DE60121032T2

DE60121032T2 - Heterocyclische sulfonamide als inhibitoren der beta-amyloid-produktion

Info

Publication number: DE60121032T2
Application number: DE60121032T
Authority: DE
Inventors: Anthony Frank Langhorne KREFT; Derek Cecil New City COLE; Kevin Roger Ayer WOLLER; Joseph Raymond Monroe STOCK; George Randolph DIAMANITIS; Dennis Michael Philadelphia KURBRAK; Kristina Martha Westwood KUTTERER; William Jay Collegeville MOORE; David Scott Carlisle CASEBIER
Original assignee: Wyeth LLC; Arqule Inc
Current assignee: Wyeth LLC; Arqule Inc
Priority date: 2000-12-13
Filing date: 2001-12-11
Publication date: 2007-01-11
Anticipated expiration: 2021-12-12
Also published as: US7842718B2; CN1800176A; DE60121032D1; EA009035B1; SG128491A1; US20020183361A1; TWI235155B; CY1105441T1; ZA200304135B; NZ526213A; US7691884B2; HUP0303857A3; NO20032645L; NO328885B1; CA2436526C; HUP0303857A2; PT1341779E; EA200300674A1; BR0116063A; AR035516A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Inhibitoren der Beta-Amyloid-Produktion, die bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit verwendet werden können.
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die gängigste Form von Demenz (Gedächtnisverlust) bei älteren Menschen. Die im Gehirn gefundenen hauptsächlichen pathologischen Läsionen von AD bestehen aus extrazellulären Ablagerungen von Beta-Amyloid-Protein in Form von Plaques und Angiopathie und intrazellulären neurofibrillären Tangles von aggregiertem hyperphosphoryliertem Tau-Protein. Neuere Befunde haben ergeben, daß erhöhte Beta-Amyloid-Spiegel nicht nur der Tau-Pathologie vorgehen, sondern auch mit einem Nachlassen der kognitiven Fähigkeiten korrelieren. Neuere Studien haben gezeigt, daß aggregiertes Beta-Amyloid für Neuronen in Zellkultur toxisch ist, was ebenfalls auf eine ursächliche Rolle für Beta-Amyloid bei AD hindeutet.
Beta-Amyloid-Protein besteht hauptsächlich aus Peptiden mit 39–42 Aminosäuren und wird durch die sequentielle Einwirkung der Proteasen Beta- und Gamma-Sekretase aus einem größeren Vorläuferprotein, das als Amyloid-Vorläufer-Protein (Amyloid Precursor Protein, APP) bezeichnet wird, produziert. Fälle von früher AD sind zwar selten, wurden aber genetischen Mutationen im APP zugeschrieben, die zu einer Überproduktion von entweder totalem Beta-Amyloid-Protein oder dessen aggregationsanfälligerer Isoform mit 42 Aminosäuren führen. Des weiteren besitzen Leute mit Down-Syndrom ein zusätzliches Chromosom, das das für APP codierende Gen enthält, und weisen somit erhöhte Beta-Amyloid-Spiegel auf und entwickeln in ihrem späteren Leben unweigerlich AD.
Es besteht nach wie vor ein unerfüllter Bedarf an Zusammensetzungen, die zur Verwendung bei der Inhibierung der Beta-Amyloid-Produktion und bei der Behandlung der Effekte von Alzheimer-Krankheit (AD) geeignet sind.
In der US-PS 5,852,007 werden die folgenden Verbindungen erörtert, die zur Verwendung als Cystein- und Serinproteaseinhibitoren geeignet sein sollen.
KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind heterocyclische Sulfonamidderivate von 2-Amino-1-alkoholen und verwandte Homologe, bei denen gefunden wurde, daß sie die Produktion von Beta-Amyloid-Protein aus APP spezifisch inhibieren und die Blut-Hirn-Schranke durchqueren können. Diese Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhten Beta-Amyloid-Spiegeln (z.B. AD, Down-Syndrom). Die systemische Verabreichung dieser Verbindungen an Patienten, bei denen ein Risiko dieser Krankheiten besteht oder die an diesen Krankheiten leiden, senkt die Beta-Amyloid-Protein-Spiegel mit nachfolgender Verringerung der toxischen Beta-Amyloid-Aggregate im Gehirn dieser Patienten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (I) gemäß der hier angegebenen Definition und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon. Hydrate sind mit eingeschlossen. Bei einer Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen der Formel (I) um Thiophensulfonamide. Bei einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen der Formel (I) um Furansulfonamide. Besonders wünschenswert sind u.a. die Verbindungen mit einem Halogen in der 5-Position des Heterocyclus (z.B. 5-Halogenthiophensulfonamide) und β-Verzweigungen in der Seitenkette des primären Alkohols.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einer anderen Ausgestaltung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und einen physiologisch verträglichen Träger.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere eines Arzneimittels, das zur Verwendung bei der Inhibierung der Beta-Amyloid-Produktion bei einem Säugetier geeignet ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei einem Verfahren zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit (AD) bei einem Patienten durch Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung an den Patienten in einer zur Linderung der Symptome oder zum Aufhalten des Fortschreitens von AD ausreichenden Menge verwendet werden.
Diese und andere Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich für den Fachmann ohne weiteres aus dem Studium der folgenden näheren Beschreibung der Erfindung.
NÄHERE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), ihre pharmazeutischen Formulierungen und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Modulierung der Beta-Amyloid-Produktion bei Patienten, bei denen ein Risiko von AD ohne anderen sich aus erhöhten Spiegeln von Beta-Amyloid-Protein im Gehirn ergebenden Krankheiten besteht oder die an AD oder anderen sich aus erhöhten Spiegeln von Beta-Amyloid-Protein im Gehirn ergebenden Krankheiten leiden. Zu den Verbindungen der Formel (I) gehören auch pharmazeutisch unbedenkliche Salze und/oder Hydrate oder Prodrugs davon, worin:
R₁ und R₂ unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, CF₃, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Phenyl, substituiertem Phenyl und (CH₂)_n(1,3)-Dioxan, worin n gleich 2 bis 5 ist, ausgewählt sind;
R₃ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und substituiertem Alkyl ausgewählt ist;
R₄ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkylcycloalkyl, substituiertem Alkylcycloalkyl, Phenyl(subst.-)alkyl, Alkyl-OH, substituiertem Alkyl-OH, Alkyl-O-benzyl, substituiertem Alkyl-O-benzyl, Alkylpyridyl, substituiertem Alkylpyridyl, Alkylfuranyl, substituiertem Alkylfuranyl, CH(OH)-Phenyl, CH(OH)-(subst.-Phenyl), Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, N-substituiertem Piperidinyl, Piperidinyl, substituiertem Piperidinyl, Tetrahydrothiopyran, substituiertem Tetrahydrothiopyran, 2-Indan, substituiertem 2-Indan, Phenyl, substituiertem Phenyl, Alkyl-NHR₇ und substituiertem Alkyl-NHR₇ ausgewählt ist;
mit der Maßgabe, daß R₃ und R₄ nicht beide für Wasserstoff stehen;
R₇ für Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Alkyl-OH, substituiertes Alkyl-OH, Alkyl-SR₈ oder substituiertes Alkyl-SR₈ steht;
R₈ für Alkyl, substituiertes Alkyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl steht;
oder R₃ und R₄ zu einem Ring verbunden sein können;
R₅ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertem Niederalkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, CH₂-Cycloalkyl, substituiertem CH₂-Cycloalkyl, Benzyl, substituiertem Benzyl und CH₂CH₂QR₉ ausgewählt ist;
Q für O, NH oder S steht;
R₉ für Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht;
R₆ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen und
CF₃ ausgewählt ist;
T aus der Gruppe bestehend aus
ausgewählt ist;
W, Y und Z unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C, CR₁₀ und N ausgewählt sind;
R₁₀ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß mindestens eines der Symbole W, Y und Z für C stehen muß;
X aus der Gruppe bestehend aus O, S, SO₂ und NR₁₁ ausgewählt ist;
R₁₁ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertem Niederalkyl, Benzyl, substituiertem Benzyl, Phenyl und substituiertem Phenyl ausgewählt ist;
mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Verbindung ein oder mehrere Chiralitätszentren enthält, mindestens eines der Chiralitätszentren S-Stereochemie aufweisen muß.
Der Verknüpfungspunkt des heterocyclischen Rings W-X-Y-Z-C zur SO₂-Gruppe bildet keine Einschränkung der vorliegenden Erfindung. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist der Ring jedoch über ein Kohlenstoffatom an die SO₂-Gruppe gebunden. Der Ring kann jedoch über O-, S- oder N-Heteroatome gebunden sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, und einige der Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Zentren (Chiralitätszentren) enthalten und somit optische Isomere und Diastereomere ergeben. Die Verbindungen der Formel (I) sind zwar in Formel (I) ohne Berücksichtigung der Stereochemie gezeigt, aber wenn sie ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten, weist mindestens eins der Chiralitätszentren S-Stereochemie auf. Ganz besonders bevorzugt weist das Kohlenstoffatom, an das N, T, R₃ und R₄ gebunden sind, S-Stereochemie auf. Die Erfindung umfaßt somit derartige optische Isomere und Diastereomere sowie die razemischen und razematgespaltenen, enantiomer reinen Stereoisomere sowie andere Gemische der R- und S- Stereoisomere und pharmazeutisch unbedenkliche Salze, Hydrate und Prodrugs davon.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff „Alkyl" sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigtkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und ganz besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff „Niederalkyl" auf gerad- und verzweigtkettige gesättigte aliphatische Kohlenstoffgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; „Alkenyl" soll sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Alkylgruppen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen; „Alkinylgruppe" soll sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Alkylgruppen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung und 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen abdecken.
Die Begriffe „substituiertes Alkyl", „substituiertes Alkenyl" und „substituiertes Alkinyl" beziehen sich auf Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gemäß obiger Beschreibung mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe enthaltend Halogen, CN, OH, NO₂, Amino, Aryl, Heterocyclyl, substituiertes Aryl, substituiertes Heterocyclyl, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, Aryloxy, substituiertes Alkyloxy, Alkylcarbonyl, Alkylcarboxy, Alkylamino und Arylthio. Diese Substituenten können an einen beliebigen Kohlenstoff einer Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe gebunden sein, mit der Maßgabe, daß die Verknüpfung zu einer stabilen chemischen Einheit führt.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung bezieht sich der Begriff „Aryl" auf ein carbocyclisches aromatisches System, bei dem es sich um einen einzigen Ring oder mehrere aromatische Ringe, die so anelliert oder verbunden sind, daß mindestens ein Teil der anellierten oder verbundenen Ringe das konjugierte aromatische System bildet, handeln kann. Zu den Arylgruppen gehören u.a. Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Anthryl, Tetrahydronaphthyl, Phenanthryl und Indan.
Der Begriff „substituiertes Aryl" bezieht sich auf Aryl gemäß obiger Definition mit 1 bis 4 Substituenten aus der Gruppe enthaltend Halogen, CN, OH, NO₂, Amino, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Aryloxy, substituiertes Alkyloxy, Alkylcarbonyl, Alkylcarboxy, Alkylamino und Arylthio.
Der Begriff „substituiertes Benzyl" bezieht sich auf eine Benzylgruppe mit einem bis fünf Substituenten aus der Gruppe enthaltend Halogen, CN, OH, NO₂, Amino, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Aryloxy, substituiertes Alkyloxy, Alkylcarbonyl, Alkylcarboxy, Alkylamino und Arylthio am Benzolring.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung bezieht sich der Begriff „Heterocyclyl" auf einen stabilen 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder stabilen multicyclischen heterocyclischen Ring, der gesättigt, teilweise ungesättigt oder ungesättigt ist und aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen aus der Gruppe enthaltend N-, O- und S-Atome besteht. Die N- und S-Atome können oxidiert sein. Der heterocyclische Ring umfaßt auch jeden multicyclischen Ring, in dem einer der oben definierten heterocyclischen Ringe an einen Arylring anelliert ist. Der heterocyclische Ring kann über ein beliebiges Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, mit der Maßgabe, daß die resultierende Struktur chemisch stabil ist. Beispiele für derartige heterocyclische Gruppen sind Tetrahydrofuran, Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, Azepinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Pyrridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Indolyl, Chinolinyl, Thienyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Isochinolinyl und Tetrahydrothiopyran.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff „substituiertes Heterocyclyl" auf Heterocyclyl gemäß obiger Definition mit einem bis vier Substituenten aus der Gruppe enthaltend Halogen, CN, OH, NO₂, Amino, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, Aryloxy, substituiertes Aryloxy, Alkyloxy, substituiertes Alkyloxy, Alkylcarbonyl, substituiertes Alkylcarbonyl, Alkylcarboxy, substituiertes Alkylcarboxy, Alkylamino, substituiertes Alkylamino, Arylthio oder substituiertes Arylthio.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung bezieht sich der Begriff „substituiertes Cycloalkyl" auf einen auf Kohlenstoff basierenden Ring mit mehr als drei Kohlenstoffatomen, der einen stabilen Ring bildet und 1 bis 5 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CN, OH, NO₂, Amino, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Aryloxy, substituiertes Alkyloxy, Alkylcarbonyl, Alkylcarboxy, Alkylamino, substituiertes Alkylamino, Arylthio, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aminoalkyl und substituiertes Aminoalkyl ausgewählte Substituenten aufweist.
Bei Erwähnung der Begriffe „substituiertes Alkylcycloalkyl", „substituiertes Alkyl-OBn", „substituiertes Alkylpyridyl", „substituiertes Alkylfuranyl", „substituiertes Alkyl-NHR₇", „substituiertes Alkyl-OH" und „substituiertes Alkyl-SR₈" kann die Substitution an der Alkylgruppe oder der entsprechenden Basenverbindung erscheinen.
Wie bei der Definition der Gruppe R₄ verwendet, kann eine N-substituierte Piperidinylgruppe als die substituierten heterocyclischen Gruppen definiert sein. Besonders wünschenswerte Substituenten sind u.a. N-Alkyl-, N-Aryl-, N-Acyl- und N-Sulfonylpiperidinylgruppen. Eine besonders gut geeignete N-Acylpiperidinylgruppe ist N-t-Butyloxycarbonylpiperidin (BOC-Piperidin). Dem Fachmann fallen jedoch ohne weiteres auch andere geeignete Substituenten ein.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung bezieht sich der Begriff „Alkoxy" auf die Gruppe OR, worin R für Alkyl oder substituiertes Aryl steht. Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung bezieht sich der Begriff „Aryloxy" auf die Gruppe OR, worin R für Aryl oder substituiertes Aryl steht. Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung bezieht sich der Begriff „Alkylcarbonyl" auf die Gruppe RCO, worin R für Alkyl oder substituiertes Alkyl steht. Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung bezieht sich der Begriff „Alkylcarboxy" auf die Gruppe COOR, worin R für Alkyl oder substituiertes Alkyl steht. Der Begriff „Aminoalkyl" bezieht sich sowohl auf sekundäre als auch auf tertiäre Amine, worin die Alkylgruppen oder substituierte Alkylgruppen, die 1 bis 8 Kohlenstoffatomen enthalten, entweder gleich oder verschieden sein können und über das Stickstoffatom gebunden sind.
Der Begriff „Halogen" bezieht sich auf Cl, Br, F oder I.
Der Begriff „Ringstruktur", z.B. wenn R₃ und R₄ eine Ringstruktur bilden können, umfaßt eine monocyclische Struktur, eine verbrückte cyclische Struktur und anellierte cyclische Strukturen, sofern die Art von Ringstruktur nicht anderweitig angegeben ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Salzen verwendet werden, die sich von pharmazeutisch oder physiologisch unbedenklichen Säuren oder Basen ableiten. Zu diesen Salzen gehören die folgenden Salze mit organischen und anorganischen Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure und ähnlichen bekannten unbedenklichen Säuren, und Mischungen davon. Andere Salze sind u.a. Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natrium (z.B. Natriumhydroxid), Kalium (z.B. Kaliumhydroxid), Calcium oder Magnesium.
Diese Salze sowie andere erfindungsgemäße Verbindungen können in Form von Estern, Carbamaten und anderen herkömmlichen „Prodrug"-Formen vorliegen, die bei Verabreichung in derartiger Form in-vivo in die aktive Einheit umgewandelt werden. Bei einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den Prodrugs um Ester. Siehe z.B. B. Testa und J. Caldwell, „Prodrugs Revisited: The „Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16 (3): 233–241, Verlag John Wiley & Sons (1996).
Bei einer besonders wünschenswerten Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen der Formel (I) um Thiophensulfonamide und besonders wünschenswert um 5-Halogenthiophensulfonamide und ganz besonders wünschenswert um 5-Halogenthiophensulfonamide mit β-Verzweigungen in der Seitenkette eines primären Alkohols. Somit hat die erfindungsgemäße Verbindung in bezug auf Formel (I) wünschenswerterweise eine Struktur, in der X für S steht, W für C (oder CR₁₀) steht, Y für C (oder CR₁₀) steht, Z für C (oder CR₁₀) steht und das Sulfonamide an das C2 des Thiophenrings gebunden ist. Besonders wünschenswert steht X für S, W für C (oder CR₁₀), Y für C (oder CR₁₀), Z für C (oder CR₁₀) und R₆ für ein Halogen. Ganz besonders wünschenswert steht X für S, X für C, W für C, Y für C, Z für C, R₆ für ein Halogen und T für C(OH)R₁R₂, worin R₁ und R₂ für Wasserstoff stehen, R₃ für H, R₄ für Niederalkyl mit S-Stereochemie und R₅ für H steht. Bei ersten in-vitro- und in-vivo-Screening-Assays wurde gefunden, daß Verbindungen dieser Strukturen eine unerwartet gute Beta-Amyloid-Hemmwirkung und in vielen Fällen eine bessere Wirkung als Verbindungen der Formel (I) mit anderen Heterocyclen (z.B. Furane, wobei X für O steht) aufweisen. Andere derartige Verbindungen der Formel (I) können jedoch ebenfalls für die hier beschriebenen Zwecke verwendet werden.
So handelt es sich beispielsweise bei einer anderen Ausführungsform bei den Verbindungen der Formel (I) um Furansulfonamide, worin X für 0 steht, W für C steht, Y für C steht und Z für C steht. Bei einer besonders wünschenswerten Ausführungsform sind die Furansulfonamide der Formel (I) ferner durch β-Verzweigungen in der Seitenkette eines primären Alkohols gekennzeichnet. In bezug auf Formel (I) steht somit in diesen Verbindungen T für C(OH)R₁R₂, worin R₁ und R₂ für Wasserstoff stehen, R₃ für H, R₄ für Niederalkyl mit S-Stereochemie, R₅ für H und R₆ für Halogen steht.
Bei noch einer weiteren Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um Sulfonamide der Formel (I) mit β-Verzweigungen in der Seitenkette der primären Alkoholgruppe handelt. In bezug auf Formel (I) steht somit in diesen Verbindungen T für C(OH)R₁R₂, worin R₁ und R₂ für Wasserstoff stehen, R₃ für H, R₄ für Niederalkyl mit S-Stereochemie, R₅ für H steht.
Diese und andere erfindungsgemäße Verbindungen können gemäß den nachstehend illustrierten Schemata hergestellt werden.
Synthese
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf einer Reihe von Wegen hergestellt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese gut bekannt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe der nachstehend beschriebenen Methoden zusammen mit in der organischen Synthese bekannten Synthesemethoden oder Abwandlungen dieser Methoden vom Fachmann hergestellt werden. (Siehe allgemein Comprehensive Organic Synthesis, „Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry", Hrsg. I. Fleming, Pergamon Press, New York (1991); Comprehensive Organic Chemistry, „The Synthesis and Reactions of Organic Compounds", Hrsg. J. F. Stoddard, Pergamon Press, New York (1979)). Bevorzugt sind u.a. die nachstehend skizzierten Methoden.
Bei einer ersten Herstellungsmethode setzt man einen 2-Aminoalkohol II in Gegenwart einer Base wie Triethylamin (TEA) und in einem geeigneten Lösungsmittel mit dem entsprechenden Sulfonylhalogenid zu Verbindungen der Formel III um. Für Verbindungen, in denen R₂ und R₁ für Wasserstoff stehen, liefert die Oxidation des primären N-Sulfonylalkohols mit Pyridiniumchlorochromat (PCC) oder unter Swern-Bedingungen dann den entsprechenden Aldehyd IV, der mit Grignard-Reagentien (RMgX, worin R für einen organischen Rest steht und X für ein Halogen steht) zu den sekundären Alkoholen V umgesetzt werden kann, die als Diastereomerengemisch anfallen, das durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) getrennt werden kann (Schema 1).
