DE60114576T2

DE60114576T2 - Intraluminare, durchlöcherte, radial ausweitbare prothese zur zufuhr von medikamenten

Info

Publication number: DE60114576T2
Application number: DE60114576T
Authority: DE
Inventors: Ivan De Scheerder; Jurgen Sohier; Natasja Van Der Leden; Jan Van Humbeeck
Original assignee: Advanced Laser Applications Holding Sa Luxembourg; ADVANCED LASER APPLIC HOLDING; ADVANCED LASER APPLICATIONS HOLDING SA
Current assignee: Boston Scientific Scimed Inc
Priority date: 2000-03-06
Filing date: 2001-03-02
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2021-03-03
Also published as: WO2001066036A3; US20020007209A1; EP1132058A1; US20060129231A1; US7135039B2; EP1261297A2; US20130004650A1; AU2001252154A1; US8267991B2; US7789907B2; ATE308285T1; EP1261297B1; DE60114576D1; US8663317B2; US20100152836A1; WO2001066036A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft radial ausweitbare Prothesen zur Implantierung in einem Lumen, die eine röhrenförmige Wand umfassen, welche aus Blech hergestellt ist und eine innere und eine äußere Oberfläche aufweist, wobei die röhrenförmige Wand mit Schnitten versehen ist, welche solide Streben bilden, die eine vorbestimmte Dicke aufweisen und durch die sich die Prothese aufweiten kann, wobei die soliden Streben eine Längsrichtung haben und Reservoire aufweisen, die in der erwähnten äußeren Oberfläche angebracht sind, um ein therapeutisches Agens zu enthalten.
In der Praxis sind intraluminale Prothesen im Allgemeinen bekannt. Sie können in ein Lumen, beispielsweise eine Arterie, eingepflanzt sein, um das Lumen zu stärken, zu stützen oder wiederherzustellen. Bei der koronaren Ballonaufdehnung wird beispielsweise häufig eine Prothese an die Stelle eingepflanzt, an der eine Herzkranzarterie verletzt ist oder an der sie dazu neigt, zusammenzufallen. Wenn sie eingepflanzt ist, stärkt die Prothese derart diesen Teil der Arterie, dass der Blutfluss gewährleistet ist. Eine Prothesenanordnung, die besonders geeignet zur Implantierung in einem Lumen des Körpers ist, ist eine ganz allgemein walzenförmige Prothese, die sich radial von einem ersten geringen Durchmesser auf einen zweiten größeren aufweiten kann. Diese Prothesen können in die Arterie eingepflanzt werden, indem sie auf einem Katheter angeordnet und durch die Arterie an die gewünschte Stelle befördert werden. Der Katheter ist mit einem Ballon oder einem anderen Aufweitungsmechanismus versehen, der auf die Prothese einen radialen Druck ausübt, der nach außen wirkt, sodass sich die Prothese auf einen größeren Durchmesser aufweitet. Diese Prothesen sich ausreichend fest, dass sie nach der Ausweitung ihre Form behalten, selbst nachdem der Katheter entfernt ist.
Radial ausweitbare Prothesen sind in verschiedenen Anordnungen erhältlich, wodurch die beste Wirksamkeit in verschiedenen besonderen Situationen gewährleistet ist. Die Patente von Lau (US-Patentschriften 5,514,154, 5,421,955 und 5,242,399), Baracci (US-Patentschrift 5,531,741), Gaterud (US-Patentschrift 5,522,882), Gianturco (US-Patentschriften 5,507,771 und 5,314,444), Termin (US-Patentschrift 5,496,277), Lane (US-Patentschrift 5,494,029), Maeda (US-Patentschrift 5,507,767), Mann (US-Patentschrift 5,443,477), Khosravi (US-Patentschrift 5,441,515), Jessen (US-Patentschrift 5,425,739), Hickle (US-Patentschrift 5,139,480), Schatz (US-Patentschrift 5,195,984), Fordenbacher (US-Patentschrift 5,549,662) und Wiktor (US-Patentschrift 5,133,732) enthalten alle eine Art radial ausweitbare Prothese zur Implantierung in einem Lumen des Körpers.
Die erwähnten intraluminalen Prothesen weisen einige Nachteile auf. Einer dieser Nachteile ist die unzureichende Hämokompatibilität intraluminaler Prothesen, wenn sie intravaskulär eingepflanzt werden. Sie können durch Bildung eines Blutpfropfs akute oder subakute thrombotische Verschlüsse verursachen, die zu einer erheblichen Gesundheitsbeeinträchtigung und sogar zum Tod führen. Ferner rufen diese Prothesen eine Fremdkörperreaktion mit einer erheblichen Entzündung um die gesamte Prothese hervor, die die Vermehrung von fibromuskulären Zellen und die Verengung der Prothese bewirkt. Das allgemeine Ziel der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, neue Prothesen bereitzustellen, durch die die Fremdkörperreaktion gegen die eingepflanzten Prothesen vermindert werden kann.
Hinsichtlich des Verfahrens der Herstellung dieser Prothesen lehrt EP-A-0 931 520, mit einem dünnwandigen röhrenförmigen Element zu beginnen, insbesondere einer Edelstahlröhre, und diese Röhre derart zu schneiden, dass Abschnitte der Röhre im gewünschten Muster für die Prothese oder den Stent entfernt werden. Dieser Schneidvorgang erfolgt mit einem rechnergesteuerten Laser. Um die Wärmezufuhr durch den Laser in die Prothese auf ein Mindestmaß herabzusetzen, um eine Wärmeverzug und weitere Beschädigungen des Metalls zu verhindern, wird ein gütegeschalteter Nd/YAG-Laser verwendet, der so betrieben wird, dass er sehr kurze Impulse (<100 ns) bei einer hohen Pulsrate von bis zu 40 kHz abgibt. Ferner wird koaxial zum Laserstrahl ein Gasstrahl erzeugt. Trotz Verwendung eines Gasstrahls entsteht entlang den Schneidkanten eine beträchtliche Menge Überreste, Schlacke oder geschmolzenes Material, was nach dem Schneidvorgang mechanisch oder chemisch entfernt werden muss. In der EP-A-0 931 520 wird dies zuerst durch Einlegen der geschnittenen Edelstahlröhre für acht Minuten in eine Salzsäurelösung (HCl) und durch anschließendes Elektropolieren in einer wässrigen Säurelösung aus Schwefelsäure, Karbonsäuren, Phosphaten, Korrosionshemmern und einem biologisch abbaubaren oberflächenaktiven Mittel mit einer Stromdichte von etwa 0,06 bis 0,23 A je cm² erreicht. Ein Nachteil dieser stark beeinflussenden chemischen und elektrochemischen Poliervorgänge ist, dass die innere und äußere Oberfläche der röhrenförmigen Prothese auch angegriffen werden können.
Die Prothesen gemäß der vorliegenden Erfindung weisen eine besondere Anordnung auf, durch die die Prothese eine wirksame Menge eines therapeutischen Agens oder eines Arzneimittels über einen längeren Zeitraum abgeben kann, insbesondere ein Arzneimittel, das die Fremdkörperreaktion gegen die Prothese unterdrückt, wodurch auch die Bioverträglichkeit der Prothese erhöht wird. Die röhrenförmige Wand der Prothese ist mit Schnitten versehen, welche Streben bilden, die eine vorbestimmte Dicke aufweisen und durch die sich die Prothese aufweiten kann, wobei die Streben eine Längsrichtung haben und Reservoire aufweisen, die in der erwähnten äußeren Oberfläche angebracht sind, um das therapeutische Agens zu enthalten.
