DE60121027T2

DE60121027T2 - Lösung zur evaluierung und konservierung

Info

Publication number: DE60121027T2
Application number: DE60121027T
Authority: DE
Inventors: Stig Steen
Original assignee: Vitrolife AB
Current assignee: Xvivo Perfusion Goeteborg Se AB
Priority date: 2000-11-03
Filing date: 2001-11-05
Publication date: 2007-01-04
Anticipated expiration: 2021-11-06
Also published as: HK1058610A1; CA2427765C; ES2263674T3; US20110269112A1; DE60121027T3; US7255983B2; AU2002214443B2; WO2002035929A1; ATE330468T1; EP1339279B1; US20040029096A1; ES2263674T5; US8012677B2; US8980541B2; CA2427765A1; US20080057488A1; DE60121027D1; CN1477926A; EP1339279A1; CN100381048C

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Lösung zur Evaluierung und Konservierung für Organe, Gewebe und Teile davon von Menschen und Tieren zur Transplantation, Verfahren zur Evaluierung und Aufbereitung solcher Organe, Gewebe und Teile davon ex vivo und die Verwendung der besagten Lösung.
Bisheriger Stand der Technik
In der klinischen Organtransplantation sind heutzutage Nieren, Lebern, Herzen und Lungen die häufig transplantierten Organe. Pankreas wird noch nicht sehr oft transplantiert und Transplantationen von Dünndarm und anderen Organen befinden sich im Experimentierstadium. Im Hinblick auf die Konservierung von Nieren, Lebern, Herzen und Lungen ist die kalte ischämische Konservierung der Goldstandard. Das heißt, dass das Organ, das konserviert werden soll, mit kalter Konservierungslösung durchspült wird und dass das Organ danach in derselben kalten Lösung eingetaucht wird, bis es transplantiert werden kann. Die heutzutage am häufigsten verwendete Konservierungslösung ist die Lösung der University of Wisconsin (UW). Für die Konservierung von Nieren und Lebern ist UW die am häufigsten verwendete Konservierungslösung. Sie wird auch mehr und mehr für Herzen verwendet, aber für Herzen ist die St. Thomas Lösung in verschiedenen Modifikationen immer noch die am meisten verbreitete Lösung. Eine neue, in den letzten paar Jahren für die Konservierung von Herzen verwendete Lösung ist Celsior, bei der es sich um eine Lösung, die der UW-Lösung sehr ähnlich ist, handelt, mit der Ausnahme, dass die Kaliumkonzentration wesentlich niedriger ist. Für Lungen ist die Euro-Collins-Lösung immer noch die am häufigsten verwendete Lösung, aber Perfadex wird in zunehmendem Maß verwendet. Was alle diese Lösungen gemeinsam haben, ist das, was anfänglich dargelegt wurde, das heißt, dass die Organe mit kalter Lösung durchspült und danach in derselben kalten Lösung eingetaucht werden. Für Nieren und Lebern wird klinisch eine gute Konservierung für bis zu 24 Stunden erreicht, die meisten Transplantationschirurgen akzeptieren für Lungen 6 Stunden und für Herzen 4 Stunden Dauer der kalten Ischämie. Die Organe, die transplantiert werden sollen, müssen bisher von sogenannten hirntoten Spendern, deren Herzen aber schlagen, gewonnen werden oder von Personen, deren Herzen nicht mehr schlagen, müssen sie innerhalb von Minuten nach dem Tod gewonnen werden, wenn die Möglichkeiten zu einer akuten Entnahme und die Einwilligung der Angehörigen, dies zu tun, zufällig gegeben sind; solche Fälle sind selten und werden den Mangel an Spenderorganen nicht beheben. Dies wird auch für Lebern und Nieren akzeptiert. Wenn jedoch die Organspende von Spendern, deren Herzen nicht mehr schlagen, ein kontrolliertes klinisches Verfahren sein wird, gibt es einen Bedarf nach einer Lösung zur Evaluierung und Konservierung für Organe von Spendern, deren Herzen nicht mehr schlagen; es wurden aber bisher keine befriedigenden Lösungen für diesen Zweck hergestellt. Wenn dieses Problem, dass es an einer geeigneten Lösung dieser Art mangelt, gelöst werden könnte, wäre eine größere Zahl von Organen für Transplantationen verfügbar und das Problem des Organmangels könnte im Wesentlichen behoben werden. Derzeit sterben oder leiden weltweit Tausende von Menschen, während sie auf Organe zur Transplantation warten. Keine der Lösungen, die derzeit für die kalte ischämische Konservierung in Gebrauch sind, konnte als Evaluierungslösung für Organe von einem Spender, dessen Herz nicht mehr schlägt, verwendet werden. Die „University of Wisconsin"-Lösung und die Euro-Collins-Lösung haben einen intrazellulären Kaliumgehalt, der bei Normothermie zu Gefäßspasmen führt, und St. Thomas und Celsior werden dieselbe Wirkung, wenn auch nicht in gleichem Ausmaß, haben. Perfadex, bei dem es sich um eine Dextranlösung mit niedrigem Kaliumgehalt handelt und das verwendet werden könnte, wenn es mit Erythrozyten gemischt ist, hat nicht den onkotischen Druck, der für das Perfundieren zum Beispiel von Lungen ohne Entwicklung eines Ödems erforderlich ist.

Jacobsen, IA offenbart eine hypotherme Perfusion von Kaninchennieren in Cryobiology (1978), 15(3), 290-301 („Continuous hypothermic perfusion of rabbit kidneys").
Pegg, D.E. et al. offenbaren Techniken der hypothermen Perfusion in Cryobiology (1973), 10(1), 56-66 („Renal preservation by hypothermic perfusion. I. The importance of pressure-control").
SU 1109110 (Dzhafarov AI et al.) offenbart die Konservierung von Lebern zur Transplantation in einer albuminhaltigen Lösung unter hypothermen Bedingungen.

Aufgabe der Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Lösung des oben erwähnten Problems des Mangels an einer Lösung, welche die Evaluierung und Konservierung von Organen, Geweben und Teilen davon von Menschen und Tieren, besonders von Spendern, deren Herzen nicht mehr schlagen, zur Transplantation ermöglicht.
