DE60106110T2 - Auf Tetrazoliumverbindungen gegründete Diagnostika - Google Patents
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Description
- Hintergrund der Erfindung
- 1. Gebiet der Erfindung
- Diese Erfindung bezieht sich auf diagnostische Zusammensetzungen, welche die Messung von Analyt-Konzentrationen in Hämoglobin-enthaltenden biologischen Flüssigkeiten erlauben. Die Zusammensetzungen beruhen auf Tetrazolium-Farbstoff-Vorläufern und haben die Unterdrückung von deren Hämoglobin-induzierter Reduktion zur Folge.
- 2. Beschreibung des verwandten Standes der Technik
- Das Fettgewebe ist eine der häufigsten Formen der Energiespeicherung im Körper. Es setzt gespeicherte Fettsäuren in das Kreislaufsystem frei, damit sie im wesentlichen durch die Leber metabolisiert werden. Während dieses Prozesses wird Fett verbraucht und Energie wird freigesetzt und dem Körper zur Verfügung gestellt. Üblicherweise wird wenig Fett verbraucht, die Fettsäuren werden vollständig zu Kohlendioxid und Wasser metabolisiert und die Umsetzung stört das empfindliche pH-Gleichgewicht des Körpes nicht. Sind jedoch ungenügende Mengen an Kohlenhydraten im Körper vorhanden, beispielsweise aufgrund einer Diät, dann kann der Fettverbrauch und die Fettsäureproduktion auf potentiell schädliche Mengen ansteigen. Zusätzlich zu Personen, die eine Diät machen, sind Insulin-abhängige Patienten aufgrund ihres gestörten Kohlenhydratstoffwechsels anfällig. Wenn übermäßig Fettsäuren verwendet werden, um den Energiebedarf des Körpers zu versorgen, dann werden große Mengen an Acetoacetat, Aceton und beta-Hydroxybutyrat hergestellt. Diese Zwischenprodukte werden als Ketonkörper bezeichnet und der Zustand ist bekannt als Ketoacidose.
- Die Ketonkörper können normalerweise durch den Körper in andere Formen wieder aufbereitet werden, vorausgesetzt er wird damit nicht überschwemmt. Daher häuft eine gesunde Person eine vernachlässigbare Menge von diesen Analyten an. Wenn eine große Menge an Fetten in relativ kurzer Zeit metabolisiert wird, oder wenn die meiste der Energie aus Fetten erhalten wird, werden erhebliche Mengen an Ketonkörpern produziert. Eine übermäßige Produktion dieser Fettmetaboliten kam verschiedene neurologische Störungen verursachen, wenn das Problem nicht sofort korrigiert wird.
- Ketonkörper sind im Blut vorhanden und werden mit dem Urin ausgeschieden, wenn ein Grenzwert überschritten wird. Sie sind durch ein modernes klinisches Analysegerät leicht detektierbar. Im Durchschnitt betragen die Prozentsätze von beta-Hydroxybutyrat, Acetoacetat und Aceton jeweils 78%, 20% und 2%. Aufgrund seiner relativ geringen Konzentration und hohen Flüchtigkeit wird Aceton selten gemessen. Stattdessen wird Acetoacetat quantitativ durch eine Nitroprussid-Reaktion bestimmt und das beta-Hydroxybutyrat wird mit einem enzymatischen Verfahren quantifiziert. Acetoacetat-Teststreifen sind seit Jahrzehnten erhältlich. Sie basieren auf einer Nitroprussid-Ionen-Kupplungsreaktion mit Aldehyden und Ketonen. Eine alkalische Urinprobe oder eine Serumprobe läßt man einige Minuten mit dem Nitroprussid reagieren und eine purpurrote Farbe wird entwickelt. Die Intensität der Farbe zeigt die Acetoacetat-Konzentration an. Jedoch stört Aceton den Test, was zu höheren Meßwerten führt. Weiterhin steigen die Acetoacetatmengen im Urin und im Blut, wenn der Patient sich von einem Ketoacidosevorfall erholt, was folglich die Diagnose schwierig macht.
- Der beta-Hydroxybutyrat Test ist besser für die Überwachung der Ketonkörper-Konzentratinen geeignet. Er basiert auf der Oxidation von beta-Hydroxybutyrat mit der entsprechenden Dehydrogenase in Gegenwart von Nikotinamidadenindinucleotid (NAD)-Cofaktor. (Genau genommen ist naturgemäß nur D-beta-Hydroxybutyrat vorhanden und wird oxidiert, aber wir lassen das „D" in der ganzen Beschreibung und den angefügten Ansprüchen wegen der Kürze weg). Auf die Oxidation hin wird NADH produziert und seine Konzentration wird direkt mit einem UV-Spektrophotometer gemessen. Von jetzt an ist eine entsprechende Signaländerung im Spektrum proportional der Konzentration des Analyten. Leider findet die Anregung des NADH im UV-Bereich statt; somit ist diese Art der Detektion nur für Laborgeräte geeignet. Eine weitere Methode zur Überwachung von beta-Hydroxybutyrat ist die Oxidierung des NADH mit einer Tetrazoliumverbindung.