Eine solche Prothese ist bereits in EP-A-0 950 386 offenbart. Bei dieser bekannten Prothese sind die Reservoire durch verhältnismäßig flache Kanäle gebildet, die mit Laser in die äußere Oberfläche der Prothese geschnitten sind. Ein Nachteil dieser bekannten Prothese ist, dass an der Stelle der Kanäle die örtliche Zufuhr von Medikamenten viel größer ist als an anderen Stellen, was zu einer recht ungleichmäßigen Verteilung des therapeutischen Agens führt. Ein weiterer Nachteil ist, dass die Tiefe der Kanäle angesichts der Tatsache begrenzt ist, dass die Gegenwart der Kanäle eine beträchtliche Auswirkung auf die radiale Festigkeit und Haltbarkeit der Prothese hat. Durch die begrenzte Tiefe ist folglich auch die Auswirkung dieser Tiefe auf den Zeitraum der Abgabe des Medikaments begrenzt.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, eine neue Prothese bereitzustellen, durch die eine gleichmäßigere Abgabe von Medikamenten möglich ist, diese Abgabe über einen längeren Zeitraum auszudehnen, das therapeutische Agens in die Prothese mit einer geringeren Auswirkung auf ihre radiale Festigkeit einzubringen und die Bioverträglichkeit der Prothese weiter zu erhöhen.
Zu diesem Zweck ist die Prothese der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine Anzahl der erwähnten Reservoire durch perforierende Löcher gebildet ist, die sich durch die solide Strebe ausdehnen, wodurch sie in der äußeren Oberfläche der röhrenförmigen Wand eine äußere Öffnung und in der inneren Oberfläche der röhrenförmigen Wand eine innere Öffnung bilden, wobei die erwähnte äußere Öffnung eine Breite hat, die senkrecht zur erwähnten Längsrichtung gemessen wird, und eine Länge, die in der erwähnten Längsrichtung gemessen wird und substanziell gleich ist wie die erwähnte Breite, wobei die Prothese, einschließlich der erwähnten perforierenden Löcher, elektrochemisch poliert sind, sodass die erwähnten Schnitte eine glatte, elektrochemisch polierte Oberfläche aufweisen.
Da die Länge der Löcher substanziell gleich ihrer Breite ist, können in der äußeren Oberfläche der Prothese mehr Löcher vorgesehen sein, d.h. in kürzeren Entfernungen zueinander, sodass eine gleichmäßigere Zuhuhr von Medikamenten möglich ist. Ein weiterer Vorteil dieser kürzeren Löcher ist, dass sie tiefer eingebracht werden können, ohne dass die erforderliche radiale Festigkeit der Prothese beeinträchtigt wird. Auf diese Art kann mehr therapeutisches Agens in die Prothese eingebracht werden und dessen Abgabezeitraum verlängert werden, da in einem Loch in Bezug auf die Oberfläche der äußeren Öffnung eine größere Menge therapeutisches Agens enthalten sein kann, durch die das therapeutische Agens abgegeben wird. Aufgrund der kleinen perforierenden Löcher kann die Prothese mit einer Arzneimitteldosis gefüllt werden, die im Vergleich zu einer nicht durchlöcherten Prothese bis zu tausendmal höher ist. So kann eine biokompatiblere intraluminale Prothese gewonnen werden, die auch als Träger zur örtlichen Abgabe und/oder Ablagerung von Arzneimitteln verwendet werden kann. Da die Prothese einschließlich der Löcher elektrochemisch poliert ist, wird eine weiter erhöhte Bioverträglichkeit erreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die erwähnten Löcher in die Strebe geschnitten, insbesondere durch Laserschneiden.
Ein wichtiger Vorteil dieser Ausführungsform ist, dass die Löcher einfach durch Laserschneiden hergestellt werden können, insbesondere gemäß dem flüssigkeitsgeführten Laserschneidverfahren, indem der Laserstrahl einfach auf die gewünschte Stelle gerichtet und das Loch ohne weitere Bewegung des Laserstrahls geschnitten wird. Der Durchmesser der inneren Öffnung der Löcher auf der Innenseite der Strebe kann dann einfach durch Einstellen des Gesamtbetrags der Energie des Laserstrahls eingestellt werden, d.h. die Pulsbreite, die Dauer und Stärke davon. Mit anderen Worten kann die Menge des therapeutischen Agens, die nach innen in die Prothese abgegeben wird, einfach durch Auswahl des gewünschten Durchmessers der inneren Öffnungen gesteuert werden. Der Gesamtbetrag der Schnittenergie kann erhöht werden, bis die innere Öffnung substanziell genauso groß ist wie die äußere Öffnung.
Weitere Besonderheiten und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung einiger besonderer Ausführungsformen der Prothese gemäß der vorliegenden Erfindung ersichtlich. Die Bezugszeichen, die bei dieser Beschreibung verwendet werden, beziehen sich auf die angehängten Zeichnungen, wobei:
1 eine Draufsicht auf eine röhrenförmige Prothese ist, die in ihrer Längsrichtung geschnitten und zu einer flachen Platte gedrückt wurde;
2 in einem größeren Maßstab einen Abschnitt der Platte zeigt, die in 1 dargestellt ist, und außerdem die Löcher zeigt, die in der äußeren Oberfläche der Prothese vorgesehen sind;
3 ein Schaubild ist, in dem die verschiedenen Schritte dargelegt sind, die beim elektrochemischen Polieren von Nitinol-Proben erfolgen;
4 eine mikroskopische Aufnahme (680x) ist, in der die Rauheit der Seitenfläche eines Laserschnitts des Nitinollegierung-Stents im Anlieferungszustand dargestellt ist, der mit einem herkömmlichen Laser hergestellt wurde;
5 eine mikroskopische Aufnahme (655x) des Nitinollegierung-Stents ist, der in 4 dargestellt ist, nachdem er elektrochemisch poliert wurde;
6 und 7 mikroskopische Aufnahmen (326x) der zu stark polierten Oberfläche eines Nitinollegierung-Stents sind;
8 eine mikroskopische Aufnahme (300x) der Unterseite eines elektrochemisch polierten Nitinollegierung-Stents ohne Beizen ist;
9 in einem größeren Maßstab eine vereinfachte Querschnittsdarstellung entlang den Linien VI-VI von 2 zeigt, wobei ein perforierendes Loch mit einer substanziell walzenförmigen Form dargestellt ist;
10 eine Darstellung ist, die 9 ähnelt, in der jedoch ein perforierendes, substanziell konisches Loch dargestellt ist, das eine substanziell kreisförmige äußere Öffnung und eine kleine innere Öffnung aufweist;
11 eine Darstellung ist, die 10 ähnelt, jedoch dehnt sich das nicht-perforierende konische Loch nicht durch die Strebe aus, sondern weist einen Boden auf;
12 und 13 Darstellungen sind, die den Darstellungen von 10 und 11 ähneln, jedoch eine andere Lochform zeigen;
14 eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme (156x) ist, in der ein perforierendes Loch derselben Art dargestellt ist, wie es in 9 dargestellt ist;
15 eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme (156x) ist, in der ein perforierendes Loch derselben Art gezeigt ist, wie es in 10 dargestellt ist; und
16 eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme (625x) ist, in der ein nicht-perforierendes Loch derselben Art gezeigt ist, wie es in 11 dargestellt ist, das mit einem Boden versehen ist.