Diese Aufgabe wird durch eine kombinierte Evaluierungs- und Konservierungslösung, die von der im Zuge der Einleitung erwähnten Art ist und die im beschreibenden Teil des unabhängigen Anspruchs definiert ist, gelöst. Bevorzugte Ausführungsarten der vorliegenden Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen definiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine gemischte, gebrauchsfertige Lösung, welche die Lösung zur Evaluierung und Konservierung und rote Blutkörperchen umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Evaluierung von Organen, Geweben und Teilen davon von Menschen und Tieren ex vivo und ein Verfahren zur Aufbereitung solcher Organe, Gewebe und Teile davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der oben erwähnten Evaluierungs- und Konservierungslösung zur Evaluierung und Konservierung von Organen, Geweben und Teilen davon.
Beschreibung der Abbildungen
1 zeigt schematisch einen Lungenperfusionstest mit einer Evaluierungs- und Konservierungslösung, die im Zusammenhang mit dem Test und den Abbildungen als Kurzzeit-Evaluierungslösung, in der sowohl Dextran 40 als auch Serumalbumin fehlen, be zeichnet wird, als Funktion der Gewichtszunahme (in kg angegeben) der Lunge und der Zeit.
2 zeigt schematisch einen Lungenperfusionstest mit einer Evaluierungslösung mit 50 g/L Dextran 40, aber ohne Serumalbumin vom Menschen, als Funktion der Gewichtszunahme (in kg angegeben) der Lunge und der Zeit.
3 zeigt schematisch einen Lungenperfusionstest mit einer Evaluierungslösung mit 70 g/L Serumalbumin vom Menschen, aber ohne Dextran 40, als Funktion der Gewichtszunahme (in kg angegeben) der Lunge und der Zeit.
4 zeigt schematisch einen Lungenperfusionstest mit einer Evaluierungslösung, die 35 g/L Serumalbumin vom Menschen und 25 g/L Dextran 40 enthält, als Funktion der Gewichtszunahme (in kg angegeben) der Lunge und der Zeit.
5 zeigt schematisch einen Lungenperfusionstest mit einer Evaluierungslösung, die 70 g/L Serumalbumin vom Menschen und 5 g/L Dextran 40 enthält, als Funktion der Gewichtszunahme (in kg angegeben) der Lunge und der Zeit.
Zusammenfassung der Erfindung
Nach umfangreichen Studien und Experimenten ist der Erfinder zu dem Schluss gekommen, dass die verwendete Lösung einen physiologischen onkotischen Druck haben muss, um Organe von einem Spender, dessen Herz nicht mehr schlägt, perfundieren und sie bei Normothermie evaluieren zu können. Anderenfalls wird sich ein Ödem entwickeln. Die Puffer und die Elektrolytkonzentration in einer derartigen Lösung müssen denen im Plasma ähnlich sein und mit roten Blutkörperchen verträglich sein. (Eine Perfusion bei 37°C ohne oxygenierte rote Blutkörperchen würde das Organ infolge der warmen Ischämie zerstören.) Weiter sollte die Lösung auch Verbindungen, welche die Mikrozirkulation in den Kapillaren eröffnen, enthalten. Weiterhin hat der Erfinder erkannt, dass die Gegenwart einer Verbindung, die das Endothel beschichtet, unerwünschte Substanzen abfängt und eine entgiftende Wirkung hat, erforderlich ist. Eine weitere Maßgabe besteht darin, dass die Lösung nach dem Schritt der Perfusion/Evaluierung des Organs oder Gewebes als zufriedenstellende Konservierungslösung fungieren kann, so dass sie nach der Evaluierung zur kalten, ischämischen Aufbewahrung verwendet werden kann, wenn dies der zweckmäßigste Weg wäre, das Organ zum Empfänger zu transportieren.
Die Lösung zur Evaluierung und Konservierung für Organe, Gewebe und Teile davon von Menschen und Tieren umfasst Serumalbumin in einer Konzentration von 55-105 g/L, eine Fänger- (Scavenger) und Beschichtungsverbindung, bevorzugt Dextranmoleküle und Derivate davon in einer Konzentration von etwa 1-55 g/L zusammen mit einer physiologischen Serumkonzentration von Salzen und Nährstoffen in einem physiologisch akzeptablen Medium. Vorzugsweise umfasst die Lösung zur Evaluierung und Konservierung gemäß der vorliegenden Erfindung 65-85 g/L, am meisten bevorzugt 75 g/L Serumalbumin vom Menschen.
Vorzugsweise umfasst die Lösung zur Evaluierung und Konservierung gemäß der vorliegenden Erfindung eine Dextranverbindung in einer Konzentration von 2-20 g/L, am bevorzugtesten von 5 g/L, und Dextran 40 wird am meisten bevorzugt. Andere Beispiele kommerziell erhältlicher, verwendbarer Dextranmoleküle sind Dextran 60 und Dextran 70.
Die Salze, die in der der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösung enthalten sind, umfassen Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Phosphat-, Hydrogencarbonat- und Chloridionen und die Nährstoffe umfassen physiologisch akzeptable Kohlenhydrate, vorzugsweise Glucose, Fettsäuren, zum Beispiel essentielle Fettsäuren und Aminosäuren, zum Beispiel essentielle Aminosäuren. Die der vorliegenden Erfindung gemäße Lösung kann auch einen Vasodilatator, vorzugsweise Papaverin, Antibiotica, fibrinolytische Bestandteile wie zum Beispiel Actilyse, auch „Alteplase" (Gewebsplasminogenaktivator vom Menschen) genannt, und Thrombozyten-Rezeptor-Blocker wie zum Beispiel Reopro, auch „Abciximab" genannt, enthalten. Für eine Langzeitperfusion kann die der vorliegenden Erfindung gemäße Lösung Hormone, zum Beispiel Thyroxin/Trijodthyronin, Insulin, Cortison, Wachstumshormon und anabole Steroide in physiologischen Konzentrationen enthalten.
Unmittelbar vor dem Perfusionsschritt werden der oben beschriebenen, der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösung rote Blutkörperchen in einer Serumlösung getrennt zugegeben und damit gemischt. Diese gemischte Lösung, die auch als „künstliche Serumlösung" bezeichnet wird und auf der der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösung zur Evaluierung und Konservierung und auf der Lösung, die rote Blutkörperchen enthält, basiert, soll zur Perfusion des zu evaluierenden Organs, Gewebes oder Teils davon, verwendet werden und stellt eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar, die im Folgenden als „gemischte, zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung fertige Lösung" oder kurz „gebrauchsfertige Lösung" bezeichnet wird.
