-
TECHNISCHES
GEBIET
-
Diese
Erfindung betrifft im allgemeinen pharmazeutische Zufuhrsysteme
und insbesondere eine orale Dosierform (Darreichungsform) einschließend eine
nicht-toxische Region verkapselnd oder umgebend einen pharmazeutisch
toxischen oder potenten Kern.
-
HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
-
Orale
Dosierformen (ODFs, oral dosage forms) von Wirksubstanzen wurden
früher
von Hüllen umgeben,
welche Eigenschaften hatten, verschieden von den Eigenschaften des
darunter liegenden Wirkstoffs. Beispielsweise waren überzogene
Tabletten Gegenstand des US-Patents Nr. 5,914,132, innerhalb von
welchem der Überzug
die Zufuhr der Wirksubstanz in den Darm mit seiner speziellen chemischen
Umgebung ermöglichte
und nicht in einen früheren
Teil des Gastrointestinaltraktes mit einer anderen chemischen Umgebung,
beispielsweise hinsichtlich pH und enzymatischem System.
-
Verfahren
und Apparate zum Überziehen von
Pharmazeutika wurden offenbart in US-Patent Nr. 4,497,847, welches Verfahren
offenbart zum Anwenden des Überzugs
auf das Pharmazeutikum mittels Sprühen oder Eintauchen in einen
zentrifugal verflüssigten Überzugapparat
oder einem Fließbett granulierenden Überzugapparat.
Diese Überzuge waren
dafür gedacht,
verschiedene gesteuert freisetzende Profile bereitzustellen. Am
häufigsten
wurde der hauptsächliche
innere Teil der Tablette durch Kompression des Pulvers ausgebildet.
-
In
diesen und ähnlichen
Patenten waren die Wirksubstanzen nicht speziell toxisch oder schädlich und
der Überzug
diente nicht dem Zweck des Isolierens der toxischen oder schädlichen
Substanz gegenüber
dem Personal, welches das Produkt herstellte oder handhabte. Folglich
waren keinerlei unübliche
Handhabungen oder Herstellungs-Vorsichtsmaßnahmen
notwendig, welche über
diejenigen die üblicherweise
in der phar mazeutischen Industrie aufgrund der Eigenschaften der
Wirksubstanz angewandt werden, hinausgehen. Des weiteren wurden die Überzugprozesse üblicherweise
durchgeführt
mit den fertigen Tabletten oder Pellets, welche hergestellt wurden
durch einen separaten Prozess, und nicht einhergehend mit der Herstellung
der pharmazeutischen Darreichungsform. Folglich umging der Überzugsprozess
selbst nicht den Schritt des Pulvermischens während der Herstellung, in welchem
eine durch die Luft übertragene
partikuläre
Festphasensubstanz erzeugt werden konnte. Durch die Luft übertragene
partikuläre
Substanzen von hochtoxischen oder potenten Pharmazeutika erzeugten
Probleme für
das Herstellungspersonal und für
Personal, welches keine Patienten darstellte, was spezielle Handhabungsprozeduren
nötig machte.
Diese Prozeduren waren oft sowohl ineffizient als auch teuer.
-
Weiche
Gelatinekapseln wurden verwendet, um Aktiva in aufgelösten, löslich gemachten
oder suspendierten Formen zuzuführen.
Weiche Gelatinekapseln haben den Vorteil des Vermeidens des Exposition
von durch die Luft übertragenen
schädlichen Partikel,
wie auch des Erreichens einer besseren Einheitlichkeit des Inhaltes
anstelle von anderen festen Dosierformen. Jedoch das Wandern der
gelösten Substanz
und der aktiven Form von der flüssigen Phase
in die Gelatineschale war bislang ein hauptsächlicher Nachteil. Weiche Gelatinekapseln
waren auch nicht geeignet, zur Formulierung von aktiven Substanzen,
welche eine lange Freisetzungsdauer benötigen, da die Kapsel selbst
die Wirksubstanzfreisetzung nicht aushielt. Weiche Gelatinekapseln
wurden daher nicht verwendet mit einer Wirksubstanz, welche hochtoxisch,
potent oder ansonsten schädlich
war.
-
Einige
Pharmazeutika, wie z.B. Antikrebs-Wirksubstanzen sind hochtoxisch.
Beispielsweise wird 9-Nitrocamptothecin verwendet, um Bauchspeicheldrüsenkrebs
zu behandeln, und ist bereits so toxisch, dass Firmen nicht bereit
sind, es in festen Dosierformen herzustellen, aufgrund der Expositionsgefahr,
welche in den konventionellen Herstellungstechniken inhärent ist.
Es gibt auch andere Typen von pharmazeutischen aktiven Substanzen, wie
z.B. Hormone, welche so potent sind, dass Personal, abgesehen von
Patienten, nicht gegen selbst kleinste Mengen davon exponiert werden
darf. Folglich besteht ein Bedarf zum Herstellen von Techniken und
ODFs, welche besser geeignet sind, für das Handhaben sowohl während als
auch nach der Herstellung, von Substanzen, welche hochtoxisch oder potent
oder schädlich
für Nichtpatienten
sind.
-
Ein
Versuch, die Handhabungsfrage von toxischen Komponenten während der
Herstellung von ODFs zu adressieren, wurde in WO94/09762 offenbart.
Das aktive Inkredienz lag in flüssiger
Form vor und wurde auf den Kern des ODFs als ein Filmüberzug aufgebracht,
der zugleich optional umgeben war von einem Überzug zur weiteren Isolierung.
Diese Herstellungstechnik involvierte eine substantielle Anzahl
an nachfolgenden Herstellungsschritten und konnte nur die Menge
an Substanz einbringen, welche in der dünnen Schicht war, welche den
flüssigen Überzug um
die zentrale Form ausbildete. Wirksubstanzen, welche geringe Löslichkeit
hatten, waren daher ausgeschlossen.
-
Dreidimensionale
Drucktechniken (3DP, three dimensional printing techniques) wurden
bislang verwendet, um medizinische Hilfsmittel herzustellen, wie
z.B. offenbart in US-Patent
Nrn. 5,490,962; 5,869,170; und 5,518,680. Jedoch konnte die 3DP-Herstellung
von medizinischen Hilfsmitteln nicht eine Reihe der Nachbearbeitungsschritte
ausräumen,
wie z.B. das Anwenden eines Überzugs,
der sich in der konventionellen Herstellung fand. Des weiteren benötigte die
3DP-Herstellung von medizinischen Utensilien einen abschließenden Schritt
des Entfernens und Entstaubens des medizinischen Utensils vom losen,
ungebundenen Pulver in dem Pulverbett. Das Entstauben entfernte
einen Teil der Pulverpartikel von der Oberfläche des medizinischen Hilfsmittels,
welcher nicht sicher an den Hauptkörper des Produktes gebunden
war. Das Entstauben schloss Schleudern, angewandt auf das medizinische
Hilfsmittel ein, um lose Pulverpartikel und partiell gebundene Partikel
zu entfernen. Bei der Herstellung eines medizinischen Hilfsmittels
mit schädlichem
Material können
lose Pulverpartikel problematisch für den Hersteller sein. Des
weiteren können verschiedene
Entstaubungstechniken in Variationen der Wirksubstanzmenge resultieren.
-
ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
-
Die
vorliegend Erfindung räumt
die Beschränkungen
des Standes der Technik aus und stellt weitere zusätzliche
Vorteile zur Verfügung.
In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung enthält ein pharmazeutisches Zufuhrsystem,
wie z.B. eine orale Dosierform (ODF) eine schädliche Wirksubstanz, verkapselt
durch eine nicht-toxische Region. Diese nichttoxische Region kann
eine pharmakologische inerte Substanz sein und stellt eine Region
dar, wie z.B. eine Schicht, einen Überzug oder eine Schale, welche
eine Isolationsbarriere zwischen dem toxischen oder potenten Inneren
und dem äußeren Kontakt
zur Verfügung
stellt.
