden auf hydrophobe PTFE-Platten überführt, und scheibenförmige Hydrogele wurden erhalten, indem die ungesättigten funktionalen Gruppen von Dex-Al und PDLLA-Diacrylat unter einer tragbaren Ultraviolettlampe mit langer Wellenlänge (8 Watt, 365 nm) bei Raumtemperatur für 3 Stunden vernetzt wurden. Die Hydrogele mit eingebautem markiertem Insulin wurden unter Vakuum bei Raumtemperatur für mehrere Tage getrocknet, um restliches Lösungsmittel zu entfernen. Hydrogelscheiben mit 8 mm Durchmesser und 0,8 mm Dicke wurden gebildet. Hydrogele wurden mit Gewichtsverhältnissen von Dex-Al/PDLLA-Diacrylat von 100/0, 80/20, 50/50, 20/80 und 0/100 erzeugt.
  • Die Freisetzung von Insulin wurde durch die folgende Prozedur bestimmt. In jedem Fall wurden ca. 35 mg Hydrogel mit eingebautem markiertem Insulin in ein 20 ml-Glasteströhrchen mit Schraubdeckel, das 15 ml phosphatgepufferte Lösung (PBS, 0,1 M, pH 7,4) enthielt, bei 37°C gegeben und darin über einen Zeitraum von sieben Wochen eingetaucht. 2 ml des Puffermediums wurden zu vorher bestimmten Intervallen entfernt und durch dasselbe Volumen frischer Pufferlösung ersetzt. Die Konzentration von Insulin in jeder entnommenen Probe wurde bei 490 nm gemessen, indem ein Perkin Elmer Lambda 2 UV/VIS-Spektrometer (Norwalk, Connecticut) verwendet wurde. Eine durchschnittliche Freisetzung von drei Proben wurde berichtet (d. h. die Tests wurden dreifach durchgeführt und die Ergebnisse wurden gemittelt).
  • Die Ergebnisse waren wie folgt: der anfängliche Burst aus einem 100% Dex-Al-Hydrogel war minimal. Wenn jedoch der Prozentsatz von PDLLA-Diacrylat anstieg, stiegen der anfängliche Burst, das Ausmaß der Freisetzung und die Freisetzungsrate an. Das 100% PDLLA-Diacrylat-Hydrogel zeigte den größten anfänglichen Burst-Effekt, das höchste Ausmaß der Freisetzung und die höchste Freisetzungsrate. Beispielsweise wurden nur 14% eingeschlossenes Insulin aus dem 100% Dex-Al-Hydrogel nach sieben Wochen Inkubation freigesetzt. Das Ausmaß der Freisetzung stieg, wenn der Prozentsatz der PDLLA-Diacrylat-Komponente stieg, d. h. 32% für 80/20, 60% für 50/50, 72% für 20/80 Dex-Al/PDLLA-Diacrylat, und 100% des Insulins wurden aus dem 100% PDLLA-Diacrylat-Hydrogel nach ca. 44 Tagen freigesetzt. Die Freisetzungsraten waren zu Beginn der Eintauchperiode am größten.
  • Die Ergebnisse für Dex-Al/PDLLA-Diacrylat-Hydrogele mit eingebautem Indomethacin, Gewichtsverhältnis 100/0, 80/20, 50/50, 20/80 und 0/100, mit eingebautem Insulin, Gewichtsverhältnis 100/0, 80/20, 50/50, 20/80 und 0/100, und mit eingebautem BSA, Gewichtsverhältnis 100/0, 50/50, 80/20, 20/80 und 0/100, sind entsprechend in den Figuren 1a, 1b und 1c gezeigt. Wie in 1a gezeigt ist, konnte das Indomethacin mit kleiner Größe innerhalb von 40 Tagen aus allen Hydrogelen vollständig freigesetzt werden, und die Freisetzungsrate sank, wenn der Prozentsatz der PDLLA-Diacrylat-Komponente stieg. Wie in den 1b und 1c gezeigt ist, stieg die Freisetzungsrate der Moleküle Insulin und BSA mit größerer Größe, wenn der Prozentsatz der PDLLA-Diacrylat-Komponente stieg, und die Moleküle mit großer Größe wurden aus den Hydrogelen mit hohem Anteil der Dex-Al-Komponente wie z. B. 100/0 und 80/20 innerhalb des Zeitraums des Experiments nicht vollständig freigesetzt. Es wird gezeigt, dass die Wirkung des Zusammensetzungsverhältnisses von Dex-Al/PDLLA-Diacrylat auf die Freisetzungsprofile von großen Molekülen wie z. B. Proteinen, die durch BSA repräsentiert werden, und kleineren wasserlöslichen Makromolekülen, wie sie durch Insulin repräsentiert werden, verschieden ist. Im Allgemeinen sank die anfängliche schnelle Freisetzung von BSA, wenn der Prozentsatz der PDLLA-Diacrylat-Komponente stieg, und danach, wenn die Eintauchdauer stieg, gab es eine verzögerte Freisetzung, deren Rate und Ausmaß anstiegen, wenn der Prozentsatz von PDLLA-Diacrylat stieg. Andererseits wird gezeigt, dass die Insulinfreisetzung während der gesamten Periode (einschließlich der anfänglichen) steigt, wenn der Prozentsatz der PDLLA-Diacrylat-Komponente stieg. In allen Fällen lieferte das Hydrogelnetzwerk eine kontrollierte Freisetzung des eingeschlossenen Mittels.
  • Variation
  • Viele Variationen des Obigen werden für die Fachleute auf dem Gebiet offensichtlich sein. Demgemäß wird die Erfindung durch die Ansprüche definiert.