Die Konzentration der Bestandteile, die in der der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösung zur Evaluierung und Konservierung enthalten sind, wird in g/L der Lösung, die mit der Serumlösung, die rote Blutkörperchen enthält, zu mischen ist, angegeben. Die Konzentration der Bestandteile, die in der gemischten, zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung fertigen Lösung, das heißt, in der Lösung, die direkt anzuwenden oder dazu anzuwenden ist, das Organ, Gewebe oder den Teil davon, das (der) evaluiert und wahlweise vor der Transplantation konserviert werden soll, zu perfundieren, enthalten sind, wird in g/L der „künstlichen Serumlösung" angegeben. Wenn die der vorliegenden Erfindung gemäße Lösung zur Evaluierung und Konservierung mit der Serumlösung, die rote Blutkörperchen enthält, gemischt wird, wird die Konzentration der Bestandteile der ursprünglichen Lösung zur Evaluierung und Konservierung auf Grund eines geringen Verdünnungseffekts leicht vermindert, wie sich aus den im Folgenden dargestellten Konzentrationsdaten zeigt. Dieser Verdünnungseffekt beträgt im Allgemeinen etwa 8 % und beeinträchtigt im Prinzip nur die höheren Werte der dargestellten Konzentrationsbereiche.
Der Ausdruck „Organe, Gewebe und Teile davon", der überall im Text der Anmeldung verwendet wird, bedeutet alle Teile des Körpers, die derzeit oder zukünftig transplantiert werden können.
Der Ausdruck „Spender, dessen Herz nicht mehr schlägt (,non-heart-beating donor')", der überall im Text der Anmeldung verwendet wird, bedeutet einen Patienten, dessen Herz irreversibel stillgelegt wurde und bei dem der Hirntod vorausgesetzt wurde, das heißt eine Periode ohne Reanimationsmaßnahmen („hands off period") von mindestens 10 Minuten Dauer bei Normothermie nach der Diagnose eines irreversiblen Herzstillstandes.
Der Ausdruck „Serumalbumin", der überall im Text der Anmeldung verwendet wird, bedeutet Albumin, das von einer menschlichen oder tierischen Serumquelle stammt oder daraus gereinigt wird oder rekombinantes Serumalbumin, das gentechnologisch hergestellt wurde. Alle Derivate und Analoga davon, die im Wesentlichen die gleiche physische Wirkung haben, werden in der vorliegenden Erfindung auch als in diesem Begriff eingeschlossen betrachtet.
Der Ausdruck „physiologische Serumkonzentration", der überall im Text der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, bedeutet Serumkonzentrationen der besagten Substanzen, die genau oder im Wesentlichen den normalen Serumkonzentrationen im Blut von Menschen oder Tieren entsprechen.
Der Ausdruck „Lunge(n)", der überall im Text der Anmeldung verwendet wird, beinhaltet die gesamte(n) Lunge(n) einschließlich der Bronchien und auch der Lappen und Segmente davon.
Serumalbumin ist ein wasserlösliches Plasmaprotein. Es wird in der Leber produziert und ist für den onkotischen Druck, der auch kolloidosmotischer Druck genannt wird, des Blutes wichtig, das heißt, dass es die Fähigkeit hat, das Plasma des Blutes in den Gefäßen zurückzuhalten. Es fungiert auch als Transportprotein für viele Substanzen, zum Beispiel Fettsäuren. Das Serumalbumin ist negativ geladen und von Natriumionen umgeben. Es ist daher für Serumalbumin sehr schwierig, durch die Kapillarwand zu passieren. Der onkotische Druck im Blut wird normalerweise bei einem Niveau von 25 mm Hg. gehalten. Zum Beispiel ist Serumalbumin vom Menschen mit einem Molekulargewicht (Mw) von 69.000 zu groß, um durch die semipermeablen Kapillarwände nach außen durchzutreten, und die Konzentration davon beträgt normalerweise 45 g/L Blut. Serumalbumin zieht, da es negativ geladen ist, Natriumionen an und dies fügt zum onkotischen Druck etwa 7 mm Hg hinzu (der sogenannte Donnan-Effekt). Der hydrostatische Druck am arteriellen Ende der Kapillaren beträgt normalerweise etwa 30 mm Hg und der hydrostatische Druck am venösen Ende der Kapillaren beträgt normalerweise etwa 10-15 mm Hg. Wie oben dargelegt liegt in den Kapillaren ein dazwischenliegender onkotischer Druck von etwa 25 mm Hg vor, der bewirkt, dass Wasser am arteriellen Ende austritt und am venösen Ende zurückkommt.
Da das Serumalbumin für die Aufrechterhaltung des richtigen onkotischen Drucks verantwortlich ist, hat es eine wichtige Funktion als kolloidosmotisch aktive Substanz, wobei es etwa 70 % zum onkotischen Druck beiträgt. Wenn eine Lösung eine zufriedenstellende Elektrolytzusammensetzung, welche die im normalen Plasma nachahmt, aber keine kolloidosmotisch aktiven Substanzen enthält, wird sie auf Grund der Bildung von Ödemen sofort eine Gewichtszunahme in dem Organ, das transplantiert werden soll, verursachen. Da normales Blutplasma vom Menschen auch Gamma-Globuline und andere Eiweißmoleküle, die etwa 30 % zum onkotischen Druck beitragen, enthält, stellte der Erfinder der vorliegenden Erfindung fest, dass die der vorliegenden Erfindung gemäße Lösung Serumalbumin nicht nur enthalten, sondern im Hinblick auf den Ausgleich des onkotischen Drucks, der normalerweise von den Gamma-Globulinen und anderen Eiweißmolekülen, die in der der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösung nicht vorliegen, erzeugt wird, auch in einer gesteigerten Menge enthalten sollte. Es wurden verschiedene Konzentrationen von Serumalbumin vom Menschen in einer wässrigen Testlösung, die normale extrazelluläre Konzentrationen von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Chlor, Hydrogencarbonat, Phosphat und Glucose enthielt und eine normale Osmolarität von etwa 290 hatte, an Lungen untersucht. Bei einer Konzentration von etwa 70 g/L in der gebrauchsfertigen Lösung wurden die besten Resultate erzielt, das heißt, dass die Lungen ohne Bildung von Ödemen perfundiert wurden. Der onkotische Druck in dieser Testlösung betrug etwa 25 mm Hg, das heißt dem onkotischen Druck in normalen Lungenkapillaren entsprechend. Es können mit einer Konzentration des Serumalbumins von 50-100 g/L in der gebrauchsfertigen Lösung zufriedenstellende Ergebnisse erzielt werden, wobei am unteren Ende des Bereichs ein tragbares Ausmaß einer leichten Ödem bildung auftritt. Mit einer Konzentration des Serumalbumins von 60-80 g/L in der gebrauchsfertigen Lösung werden bessere Ergebnisse erzielt, aber optimale Resultate erhält man mit einer Konzentration von 70 g/L, wie oben dargelegt. Bei einer Steigerung auf mehr als 70 g/L kann ein höherer Perfusionsdruck ohne Ödembildung angewendet werden. Es ist ein Perfusionsdruck von höchstens 20 mm Hg erforderlich, um einen Perfusionsfluss zum Testen der Lungen für die Transplantation zu erreichen. Somit muss im Hinblick auf das Vermeiden einer erheblichen Ödembildung während einer solchen Perfusion der onkotische Druck der Lösung um mindestens 5 mm Hg höher sein als der hydrostatische Druck.