Schema 1
Bei einer zweiten Herstellungsmethode setzt man eine α-Aminosäure oder einen α-Aminosäureester IX in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und in einem geeigneten Lösungsmittel mit dem entsprechenden Sulfonylhalogenid zu Verbindungen der Formel X um (Schema 2). Die als Zwischenprodukt anfallende N-Sulfonylsäure X (Rx = H) kann nach Standardmethoden, wie LiAlH₄, B₂H₆ oder Cyanurchlorid/NaBH₄, in den entsprechenden primären Alkohol VIII (R₁ = R₂ = H) umgewandelt werden. Der als Zwischenprodukt anfallende N-Sulfonylester X (Rx = Alkyl, Bn) kann ebenfalls nach Standardmethoden, wie LiAlH₄, zu dem entsprechenden primären Alkohol VIII (R₁= R₂= H) reduziert werden. Alternativ dazu kann man den als Zwischenprodukt anfallenden N-Sulfonylester X (Rx = Alkyl, Bn) mit DiBal in den Aldehyd IV umwandeln. Schließlich kann man den als Zwischenprodukt anfallenden N-Sulfonylester X (Rx = Alkyl, Bn) mit zwei Äquivalenten Grignard-Reagens zu den tertiären Alkoholen III mit R₁= R₂ umsetzten. Alternativ dazu kann man für tertiäre Alkohole III, in denen R₁ nicht gleich R₂ ist, das entsprechende Weinreb-Amid (siehe Schema 10) der N-Sulfonylsäure herstellen und danach mit R₁MgX und R₂MgX umsetzen. Für Verbindungen der Formel X (Rx = H), die am α-Aminosäure-Kohlenstoff ein asymmetrisches Zentrum aufweisen, sind die reinen Enantiomere durch standardmäßige Razematspaltungsverfahren mittels Umkristallisation von mit verschieden chiralen Basen gebildeten Salzen erhältlich.
Schema 2
Bei einer Variante der zweiten Methode zur Herstellung der primären Alkohole wandelt man zunächst eine α-Aminosäure oder einen α-Aminosäureester (oder ein N-geschütztes Derivat davon) VI zunächst in den entsprechenden primären 2-Aminoalkohol VII um (mit Hilfe der im vorhergehenden Absatz skizzierten Methoden), welcher dann nach Entschützung (sofern notwendig) mit dem entsprechenden Sulfonylhalogenid (Schema 3) zu Verbindungen der Formel VIII umgesetzt wird. Zur Herstellung von Verbindungen, die sich von unnatürlichen α-Aminosäuren mit β-Verzweigungen in der Aminosäure-Seitenkette ableiten, ist eine Herstellungsmethode auf Basis der Arbeiten von Hruby (Tet. Lett. 38: 5135–5138 (1997)) in Schema 4 skizziert.
Diese Route umfaßt die Bildung des α,β-ungesättigen Amids XII des chiralen Evans-Auxiliars aus einer α-β-ungesättigten Säure XI gefolgt von der konjugierten Addition eines Organocuprats, Abfangen des resultierenden Inolat-Anions XIII mit NBS, Substitution des Bromid XIV mit einem Azid-Anion (bereitgestellt durch Tetramethylguanidiniumacid (TMGA)) zu XV, gefolgt von Reduktion des 2-Aminoalkohols und nachfolgender Sulfonylierung zur Zielverbindung XVI. In den Schemata 1 bis 4 steht R₅ für H.
Zur Herstellung von N-alkylierten Sulfonamiden VIII (R₅= Alkyl usw.) kann man den Sulfonamidester XVII entweder durch Behandlung mit einer geeigneten Base wie Kaliumcarbonat gefolgt von dem Alkylierungsmittel R₅X oder durch Anwendung von Mitsunobu-Bedingungen (R₅OH/DEAD, TPP) N-alkylieren. Die LiBH₄-Reduktion des N-alkylierten Sulfonamidesters liefert das N-alkylierte Sulfonamid in der Reihe primärer Alkohole VIII (Schema 5). Diese primären Alkohole VIII können mittels oben skizzierter Chemie in die Serie der sekundären Alkohole V oder Aldehyde IV umgewandelt werden. Alternativ dazu kann man die N-alkylierten Sulfonamidester oder ihre entsprechenden Weinreb-Amide mit Grignard-Reagentien zu den N-alkylierten tertiären Alkoholen III umsetzen.
Wenn der an das Sulfonamid in den o.g. Alkoholen gebundene Heterocydus Thiophen ist, kann das entsprechende Sulfonderivat XIX durch Oxidation der Thiophenverbindung XVIII mit MCPBA gewonnen werden (Schema 6).
Schema 6
Eine alternative Herstellungsform für von unnatürlichen 2-Aminoalkohlen abgeleitete Sulfonamide verwendet die Modifikation der Streckerschen α-Aminosäuresynthese nach Bucherer (Schema 7). Hierbei setzt man einen Aldehyd XX mit Cyanid-Anion und Ammoniumcarbonat zum Hydantoin XXI um, welches zur α-Aminosäure XXII hydrolysiert wird. Diese Verbindung wird dann zu XXIII reduziert und zu den gewünschten Verbindungen der Formel XXIV sulfonyliert.
Schema 7
Für Sulfonamide, die sich von 2-Aminoalkoholen mit einem N- oder O-Heteroatom in der Seitenkette ableiten, wurde eine von D-Serin ausgehende Route entwickelt (Schema 8). Hierbei wird D-Serin XXV zunächst zu XXVI sulfonyliert und danach in das Keton XXVII umgewandelt, welches durch reduktive Aminierung in die Zielverbindungen der Formel XXVIII überführt wird.
Schema 8
Für Sulfonamide, die sich von 2-Aminoalkoholen in der Reihe der sekundären Alkohole mit R₁ = H und R₃= CF₃ ableiten (Verbindung XXIX), wurde eine Herstellungsmethode ausgearbeitet, die ausgehend vom Aldehyd IV (hergestellt wie in Schema 1) in Schema 9 skizziert ist.
Schema 9
Wie in dem Abschnitt zu Schema 1 erwähnt worden ist, führt die Herstellung von Sulfonamiden, die sich von 2-Aminoalkoholen in der Reihe der sekundären Alkohole V ableiten, zur Bildung eines diastereomeren Gemischs. Eine alternative Herstellungsmethode für diese Verbindungen, die zu einem reinen Diastereomer führt, ist in Schema 10 für Verbindungen skizziert, die sich von L-Isoleucin ableiten. Dieses Verfahren, bei dem man sich der Chemie von Roux (Tetrahedron 50: 5345–5360 (1994)) bedient, besteht aus der Addition von Grignard-Reagentien an das Weinreb-Amid XXX (abgeleitet von der entsprechenden α-Aminosäure) gefolgt von der stereospezifischen Reduktion des Ketons XXXI zu einem einzigen diastereomeren N-geschützten 2-Aminoalkohol XXXII. Durch Entschützung dieser Verbindung und nachfolgende Umsetzung mit Sulfonylchloriden erhält man die reinen diastereomeren sekundären Sulfonamidalkohole der Formel XXXIII.
Schema 10
Wenn es sich bei dem an das Sulfonamid gebundenen Heterccyclus in den obigen Alkoholen um Thiophen handelt, sind die entsprechenden 5-Iod- und 5-Fluorthiophenderivate durch Umwandlung des 5-Bromthiophenderivate XXXIV (erhalten wie in Schema 1) in ein 5-Trialkylzinnthiophen-Zwischenprodukt XXXV, welches entweder durch Behandlung mit Natriumiodit und Chloramin T in das 5-Iodthiophen (XXXVII) oder durch Behandlung mit SELECTFLUOR^TM (Aldrich Chemical Co,) in das 5-Fluorthiophen-Analogon (XXXVI) umgewandelt werden kann, erhältlich (Schema 11).
Sulfonamide, die sich von Cyclohexylglycinol, das in der 4-Stellung des Cyclohexanrings durch Alkoxy- und Aminogruppen substituiert ist, ableiten, können nach den hier beschriebenen Methoden hergestellt werden (Schema 12). Diese Route umfaßt die anfängliche Hydrierung von 4-L-Hydroxyphenylglycin XXXVIII gefolgt von Sulfonylierung, Reduktion der Carbonsäure mit Diboran und Bildung des N,O-Acetonids XXXIX. Das 4-Hydroxyacetonid XXXIX wird dann mit Natriumhydrid und einem Alkylierungsmittel, wie einem Alkylbromid oder Benzylbromid, O-alkyliert. Durch nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe durch Behandlung mit wäßriger Säure erhält man die 4-Etherderivate der Formel XXXX. Alternativ dazu kann man das 4-Hydroxyacetonid XXXIX zum 4-Keton oxidieren, welches reduktiv aminiert und entschützt werden kann, was die entsprechenden 4-Aminoanalogen der Formel XXXXI liefert.
Schema 11
Schema 12
Bei einer weiteren Methode zur Herstellung von chiral reinen N-Sulfonyl-2-aminoalkoholen, die sich von α-Aminosäuren ableiten, ist in Schema 13 skizziert. Hierbei baut man aus XXXXII ein chirales Evans-Oxazolidonauxiliar XXXXIII auf, welches dann in das entsprechende Enolat umgewandelt und mit Trisylazid elektrophil aminiert wird, was das Schlüsselzwischenprodukt XXXXIV liefert (J. Am. Chem. Soc. 109: 6881–6883 (1987)). Das Azidzwischenprodukt XXXXIV wird dann zur α-Azidosäure XXXXV hydrolysiert und zu der chiralreinen α-Aminosäure XXXXVI reduziert, welche nach oben beschriebenen Methoden (z.B. Schema 2) in die entsprechenden N-Sulfonyl-2-aminoalkohole umgewandelt werden kann.
Schema 13
Schließlich können nach einer asymmetrischen Variante der Streckerschen α-Aminosäuresynthese gemäß Schema 14 auch chiralreine α-Aminosäuren XXXXVI, eine der möglichen Synthesevorstufen von chiralen N-Sulfonyl-2-aminoalkoholen, wie oben erwähnt, hergestellt werden (J. Org. Chem. 54: 1055–1062 (1989)).
Schema 14
Die Oxime XXXXXIV sind aus den entsprechenden Aldehyden IV nach Standardmethoden erhältlich, wie in Schema 15 dargestellt.
Schema 15
Verwendungsmethoden
Verbindungen der Formel (I) sind Inhibitoren der Beta-Amyloid-Produktion. In ersten Studien mit proteasespezifischen Assays hat sich gezeigt, daß beispielhafte Verbindungen der Formel (I) eine spezifische Inhibierung bezüglich Proteaseaktivität aufweisen. Daher eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung und Prävention von verschiedenen Leiden, bei denen die Modulierung von Beta-Amyloid-Spiegeln einen therapeutischen Vorteil erbringt. Derartige Leiden sind u.a. Amyloidangiopathie, cerebrale Amyloidangiopathie, systemische Amyloidose, Alzheimer-Krankheit (AD), hereditäre cerebrale Hämorrhagie mit Amyloidose vom holländischen Typ, Einschlußkörper Myositis, Down-Syndrom u.a.
Außerdem können die Verbindungen der Formel (I) bei der Herstellung von Reagensien verwendet werden die zur Diagnose von Leiden, die mit abnormalen Beta-Amyloid-Spiegeln assoziiert sind, verwendet werden können. So können die Verbindungen der Formel (I) beispielsweise zur Herstellung von Antikörpern verwendet werden, die bei verschiedenen diagnostischen Assays von Wert wären. Verfahren zur Herstellung von monoklonalen, polyklonalen, rekombinanten und synthetischen Antikörpern oder Fragmenten davon sind dem Fachmann gut bekannt. (Siehe z.B. E. Mark und Padlin, „Humanization of Monoclonal Anitbodies", Kapitel 4, The Handbook of Experimental Pharmacology, Band 113, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Springer-Verlag (Juni, 1994); Kohler und Milstein und die zahlreichen bekannten Abwandlungen davon; die internationale Patentveröffentlichung Nr. WO/86/01533; die britische Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. GB 2188638 A ; Amit et al., Science, 233: 747–753 (1986); Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86: 10029–10033 (1998); die internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 90/07861; und Riechmann et al., Nature, 332: 323–327 (1988); Huse et al. Science, 246: 1275–1281 (1988)). Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel (I) selbst bei derartigen diagnostischen Assays verwendet werden. Unabhängig von dem gewählten Reagens (z.B. Antikörper oder Verbindung der Formel (I)) sind geeignete diagnostische Formate einschließllich z.B. Radioimunoassays und ELISAs (Enzyme-linked immunosorbent assays) dem Fachmann gut bekannt und stellen keine Einschränkung dieser Ausführungsform der Erfindung dar.
Die Beta-Amyloid-Hemmwirkung vieler der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde anhand des Repressor Release Assay (RRA) bestimmt. Siehe nachstehende Tabelle 23. Eine Verbindung wird als wirksam im RRA erachtet, wenn sie bei einer Konzentration von 20 μM zu einer mindestens 1,5fachen Erhöhung der Luziferase-Aktivität führt und nicht toxisch ist.
Außerdem sind in der Technik zelluläre, zellfreie und in-vivo-Screeningmethoden zum Nachweis von Inhibitoren der Beta-Amyloid-Produktion bekannt. Derartige Assays sind u.a. Radioimmunoassays und ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assays). Siehe z.B. P. D. Mehta, et al., Techniques in Diagnostic Pathology, Band 2, Hrsg. Bullock et al., Academic Press, Boston, Seiten 99–112 (1991), die internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/22493, die europäische Patentschrift Nr. 0652009, die US-Patentschrift Nr. 5,703,129 und US-Patentschrift Nr. 5,593,846. Die Wahl eines geeigneten in-vitro oder in-vivo-Screeningassays stellt keine Einschränkung der vorliegenden Erfindung dar.
Pharmazeutische Formulierung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Empfänger auf jeder wünschenswerten Route verabreicht werden, wobei das spezielle Leiden, für das sie gewählt worden ist, berücksichtigt wird. Unter Empfänger ist jedes geeignete Säugetier einschließlich Menschen, Haustieren (z.B. Hunden und Katzen) und Vieh zu verstehen, bei denen erkannt worden ist, daß ein Risiko einer oder mehrerer der Leiden, für die eine Modulation von Beta-Amyloid-Spiegeln wünschenswert ist, besteht oder die eines oder mehrere dieser Leiden aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich somit zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prävention einer Reihe von Menschen- und Tierleiden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfaßt „Prävention" die Prävention von Symptomen bei einem Empfänger, bei dem ein Risiko für das Leiden identifiziert worden ist, der aber noch nicht damit diagnostiziert worden ist und/oder noch keine Symptome davon zeigt.
Diese Verbindungen können auf einem beliebigen geeigneten Zufuhrweg zugeführt oder verabreicht werden, z.B. oral, intravenös, subkutan, intramuskulär, sublingual, intrakranial, epidural, intratrachial, rektal, vaginal u.a. Ganz besonders wünschenswert werden die Verbindungen oral oder auf einem geeigneten parenteralen Weg verabreicht. Die Verbindungen können in Kombination mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern, die physiologisch verträglich sind, formuliert werden. Gegebenenfalls kann man eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen vermischen.
Geeignete physiologisch verträgliche Träger können vom Fachmann ohne weiteres gewählt werden. So umfassen beispielsweise geeignete feste Träger u.a. eine oder mehrere Substanzen, die auch als Schmiermittel, Löslichkeitsvermittler, Suspendiermittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Verpressungshilfen, Bindemittel oder Tablettensprengmittel wirken können, oder ein Verkapselungsmaterial. In Pulvern handelt es sich bei dem Träger um einen feinteiligen Feststoff in Abmischung mit dem feinteiligen Wirkstoff. Bei Tabletten wird der Wirkstoff in geeigneten Anteilen mit einem Träger mit den erforderlichen Verpressungseigenschaften vermischt und durch Kompaktieren in die gewünschte Form und Größe gebracht. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Beispiele für geeignete feste Träger sind Stärke, Zucker (einschließlich z.B. Lactose und Saccharose), Dicalciumphosphat, Cellulose (einschließlich z.B. mikrokristalliner Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose) und Kaolin.
Flüssige Träger können bei der Herstellung von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verwendet werden. Der erfindungsgemäße Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch unbedenklichen flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch daraus oder pharmazeutisch unbedenklichen Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann andere geeignete pharmazeutische Additive enthalten, wie Löslichkeitsvermittler, Emulgatoren, Puffer, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Viskositätsregler, Stabilisatoren oder den osmotischen Druck regulierende Mittel. Geeignete Beispiele für flüssige Träger für die orale und parenterale Verabreichung sind Wasser (insbesondere mit Additiven wie oben, z.B. Cellulosederivaten, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertiger Alkohole und mehrwertiger Alkohole, z.B. Glykole) und deren Derivate und Öle (z.B. fraktioniertes Kokosnußöl, Arachisöl, Maisöl, Erdnußöl und Sesamöl). Für die parenterale Verabreichung kann es bei dem Träger auch um einen öligen Ester, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat, handeln. In sterilen flüssigen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung werden sterile flüssige Träger verwendet.
In die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können gegebenenfalls bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen herkömmlicherweise eingesetzte Additive eingearbeitet werden. Hierzu gehören z.B. Süßungsmittel oder andere Geschmacksmittel, Farbmittel, Konservierungsmittel und Antioxidantien, z.B. Vitamin E, Ascorbinsäure, BHT und BHA.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, bei denen es sich um sterile Lösungen oder Suspensionen handelt, können beispielsweise durch intramuskuläre, intraperitroneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Die orale Verabreichung kann entweder in Form einer flüssigen oder einer festen Zusammensetzung erfolgen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung liegt vorzugsweise in Dosierungseinheitsform vor, z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln. In einer derartigen Form ist die Zusammensetzungen in Dosiseinheiten unterteilt, die entsprechende Mengen des Wirkstoffs enthalten; bei den Dosierungseinheitsformen kann es sich um abgepackte Zusammensetzungen, beispielsweise abgepackte Pulver, Phiolen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Flüssigkeiten enthaltende Beutel handeln. Bei der Dosierungseinheitsform kann es sich beispielsweise um eine Kapsel oder Tablette selbst oder die entsprechende Zahl derartiger Zusammensetzungen in Packungsform handeln.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung ist eine therapeutisch oder prophylaktisch brauchbare Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung diejenige Menge einer Verbindung, die die Symptome der Krankheit, z.B. AD, lindert oder das Einsetzen von Symptomen oder das Einsetzen schwerer Symptome verhindert. Eine Einzeldosis (d.h. pro Einheit, z.B. Tablette) einer erfindungsgemäßen Verbindung kann im allgemeinen im Bereich von etwa 1 μg/kg bis etwa 10 g/kg, besonders bevorzugt 10 mg/kg bis etwa 5 g/kg und ganz besonders bevorzugt etwa 1 mg/kg bis etwa 200 mg/kg liegen. Diese Mengen werden wünschenswerterweise auf täglicher Basis bereitgestellt. Die bei der Behandlung oder Prävention eines speziellen kognitiven Defizits oder eines anderen Leidens zu verwendende Dosierung kann jedoch subjektiv vom behandelnden Arzt bestimmt werden. Zu den beteiligten Variablen gehören das spezielle kognitive Defizit und die Größe, das Alter und das Ansprechmuster des Patienten. Beispielsweise kann auf der Basis des Wirkprofils und der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine Ausgangsdosis von etwa 10 mg pro Tag mit allmählicher Steigerung der Tagesdosis auf etwa 200 mg pro Tag das gewünschte Dosierungsniveau beim Menschen liefern.
Alternativ dazu kann die Verwendung von Vorrichtungen zur gleichmäßig hinhaltenden Zufuhr wünschenswert sein, damit der Patient nicht jeden Tag Medikationen einnehmen muß. „Gleichmäßig hinhaltende Zufuhr" ist definiert als die Verzögerung der Freisetzung eines Wirkstoffs, d.h. einer erfindungsgemäßen Verbindung, bis nach der Plazierung in einer Zufuhrumgebung, gefolgt von gleichmäßig hinhaltender Freisetzung des Mittels zu einem späteren Zeitpunkt. Dem Fachmann sind geeignete Vorrichtungen zur gleichmäßig hinhaltenden Zufuhr bekannt. Beispiele für geeignete Vorrichtungen zur gleichmäßig hinhaltenden Zufuhr sind z.B. Hydrogele (siehe z.B. die US-Patentschriften 5,266,325; 4,959,217 und 5,292,515), eine osmotische Pumpe, wie gemäß Alza (US-Patentschrift 4,295,987 und US-Patentschrift 5,273,752) oder Merck (europäische Patentschrift Nr. 314,206) u.a.; hydrophobe Membranmaterialien, wie Ethylen-methylacrylat (EMA) und Ethylen-vinylacetat (EVA); bioresorbierbare Polymersysteme (siehe z.B. die internationale Patentveröffentlichungen Nr. WO 98/44964, Bioxid und Cellomeda; US-Patentschrift 5,756,127 und US-Patentschrift 5,854,388); andere beschriebene bioresorbierbare Implantatvorrichtungen bestehen beispielsweise aus Polyestern, Polyanhydriden oder Milchsäure/Glykolsäure-Copolymeren (siehe z.B. US-Patentschrift 5,817,343 (Alkermes Inc.)). Zur Verwendung in derartigen Vorrichtungen zur gleichmäßig hinhaltenden Zufuhr können die erfindungsgemäßen Verbindungen wie hier beschrieben formuliert werden.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele werden zur Erläuterung der Herstellung und Wirkung von repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen und zur Erläuterung ihrer Leistungsfähigkeit in einem Screening-Assay bereitgestellt. Wie für den Fachmann ersichtlich ist, sind zwar in den folgenden Beispielen spezielle Reagensien und Bedingungen angegeben, aber diese Reagensien und Bedingungen stellen keine Einschränkung der vorliegenden Erfindung dar.