- Tetrazoliumverbindungen sind im allgemeinen sehr empfindlich gegenüber starken Basen und gegenüber Licht. Deshalb muß besondere Vorsicht angewendet werden, um die Integrität dieser Verbindungen zu gewährleisten. Dennoch haben Tetrazoline in Studien zum Gewebemetabolismus eine wichtige Rolle gespielt. Zum Beispiel wurde diese Klasse von Verbindungen in der Erforschung von anaeroben Oxidations- und Reduktionsreaktionen in Zellen verwendet. Weiterhin werden sie häufig in der klinischen Diagnostik verwendet. Die Verbindungen sind typischerweise leicht gefärbte oder farblose Verbindungen, welche in der Gegenwart eines reduzierenden Agens einer Reduktionsreaktion unterliegen, um ein stark gefärbtes For mazan zu ergeben. Reduzierende Agenzien, wie zum Beispiel Ascorbate, Sulfhydryle oder Varianten von NADH, NADPH, PQQH2 (reduziertes PQQ – Pyrrolochinolinchinon), FMNH2 (reduziertes FMN – Flavin-Mononukleotid) und FADH2 (reduziertes FAD – Flavin-Adenin-Dinukleotid) sind in der Lage, den Farbstoff zu bilden.
- In der klinischen Diagnostik erwiesen sich diese Farbstoffe von unschätzbarem Wert für die Überwachung der Bildung von NAD(P)H aus deren Vorläuferverbindungen, NAD(P)+, in anaeroben Reaktionen. (Siehe beispielsweise U.S. Pat. 5,360,595, erteilt am 1. November 1994 für D. Bell et al.) Die Redoxreaktion ist schnell und gegenüber Sauerstoff nicht empfindlich. Die resultierende Farbe des Farbstoffs ist sehr intensiv und hat eine geringe Löslichkeit an Wasser.
- Im Prinzip können Tetrazolium-Farbstoff-Vorläufer verwendet werden, um Ketonkörper und Glukose in Vollblut zu messen. Jedoch kann Tetrazolium nicht-enzymatisch durch Hämoglobin (Fe(II)) reduziert werden, um ein gefärbtes Formazan zu bilden, wenn das Hämoglobin nicht in den roten Zellen des Bluts enthalten ist. Auf diese Weise verursacht freies Hämoglobin eine beträchtliche Störung der Messungen. In der Tat könnte bei einer typischen Ketonkörper-Messung auf Grund von Hämolyse und der resultierenden Mengen an freiem Hämoglobin im Verhältnis zu dem interessierenden Analyten das störende Signal von Hämoglobin das beabsichtigte Signal übertreffen. Glukose-Messungen, insbesondere im Bereich normaler Konzentration oder darüber, werden nicht derart nachteilig beeinflußt. Wenn die Reaktionen Proben mit hohem Hämatokrit oder bei einer erhöhten Temperatur, bei der die Hämoglobin-Oxidationsreaktion schneller ist, durchgeführt wird, ist die Störung der Glukosemessung ebenso erheblich. Da die Hämolyse von roten Blutkörperchen, welche zum Vorhandensein von freiem Hämoglobin führen, nicht leicht vermieden werden kann, müssen rote Blutkörperchen vor dem Testen aus der Probe entfernt werden, falls Tetrazolium für die Analyse verwendet werden soll.
- Rote Blutkörperchen können aus den Proben durch Filtrieren über Membranen und Filter, durch Abfangen mit chemischen Reagenzien oder durch eine Kombination beider Verfahren entfernt werden. Filtrationsmethoden zum Abtrennen roter Zellen aus Vollblut sind kostenspielig und erfordern ziemlich große Probenvolumen. Ein Beispiel eines Tests auf ein Keton (beta-Hydroxybutyrat) im Blut, welcher die Filtration verwendet um rote Zellen aus einer Vollblutprobe zu entfernen, ist der KetoSite®-Test, welcher erhältlich ist von GDS Dia gnostics, Elkhart, IN. (Siehe Tietz Textbook of Clinical Chemistry, 2. Auflage, von C. Burtis et al., W.B. Saunders Co., Philadelphia, PA, 1994, Seite 974.). Die „Test-Karte", die in diesem Test verwendet wird, hat zwei Filterschichten, welche die Karte ziemlich teuer macht und eine große (25 μl) Blutprobe erforderlich macht. Weiterhin darf das Blut nicht hämolysiert sein.