1) BESCHREIBUNG DER GRUNDLEGENDEN AUSGESTALTUNG DER ENDOVASKULÄREN PROTHESE
Im Allgemeinen betrifft die vorliegende Erfindung radial ausweitbare Prothesen zur Implantierung in einem Lumen, die eine röhrenförmige Wand umfassen, welche aus Blech hergestellt ist und Schnitte aufweist, durch die sich die Prothese aufweiten kann. Diese Schnitte sind zumindest teilweise mit einem Laserstrahl hergestellt. Die Prothese wird somit so hergestellt, dass mit einem röhrenförmigen Element begonnen wird, wobei je nach Ausgestaltung der Prothese Schnitte eingebracht werden oder wobei üblicherweise Abschnitte weggeschnitten werden. Anstatt mit einem röhrenförmigen Element zu beginnen, könnte auch ein flaches Blech verwendet werden, das zusammengerollt und zusammengeschweißt wird, damit die röhrenförmige Prothese entsteht. 1 und 2 veranschaulichen eine bevorzugte Ausführungsform einer radial ausweitbaren Prothese, die bei radialer Ausweitung eine geringe oder keine Verkürzung in Achsenrichtung aufweist. Die Prothese besteht aus den Fasern oder Streben 1, die die Außenlinie eines walzenförmigen Umrisses beschreiben. Jede Faser der Prothese stellt im rechten Winkel zu einer Mittelachse des walzenförmigen Umrisses der Prothese und parallel zu anderen Flächen der benachbarten Fasern die Verbindung zu einer getrennten Oberfläche her. Die Prothese kann aus einer veränderlichen Menge von Fasern bestehen, die alle die Prothese bilden. Mindestens zwei Fasern sind notwendig, einschließlich einer ersten und einer zweiten Endfaser, damit die äußersten Enden des Umrisses der Prothese bestimmt sind.
Alle diese Fasern weisen einen Wellenumriss in der Form aufeinander folgender Omegas auf. Folglich besteht jede Faser aus einer Anzahl von Windungen mit tiefsten Punkten und Spitzen, die im Zickzack über die Länge jeder Faser verlaufen. Der tiefste Punkt ist am weitesten von der benachbarten Faser entfernt und die Spitze liegt der benachbarten Faser am nächsten. 1 zeigt eine typische Anordnung mit 12 Windungen, eine Anzahl, die zwischen 3 und 36 Windungen schwanken kann. Die Größe jeder Faser, die als Abstand zwischen dem tiefsten Punkt und der Spitze vorgesehen ist, ändert sich, wenn sich die Prothese radial aufweitet, meist verringert sich die Größe. In 1 ist eine typische Anordnung gezeigt, mit einem Abstand von 1,5 mm zwischen dem tiefsten Punkt und der Spitze, wobei dieser Abstand jedoch zwischen 0,5 bis 5 mm schwanken kann.
Die Endfasern sind an benachbarten Zwischenfasern mit Verbindungsteilen in Form eines Omega befestigt, die als Elemente in Achsenrichtung dienen, die zwei benachbarte Fasern verbinden. Diese Verbindungsteile können auch Zwischenfasern aneinander befestigen. Jedes Verbindungsteil ist an den benachbarten Fasern mit einem ersten Verbindungspunkt an dem einen Ende des Verbindungsstücks und einem zweiten an dem anderen Ende befestigt. Beide Verbindungspunkte liegen in den Spitzen der Fasern. Damit überbrücken die Verbindungspunkte den Abstand/die Öffnung zwischen benachbarten Fasern, mit dem Zwischenraum als größter Breite. Es sind nicht unbedingt alle Perforationen von Verbindungsteilen in Achsenrichtung überbrückt. Einzelne Zwischenelemente können durch Verbindungen miteinander verbunden sein, die mit den Zwischenelementen an Stellen verbunden sind, die von den tiefsten Punkten entfernt sind. Abhängig von den Beweglichkeitserfordernissen der Prothese kann eine veränderliche Anzahl von Spitzen mit Verbindungsteilen versehen sein, die benachbarte Fasern verbinden. Ist eine höhere Beweglichkeit erforderlich, bleiben mehr Spitzen leer, mit nur einem Verbindungsstück zwischen zwei benachbarten Fasern. Die Prothese ist derart aufgebaut, dass während der allmählichen Ausweitung der Prothese die Faserwellen in einer ersten Stufe etwas größer werden und anschließend allmählich kürzer werden. Als Ausgleich für diese Verkürzung vergrößern sich die omegaförmigen Verbindungen allmählich, was eine geringere Verkürzung in Achsenrichtung während der allmählichen Ausweitung bewirkt.
2) ELEKTROCHEMISCHES POLIEREN EINER INTRALUMINALEN METALLPROTHESE: GRUNDPRINZIPIEN
Das Elektropolieren ist ein Vorgang, mit dem Metall von einem Werkstück entfernt wird, indem Strom fließt, wenn das Werkstück in ein flüssiges Medium (Elektrolyt) eingetaucht ist. Das Werkstück ist mit dem Anodenanschluss verbunden, während der Kathodenanschluss mit einem geeigneten Leiter verbunden ist. Sowohl der Anoden- als auch der Kathodenanschluss sind in die Lösung eingetaucht, wodurch ein vollständiger Stromkreis entsteht. Der angelegte Strom ist Gleichstrom. Bei diesem Vorgang wird das Werkstück aufgelöst, wobei der Lösung Metallionen hinzugefügt werden. Wenn durch den Elektrolyten ein Strom fließt, wird auf der Anodenfläche eine Flüssigkeitsschicht aus Produkten der anodischen Auflösung gebildet; diese Schicht ist zähflüssiger und weist einen höheren spezifischen Widerstand auf als der Großteil des Elektrolyten. Die Dicke der Flüssigkeitsschicht auf einer rauen Oberfläche unterscheidet sich von Stelle zu Stelle. Aufgrund dieser ungleichmäßigen Flüssigkeitsschicht ist die Stromdichte ungleichmäßig; d.h. sie ist auf Spitzen höher als in Spalten. Damit lösen sich Spitzen schneller auf als Spalten, was deshalb eine oberflächenausgleichende Wirkung hervorruft.
Ferner führt das elektrochemische Polieren zu einer oberflächlichen Oxidschicht (Passivierung), die ebenfalls eine große Rolle bei der Biokompatibilisierung eines Fremdkörpers spielt.
Die Menge Metall, die vom Werkstück entfernt wird, ist hauptsächlich dem angelegten Strom und der Zeit proportional, während der der Strom angelegt wird.
Außerdem kann die Geometrie des Werkstücks die Stromverteilung beeinflussen und hat folglich einen bedeutenden Einfluss auf die Menge Metall, die in einem Bereich entfernt wird.