Beispiel 1 3-Brom-5-chlor-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid
Eine Lösung von (S)-+-Isoleucinol (23 mg, 0,2 mmol) in THF (3 ml) wurde mit Triethylamin (46 μl, 0,24 mmol) und 3-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (59,2 mg, 0,2 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 8–16 h gerührt und dann auf konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (1,5 ml) gelöst und mittels halbpräparativer RP-HPLC¹ gereinigt, was Beispiel 1 (20,3 mg) ergab.
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 1–7, Tabelle 1) wurden unter Verwendung von 3-Brom-5-chlorthiophen-2-sulfonylchlorid, 5-Bromthiophen-2-sulfonylchlorid, 3-Brom-2-chlorthiophen-5-sulfonylchlorid, 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid, 2,5-Dichlorthiophen-3-sulfonylchlorid, 2,3-Dichlorthiophen-5-sulfonylchlorid und 2-Thiophensulfonylchlorid in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt.
Tabelle 1 (LCMS²-Daten: Molekülion und Retentionszeit)
Beispiel 8 5-Chlor-N-[(1S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]thiophen-2-sulfonamid
Eine Lösung von L-Valinol (25,8 mg, 0,25 mmol) in THF (3 ml) wurde mit Triethylamin (58 μl, 0,3 mmol) und 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (54 mg, 0,25 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 8–16 h gerührt und dann auf konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (1,5 ml) gelöst und dann mittels halbpräparativer RP-HPLC¹ gereinigt, was Beispiel 8 (19,5 mg) ergab.
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 8–10, Tabelle 2) wurden unter Verwendung von 5-Thiophen-2-sulfonylchlorid und 5-Bromthiophensulfonylchlorid mit L-Valinol und D-Valinol in Analogie zu Beispiel 8 hergestellt.
Tabelle 2 (LCMS²-Daten: Molekülion und Retentionszeit)
Beispiel 11 4,5-Dibrom-N-[(1S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]thiophen-2-sulfonamid
Eine Lösung von (S)-(+)-2-Amino-3-methyl-1-butanol (20,6 mg, 0,2 mmol) in THF (3 ml) wurde mit Triethylamin (46 μl, 0,24 mmol) und 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonylchlorid (68 mg, 0,2 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 8–16 h gerührt, wonach das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mittels RP-HPLC¹ gereinigt wurde, was Beispiel 11 (49,6 mg) ergab.
Tabelle 3 (LCMS²-Daten: Molekülion und Retentionszeit)
Beispiel 12 5-Chlor-N-[(1S)-1-cyclohexyl-2-hydroxyethyl]thiophen-2-sulfonamid
A. Teil 1
Eine Lösung von L-Cyclohexylglycin (48,5 mg, 0,25 mmol) in THF (2 ml) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (1 M Lösung in THF) (0,8 ml, 0,8 mmol) versetzt und 4 h auf 60°C erhitzt. Die Lösung wurde 8–16 h bei 25°C gerührt. Dann wurde der Ansatz durch Zugabe von Wasser (45 μl), 15%iger Natronlauge (45 μl) und Wasser (105 μl) gequencht, wobei zwischen jeder Zugabe kräftig gerührt wurde. Dann wurde die Mischung filtriert und aufkonzentriert.
B. Teil 2
Eine Lösung des Rückstands aus Teil 1 in THF (3 ml) wurde mit Triethylamin (69 μl, 0,5 mmol) und 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (54,3 mg, 0,25 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 8–16 h gerührt, wonach das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mittels RP-HPLC¹ gereinigt wurde, was Beispiel 12 (25,9 mg) ergab.
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 12–17, Tabelle 4) wurden unter Verwendung von 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid und 5-Bromthiophen-2-sulfonylchlorid mit L-Cyclohexylglycin, β-Methyl-DL-phenylalanin und L-Alloisoleucin in Analogie zu Beispiel 12 hergestellt.
Tabelle 4 (LCMS²-Daten: Molekülion und Retentionszeit)
Beispiel 18 5-Brom-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid-1,1-dioxid
A. Teil 1
Eine Lösung von (5)-Isoleucin (58,6 mg, 0,5 mmol) in DCM (5 ml) wurde mit Triethylamin (210 μl, 1,5 mmol) und 5-Bromthiophen-2-sulfonylchlorid (130,8 mg, 0,5 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 8–16 h gerührt und dann aufkonzentriert.
B. Teil 2
Der Rückstand aus Teil 2 (0,5 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst und mit meta-Chlorperbenzoesäure (2,5 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 8–16 h gerührt, wonach das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mittels RP-HPLC gereinigt wurde, was Beispiel 18 (4,3 mg) ergab. LCMS²-Daten: Molekülion und Retentionszeit, (375,9 M + H); 3,37 Min
Beispiel 19 5-Chlor-N-[1-(hydroxymethyl)-2,3-dimethylpentyl]thiophen-2-sulfonamid
A. Teil 1
Eine Lösung von Natriumcyanid (735,15 mg, 15 mmol) und Ammoniumcarbonat (1,92 g, 20 mmol) in EtOH/H₂O (1:1, 35 ml) wurde mit 2,3-Dimethylpentanal (570,95 mg, 5 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 20 h auf 50°C erhitzt und dann aufkonzentriert.
B. Teil 2
Der Rückstand aus Teil 1 (5 mmol) wurde in 35 ml 3 N Natronlauge gelöst und 22 h auf 95°C erhitzt. Dann wurde noch 8 bis 16 h gerührt, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde.
C. Teil 3
Der Rückstand aus Teil 2 (2,5 mmol) in THF (10 ml) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (1 M Lösung in THF) (5 ml, 5 mmol) versetzt, wonach die Lösung 4 h auf 60°C erhitzt wurde. Danach wurde die Lösung 8 bis 16 h bei 25°C gerührt. Dann wurde der Ansatz durch Zugabe von Wasser (285 μl), 15%iger Natronlauge (285 μl), und Wasser (665 μl) gequencht, wobei zwischen jeder Zugabe kräftig gerührt wurde. Dann wurde die Mischung filtriert und aufkonzentriert.
D. Teil 4
Der Rückstand aus Teil 3 (0,5 mmol) in THF (5 ml) wurde mit Triethylamin (83,7 μl, 0,6 mmol) und 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (108,54 mg, 0,5 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 8–16 h gerührt, wonach das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mittels RP-HPLC¹ gereinigt wurde, was Beispiel 19 (46,1 mg) ergab.
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 19–24, Tabelle 5) wurden unter Verwendung von 2,3-Dimethylpentanal, 2-Methylvaleraldehyd, 2-Ethylhexanal, 2,4,6-Trimethyl-3-cyclohexen-1-carboxaldehyd, 1,2,3,6-Tetrahydrobenzaldehyd und Cyclopentylmethanal in Analogie zu Beispiel 19 hergestellt.
Tabelle 5 (LCMS²-Daten: Molekülion und Retentionszeit)
Beispiel 25 5-Brom-N-[(1S)-1-(hydroxymethyl)-1,2-dimethylpropyl)thiophen-2-sulfonamid
A. Teil 1
Eine Lösung von (S)-α-Methylvalin (131 mg, 1 mmol) in THF (5 ml) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (1 M Lösung in THF) (2 ml, 2 mmol) versetzt und 4 h auf 60°C erhitzt. Dann wurde die Lösung 8–16 h bei 25°C gerührt. Danach wurde der Ansatz durch Zugabe von Wasser (114 μl), 15%iger Natronlauge (114 μl) und Wasser (266 μl) gequencht, wobei zwischen jeder Zugabe kräftig gerührt wurde. Dann wurde die Mischung filtriert und aufkonzentriert.
B. Teil 2
Eine Lösung des Rückstands aus Teil 1 (0,5 mmol) in THF (2 ml) wurde mit Triethylamin (83,7 μm, 0,6 mmol) und 5-Bromthiophen-2-sulfonylchlorid (130,8 mg, 0,5 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 8–16 h gerührt, wonach das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mittels RP-HPLC¹ gereinigt wurde, was Beispiel 25 (50,8 mg) ergab.
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 25–26, Tabelle 6) wurden unter Verwendung von 5-Bromthiophen-2-sulfonylchlorid und 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid in Analogie zu Beispiel 25 hergestellt.
Tabelle 3 (LCMS²-Daten: Molekülion und Retentionszeit)
Beispiel 27 5-Chlor-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-2,4-dimethylpentyl]thiophen-2-sulfonamid
A. Teil 1
Eine Lösung von 4-Methyl-2-pentensäure (7,6 ml, 40 mmol) in THF (100 ml) wurde auf –78°C abgekühlt. Dann wurden Triethylamin (5,85 ml, 42 mmol) und Trimethylacetylchlorid (Pivaloylchlorid) (5,17 ml, 42 mmol) in der angegebenen Reihenfolge über eine Spritze zugegeben. Das Trockeneisbad wurde durch ein Eisbad ersetzt, wonach der Ansatz 1 h bei 0°C gerührt und dann wieder auf –78°C abgekühlt wurde.
In einem separaten Kolben wurde (R)-(+)-4-Benzyl-2-oxazolidinon (7,0 g, 40 mmol) in THF (100 ml) gelöst und auf –78°C abgekühlt und dann über eine Spritze mit n-Butyllithium (1,6 M, 25 ml) versetzt. Die Mischung wurde 20 Min gerührt, wonach die obige Reaktionsmischung durch Entfernung des Septums und schnelles Gießen von einem Kolben in den anderen zugegeben wurde (Anmerkung: Versuche zur Überführung der Reaktionsmischung über eine Kanüle scheiterten wegen des suspendierten Triethylammoniumchlorids in der Mischung).
Die erhaltene Mischung wurde 30 Min bei –78°C gerührt und dann 1 bis 2 h auf 25°C kommen gelassen, wonach mit gesättigter wäßriger NH₄-Cl-Lösung (100 ml) gequencht wurde. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer wurde die wäßrige Aufschlämmung mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Das Produkt kann aus Lösung auskristallisieren und hochrein sein. Wenn eine Reinigung erfordert ist, kann das Rohprodukt mittels Flashchromatographie unter Verwendung von 20–30% Essigsäureethylester in Hexan gereinigt werden.
B. Teil 2
Ein Kupfer(I)-bromid/Dimethylsulfid-Komplex (246 mg, 1,2 mmol) in auf –40°C abgekühltem THF/DMS (2:1, 15 ml) wurde mit Methylmagnesiumbromid (2,4 ml, 1 M Lösung in THF, 2,4 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 10 Min gerührt und dabei auf –15°C kommen gelassen. Dann wurde die Mischung wieder auf –40°C abgekühlt und mit dem Produkt aus Teil 1 (245 mg, 1 mmol) in THF (6 ml) versetzt. Die Lösung wurde 8–16 h bei 25°C gerührt.
Dann wurde die Lösung wieder auf –78°C abgekühlt und mit N-Bromsuccinimid (356 mg, 2 mmol) in THF (2 ml) versetzt. Danach wurde die Lösung auf 0°C kommen gelassen und 3 h bei 0°C geschüttelt. Der Ansatz wurde mit einer Lösung von gesättigtem Ammoniumcarbonat und 0,5 N Kaliumbisulfat im Verhältnis von 1:1 (5 ml) gequencht. Die organische Phase wurde abdekantiert und aufkonzentriert.
C. Teil 3
Eine Lösung des Produkts aus Teil 3 in Acetonitril (5 ml) wurde mit Tetramethylguanidinazid (0,6 ml, 4 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 72 bis 120 h gerührt. Dann wurde die Lösung bis zur Trockne eingeengt, in CH₂Cl₂ gelöst und mit 1 N HCl (2 ml) versetzt. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht über eine Kieselgelschicht filtriert, mit CH₂Cl₂ (5 ml) gewaschen und aufkonzentriert.
D. Teil 4
Das Produkt aus Teil 3 (131 mg, 1 mmol) in THF (5 ml) wurde bei 0°C mit Lithiumaluminiumhydrid (1 M Lösung in THF) (2 ml, 2 mmol) versetzt, wonach die Lösung 4 h bei 25°C gerührt wurde. Dann wurde der Ansatz durch Zugabe von Wasser (114 μl), 15%iger Natronlauge (114 μl) und Wasser (266 μl) gequencht, wobei zwischen jeder Zugabe kräftig gerührt wurde. Dann wurde die Mischung filtriert und aufkonzentriert.
E. Teil 5
Der Rückstand aus Teil 4 (0,5 mmol) in THF (2 ml) wurde mit Triethylamin (83,7 μl, 0,6 mmol) und 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (108 mg, 0,5 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 8–16 h gerührt, wonach das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Analogie zu Beispiel 1 gereinigt wurde, was 50,8 mg ergab.
R = Me, Et, n-Pr, i-Pr, Hexyl, Phenyl Biphenyl, 3-Pyridyl, 2-Furyl
R'MgX = Me, Et, i-Bu, Hexyl, Phenyl, 4-MeOPh
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 27–55, Tabelle 7) wurden unter Verwendung von 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid mit Crotonsäure, 2-Pentensäure, 2-Hexensäure, 2-Octensäure, Zimtsäure, Furylacrylsäure, 4-Methyl-2-pentensäure und 4-Phenylzimtsäure und Methyl-, Ethyl-, Isobutyl-, 4-Methoxyphenyl-, Hexyl- und Phenylmagnesiumbromid in Analogie zu Beispiel 27 hergestellt.
Tabelle 3 (LCMS²-Daten: Molekülion und Retentionszeit)
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 56–76, Tabelle 8) wurden unter Verwendung von 5-Bromthiophen-2-sulfonylchlorid mit Crotonsäure, 2-Pentensäure, 2-Hexensäure, 2-Octensäure, Zimtsäure, β-(3-Pyridyl)acrylsäure, Furylacrylsäure, 4-Methyl-2-pentensäure und 4-Phenylzimtsäure und Methyl-, Ethyl-, Isobutyl-, 4-metoxyphenyl-, Hexyl und Phenylmagnesiumbromid in Analogie zu Beispiel 27 hergestellt.
Tabelle 8 (LCMS²-Daten: Molekülion und Retentionszeit)
Beispiel 77A 5-Chlor-N-[(1S,2R)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)octyl]thiophen-2-sulfonamid
In Analogie zu Beispiel 27 (Teil 1 und 2) wurde 2-Pentensäure mit 4R-4-Benzyl-2-oxazolidinon zu R-3-(2'-Pentenyl)-4-benzyl-2-oxazolidinon gekuppelt. Nach Zugabe von Hexylmagnesiumbromid wurde mit N-Bromsuccinimid abgefangen. Nach Aufarbeitung wurde mittels Flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 5% Ether in Hexan ein Gemisch von (1R-2R)- und (1R-2S)-3-(2'-Brom-3'-ethylnonanyl)-4-benzyl-2-oxazolidinion im Verhältnis von ungefähr 2:1 erhalten.
Jedes Isomer wurde in Analogie zu Beispiel 27 (Schritte 3–5) in den entsprechenden sulfinylierten Aminoalkohol umgewandelt.
Tabelle 9 (LCMS²-Daten: Molekülion und Retentionszeit)
Beispiel 79 5-Chlor-N-[(1S)-1-(hydroxymethyl)-2-(methylamino)butyl]-2-thiophensulfonamid
A. Teil 1
Eine Lösung von D-Serin (1,05 g, 10 mmol) in H₂O/THF (1:1, 100 ml) wurde bei 0°C mit Natriumhydroxid (2,17 g, 30 mmol) und 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (2,17 g 10 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 2–3 h gerührt, wonach die organische Phase aufkonzentriert und die wäßrige Phase mit 1 N HCl angesäuert, mit Essigsäureethylester extrahiert und aufkonzentriert wurde.
B. Teil 2
Der Rückstand aus Teil 1 (2,5 mmol) in THF (25 ml) wurde bei –78°C mit Ethylmagnesiumbromid (7,5 ml, 7,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf 25°C kommen gelassen und 48 h gerührt. Danach wurde die Mischung mit 1 N HCl angesäuert, mit Essigsäureethylester extrahiert und aufkonzentriert.
C. Teil 3
Der Rückstand aus Teil 2 (0,1 mmol) in DMF (500 μl) wurde mit CH₂Cl₂ (1,5 ml), Essigsäure (12 μl, 0,2 mmol) und Methylamin (2 M Lösung in THF) (100 μl, 0,2 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 5 min gerührt und mit Triacetoxyborhydrid (105,6 mg, 0,5 mmol) versetzt. Dann wurde die Lösung 8–16 h gerührt und mittels RP-HPLC¹ gereinigt, was Beispiel 79 (6,8 mg) ergab.
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 79–86, Tabelle 10) wurden unter Verwendung von Methyl-, Ethyl-, bzw. Pentylmagnesiumbromid mit Methylamin (2 M Lösung in THF), Ethylamin (2 M Lösung in THF), Ethanolemin, Benzylamin und Cyclopentylamin in Analogie zu Beispiel 79 hergestellt.
[key to figure
R' = Methyl, Ethyl, Pentyl
R'' = Methyl, Ethyl, Ethanol, Benzyl, Cyclopentyl]
Tabelle 10 (LCMS²-Daten: Molekülion und Retentionszeit)
Beispiel 87 5-Chlor-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-N-(2-phenoxyethyl)thiophen-2-sulfonamid
A. Teil 1
Eine Lösung von L-Isoleucinmethylester-hydrochlorid (1,82 g, 10 mmol) und 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (1,82 g, 10 mmol) wurde mit Triethylamin (4,18 ml, 30 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 60°C gerührt und dann filtriert und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 10% Essigsäureethylester in Hexan gereinigt, was 5-Chlorthiophen-2-sulfonylisoleucinmethylester (2,53 g) ergab.
B. Teil 2
Eine Lösung von 5-Chlorthiophen-2-sulfonylisoleucinmethylester (103 mg, 0,25 mmol) in DMF (1 ml) wurde mit β-Bromphenetol (55 mg, 0,5 mmol) und Kaliumcarbonat (103 mg, 0,75 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei 25°C geschüttelt und dann auf konzentriert.
C. Teil 3
Der Rückstand aus Teil 2 wurde in 5% Methanol in THF (1 ml) gelöst und mit Lithiumborhydrid (11 mg, 0,5 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 2 Tage bei 25°C geschüttelt und dann durch Zugabe von Wasser (1 ml) gequencht und mit Essigsäureethylester (3,5 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft, wonach der Rückstand mittels RP-HPLC¹ gereinigt wurde, was Beispiel 87 (48 mg) ergab.
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 87–88, Tabelle 11) wurden unter Verwendung von β-Bromphenetol und 3-Chlorbenzylbromid in Analogie zu Beispiel 87 hergestellt.
Tabelle 11 (LCMS²-Daten: Molekülion und Retentionszeit)
Beispiel 89 5-Chlor-N-C(S)-2-hydroxy-1-phenylethyl)thiophen-2-sul fonamid
Eine Lösung von (S)-(+)-2-Phenylglycinol (6,8 mg, 0,05 mmol) in CH₃CN (200 μm) wurde mit Et₃N (105 μl, 1 M in CH₃CN) und 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (10,9 mg, 0,05 mmol) in Form einer Lösung in CH₃CN (200 μl) versetzt. Die Phiole wurde verschlossen und 8–12 h bei 40°C geschüttelt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in 1,0 ml DMSO (0,03 M) gelöst.
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 89–117, Tabelle 12) wurden unter Verwendung von 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid und 5-Bromthiophen-2-sulfonylchlorid mit (S)-(+)-2-Phenylglycinol, L-Leucinol, DL-2-Amino-1-hexanol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, 2-Amino-2-ethyl-1,3-propandiol, Cycloleucinol, (S)-Cyclohexylalaninol, L-Phenylalaninol, L-Methioninol, DL-2-Amino-1-pentanol, L-tert-Leucinol, Chloramphenicol, (S)-(+)-2-Amino-1-butanol, (S)-Benzyl-L-cysteinol, Benzyl-L-threoninol, 4-Methylbenzyl-H-cysteinol, Benzyl-H-tyrosinol und L-Threoninol in Analogie zu Beispiel 89 hergestellt.
Tabelle 12 (LCMS²-Daten: Molekülion und Retentionszeit)
Beispiel 118 5-Chlor-N-[(S,S)-1-formyl-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid
A. Teil 1
Eine Lösung von 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (11 g, 50,7 mmol) in CH₃CN (100 ml) und (S)-Isoleucinol (6,2 g, 53 mmol) wurde mit Et₃N (11 ml, 109 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 24 h auf 50°C erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Öl in EtOAc (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels wurden 13,85 g (88%) des gewünschten Sulfonamids erhalten.