- Eine Kombination aus Filtration und chemischem Abfangen wird in dem Blutglukosestreifen Ames® Glucometer EncoreTM, erhältlich von Miles, verwendet. Dieser Streifen verwendet eine Schicht aus Filtermaterial und eine Agglutinationshilfe (Kartoffel-Lectin), um die Störung durch rote Zellen auszuschließen. (Siehe Chu et al., Europäische Patentanmeldung 0 638 805 A2, veröffentlicht am 15. Februar 1995.)
- Die Einführung eines oxidierenden Agens in ein System, um das Hämoglobin zu Methämoglobin zu oxidieren, ist ein weiterer Weg, um die Störung durch Hämoglobin zu reduzieren. Obwohl Ferricyanide dafür bekannt sind Hämoglobin zu Methämoglobin umzusetzen, zerstören auch sie das gewünschte Produkt, NADH.
- Palmer et al.,
EP 0 330 517 B2 , veröffentlicht am 30. August 1989, offenbaren ein Verfahren zum Messen biochemischer Analyte, welches die Reaktion des Analyten mit einem Oxidase-Enzym umfasst, wobei das Enzym zu einer Elektronen-Transferase-Aktivität mit dem Analyten fähig ist, um ein reduziertes Enzym zu erhalten. Das Enzym wird colorimetrisch untersucht, um die Analytkonzentration zu bestimmen. Die Enzymreaktion ist nicht Sauerstoffabhängig. - Freitag et al., WO 94/01544, veröffentlicht am 20. Januar 1994, offenbaren ein stabiles Reagenz für die Analyse eines Analyten. Das Reagenz umfasst ein Enzym, ein Phenazinderivat, ein Tetrazoliumsalz und ein divalentes Metallsalz, um das Reagenz zu stabilisieren.
- JP 60-024199 (XT-002198080) offenbart die Behandlung einer Probe von Blutserum mit einem Farbstoff Reagenz, welches ein Oxidasesystem enthält, welches mit Flavin-Adenin-Dinukleotid (FAD) oder Flavin-Mononukleotid (FMN) als Co-Enzym gebunden vorliegt. Dieses Dokument offenbart auch die Verwendung eines Elektronen übertragenden Stoffes und eines Tetrazoliumsalzes.
- Bruchhaus et al., Biochem. J. (1998), 330, 1217–1221 offenbart Gene, welche für ein vermeintliches NADPH: Flavin-Oxid-Reductase kodieren von einem einzelligen Parasiten Entamoeba histolytica (Eh34), rekombinant exprimiert in Escherichia coli.
- Storhoff et al., WO 94/01578, veröffentlicht am 20. Januar 1994, offenbaren auch ein stabiles Reagenz für die Analyse des Analyten. Das Reagenz umfasst ein Enzym; einen Mediator, ein Tetrazoliumsalz und ein oxidierendes Agens, welches das Reagenz stabilisiert.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Reagenz zum Messen der Konzentration eines Analyten in einer Hämoglobin-enthaltenden biologischen Flüssigkeit zur Verfügung. Das Reagenz umfasst:
- a) ein Flavin-abhängiges Enzym, das an Flavin gebunden hat und das Spezifität für den Analyten hat,
- b) einen Tetrazolium-Farbstoff-Vorläufer,
- c) ein Elektronentransfermittel, und
- d) ein Nitritsalz.
- In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung umfasst das Reagenz:
- a) ein Flavin-abhängiges Enzym, das Spezifität für den Analyten hat und kein Flavin gebunden hat,
- b) Flavin-Mononukleotid (FMN) oder Flavin-Adenin-Dinukleotid (FAD),
- c) einen Tetrazolium-Farbstoff-Vorläufer,
- d) ein Elektronentransfermittel, und
- e) ein Nitritsalz.
- Das Reagenz ist besonders für die Beschichtung auf ein oder mehrere Substrate geeignet, um einen Trockenreagenzstreifen zu Messen der Konzentration eines Analyten in einer Hämoglobin-enthaltenen biologischen Flüssigkeit zu bilden. Ein besonders bevorzugter Streifen umfasst
- a) eine Trägerschicht,
- b) auf der Trägerschicht ein Testkissen, das eine Beschichtung hat, die umfasst i) ein Flavin-abhängiges Enzym, das ein Flavin gebunden hat und das Spezifität für den Analyten hat, ii) einen Tetrazolium-Farbstoff-Vorläufer, und iii) ein Elektronen-Transfermittel, und
- c) auf dem Testkissen eine saugfähige Oberschicht, die mit einem Nitritsalz beschichtet ist.