Die der vorliegenden Erfindung gemäße Lösung zur Evaluierung und Konservierung umfasst auch eine Fänger- (Scavenger) und Beschichtungsverbindung, die bevorzugt aus der Gruppe, die Dextranmoleküle, zum Beispiel das kommerziell erhältliche Dextran 40, Dextran 60 und Dextran 70 und Derivate davon, die im Wesentlichen dieselbe Struktur haben, umfasst, ausgewählt ist. Dextran 40 ist gemäß der vorliegenden Erfindung die am meisten bevorzugte Fänger- und Beschichtungsverbindung. Es können auch Dextranmoleküle mit anderen Molekulargewichten, das heißt von so niedrigen Werten wie 1 bis hin zu 250 kDa, bevorzugter von 20 bis hin zu 150 kDa, von Nutzen sein. Wenn jedoch Dextran von 1 kDa, das heißt Dextran 1, verwendet wird, sollte die Konzentration 10-140 g/L betragen. Lactobionat, Raffinose und Mannitol, die alle ein Molekulargewicht unter 1.000 Da haben, stellen Alternativen zu Dextran 1 dar.
Die Fänger- und Beschichtungsverbindung zeigt gleichzeitig verschiedene Aktivitäten und fungiert als Beschichtungssubstanz für das Kapillarendothel des Organs, das transplantiert werden soll, als Fänger für toxische und andere unerwünschte Substanzen und als Entgiftungsmittel. Zur Vereinfachung wird diese Verbindung in der vorliegenden Anmeldung Fänger- und Beschichtungsverbindung" genannt. In Kombination mit Dextranverbindungen können auch andere Verbindungen, die gemäß der hier getroffenen Definition Fänger- und Beschichtungsverbindungen darstellen, in der der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösung vorhanden sein. Es gibt jedoch auch reine Fängerverbindungen, das heißt solche, die keine oder eine geringe Beschichtungswirkung haben, mit einer ähnlichen oder besseren Fängerwirkung als die Dextranverbindungen an sich, zum Bei spiel Allopurinol, Vitamin C, Vitamin E, Didox, Trimidox. Somit können ein derartiger reiner Fänger oder Kombinationen davon in Kombination mit der Dextranverbindung in der Lösung vorliegen, womit ein additiver oder synergistischer Effekt erreicht wird. Weiter können auch Verbindungen, die nur beschichtende Wirkungen auf das Kapillarendothel haben, das heißt, dass sie keine oder eine geringe Fänger- oder Entgiftungswirkung haben, in Kombination mit der Dextranverbindung oder der reinen Fängerverbindung in der der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösung vorhanden sein, womit ein additiver oder synergistischer Effekt erreicht wird.
Dextranverbindungen haben sich als für den Zweck der vorliegenden Erfindung am wirksamsten erwiesen, weil sie alle erforderlichen Aktivitäten, die oben erwähnt sind, aufweisen. Dextranmoleküle sind aus Glucoseeinheiten in einer langen Kette aufgebaut und sind auch mit Seitenketten aus Glucose ausgestattet. Dextran 40 hat ein Molekulargewicht (Mw) von 40.000 Da und dementsprechend beträgt das Molekulargewicht für Dextran 60 60.000 kDa beziehungsweise 70.000 kDa für Dextran 70. Je höher das Molekulargewicht, desto länger ist das Dextranmolekül.
Die Kapillaren in den Lungen haben große Poren mit einem Durchmesser von etwa 30 nm. Gamma-Globuline sind klein genug, um mit dem Ziel, in den Raum des kapillären Interstitiums einzudringen, um Mikroorganismen anzugreifen und dann über das lymphatische System abtransportiert zu werden, durch diese Poren hindurch zu gelangen.
Die Dextranmoleküle sind nicht elektrisch geladen und sie haben die Fähigkeit, durch die großen Poren genau wie ein Wurm zu gelangen, das heißt, dass es der Durchmesser des Dextranmoleküls ist, was für die Passage maßgeblich ist, nicht seine Länge und sein Molekulargewicht.
Wenn ein Organ, das einer warmen Ischämie ausgesetzt war, evaluiert wird, kann Ödembildung als Reperfusionsschaden, der durch die Verwendung einer Fänger- und Beschichtungsverbindung, vorzugsweise von Dextranverbindungen, besonders Dextran 40, in der Lösung auf Grund ihrer Fähigkeit, die Kapillarmembranen zu be schichten, wesentlich verringert wird, angesehen werden. Als Ergebnis wird es für Leukozyten schwierig sein, sich an das Kapillarendothel anzulagern und durch die mit Dextranmolekülen beschichteten Kapillaren hindurch zu wandern. Jedoch tragen Dextranmoleküle an sich teilweise zur Ödembildung bei, wenn sie durch die Poren der Kapillarmembran wandern. Somit muss die Konzentration der Dextranmoleküle optimal sein, das heißt, dass die Konzentration nicht so hoch sein sollte, dass die Ödembildung schädlich ist, aber auch nicht so niedrig, dass die allgemein vorteilhafte Fänger- und Beschichtungswirkung unzureichend wird.