B. Teil 2
Molsieb (15 g, 4 Å) wurde in trockenem CH₂Cl₂ (175 ml) 10 min gerührt. Dann wurde eine Mischung von Pyridiniumchlorchromat (8,6 g, 39,9 mmol) und Kieselgel (9 g) zugegeben, wonach die Mischung noch 10 min gerührt wurde. Die Suspension wurde mit einer Lösung von 5-Chlorthiophen-2-sulfonylisoleucinol (4 g, 13,4 mmol) in CH₂Cl₂ (15 ml) versetzt, wonach die erhaltene Aufschlämmung 2 h gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde einer Biotage^TM-Elution mit 20% EtOAc/Hexan unterworfen, was 3,22 g (81%) des Aldehyds (LCMS = 294,21 (M – H), rt = 1,10 min) ergab.
Beispiel 119 5-Chlor-N-[(S,S)-1-(1-hydroxyethyl)-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid
Eine Lösung des Aldehyds aus Beispiel 118 (23,7 mg, 0,08 mmol) in THF (400 μl) wurde mit Methylmagnesiumbromid (400 μl, 1,0 M in THF, 5 Äq.) versetzt. Die Phiole wurde verschlossen und 12 h bei 50°C bewegt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wäßrigem NH₄Cl (1,5 ml) und EtOAc (1 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde in eine tarierte Phiole überführt, wonach die wäßrige Schicht mit EtOAc (1 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Substanzen wurden aufkonzentriert (Savant, mittlere Hitze), wonach das erhaltene Diastereomerengemisch so in DMSO gelöst wurde, daß die Endkonzentration 30 mM betrug.
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 119–154, Tabelle 13) wurden unter Verwendung von 5-Chlorthiophen-2-sulfonylisoleucinal (Beispiel 118) und 5-Bromthiophen-2-sulfonylisoleucinal (hergestellt wie in Beispiel 118) mit Methylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumbromid, Hexylmagnesiumbromid, Pentylmagnesiumbromid, Butylmagnesiumbromid, Isopropylmagnesiumbromid, o-Tolylmagnesiumbromid, tert-Butylmagnesiumbromid, Isobutylmagnesiumbromid, Vinylmagnesiumbromid, Allylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumbromid, 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, 4-Chlorphenylmagnesiumbromid, 2-Methyl-1-propenylmagnesiumbromid, Isopropenylmagnesiumbromid, 4-Anisylmagnesiumbromid, 1-Methyl-1-propenylmagnesiumbromid, 2-[2-(1,3-Dioxanyl)ethylmagnesiumbromid, 3-Butenylmagnesiumbromid, 1-Propinylmagnesiumbromid, 4-Thioanisolmagnesiumbromid und 4-N,N-Dimethylanilinmagnesiumbromid in Analogie zu Beispiel 119 hergestellt.
Anmerkung: bei der Reaktionssequenz mit den 5-Bromthiophenverbindungen wird das Brom am Thiophenring in Wasserstoff umgewandelt.
Tabelle 13 (LCMS²-Daten: Molekülion und Retentionszeit)
Beispiel 155 5-Chlor-N-{(S,S)-1-[(S)-cyclohex-2-en-1-yl(hydroxy)methyl]-2-methylbutyl}thiophen-2-sulfonamid
In eine 2-dram-Phiole mit einer Suspension von Magnesiumspänen (60 mg, 2,5 mmol) in THF (3 ml) wurde 2-Bromcyclohexen (288 μl, 2,5 mmol) gefolgt von 5-Chlorthiophen-2-sulfonylisoleucinal (1 ml einer 1 M Lösung in THF, 1 mmol, Beispiel 118) gegeben. Die Phiole wurde verschlossen und 18 h bei 50°C bewegt. Dann wurde die Phiole abgekühlt und gesättigtes wäßriges NH₄Cl (1 ml) zugegeben. Die Phiole wurde gevortext, wonach die organische Schicht in eine tarierte Phiole überführt und die wäßrige Schicht mit EtOAc (1 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Substanzen wurden im Vakuum auf konzentriert, wonach der Rückstand halbpräparativer RP-HPLC unter den nachstehenden Bedingungen unterworfen wurde.
Bedingungen für die halbpräperative RP-HPLC.

Säule: Spring Axial Compression; Kromasil C18, Teilchengröße 10 μm; 50 × 150 mm
Lösungsmittel A: Wasser (0,1% TFA)
Lösungsmittel B: Acetonitril
Lösungsmittelgradient: 15–95% über einen Zeitraum von 24 min Voller Zyklus 35 min
Durchflußrate: 60 ml/min

Der Produktpeak wurde auf der Basis von UV-Absorption (oder ELSD-)Absorption aufgefangen.
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 155–161, Tabelle 14) wurden unter Verwendung von 2-Bromcyclohexen, Crotylbromid, 1-Brom-2-penten, 3-Brom-2-methylpropen und Cinnamylbromid in Analogie zu Beispiel 155 hergestellt.
Tabelle 14 (LCMS-Daten: Molekülion und Retentionszeit)
Beispiel 162 5-Chlor-N-[(S,S)-1-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid
A. Teil 1
Ein Lösung von 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (1,09 g, 5 mmol) in CH₃CN (20 ml) wurde mit (L)-Isoleucinmethylester-hydrochlorid (908,5 mg, 5 mmol) in Form einer Lösung in CH₃CN (10 ml) und Et₃N (1 ml, 7,2 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Schütteln 3 Tage auf 50°C erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Öl in EtOAc (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (5 ml), ges. NH₄OH (5 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels wurden 1,44 g (88%) des gewünschten Sulfonamids erhalten.
B. Teil 2
Eine Lösung des Esters aus Teil 1 (40,7 mg, 0,125 mmol) in THF (500 μl) wurde mit Methylmagnesiumbromid (333 μl, 3,0 M in THF, 8 Äq.) versetzt. Die Phiole wurde verschlossen und 12 h bei 50°C bewegt. Dann wurde der Ansatz mit gesättigtem wäßrigen NH₄CL (1,5 ml) und EtOAc (1 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde in eine tarierte Phiole überführt, wonach die wäßrige Schicht mit EtOAc (1 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Substanzen wurden auf konzentriert (Savant, mittlere Hitze), wonach das Produkt so in DMSO gelöst wurde, daß die Endkonzentration 30 mM betrug.
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 162–176, Tabelle 15) wurden unter Verwendung von 5- Chlorthiophen-2-sulfonylisoleucinmethylester und 5-Bromthiophen-2-sulfonylisoleucinmethylester (aus Teil 2) mit Methylmagnesiumbromid, Pentylmagnesiumbromid, Phenylmagnesiumbromid, Allylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumbromid, 4-Chlorphenylmagnesiumbromid, Isopropenylmagnesiumbromid, 4-Anisylmagnesiumbromid, 1-Methyl-1-propenylmagnesiumbromid, 3-Butenylmagnesiumbromid, 1-Propinylmagnesiumbromid und 1-Naphthylmagnesiumbromid in Analogie zu Beispiel 162 hergestellt.
Tabelle 15 (LCMS-Daten: Molekülion und Retentionszeit)
Beispiel 177 5-Chlor-N-[1-(hydroxymethyl)cyclohexyl]thiophen-2-sulfonamid
A. Teil 1
Eine Suspension von 1-Amino-1-cyclohexancarbonsäure (5 g, 35 mmol) und THF (100 ml) wurde bei 0°C mit Borandimethylsulfid (50 ml, 2 M in THF) versetzt. Das Kältebad wurde auftauen gelassen, wonach der Ansatz über Nacht bei 25°C gerührt wurde. Nach Zusatz von NaOH (3 M, 100 ml) wurde die Mischung 4 h gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit K₃CO₃ gesättigt und mit Et₂O (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden in Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet, was 4,35 g (96%) des gewünschten Aminoalkohols ergab.
B. Teil 2
Der Aminoalkohol wurde wie in Beispiel 89 sulfonyliert.
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 177–183, Tabelle 16) wurden unter Verwendung der Aminoalkohole von 1-Amino-1-cyclohexancarbonsäure, 2-Amino-2-norbornancarbonsäure, D,L-1-Aminoindan-1-carbonsäure und 2-Aminoindan-2-carbonsäure-hydrochlorid mit 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid und 5-Bromthiophen-2-sulfonylchlorid in Analogie zu Beispiel 177 hergestellt.
Tabelle 16 (LCMS-Daten: Molekülion und Retentionszeit)
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 184–195, Tabelle 17) wurden unter Verwendung von 5-Chlorthiophen-2-sulfonylisoleucinal und 5-Bromthiophen-2-sulfonylisoleucinal mit Methylmagnesiumbromid, n-Propylmagnesiumchlorid und Allylmagnesiumbromid in Analogie zu Beispiel 119 synthetisiert. Die erhaltenen Diastereomerengemische wurden mittels halbpräparativer RP-HPLC unter den für Beispiel 155 angegebenen Bedingungen isoliert.
Tabelle 17 (LCMS-Daten³: Molekülion und Retentionszeit)
Das reine synthetische Diasertereomer gemäß Beispiel 189 wurde folgendermaßen hergestellt:
A. Teil 1
Eine Lösung des Weinrebamids (siehe F. Roux, et al. Tetrahedron, 1994, 50 (18), 5345–5360) von BOC-geschütztem Isoleucin (13,17 g, 48 mmol) wurde bei –78°C mit Allylmagnesiumbromid (90 ml, 1 M in THF) versetzt. Das Kältebad wurde auftauen gelassen, wonach der Ansatz über Nacht bei 25°C gerührt wurde. Dann wurde der Ansatz durch Zugabe von kalter wäßriger HCl (150 ml, 1 M) gequencht. Nach 30 min Rühren wurden die Schichten getrennt, wonach die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester (3 × 75 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Substanzen wurden über MgSO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, was 8,41 g (69%) des gewünschten Ketons ergab.
B. Teil 2
Eine Lösung des Ketons aus Teils 1 (8,4 g) in MeOH (200 ml) wurde mit festem NaBH₄ (1,5 g, 39,6 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 5 h bei 25°C gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurde. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Das Rohprodukt wurde einer Biotage^TM-Elution mit 5 bis 15% EtOAc/Hexan unterworden, was 4,12 g (49%) des gewünschten Alkohols ergab.
C. Teil 3
Eine Lösung des Alkohols aus Teil 2 (4,12 g, 16 mmol), CH₂Cl₂ (75 ml) und TFA (15 ml) wurde 15 min bei 25°C gerührt. Dann wurde der Ansatz mit NaOH-Lösung (15 ml, 1 M) gequencht und dann mit NaOH-Plättchen bis pH 12 basisch gestellt. Die erhaltene Lösung wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 50 ml) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Substanzen mit Wasser (25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet wurden, was 2,44 g (97%) des gewünschten Aminoalkohols ergab, der ohne weitere Reinigung in Teil 4 verwendet wurde.
D. Teil 4
Der Aminoalkohol wurde wie in Beispiel 89 sulfonyliert. Das reine synthetische Diastereomer gemäß Beispiel 193 wurde folgendermaßen erhalten:
Eine Lösung des BOC-Aminohomoallylalkohols (1,1 g, 4,27 mmol, siehe Teil 1–2 von Beispiel 188) in absolutem EtOH (50 ml) wurde mit Pd/C (110 mg) versetzt. Der Kolben wurde unter Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gesetzt und bei 25°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion (2 h) wurde die Mischung über eine Celiteschicht filtriert und das Lösungsmittel entfernt, was 1,16 g (quant.) des Propylanalogons ergab. Die Abspaltung der BOC-Gruppe und die Sulfonylierung des Amins wurden in Analogie zu Beispiel 189 durchgeführt.
Beispiel 196 5-Chlor-N-[(S,S)-2-methyl-1-(2,2,2-trifluor-1-hydroxyethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid
Eine Lösung von 5-Chlorthiophen-2-sulfonylisoleucinal (770 mg, 2,6 mmol, siehe Beispiel 118, Teile 1 & 2) in THF (5 ml) wurde bei 0°C mit TMS-CF₃ (5 ml, 0,5 M in THF) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde mit TBAF (250 μl, 1 M in THF) behandelt. Nach Entfernung des Kältebads wurde der Ansatz über Nacht bei 35°C gerührt. Dann wurde der Ansatz mit HCl (25 ml, 2 M) gequencht, wonach die erhaltene Lösung mit Essigsäureethylester (3 × 15 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Rückstand wurde PR-HPLC unterworfen (bezüglich der Vorgehensweise siehe Beispiel 155) unterworfen, was 74 ml des gewünschten Produkts (m/z = 364,0 (M – H), rt = 1,23 min) ergab.
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 197–198, Tabelle 18) wurden unter Verwendung von 1-Amino-1-cyclohexancarbonsäure und 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid mit Allylmagnesiumbromid und 2-Methylallylmagnesiumchlorid nach dem vierstufigen Verfahren gemäß den Beispielen 177 (Teile 1&2), 118 (Teil 2) bzw. 119 synthetisiert.
Tabelle 18 (LCMS-Daten: Molekülion und Retentionszeit)
Beispiel 199A 5-Chlor-N-((S)-2-hydroxy-1-(4-methoxycyclohexyl)ethyl]thiophen-2-sulfonamid
A. Teil 1
Eine Lösung von 4-Hydroxy-L-phenylglycin (10 g, 60 mmol) in NaOH (20 ml, 3 M) wurde mit Wasser (380 ml) und Raney-Nickel (30 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Wasserstoffbombe bei etwa 3 ATM 36 h bei 60 bis 80°C hydriert. Dann wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert, auf etwa 80–100 ml eingeengt und mit Dioxan (100 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit Et₃N (10 ml) und 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (16 g, 72 mmol) behandelt. Dann wurde der Ansatz auf 25°C kommen gelassen und über Nacht gerührt. Nach Entfernung des Dioxans und des Et₃N wurde die verbleibende wäßrige Lösung mit 1 N wäßr. HCl verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser und Diethylether gewaschen, was das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffs (12 g, 50% in zwei Schritten) (100% Reinheit gemäß ELSD, m/z = 352 (M – 1)) ergab.
B. Teil 2
Eine Suspension von (S)-N-(5-Cl-Thiophen-2-sulfonyl)-4-hydroxycyclohexylglycin (12 g, 33,99 mmol, Teil 1) in wasserfreiem THF wurde bei 0°C tropfenweise mit Boran-THF (110 ml, 1 M in THF, 110 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde übers Wochenende bei 25°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung bei 0°C mit HCl (75 ml, 1 M) gequencht und 1 h bei 25°C gerührt. Nach Entfernung des THF wurde der Niederschlag gesammelt, mit Wasser (mit etwas Diethylether) gewaschen und getrocknet, was einen weißen Feststoff als das gewünschte Produkt (9 g, 78%) (100% Reinheit gemäß ELSD, m/z = 338,5 (M – 1), HPLC-Retentionszeit³ = 0,64 min) ergab.
Beispiel 199 5-Chlor-N-[(S)-2-hydroxy-1-(4-methoxycyclohexyl) ethyl]thiophen-2-sulfonamid
A. Teil 1
Eine Mischung von 5-Chlor-N-[(S)-2-hydroxy-1-(4-hydroxycyclohexyl)ethyl]thiophen-2-sulfonamid (6,4 g, 18,83 mmol) aus Beispiel 199A, 2,2-Dimethoxypropan (7 ml, 5,65 mmol) und TsHO·H₂O (72 mg, 0,38 mmol) in wasserfreiem Benzol (120 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach einer Stunde wurde Benzol unter Normaldruck langsam bis zu einem Endvolumen von 10 ml abdestilliert. Nach Zugabe von frischem Benzol (100 ml) und 2,2-Dimethoxypropan (5 ml) wurde der obige Arbeitsgang wiederholt. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether und ges. NaHCO₃ verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte über MgSO₄ getrocknet wurden. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc/CH₂Cl₂ im Verhältnis von 1:5 als Elutionsmittel gereinigt, was das N,O-Acetonid (5,77 g, 81%) (100%, m/z = 380 (M + 1)) ergab.
B. Teil 2
Eine Lösung von (S)-2-(5-Cl-Thiophen-2-sulfonamido)-2-(4-hydroxycyclohexyl)-N,O-acetonid (379 mg, 1 mmol) in THF (7 ml) und DMF (2 ml) wurde bei 0°C mit NaH (80 mg, 2 mmol) versetzt. Der erhaltene Ansatz wurde 10 min bei 0°C gerührt und dann mit Iodmethan (311 μl, 5 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde auf 25°C kommen gelassen und 18 h gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel entfernt und Essigsäure (80%ig, 15 ml) zugegeben. Die Mischung wurde übers Wochenende bei 25°C gerührt. Nach Abziehen der Essigsäure im Vakuum wurde der Rückstand Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von MeOH/CH₂Cl₂ (3:10) als Elutionsmittel unterworfen, was 303 mg (86%) des gewünschten Produkts ergab.
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 199–202B, Tabelle 19) wurden unter Verwendung von (S)-2-(5-Cl-Thiuphensulfonamido)-2-(4-hydroxycyclohexyl)-N,O-acetonid (aus Beispiel 199, Teil 1) mit Iodmethan, 1-Brompropan, Allylbromid, Benzylbromld, 2-Picolylchlorid-hydrochlorid und 3-Picolylchlorid-hydrochlorid gemäß Beispiel 199 hergestellt
Tabelle 19 (LCMS-Daten³: Molekülion und Retentionszeit)
Beispiel 203 N-[1-Acetyl-4-(hydroxymethyl)piperidin-4-yl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamid
A. N-[1-Boc-4-(Carbonsäure)piperidin-4-yl]-5-chlorthiophensulfonamid
Ein Aufschlämmung von 1-Boc-4-Aminopiperidin-4-carbonsäure (2,68 g, 10,973 mmol) in Acetonitril:Wasser (1:1) (40 ml) wurde bei 25°C mit Triethylamin (2,28 ml, 1,66 g, 16,45 mmol) versetzt. Am Ende der Zugabe wurde aus der Aufschlämmung eine neongelbe bis grünliche Lösung. Die Aufschlämmung wurde gelinde erwärmt (5 min), um eine Lösung zu erhalten. Dann wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (2,62 g, 12,07 mmol) in Form einer Lösung in Acetonitril (8 ml) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht auf 25°C kommen gelassen. Nach 19 h wurde ein Aliquot entnommen. Gemäß DC (CH₂Cl₂:CH₃OH 9:1) war die Reaktion zu etwa 90% vollständig. Der Ansatz wurde durch Zugabe von Wasser (50 ml), CH₂Cl₂ (50 ml) und eiskalter 1 N HCl (10 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen. Danach wurde sie über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem gelben Öl (2,1 g) auf konzentriert. Die Rohsubstanz wurde mittels Säulenchromatographie, Kieselgel 230 bis 400 Mesh, Elutionsmittel: beginnend mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ und endend mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ gereinigt, was N-[1-Boc-4-(Carbonsäure)piperidin-4-yl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamid in Form eines weißen amorphen Feststoffs (1,2 g, 25,7%) lieferte. Massenspektrum (–ESI); 423 (M – H)^–.
B. N-[1-Boc-4-(Carbonsäure)piperidin-4-yl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamid
1 N Boran-THF (1,019 g, 12,14 ml, 11,86 mmol) wurde über einen Zeitraum von 30 min bei 0°C zu einer Lösung von N-[1-Boc-4-(Carbonsäure)piperidin-4-yl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamid (1,2 g, 2,82 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) getropft. Der Ansatz wurde über Nacht auf 25°C kommen gelassen und dann durch Zugabe von 30 ml 10%iger Essigsäure in Methanol gequencht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt in Essigsäureethylester gelöst und mit 1 M HCl, Wasser und 10%igem NaHCO₃ gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem rohen gelben Öl (1,1 g) aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie, Kieselgel 230–400 Mesh, Elutionsmittel: beginnend mit EtOAc/Hexan 1:3 und endend mit EtOAc/Hexan 1:1, gereinigt, was N-[1-Boc-4-(Hydroxymethyl)piperidin-4-yl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamid in Form eines farblosen Öls (0,79 g, 68,2%) ergab. Massenspektrum (–ESI): 409 (M – H)^–
C. N-[4-(Hydroxymethyl)piperidin-4-yl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamid-HCl-Salz
Eine gerührte Lösung von N-[1-Boc-4-(Hydroxymethyl)piperidin-4-yl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamid 5 (0,7 g, 1,7 mmol) in EtOAc (4 ml) wurde mit 4 N HCl (5 ml) versetzt. Die Lösung wurde bei 25°C gerührt. Nach 30 min bildete sich eine trübe Lösung. Nach 2 h bildete sich ein Niederschlag. Gemäß DC (EtOAc/Hexan 1:1) war die Reaktion vollständig. Das Lösungsmittel wurde auf ~2 bis 3 ml eingeengt, danach mit Diethylether (6 ml) verdünnt und über einen Filtertrichter filtriert. Der Niederschlag wurde mit Diethylether (3 × 5 ml) gewaschen, was N-[4-(Hydroxymethyl)piperidin-4-yl]-5-chlorthiophen-2-Sulfonamid in Form eines amorphen weißen Feststoffs (0,48 g, 90,7) ergab. Massenspektrum (+ESI): 311 (M + H)⁺.