- Ein weiterer erfindungsgemäßer Teststreifen umfasst
- a) eine Trägerschicht,
- b) auf der Trägerschicht ein Testkissen, das eine Beschichtung hat, die umfasst i) ein Flavin-abhängiges Enzym, das Spezifität für den Analyten hat, und kein Flavin gebunden hat, ii) FMN oder FAD, iii) einen Tetrazolium-Farbstoff-Vorläufer, iv) ein Elektronentransfermittel, und
- c) auf dem Testkissen eine saugfähige obere Schicht, die mit einem Nitritsalz beschichtet ist.
- Kurze Beschreibung der Abbildungen
-
1 ist eine perspektivische Ansicht eines Teststreifens dieser Erfindung. -
2 ist eine auseinander gezogene Darstellung eines weiteren Teststreifens dieser Erfindung. -
3 ist eine auseinander gezogene Darstellung noch eines weiteren Teststreifens dieser Erfindung. -
4 ist eine bildhafte Darstellung der Chemie eines Glukosetests dieser Erfindung. -
5 ist ein Graph, welcher die Wirkung des Nitrits als einem Hämoglobin-Suppressor in einem Zweischicht-Assay zeigt. -
6 ist ein Graph, welcher die Wirkung von Nitrit als einem Hämoglobin-Suppressor in einem Einzelschicht-Glucose-Assay zeigt. - Genaue Beschreibung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Reagenz zum Messen der Konzentration eines Analyten in Hämoglobin-enthaltenden biologischen Flüssigkeiten (wie etwa Vollblut) zur Verfügung, indem eine Konzentration der reduzierten Form von einem Co-Faktor, wie zum Beispiel NADH, NAD(P)H, PQQH2, FMNH2 oder FADH2, die ein Maß für die Analytkonzentration ist, hergestellt wird. Die Aufnahme von Nitrit in das Reagenz bewältigt die Störung des Hämoglobins bei der Messung der Konzentration des reduzierten Co-Faktors. Dies ist besonders nützlich für die Messung von Ketonkörpern und Glucose, ohne darauf beschränkt zu sein.
-
1 stellt einen typischen Teststreifen10 der Erfindung dar, welcher aus einem Testkissen12 besteht, das an einen Träger14 angebracht ist. Der Träger kann aus Plastik sein- z.B. Polystyrol, Nylon oder Polyester – oder Metallblech oder jedem anderen geeigneten Material, welches im Stand der Technik bekannt ist. Das Testkissen ist mit einem Reagenz beschichtet, das mit dem Analyten reagiert, um eine Farbänderung zu verursachen. Das Testkissen umfasst vorzugsweise ein saugfähiges Material, wie zum Beispiel Filterpapier oder eine Polymermembran. Jedoch kann das Testkissen auch aus nicht-saugfähigem Material sein, wie zum Beispiel Kunststofffolie, da die Reaktion keinen Sauerstoff benötigt. Das Reagenz umfasst ein Enzym, welches für den Analyten spezifisch ist, ein Hydrid-Transferagenz, einen Tetrazolium-Farbstoff-Vorläufer, einen geeigneten Enzym Co-Faktor und einen Hämoglobin-Suppressor. Wahlweise sind Puffer und Stabilisatoren für eine größere Stabilität mit inbegriffen. - Wie in
2 gezeigt wird, kann der Teststreifen auch eine Vielschicht-Struktur aufweisen, mit einer oberen Schicht16 , die über dem Testkissen12 liegt. In dieser Struktur kann das Reagenz zwischen den beiden Schichten aufgeteilt werden. Zum Beispiel kann der Hämoglobin-Suppressor auf die optionale obere Schicht16 geschichtet werden und der Rest des Reagenzes auf das Testkissen12 geschichtet werden. Vorzugsweise ist die obere Schicht16 saugfähig und dient als Verteilungsschicht und als eine absorbierende Schicht, um überschüssige Probe zu absorbieren. Die Probe wird auf die obere Schicht16 aufgetragen und wandert zum Testkissen12 hindurch. Die Analyt-Konzentration wird bestimmt, indem die Farbänderung durch die Trägerschicht14 hindurch, oder, wenn die Schicht14 dort, wo sie an den Reaktionsbereich grenzt, nicht transparent ist, durch ein optionales Fenster oder einen Durchlaß18 gemessen wird. - In der in