Unter verschiedenen Dextran-Konzentrationen, die für Dextran 40 getestet wurden, zeigte eine Konzentration im Bereich von 1-50 g/L, besonders im Bereich von 2-20 g/L und speziell bei einer Konzentration von 5 g/L in der gebrauchsfertigen Lösung zufriedenstellende Ergebnisse. Ein Evaluierungstest einer Lunge mit einer Dauer von drei Stunden bei der oben erwähnten, letztgenannten Konzentration von Dextran 40 ergab keine Gewichtszunahme der Lunge, und da die Lösung zur Evaluierung und Konservierung in die Lunge rezirkuliert wird, enthält sie genügend Dextran 40, um eine wirksame Beschichtung der Kapillarmembran zu erreichen. Transplantierte Lungen haben nach der Evaluierung und Konservierung mit einer der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösung zur Evaluierung und Konservierung gezeigt, dass mit 5 g/L Dextran 40 in der gebrauchsfertigen Lösung die volle Wirkung erreicht wird. In diesen Untersuchungen wurde eine Serumalbuminkonzentration von 70 g/L verwendet.
Wie oben erwähnt sind auch andere Dextranmoleküle wirksam, aber die optimale Konzentration ist in einem gewissen Maß vom Molekulargewicht eines Dextranmoleküls abhängig. Die optimale Konzentration für beispielsweise Dextran 60 und Dextran 70 ist jedoch die gleiche oder im Wesentlichen die gleiche wie für Dextran 40.
Ferner ist in diesem Zusammenhang eine andere Verbindung, die eine Funktion, die der des Serumalbumins ähnlich ist, hat, ein besonderes, auf Hyaluronsäure basierendes Produkt, zum Beispiel chemisch modifiziert, und Varianten davon, die im Wesentlichen die gleiche Struktur wie Albumin haben. Dieses auf Hyaluronsäure basierende Produkt wurde durch enzymatischen Abbau von natürlicher Hyaluronsäure, gefolgt von einer kontrollierten Aggregation der Fragmente und einer Modulation zu einem kugelförmigen Produkt mit einer negativen Ladung und einem Molekulargewicht von etwa 69 kDa, das heißt zu einem Produkt mit ähnlicher Größe, Form und Ladung wie Serumalbumin, hergestellt. Die Herstellung dieses chemisch modifizierten, auf Hyaluronsäure basierenden Produkts wird zum Beispiel in EP-B-0 556 213, WO 00/46253 und WO 00/46252 beschrieben. Dieses Produkt kann das Serumalbumin in der der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösung teilweise oder wahlweise vollständig ersetzen, wobei die erwünschte Wirkung noch gegeben ist. Jedoch kann auf Grund des oben erörterten Donnan-Effekts die optimale Konzentration des auf Hyaluronsäure basierenden Produkts um ± 15 % im Vergleich zur Konzentration von Dextranmolekülen in den der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösungen abweichen. Wenn beide dieser Verbindungen gleichzeitig in der Lösung vorliegen, sollte die Summe ihrer Konzentrationen 115 g/L nicht überschreiten.
Das eigene Blut des toten Menschen oder Tieres, von dem das Organ oder Gewebe, das transplantiert werden soll, gespendet wird, wird als Lösung zur Evaluierung und/oder zur Konservierung nicht ausreichend sein. Während der Versuche mit Schweinen wies das Blut des toten Schweins kurz nach dem Tod toxische Produkte auf. Wenn dieses Blut in einer Herz-Lungen-Maschine durch Oxygenatoren und Pumpsysteme gepumpt wird, wird das Komplementsystem aktiviert und andere toxische Produkte werden erzeugt, wodurch eine Evaluierung der Lunge unmöglich wird.
Die gleiche Aktivierung des Komplementsystems tritt auf, wenn Plasma und rote Blutkörperchen aus einer Blutbank in die Lösung gemischt werden, auch wenn sie die richtige Blutgruppe haben. Es müssen jedoch rote Blutkörperchen zu der Lösung zur Evaluierung zugegeben werden, um eine wirksame Evaluierung zu erreichen. Somit wird eine Serumlösung, die rote Blutkörperchen enthält, als Ergänzung zu der der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösung zur Evaluierung und Konservierung zugegeben. Vorzugsweise werden gewaschene oder gereinigte, das heißt durch einen Leukozytenfilter gefilterte und bestrahlte rote Blutkörperchen aus einer Blutbank verwendet. In diesem Zusammenhang werden dem von Spendern gesammelten Blut Plasma und Plättchen entzogen. Üblicherweise wird eine CPD-Lösung (Citrat/Phosphat/Dextrose) dergestalt zugegeben, dass der Volumenanteil der Erythrozyten (erythrocyte volume fraction, EVF), der auch Hämatokritwert genannt wird, für die roten Blutkörperchen 50 % beträgt. In einer solchen CPD-Lösung macht der Serumanteil etwa 78 ml und der Anteil der roten Blutkörperchen etwa 222 ml aus. Es werden optimale Ergebnisse der Evaluierung erreicht, wenn 300 ml einer solchen herkömmlichen CPD-Lösung, die rote Blutkörperchen enthält, pro Liter der der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösung zur Evaluierung und Konservierung, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, zugegeben werden. Dadurch beträgt auf Grund eines leichten Verdünnungseffekts in einer solchen gemischten, gebrauchsfertigen Lösung, die direkt zu dem zu evaluierenden Organ, Gewebe oder Teil davon zugegeben werden soll, die Konzentration von Serumalbumin 50-100 g/L, bevorzugt 60-80 g/L und am bevorzugtesten 70 g/L. Die Konzentration der Fänger- und Beschichtungsverbindung im Fall der Dextranverbindungen beträgt 1-50 g/L, bevorzugt 2-20 g/L und am bevorzugtesten 5 g/L in der gebrauchsfertigen Lösung. Für die Verwendung ex vivo während des Schritts der Evaluierung wird ein EVF, der den Volumenanteil der Erythrozyten definiert, von 15 ± 5 vol % in der gemischten Lösung, mit der perfundiert wird, erreicht. Die roten Blutkörperchen sind mit der besagten Lösung vollständig kompatibel und ihre Funktionen der Sauerstoffaufnahme und der Kohlendioxidabgabe sind in dieser Lösung völlig normal. Ferner sollte beachtet werden, dass die herkömmliche Lösung, welche die roten Blutkörperchen enthält, auf Grund von Stabilitätsproblemen nicht länger als 30 Minuten vor dem Beginn der Perfusion zu der der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösung zugegeben werden sollte.