Vor dem Elektropolieren werden die Oberflächen vorzugsweise entfettet und in organischen Lösungsmitteln oder durch chemisches Ätzen in geeigneten Lösungen gereinigt. Wenn die Anode mit löslichen Schichten beschichtet ist oder es notwendig ist, Blasen zu entfernen, die an der Oberfläche haften, wird gerührt. Das Rühren des Elektrolyten erfordert eine Erhöhung der Stromdichte. Die Kathoden, die beim Elektropolieren verwendet werden, sollten in der Polierlösung nicht angegriffen werden. Die Fläche der Kathode ist vorzugsweise viel größer als die Fläche des polierten Werkstücks. Dies gewährleistet eine gleichmäßigere Stromverteilung, verringert die Kathodenpolarisation und vermindert Leistungsverluste. Nach dem Elektropolieren sollten die Werkstücke mit Wasser oder anderen Lösungsmitteln gewaschen werden, damit Reste des Elektrolyten oder der Produkte der anodischen Auflösung entfernt werden.
NITINOL
Bei Nitinol wird eine Vorbehandlung unter Verwendung einer Lösung aus 2 ml Flusssäure und 40 ml Salpetersäure (14 M) für 5 bis 7 Minuten vorgeschlagen. Die besten Ergebnisse beim elektrochemischen Polieren wurden mit 5 ml Perchlorsäure (70 %) und 100 ml Essigsäure (99,8 %) unter Verwendung eines Anodenstroms von 0,15 A und einer Spannung von 20 V während 1 bis 3 Minuten festgestellt.
TANTAL
Bei Tantal wurde eine Lösung aus 20 ml Essigsäure, 50 ml Hydrogensulfat und 10 ml Hydrogenfluorid oder eine Lösung aus 90 ml Hydrogensulfat und 10 ml Hydrofluorid verwendet. Die Spannung betrug 5 V über einen Zeitraum von 1 bis 5 Minuten und die Vorbehandlung erfolgte unter Verwendung einer Lösung aus 5,6 ml Hydrofluorid (48 bis 51 %), 1 ml Hydrogensulfat (95 bis 97 %), 8 ml Hydrogennitrat und 8 ml Wasser während 5 bis 7 Minuten.
3) EIN SYSTEM ZUR ÖRTLICHEN INTRALUMINALEN ABGABE VON ARZNEIMITTELN ODER GENEN
Verschiedene Versuche mit restenoseverhindernden Arzneimitteln, die systemisch (oral oder intravenös) nach Aufdehnung verengter Lumen (beispielsweise einer arteriosklerotischen Verengung einer Herzkranzarterie) verabreicht wurden, schlugen wegen einer zu begrenzten Konzentration des Arzneimittels an der Stelle fehl, an der das Arzneimittel wirken muss, und aufgrund der Nebenwirkungen des systemischen Arzneimittels, wenn höhere Dosen verabreicht werden. Aus diesem Grund wurden Arzneimittel örtlich angewendet, an der Stelle des Organs, das behandelt werden soll. Zum Beispiel wurden bei der Behandlung von Koronarstenosen unter Verwendung von besonderen Kathetern Arzneimittel in die Gefäßwand gespritzt.
Nachteile dieses Verfahrens sind die begrenzte Wirksamkeit der so genannten Lokalbehandlung (weniger als 5 % des verabreichten Arzneimittels erreichen das Zielorgan) und die erhöhte Beschädigung des Zielorgans aufgrund der örtlichen Verabreichung des Medikaments.
Ein weiteres Verfahren ist die Bedeckung einer endoluminalen Prothese mit einer polymeren Beschichtung und das Tränken des Polymers mit einem Arzneimittel. Der Nachteil dieses Verfahrens ist das begrenzte Fassungsvermögen der Beschichtung und die zu schnelle Abgabe des Arzneimittels.
Zur Optimierung dieses Systems haben die Erfinder Löcher in der endoluminalen Prothese angebracht, wobei die Löcher entweder einen Boden aufweisen oder sich durch die Prothese ausdehnen. Diese Löcher werden vor der Implantierung mit dem Polymer gefüllt, das mit dem Arzneimittel getränkt ist. Die Größe und Dichte der Löcher kann schwanken. Die Bedingung ist, dass die Radialkraft der Prothese nicht beeinträchtigt wird. Durch Anwendung dieses Verfahrens können ein Zuwachs des örtlichen Arzneimittelfassungsvermögens der Prothese um einen Faktor von einhundert und eine beträchtliche Verlängerung der Dauer der Arzneimittelabgabe erreicht werden (Wochen statt Tage). Tierversuche zeigten nach Implantierung einer endoluminalen durchlöcherten Prothese, die mit einem Polymer beschichtet war, in die Herzkranzarterien eine hundertfache Gewebekonzentration des Arzneimittels in einem Schweinemodell.
Ferner war die Dauer der Arzneimittelabgabe bedeutend länger und das Arzneimittel war bedeutend länger im Gefäßgewebe vorhanden.
Es wurden bereits polymere Medikamente freisetzende Oberflächenbeschichtungen zur Verbesserung der Bioverträglichkeit von Stents durch örtliche Abgabe des Medikaments an der Zielstelle beschrieben (EP-A-0 623 354). Nachteile dieses Systems sind:

1) die mäßige Bioverträglichkeit der verwendeten Polymere, was eine verstärkte Entzündungsreaktion bewirkt,
2) da nur sehr dünne Polymerschichten verwendet werden können und der Kontaktbereich groß ist, ist die Medikamentenabgabe unter Verwendung dieser beschichteten Stents zu schnell, und da nur sehr dünne Polymerschichten aufgebracht werden können, ist die Gesamtdosis Medikamente begrenzt, die auf den Stent aufgebracht wird und örtlich abgegeben werden soll.

Durch das Anbringen von Löchern in der Metallstruktur der Prothese, wobei die Löcher entweder einen Boden aufweisen oder sich ganz durch die Metallstruktur der Prothese ausdehnen (2) und das Füllen dieser Löcher mit einem Medikament oder einer polymeren Beschichtung, die ein oder mehrere Arzneimittel mit thromboseverhindernden und/oder restenoseverhindernden Eigenschaften enthalten, wird eine Prothese entwickelt, durch die das Arzneimittel sehr wirksam allmählich abgegeben wird und durch die das Arzneimittel unmittelbar mit dem beschädigten Gewebe in Berührung gebracht wird. Die Prothese beginnt, als Reservoir für das Arzneimittel zu dienen, das nach der Implantierung der endoluminalen Prothese allmählich abgegeben wird, um seine Aufgabe zu erfüllen.
Anstatt herkömmlicher Arzneimittel können auch Gene für bestimmte Stoffe (Proteine) verwendet werden, die entweder eine thromboseverhindernde oder eine restenoseverhindernde Wirkung haben.
Durch die Verwendung der Prothese, die mit Löchern versehen ist, werden drei wichtige Vorteile gegenüber den herkömmlichen Prothesen erreicht, die mit einem Polymer beschichtet sind:

1) Die Gesamtarzneimitteldosis, die auf die Prothese aufgebracht werden kann, erhöht sich um einen Faktor von einhundert bis eintausend, je nach der Größe und Anzahl der Löcher.