3 gezeigten alternativen Ausführungsform trennt der Spacer20 die obere Schicht16 und das Testkissen12 . Der Spacer20 ist vorzugsweise eine nichtsaugfähige Kunststofffolie mit einer adhäsiven Beschichtung (nicht gezeigt) auf beiden Seiten. Der Kanal22 im Spacer20 stellt der Probe einen Kapillarweg bereit, damit sie von der Öffnung24 zum Meßbereich26 fließen kann. Der Durchfluß hängt von der Luft ab, welche zwischen der Oberfläche von dem Testkissen12 und einer angrenzenden Schicht, oder alternativ durch einen optionalen Abzug18 abzieht. Die Farbänderung im Meßbereich26 wird durch den optionalen Abzug/Fenster18 überwacht. Das Reagenz kann vollständig auf dem Testkissen12 sein, oder alternativ kann es zwischen dem Testkissen und einer oder beiden der nicht saugfähigen Schichten14 und16 aufgeteilt werden. Somit kann ein erster Teil des Reagenzes auf dem Testkissen sein und ein zweiter Teil des Reagenzes kann auf einer oder beiden der nicht saugfähigen Schichten sein. Wenn wir uns auf das Reagenz als „Beschichtung" oder „auf" einer Schicht beziehen, beabsichtigen wir die Möglichkeit mit einzuschließen, dass das Reagenz in die Schicht absorbiert wird, insbesondere wenn sie saugfähig ist. - Alle Flavin-abhängigen Enzyme sind geeignet für die erfindungsgemäßen Tests. Geeignete Oxidase-Enzyme und ihre entsprechenden Analyte umfassen: Alkohol-Oxidase für Alkohol, Glucose-Oxidase für Glucose, Galactose-Oxidase für Galactose, Cholesterol-Oxidase für Cholesterol, L-Lactat-Oxidase für L-Lactat, Urat-Oxidase für Harnsäure, Bilirubin-Oxidase für Bilirubin und Cholin-Oxidase für Cholin Geeignte Dehydrogenase-Enzyme und die entsprechenden Analyte umfassen: Pyruvat-Dehydrogenase für Pyruvat, D-Lactat-Dehydrogenase für D-Lactat und Succinat-Dehydrogenase für Succinat.
- Wenn nicht an das Enzym gebunden, muß ein Co-Faktor hinzugesetzt werden, um das Enzym zu aktivieren. Co-Faktoren, welche dem Flavin-abhängigen Enzym hinzugefügt werden können, umfassen: Flavin-Mononucleotid (FMN) und Flavin-Adenin-Dinucleotid (FAD). In Gegenwart des Enzyms reduziert das Analyt den Co-Faktor.
- Der nächste Schritt im Farbstoff-bildenden Prozeß ist das Abstrahieren von Hydrid aus dem reduzierten Co-Faktor durch ein Elektronentransfermittel. Geeignete Elektronentransfermittel umfassen eine Diaphorase, wie zum Beispiel Liponsäure-Dehydrogenase, Ferredoxin-NADP-Reduktase und Lipoamid-Dehydrogenase. Weiter bevorzugt wird, wenn ein Flavin-Co-Faktor verwendet wird, ein nicht-enzymatisches Elektronentransfermittel, wie zum Beispiel Phenazinmethosulfat (PMS), Phenazinethosulfat (PES), 1-Methoxypheriazinmethosulfat oder Meldola Blue. Die Reaktionskinetiken und die Stabilität sind die wesentlichen Faktoren für die Auswahl eines Elektronentransfermittels oder „Hydrid-Abstraktors". Zum Beispiel ist PMS der universale Hydrid-Abstraktor, da es mit den meisten der unten aufgeführten Tetrazoliumverbindungen relativ schnelle Reaktionskinetiken aufweist. Aus diesem Grund wird es bevorzugt, wenn der Co-Faktor PQQ ist. Jedoch ist PMS empfindlicher gegenüber Licht als Hydrid-Abstraktoren, die auf Enzymen basieren. Die Diaphorase ist stabiler aus diesem Grund wird sie bevorzugt, wenn der Co-Faktor NAD ist.