Vorzugsweise ist das physiologisch akzeptable Medium, das von der der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösung umfasst wird, Wasser.
Es sollte auch beachtet werden, dass das Problem der Ödembildung, das oben in Verbindung mit der Perfusion während der Evaluierung von Lungen beschreiben wurde, bei Lungen besonders ausgeprägt ist. Das gleiche Problem ergibt sich entsprechend für andere Organe und Gewebe, die transplantiert werden sollen, aber in geringerem Ausmaß.
In der Transplantationschirurgie eines Spenderpatienten, dessen Herz nicht mehr schlägt, das heißt einer Person, die an einem akuten Herzstillstand gestorben ist, muss das Organ oder Gewebe, das transplantiert werden soll, zum Beispiel eine Lunge, innerhalb von zwei Stunden, vorzugsweise innerhalb von einer Stunde, vom Tod an gekühlt werden, wenn es sich noch im toten Körper befindet. Die Lungen des Spenderkörpers können ohne das Risiko einer Schädigung während der nächsten 24 Stunden bei einer Temperatur von 8-12°C gekühlt werden. Um diese Kühlung der Lungen zu erreichen, wird die Pleura anfänglich mit einer herkömmlichen Lösung für diesen Zweck, zum Beispiel mit Perfadex-Lösung perfundiert.
Danach wird die Lunge aus dem Spenderkörper entnommen und an eine Herz-Lungen-Maschine, die eine Pumpe, eine Sauerstoffversorgung, einen Oxygenator und ein Beatmungsgerät umfasst, angeschlossen. Die Lunge wird dann mit der gemischten Lösung der der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösung zur Evaluierung und Konservierung und der Serumlösung, die rote Blutkörperchen mit einem EVF von 15 ± 5 vol % enthält, gefüllt. Dann wird die Lunge im Hinblick auf die Entscheidung, ob sie zur Transplantation akzeptiert werden kann, evaluiert, das heißt, dass die Blutgase, der Gefäßwiderstand, die Endothelfunktion, die Compliance der Lunge, jegliche Funktionsstörungen der Ventilation/Perfusion, die Gasproduktion und die Funktion des Surfactants bewertet werden. Wenn sie akzeptiert werden kann, wird die Lunge in den Körper des Empfängers transplantiert und hat alle ihre wichtigen physiologischen Funktionen und Aktivitäten in intaktem Zustand behalten. Diese Art von Evaluierung und Transplantation einer Lunge, das heißt eine erfolgreiche Transplantation einer Lunge von einem Spender, dessen Herz nicht mehr schlägt und eine Evaluierung in der oben beschriebenen Art, wurde bisher noch nie ausgeführt.
Die der vorliegenden Erfindung gemäße Lösung zur Evaluierung und Konservierung ist auch bei der Evaluierung aller Organe und Gewebe aus den Körpern von Menschen und Tieren ex vivo wirksam und auch bei allen Organen und Geweben aus herkömmlichen hirntoten Spendern, deren Herzen aber schlagen, sowohl menschlichen als auch tierischen Ursprungs, und führt auch zu besseren Ergebnissen als alle anderen entsprechenden Lösungen, die bisher bekannt sind. Sie ist für alle Organe mit Ausnahme des Herzes unter dem Aspekt der Konservierung von Nutzen. Wenn sie verwendet wird, um das Herz für eine kalte ischämische Aufbewahrung zu konservieren, muss die Kalium konzentration auf 16-30 mmol/l, vorzugsweise auf 20-26 mmol/l und am meisten bevorzugt auf 23 mmol/l angehoben werden. Diese generelle Anwendbarkeit für alle Organe und Gewebe kann durch die folgende Tatsache erklärt werden: Da die der vorliegenden Erfindung gemäße Lösung in hohem Maß für die Evaluierung der Lungen, von denen bekannt ist, dass sie auf Grund der großen Poren der Kapülarmembranen die empfindlichsten aller Organe sind, wirksam ist, muss sie bei allen anderen Organen auf Grund ihrer kleineren Poren wirksam sein.
Für die Evaluierung von Herzen muss die Kaliumkonzentration in der der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösung vom normalen Niveau von etwa 4,5 auf etwa 23 angehoben werden, womit eine Kardioplegie erreicht wird.
Unvollständige Beispiele von Organen und Geweben, bei denen das größte Interesse zur Transplantation vorliegt und die daher als erste evaluiert werden, sind Lunge(n), Herzen, Lebern, Nieren, Pankreas, Dünndarm, Extremitäten des Körpers usw.
Die gemischte, zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung fertige Lösung sollte durch eine Pumpe laufen, was einen physiologischen Perfusionsdruck in dem Organ, das transplantiert werden soll, ergibt. Weiter sollte die Lösung einen Oxygenator passieren, um die roten Blutkörperchen mit Sauerstoff zu versorgen und das CO₂ abzunehmen. Wenn Plasma mit roten Blutkörperchen aus einer Blutbank in einem geschlossenen Kreislauf mit Oxygenatoren und Plastikschläuchen verwendet wird, schließen die Aktivierung des Komplementsystems, von Substanzen und anderen toxischen Systemen eine stabile Perfusion aus.
Den der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösungen fehlen toxischen Eigenschaften, wenn sie in einem geschlossenen System zur Evaluierung einschließlich Oxygenatoren und Pumpen verwendet werden. Auf diese Art kann das Organ, das transplantiert werden soll, 24 Stunden oder länger perfundiert werden, wobei während dieser Zeit keine Ischämie auftritt. Während der Untersuchungen wurden Herzen mit der gemischten, zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung fertigen Lösung (mit einer Kaliumkonzentration von 23 mmol/l), die mittels eines Oxygenators oxygeniert wurde und 24 Stun den lang durch das Herz gepumpt wurde, konserviert, gefolgt von der Transplantation des Herzens, das von Anfang an eine perfekte Funktion zeigte. Wenn die der vorliegenden Erfindung gemäße Lösung zur Konservierung und Evaluierung mit roten Blutkörperchen zu einem EVF von 15 ± 5 vol % gemischt wird, können Lungen von Spendern, deren Herzen nicht mehr schlagen, evaluiert werden und nach der Evaluierung können die Lungen vor der Transplantation mindestens 36 Stunden lang durch kalte ischämische Aufbewahrung bei 4°C konserviert werden.