D. N-[1-Acetyl-4-(hydroxymethyl)piperidin-4-yl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamid
Acetylchlorid (0,15 g, 1,894 mmol) wurde in Form einer Lösung in CH₂Cl₂ (1 ml) zu einer kalten (0°C) Lösung von N-[4-(Hydroxymethyl)piperidin-4-yl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamid (0,19 g, 0,61 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) und Triethylamin (0,44 ml, 3,18 mmol) getropft (5 min). Die Lösung wurde über Nacht (19 h) auf 25°C kommen gelassen. Dann wurde ein Aliquot entnommen, und gemäß DC (EtOAc/Hexan 1:1) war die Reaktion vollständig. Der Ansatz wurde mit CH₂Cl₂ (10 ml) verdünnt, wonach die organische Schicht mit 1 N HCl (50 ml), gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (50 ml) und NaCl (50 ml) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem rohen Öl (175 mg) aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie, Kieselgel 230–400 Mesh, Elutionsmittel: beginnend mit EtOAc/Hexan 1:4 und endend mit EtOAc/Hexan 1:1, gereinigt, was N-[1-Acetyl-4-(hydroxymethyl)piperidin-4-yl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamid in Form eines gelblichen Öls (62 mg, 28,9%) ergab. Massenspektrum (+ESI): 353 (M + H)⁺. Analyse: berechnet für C₁₂H₁₇CLN₂O₄S₂·1,62H₂O: C 37,29; H 5,70; N 7,26. Gefunden: C 37,62; H 5,36; N 7,31.
Beispiel 204 5-Chlor-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-2-furansulfonamid
A. 2-Chlorfuran
1.6 M nBuLi (15,37 g, 150 ml, 0,24 mol) wurde über einen Zeitraum von 10 min bei 25°C zu einer Lösung von Furan (13,6 g, 0,20 mol) in trockenem Diethylether (200 ml) getropft. Nach beendetem Zutropfen wurde die Reaktionsmischung auf –70°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde über einen Zeitraum von 10 min eine Lösung von Hexachlorethan (49,8 g, 0,21 mol) zugegeben, wobei die Temperatur nicht über –55°C ansteigen gelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bei –70°C gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 25°C kommen gelassen, mit Eiswasser hydrolysiert und mit 2,5 N Salzsäure neutralisiert. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase zweimal mit Diethylether (100 ml) extrahiert. Die vereinigten Diethyletherphasen wurden einmal mit NaHCO₃-Lösung (50 ml) und einmal mit Wasser (50 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Diethylether wurde über eine Fraktioniersäule abdestilliert, und das Produkt wurde bei 78 bis 79°C aufgefangen, was 2-Chlorfuran in Form eines farblosen Öls (20,0 g, 97,6%) ergab. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7,34 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,21 (d, 1H).
B. 5-Chlorfuran-2-sulfonylchlorid
Phosphorpentachlorid (40,53 g, 0,1947 mol) wurde über einen Zeitraum von 5 min bei 25°C portionsweise (Vorsicht, Schäumen) zu Chlorsulfonsäure (56,8 g, 32,4 ml, 0,487 mol) gegeben, wonach die erhaltene Lösung 10 min bei 25°C gerührt wurde. Dann wurde 2-Chlorfuran (20,0 g, 0,1947 mol) in einer Portion zugegeben, wonach die erhaltene dunkle Suspension 1,0 h auf 55°C erhitzt wurde, wobei Schäumen auftrat und abklang. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, wonach die erhaltene Suspension mit CH₂Cl₂ (250 ml) extrahiert wurde. Die organische Phase wurde über eine Celiteschicht filtriert, mit Kochsalzlösung (70 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde 5-Chlorfuran-2-sulfonylchlorid in Form eines schwarzen Öls (14,1 g, 36,02%) erhalten. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7,05 (d, 1H); 6,35 (d, 1H).
C. 5-Chlor-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-2-furansulfonamid
5-Chlorfuran-2-sulfonylchlorid (3,376 g, 16,79 mmol) wurde in Form einer Lösung in CH₂Cl₂ (10 ml) bei 0°C zu einer Lösung von L-Isoleucinol (1,5 g, 12,92 mmol) in CH₂Cl₂ (15 ml) und Triehtylamin (2,69 ml, 19,38 mmol) getropft (5 min) Die Lösung wurde über Nacht (19 h) auf 25°C kommen gelassen. Ein Aliquot wurde entnommen, und die Reaktion war gemäß DC (EtOAc/Hexan 1:1) vollständig. Der Ansatz wurde mit CH₂Cl₂ (100 ml) verdünnt, wonach die organische Schicht mit 1 N HCl (2 × 50 ml) und gesättigtem wäßrigem NaCl (50 ml) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem rohen schwarzen Öl (2,69 g) auf konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie, Kieselgel 230–400 Mesh, Elutionsmittel: beginnend mit EtOAc/Hexan 1:4 und endend mit EtOAc/Hexan 1:1, gereinigt, was 5-Chlor-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-2-furansulfonamid in Form eines amorphen weißen Feststoffs (0,98 g, 26,92%) ergab. Massenspektrum (–ESI): 280 (M – H)^–. Analyse: berechnet für C₁₀H₁₆ClN₂O₄S: C 42,63; H 5,72; N 4,97. Gefunden: C 42,34; H 5,65; N 4,77.
Beispiel 205 N-[(1S)-2-Butyl-1-(hydroxymethyl)hexyl]-5-chlor-2-thiophensulfonamid
A. (4R)-4-Benzyl-3-[(E)-2-heptenoyl]-1,3-oxazolidin-2-on
Triethylamin (6,85 g, 49,15 mmol) und Trimethylacetylchlorid (6,05 ml, 49,15 mmol) wurden bei –78°C zu einer Lösung von 2-Heptensäure (6 g, 46,81 mmol) in THF (80 ml) getropft (5 min) Die Aufschlämmung wurde 5 min bei –68°C gerührt und dann durch ein 0°C-Kühlsystem ersetzt. Sie wurde bei dieser Temperatur 1 h gerührt. In einem separaten Kolben wurde eine Lösung von R-(+)-4-Benzyl-2-oxazolidinon (8,295 g, 46,81 mmol) auf –78°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 10 min tropfenweise mit n-BuLi (1,6 M, 46,8 mmol) versetzt. Die farblose Lösung wurde 45 min bei dieser Temperatur gerührt und über eine Kanüle in eine auf –78°C abgekühlte Lösung des Esters überführt. Die gelbliche Aufschlämmung wurde über Nacht (19 h) auf 25°C kommen gelassen. Ein Aliquot wurde entnommen, und die Reaktion war gemäß DC (EtOAc/Hexan 1:1) vollständig. Der Ansatz wurde auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von H₂O (20 ml) gequencht. Dann wurde mit Essigsäureethylester (200 ml) verdünnt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem rohen gelben Öl (13,69 g) aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie, Kieselgel 230–400 Mesh, Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:4, gereinigt, was (4R)-4-Benzyl-3-[(E)-2-heptenoyl]-1,3-oxazolidin-2-on in Form eines farblosen Öls (12,1 g, 92,80%) ergab. Massenspektrum (–ESI): 288 (M – H)^–.
B. (4R)-4-Benzyl-3-[(2R)-2-brom-3-butylheptenoyl]-1,3-oxazolidin-2-on
Eine Aufschlämmung von Kupfer(I)-bromid-dimethylsulfid-Komplex (5,132 g, 24,967 mmol) in THF (60 ml) und Dimethylsulfid (30 ml) als Cosolvens wurde auf –40°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 10 min tropfenweise mit n-Butylmagnesiumchlorid (25 ml, 49,93 mmol) versetzt und über 20 min Rühren auf –15°C kommen gelassen. Dann wurde die schwarze Aufschlämmung auf –40°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 10 min bei –40°C tropfenweise mit (4R)-4-Benzyl-3-[(E)-2-heptenoyl]-1,3-oxazolidin-2-on (6 g, 20,80 mmol) in Form einer Lösung in THF (20 ml) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht (20 h) auf 25°C kommen gelassen. Eine kalte (–78°C) Lösung der schwarzen Aufschlämmung wurde portionsweise mit N-Bromsuccinimid (7,407 g, 41,61 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde auf 0°C kommen gelassen und noch 3 h gerührt. Dann wurde der Ansatz mit einer Lösung von gesättigtem Ammoniumcarbonat und 0,5 N Kaliumbisulfat im Verhältnis von 1:1 gequencht. Die schwarze Aufschlämmung schlug nach grünlich-blau um. Es bildete sich ein Niederschlag (hellblau), der abfiltriert wurde. Die Mutterlauge wurde mit Essigsäureethylester (150 ml) verdünnt, wonach die organische Phase über MgSO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert wurde, was (4R)-4-Benzyl-3-[(2R)-2-brom-3-butylheptenoyl]-1,3-oxazolidin-2-on in Form eines rohen Halbfeststoffs (grün) (8,49 g, 96,15%) ergab. Massenspektrum (–ESI): 423 (M – H)^–.
C. (4R)-3-[(2S)-2-Azido-3-butylheptanoyl]-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-on
Tetramethylguanidinazid (TMGA) (5,398 g, 37,70 mmol) wurde bei 25°C zu einer Lösung von (4R)-4-Benzyl-3-[(2R)-2-brom-3-butylheptenoyl]-1,3-oxazolidin-2-on (4,0 g, 9,42 mmol) in Acetonitril (50 ml) getropft (5 min). Der Ansatz wurde 4 Tage gerührt. Ein Aliquot wurde entnommen, und die Reaktion war gemäß DC (EtOAc/Hexan 1:4) vollständig. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der erhaltene schwarze Halbfeststoff wurde in CH₂Cl₂ (200 ml) gelöst und mit 1 N HCl (30 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, was (4R)-3-[(2S)-2-Azido-3-butylheptanoyl]-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-on in Form einen rohen gelben Öls (3,61 g, 99,1%) ergab. Massenspektrum (–ESI): 385 (M – H)^–.
D. (2S)-2-Amino-3-butyl-1-heptanol
Eine Aufschlämmung von LAH (1,219 g, 32,13 mmol) in THF (60 ml) wurde über einen Zeitraum von 20 min bei 0°C tropfenweise mit (4R)-3-[(2S)-2-Azido-3-butylheptanoyl]-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-on (3,6 g, 9,37 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 18 h auf 36°C erhitzt. Dann wurde die ReaktionsAufschlämmung (braun) auf 0°C abgekühlt, wonach der Ansatz mit H₂O (15 ml) gequencht und mit 1 N NaOH (30 ml) und H₂O (15 ml) gewaschen wurde. Nach 2 h Rühren wurde eine schmutzweiße Aufschlämmung erhalten. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und die Mutterlauge wurde weiter über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert, was (2S)-2-Amino-3-butyl-1-heptanol in Form eines rohen gelben Öls (1,93 g, 73,75%) ergab. Massenspektrum (+ESI): 188 (M + H)⁺.
E. N-[(1S)-2-Butyl-1-(hydroxymethyl)hexyl]-5-chlor-2-thiophensulfonamid
5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (2,42 g, 11,55 mmol) wurde in Form einer Lösung in CH₂Cl₂ (20 ml) bei 0°C zu einer Lösung von (4R)-3-[(2S)-2-Azido-3-butylheptanoyl]-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-on (1,9 g, 10,14 mmol) und Triethylamin (2,11 ml, 15,21 mmol) getropft (5 min). Die Lösung wurde über Nacht (19 h) auf 25°C kommen gelassen. Ein Aliquot wurde entnommen, und die Reaktion war gemäß DC (EtOAc/Hexan 1:1) vollständig. Der Ansatz wurde mit CH₂Cl₂ (100 ml) verdünnt, wonach die organische Schicht mit 1 N HCl (2 × 50 ml) und gesättigtem wäßrigen NaCl (50 ml) gewaschen wurde. Dann wurde die organische Schicht über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem rohen Öl (2,98 g) aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie, Kieselgel 230–400 Mesh, Elutionsmittel: beginnend mit EtOAc/Hexan 1:3 und endend mit EtOAc/Hexan 1:2, gereinigt, was N-[(1S)-2- Butyl-1-(hydroxymethyl)hexyl]-5-chlor-2-thiophensulfonamid in Form eines amorphen weißen Feststoffs (0,630 g, 16,9%) lieferte. Massenspektrum (–ESI): 366 (M – H)^–. Analyse: berechnet für C₁₅H₂₅NClO₃S₂: C 48,96; H 7,12; N 3,81. Gefunden: C 49,08; H 6,83, N 3,82.
Beispiel 206 N-[(1S,2S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-2-furansulfonamid
A. 2-Furansulfonylchlorid
Phosphorpentachlorid (15,29 g, 73,44 mmol) wurde über einen Zeitraum von 5 min bei 0°C portionsweise (Vorsicht, Schäumen) zu Chlorsulfonsäure (21,39 g, 183,6 mmol) gegeben, wonach die erhaltene Lösung 10 min bei 0°C gerührt wurde. Dann wurde Furan (5,0 g, 73,44 mmol) in einer Portion zugegeben, wonach die erhaltene dunkle Suspension 15 min bei 0°C gerührt wurde, wobei Schäumen auftrat und abklang. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, wonach die erhaltene Suspension mit CH₂Cl₂ (150 ml) extrahiert wurde. Das organische Extrakt wurde über eine Celiteschicht filtriert, mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde 2-Furansulfonylchlorid in Form eines schwarzen Öls (1,01 g, 7,9%) erhalten. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7,4 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,35 (d, 1H).
B. N-[(1S,2S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-2-furansulfonamid
2-Furansulfonylchlorid (1,01 g, 8,69 mmol) wurde in Form einer Lösung in CH₂Cl₂ (5 ml) bei 0°C zu einer Lösung von L-Isoleucinol (0,909 g, 7,83 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) und Triethylamin (2,42 g, 17,38 mmol) getropft (5 min). Die Lösung wurde über Nacht (19 h) auf 25°C kommen gelassen. Ein Aliquot wurde entnommen, und die Reaktion war gemäß DC (EtOAc/Hexan 1:1) vollständig. Der Ansatz wurde mit CH₂Cl₂ (100 ml) verdünnt, wonach die organische Schicht mit 1 N HCl (2 × 50 ml) und gesättigtem wäßrigen NaCl (50 ml) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem rohen schwarzen Öl (0,65 g) aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie, Kieselgel 230–400 Mesh, Elutionsmittel: beginnend mit EtOAc/Hexan 1:3 und endend mit EtOAc/Hexan 1:2, gereinigt, was N-[(1S,2S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-2-furansulfonamid in Form eines amorphen weißen Feststoffs (0,155 g, 72,12%) lieferte. Massenspektrum (–ESI): 146 (M – H)^–. Analyse: berechnet für C₁₀H₁₇ClNO₄S: C 48,57; H 6,93; N 5,66. Gefunden: C 48,72; H 6,78; N 5,39.
Beispiel 207 N-[(1S,2S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-5-Iod-2-thiophensulfonamid
A. 5-Brom-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-2-thiophensulfonamid
5-Bromthiophen-2-sulfonylchlorid (5,0 g, 19,11 mmol) wurde in Form einer Lösung in CH₂Cl₂ (10 ml) bei 0°C zu einer Lösung von L-Isoleucinol (2,108 g, 18,16 mmol) in CH₂Cl₂ (15 ml) und Triethylamin (3,77 ml, 27,24 mmol) getropft (5 Min). Die Lösung wurde über Nacht (19 h) auf 25°C kommen gelassen. Ein Aliquot wurde entnommen, und die Reaktion war gemäß DC (EtOAc/Hexan 1:1) vollständig. Der Ansatz wurde mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt, wonach die organische Schicht mit 1 N HCl (2 × 50 ml) und gesättigtem wäßrigen NaCl (50 ml) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem rohen schmutzig gelben Feststoff (5,2 g) aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie, Kieselgel 230–400 Mesh, Elutionsmittel: beginnend mit EtOAc/Hexan 1:4 und endend mit EtOAc/Hexan 1:1, gereinigt, was 5-Brom-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-2-thiophensulfonamid in Form eines amorphen weißen Feststoff (4,3 g, 70,49%) lieferte. Massenspektrum (–ESI): 246 (M – H)^–.
B. N-[(1S,2S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-5-(tributylstannyl)-2-thiophensulfonamid
Eine Lösung von 5-Brom-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-2-thiophensulfonamid (4,2 g, 12,34 mmol) in 1,4-Dioxan (42 ml) wurde mit Bis(tributylzinn) (9,28 ml, 18,52 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (0,7133 g, 0,617 mmol) versetzt. Die braune Lösung wurde über Nacht (19 h) unter Rückfluß erhitzt. Ein Aliquot wurde entnommen, und die Reaktion war gemäß DC (EtOAc/Hexan 1:1) vollständig. Dann wurde die Aufschlämmung filtriert, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurde, was ein rohes gelbes Öl (2,1 g) ergab. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie, Kieselgel 230–400 Mesh, Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:2, gereinigt, was N-[(1S,2S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-5-(tributylstannyl)-2-thiophensulfonamid in Form eines gelben Öls (0,88 g, 12,9%) lieferte. Massenspektrum (–ESI): 551 (M – H)^–.
C. N-[(1S,2S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-5-Iod-2-thiophensulfonamid
Eine Lösung von N-[(1S,2S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-5-(tributylstannyl)-2-thiophensulfonamid (0,35 g, 0,633 mmol) in Methanol (4 ml) wurde nacheinander mit Natriumacetat (0,104 g, 1,27 mmol), NatriumIodid (0,190 g, 1,27 mmol in H₂O) und Chloramin-T-trihydrat (0,36 g, 1,27 mmol in Methanol (0,5 ml)) versetzt. Die hellgelbe Lösung schlug nach Zugabe von Chloramin T nach rot bis orange um. Der Ansatz wurde 2 h bei 25°C gerührt und dann durch Zugabe von 1 M Natriumbisulfit (10 ml) gequencht. Nach Zugabe von H₂O (10 ml) wurde die wäßrige Schicht mit Diethylether (3 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was ein hellgelbes Öl (0,210 g) ergab. Das Rohprodukt wurde mittels HPLC (si1 (25 × 0,46 cm); Durchflußrate 1,0 ml/min; Elutionsmittel 6% MTBE in CH₂Cl₂) gereinigt, was N-[(1S,2S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-5-Iod-2-thiophensulfonamid in Form eines weißen amorphen Feststoffs (0,125 g, 51,02) lieferte. Massenspektrum (–ESI): 388 (M – H)^–. Analyse: berechnet für C₁₁H₁₇NIO₄S₂·0,07EtOAc: C 31,58; H 4,21; N 3,64. Gefunden C 31,22; H 4,22; N 3,54.
Beispiel 208 5-Fluor-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-2-thiophensulfonamid
A. N-[(1S,2S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-5-(trimethylstannyl)-2-thiophensulfonamid
Eine Lösung von 5-Brom-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-2-thiophensulfonamid (hergestellt wie in Beispiel 199, Teil A) (3,5 g, 10,27 mmol) in 1,4-Dioxan (70 ml) wurde mit Hexamethyldizinn (5,055 g, 15,43 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,7133 g, 0,617 mmol) versetzt. Die braune Lösung wurde über Nacht (19 h) unter Rückfluß erhitzt. Ein Aliquot wurde entnommen, und die Reaktion war gemäß DC (EtOAc/Hexan 1:1) vollständig. Dann wurde die Aufschlämmung filtriert, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurde, was ein rohes gelbes Öl (2,1 g) ergab. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie, Kieselgel 230–400 Mesh, Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:2, gereinigt, was N-[(1S,2S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-5-(trimethylstannyl)-2-thiophensulfonamid in Form eines gelben Öls (3,1 g, 70,8%) ergab. Massenspektrum (–ESI) 425 (M – H)^–. Analyse: berechnet für C₁₁H₁₇NIO₄S₂: C 36,64; H 5,91; N 3,29. Gefunden: C 36,64; H 5,81; N 3,21.
B. 5-Fluor-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-2-thiophensulfonamid
Eine Lösung von N-[(1S,2S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-5-(trimethylstannyl)-2-thiophensulfonamid (1,0 g, 2,34 mmol) in trockenem Acetonitril (20 ml) wurde bei 25°C unter Stickstoff gerührt. Nach Zugabe von Selektfluor (0,850 g, 2,40 ml) in einer Portion wurde die Lösung 19 h bei 25°C gerührt. Nach 3 h begann ein weißer Niederschlag zu erscheinen. Ein Aliquot wurde entnommen, und die Reaktion war gemäß DC (EtOAc/Hexan 1:1) nicht vollständig. Es lag hauptsächlich Ausgangsmaterial vor. Der Ansatz wurde 6 h auf 80°C erhitzt. Ein Aliquot wurde entnommen, und die Reaktion war gemäß DC (EtOAc/Hexan 1:1) vollständig. Dann wurde die Aufschlämmung filtriert, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurde, was ein rohes gelbes Öl (0,6 g) ergab. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie, Kieselgel 230–400 Mesh, Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:2, gereinigt, was 5-Fluor-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-2-thiophensulfonamid in Form eines amorphen weißen Feststoffs (0,102 g, 15,49%) ergab. Massenspektrum (–ESI): 280 (M – H)^–. Analyse: berechnet für C₁₀H₁₆NFO₄S₂: C 42,69; H 5,73; N 4,98. Gefunden: C 42,47; H 5,74; N 4,87.