-
Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung schließt eine
Herstellungstechnik ein, durch welche die toxische Wirksubstanz
in die individuelle ODF als eine Lösung eingebracht wird, als
wässrige Suspension,
oder durch Löslichmachen,
anstelle der mehr üblicheren
Kompression von Pulver. Dies minimiert die Wahrscheinlichkeit des
Erzeugens von durch Luft übertragenen
Partikel der toxischen Wirksubstanz während der Herstellung, wodurch
die Exposition des Herstellungspersonals gegen toxische Verbindungen
minimiert und gesteuert wird. Das Einbringen der Wirksubstanz in
Form einer Lösung, durch
Löslichmachen
oder wässrige
Suspension ermöglicht
darüber
hinaus eine größere Bioverfügbarkeit
der Wirksubstanz gegenüber
dem Patienten.
-
KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
-
1 ist
eine isometrische Ansicht eines dreidimensionalen Druckapparates
in Übereinstimmung
mit einer Ausführungsform
der Erfindung.
-
2 ist
eine auseinandergezogene isometrische Ansicht einer pharmazeutischen
Form in Übereinstimmung
mit einer Ausführungsform
der Erfindung.
-
3 ist
eine partiell auseinandergezogene isometrische Ansicht der pharmazeutischen
Form der 2 in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform
der Erfindung.
-
4 ist
eine Querschnittansicht einer pharmazeutischen Form, welche eine
Pufferregion illustriert innerhalb einer individuell gedruckten
Schicht in Übereinstimmung
mit einer Ausführungsform
der Erfindung.
-
5 ist
eine erhöhte
Ansicht der pharmazeutischen Form der 4 entlang
der Linie 5-5, welche des weiteren die Pufferregion oberhalb und
unterhalb der Kernregion illustriert.
-
6A–6B sind
detaillierte Druckdiagramme, welche mit Beispiel 1 korrespondieren,
einschließend
individuelle Tropfenlokalisierungen oder sogenannte Voxel.
-
7A–7E sind
Figuren, welche verschiedene pharmazeutische Formen illustrieren,
korrespondierend mit Beispiel 2, einschließend individuelle Regionen
für zwei
unterschiedliche Wirksubstanzen.
-
DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
-
Eine
pharmazeutische Zufuhreinheit und insbesondere ein Verfahren zum
Herstellen eines Pharmazeutikums in Form einer oralen Darreichungsform (ODF)
mit einem toxischen oder potenten Wirkstoff, verkapselt durch eine
nicht-toxische Region, in welcher die nicht-toxische Region eine
pharmazeutisch inerte Substanz sein kann, werden bereitgestellt.
Die nicht-toxische Region stellt eine Isolationsbarriere oder Pufferzone
zur Verfügung,
welche den toxischen oder potenten Kern gegen Schaden während der
Handhabung oder gegen frühe
Freisetzung der Wirksubstanz schützt.
Die nicht-toxische Substanz wird hergestellt, um den Kern mit einer
Region zu verkapseln, welche eine ungebundene Region an Pulver enthält, eine
Schicht von nicht-toxischer Wirksubstanz, einen Überzug, eine Schale oder irgendeine
Kombination davon. Die toxische Wirksubstanz kann in die Zufuhreinheit
als Lösung,
Suspension oder durch Löslichmachen
eingebracht werden, was dazu dient, toxische durch Luft übertragene
Partikel zu minimieren, wohingegen größere Bioverfügbarkeit der
Wirksubstanz für
den Patienten bereitgestellt wird. In der folgenden Beschreibung
werden verschiedene spezifische Details zur Verfügung gestellt, wie z.B. Herstellungstechniken
durch welche die toxische Wirksubstanz in individuelle ODFs in Form
von Lösung,
Suspension oder durch Löslichmachen
eingebracht wird, anstelle des Handhabens von losem Pulver (Puder).
Ein Fachmann, bewandert auf dem Gebiet wird jedoch erkennen, dass
die Erfindung durchgeführt
werden kann, ohne eines oder mehrere der spezifische Details oder
mit anderen aktiven Substanzen oder inerten Substanzen. In anderen
Fällen sind
wohl bekannte Strukturen, Operationen oder Prozesse nicht dargestellt
oder nicht im Detail beschrieben, um das in den Hintergrundrücken von
Aspekten der Erfindung zu vermeiden.
-
Eine
Herstellungstechnik, geeignet zum Erstellen der Dosierform der vorliegenden
Erfindung ist von der Familie, bekannt als feste Frei-Form-Herstellung
(SFF, solid free form fabrication). SFF involviert das Erzeugen
von zufälligen
Formen aus Puder, beispielsweise, mit dreidimensionalen Drucken
oder mit selektivem Lasersintern oder aus einer Flüssigkeit oder
Paste, beispielsweise mit Hilfe von Stereolithographie. Ein SFF-Prozess ist
das dreidimensionale Drucken (3DP) beschrieben in US-Patent Nr. 5,204,055
von Emanuel Sachs et al..
-
Wie
in 1 dargestellt, enthält der 3DP-Apparat einen Drucker 100,
einschließend
eine erste Achse der Bewegung 110, eine zweite Achse der
Bewegung 120, welche senkrecht zur ersten Achse der Bewegung 110 sein
kann, und ein flüssigkeitsverteilendes
Gerät 130.
Das flüssigkeitsverteilende
Gerät 130 kann
Tropfen 140 einer ersten Flüssigkeit auf ein Pulverbett 150 verteilen.
Die Schicht am Pulver 150 wird abgelegt durch eine Walze
oder ein anderes Verfahren, wie z.B. eine Aufschlämmungsablagerung. Die
Flüssigkeit
wird auf vorbestimmte Regionen des Pulverbettes durch die verteilende
Einheit 130 zum Verteilen kleiner Mengen an flüssiger Tropfen 140, welche
typischerweise einem Tintenstrahldruck-Kopf ähnelt, verteilt. Beispielsweise
könnte
sie ein Mikroventil (Lee Company Essex) oder ein piezoelektrischer
Druckkopf sein, der auf Verlangen Tropfen aussendet, wie er im Stand
der Technik bekannt ist. Dies erzeugt Partikel des Pulverbetts 150 in
den benetzten Regionen, welche fusionieren oder aneinander binden,
entweder durch Auflösen
und Wiederverfestigen oder durch klebrige Wirkung der flüssigen Tropfen 140.
Manchmal wird ein puderförmiges
Bindemittel in dem Pulverbett 140 enthalten sein, und wenn
dieses gegen flüssige
Tropfen exponiert wird, bindet es an andere Partikel. Nachdem dieser
Flüssigkeitsverteilungsprozess
abgeschlossen ist auf einer Schicht, wird eine andere Schicht an
Pulver verteilt und die Flüssigkeitsverteilung
wird wiederholt usw., bis ein vollständiges dreidimensionales Objekt
erzeugt worden ist. Während
des Druckens unterstützt
unbebundener Puder die gebundene Form sowie die später abgeschiedenen
Schichten an Pulver. Am Ende des Druckprozesses wird der ungebundene
Puder und der nicht eingeschlossene Puder entfernt, was nur die
Form zurücklässt, welche
zusammengebunden ist.
-
In
jeder Puderschicht wird das Timing der Tropfenausschleuderung koordiniert,
beispielsweise mit Hilfe von Software, mit der Bewegung des Druckkopfes
in zwei Achsen 110, 120, um beinahe jede gewünschte Form
an gebundenem Produkt, was potentielle Details an großer Komplexität einschließt, zu erzeugen.