Beispiele von zwei bevorzugten, der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösungen zur Evaluierung und Konservierung sind die Folgenden:
Eine bevorzugte Ausführungsform der der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösung zur Evaluierung und Konservierung besteht aus den folgenden Bestandteilen in den dargestellten Konzentrationen:

Bestandteil	Konzentration
Dextran 40	5 g/L
Natriumchlorid	98 mmol/L
Kaliumchlorid	0,49 mmol/l
Calciumchlorid	1,4 mmol/L
Magnesiumsulfat	1,2 mmol/L
Kaliumdihydrogenphosphat	0,042 mmol/L
Dikaliumhydrogenphosphat-Anhydrat	0,84 mmol/L
Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat	0,029 mmol/L
Natriumhydrogencarbonat	14 mmol/L
Kaliumacetat	2,9 mmol/L
Glucosemonohydrat	10 mmol/L
Albumin Centeon (200 mg/ml)	64 g/L
Natriumhydroxid (1 M)
Steriles Wasser

Die Bestandteile werden in sterilem Wasser gelöst und der pH-Wert wird mit Natriumhydroxid auf 7,4 eingestellt.

Eine andere bevorzugte Ausführungsform der der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösung zur Evaluierung und Konservierung besteht aus den folgenden Bestandteilen in den dargestellten Konzentrationen:

Bestandteil	Konzentration
Dextran 40	5 g/L
Natriumchlorid	86 mmol/L
Kaliumchlorid	4,6 mmol/l
Calciumchlorid-Dihydrat	1,5 mmol/L
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat	1,2 mmol/L
Natriumhydrogencarbonat	15 mmol/L
Magnesiumdichlorid-Hexahydrat	1,2 mmol/L
D(+)-Glucosemonohydrat	11 mmol/L
Serumalbumin vom Menschen (200 g/l)	70 g/L
Natriumhydroxid (1M)
Steriles Wasser

Die Bestandteile werden in sterilem Wasser gelöst und der pH-Wert wird mit Natriumhydroxid auf 7,4 eingestellt. Man erhält die gemischte, zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung fertige Lösung, indem man jede der beiden Lösungen (1000 ml) der bevorzugten Ausführungsformen mit 300 ml der oben beschriebenen CPD-Lösung mischt.
Die am meisten bevorzugte, der vorliegenden Erfindung gemäße Lösung zur Evaluierung und Konservierung für ein Herz ist der Lösung für Lungen ähnlich, hat aber, wie oben erklärt, eine höhere Kaliumkonzentration.
Experimente
Eine Gewichtszunahme der Lunge während des Schritts der Evaluierung vor der Transplantation ist bezeichnend für eine unerwünschte Ödembildung, die auftritt, wenn eine zu prüfende Lösung, die nicht die richtige Serumalbuminkonzentration enthält, eingesetzt wird.
Es wurden verschiedene Experimente mit Lösungen zur Evaluierung, die verschiedene Bestandteile enthielten, während der Evaluierung einer Lunge durchgeführt. Die Gewichtszunahme (in kg angegeben) wurde bei einer gleichbleibenden Perfusionsflussrate gegen die Zeit gemessen.
Eine gebrauchsfertige Lösung, die weder Serumalbumin noch eine Fänger- und Beschichtungsverbindung enthielt, ergab eine erhebliche Gewichtszunahme, welche die Nachteile einer solchen Lösung zeigt, wie in 1 dargestellt.
Eine gebrauchsfertige Lösung, die Dextran 40, aber kein Serumalbumin vom Menschen enthielt, ergab im Lauf der Zeit eine noch beträchtlichere Gewichtszunahme, wie in 2 dargestellt.
Eine gebrauchsfertige Lösung, die 70 g/L Serumalbumin vom Menschen, aber kein Dextran 40 enthielt, ergab im Lauf der Zeit eine unbefriedigende Gewichtszunahme, wie in 3 dargestellt.
Eine gebrauchsfertige Lösung, die 35 g/L Serumalbumin und 25 g/L Dextran 40 enthielt, ergab im Lauf der Zeit eine unbefriedigende Gewichtszunahme, wie in 4 dargestellt. Diese Gewichtszunahme beruht auf der zu hohen Konzentration von Dextran D 40, das heißt 25 g/L, und auf der zu niedrigen Konzentration von Albumin, das heißt 35 g/l.
Eine gebrauchsfertige Lösung, die 70 g/L Serumalbumin und 5 g/L Dextran 40 enthielt, ergab im Lauf der Zeit keine Gewichtszunahme, wie in 5 dargestellt. Diese Lösung stellt eine gemischte, zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung fertige Lösung dar, das heißt, dass sowohl Serumalbumin als auch Dextran 40 in den richtigen Konzentrationen vorliegen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Evaluieren eines Organs oder Gewebes, das transplantiert werden soll, ex vivo unter normothermen Bedingungen, wobei das besagte Organ oder Gewebe mit der der vorliegenden Erfindung gemäßen Lösung zur Evaluierung und Konservierung, die mit der rote Blutkörperchen enthaltenden Serumlösung gemischt ist, perfundiert wird, gefolgt von der Evaluierung des Organs oder Gewebes und wahlweise der Konservierung in derselben Lösung bis zur Transplantation. Für Lungen beträgt die Flussrate, mit der perfundiert wird, während der Evaluierung etwa 4 Liter/min, die Temperatur beträgt etwa 37°C und der maximale Perfusionsdruck liegt bei etwa 20 mm Hg. Die Perfusionsflussrate ist niedriger, wenn andere Organe perfundiert werden. Für die Evaluierung einer Niere muss der Perfusionsdruck einen Wert von etwa 90 mm Hg erreichen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Aufbereitung eines Organs, Gewebes oder eines Teils davon aus einem Patienten, dessen Herz irreversibel stillgelegt wurde und bei dem der Hirntod vorausgesetzt wurde, wobei das Organ, Gewebe oder der Teil davon, das (der) vorher aus dem Körper des Patienten entnommen wurde, mit der Lösung zur Evaluierung und Konservierung, die gemäß Anspruch 18 mit der Serumlösung, die rote Blutkörperchen enthält, gemischt wurde, perfundiert wird, das Organ oder Gewebe oder der Teil davon evaluiert wird und das Organ, Gewebe oder der Teil davon, wenn es (er) zur Transplantation akzeptiert werden kann, in besagter Lösung zur Evaluierung und Konservierung konserviert wird. Vorzugsweise handelt es sich bei dem besagten Organ um eine Lunge.