Beispiel 209 4-[1-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)-2-hydroxyethyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
A. 4-((1S)-1-{[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino}-2-hydroxyethyl)piperidin-1-carbonsäure-t-butylester
Eine Lösung von Cyanurchlorid (1,44 g, 7,80 mmol) in DME (40 ml) wurde bei 25°C mit N-Methylmorpholin (0,79 g, 7,80 mmol) versetzt. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, und diese Mischung wurde mit 4-[Carboxy-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (3,75 g, 7,80 mmol) in Form einer Lösung in DME (20 ml) versetzt. Nach 5 h wurde die Mischung filtriert und das flüssige Filtrat in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt und über eine Pipette mit vorher in H₂O (15 ml) gelöstem NaBH₄ (0,44 g, 11,63 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde noch 20 min bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von Diethylether (100 ml) wurde mit 1 N HCl-Lösung angesäuert. Danach wurde die organische Phase abgetrennt und mit 10%iger Na₂CO₃-Lösung gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSO₄ getrocknet. Durch Filtrieren und Eindampfen wurde ein rohes Glas erhalten, das unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan im Verhältnis 1:1 als Elutionsmittel flashchromatographiert wurde. Dies ergab das gewünschte Produkt in Form eines Feststoffs (1,03 g, 28%). MS (+ESI) 367,1 ([M + H]⁺); 282,2; 189,1.
B. 4-[(1S)-1-Amino-2-hydroxyethyl]-1-piperidincarbonsäure-t-butylester
4-((1S)-1-{[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino}-2-hydroxyethyl)piperidin-1-carbonsäure-t-butylester (0,95 g, 2,03 mmol) wurde in einem Guß mit 20% Piperidin in Dimethylformamid (20 ml) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei 25°C gerührt. Nach Abdampfen des Dimethylformamids wurde der rohe Rückstand Flashchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methynol/Ammoniumhydroxid im Verhältnis 95:5:0,1% als Elutionsmittel unterworfen. Dies ergab das Aminprodukt in Form eines Öls, das beim Stehen kristallisierte (0,392 g, 80%). MS (+ESI) 245,2 ([M + H]⁺); 189,2; 150,2.
C. 4-[1-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)-2-hydroxyethyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
Eine auf 0°C abgekühlte gerührte Mischung von 4-[(1S)-1-Amino-2-hydroxyethyl]-1-piperidincarbonsäure-t-butylester (0,107 g, 0,44 mmol), Triethylamin (0,046 g, 0,46 mmol) und Methylenchlorid (5 ml) wurde über eine Pipette tropfenweise mit 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (0,095 g, 0,44 mmol) in Form einer Lösung in 2 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 15 min wurde das Eisbad weggenommen und der Ansatz auf 25°C kommen gelassen und über Nacht gerührt. Dann wurde der Ansatz durch Eingießen in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (25 ml) und zusätzlich Methylenchlorid (15 ml) gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit 1 N HCl-Lösung, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert und eingedampft, was ein rohes Öl ergab, das unter Verwendung von Essigsäure/Hexan im Verhältnis 1:1 als Elutionsmittel flashchromatographiert wurde. Dies ergab die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,109 g, 58%). MS (+APCI) 442,18 ([M + NH₄]⁺); 386,08; 357,01 307,01; 285,06. Analyse: berechnet für C₁₆H₂₅ClN₂O₅S₂: C 45,22; H 5,93; N 6,59. Gefunden: C 45,31; H 5,87; N 6,44.
Beispiel 210 N-[(1S,2S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid
Eine Lösung von 2-Thiophensulfonylchlorid (1 g, 5,48 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) und (S)-Isoleucinol (642 mg, 5,48 mmol) wurde mit Hunig-Base (1,05 ml, 6,02 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 h bei 25°C gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Öl in EtOAc (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das gewünschte Sulfonamid (m/z = 264,0 (M + H), rt = 0,79 min) wurde mittels halbpräperativer RP-HPLC unter den für Beispiel 195 angegebenen Bedingungen isoliert.
Beispiel 211 5-Chlor-N-[(S)-2-hydroxy-1-(4-benzylaminocyclohexyl)ethyl]thiophen-2-sulfonamid
A Teil 1
Eine Lösung von (S)-2-(5-Cl-Thiophensulfonamido)-2-(4-hydroxycyclohexyl)-N,O-acetonid (4,8 g, 12,7 mmol, siehe Beispiel 199 Teil 1–3) in CH₂Cl₂ (50 ml) wurde zu einer Aufschlämmung von PCC (5,46 g, 25,3 mmol), Kieselgel (5,46 g) und Natriumacetat (1 g, 12,2 mmol) in CH₂Cl₂ (30 ml) gegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 25°C gerührt. Dann wurde die Mischung mit Et₂O verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Diethylether (3 × 50 ml) gewaschen, wonach die vereinigten organischen Extrakte über MgSO₄ getrocknet wurden. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc/Hexan im Verhältnis 1:1 als Elutionsmittel gereinigt, was das Keton in Form eines weißen Feststoffs (4 g, 84%) (Reinheit 100%) ergab.
B. Teil 2
Eine Lösung von (S)-2-(5-Cl-Thiophensulfonamido)-2-(4-hydroxycyclohexyl)-N,O-acetonid (340 mg, 0,9 mmol) in 1,2-Dichlorethan (6 ml) wurde mit Benzylamin (118 μl, 1,08 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (286 mg, 1,35 mmol) und Essigsäure (52 μl, 0,9 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei 25°C gerührt, danach mit wäßrigem NaHCO₃ gequencht und mit Diethylether extrahiert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde langsam mit Essigsäure (10 ml einer 80%igen Lösung) versetzt, wonach der Ansatz 9 Tage auf 40°C erhitzt wurde. Nach Entfernung der Essigsäure wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie (MeOH/CH₂Cl₂/0,5–1% NH₄OH) gereinigt, was die gewünschte Verbindung (254 mg, 66%) in Form eines Diastereomerengemischs lieferte.
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 211–220, Tabelle 20) wurden unter Verwendung von (S)-2-(5-Cl-thiophensulfonamido)-2-(4-cyclohexanon)-N,O-acetonid (aus Beispiel 211, Teil 1) mit Benzylamin, Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Allylamin, 3-(Aminomethyl)pyridin, Morpholin, 4-(Aminomethyl)pyridin, 2-(Aminomethyl)pyridin und Glycinethylester in Analogie zu Beispiel 211 erhalten.
Tabelle 20 (LCMS-Daten³: Molekülion und Retentionszeit)
Beispiel 221A Methode I 5-Chlor-N-[(S)-2-ethyl-1-formylbutyl]thiophen-2-sulfonamid
A. 5-(1-Ethylpropyl)imidazolidin-2,4-dion
Ammoniumcarbonat (25,4 g, 325,3 mmol) in H₂O (300 ml) wurde mit Natriumcyanid (12,0 g, 244,8 mmol) und 2-Ethylbutyraldehyd (10,0 ml, 81,3 mmol) versetzt. Nach Zugabe von Ethanol (300 ml) fielen Salze aus. Die Reaktionsmischung wurde auf 90°C erhitzt. Nach 1 h wurde die Mischung homogen und wurde 18 h bei 90°C gerührt. Nach Abkühlen auf 25°C wurden etwa 500 ml Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Nach Zugabe von konzentrierter HCl zum Ansäuern der Mischung auf pH 1–2 bildete sich ein Niederschlag. Nach Abfiltrieren wurde der Niederschlag aus EtOAc umkristallisiert, was 5-(1-Ethylpropyl)imidazolidin-2,4-dion in Form eines weißen Feststoffs (12,9 g, 93%) ergab.
Massenspektrum (–ESI): 169 (M – H)^–.
B. N-[(5-Chlor-2-thienyl)sulfonyl]-3-ethylnorvalin
5-(1-Ethylpropyl)imidazolidin-2,4-dion (12,3 g, 72,3 mmol) wurde in 150 ml wäßriger NaOH-Lösung (11,6 g, 289,2 mmol) gelöst. Die Lösung wurde mittels Mikrowellen in einem geschlossenen Gefäß 1 h erhitzt. (Mikrowellenbedingungen: 15 min bei 100% Leistung, 150°C, 50 psi, dann 5 min bei 0% Leistung, dann 15 min bei 100% Leistung, 150°C, 50 psi, dann Wiederholung der Sequenz.) Nach Abziehen von Wasser und Ammoniumhydroxid aus der Reaktionsmischung im Vakuum wurde die erhaltene Mischung aus roher Aminosäure und NaOH ohne weitere Reinigung bei der nächsten Umsetzung verwendet.
Die Mischung aus roher Aminosäure und NaOH wurde in 300 ml Wasser gelöst. Die Mischung wurde in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (17,3 g, 79,5 mmol) wurde in 100 ml THF gelöst und über einen Zeitraum von 0,5 h zu der Reaktionsmischung getropft. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung allmählich auf 25°C kommen gelassen und 16 h gerührt. Nach Abziehen von THF im Vakuum wurde die Mischung mit 1 N HCl bis pH 1 angesäuert. Nach etwa 15 min begann aus der milchig weißen Lösung ein Niederschlag auszufallen. Nach 1 h wurde die Mischung 1 h im Kühlschrank abgekühlt und dann filtriert. Der Niederschlag wurde mit 1 N HCl gewaschen, was N-[(5-Chlor-2-thienyl)sulfonyl]-3-ethylnorvalin in Form eines weißen Feststoffs (18,5 g, 78%) ergab.
Massenspektrum (–ESI): 325 (M – H)^–.
C. N-[(5-Chlor-2-thienyl)sulfonyl]-3-ethyl-L-norvalin
Eine Suspension von N-[(5-Chlor-2-thienyl)sulfonyl]-3-ethylnorvalin (31,2 g, 95,6 mmol) in 185 ml EtOH wurde mit (+)-(1S,2R)-Ephedrin-hemihydrat (16,7 g, 95,6 mmol) versetzt. Die Mischung wurde zur Auflösung von Feststoffen gelinde erwärmt, und es bildete sich ein Niederschlag. Nach 18 h Abkühlen auf 5°C wurde die erhaltene Suspension filtriert und der Niederschlag mit kaltem EtOH und EtOAc gewaschen, was das diastereomere Salz in einer Ausbeute von 27% ergab. Das Salz wurde auf siedendem EtOAc (420 ml) umkristallisiert und dann abfiltriert. Der erhaltene weiße Feststoff wurde dann in 300 ml EtOAc und 300 ml 1 N HCL gelöst. Nach Trennung der Schichten wurde das organische Extrakt mit 1 N HCl (2 × 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und auf konzentriert, was N-[(5-Chlor-2-thienyl)sulfonyl]-3-ethyl-L-norvalin in Form eines weißen Feststoffs (5,6 g, 18%) ergab. Die chirale Reinheit betrug gemäß chiraler HPLC [chiralpak AD (25 × 0,46 cm), Hexan (0,1% TFA):Isopropanol 8:2, das L-Isomer eluiert bei 9,6 min und das D-Isomer bei 13,4 min] 96%.
[α]_D ²⁵ = +44,5° (c = 1%ige Lösung, MeOH)). Massenspektrum (–ESI): 325 (M – H)^–. Analyse: berechnet für C₁₁H₁₆ClNO₄S₂: C 40,55; H 4,95; N 4,30. Gefunden: C 40,30; H 4,78; N 4,16.
D. 5-Chlor-N-[(S)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)butyl]-2-thiophensulfonamid
N-[(5-Chlor-2-thienyl)sulfonyl]-3-ethylnorvalin (5,6 g, 17,2 mmol) in THF (150 ml) wurde bei 0°C über einen Tropftrichter tropfenweise mit einer Lösung von 1 M Borantetrahydrofuran-Komplex in THF (69 ml, 69 mmol) versetzt. Nach 15 min wurde die Reaktionsmischung auf 25°C kommen gelassen und 18 h gerührt. Dann wurde sie mit 90 ml 10% AcOH in MeOH langsam gequencht. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgezogen. Dann wurde der Rückstand in EtOAc (300 ml) gelöst und mit ges. wäßrigen NaHCO₃ (3 × 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert, was einen weißen Niederschlag (5,1 g, 96% Ausbeute, chirale Reinheit 964) ergab. Der Niederschlag wurde mit Heptan/EtOAc, 4:1, umkristallisiert, was optisches reines 5-Chlor-N-[(S)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)butyl]-2-thiophensulfonamid in Form von weißen Nadeln (4,4 g, 81% Ausbeute) ergab.
[α]_D ²⁵ = +4,5° (c = 1%ige Lösung, DMSO). Massenspektrum (–ESI): 310 (M – H)^–. Analyse: berechnet für C₁₁H₁₈ClNO₃S₂: C 42,37; H 5,82; N 4,49. Gefunden: C 42,37; H 5,79; N 4,38.
E. 5-Chlor-N-[(S)-2-ethyl-1-formbutyl]thiophen-2-sulfonamid
Eine Lösung von 5-Chlor-N-[(S)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)butyl]-2-thiophensulfonamid (0,5 g, 1,6 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurde mit Pyridiniumdichromat (2,4 g, 6,4 mmol) versetzt. Nach 18 h wurde die Reaktionsmischung über eine Celiteschicht filtriert. Nach Aufkonzentrieren des Filtrats wurde der erhaltene Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:4) gereinigt, was 5-Chlor-N-[(S)-2-ethyl-1-formbutyl]thiophen-2-sulfonamid in Form eines weißen Feststoffs (303 mg, 61%) ergab.
[α]_D ²⁵ = +136,76° (c = 1%ige Lösung, CHCl₃). Massenspektrum (–ESI): 308 (M – H)^–. Analyse: berechnet für C₁₁H₁₆ClNO₃S₂: C 42,64; H 5,21; N 4,52. Gefunden: C 42,57; H 5,24; N 4,52.
Beispiel 221B
Methode 2
5-Chlor-N-[(S)-2-ethyl-1-formylbutyl]thiophen-2-sulfonamid
A. (S)-3-Ethyl-2-{[(S)-1-phenylethyl]amino}pentannitril
(S)-(–)-α-Methylbenzylamin-Hydrochloridsalz (1,2 g, 7,6 mmol) in 80 ml MeOH/H₂O im Verhältnis von 1:1 wurde mit Kaliumcyanid (0,5 g, 7,6 mmol) in 2-Methylbutyraldehyd (0,94 ml, 7,6 mmol) versetzt. Nach 30 min bildete sich ein Niederschlag. Nach 20 h wurde die Suspension filtriert und mit H₂O gewaschen, was (S)-3-Ethyl-2-{[(S)-1-phenylethyl]amino}pentannitril in Form eines weißen Pulvers (1,29 g, 74%) ergab. Massenspektrum (+ESI): 310 (M + H)⁺. Analyse: berechnet für C₁₅H₂₂N₂: C 78,21; H 9,63; N 12,16. Gefunden: C 77,90; H 9,75; N 12,32.
B. 3-Ethyl-N²-[(S)-1-phenylethyl]-L-norvalinamid
25 ml Schwefelsäure wurden bei 0°C portionsweise mit (S)-3-Ethyl-2-{[(S)-1-phenylethyl]amino}pentannitril (2,7 g, 11,6 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf 25°C kommen gelassen. Nach 2 Tagen wurde die Reaktionsmischung über etwa 100 g zerstoßenes Eis gegossen. Dann wurde zur Neutralisation der Säure konzentriertes NH₄OH zugegeben. Diese Mischung wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was 3-Ethyl-N²-[(S)-1-phenylethyl]-L-norvalinamid (2,6 g, 90%) ergab, das ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde. Massenspektrum (+ESI): 249 (M + H)⁺. Analyse: berechnet für C₁₅H₂₄N₂O: C 72,54; H 9,74; N 11,28. Gefunden: C 72,24; H 10,04; N 11,01.
C. 3-Ethyl-L-norvalinamid
Eine Mischung von 3-Ethyl-N²-[(S)-1-phenylethyl]-L-norvalinamid (2,6 g, 10,5 mmol) und 5% Pd/C (800 mg) wurde in einer Parr-Apparatur unter 3 Atm H₂ 24 h geschüttelt. Dann wurde die Mischung über eine Celiteschicht filtriert, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurde, was 3-Ethyl-L-norvalinamid in Form eines weißen Feststoffs (1,4 g, 93%) ergab, der ohne weitere Reinigung bei der nächsten Umsetzung verwendet wurde. Massenspektrum (+ESI): 145 (M + H)⁺.
D. N-[(5-Chlor-2-thienyl)sulfonyl]-3-ethyl-L-norvalin
3-Ethyl-L-norvalinamid (1,2 g, 4,8 mmol) wurde in konz. HCl (10 ml) gelöst und 16 h auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem weißen Feststoff aufkonzentriert, der aus dem Aminosäure-Hydrochloridsalz und einem Äquivalent NH₄Cl bestand und ohne Reinigung bei der nächsten Umsetzung verwendet wurde.
Aminosäure-Hydrochloridsalz mit 1 Äquivalent NH₄Cl (0,28 g, 1,19 mmol) wurde in 6 ml H₂O gelöst und dann mit NaOH (0,24 g, 6,00 mmol) versetzt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und dann tropfenweise mit 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (0,29 g, 1,32 mmol) in 6 ml THF versetzt. Dann wurde die Mischung auf 25°C kommen gelassen. Nach 19 h wurde THF im Vakuum abgezogen. Die verbleibende Lösung wurde mit 10 ml H₂O verdünnt und mit EtOAc (2 × 10 ml) gewaschen. Dann wurde die Lösung mit 1 N HCl angesäuert, und es bildete sich ein Niederschlag. Dieser wurde abfiltriert, was N-[(5-Chlor-2-thienyl)sulfonyl]-3-ethyl-L-norvalin in Form eines weißen Feststoffs (0,17 g, 44%) ergab. Gemäß chiraler HPLC liegt nur das S-Enantiomer vor.
Dann wurden aus N-[(5-Chlor-2-thienyl)sulfonyl]-3-ethyl-L-norvalin gemäß Methode 1 von Beispiel 221A 5-Chlor-N-[(S)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)butyl]-2-thiophensulfonamid und 5-Chlor-N-[(S)-2-ethyl-1-formylbutyl]thiophen-2-sulfonamid hergestellt.
Beispiel 221C
5-Chlor-N-[(S)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)butyl]-2-thiophensulfonamid
In einem 3-L-Dreihalskolben mit Stickstoffeinleitungsrohr, mechanischem Rühren und Tropftrichter mit Stopfen wurde Lithiumborhydrid (145 ml einer 2 M Lösung in THF, 0,29 mol) vorgelegt. Die Lösung wurde unter Stickstoff gesetzt und auf 0°C abgekühlt. Dann wurde über einen Zeitraum von 30 min Chlortrimethylsilan (73,8 ml, 0,58 mol) zugetropft. Nach Entfernung des Eisbads wurde die erhaltene Aufschlämmung 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt, wonach die 2-(S)-Amino-3-ethylpentansäure (21,1 g, 0,145 mol), die gemäß Schema 13 hergestellt wurde, über einen Zeitraum von 15 min portionsweise in Form eines Feststoffs zugegeben wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen, während das Eisbad schmolz. Nach 3 Tagen bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 80 min vorsichtig mit Methanol (217 ml) versetzt. Die Lösung wurde noch 40 min bei Raumtemperatur gerührt und dann im Wasserbad bei 60°C unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Die erhaltene Aufschlämmung wurde mit 20%igem Natriumhydroxid (37,5 ml) basisch gestellt. Nach Zugabe von Wasser (37,5 ml) wurde die gesamte wäßrige Schicht mit Methylenchlorid (300 ml) extrahiert und getrocknet (Na₂SO₄). Durch Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck wurde 2(S)-Amino-3-ethylpentanol in Form eines Öls (17,3 g, 91%) erhalten, das sofort verwendet oder über Nacht in der Gefriertruhe aufbewahrt wurde: Optische Drehung [α]_D ²⁵ = –3,7° (1%ige Lösung, DMSO); ¹H-NMR (DMSO-d⁶, 500 MHz); δ 4,38 (breites s, 1H), 3,35 (dd überlappend mit einem breiten s bei δ 3,32, J = 4,5, 10,3 Hz, 3H), 3,14 (dd, J = 7,9, 10,2 Hz, 1H), 2,63 (m, 1H), 1,45–1,05 (m, 5H), 0,82 und 0,81 (zwei überlappende Tripletts, J = 7,4, 6H); MS (+ESI): [M + H]⁺, 132 (60%).