-
Für Anwendungen,
wie die Vorliegende, mag es des weiteren wünschenswert sein, einen zweiten Verteiler 132 einzuschließen, zum
Verteilen von Tropfen 142 einer zweiten Flüssigkeit.
Der zweite Verteiler 132 ist als montiert an das gleiche
Bewegungssystem dargestellt und den gleichen Druckkopf, wie der
erste Verteiler 130. Alternativ könnte der zweite Verteiler 133 auf
einem separaten Bewegungssystem montiert sein. Falls der zweite
Verteiler 132 separat montiert ist, kann bevorzugt ein
System geeigneter Registration oder Koordination beherbergend die
beiden Verteiler 130 und 132 zur Verfügung gestellt
werden, so dass jeder Verteiler eine Flüssigkeit in einer vorbestimmten
Stelle abscheiden kann, akkurat relativ zur Position der Flüssigkeit
abgeschieden durch den anderen Verteiler.
-
Die
vorliegende Erfindung ist gerichtet auf pharmazeutische Darreichungsformen,
beispielsweise orale Darreichungsformen (ODFs). ODFs enthalten typischerweise
ein Hauptmaterial, ein Bindemittel und eine aktive Wirksubstanz.
Das Pulver oder Hauptmaterial kann aus typischen pharmazeutischen Hilfsstoffen
bestehen, die im Stand der Technik bekannt sind. Beispiele von Hilfsstoffen
schließen
ein, sind jedoch nicht limitiert auf mikrokristalline Zellulose,
Lactose, Mannitol und Dikalziumphosphat.
-
Bindemittel
wird auf das Hauptmaterial verteilt. Das Bindemittel kann eine Flüssigkeit,
ein Pulver oder irgendeine Kombination einer Flüssigkeit und eines Pulvers
sein, welche hier als Aufschlämmung oder
Suspenion bezeichnet wird. Das Bindemittel kann desweiteren eine
Flüssigkeit
sein, enthaltend ein in Lösung
gebrachtes Aktivum. Durch Inlösungbringen
können
Verbindungen, welche typischerweise unlöslich sind Mizellen ausbilden,
um die Löslichkeit
in dem Verteilungssystem zu erhöhen,
wenn Tenside oder Löslichmacher
zu dem System hinzugegeben werden. Tenside bilden Aggregate von
Molekülen
oder Ionen, welche Mizellen genannten werden, wenn die Konzentration
des in Lösung
gebrachten Tensides in dem hauptsächlichen Material der Lösung über einen
Grenzwert hinausgeht, der so genannten kritischen Mizell-Konzentration
(CMC). Die Ausbildung an Mizellen wird hier als ein Löslichmachungsprozess
bezeichnet.
-
Ein
möglicher
Zweck des Bindemittels ist es, die Wirksubstanz oder den aktiven
Wirkstoff des Zufuhrsystems zu tragen. Ein weiterer möglicher
Zweck ist es, zu verursachen, dass Partikel aneinanderbinden, wobei
es in diesem Fall als Binde-Substanz bezeichnet wird. Das Bindemittel
kann desweiteren für beide
der Funktionen oder einen gewissen Teil davon dienen. Das Binden
der Partikel kann durch verschiedene Mechanismen auftreten. Ein
Mechanismus ist, dass das Bindemittel eine Flüssigkeit ist, welche als ein
Lösungsmittel
des hauptsächlichen
Materials oder Pulvers wirkt, wobei in diesem Fall die Flüssigkeit
tatsächlich
die Pulverpartikel auflöst.
Wenn das Lösungsmittel
in der Flüssigkeit
verdampft, verfestigen sich die Partikel wieder, so dass sie aneinanderge bunden
werden. Ein weiterer Mechanismus ist, dass das flüssige Bindemittel
einfach um die festen Partikel aushärtet, und sie dadurch bindet.
Noch ein weiterer Mechanismus ist, dass das flüssige Bindemittel eine aufgelöste klebrige
Substanz enthalten kann, welche zurückbleibt, wenn die Flüssigkeit
verdampft und die Partikel aneinanderbindet. Die aufgelöste Substanz
kann ein Weichmacher, beispielsweise ein Polymermaterial, sein,
welcher die Chemie des hauptsächlichen
Materials dazu modifiziert, Binden auszulösen. Weichmacher werden in
ein Polymer eingebracht, um die Bearbeitbarkeit, Flexibilität oder Dehnbarkeit
durch Erhöhen
des freien Volumens zwischen den Polymermolekülen zu erhöhen. Die Erhöhung im
freien Volumen wird die Freiheit der Bewegung der Polymermoleküle erhöhen und
daher eine bessere Fusionierung zwischen den Polymerpartikeln zur
Verfügung
stellen. Weichmacher werden üblicherweise
moderat hochmolekulargewichtige Flüssigkeiten sein oder gelegentlich
niedrigschmelzende Feststoffe. Beispiele von im allgemeinen verwendeten
Weichmachern schließen
ein, sind jedoch nicht limitiert auf Carbonsäure- und Phosphorsäure-Ester.
Noch ein weiterer Mechanismus für
Bindemittel schließt
Pulver-Hauptmaterial ein, enthaltend Partikel eines Bindemittels
in fester Form, welche nach Absorption bestimmter Lösungsmittel
aktiviert werden.
-
In
der vorliegenden Erfindung wird die aktive Wirksubstanz oder der
Wirkstoff in einer zentralen Region oder einem Kern der Darreichungsform
abgeschieden. Eine Flüssigkeit
enthaltend den toxischen oder potenten Wirkstoff wird hier als Kern-Bindemittel bezeichnet.
Dies wird in 1 gezeigt in Form eines flüssigen Tropfens 140 enthaltend
ein pharmazeutisches Aktivum, welches verteilt wird, um eine Wirksubstanz
oder eine Kombination von Wirksubstanzen an speziellen Regionen
des Pulverbettes 150 zu verteilen. Das Kern-Bindemittel
funktioniert bevorzugt als ein bindendes Agens, wodurch veranlasst
wird, dass Pulverpartikel aneinanderhaften, es ist jedoch nicht
essentiell, dass es als bindendes Agens fungiert. Die Flüssigkeit
kann einfach als Mittel dienen, die Wirksubstanz innerhalb der Darreichungsform
zu platzieren.
-
In Übereinstimmung
mit einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird eine zweite Flüssigkeit 142 einhergehend
verteilt, um eine verkapselte Region um die Regionen enthaltend
das Aktivum auszubilden. Die zweite Flüssigkeit 142 dient als
bindendes Agens, um das Pulver oder das hauptsächliche Material zu binden
und erzeugt die Region verkapselnd den schädlichen Kern. Die zweite Flüssigkeit
wird hier als Schalen-Bindemittel
bezeichnet. Das Schalen-Bindemittel enthält keinen toxischen oder potenten Wirkstoff,
obwohl er eine aktive Wirksubstanz mit anderen therapeutischen Nutzen
enthalten kann.
-
Das
Schalen-Bindemittel kann ein nicht-toxisches Aktivum enthalten,
welches komplementär zum
toxischen Wirkstoff in der Kernregion ist, eine Vorbehandlung hinsichtlich
der Wirksubstanz im Kern darstellt, oder sogar kontra-produktiv
für ein Merkmal
der Wirksubstanz in dem Kern ist. Beispielsweise könnte ein
Antikrebs-Wirkstoff im Kern gepaart werden mit einem Anti-Emetikum
oder einem Anti-Brechmittel, platziert in dem Schalen-Binder. Andere
Beispiele von Additiva oder Aktiva, welche in den Schalen-Binder eingebracht
werden können,
schließen
Geschmacks-maskierende Aktiva, Zucker, Additive, um die physikalische
Integrität
zu erhöhen
und die Bröseligkeit
der Darreichungsform zu erhöhen, oder
Additive, um die Freisetzung der Wirksubstanz im Kern basierend
auf pH der Umgebung oder basierend auf der Dauer der Verdauung zu
verzögern,
ein.