Claims (22)

  1. Ein Hydrogel-bildendes System, welches hydrophobe und hydrophile Komponenten umfasst, die durch radikalische Polymerisation in eine einphasige quervernetzte Netzwerkstruktur konvertierbar sind.
  2. Ein Hydrogel-bildendes System, welches von 0,01 bis 99,99 Gew.-% von (A) einem hydrophoben Makromer mit auf ungesättigten Gruppen endenden Enden und von 99,99 bis 0,01 Gew.-% von (B) einem hydrophilen Polymer, welches ein Polysaccharidderivat ist, das durch das Umsetzen von Hydroxygruppen des Polysaccharids mit einer eine ungesättigte Gruppe einführenden Verbindung erhältlich ist, umfasst, wobei die Prozentsätze von (A) und (B) insgesamt 100% ergeben.
  3. Ein Hydrogel-bildendes System gemäß Anspruch 2, wobei das hydrophobe Makromer durch das Umsetzen der Hydroxyle eines Diols, welches durch das Umwandeln der Hydroxygruppe der endständigen Carbonsäuregruppe des aliphatischen Polyesters zu einer Aminoethanolgruppe erhältlich ist, mit einer eine ungesättigte Gruppe einführenden Verbindung erhältlich ist.
  4. Ein Hydrogel-bildendes System gemäß Anspruch 3, wobei der aliphatische Polyester Polymilchsäure) ist, welche ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht aufweist, das von 600 bis 8.000 reicht.
  5. Ein Hydrogel-bildendes System gemäß irgendeinem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die endständigen ungesättigten Gruppen des hydrophoben Makromers Vinylgruppen sind.
  6. Ein Hydrogel-bildendes System gemäß Anspruch 5, wobei das hydrophobe Makromer wie in Anspruch 3 definiert ist und die eine ungesättigte Gruppe einführende Verbindung ausgewählt ist aus Acryloylchlorid, Methacryloylchlorid, Acrylsäure, Methacrylsäure, Allylisocyanat oder Isocyanatoethylmethacrylat.
  7. Ein Hydrogel-bildendes System gemäß Anspruch 6, wobei das hydrophobe Makromer durch die Formel:
    Figure 00270001
    dargestellt wird.
  8. Ein Hydrogel-bildendes System gemäß irgendeinem der Ansprüche 2 bis 7, wobei das hydrophile Polymer ein Dextranderivat ist, das durch das Umsetzen von einem oder mehreren Hydroxylen in einer Glucoseeinheit des Dextrans mit einer eine ungesättigte Gruppe einführenden Verbindung erhältlich ist.
  9. Ein Hydrogel-bildendes System gemäß irgendeinem der Ansprüche 2 bis 8, wobei die ungesättigte Gruppen einführende Verbindung für das Polysaccharidderivat ausgewählt ist aus Acryloylchlorid, Methacryloylchlorid, Acrylsäure, Methacrylsäure, Allylisocyanat oder Isocyanatoethylmethacrylat.
  10. Ein Hydrogel-bildendes System gemäß Anspruch 9, wobei das hydrophile Polymerdurch die Formel
    Figure 00280001
    dargestellt wird, wobei m von 260 bis 430 reicht.
  11. Ein Hydrogel-bildendes System gemäß Anspruch 8, wobei das hydrophile Polymer durch die Formel:
    Figure 00280002
    dargestellt wird, wobei m von 260 bis 430 reicht.
  12. Ein Hydrogel-bildendes System gemäß Anspruch 2, wobei das hydrophile Polymer Dextran-Maleinsäure-Monoester ist.
  13. Ein Hydrogel-bildendes System gemäß irgendeinem der Ansprüche 2 bis 12, wobei das Gewichtsverhältnis von hydrophobem Makromer (A) zu hydrophilem Polymer (B) 95:5 bis 5:95 beträgt.
  14. Ein Hydrogel, welches durch die radikalische Polymerisation eines Hydrogel-bildenden Systems wie in Anspruch 2 definiert erhältlich ist, wobei das Hydrogel eine dreidimensionale quervernetzte Polymernetzwerkstruktur aufweist, die hydrophobe und hydrophile Komponenten enthält.
  15. Ein Hydrogel wie in Anspruch 14 beansprucht, wobei das Hydrogel-bildende System wie in irgendeinem der Ansprüche 3 bis 12 definiert ist.
  16. Ein Hydrogel wie in Anspruch 14 oder 15 beansprucht, welches ein Arzneimittel mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht, das von 200 bis 1.000 reicht, welches in dem dreidimensionalen quervernetzten Polymernetzwerk eingeschlossen ist, aufweist.
  17. Ein Hydrogel wie in Anspruch 16 beansprucht, wobei das Arzneimittel, das in dem dreidimensionalen Netzwerk eingeschlossen ist, Indomethacin ist.
  18. Ein Hydrogel wie in Anspruch 14–15 beansprucht, welches ein wasserlösliches Makromolekül mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht, das von 1.000 bis 10.000 reicht, welches in dem dreidimensionalen quervernetzten Polymernetzwerk eingeschlossen ist, aufweist.
  19. Ein Hydrogel wie in Anspruch 18 beansprucht, wobei das wasserlösliche Makromolekül ein Polypeptid ist.
  20. Ein Hydrogel wie in Anspruch 19 beansprucht, wobei das Polypeptid Insulin ist.
  21. Ein Hydrogel wie in Anspruch 14 oder Anspruch 15 beansprucht, welches ein synthetisches oder natürliches Polymer mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht, das von 10.000 bis 100.000 reicht, welches in dem dreidimensionalen quervernetzten Polymernetzwerk eingeschlossen ist, aufweist.
  22. Ein Hydrogel wie in Anspruch 21 beansprucht, wobei das synthetische oder natürliche Polymer ein Protein ist.
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