- Das eingefangene Hydrid wird auf eine Tetrazoliumverbindung (Farbstoff-Vorläufer) übertragen, um ein gefärbtes Formazan zu bilden. Tetrazoliumverbindungen, die für diese Vorrichtung am besten geeignet sind, sind: 2-(2'-Benzothiazolyl)-5-styryl-3-(4'-phthalhydrazidyl)tetrazolium (BSPT), 2-Benzothiazolyl-(2) 3,5-diphenyltetrazolium (BTDP), 2,3-di(4-Nitrophenyl)tetrazolium (DNP), 2,5-Diphenyl-3-(4-styrylphenyl)tetrazolium (DPSP), Distyrylnitroblautetrazolium (DS-NBT), 3,3'-[3,3'-Dimethoxy-(1,1'-biphenyl)-4,4'-diyl]-bis[2-(4-nitrophenyl)-5-phenyl(-2H tetrazolium (NBT), 3-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H Tetrazolium (MTT), 2-Phenyl-3-(4-Carboxyphenyl)-5-methyltetrazolium (PCPM), Tetrazoliumblau (TB), Thiocarbamyl-Nitroblau-Tetrazolium (TCNBT), Tetranitroblau-Tetrazolium (TNBT), Tetrazoliumviolett, (TV), 2-Benzothiazothiazolyl-3-(4-carboxy-2-methoxyphenyl)-5-[4-(2-sulfoethylcarbamoyl) phenyl]-2H, Tetrazolium (WST-4) und 2,2'-Dibenzothiazolyl-5,5'-bis[4-di(2-sulfoethyl)carbamoylphenyl]-3,3'-(3,3'-dimethoxy-4,4'-biphenylene)difetrazolium, Dinatriumsalz (WST-5). Bevorzugt werden wasserlösliche Farbstoff-Vorläufer verwendet, noch bevorzugter WST-5, so dass sie mit biologischen Proben verträglich sind. Weiterhin entwickelt die resultierende Formazanverbindung, wenn WST-5 verwendet wird, eine starke spektrale Ab sorption im violet-blauen Bereich, wodurch die Notwendigkeit, das Hintergrundsignal von Hämoglobin zu korrigieren, vermindert wird.
- Schließlich ist ein Hämoglobin-Suppressor in dem Reagenz vorhanden, um die unerwünschte farbstoffbildende Reaktion zwischen Hämoglobin und der Tetrazoliumverbindung einzuschränken. Die Aufgabe des Hämoglobinsuppressors ist, das Hämoglobin zu Methämoglobin; welches nicht mit dem Tetrazolium oder Formazan reagiert, zu oxidieren. Überraschenderweise sind Nitritsalze, wie etwa Natriumnitrit, Kaliumnitrit und deren Derivate sehr effektiv in der Unterdrückung des Hämoglobins ohne den reduzierten Co-Faktor (wie zum Beispiel NADH, PQQH2, FMNH2, oder FADH2), zu zerstören. Die Nitrate sind auch bei erhöhter Temperatur und in Proben mit hohem Hämatokrit wirksam. Nitriumnitrit ist bevorzugt, weil es eine hohe Wasserlöslichkeit hat, nicht toxisch ist und relativ preiswert ist.
- Optional kann das Reagenz auch einen Stabilisator umfassen, wie etwa ein divalentes Metallsalz.
- Obwohl das erfindungsgemäße Reagenz in einer naß-chemischen Art und Weise, wie etwa in einer Küvette, verwendet werden kann, stellt die Erfindung in bevorzugten Ausführungsformen Trockenstreifen zum Bestimmen von beta-Hydroxybutyrat oder Glucose in Vollblut zur Verfügung. Die Streifen können entweder einschichtig oder zweischichtig sein. Ein Zweischichtstreifen besteht aus einem Membran-Testkissen, bevorzugt aus Nylon, welches zwischen einen Träger und einer oberen Schicht angeordnet ist. Der Träger ist bevorzugt aus einer Polyesterschicht. Die obere Schicht kann aus einem Netz oder jedem saugfähigen Material sein, welches im Stand der Technik bekannt ist. Ein bevorzugtes Material ist ein poröses Polyethylen, welches behandelt ist mit Natriummethyloleoyltaurat, erhältlich von Porex Corp., Fairburn, GA. Wir bezeichnen dieses Material als „Porex". Bevorzugt hat das Testkissen eine positiv geladene Oberfläche. Weiter bevorzugt besteht das Testkissen aus Polyamid. Das Testkissen enthält ein Reagenz, welches Glucose-Oxidase (einschließlich eines Flavin-Co-Faktors), PMS (oder eines seiner Analoge) und WST-5 (Tabelle 1; unten) umfasst. Die obere Porexschicht enthält ein Nitritreagenz (Tabelle 2).
- In einem einschichtigen Streifen ist die Porex-Schicht ausgelassen und das gesamte Reagenz, einschließlich des Nitrits (Tabelle 3), wird auf das Testkissen aufgetragen: Beachte, dass in beiden, dem zweischichtigen und dem einschichtigen Streifen, entweder ein Flavin-abhängiges Enzym, welches ein Flavin gebunden hat, oder ein Flavin-abhängiges Enzym, das kein Flavin gebunden hat, verwendet werden kann. Im letzteren Fall wird ein Flavin-Co-Faktor (z.B. FMN oder FAD) hinzugefügt.