-
2 und 3 illustrieren
ODFs 200 und 300, in welchen eine Schachtel oder
eine Schale den aktiven Kern einschließt. In 2 werden
die individuellen Schichten der ODF 200 auseinandergezogen zur
Klarheit der Illustration. Eine Oberseite 210, eine Bodenfläche 220 und
Wände 240 umgebend
den Kern 230, welcher einen toxischen oder potenten Wirkstoff
enthält.
In irgendeiner individuellen Schicht, wo der Wirkstoff abgeschieden
wird, bildet eine nicht-toxische Region 240 eine abgeschlossene
Kurve um die Region, in welcher die Wirksubstanz abgeschieden worden
ist. Diese nicht-toxische Region kann eine pharmazeutische inerte
Substanz oder eine Region sein, enthaltend therapeutische, jedoch nicht-toxische
Wirksubstanzen. Oberseite und Unterseite 210 und 220 bilden
auch nicht toxische Regionen. Betrachtet man alle drei Dimensionen,
bilden alle der nicht-toxischen abgeschlossenen Kurven oder Regionen
auf individuellen Schichten, wenn man sie zusammennimmt, eine nicht-toxische
einschließende
Oberflächenregion
oder Schale. Diese nicht-toxische Region dient als Grenze oder Isolationsregion
zwischen dem toxischen Kern und den damit umgehenden Personen und
können
multiple Regionen einschließend Übergangsregionen,
Schichten, Überzüge, Schalen
oder Kombinationen davon umfassen.
-
3 illustriert
ein ODF ähnlich
zu 2, jedoch mit einfacherer Konstruktion. Die Oberseite
der Schachtel 310 und die Unterseite der Schachtel 320 sind
in einer auseinandergezogenen Darstellung gezeigt. In dieser Ausführungsform
werden die Wände als eine
verdickte Schicht konstruiert. In dieser Figur ist der aktive gefährdende
Kern 330 als umgeben durch die Oberseite 310,
die Unterseite 320 und die Wände 340 dargestellt.
-
Ein
exemplarisches Verfahren des Herstellens der Darreichungsformen
in Übereinstimmung der
vorliegenden Erfindung ist das Bilden einer oder mehrerer Unterseiteschichten
mit einem wirksubstanzfreien oder nicht-toxischen Bindemittel in
der Form der gewünschten
Geometrie der Dosierform. Nachfolgende Schichten würden gleichzeitig
oder sequentiell verteilte toxische Kern-Wirksubstanzen enthalten,
platziert innerhalb der Basisfläche
der Unterseitenschichten und der Wirksubstanz-freien oder nicht-toxischen
Bindeflüssigkeit,
platziert um eine einkapselnde Umgebung des toxischen Kerns.
-
Die
Wände 240, 340 werden
ausgebildet, dadurch, dass Portionen an Pulver zusammengebunden
werden, erneut der nicht-toxische Schalenbinder eingesetzt wird,
um eine abgeschlossene Region auf den Seiten zu definieren, einschließend alle
Flächen umgebend
den toxischen Kern, die nicht bereits durch die Unterseite oder
die Oberseite gebunden sind. Die Wände 240, 340,
wie auch die Oberseiten und Unterseiten 210 oder 310, 220, 320 können als Schalen
bezeichnet werden und das Bindemittel, welches die Wände 240, 340 und
die Oberseite 210, 310 und die Unterseite 220, 320 bindet,
kann als Schalenbinder bezeichnet werden.
-
In
einer Ausführungsform
ist das Pulver in einer vorübergehenden
oder Übergangs-Region zwischen der
Schale und dem Kern nicht zusammengebunden, sondern an seiner Stelle
zwischen Kern und der Schale gefangen. Alternativ kann die Übergangsregion 230, 330,
dargestellt als Wände 240, 340 der Darreichungsform
in 3 und 4 multiple Regionen von gebundenem
und ungebundenem Pulver einschließen, einschließend nicht-toxische
pharmazeutische Hilfsstoffe oder andere inerte Substanzen.
-
Die
Wände 240, 340 an
jeder Schicht werden desweiteren an die Bindungsregion der Schicht
darunter gebunden sowie der Schicht darüber, wodurch der toxische Kern
eingekapselt wird. Die Schichten darüber und darunter können Schichten
sein, in welchen die Form der Schalenbindung gedruckt wird oder
können
die Oberseite oder Unterseite darstellen. Eine Oberseite der Schachtel
kann erzeugt werden in annähernd
der gleichen Weise, wie die Unterseite.
-
Die
illustrierte Ausführungsform
produziert eine Umhüllung,
welche ein hohles rechteckiges Parallelepiped ist. Es sollte jedoch
auch erkannt werden, dass jegliche andere Form, beispielsweise ein Zylinder,
ein Ellipsoid, ein Stab, eine Kugel auch erzeugt werden könnten. Irgendeine
dieser Formen könnte
desweiteren entweder allein oder in einer Gruppe innerhalb einer
Kapsel platziert werden.
-
Pharmazeutika
inkorporierend ein Pulver sind durch Bröseligkeit, genauer gesagt durch
die Tendenz der Partikel der Oberfläche, sich abzureiben oder aufgrund
von mechanischem Abrieb während der
Verarbeitung oder Handhabung abzubrechen, gekennzeichnet. Bröseligkeit
ist ein Maß der
Brüchigkeit.
In der vorliegenden Erfindung sind, falls ein solches Abbrechen
der Partikel auftritt, solche Partikel, die nicht-toxische äußere Oberfläche der
Darreichungsform. Dies repräsentiert
einen signifikanten Vorteil gegenüber dem Stand der Technik.
Jedoch ist es immer noch wünschenswert,
dass die vollständige Einheit
nicht exzessiv bröselig
ist. Falls die Einheit extrem bröselig
wäre, können Partikel
abbrechen und den toxischen Kern exponieren. Die Brüchigkeit wird
durch diese Zusammensetzung der Schale bestimmt. Dementsprechend
sollte die Zusammensetzung der Schale, sprich, das Pulver und der
Schalenbinder so ausgewählt
werden, dass das fertige Produkt zumindest ein moderates Maß an Widerstandsfähigkeit
gegen Abplatzen, Brechen, mechanischem Abrieb, Bruch u. dgl. aufweist.
Materialauswahl, um dies zu erreichen, ist dem Stand der Technik
bekannt, und wird desweiteren in den Beispielen beschrieben. Der
Kernbinder und optional der Schalenbinder können ein pharmazeutisches Aktivum
als eine aufgelöste
Substanz enthalten. Alternativ kann ein jedes dieser Bindemittel
eine Suspension sein, enthaltend feste Partikel der Wirksubstanz,
suspendiert in der Flüssigkeit,
falls beispielsweise die Wirksubstanz nicht hinreichend in der verwendeten
Flüssigkeit
löslich
ist. In noch einer weiteren Ausführungsform
kann das Bindemittel ein Aktivum in löslich gemachter Form enthalten.
-
Das
flüssige
Verteilen des toxischen oder potenten Wirkstoffes in einer Lösung, einer
mikrofeinen Suspension oder in löslich
gemachter Form ermöglicht
eine feste Darreichungsform, welche eine toxische oder potente Wirksubstanz
in einem amorphen Zustand enthält.