2) Durch das Anbringen von Löchern, die einen Boden aufweisen, d.h. nicht-perforierende Löcher, kann die Arzneimittelabgabe gerichtet werden; entweder auf das Gewebe, das das Lumen umgibt, oder auf das Lumen selbst.
3) Die Dauer der Arzneimittelabgabe wird viel länger (Wochen statt Tage).

Nach der Herstellung der Prothese ist das therapeutische Agens, d.h. ein Arzneimittel oder Gene, auf die Prothese aufzubringen, insbesondere in die Löcher, die auf ihrer Oberfläche vorgesehen sind. Dies kann durch Eintauchen und/oder Aufsprühen erfolgen, wonach das therapeutische Agens, das neben den Löchern aufgebracht wurde, wahlweise entfernt werden kann. Das therapeutische Agens kann entweder als solches oder als Lösung aufgebracht werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsförm wird es jedoch mit einem Polymer verbunden, das die Haftung an der Prothese erhöht und zur Steuerung der Abgabeeigenschaften des therapeutischen Agens verwendet werden kann. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird auf den Körper einer Prothese und insbesondere auf ihre äußere Oberfläche, die das Gewebe berührt, eine Lösung aufgebracht, die ein Lösungsmittel, ein Polymer, das in dem Lösungsmittel gelöst ist, und einen therapeutischen Stoff (d.h. ein Medikament) enthält, das im Lösungsmittel fein verteilt ist, und wird das Lösungsmittel danach verdampft und lässt einen polymeren Stoff zurück, der das Medikament freisetzt und die Löcher der Prothese füllt. Durch die Einbeziehung eines Polymers in engem Kontakt mit einem Medikament, das die Löcher der Prothese füllt, kann das Medikament während der Ausweitung der Prothese in der Prothese in einer elastischen Matrix gehalten werden und wird auch die Verabreichung des Medikaments nach der Implantierung verlangsamt. Dieses Verfahren kann unabhängig davon eingesetzt werden, ob die durchlöcherte Prothese eine Metall- oder Polymeroberfläche aufweist. Das Verfahren ist auch sehr einfach, da es durch einfaches Eintauchen der durchlöcherten Prothese in die Lösung oder durch Aufsprühen der Lösung auf die durchlöcherte Prothese durchgeführt werden kann. Die Menge Medikament, die in die durchlöcherte Prothese aufgenommen werden soll, kann leicht durch Veränderung der Größe und der Anzahl der Löcher und/oder Perforationen oder unter Verwendung verschiedener Medikamentenkonzentrationen und/oder verschiedener Beschichtungsauftragsverfahren gesteuert werden. Die Geschwindigkeit, mit der das Medikament zugeführt wird, kann durch die Auswahl eines geeigneten bioabsorbierbaren oder biostabilen Polymers und durch das Verhältnis Medikament zu Polymer in der Lösung gesteuert werden. Mit diesem Verfahren können Medikamente wie Glukokortikoide (z.B. Methylprednisolon, Dexamethason, Betamethason), Heparin, Hirudin, Tocopherol, Angiopeptin, Aspirin, ACE-Hemmer, Cytochalasin A, B und D, Trapidil, Paclitaxel, Rapamycin, Actinomycin, Wachstumsfaktoren, Oligonukleotide und, allgemeiner, antithrombozytäre Mittel, Gerinnungshemmer, Mitosehemmstoffe, Antioxidationsmittel, Antimetaboliten und Entzündungshemmer und auch Gene in einer durchlöcherten Prothese gespeichert, während der Ausweitung der durchlöcherten Prothese in der durchlöcherten Prothese zurückgehalten werden und das Medikament mit einer kontrollierten Geschwindigkeit freisetzen. Die Abgabegeschwindigkeit kann ferner unter Verwendung zusätzlicher Sperrbeschichtungen oder mehrerer Schichten der Beschichtung mit veränderlichen Medikamentenkonzentrationen gesteuert werden. Im eingepflanzten Zustand kann die durchlöcherte Prothese, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt ist, einem Lumen des Körpers Medikamente zuführen, indem die durchlöcherte Prothese transluminal in einen ausgewählten Abschnitt des Lumens des Körpers eingeführt wird und die durchlöcherte Prothese radial ausgedehnt wird, bis sie das Lumen des Körpers berührt. Die transluminale Einbringung kann durch einen Katheter erreicht werden, der für die Einbringung durchlöcherter Prothesen ausgestaltet ist, und die radiale Ausweitung kann durch Ausweitung der durchlöcherten Prothese mit einem Ballon, durch Selbstausweitung der durchlöcherten Prothese oder eine Verbindung aus Selbstausweitung und Ausweitung mit einem Ballon erreicht werden.
Die zugrunde liegende Struktur der durchlöcherten Prothese, die erfindungsgemäß verwendet wird, kann im Grunde jede durchlöcherte Prothesenausgestaltung aufweisen, beispielsweise selbstausweitend oder mit einem Ballon ausweitbar sein und aus Metall oder einem polymeren Werkstoff bestehen. Damit könnten Prothesenausgestaltungen aus Metall wie die, die in der US-A-4 733 665 (Palmaz) und der US-A-5 603 721 (Lau) offenbart sind, bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die durchlöcherte Prothese könnte aus im Grunde jedem biokompatiblen Werkstoff hergestellt sein, der physikalische Eigenschaften aufweist, die für die Ausgestaltung geeignet sind. Zum Beispiel haben sich Tantal, Nitinol und Edelstahl als geeignet für viele dieser Ausgestaltungen erwiesen und könnten bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Es könnten auch Prothesen aus biostabilen oder bioabsorbierbaren Polymeren wie Poly(ethylenterephthalat), Polyacetal, Poly(milchsäure), Poly(ethylenoxid)/Poly(butylenterephthalat)-Kopolymeren bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Obwohl die Oberfläche der durchlöcherten Prothese sauber und frei von Verunreinigungen sein sollte, die während der Herstellung eingebracht werden können, erfordert die Oberfläche der durchlöcherten Prothese keine besondere Oberflächenbehandlung, um die Beschichtung zu halten, die bei der vorliegenden Erfindung aufgebracht wurde.
Für die Beschichtung der durchlöcherten Prothese, insbesondere zur Füllung der Löcher, die darin angebracht sind, kann das folgende Verfahren durchgeführt werden. Zuerst wird eine Lösung hergestellt, die ein Lösungsmittel, ein Polymer, das im Lösungsmittel gelöst ist, und einen therapeutischen Stoff enthält, der im Lösungsmittel fein verteilt ist. Lösungsmittel, Polymer und der therapeutische Stoff sollten miteinander verträglich sein. Das Lösungsmittel sollte in der Lage sein, das Polymer in der gewünschten Konzentration in Lösung zu bringen. Darüber hinaus sollten das Lösungsmittel und das Polymer die therapeutische Eigenschaft des therapeutischen Stoffs nicht chemisch verändern. Jedoch braucht der therapeutische Stoff nur im gesamten Lösungsmittel fein verteilt sein_; sodass er entweder mit dem Lösungsmittel eine richtige Lösung bildet oder als feine Teilchen im Lösungsmittel fein verteilt ist. Beispiele für einige geeignete Verbindungen aus Polymer, Lösungsmittel und therapeutischem Stoff sind in Tabelle 18 dargelegt.