Eine Mischung von 2(S)-Amino-3-ethylpentanol (34,1 g, 0,26 mmol) und Methylenchlorid (700 ml) wurde unter Argon gesetzt und auf 0°C abgekühlt. Nach Zugabe von Triehtylamin (36,2 ml, 0,26 mol) wurde 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (56,4 g, 0,26 mol) in Methylchlorid (400 ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen, während das Eisbad schmolz. Nach 3 Tagen bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in 2 0,6-l-Portionen aufgeteilt. Jede Portion wurde mit Essigsäureethylester (1 l) verdünnt und dreimal mit gesättigtem Kaliumphosphatmonohydrat (200 ml) und einmal mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Durch Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck wurde ein weißer Feststoff (74,5 g, 92%) erhalten. Das Produkt (87,98 g) aus einigen Läufen wurde vereinigt und aus heißem Heptan/Essigsäureethylester (4:1, 775 ml) umkristallisiert, was die Titelverbindung in Form von Kristallen (74,9 g, 85%) ergab: Fp. 115–117,6°C; optische Drehung [α]_D ²⁵ = +10,81° (1%ige Lösung, MeOH); ¹H-NMR (DMSO-d⁶, 500 MHz); δ 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 5,2 Hz, OH), 3,31–3,15 (m, 3H), 1,40–1,15 (m, 4H), 1,07 (m, 1H), 0,79 und 0,76 (zwei überlappende Tripletts, J = 7,3 Hz, 6H); ¹³C-NMR (DMSO-d⁶, 100 MHz): δ 141,75, 133,73, 130,95, 127,60, 60,41, 56,89, 41,57, 21,31, 20,80, 11,79, 11,51; MS (–ESI): [M – H]^–, 1-Chlorisotop-Muster, 310 (100%), 312 (30%); Analyse: berechnet für C₁₁H₁₈ClNO₃S₂: C 42,37; H 5,82; N 4,49. Gefunden: C 42,34; H 5,65; N 4,43. Gemäß chiraler HPLC (Chiralpak AD, 25 × 0,46 cm, Elutionsmittel Hexan/Isopropanol 8:2 mit 0,1% TFA, Durchflußrate 0,5 ml/min, UV-Detektion bei 254 nm, die Retentionszeiten für das S- und R-Isomer betragen 10,95 min bzw. 11,95 min) betrug das S/R-Verhältnis 100,0:0,0.
Beispiel 222 5-Chlor-N-[(S)-2-ethyl-1-(1-hydroxyethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid
Eine Lösung von Methylmagnesiumbromid (1,4 M, 7,0 ml, 9,7 mmol) in Toluol/THF (75:25) wurde bei 0°C zu einer Lösung von 5-Chlor-N-[(S)-2-ethyl-1-formylbutyl]thiophen-2-sulfonamid (Beispiel 221, 1,0 g, 3,2 mmol) in THF (30 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf 25°C kommen gelassen und nach 2 h vorsichtig mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid (25 ml) gequencht. Die Mischung wurde mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Das organische Extrakt wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und zu einem farblosen Öl aufkonzentriert. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (Biotage), Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:4, gereinigt, was 5-Chlor-N-[(S)-2-ethyl-1-(1-hydroxyethyl)butyl]thiophen-2-Sulfonamid in Form eines weißen Feststoffs (876 mg, 83%) ergab. Bei dem Produkt handelt es sich um ein Diastereomerengemisch mit einem Verhältnis von 3:7. Fp. 95–98°C. Analyse: berechnet für C₁₂H₂₀ClNO₃S₂: C 44,23; H 6,19; N 4,30. Gefunden: C 44,25; H 6,35; N 4,29. Massenspektrum (–ESI): 324 (M – H)^–.
Beispiel 223 5-Chlor-N-[(S)-2-ethyl-1-(1-hydroxy-1-methylethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid
A. N-[(5-Chlor-2-thienyl)sulfonyl]-3-ethyl-L-norvalinmethylester
Eine Lösung von N-[(5-Chlor-2-thienyl)sulfonyl]-3-ethyl-L-norvalin (1,0 g, 3,1 mmol) in THF (20 ml) und MeOH (5 ml) wurde mit Trimethylsilyldiazomethan (3,1 ml, 6,1 mmol) versetzt. Nach 2 h wurde die Mischung aufkonzentriert, was N-[(5-Chlor-2-thienyl)sulfonyl]-3-ethyl-L-norvalinmethylester in Form eines weißen Feststoffs (1,0 g, 99%) ergab. Massenspektrum (–ESI): 338,00 (M – H)^–.
B. 5-Chlor-N-[(S)-2-ethyl-1-(1-hydroxy-1-methylethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid
Eine Lösung von Methylmagnesiumbromid (1,4 M, 9,5 ml, 13,2 mmol) in Toluol/THF (75:25) wurde bei 0°C zu einer Lösung von N-[(5-Chlor-2-thienyl)sulfonyl]-3-ethyl-L-norvalinmethylester (0,90 g, 2,65 mmol) in THF (26 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf 25°C kommen gelassen und dann 18 h auf 55°C erhitzt und gerührt. Dann wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt und langsam mit gesättigtem wäßrigem NH₄Cl gequencht. Nach Zugabe von EtOAc (75 ml) wurden die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und zu einem gelben Öl aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Biotage), Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:4, gereinigt, was 5-Chlor-N-[(S)-2-ethyl-1-(1-hydroxy-1-methylethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid in Form eines farblosen Öls (0,72 g, 80%) lieferte. Massenspektrum (–ESI): 338 (M – H)^–. Analyse: berechnet für C₁₃H₂₂ClNO₃S₂: C 45,94; H 6,52; N 4,12. Gefunden: C 46,10; H 6,63; N 4,04.
Beispiel 224 5-Chlor-N-(2-hydroxy-1-tetrahydro-X-thiopyran-4-yl-ethyl)thiophen-2-sulfonamid
A. (5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)(tetrahydrothiopyran-4-yl)essigsäure
Eine Mischung von N-Fmoc-Amino-(4-tetrahydrothiopyranyl)essigsäure (0,50 g, 1,26 mmol) in MeOH/Wasser, 2:1 (15 ml) wurde bei 25°C mit Natriumhydroxid (0,20 g, 5,04 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 h gerührt. Danach war die Reaktion gemäß DC (MeOH/CHCl₃ 1:9) vollständig. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und EtOAc gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde aufkonzentriert, was einen weißen Feststoff ergab, wobei NaOH zurückblieb. Dieser weiße Feststoff wurde in H₂O:THF, 1:2 (15 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (0,683 g, 3,15 mmol) wurde in THF (2 ml) gelöst und zu der Mischung getropft, die dann über Nacht auf 25°C kommen gelassen wurde. Dann wurde die Mischung durch Zugabe von wäßriger 1 N HCl bis pH 1 angesäuert. Nach Zugabe von EtOAc wurden die Schichten getrennt. Das organische Extrakt wurde mit 1 N HCl und H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was (5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)(tetrahydrothiopyran-4-yl)essigsäure in Form eines rötlich-braunen Feststoffs (0,14 g, 31%) ergab, der ohne Reinigung bei der nächsten Umsetzung verwendet wurde. Massenspektrum (+ESI): 357 (M + H)⁺.
B. 5-Chlor-N-(2-hydroxy-1-tetrahydro-H-thiopyran-4-ylethyl)thiophen-2-sulfonamid
(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)(tetrahydrothiopyran-4-yl)essigsäure (0,14 g, 0,40 mmol) wurde in THF (2 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Nach Zutropfen einer Lösung von Boran-tetrahydrofuran-Komplex (1 M, 3,2 ml, 3,2 mmol) in THF wurde die Mischung über Nacht auf 25°C kommen gelassen. Nach Abziehen der flüchtigen Lösungsmittel im Vakuum wurde das erhaltene orangefarbene Öl mit EtOAc verdünnt und mit H₂O, 1 N HCl und gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ gewaschen. Das organische Extrakt wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Biotage), Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:1, gereinigt, was 5-Chlor-N-(2-hydroxy-1-tetrahydro-H-thiopyran-4- ylethyl)thiophen-2-sulfonamid (40 mg, 30%) in Form eines weißen Feststoffs lieferte. Fp. 108–110°C. Massenspektrum (–ESI): 340 (M – H)^–. Analyse: berechnet für C₁₁H₁₆ClNO₃S₃: C 38,64; H 4,72; N 4,10. Gefunden: C 38,80; H 4,69; N 3,88.
Beispiel 225 5-Chlor-N-[(S)-2-hydroxy-1-piperidin-4-ylethyl)thiophen-2-sulfonamid
Eine Lösung von 4-[1-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)-2-hydroxyethyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,204 g, 0,48 mmol (siehe Beispiel 209)) in Dichlormethan (2 ml) wurde bei 0°C mit Trifluoressigsäsure (0,5 ml) versetzt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und über Nacht gerührt. Dann wurde die Mischung aufkonzentriert, mit Dichlormethan versetzt und sechsmal eingedampft, was einen rohen Feststoff ergab. Durch Reinigung mittels HPLC (C-18-Säule (21 × 75 mm) mit 60–100% Acetonitril/Wasser +0,1% TFA als Elutionssystem, 20-min-Gradient) wurde das Produkt in Form eines Öls (0,0166 g, 11%) erhalten. MS (ESI) m/z 325 ([M + H]⁺)
Beispiel 226 N-[(S)-2-Ethyl-1-(hydroxymethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid
A. N-[(1S)-2-Ethyl-1-(hydroxymethyl)butyl]-5-(trimethylstannyl)thiophen-2-sulfonamid
Eine Lösung von 5-Brom-N-[(1S)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid (0,71 g, 2,0 mmol), Hexamethyldizinn (0,983 g, 3,0 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,115 g, 0,10 mmol) und 1,4-Dioxan (15 ml) wurde unter Stickstoffatmospäre 16 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 25°C wurde Dichlormethan (10 ml) zugegeben und die Mischung filtriert und eingedampft, was das Produkt in Form eines rohen Öls (0,49 g) ergab, das ohne Reinigung im nächsten Schritt, Teil B verwendet wurde. MS (–ESI) 439,20 ([M – H]^–).
B. N-[(S)-2-Ethyl-1-(hydroxymethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid
Eine gerührte Mischung von wasserfreiem Acetonitril (6 ml) und N-[(1S)-2-Ethyl-1-(hydroxymethyl)butyl]-5-(trimethylstannyl)thiophen-2-sulfonamid (0,24 g, 0,56 mmol) wurde in einem Guß mit Selektfluor (Aldrich) (0,204 g, 0,57 mmol) versetzt. Die Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre auf 75°C erhitzt, 16 h gerührt und dann auf 25°C abgekühlt und filtriert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein roher Feststoff erhalten, der in Essigsäureethylester aufgenommen und zur Entfernung von unlöslichem Feststoff erneut filtriert wurde. Durch Abdampfen des restlichen Lösungsmittels wurde ein Öl erhalten, das mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester im Verhältnis 2:1 als Elutionsmittel gereinigt wurde, was als Hauptprodukt die Titelverbindung (0,051 g, 33%) ergab.
MS (–ESI) 276,20 ([M – H]^–).
Beispiel 227 N-[(S)-2-Ethyl-1-(hydroxymethyl)butyl)-5-fluorthiophen-2-sulfonamid
Diese Verbindung wurde als Nebenprodukt nach der Verfahrensweise gemäß Beispiel 226 (Teile A und B) synthetisiert und aus derselben Flashchromatographiesäule in Form eines Feststoffs (0,024 g, 15%) isoliert. MS (–ESI) 294,20 ([M – H]^–].
Beispiel 228 5-Chlor-N-[(1S)-1-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-hydroxyethyl]thiophen-2-sulfonamid
A. 9H-Fluoren-9-ylmethyl-(1S)-1-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-hydroxyethylcarbamat
Eine Lösung von (2S-2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl[[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino)ethansäure (2,0 g, 4,84 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde über ein Zeitraum von 30 min bei 0°C tropfenweise mit 1 N Boran-THF (24,18 ml) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht auf 25°C kommen gelassen und dann durch Zugabe von 10,0 ml 10%iger Essigsäure in Methanol gequencht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt in Essigsäureethylester gelöst und mit 1 N HCl, Wasser und 10%igem NaHCO₃ gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem rohen gelben Öl (1,8 g) aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie, Kieselgel 230–400 Mesh, Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:2, gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffs (1,05 g, 54,4%). Massenspektrum (–ESI): 398 (M – H)^–. (+ESI): 400 (M + H)⁺.
B. (2S)-2-Amino-2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)ethanol
Eine Lösung von 9H-Fluoren-9-ylmethyl-(1S)-1-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-hydroxyethylcarbamat (1,05 g, 2,63 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit 20%igem Piperidin in DMF (15 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 19 h bei 25°C gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt in Essigsäureethylester (50 ml) gelöst und über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem rohen gelben Öl (1,05 g) aufkonzentriert. Massenspektrum (+ESI): 179 (M + H)⁺.
C. 5-Chlor-N-[(1S)-1-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-hydroxyethyl]thiophen-2-sulfonamid
Eine Lösung von (2S)-2-Amino-2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)ethanol (0,46 g, 2,63 mmol) in Ch₂Cl₂ (5 ml) und Triethylamin (3,8 ml, 5,26 mmol) wurde bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (0,856 g, 3,94 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) gegeben (5 min). Die Lösung wurde über Nacht (19 h) auf 25°C kommen gelassen. Ein Aliquot wurde entnommen, und die Reaktion war gemäß DC (EtAOAc/Hexan 1:1) vollständig. Der Ansatz wurde mit CH₂Cl₂ (50 ml) verdünnt, wonach die organische Schicht mit 1 N HCL (2 × 50 ml) und gesättigtem wäßrigen NaCl (50 ml) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem rohen Öl (0,89 g) aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie, Kieselgel 230–400 Mesh, Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:4, gereinigt, was 5-Chlor-N-[(1S)-1-(2,3-dihydro-1H-innden-2-yl)-2-hydroxyethyl]thiophen-2-sulfonamid in Form eines weißen Feststoffs (0,361 g, 38,4%) ergab. Massenspektrum (–ESI): 356 (M – H)^–. Analyse: berechnet für C₁₅H₁₀ClNO₃S₂: C 50,34; H 4,51; N 3,91. Gefunden: C 50,28; H 4,36; N 3,77.
Beispiel 229 5-Chlor-N-{(1S,2S)-1-[(Z)-(hydroxyimino)methyl]-2-methylbutylthiophen-2-sulfonamid
Eine Lösung von 5-Chlor-N-[(1S,2S)-1-formyl-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid (Beispiel 118, 1,0 g, 3,4 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (0,464 g, 6,78 mmol) und Natriumacetat (0,566 g, 6,78 mmol) in Methanol (10 ml) wurde 19 h unter Rückfluß gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit wäßrigem K₂CO₃ (20 ml) verdünnt und dann mit CH₂Cl₂ (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten Reaktionsextrakte wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem rohen Öl (0,89 g) aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie, Kieselgel 230–400 Mesh, Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:4, gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung (Z-Isomer) in Form eines amorphen weißen Feststoffs (32 mg, 3,1%). Massenspektrum (–ESI): 309 (M – H)^–. Analyse: berechnet für C₁₀H₁₅ClN₂O₃S₂·0,10C₄H₈O₂: C 39,08; H 4,98; N 8,76. Gefunden: C 38,72; H 4,67; N 8,43.
Beispiel 230 5-Chlor-N-[(S,S)-1-[(E)-(hydroxyimino)methyl]-2-methylbutylthiophen-2-sulfonamid
Eine Lösung von 5-Chlor-N-[(1R,2S)-1-formyl-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid (Beispiel 118, 1,0 g, 3,4 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (0,464 g, 6,78 mmol) und Natriumacetat (0,556 g, 6,78 mmol) in Methanol (10 ml) wurde 19 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit wäßrigem K₂CO₃ (20 ml) verdünnt und dann mit CH₂Cl₂ (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten Reaktionsextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem rohen Öl (0,89 g) aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie, Kieselgel 230–400 Mesh, Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:4, gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung (E-Isomer) in Form eines amorphen weißen Feststoffs (300 mg, 28,3%). Massenspektrum (–ESI): 309 (M – H)^–. Analyse: berechnet für C₁₀H₁₅ClN₂O₃S₂·0,40C₄H₈O₂: C 40,26; H 5,30; N 8,09. Gefunden: C 39,78; H 5,23; N 7,77.
A. 3-Ethyl-5-oxopyrrolidin-2,2-dicarbonsäurediethylester
Eine Lösung von 150 mg Natrium in 150 ml absolutem Ethanol wurde mit Acetamidomalonsäurediethylester (5,3 g, 25 mmol) und (2E)-Pent-2-ensäureethylester (3,5 g, 27,3 mmol) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung 20 h unter Rückfluß erhitzt. Danach wurden 2 ml Eisessig hinzugegeben, wonach die flüchtigen Bestandteile mit Hilfe einer Wasserstrahlpumpe und eines Heizbads unter Druck entfernt wurden. Beim Abkühlen wurde der Rückstand fest. Der Rückstand wurde in 50 ml Toluol gelöst und mit 20 ml Petrolether versetzt. Beim Abkühlen der Mischung fiel das Produkt aus. Die Kristalle wurden gesammelt und mit Wasser gewaschen und im Vakuum weiter getrocknet, was einen weißen Feststoff (5,6 g, 79,77%) ergab. Massenspektrum (+ESI): 258 (M + H)⁺.
B. 3-Ethylglutaminsäure
5,6 g 3-Ethyl-5-oxopyrrolidin-2,2-dicarbonsäurediethylester (21,76, 84,67 mmol) wurden in 80 ml 49%iger rauchender HBr 4 h unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde der Inhalt unter Vakuum gesetzt, wonach die flüchtigen Bestandteile abgezogen wurden. Der gummiartige Rückstand wurde in 25 ml destilliertem Wasser gelöst, wonach das Wasser wie oben entfernt wurde. Das Verfahren wurde einmal wiederholt. Der Rückstand wurde in 20 ml Wasser gelöst, wonach der pH-Wert der Lösung mit konzentrierter Ammoniaklösung (2 ml) auf pH 3 eingestellt wurde. An diesem Punkt wurde das Ausfallen der Ethylglutaminsäure durch Abkühlen auf einem Eisbad oder durch Verdünnen der wäßrigen Lösung mit 100 ml absolutem Ethanol gefördert. Die Ausfällung aus dem Wasser/Ethanol-Gemisch ist in 48 h vollständig. Das Ethanol muß langsam zugegeben werden, um die Ausfällung eines unerwünschten Nebenprodukts zu vermeiden. Die Verbindung wurde durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Wasser und Ethanol (1:1) gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung in Form eines amorphen weißen Feststoffs (3,5 g, 99%). Massenspektrum (+ESI): 176 (M + H)⁺.
C. 3-Ethyl-2-methylpentan-1,5-diol
Eine Aufschlämmung von LAH (2,06 g, 54,29 mmol) in THF (60 ml) wurde über einen Zeitraum von 20 min bei 0°C tropfenweise mit 3-Ethylglutaminsäure (3,5 g, 21,71 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 18 h auf 26°C erhitzt. Die ReaktionsAufschlämmung (grau) wurde auf 0°C abgekühlt und mit H₂O (3 ml) gequencht und dann mit 1 N NaOH (9 ml) und H₂O (3 ml) gewaschen. Dann wurde der Ansatz 6 h bei 25°C gerührt, was eine schmutzig weiße Aufschlämmung ergab. Die Aufschlämmung wurde filtriert, wonach die Mutterlauge weiter über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert wurde, was 3-Ethyl-2-methylpentan-1,5-diol als rohes gelbes Öl (2,85 g, 89,17%) ergab. Massenspektrum (+ESI): 170 (M + Na)⁺.
D. 5-Chlor-N-[2-ethyl-4-hydroxy-1-(hydroxymethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid
Eine Lösung von 3-Ethyl-2-methylpentan-1,5-diol (2,85 g, 19,34 mmol) in CH₂Cl₂ (30 ml) und Triethylamin (5,66 ml, 40,81 mmol) wurde bei 0°C tropfenweise mit 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid (6,4 g, 24,48 mmol) in Form einer Lösung in CH₂Cl₂ (5 ml) versetzt (5 min). die Lösung wurde über Nacht (19 h) auf 25°C kommen gelassen. Ein Aliquot wurde entnommen, und die Reaktion war gemäß DC (EtAOAc/Hexan 1:1) vollständig. Der Ansatz wurde mit CH₂Cl₂ (50 ml) verdünnt, wonach die organische Schicht mit 1 N HCl (2 × 50 ml) und gesättigtem wäßrigen NaCl (50 ml) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem rohen Öl (4,9 g) auf konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie, Kieselgel 230–400 Mesh, Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:4, gereinigt, was 5-Chlor-N-[2-ethyl-4-hydroxy-1-(hydroxymethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid in Form eines amorphen weißen Feststoffs (0,450 g, 7,3%) ergab. Massenspektrum (–ESI): 326 (M – H)^–.
1. Bedingungen für die halbpräparative RP-HPLC:

System für die halbpräparative HPLC von Gilson mit Unipoint-Software.
Säule: Phenomenex C18 Luna 21,6 mm × 60 mm, 5 μ
Lösungsmittel A: Wasser (0,02% TFA-Puffer)
Lösungsmittel B: Acetonitril (0,02% TFA-Puffer)
Lösungsmittelgradient: Zeit 0: 10% B; 2,5 min: 10% B; 14 min: 90% B
Durchflußrate: 22,5 ml/min

Der Produktpeak wurde auf der Basis von UV-Absorption gesammelt und aufkonzentriert.
2. Bedingungen für die analytische LCMS:

Hewlett Packard 1100 MSD mit ChemStation-Software
Säule: YMC ODS-AM 2,0 mm × 50 mm, 5 μ, bei 23°C; 3-μl-Injektion;
Lösungsmittel A: Wasser (0,2% TFA-Puffer)
Lösungsmittel B: Acetonitril (0,02 TFA-Puffer)
Gradient: Zeit 0: 95% A; 0,3 min: 95% A; 4,7 min: 10% A; 4,9 min: 95% A.