Das Bereitstellen einer Wirksubstanz in einem amorphen Zustand ist
von Vorteil, da dies in einer Wirksubstanz mit höherer Bioverfügbarkeit
für den
Patienten resultiert als eine Substanz, der man es ermöglicht,
in einer kristallinen Form zu existieren. Wirksubstanzen in einem
amorphen, nicht-kristallinen Zustand werden besser durch den Körper absorbiert
als Wirksubstanzen in einem kristallinen Zustand aufgrund der höheren Oberflächenfläche zum
Auflösen
und zur Absorption.
-
Noch
ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass wenn die
Wirksubstanz in einer amorphen Form in der Gegenwart von Kristallisations-Inhibitoren
vorliegt, dass das Kristallwachstum inhibiert werden kann, wodurch
die Absorption der Wirksubstanz verstärkt wird. Substanzen zur sterischen
Hinderung, wie z.B. PVPs, HPMCs oder Tenside in einer Bindemittellösung, welche
das Aktivum enthält,
werden die Rekristallisierung des Aktivums in der Darreichungsform
nach Trocknen inhibieren. Folglich werden die wiederverfestigten
aktiven Partikel entweder in einer amorphen Form vorliegen, oder eine
sehr kleine Kristallgröße aufweisen.
Als ein Ergebnis wird die Absorption im Vergleich zum ursprünglichen
festen Zustand des Aktivums verstärkt, da der Anstieg in der
Oberflächenfläche für die Auflösung und
daher für
die Absorption die Bioverfügbarkeit
der Wirksubstanz verstärken
wird.
-
Ein
weiterer Faktor, relevant zum Erreichen der Isolation des toxischen
Kerns bezieht sich auf das Ausbluten. Ausbluten ist die Verteilung
der Flüssigkeit
in dem Pulverbett, nachdem die Flüssigkeit gedruckt ist, jedoch
bevor sie trocknet. Das Ausbluten tritt durch eine Kapillarwirkung
auf und ist ein allgemeines Problem in 3DP, da es die dimensionale Akkuranz
und Oberflächengenauigkeit
beeinträchtigt.
Ausbluten kann in der horizontalen Richtung in einer Pulverschicht
auftreten und in einer vertikalen Richtung in früheren oder nachfolgenden Schichten an
Pulver. Das Ausbluten in der vertikalen Richtung ist ein geringeres
Problem und wird, wie bereits zuvor erwähnt, dazu dienen, nachfolgende
Schichten aneinander zu binden. Typischerweise sind in 3DP alle der
gedruckten Regionen auf einer Schicht zumindest in gewisser Weise
zur gleichen Weise feucht. Dies trägt zur Zeiteffizienz des Prozesses
bei und zur besseren Adhäsion
unter den Schichten zwischen gedruckten Schichten oder benachbarten
Schichten. Jedoch wird das Ausbluten ein Problem, wenn es das toxische
oder potente pharmazeutische Aktivum näher an die Oberfläche zieht,
als man vermuten möchte,
was in einer schlechteren Isolierung als konzipiert resultiert.
Beispielsweise kann, falls die Kern- und Schalenregion in etwa gleichzeitig
gedruckt werden, und einander berühren, die Flüssigkeit
in den beiden feuchten Regionen sich miteinander vermischen. Dies
würde in
der Verteilung des toxischen oder potenten Aktivums über die
geometrische Region hinaus, wo sie positioniert werden sollte, resultieren.
-
Ein
Verfahren, um dem Ausbluten entgegenzuwirken ist es, eine Übergangsregion
in der Darreichungsform einzuschließen. Daher kann das toxische
oder potente Aktivum verteilt werden, ohne ein Problem zu erzeugen,
bzw. ohne tatsächlich
den Schalenbinder zu erreichen. Die Übergangsregion kann eine verkapselte
Region um den toxischen Kern sein, welche ungebundenes Pulver, partiell
gebundenes Pulver oder gebundenes Pulver enthält.
-
4 illustriert
eine Ausführungsform
der Erfindung, in welcher die pharmazeutische Form 400 eine Übergangsregion 410 einschließt. Die Übergangsregion 410 wird
erzeugt zwischen dem Wirksubstanz enthaltenden Kern 420 und
der Schalenregion 430, um das mögliche Ausbluten oder die Infiltration
der Wirksubstanz-enthaltenden Flüssigkeit über die
Kernregion 420 hinaus, wo die Wirksubstanz enthaltenen
Tropfen tatsächlich
platziert wurden, zu absorbieren. Die Übergangsregion 410 verhindert somit,
dass der toxische oder potente Wirkstoff in die Schale hineinreicht
oder diese infiltriert. Dies wird desweiteren in Beispiel 1 illustriert.
-
Die Übergangsregion 410 kann
aus ungebundenem Pulver konstruiert werden. In solch einer Situation
würde der
toxische oder potente Kern 420 am weitesten innen liegen,
die Wand 430 der Schachtel würde am weitesten außen liegen
und zwischen beiden würde
eine dünne
Pufferregion 410 sein, welche nicht aneinander gebunden
ist und auch nicht einen toxischen oder potenten Wirkstoff enthält, wie
die am innersten gelegene Region. Falls Ausbluten des toxischen
oder potenten Wirkstoffes auftritt, könnte solches Ausbluten sich
in die Puffer- oder Übergangsregion 410 erstrecken,
würde tatsächlich jedoch
nicht die Wand oder Schale 430 erreichen.
-
Wie
in 5 gezeigt, ermöglichen
eine oder mehrere Schichten an Pulver oberhalb der untersten Schicht
sowie eine oder mehrere Schichten an Pulver unmittelbar unterhalb
der oberen Schicht das Verkapseln eines toxischen Kerns 420 durch
die Übergangsregion 410.
Kein Kernbinder würde
in diese Schichten gedruckt werden. Dies würde die Möglichkeit bieten, mögliches
Ausbluten in der vertikalen Richtung zu absorbieren. Dies hilft
desweiteren die Isolierung der Wirksubstanz oder des schädlichen Kerns 420 von
der Außenwelt
zu erreichen.
-
Ein
weiteres Verfahren zum Kontrollieren des Ausblutens ist es, geeignete
Hilfsstoffe, aus welchem sich das Pulver zusammensetzt, auszuwählen. Es
gibt Substanzen, welche in dem Pulver enthalten sein können, welche
ein Gel ausbilden, wenn sie die Binderflüssigkeit absorbieren. Da die
Binderflüssigkeit
absorbiert und immobilisiert ist, wird das Gel als eine Infiltrationsbarriere
fungieren, mit dem Ergebnis, dass die Binderflüssigkeit sich nicht weiter
ausbreitet, nachdem sie mit dieser Substanz interagiert hat. Ein Beispiel
einer solchen Substanz ist Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC).
Andere Beispiele für
die Verwendung mit wässriger
Binderlösung
schlließen Polyvinyl-Alkohole
(PVAs), Polyethylen-Glykole, Polyethylenoxide, Carbopole, Hydrophile
Silicagel, Xanthangel, Johannisbrotkernmehl, Acrylsäure-Polymere,
Gelatine, Natriumcarboxymethylzellulose, Methylcellulose, Guargummi,
Natriumalginat, Polyethylen-Polypropylen-Kopolymer, Maisstärke und
Polyvinylpyrrolidon (PVPs) und andere hydrophile Polymere ein. Andere
Beispiele zur Anwendung mit ethanolischen Bindesystemen schließen Polyethylen-Glykole,
Polyethylen-Polypropylen Copolymere, Polyoxyethylen-Alkylether,
Polyvinyl-Pyrrolidone und dergleichen ein.