Tabelle 18. Beispiele für einige geeignete Verbindungen aus Polymeren, Lösungsmitteln und therapeutischen Stoffen
Die Lösung wird auf die durchlöcherte Prothese aufgebracht und das Lösungsmittel kann verdampfen, wodurch sich die Perforationen füllen und auf der Oberfläche der durchlöcherten Prothese eine Beschichtung aus dem Polymer und dem therapeutischen Stoff zurück bleibt. Üblicherweise kann die Lösung entweder durch Aufsprühen der Lösung auf die durchlöcherte Prothese oder durch Eintauchen der durchlöcherten Prothese in die Lösung auf die durchlöcherte Prothese aufgebracht werden. Ob das Aufbringen durch Eintauchen oder das Ausbringen durch Aufsprühen gewählt wird, hängt hauptsächlich von der Zähflüssigkeit und Oberflächenspannung der Lösung ab. Nachdem die Prothese beschichtet wurde, kann die Prothese wahlweise gereinigt werden, damit die Beschichtung entfernt wird, die neben den Löchern aufgebracht wurde, wobei nur das therapeutische Agens auf der Prothese zurück bleibt, das sich in den Löchern befindet.
Das ausgewählte Polymer sollte ein Polymer sein, das bioverträglich ist und die Reizung der Gefäßwand auf ein Mindestmaß herabsetzt, wenn die durchlöcherte Prothese eingepflanzt wird. Das Polymer kann entweder ein biostabiles oder ein bioabsorbierbares Polymer sein, je nach der gewünschten Abgabegeschwindigkeit oder dem gewünschten Grad der Polymerstabilität, jedoch kann ein bioabsorbierbares Polymer wünschenswerter sein, da es im Gegensatz zu einem biostabilen Polymer nach der Implantierung nicht lange vorhanden ist, um eine chronische lokale Nebenwirkung zu verursachen. Bioabsorbierbare Polymere, die verwendet werden könnten, umfassen Poly(L-Milchsäure), Polycaprolacton, Poly(lactid-co-glycolid), Poly(hydroxybutyrat), Poly(hydroxybutyrat-co-valerat), Polydioxanon, Polyorthoester, Polyanhydrid, Poly(glykolsäure), Poly(D, L-Milchsäure), Poly(glykolsäure-co-trimethylencarbonat), Polyphosphoester, Polyphosphoesterurethan, Poly(aminosäuren), Cyanoacrylate, Poly(trimethylencarbonat), Poly(iminocarbonat), Copoly(etherester) (z.B. PEO/PLA), Polyalkylenoxalate, Poly(organo)phosphazene, hydrophile Polymethacrylate und Biomoleküle wie Fibrin, Fibrinogen, Zellulose, Stärke, Kollagen und Hyaluronsäure. Es könnten auch biostabile Polymere mit einer verhältnismäßig geringen chronischen Gewebereaktion verwendet werden, zum Beispiel Polyurethane, Silikone und Polyester, und es könnten auch andere Polymere verwendet werden, wenn sie gelöst und auf der durchlöcherten Prothese gehärtet oder polymerisiert werden können, zum Beispiel Polyolefine, Polyisobutylen und Ethylen-Alphaolefin-Kopolymere; Acrylpolymere und -kopolymere, Vinylhalogenidpolymere und -kopolymere wie Polyvinylchlorid; Polyvinylether wie Polyvinylmethylether; Polyvinylidenhalogenide wie Polyvinylidenfluorid und Polyvinylidenchlorid; Polyacrylonitril, Polyvinylketone; Polyvinylaromaten wie Polystyrol, Polyvinylester wie Polyvinylacetat; Kopolymere aus Vinylmonomeren untereinander und mit Olefinen, z.B. Ethylen-Methylmethacrylat-Kopolymere, Acrylonitril-Styren-Kopolymere, ABS-Harze und Ethylen-Vinylacetat-Kopolymere; Polyamide wie Nylon 66 und Polycaprolactam; Alkylharze; Polycarbonate; Polyoxymethylene; Polyimide; Polyether; Epoxydharze, Polyurethane; Reyon; Reyontriacetat; Zellulose, Zelluloseacetat, Zellulosebutyrat; Zelluloseacetatbutyrat; Cellophan; Zellulosenitrat; Zellulosepropionat; Zelluloseether, Carboxymethylzellulose und hydrophile Polymethacrylate. Das Verhältnis des therapeutischen Stoffs zum Polymer in der Lösung hängt von der Wirksamkeit des Polymers ab, den therapeutischen Stoff in der durchlöcherten Prothese zu halten, und der Geschwindigkeit, mit der die Beschichtung den therapeutischen Stoff an das Gewebe des Blutgefäßes oder den Körperkanal abgeben soll. Es kann mehr Polymer notwendig sein, wenn es eine verhältnismäßig schlechte Wirksamkeit dabei aufweist, den therapeutischen Stoff in der durchlöcherten Prothese zu halten, und es kann mehr Polymer notwendig sein, um eine Freisetzungsmatrix bereitzustellen, die das Freisetzen eines sehr leicht löslichen therapeutischen Stoffs begrenzt. Es könnte daher ein breites Verhältnis des therapeutischen Stoffs zum Polymer geeignet sein und das Massenverhältnis könnte von etwa 10:1 bis 1:100 reichen. Der therapeutische Stoff könnte im Grunde jeder therapeutische Stoff sein, der wünschenswerte therapeutische Eigenschaften zur Anwendung auf ein Blutgefäß oder einen Körperkanal aufweist. Dazu können sowohl feste Stoffe als auch flüssige Stoffe gehören. Zum Beispiel könnten Glukokortikoide (z.B. Methylprednisolon, Dexamethason, Betamethason), Heparin, Hirudin, Tocopherol, Angiopeptin, Aspirin, Cytochalasin A, B und D, Trapidil, Paclitaxel, Rapamycin, Actinomycin, ACE-Hemmer, A2-Blocker, Betablocker, Wachstumsfaktoren, Oligonukleotide und, allgemeiner, antithrombozytäre Mittel, Gerinnungshemmer, Mitosehemmstoffe, Antioxidationsmittel, Antimetaboliten und Entzündungshemmer verwendet werden. Antithrombozytäre Mittel können Medikamente wie Aspirin und Dipyridamol umfassen. Gerinnungshemmer können Medikamente wie Heparin, Coumadin, Protamin, Hirudin und das gerinnungshemmende Protein der Zecke umfassen. Mitosehemmstoffe und Antimetaboliten können Medikamente wie Methotrexat, Azathioprin, Vinkristin, Vinblastin, Fluoruracil, Adriamycin und Mitomycin umfassen. Ferner kann diese durchlöcherte Prothese verwendet werden, um Gene für Stoffe zuzuführen, die die Fremdkörperreaktion auf die Prothese beeinflussen oder die Heilungsreaktion verändern können, die durch die Gewebebeschädigung ausgelöst wurde.