- In der Anwendung trägt ein Benutzer einen Tropfen Vollblut auf die obere Oberfläche der oberen Porexschicht auf. Indem das Vollblut oder das lysierte Blut mit dem Porex in Kontakt kommt, wird das Natriumnitrit rekonstituiert und reagiert mit dem verfügbaren freien Hämoglobin, wodurch das Hämoglobin für den Test unschädlich gemacht wird. Die resultierende, im Wesentlichen hämoglobinfreie Probe, wird mittels Kapillar- oder Schwerkraft zu dem Testkissen darunter transferiert. Auf dem Testkissen initiiert die Probe eine Reaktionskaskade, um, einen gefärbten Farbstoff zu ergeben, dessen Konzentration zu der Konzentration eines Analyten in der Probe proportional ist und direkt mit einem Photometer bestimmt werden kann.
4 stellt die Reaktion für Glucose unter Verwendung von Glucose-Oxidase und PMS dar. -
5 stellt die Änderung in der optischen Dichte über die Zeit von Blutproben dar, welche alle 60% Hämotakrit haben und 0 und 100 mg/dl Glucose enthalten, sowohl mit, als auch ohne Nitrit. Die obere Darstellung zeigt die Ergebnisse bei 35°C. Die untere Darstellung zeigt die Ergebnisse bei Raumtemperatur (RT). Die Nitritkonzentration war jeweils 5 g/dl. In Abwesenheit von Nitrit reduziert Hämoglobin das Tetrazolium, um kontinuierlich die Farbstoffkonzentration zu erhöhen, mit einer entsprechenden Erhöhung in der optischen Dichte. Nitrit vermindert die Farbbildung, durch die Entfernung des Hämoglobins (durch Oxidation), bis zu dem Punkt, in welchem sie alleine durch die Glucose in der Probe resultiert. Die Herstellung eines zweischichtigen Streifens, der verwendet wurde, um die Daten welche in den Darstellungen gezeigt sind zu generieren, ist in Beispiel 1 unten beschrieben. -
6 zeigt die Wirkung von Nitrit auf die farbstoffbildende Reaktion in dem Glucose/Glucose-Oxidase-System für einen einschichtigen Streifen. Blutproben, alle mit einem Hämatokrit von 60%, enthielten 0 oder 200 mg/dl Glucose und 0 oder 20 mg/ml Nitrit. Die Proben wurden bei Raumtemperatur laufengelassen. Die Abbildung zeigt, dass das vorliegende System bei Raumtemperatur und einem Hämatokrit bis zu 60% wirksam ist. Die Herstellung eines einschichten Streifens, welcher verwendet wurde, ist im Beispiel 2 unten beschrieben. - Die folgenden Beispiele zeigen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. In Beispiel 1 wurde ein zweischichtiger Streifen verwendet, der Analyt ist Glucose und das Enzym ist Glucose-Oxidase. In Beispiel 2 wurde ein einschichtiger Streifen verwendet. Wie zuvor ist der Analyt Glucose und das Enzym ist Glucose-Oxidase. Die Zusammensetzungen können leicht zur Anwendung anderer, zuvor aufgeführter Analyt-Enzym-Kombinationen modifiziert werden. (siehe zum Beispiel Tietz Textbook of Clinical Chemistry, 2. Auflage, Burtis et al., W.B. Saunders Co., Philadelphia, PA, 1994, Seiten 976–978 und 1174–1175.) Die Beispiele sind nicht bestimmt dafür, in irgendeiner Weise beschränkend zu sein.
- Beispiel 1
- Eine 0,8 μm Nylonmembran, erhalten von Pall Corporation (East Hills, NY), wurde bis zur Sättigung in das Reagenz aus Tabelle 1 getaucht. Das überschüssige Reagenz wurde mit einem Glasstab vorsichtig abgeschabt. Die resultierende Membran wurde zum Trocknen in einen Ofen bei 56°C für 10 Minuten gehängt. Porex (0,6 mm Dicke) wurde in einer Nitritlösung aus Tabelle 2 durchnäßt und dann zum Trocknen in einen Ofen bei 100°C für 10 Stunden gehängt. Schließlich wurde die Membran zwischen einer Polyesterunterlage (0,4 mm Melenex® Polyester von ICI America, Wilmington, DE) und das Nitrit-imprägnierte Porex geschichtet.