-
Bei
der konventionellen Herstellung von Pharmazeutika sind es die Pulverhandhabenden Schritte,
welche eine hohe Wahrscheinlichkeit des Verteilens von Mengen an
Substanzen liefern, wo diese nicht gewünscht sind. Pulver können schwer eingedämmt werden,
da Pulver eine Bandbreite an Partikelgrößen einschließen und
die feinen Partikel leicht über
die Luft übertragen
werden. Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung, in welcher toxische
oder potente Wirksubstanzen feucht verteilt werden, ist es, dass
das Pulver, welches verteilt wird, um eine Schicht auszubilden,
was aus pharmakologisch inerten Hilfsstoffen bestehen kann und somit
jegliche Art von Teilchen, welche verteilt werden könnten, von Anfang
an gutartig sind. In der vorliegenden Erfindung sind die toxischen
oder potenten Wirksubstanzen in der Flüssigkeit enthalten, die verteilt
werden sollen. Die gefährdende
Substanz kann flüssig
verteilt werden, selbst wenn sie nicht löslich ist, oder nur leicht
löslich
in der Flüssigkeit,
da, falls nötig,
die Substanz in der Flüssigkeit
als eine Suspension von festen Partikeln enthalten sein kann, oder
in in Lösung
gebrachter Form. Dadurch ist es möglich, die Tendenz zu vermeiden,
die sich in Tabletten-Presstechniken für Partikel an trockenem Pulver
findet, welche Wirksubstanzen enthalten, die über die Luft übertragen
werden, was im Falle von hochtoxischen oder potenten Substanzen
eine Exposition von Gefährdungsmaterial
für das
herstellende Personal liefern kann.
-
Ein
weiterer Vorteil gegenüber
dem Stand der Technik ist, dass die vorliegende Erfindung eine Umhüllung an
toxischen oder potenten Wirksubstanzen zur Verfügung stellt, ohne dass die
toxischen oder potenten Wirkstoffe entweder durch das Personal oder
die Werkzeuge kontaktiert werden. Darüber hinaus stoßen die
Darreichungsformen selbst nicht aneinander oder treten nicht während der
Herstellung miteinander in Kontakt. Vermeidungen des Kontaktes der
Darreichungsformen während
der Herstellung stellt eine Verbesserung des Produktes, wie des Prozesses
gegenüber
früheren
Techniken dar.
-
Die
letztendliche Form der vorliegenden Erfindung ist ein Feststoff,
welcher effizient das toxische oder potente pharmazeutische Aktivum
immobilisiert, welches in der Kernregion mit der verkapselnden Übergangs-
bzw. dazwischenliegenden Region ist. Dies ist eine vollständigere
Immobilisierung, als sie der Fall wäre für eine alternative Verpackung
einer weichen Gelkapsel, wo die Flüssigkeit durch eine Gelatineschale
umgeben wird. In einer weichen Gelkapsel kann sich immer noch eine
begrenzte Rate der Diffusion der Substanzen von der inneren Flüssigkeit
in dem umgebenden Kapselkörper
befinden.
-
Dies
hat den weiteren Vorteil, dass wenn eine 3DP-Darreichungsform entstaubt
wird, wie vorher beschrieben, das mögliche Entfernen von partiell anhaftenden
Partikeln von der Oberfläche
der Darreichungsform nicht irgendwelche toxischen Wirkstoffe entfernt
und folglich das Entstauben nicht irgendwelche Fehler in der Dosierung
der Wirksubstanz, enthalten in den individuellen Darreichungsformen
einbringen kann. Dies eliminiert einen vollständig zufallsbedingten Einfluss
auf letztendlichen Gehalt der Wirksubstanz in der Darreichungsform.
-
7A–7E illustrieren
eine weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, genauer gesagt eine Darreichungsform,
welche in zwei Dosen freisetzen wird. Diese Ausführungsform kann verwendet werden,
um zwei Dosen eines Aktivums in einer einzelnen Darreichungsform
einzuschließen, um
die Compliance und Verlässlichkeit
für den
Patienten zu verstärken.
Die erste Dosis, enthalten in der Schalenregion 730 kann
sofort nach Verabreichung freigesetzt werden. Die Übergangsregion 720 zwischen
der Schalenregion und der Kernregion 720 kann fabriziert
werden mit einem hohen Sättigungsgrad,
um eine Verzögerungszeit
zu erzeugen. Ein Beispiel dieses Designs ist es, eine Antikrebs-Verbindung
und eine anti-Brechreiz-erregende Verbindung in einer einzelnen
Darreichungsform einzuschließen. Folglich
kann die anti-Brechreiz-erregende Verbindung, erhaltend in der Schalenregion 730 hinreichend
Zeit haben, ihre Wirkung zu entfalten, bevor Behandlungen resultierend
im Brechreiz, wie Anti-Krebsbehandlung, zugeführt werden. In diesem Fall
wäre die Übergangsregion 720 durch
die Verwendung eines Bindemittels gebunden, welches ein Bindewirkstoff
ist, und welcher eine zeitverzögerte Region
ausbildet. Dies kann ein drittes Bindemittel über die beiden bereits offenbarten
hinaus sein. Alternativ könnte
für eine
solche Darreichungsform das Design wie folgt sein, ausgehend von
der Außenseite und
voranschreitend nach innen: eine Schalenregion enthaltend ein anti-Brechreiz-erregendes
Mittel; eine weitere innen lokalisierte Schale, welche eine Zeitverzögerung bewirkt;
eine Übergangsregion,
welche ungebundenes Pulver darstellen könnte, zur Steuerung des Ausblutens;
und eine Kernregion enthaltend den toxischen oder potenten Wirkstoff;
wobei alle Regionen die Region, die unmittelbar benachbart ist und weiter
innen liegt, verkapseln.
-
Die
folgenden Beispiele werden desweiteren aus Gründen der Illustration zur Verfügung gestellt.
-
BEISPIEL 1
-
Wirksubstanzen
von speziellem Interesse sind Camptothecin (C20 H15 N3 O6) und sein
Derivat 9-Nitrocamptothecin (9-NC) (Rubitecan) ebenso wie weitere
Derivate von Camptothecin. Diese Wirksubstanzen sind effektiv gegen
Bauchspeicheldrüsenkrebs,
welches eine äußerst bösartige
Form von Krebs ist. 9-NC weist einen orale LD-50 (für Mäuse) von
55 mg/kg, akut, 2,5 mg/kg, chronisch, auf. Es gilt als extrem gefährlich in
der Handhabung. Tatsächlich ist
seine Toxizität
Teil dessen, was es bedeutsam gegen Krebs macht. Trotz der bekannten
Effektivität
der Wirksubstanz sind Wirksubstanzhersteller und Verpacker zögernd in
der Herstellung von festen ODFs unter Verwendung der Wirksubstanz,
aufgrund seiner Toxizität
und seiner potentiellen Gefährdung
für das
Herstellungspersonal. Falls eine konventionell nicht überzogene
Tablette dieses Pharmazeutikums mit Hilfe von Tabletten-Pressverfahren
hergestellt werden würde,
würden über Luft übertragene
feste Partikel signifikant gefährdend
für das
herstellende und verpackende Personal sein und direkter Kontakt mit
den Tabletten würde
eine Gefahr für
Krankenschwestern, Pharmakologen und andere Personen im Gesundheitswesen
darstellen. Aufgrund dieser Tatsache ist die Wirksubstanz relativ
wenig verfügbar für Patienten,
obwohl sie wenig andere verfügbare Behandlungen
haben.
-
Die
orale Darreichungsform in dem vorliegenden Beispiel wurde erstellt
unter Verwendung des 3DP-Prozesses. Die Flüssigkeit verwendet beim Verteilen
dieser Wirksubstanz war eine wässrige
Lösung.