BESCHREIBUNG DER DURCHLÖCHERTEN PROTHESE ZUR GEWINNUNG EINER VERBESSERTEN VORRICHTUNG ZUR ÖRTLICHEN ZUFUHR VON MEDIKAMENTEN
Zur Veranschaulichung der Erfindung wurde ein röhrenförmiger, lasergeschnittener, mit einem Ballon ausweitbarer Stent verwendet (1 und 2). Perforierende Löcher von 50 μm, d.h. Löcher, die sich vollständig durch den Stent ausdehnen, wurden unter Verwendung eines wassergefihrten Excimerlasers (Laser-microjet^TM) bei einer Frequenz von 100 Hz, einer Pulsdauer von 0,15 ms und einer Spannung von 510 Volt hergestellt. Auf diese An können die Löcher einfach beim gleichen Vorgang wie dem Herausschneiden der Prothese aus dem röhrenförmigen Element hergestellt werden. Es können jedoch auch andere Verfahren zur Herstellung der Löcher verwendet werden, zum Beispiel mechanisches Ausstanzen oder herkömmliche Laserschneidverfahren. 14 zeigt eine mikroskopische Aufnahme eines Teils der gewonnenen Prothese. Nach dem herkömmlichen elektrochemischen Polieren wurden die Stents in eine Polymerlösung getaucht, in der das Medikament gelöst war. Bei diesem Beispiel wurde ein fluoriertes Polymethacrylat (PFM-P75) verwendet, in dem 10 % Methylprednisolon gelöst war. Die Gesamtfülldosis von Methylprednisolon bei einem nicht-durchlöcherten Stent, der mit PFM-P75 beschichtet war, betrug 10 μg. Die Gesamtfülldosis eines durchlöcherten Stents betrug 3500 μg.
Die in-vitro-Abgabekurven der Stents, die mit PFM-P75 beschichtet und mit Methylprednisolon gefüllt waren, zeigten eine allmähliche Abgabe von Methylprednisolon über drei Wochen im Vergleich zu 48 Stunden bei den nicht-durchlöcherten Stents. Die Implantierung der durchlöcherten Stents, die mit Methylprednisolon gefüllt waren, in Herzkranzarterien von Schweinen zeigte die vollkommene Bioverträglichkeit dieser Stents. An Tag 3, Tag 7 und Tag 14 wurde keine Entzündung um die Stentfasern herum festgestellt. Bei sechs Wochen wurde nur eine sehr geringe Neointimahyperplasie festgestellt. Diese Erfindung kann mit allen Arten von Polymeren verwendet werden, die Medikamente oder Gene enthalten, und auch für die unmittelbare Beschichtung der Prothese mit Medikamenten oder Genen ohne die Verwendung eines Polymers.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung umfassen die Löcher, die in der Prothese vorgesehen sind, Löcher, die sich wie beim vorstehenden Beispiel durch die Prothese ausdehnen. In den vereinfachten Zeichnungen der 9 bis 13 und in den mikroskopischen Aufnahmen der 14 bis 16 sind verschiedene Locharten veranschaulicht. Wie bereits zuvor erläutert wurde, umfasst die Prothese eine röhrenförmige Wand, die üblicherweise aus Vollblech hergestellt ist, die jedoch auch aus einem synthetischen Plattenmaterial sein kann. Die Wand umfasst Schnitte, üblicherweise um die herausgeschnittenen Abschnitte herum, die die Streben 1 bilden, aus der die Prothese besteht. Diese Streben weisen eine äußere oder konvexe Oberfläche 2 auf die so angeordnet ist, dass sie nach der Implantierung in die Innenwand des Lumens eingreift, und eine gegenüberliegende innere oder konkave Oberfläche 3. Um die Füllkapazität der Prothese für das therapeutische Agens zu erhöhen, sind die Löcher 4 in der äußeren Oberfläche der röhrenförmigen Wand angebracht. 9 bis 13 sind Querschnittdarstellungen durch eine Strebe an der Stelle eines solchen Lochs 4. Wie in diesen Figuren angezeigt ist, weist die Strebe eine Strebenbreite W und eine Dicke T auf, wobei die Längsrichtung der Strebe in 2 mit dem Bezugszeichen A angegeben ist.
An der äußeren Oberfläche der Strebe weisen die Löcher 4 eine äußere Öffnung 5 auf, die einen Abstand von beiden Längsrändern 10 der Strebe aufweist. Diese äußere Öffnung weist eine Breite w auf, die senkrecht zur Längsrichtung A der Strebe gemessen wird, und eine Länge l, die in dieser Längsrichtung gemessen wird. Da der Rand der Öffnung 5 etwas schräg ist, muss die Breite und die Länge der Öffnung 5 dadurch ermittelt werden, dass entlang der inneren Wand des Lochs 4 eine Linie 11 gezogen wird und der Schnittpunkt mit der Ebene der äußeren Oberfläche bestimmt wird, sodass die Schräge des oberen Rands des Lochs 4 bei der Ermittlung der Breite und Länge seiner äußeren Öffnung 5 nicht berücksichtigt wird.
Dasselbe gilt für die innere Öffnung, die im Folgenden für den Fall eines perforierenden Lochs beschrieben ist.
Gemäß diesem Gesichtspunkt der Erfindung, sollten die Löcher in der Prothese Löcher umfassen, die eine äußere Öffnung 5 aufweisen, deren Länge l substanziell gleich deren Breite w sein sollte, während das Loch 4 selbst ein perforierendes Loch sein sollte, das sich durch die Strebe 1 ausdehnt. Auf diese Art wird das therapeutische Agens über eine Anzahl verhältnismäßig kleiner Löcher verteilt, wodurch seine gleichmäßige Verteilung über die Oberfläche der Prothese möglich ist. Die Gesamtmenge therapeutischen Agens', die auf der Prothese aufgebracht ist, kann nicht nur über die Anzahl der Löcher gesteuert werden. Ein Vorteil perforierender Löcher ist, dass die Oberfläche der äußeren Öffnung 5, durch die das therapeutische Agens abgegeben werden kann, im Vergleich zum Rauminhalt des Lochs verhältnismäßig klein ist, sodass die Dauer der Abgabe des therapeutischen Agens verlängert werden kann.
Die äußeren Öffnungen 5 weisen vorteilhafterweise eine Breite w auf, die größer als 10 μm ist, insbesondere größer als 20 μm und günstiger größer als 30 μm, jedoch kleiner als 100 μm, vorzugsweise kleiner als 60 μm und am günstigsten kleiner oder gleich 50 μm. Die Länge der äußeren Öffnungen 5 ist substanziell gleich der Breite w. Die Öffnung 5 ist insbesondere vorzugsweise substanziell kreisförmig.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform nimmt die Breite w der äußeren Öffnung 5 höchstens 60 %, vorzugsweise höchstens 50 % der Breite W der Strebe 1 ein. Zusammen mit der begrenzten Länge l der äußeren Öffnungen 5 sind durch diese verhältnismäßig geringe Breite größere Tiefen d der Löcher möglich, insbesondere zur Bereitstellung perforierender Löcher, während die erforderliche radiale Mindestfestigkeit der Prothese erhalten bleibt.
Wie in 2 veranschaulicht, sind die Öffnungen gemäß den Längsrichtungen der Streben verteilt, d.h. sie sind vorzugsweise nicht nebeneinander in Querrichtung angeordnet, um eine sehr geringe Auswirkung auf die radiale Festigkeit der Prothese zu erreichen. Vorzugsweise sind die Löcher in einer substanziell konstanten Entfernung zueinander angeordnet, damit eine gleichmäßige Verteilung des therapeutischen Agens erreicht wird.