Es sollte auch erwähnt werden, dass die der vorliegenden Erfindung gemäße Lösung zur Evaluierung und Konservierung bei Allo- und Xenotransplantation anwendbar ist.

Claims

Lösung zur Evaluierung und Konservierung für Organe, Gewebe und Teile davon von Menschen und Tieren, dadurch gekennzeichnet, dass sie Serumalbumin in einer Konzentration von 55-105 g/L, eine Fänger- (Scavenger) und Beschichtungsverbindung in einer Konzentration von 1-55 g/L und eine physiologische Serumkonzentration von Salzen und Nährstoffen in einem physiologisch akzeptablen Medium umfasst.
Lösung nach Anspruch 1, wobei die Fänger- und Beschichtungsverbindung ein Molekulargewicht von 1 bis zu 250 kDa hat.
Lösung nach den Ansprüchen 1 und 2, wobei die Fänger- und Beschichtungsverbindung ein Molekulargewicht von 20 bis zu 150 kDa hat.
Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei der Fänger- und Beschichtungsverbindung um Dextran und Derivate davon, die im Wesentlichen die gleiche Struktur haben, handelt.
Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Fänger- und Beschichtungsverbindung Dextran 40 ist.
Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Konzentration von Serumalbumin 65-85 g/L beträgt und die Konzentration der Fänger- und Beschichtungsverbindung 2-20 g/L beträgt.
Lösung nach Anspruch 6, wobei die Konzentration von Serumalbumin 70 g/L beträgt und die Konzentration der Fänger- und Beschichtungsverbindung 5 g/L beträgt.
Lösung nach Anspruch 1, wobei die Salze eines oder mehrere aus Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Phosphat-, Hydrogencarbonat- und Chloridionen umfassen und die Nährstoffe eines oder mehrere aus physiologisch akzeptablen Kohlenhydraten, Fettsäuren und Aminosäuren umfassen.
Lösung nach Anspruch 8, wobei das physiologisch akzeptable Kohlenhydrat Glucose ist.
Lösung nach Anspruch 1, wobei sie auch eines oder mehrere der folgenden enthält: einen Vasodilatator, Antibiotika, fibrinolytische Bestandteile, Thrombozytenrezeptorblocker und Hormone.
Lösung nach Anspruch 10, wobei der Vasodilatator Papaverin ist, der fibrinolytische Bestandteil Alteplase ist, der Thrombozytenrezeptorblocker Abciximab ist und die Hormone Thyroxin/Trijodthyronin, Insulin, Cortison, Wachstumshormon oder anabole Steroide sind.
Lösung nach Anspruch 1, wobei sie auch eine reine Fängerverbindung, Vitamin E, Vitamin C, Didox oder Trimidox und/oder eine Verbindung, die endothelbeschichtende Wirkungen hat, enthält.
Lösung nach Anspruch 12, wobei die reine Fängerverbindung Allopurinol ist.
Lösung nach Anspruch 1, wobei das Serumalbumin Serumalbumin vom Menschen oder von einem Tier ist oder gentechnologisch hergestelltes rekombinantes Serumalbumin ist.
Lösung nach Anspruch 1, wobei sie auch eine auf Hyaluronsäure basierende Verbindung, die ein Molekulargewicht von etwa 69 kDa hat, umfasst.
Lösung nach Anspruch 1, wobei die Organe ausgewählt sind aus Lungen, Herzen, Nieren, Lebern, Pankreas und Dünndarm.
Lösung nach Anspruch 16, wobei die Organe Lungen sind.
Gemischte, gebrauchsfertige Lösung, basierend auf einer Lösung nach einem der Ansprüche 1-17, wobei sie auch rote Blutkörperchen umfasst und einen EVF (Erythrozytenvolumenanteil) von 15 % ± 5 % hat und wobei die Konzentration des Serumalbumins 50-100 g/L der gebrauchsfertigen Lösung beträgt und die Konzentration der Fänger- und Beschichtungsverbindungen im Fall von Dextranverbindungen 1-50 g/L der gebrauchsfertigen Lösung beträgt.
Gemischte Lösung nach Anspruch 18, wobei die Konzentration von Serumalbumin 60-80 g/L beträgt und die Konzentration der Fänger- und Beschichtungsverbindung 2-20 g/L beträgt.
Gemischte Lösung nach Anspruch 19, wobei die Konzentration von Serumalbumin 70 g/L beträgt und die Konzentration der Fänger- und Beschichtungsverbindung 5 g/L beträgt.
Verfahren zur ex-vivo-Evaluierung von Organen, Geweben oder Teilen davon von Menschen oder Tieren zur Transplantation unter normothermen Bedingungen, umfassend die Schritte des Perfundierens des Organs, Gewebes oder Teils davon mit der Lösung nach Anspruch 18 und des Messens der Evaluierungsparameter.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei eine Lunge perfundiert, evaluiert und wahlweise konserviert wird.
Verfahren zur Aufbereitung eines Organs, Gewebes oder eines Teiles davon, das (der) einem Patienten, dessen Herz irreversibel stillgelegt wurde und bei dem der Hirntod vorausgesetzt wird, entnommen wurde, bei dem das Organ, Gewebe oder der Teil davon, das (der) vorher aus dem Körper des Patienten entnommen wurde, mit der Lösung nach Anspruch 18 perfundiert wird und evaluiert wird und bei dem, wenn das Organ, Gewebe oder der Teil davon für die Transplantation akzeptabel ist, es wahlweise in besagter Lösung konserviert wird.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei das Organ, Gewebe oder der Teil davon für eine Allo- oder Xenotransplantation vorgesehen ist.
Verwendung einer Lösung nach Anspruch 1 oder 18 zur Evaluierung von Organen, Geweben und Teilen davon von Menschen und Tieren, die einem Patienten entnommen wurden, dessen Herz irreversibel stillgelegt wurde und bei dem der Hirntod vorausgesetzt wird.