Die Wirksubstanzen sind essentiell unlöslich in Wasser. Mik rofeines
Camptothecin oder 9-Nc wurde in die Suspension in einer Konzentration
von 2,5 Gew.-% eingebracht. Die durchschnittliche Partikelgröße war ungefähr 0,5 μm. Andere
Substanzen enthalten in der Suspension Waren Avicel RC-591 (10% Na
CMC, 90% mikrokristalline Zellulose) und PVP K-25 (Polyvinylpyrrolidon
von einem Molekulargewicht von 25.000 g/Mol), welche als ein suspendierendes
Agens und sterisch hinderndes Agens zur Verhinderung der Ausbildung
von Agglomeraten zu fungieren. Tropfen wurden verteilt durch elektronisch angesteuerte
Mikroventile, hergestellt von Lee Corporation, Essex CT, durch Düsen, welche
Löcher,
gebohrt durch Diamanten darstellten, wie sie kommerziell verfügbar sind
von Swiss Jewel Company, Philadelphia PA. Verteilen durch andere
Verfahren, wie sie im Stand der Technik bekannt sind, könnte auch
verwendet werden.
-
Das
Pulver, welches verwendet wurde, um die ODF-Matrix zu erstellen
(das Pulver, mit welchem das Drucken durchgeführt wurde) war eine Mischung,
enthaltend Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC) und andere Hilfsstoffe,
wie z.B. Avicel CL-611, Avicel PH-301 und Lactose. Avicel wird hergestellt
von FMC Corporation, Philadelphia, PA. Avicel CL-611 enthält 85% an
mikrokristalliner Zellulose und 15% an Natrium-Carboxymethylzellulose (Na CMC). Na
CMC fungiert als ein fester Binder, der nach Kontakt mit Wasser
zu einem Gel wird. Avicel PH-301 ist ein Typ einer mikrokristallinen
Zellulose, ein Wasser unlöslicher
Hilfsstoff. HPMC ist ein Gel bildendes Agens, wie bereits beschrieben.
Die Menge an HPMC kann variiert werden, um die Wirksubstanzfreisetzungsrate
einzustellen. Die Zugabe von mehr HPMC vermindert effektiv die Wirksubstanzfreisetzungsrate.
Flussraten an Wirksubstanzsuspensionen werden eingestellt, um eine
nominale insgesamte Wirksubstanzbelastung von 0,5 mg Aktivum für die Kernregion
der ODF anzuliefern.
-
Typische
Dimensionen an Tabletten 600, dargestellt in 6A,
waren 4,8 mm Durchmesser und 12,2 mg lang, um in der Lage zu sein,
in eine #3 Kapsel zu passen. Druckparameter, wie z.B. eine Vielzahl
von Voxeln (Einheitszellen) in verschiedenen Richtungen sind in 6B dargestellt.
Die Dimension eines Voxels korrespondiert in gewisser Weise mit der
Dimension des Tropfens und wird auch durch den Grad der Sättigung
beeinflusst (Füllen
der Hohlräume
durch Flüssigkeit),
welche gewünscht
wird. Für das
Herstellungsmuster, das hier gezeigt wird, ist ein typischer Einheitsabstand
in horizontaler Richtung 10 μm.
Die Schalenregion 630 wurde hergestellt mit einem Bindemittel
(verteilte Flüssigkeit)
(Schalenbinder), welches eine Wirksubstanz-freie Lösung enthaltend
PVP (Polyvinyl Pyrrolidon) und Tween 20 (Polyethylen Sorbitan-Monolaurat,
Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) war, welches die geeignete Viskosität und Oberflächenspannung
der Flüssigkeit
bereitstellte. Ein Färbemittel,
FD&C Red Nr.
40, wurde auch hinzugegeben. Das Binden der äußeren Oberflächen (Grundfläche, obere
Fläche
und Wände)
wurde mit dieser Flüssigkeit
realisiert.
-
6B illustriert
ein bedeutsames Merkmal des Produktdesigns. Eine Pufferregion 620 zwischen der
Kernregion 610 und der Schalenregion 630, wie sie
bereits diskutiert worden ist. Die Pufferregion 620 wird
durch Pulver belegt, in welches weder durch das Kernbindemittel
noch durch das Schalenbindemittel gedruckt worden ist. Dies stellt
einen Raum zur Verfügung,
in welchen der Kern- (bzw. Wirksubstanz enthaltene) Binder ausbluten
kann, falls notwendig, ohne tatsächlich
die Schale zu erreichen. Dies verbessert den Grad der Isolation
der toxischen oder potenten Substanz gegen die Außenwelt.
In dem Druckmuster, wie hier gezeigt, ist die Dimension der Pufferregion 620 in
der horizontalen Richtung ein Voxel oder Tropfausmaßabstand
oder ein räumliches
Inkrement in der Richtung der langsamen Achse. In der vertikalen
Richtung wurde eine ähnliche
Isolierung bereitgestellt durch Drucken der Bodenfläche und dann
durch Beibehalten von zwei oder drei Pulverschichten ohne Drucken
durch den Kernbinder, bevor das Drucken des Kernbinders beginnt.
In diesem Fall war die Dicke einer Pulverschicht 400 μm. Aufgrund der
Schwerkraft ist das Ausbluten vertikal nach unten (in eine vorher
beschichtete Pulverschicht) ein ernsteres Problem als das Bluten
vertikal nach oben (in eine nachfolgend abgeschiedene Pulverschicht). Dementsprechend
ist es auf der Oberseite der gedruckten Darreichungsform möglich, eine
oder mehrere Schichten an Pulver ohne Kernbinder darauf gedruckt
zu lassen, jedoch ist die Bedeutung der geforderten Dicke nicht
so stark, wie auf der Unterseite.
-
Verschiedene
Kombinationen von Hilfsstoff-Typen, HPMC (Hydroxypropylmethyl Zellulose)-Gehalt
und Mikrostruktur der Darreichungsform-Matrix wurden durch Verändern der
Fabrikations-Parameter produziert. Diese verschiedenen Kombinationen
resultierten in verschiedenen unterschiedlichen Wirksubstanz-Freisetzungsraten.
Die Wirksubstanz-Freisetzungsraten
wurden bestimmt durch eine USP-Korb-Methode unter Verwendung von
0,1N HCl mit oder ohne vorhandenem Tensid, beispielsweise Natriumlauryl-Sulfat.
Eine typische Wirksubstanzfreisetzungsdauer einer nicht umhüllten oralen
Dosierform wäre
10 Minuten. Jedoch wäre eine
langsamere ursprüngliche
Freisetzungsrate von Vorteil, da die Reizung durch das Aktivum für den Magen
minimiert werden wird. Es wurde gefunden, dass die Wirksubstanzfreisetzungs-Dauer
verlängert werden
könnte
von 10 Minuten bis 2 Stunden oder mehr durch Variieren der Hilfsstofftypen.
Die Wirksubstanzfreisetzung könnte
desweiteren verzögert werden
durch Erhöhen
des HPMC-Gehaltes, beispielsweise ungefähr 40% der Wirksubstanz wurde freigesetzt
in einer Stunde, wenn der HPMC-Gehalt auf 50% erhöht worden
ist. Das Vorliegen der Schale kann auch Wirkungen auf die Wirksubstanzfreisetzungsrate
haben, abhängend
von der Schalendicke, Zusammensetzung etc., obwohl in diesem Fall
es nicht gewünscht
war, dass die Schale eine signifikante Wirkung auf das Freisetzungsprofil
aufweist.
-
Die
Verpackung dieser ODF war so, dass nach der Herstellung der Darreichungsform
es beabsichtigt war, dass die ODF mit hartschaligen Kapseln eingekapselt
würde.
Kapseln kommen typischerweise in zwei Hälften an, welche ineinander
gleiten und dabei eine abgeschlossene Passform ausbilden. Sie bestehen
typischerweise aus gelatineartigem Material, welches sich ziemlich
schnell in der Flüssigkeit des
Gastrointestinal-Traktes auflöst.