- Beispiel 2
- Die Prozedur aus dem Beispiel 1 wurde wiederholt, außer, dass das erste Eintauchen in dem Reagenz aus Tabelle 3 erfolgte und kein zweites Eintauchen erfolgte, da das Porex nicht benötigt wurde.
- Tabelle 1. Reagenz für ein Glucose-Testkissen
- Tabelle 2. Nitritreagenz
- Tabelle 3. Reagenz für ein Glucose-Testkissen
Claims (16)
- Reagenz zum Messen einer Konzentration eines Analyten in einer Hämoglobinenthaltenden biologischen Flüssigkeit, umfassend: a) ein Flavin-abhängiges Enzym, das ein Flavin gebunden hat und das Spezifität für den Analyten hat, b) einen Tetrazolium-Farbstoff-Vorläufer, c) ein Elektronentransfermittel, und d) ein Nitritsalz.
- Reagenz zum Messen einer Konzentration eines Analyten in einer Hämoglobinenthaltenden biologischen Flüssigkeit, umfassend: a) ein Flavin-abhängiges Enzym, das Spezifität für den Analyten hat, und kein Flavin gebunden hat, b) Flavin-Mononukleotid (FMN) oder Flavin-Adenin-Dinukleotid (FAD), c) einen Tetrazolium-Farbstoff-Vorläufer, d) ein Elektronentransfermittel, und e) ein Nitritsalz.
- Reagenz nach Anspruch 1, bei dem der Analyt Glukose ist und das Enzym Glukoseoxidase ist.
- Reagenz nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem der Farbstoff-Vorläufer wasserlöslich ist.
- Reagenz nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem das Elektronentransfermittel Phenazinmethosulfat (PMS) oder ein Analog davon umfaßt.
- Reagenz nach einem der vorangehenden Ansprüche, weiterhin umfassend einen divalenten Metallstabilisator.
- Trockenreagenzstreifen zum Messen einer Konzentration eines Analyten in einer Hämoglobin-enthaltenden biologischen Flüssigkeit, umfassend eine Trägerschicht, auf der sich ein Testkissen befindet, das eine Beschichtung aus dem Reagenz nach einem der vorangehenden Ansprüche hat.
- Streifen nach Anspruch 7, bei dem das Testkissen eine positiv-geladene Oberfläche hat.
- Streifen nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, bei dem das Testkissen ein Polyamid umfaßt.
- Streifen nach einem der Ansprüche 7 bis 9, weiterhin umfassend eine saugfähige obere Schicht, die über dem Testkissen liegt.
- Trockenreagenzstreifen zum Messen einer Konzentration eines Analyten in einer Hämoglobin-enthaltenden biologischen Flüssigkeit, umfassend eine Trägerschicht, auf der sich ein Testkissen und eine obere Schicht befindet, die über dem Testkissen liegt, wobei sich ein erster Teil der Bestandteile des Reagenz nach einem der Ansprüche 1 bis 6 auf dem Testkissen befindet, und wobei sich die verbleibenden Bestandteile des Reagenz auf dem Träger und/oder der Oberschicht befinden.
- Streifen nach Anspruch 11, bei dem die obere Schicht saugfähig ist.
- Streifen nach Anspruch 11, weiterhin umfassend einen Spacer und einen Kanal zwischen der oberen Schicht und dem Testkissen, um einen Kapillarweg zwischen der oberen Schicht und dem Kissen bereitzustellen.
- Streifen nach Anspruch 11, bei dem der Tetrazolium-Farbstoff-Vorläufer 2,2'-Dibenzothiazolyl-5,5'-bis[4-di(2-sulfoethyl)carbamoylphenyl]-3,3'-(3,3'-dimethoxy-4,4'-bi-phenylen)ditetrazolium, Dinatriumsalz (WST-5) ist.
- Trockenreagenzteststreifen nach Anspruch 12, bei dem der Analyt Glukose ist, das Testkissen eine Beschichtung hat, die umfaßt: i) Glukoseoxidase, die Flavin gebunden hat, ii) einen Tetrazolium-Farbstoff-Vorläufer, und iii) PMS oder ein Analog davon, und wobei die saugfähige obere Schicht mit einem Nitritsalz beschichtet ist.
- Trockenreagenzteststreifen nach Anspruch 12, bei dem der Analyt Glukose ist, das Testkissen eine Beschichtung hat, die umfaßt: i) ein Flavin-abhängiges Enzym, das nicht Flavin gebunden hat, ii) FMN oder FAD, iii) einen Tetrazolium-Farbstoff-Vorläufer, und iv) PMS oder ein Analog davon, und wobei die saugfähige obere Schicht mit einem Nitritsalz beschichtet ist.
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