9 und 14 veranschaulichen ein perforierendes Loch 4, das an der inneren Oberfläche 3 der röhrenförmigen Prothesenwand eine innere Öffnung 6 bildet, die substanziell genauso groß ist wie die gegenüberliegende äußere Öffnung 5. Abgesehen von den schrägen Rändern ist das Loch 4 substanziell walzenförmig. Ein solches Loch 4 kann leicht mit einem Laserstrahl hergestellt werden, vorzugsweise mit einem flüssigkeitsgeführten Laserstrahl, indem ein Gesamtbetrag der Schnittenergie angewendet wird, der ausreicht, ein solches Loch zu erzeugen, ohne dass der Laserstrahl bewegt werden muss.
10, 12 und 15 veranschaulichen ein perforierendes Loch 4, das auch eine innere Öffnung 6 bildet, das jedoch den Vorteil hat, dass eine gerichtetere Abgabe des therapeutischen Agens vorliegt, d.h. dass mehr therapeutisches Agens auf die Wand des Lumen hin als in dessen Inneres abgegeben wird. Das ist darauf zurückzuführen, dass die innere Öffnung 6 kleiner ist als die äußere Öffnung 5. In 10 verengt sich das Loch konisch von der äußeren Öffnung 5 zur inneren Öffnung 6 hin und ist damit substanziell konisch. In 12 weist das Loch im Gegensatz dazu erstens einen substanziell walzenförmigen Abschnitt 7 und dann einen unteren Abschnitt 8 auf, der sich konisch zur inneren Öffnung 6 hin verengt. Diese beiden Arten von Löchern können auch einfach mit einem Laserstrahl hergestellt werden, vorzugsweise mit einem flüssigkeitsgeführten Laserstrahl, ohne dass der Laserstrahl während des Schneidvorgangs bewegt werden muss. Die verschiedenen Arten von Löchern können insbesondere durch Einstellen der Pulsbreite des Pulslaserstrahls gesteuert werden, wobei durch eine größere Pulsbreite eine länglichere Kegelform wie in 10 entsteht, während durch eine geringere Pulsbreite eine kürzere oder steilere Kegelform entsteht wie in 12.
Bei einigen der Löcher kann der Gesamtbetrag der Energie des Laserstrahls verringert werden, sodass sich das Loch nicht vollständig durch die Strebe ausdehnt, sondern einen Boden 9 bildet. Ein solches Loch ist in 11, 13 und 16 veranschaulicht. Bei den veranschaulichten Ausführungsformen ist das Loch vollständig konisch oder kegelstumpfförmig. Es ist jedoch deutlich, dass das Loch auch einen konischen Bodenteil und darauf einen walzenförmigeren Teil aufweisen könnte, je nach der Dicke der Strebe und der Tiefe des Lochs. Aus der Form der konischen Abschnitte in den Figuren wird deutlich, dass das Loch, das in 11 veranschaulicht ist, mit derselben Art Laserstrahl erzeugt werden kann wie das Loch, das in 10 veranschaulicht ist, während das Loch, das in 13 veranschaulicht ist, mit derselben Art Laserstrahl erzeugt werden kann wie das Loch, das in 12 veranschaulicht ist, wobei der Gesamtbetrag der Schnittenergie, d.h. die Dauer des Schneidvorgangs, selbstverständlich kürzer ist, damit ein flacheres Loch erzeugt wird.
Die Löcher, die in den Figuren veranschaulicht sind, weisen alle einen substanziell kreisförmigen Querschnitt auf, der parallel zur äußeren oder inneren Oberfläche der Prothese ist. Zur Herstellung von Langlöchern, d.h. von Löchern, deren Länge l größer ist als ihre Breite w, können zwei oder mehr der zuvor beschriebenen Löcher nebeneinander hergestellt werden, um ein Langloch zu erzeugen.

Claims

Eine radial ausdehnbare Prothese zur Implantierung in einem Lumen, die eine röhrenförmige Wand umfasst, welche aus Blech hergestellt ist und eine innere (3) und eine äußere (2) Oberfläche aufweist, wobei die röhrenförmige Wand mit Schnitten versehen ist, welche solide Streben (1) bilden, die eine vorbestimmte Dicke (T) aufweisen und durch die sich die Prothese ausdehnen kann, wobei die soliden Streben (1) eine längliche Richtung (A) haben und Reservoire (4) aufweisen, die in der erwähnten äußeren (2) Oberfläche angebracht sind, um ein therapeutisches Agens zu enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine Anzahl der erwähnten Reservoire (4) durch perforierende Löcher (4) gebildet sind, die sich durch die solide Strebe (1) ausdehnen, wodurch sie in der äußeren Oberfläche (2) der röhrenförmigen Wand eine äußere Öffnung (5) und in der inneren Oberfläche (3) der röhrenförmigen Wand eine innere Öffnung (6) bilden, wobei die erwähnte äußere Öffnung (5) eine Breite (w) hat, die senkrecht zur erwähnten länglichen Richtung (A) gemessen wird, und eine Länge (l), die in der erwähnten länglichen Richtung (A) gemessen wird und substanziell gleich ist wie die erwähnte Breite (w), wobei die Prothese, einschließlich der erwähnten perforierenden Löcher (4), elektrochemisch poliert sind, sodass die erwähnten Schnitte eine glatte, elektrochemisch polierte Oberfläche aufweisen.
Eine Prothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die erwähnte äußere Öffnung (5) substanziell kreisförmig ist.
Eine Prothese nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die erwähnte Breite (w) größer als 10 μm aber kleiner als 100 μm ist.
Eine Prothese nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die erwähnte Breite (w) größer als 20 μm ist.
Eine Prothese nach Anspruch 4; dadurch gekennzeichnet, dass die erwähnte Breite (w) größer als 30 μm ist.
Eine Prothese nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die erwähnte Breite (w) kleiner als 60 μm ist.
Eine Prothese nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die erwähnte Breite (w) kleiner oder gleich 50 μm ist.
Eine Prothese nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Strebe (1), in der sich die erwähnte äußere Öffnung (5) befindet, eine Strebenbreite (W) hat, welche zwischen einem ersten Längsrand (10) der äußeren Oberfläche (2) der Strebe (1) und einem zweiten Längsrand (10) dieser äußeren Oberfläche (2) gemessen wird, wobei die Breite (w) der erwähnten äußeren Öffnung (5) höchstens 60%, vorzugsweise höchstens 50%, der erwähnten Strebenbreite (W) einnimmt.
Eine Prothese nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die erwähnten Löcher (4) gemäß den Längsrichtungen (A) der Streben (1) auf diesen Streben verteilt sind, vorzugsweise in einer substanziell konstanten Entfernung zueinander.
Eine Prothese nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die erwähnte innere Öffnung (6) kleiner ist als die erwähnte äußere Öffnung (5), wobei zumindest ein unterer Abschnitt (8) des erwähnten Loches (4) sich vorzugsweise konisch zur erwähnten inneren Öffnung hin verengt.
Eine Prothese nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die erwähnte innere Öffnung (6) substanziell dieselbe Größe wie die erwähnte äußere Öffnung (5) aufweist.
Eine Prothese nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die erwähnten Löcher (4) in die Strebe (1) geschnitten sind, insbesondere durch Laserschneiden.