Die Dimensionen der Darreichungsform, welche 12,2 mm lang und 4,1
mm im Durchmesser ist, ermöglicht,
dass sie in eine #3 Kapsel passen.
-
BEISPIEL 2
-
Weitere
Wirksubstanzen von Interessen sind Thyroid-Hormone, Triiodothyronin
(T3) (Molekulargewicht = 650,98 g/Mol) und Tetraiodothyroxin (T4) (Molekulargewicht
= 776,87 g/Mol). Dieses sind Hormone, welche noch potenter pro Einheitsmasse
sind, als die zuvor beschriebenen Antikrebs-Wirksubstanzen. Ähnlich zu
den Antikrebs-Wirksubstanzen
gibt es Probleme mit den Hormonen hinsichtlich unerwünschter
Exposition der Aktiva gegenüber
dem Personal während
der Verarbeitung und folglich wird die Isolierung der Hormone gegenüber dem
Personal, welches das Produkt herstellt bzw. handhabt, benötigt. Dieses
Beispiel illustriert eine unterschiedliche Kategorie von Wirkstoffen,
nämlich
Hormone. Aus bestimmten therapeutischen Gründen würde man es für nötig befinden,
diese beiden Hormone in einer einzelnen oralen Darreichungsform
zu enthalten. Folglich illustriert dieses Beispiel auch ein extra
Detail der Herstellung hinausgehend über Beispiel 1, nämlich die
Erzeugung von zwei geometrischen Wirksubstanzregionen anstelle von
gerade einer. In diesem Beispiel ist die verteilte Flüssigkeit
eine Lösung
und keine Suspension. Die gewünschte
Wirksubstanz-Beladung in einer Tablette ist eine Dosierung von T4
pro Tablette in der Größenordnung
von 25 bis 200 Mikro gramm und eine Dosierung von T3 pro Tablette
in einer Größenordnung
von 1,5 bis 12 Mikrogramm.
-
7A–7E illustrieren
verschiedene pharmazeutische Formen. Zwei unterschiedliche Formen
sind hier dargestellt in 7D und 7E, eine,
welche geeignet ist zur späteren
Insertion in Kapseln und eine, welche geeignet ist für Tabletten ohne
die Notwendigkeit der Verkapselung. In der Kapselgeometrie ist die
Länge die
längste
Dimension der Darreichungsform und folglich ist die bevorzugte geometrische
Anordnung der beiden individuellen Wirksubstanzen-Regionen, dass
sie übereinander und
beide innerhalb der pharmazeutisch inerten Schale gestapelt sind.
Für die
Tablettengeometrie ist der Durchmesser die größte Dimension der Darreichungsform
und wiederum müssen
alle Aktiva umgeben sein durch eine inerte Schale, es könnte aber
bevorzugt sein, eine Wirksubstanzregion konzentrisch innerhalb der
anderen Wirksubstanzregion zu lokalisieren, wobei beide davon durch
die pharmazeutisch inerte Schale umgeben sind.
-
Das
Verteilen der Wirksubstanz in flüssiger Form
wäre technisch ähnlich zu
derjenigen in Beispiel 1, außer,
dass für
diese speziellen Wirkstoffe es wahrscheinlich nicht notwendig wäre, eine
Suspension zu verwenden, da die Kombination der Löslichkeit der
Wirksubstanz und der gewünschten
Dosierung so ist, dass die benötigte
Dosierung in der Bindeflüssigkeit
aufgelöst
werden kann.
-
In
den hier dargestellten Beispielen waren die Beispielformen von einer
Form eines Prismas, beispielsweise eines Zylinders oder eines rechteckigen
Parallelepipeds und folglich hatten all diese Formen eine flache
Grundfläche
und eine flache Oberseite und einige Formen an Seiten, welche den
Rest der abgeschlossenen Grenzflächen
einbrachten. Jedoch kann leicht eingesehen werden, dass eine Stärke von
3DP im allgemeinen seine Fähigkeit
ist, komplexe Formen zu produzieren. Folglich besteht keine Notwendigkeit,
die Form der Darreichungsform auf Formen einzugrenzen, welche eine
flache Unter- und Oberseite aufweisen. 3DP wäre perfekt in der Lage, eine
Dosierform zu drucken, welche sphärisch oder ellipsoid oder zylindrisch
mit gekrümmten
Ober- und Unterseiten oder anderen Formen ist.
-
Die
vorliegende Erfindung wurde diskutiert mit Blick auf Tropfen oder
Flüssigkeiten,
welche verteilt werden. Es sollte sich jedoch verstehen, dass in gewissen
Situationen die Flüssigkeit
auf Arten verteilt werden kann, welche nicht exakt diskrete Tropfen darstellen.
-
Beispielsweise
kann die Flüssigkeit
als eine Serie von Blasen an Flüssigkeit,
welche miteinander durch dünne
Abschnürungen
der Flüssigkeit
verknüpft
sind, verteilt werden. Die Flüssigkeit
kann sogar als Strom verteilt werden, der einfach ein- und ausgeschaltet
wird oder sogar physikalisch durch eine Maske unterbrochen werden
kann. All diese Arten werden von der vorliegenden Erfindung abgedeckt.
Die verteilte Flüssigkeit
kann eine wässrige (auf
Wasserbasis befindliche) Flüssigkeit,
wie zuvor offenbart sein, es könnte
jedoch auch im allgemeinen irgendeine Formulierung sein, einschließend Wasser, Ethanol,
andere Alkohole, Chloroform oder halogenierte Kohlenwasserstoffe,
Aceton etc. und Kombinationen davon, je nach Eignung.
-
Die
vorliegende Erfindung wurde mit Blick auf 3DP diskutiert, welcher
ein bevorzugter Kandidat zur Herstellung ist. Jedoch ist 3DP nur
eine einer Vielzahl von Technologien, welche kollektiv als feste Frei-Form
Fabrikation (SFF) bekannt ist. Andere Mitglieder dieser Familie
könnten
auch verwendet werden.
-
Die
ODF kann auch desweiteren eingeschlossen werden durch eine Kapsel,
falls gewünscht,
um das Verabreichen an Patienten zu erleichtern oder aus Gründen des
Erscheinungsbildes oder der Marketingstrategie. Die Kapsel könnte entweder
eine oder eine Vielzahl von ODFs enthalten, hergestellt, sowie hier
beschrieben. Eine weitere Ausführungsform
könnte
ein Überzug
aus Gründen des
Geschmackes, der ästhetischen
Erscheinung oder der reduzierten Bröseligkeit einschließen.
-
Die
Erfindung wurde beschrieben mit Blick auf toxische Antikrebs-Wirksubstanzen
und potente Hormone, könnte
jedoch in ähnlicher
Art und Weise verwendet werden mit irgendwelchen anderen toxischen
oder potenten Verbindungen mit einer Toxizität oder Potenzgefährdungs-Bedenken,
wie z.B. andere Antikrebs-Wirkstoffe, andere Hormone, Steroide oder
Narkotika.
-
In
Beispiel 1 sollte die Schale keinerlei Funktion ausüben hinsichtlich
der Bestimmung der Freisetzungsrate des Wirkstoffes. Sie bestand
aus einer Substanz, welche sich ziemlich schnell nach dem Schlucken
auflösen
würde.
Jedoch kann es in anderen Anwendungen für das Design der Zusammensetzung
und die Dimensionen der Schale sinnvoll sein, die Schale so zu wählen, dass
sie einen Einfluss auf das Freisetzungsprofil in einer gewünschten
Art und Weise, so wie im Stand der Technik bekannt, beispielsweise
beschrieben in WO98/3673941 ausübt.