Durchflußrate: 1,5 ml/min
Detektion: 254 nm DAD;
API-ES Scanning Mode Positive 150–700; Fragmentor 70 mV.

3. Bedingungen für die analytische LCMS

ZMD (Waters) oder Platform (Micromass) or LCZ (Micromass)
Säule: Zorbax SB-C8
Lösungsmittel: Acetonitril + H₂O mit 0,1% TFA oder 0,1% FA
Gradient: Gradient: 2,5 min 15% Acetronitril – 95% Acetonitril
Durchflußrate 3 ml/min
Detektion: ELSD-Detektion (SEDEX 55)
UV-253-Detektion (Schimadzu)

Beispiel 233 – Repressor Release Assay (RRA)
Die gemäß den Beispielen 1 bis 220 hergestellten Verbindungen wurden in RRA nach veröffentlichten Methoden geprüft [Shuey, D. J., Sheiffele, P., Jones, D., Cockett, M. I., und Quinet, E. M. (1999), „Repressor release: a useful tool for monitoring amyloid precursor proteins (APP) proteolysis in mammalian cells", Society for Neuroscience Abstracts, Band 25, 29th Annual Meeting of Society for Neuroscience, Miami Beach, Florida, 23.–28. Oktober 1999]. Kurz gesagt wird dieser Assay folgendermaßen durchgeführt.
A. Zellkultur
CHO-K1-Zellen werden bei 37°C mit 5% CO₂ in DMEM-Vollmedium (DMEM – High Glucose mit 10% fötalem Rinderserum, 1% nichtessentiellen Aminosäuren und 1% Penicillin-Streptomycin) kultiviert. 24 h vor der Transfektion werden zwei Millionen Zellen in 10-Zentimeter-Schalen ausplattiert.
Transiente Transfektionen werden mit dem Lipofektamine-Plus-System von Gibco BRL gemäß den Empfehlungen des Herstellers fertiggestellt. Zunächst werden 6 μg pRSVO-luc und 6 μg APP-lacI-Konstrukt-DNA zu 460 μl Opti-Mem-Transfektionsmedium gegeben und mit 30 μl Plus-Reagens 15 Minuten inkubiert. Dann wird eine Lipidmischung von 40 μl Lipofektamin-Reagens und 460 μl Opti-Mem- Transfektionsmedium mit der DNA-Plus-Reagens-Mischung 15 Minuten inkubiert. Bei der DNA-Lipid-Inkubation werden die CHO-K1-Zellen einmal gewaschen und mit 5,0 ml DMEM-Medium ohne Penicillin-Streptomycin bedeckt. Die DNA-Lipid-Präparation wird dann auf diese Zellen aufgebracht und über Nacht bei 37°C inkubiert.
Eineinhalb Millionen transfizierte Zellen pro Vertiefung (100 μl Gesamtvolumen) werden auf sterilen, opaken Kulturplatten mit 96 Vertiefungen von Packard in klarem DMEM-Vollmedium (DMEM – ohne Phenol rot) ausplattiert und bei 37°C mit 5% CO₂ 3–5 Stunden inkubiert.
B. Verdünnung von Verbindungen
Verbindungen werden nach zwei verschiedenen Vorschriften verdünnt; eine Vorschrift wird für unverdünnt bereitgestellte Verbindungen (abgewogenes Pulver in Phiole) verwendet, und die andere Vorschrift wird für in Lösung bereitgestellte Verbindungen (20 ml in DMSO in Platten mit 96 Vertiefungen) verwendet. Für beide Vorschriften werden 25 mM Hepes und 25 mM Hepes/1% DMSO zur Verwendung als Verdünnungsmittel frisch hergestellt. Das Hepes/DMSO wird als Verdünnungsmittelkontrolle auf allen Versuchsplatten verwendet.
Die Schritte für die Verdünnung von Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt (man beachte, daß es sich bei dem letzten Schritt um die Zugabe von Verbindung zu Zellen/Medium auf der Gewebekulturplatte handelt):
Tabelle 21
Da einige Verbindungen in einer Konzentration von 20 mM im 96-Vertiefungen-Format ankommen, wird für ihre Verdünnung die folgende Vorschrift verwendet (man beachte, daß bei der Berechnung dieser Verdünnungen ein durchschnittliches Molekulargewicht dieser Verbindungen verwendet wurde und es sich wie oben bei dem letzten Schritt um die Zugabe von Verbindung zu Zellen/Medium auf der Gewebekulturplatte handelt):
Tabelle 22
Die Verbindungen werden nach Verdünnung in zweifacher Ausführung auf Zellen auf Gewebekulturplatten (oben hergestellt) aufgebracht. Zellen werden mit Verbindung weitere 36–48 Stunden bei 37°C mit 5% CO₂ inkubiert.
C. Assaymessung
Es werden Luziferase-Assays (LucLite-Reagens, Packard) durchgeführt und auf einem TopCount-Instrument von Packard ausgelesen. Das Medium wird von jeder Platte mit 96 Vertiefungen entfernt und durch 100 μl PBS pro Vertiefung (mit Mg²+ und Ca²⁺) ersetzt. Nach Zugabe des gleichen Volumens (100 μl) des LucLite-Lyse/Substrat-Puffers zu jeder Vertiefung werden die Platten verschlossen und im Dunkeln auf einem Rotationsschüttler 15–30 Minuten bei Raumtemperatur vermischt. Dann werden auf dem TopCount-Instrument Luziferase-Ablesungen durchgeführt. Die Messungen werden als relative Lichteinheiten (RLU) ausgedrückt und folgendermaßen in MS Excel berechnet und analysiert.
D. Datenanalyse
Die Ergebnisse des Assays im Bezug auf die hier exemplifizierten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Eine Verbindung wird als aktiv beim RRA erachtet, wenn sie bei einer Konzentration von 20 μm zu einer mindestens 1,5fachen Erhöhung der Luziferase-Aktivität führt und nicht toxisch ist, wie durch Signalverlust bestimmt (≥ 0,75fache Erhöhung). Erhöhung ist der Betrag an Luziferase-Aktivität (gemessen in relativen Lichteinheiten) gegenüber der Verdünnungsmittelkontrolle. SEM steht für den Standardfehler des Mittelwerts der Erhöhung (nicht gezeigt). Alle getesteten Verbindungen erwiesen sich als nicht toxisch.
Tabelle 23

Claims

Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei Formel (2) die folgende Struktur aufweist:
worin: R₁ und R₂ unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, CF₃, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Phenyl, substituiertem Phenyl und (CH₂)_n(1,3)-Dioxan, worin n gleich 2 bis 5 ist, ausgewählt sind; R₃ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und substituiertem Alkyl ausgewählt ist; R₄ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkylcycloalkyl, substituiertem Alkylcycloalkyl, Phenyl(subst.-)alkyl, Alkyl-OH, substituiertem Alkyl-OH, Alkyl-O-benzyl, substituiertem Alkyl-O-benzyl, Alkylpyridyl, substituiertem Alkylpyridyl, Alkylfuranyl, substituiertem Alkylfuranyl, CH(OH)-Phenyl, CH(OH)-(subst.-Phenyl), Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, N-substituiertem Piperidinyl, Piperidinyl, substituiertem Piperidinyl, Tetrahydrothiopyran, substituiertem Tetrahydrothiopyran, 2-Indan, substituiertem 2-Indan, Phenyl, substituiertem Phenyl, Alkyl-NHR₇ und substituiertem Alkyl-NHR₇ ausgewählt ist; mit der Maßgabe, daß R₃ und R₄ nicht beide für Wasserstoff stehen; R₇ für Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Alkyl-OH, substituiertes Alkyl-OH, Alkyl-SR₈ oder substituiertes Alkyl-SR₈ steht; R₈ für Alkyl, substituiertes Alkyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl steht; oder R₃ und R₄ zu einem Ring verbunden sein können; R₅ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, substituiertem C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, CH₂-Cycloalkyl, substituiertem CH₂-Cycloalkyl, Benzyl, substituiertem Benzyl und CH₂CH₂QR₉ ausgewählt ist; Q für O, NH oder S steht; R₉ für C₁-C₆-Alkyl, substituiertes C₁-C₆-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht; R₆ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen und CF₃ ausgewählt ist; T aus der Gruppe bestehend aus
ausgewählt ist; W, Y und Z unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C, CR₁₀ und N ausgewählt sind; R₁₀ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß mindestens eines der Symbole W, Y und Z für C stehen muß; X aus der Gruppe bestehend aus O, S, SO₂ und NR₁₁ ausgewählt ist; R₁₁ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, substituiertes C₁-C₆-Alkyl, Benzyl, substituiertem Benzyl, Phenyl und substituiertem Phenyl ausgewählt ist; mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Verbindung ein oder mehrere Chiralitätszentren enthält, mindestens eines der Chiralitätszentren S-Stereochemie aufweisen muß.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: T für
steht; W für C steht, wobei W den Verknüpfungspunkt zur SO₂-Gruppe bereitstellt; X für S steht; Y und Z unabhängig voneinander für C oder CR₁₀ stehen und R₁₀ unter Wasserstoff oder Halogen ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 2, worin: R₆ für Halogen steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: R₁ und R₂ für Wasserstoff stehen; R₃ für Wasserstoff steht; R₄ für C₁-C₆-Alkyl mit S-Stereochemie steht; R₅ für Wasserstoff steht; R₆ für Halogen steht; T für
steht; X für S steht und W, Y und Z für C stehen, wobei W den Verknüpfungspunkt zur SO₂-Gruppe bereitstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: R₁ und R₂ für Wasserstoff stehen; R₃ für Wasserstoff steht; R₄ für C₁-C₆-Alkyl mit S-Stereochemie steht; R₅ für Wasserstoff steht; R₆ für Wasserstoff oder Halogen steht; T für
steht; X für O steht und W, Y und Z für C stehen, wobei W den Verknüpfungspunkt zur SO₂-Gruppe bereitstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: T für
steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: T für
steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 5 bis 7, worin R₆ für Halogen steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₆ für Chlor oder Brom steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin T für C(OH)R₁R₂ steht und R₁ und R₂ jeweils für Wasserstoff stehen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin W und Z beide für C stehen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, 6 oder 7, worin R₄ für C₁-C₆-Alkyl mit S-Stereochemie steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 5 bis 7, worin X für S steht, W für C steht, Z für C steht, R₆ für Halogen steht, R₄ für C₁-C₆-Alkyl mit S-Stereochemie steht, R₃ für Wasserstoff steht, R₅ für Wasserstoff steht und R₁ und R₂ jeweils für Wasserstoff stehen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, 6 oder 7, worin R₃CR₄ für Cyclohexyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, 6 oder 7, worin R₃CR₄ für Piperidin oder N-substituiertes Piperidin steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, 6 oder 7, worin X für S steht und W, Y und Z unabhängig voneinander für C oder CR₁₀ stehen.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 3-Brom-5-chlor-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid; 4-Brom-5-chlor-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid; 2,5-Dichlor-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]thiophen-3-sulfonamid; 4,5-Dichlor-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid; N-[(1S,2S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1R)-1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]thiophen-2-sulfonamid; 4,5-Dibrom-N-[(1S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S)-1-cyclohexyi-2-hyäroxyethyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S)-1-cyclohexyl-2-hydroxyethyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[1-(hydroxymethyl)-2-phenylpropyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[1-(hydroxymethyl)-2-phenylpropyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid-1,1-dioxid; 5-Chlor-N-[1-(hydroxymethyl)-2,3-dimethylpentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[1-(hydroxymethyl)-2-methylpentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[2-ethyl-1-(hydroxymethyl)hexyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[2-hydroxy-1-(2,4,6-trimethylcyclohex-3-en-1-yl)ethyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-(1-cyclohex-3-en-1-yl-2-hydroxyethyl)thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-(1-cyclopentyl-2-hydroxyethyl)thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S)-1-(hydroxymethyl)-1,2-dimethylpropyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S)-1-(hydroxymethyl)-1,2-dimethylpropyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-2,4-dimethylpentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-2-(4-methoxyphenyl)propyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-2-methyloctyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2R)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)-4-methylpentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-2-(4-methoxyphenyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylpentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2S)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)pentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-4-methyl-2-propylpentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-2-(4-methoxyphenyl)pentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-2-propyloctyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-2-phenylpentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylheptyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S)-2-propyl-1-(hydroxymethyl)pentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2S)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)heptyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-2-isobutylheptyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-2-(4-methoxyphenyl)heptyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-2-pentyloctyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-2-phenylheptyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-((1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-phenylpropyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-4-methyl-2-phenylpentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2R)-2-(2-furyl)-1-(hydroxymethyl)propyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2R)-2-(2-furyl)-1-(hydroxymethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2R)-2-(2-furyl)-1-(hydroxymethyl)-4-methylpentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2R)-2-(2-furyl)-1-(hydroxymethyl)octyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-isopropyloctyl]thiophen-2-sulfonamid; N-[(1S,2S)-2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-1-(hydroxymethyl)propyl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamid; N-[(1S,2S)-2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-1-(hydroxymethyl)butyl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamid; N-[(1S,2S)-2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-1-(hydroxymethyl)-4-methylpentyl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-2,4-dimethylpentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-2-methyloctyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2R)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)-4-methylpentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2S)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)pentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-4-methyl-2-propylpentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2S)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)heptyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-2-isobutylheptyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-2-(4-methoxyphenyl)heptyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2R)-1-(hydroxymethyl)-2-pentyloctyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-phenylpropyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-phenylbutyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-4-methyl-2-phenylpentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-4-methyl-2-pyridin-3-ylpentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2R)-2-(2-furyl)-1-(hydroxymethyl)propyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2R)-2-(2-furyl)-1-(hydroxymethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2R)-2-(2-furyl)-1-(hydroxymethyl)-4-methylpentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2R)-2-(2-furyl)-1-(hydroxymethyl)octyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2S)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-isopropyl-4-methylpentyl]thiophen-2-sulfonamid; N-[(1S,2S)-2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-1-(hydroxymethyl)butyl]-5-bromthiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2R)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)octyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2S)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)octyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2R)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)octyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(1S,2S)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)octyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S)-1-(hydroxymethyl)-2-(methylamino)butyl]-2-thiophensulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S)-2-(ethylamino)-2-(hydroxymethyl)propyl]-2-thiophensulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S)-2-[(2-hydroxymethyl)amino]-1-(hydroxymethyl)propyl]-2-thiophensulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S)-2-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-(hydroxymethyl)butyl]-2-thiophensulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S)-2-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-(hydroxymethyl)heptyl]-2-thiophensulfonamid; N-[(1S)-2-(Benzylamino)-1-(hydroxymethyl)propyl]-5-chlor-2-thiophensulfonamid; N-[(1S)-2-(Benzylamino)-1-(hydroxymethyl)butyl]-5-chlor-2-thiophensulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S)-2-(cyclopentylamino)-1-(hydroxymethyl)propyl]-2-thiophensulfonamid; 5-Chlor-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-N-(2-phenoxyethyl)thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-(3-chlorbenzyl)-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[1-(hydroxymethyl)pentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)thiophen-2-sulfonamid; N-[1,1-bis(hydroxymethyl)propyl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[1-(hydroxymethyl)cyclopentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-2-cyclohexyl-1-(hydroxymethyl)ethyl]thiophen-2-sulfonamid; N-[(S)-1-Benzyl-2-hydroxyethyl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[1-(hydroxymethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-1-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(R,R)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-1-(hydroxymethyl)propyl]thiophen-2-sulfonamid; N-[R-2-(Benzylthio)-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamid; N-[(R,S)-2-(Benzyloxy)-1-(hydroxymethyl)propyl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(R,R)-2-hydroxy-1-(hydroxymethylpropyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(S)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[1-(hydroxymethyl)pentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)thiophen-2-sulfonamid; N-[1,1-Bis(hydroxymethyl)propyl]-5-bromthiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[1-(hydroxymethyl)cyclopentyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(S)-2-cyclohexyl-1-(hydroxymethyl)ethyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(S)-1-(hydroxymethyl)-3-(methylthio)propyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[1-(hydroxymethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(S)-1-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropyl]thiophen-2-sulfonamid; N-[R-2-(Benzylthio)-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-bromthiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-(R-2-hydroxy-1-{[(3-methylbenzyl)thio]methyl}ethyl)thiophen-2-sulfonamid; N-{(S)-1-[4-(Benzyloxy)benzyl]-2-hydroxyethyl}-5-bromthiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[(R,R)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)propyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S,S)-1-formyl-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S,S)-1-(1-hydroxyethyl)-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,S)-1-[cyclopentyl(hydroxy)methyl]-2-methylbutyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]octyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]heptyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]hexyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S)-2-hydroxy-3-methyl-1-[(S)-1-methylpropyl]butyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-1-[(S)-1-methylpropyl]butyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S)-2-hydroxy-4-methyl-1-[(S)-1-methylpropyl]pentyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]but-3-enyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]pent-4-enyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]butyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,S)-1-[(4-fluorphenyl)(hydroxy)methyl]-2-methylbutyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,S)-1-[(4-chlorphenyl)(hydroxy)methyl]-2-methylbutyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S)-2-hydroxy-4-methyl-1-[(S)-1-methylpropyl]pent-3-enyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S)-2-hydroxy-3-methyl-1-[(S)-1-methylpropyl]but-3-enyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,S)-1-[hydroxy(4-methoxyphenyl)methyl]-2-methylbutyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,E)-2-hydroxy-3-methyl-1-[(S)-1-methylpropyl]pent-3-enyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S)-4-(1,3-dioxan-2-yl)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]butyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]hex-5-enyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-((S,S)-1-{hydroxy[4-(methylthio)phenyl]methyl}-2-methylbutyl)thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,S)-1-[[4-(dimethylamino)phenyl](hydroxy)methyl]-2-methylbutyl}thiophen-2-sulfonamid; N-{(S,S)-1-[Cyclopentyl(hydroxy)methyl]-2-methylbutyl}thiophen-2-sulfonamid; N-{(S)-2-Hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]octyl}thiophen-2-sulfonamid; N-{(S)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]heptyl}thiophen-2-sulfonamid; N-{(S)-2-Hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]hexyl}thiophen-2-sulfonamid; N-{(S,S)-1-[hydroxy(2-methylphenyl)methyl]-2-methylbutyl}thiophen-2-sulfonamid; N-{(S)-2-Hydroxy-3,3-dimethyl-1-[(S)-1-methylpropyl]butyl}thiophen-2-sulfonamid; N-{(S)-2-Hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]but-3-enyl}thiophen-2-sulfonamid; N-{(S)-2-Hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]pent-4-enyl}thiophen-2-sulfonamid; N-{(S)-2-Hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]butyl}thiophen-2-sulfonamid; N-{(S,S)-1-[Hydroxy(4-methoxyphenyl)methyl]-2-methylbutyl}thiophen-2-sulfonamid; N-{(S)-4-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]butyl}thiophen-2-sulfonamid; N-{(S)-2-Hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]hex-5-enyl}thiophen-2-sulfonamid; N-{(S)-2-Hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]pent-3-inyl}thiophen-2-sulfonamid; N-((S,S)-1-{Hydroxy[4-(methylthio)phenyl]methyl}-2-methylbutyl)thiophen-2-sulfonamid; N-{(S,S)-1-[[4-(Dimethylamino)phenyl](hydroxy)ethyl]-2-methylbutyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,S)-1-[(S)-cyclohex-2-en-1-yl-(hydroxy)methyl]-2-methylbutyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,S,E)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]hex-4-enyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,R,E)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]hex-4-enyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,R,E)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]hept-4-enyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,S)-2-hydroxy-4-methyl-1-[(S)-1-methylpropyl]pent-4-enyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,R)-2-hydroxy-4-methyl-1-[(S)-1-methylpropyl]pent-4-enyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,E)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]-5-phenylpent-4-enyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S,S)-1-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]-2-pentylheptyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,S)-1-[hydroxy(diphenyl)methyl]-2-methylbutyl}thiophen-2-sulfonamid; N-{(S)-2-Allyl-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]pent-4-enyl}-5-chlorthiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S)-2-ethyl-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]butyl}thiophen-2-sulfonamid; N-{(S,S)-1-[Bis(4-chlorphenyl)(hydroxy)methyl]-2-methylbutyl}-5-chlorthiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S)-2-hydroxy-2-isopropenyl-3-methyl-1-[(S)-1-methylpropyl]but-3-enyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-((S,S)-1-{hydroxy[bis(4-methoxyphenyl)]methyl}-2-methylbutyl)thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,E)-2-hydroxy-3-methyl-2-[(E)-1-methylprop-1-enyl-1-[(S)-1-methylpropyl]pent-3-enyl}thiophen-2-sulfonamid; N-{(S)-2-But-3-enyl-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]hex-5-enyl}-5-chlorthiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-((S,S)-1-{hydroxy[di(1-naphthyl)]methyl}-2-methylbutyl)thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-{(S)-2-ethyl-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]butyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-{(S)-2-hydroxy-2-isopropenyl-3-methyl-1-[(S)-1-methylpropyl]but-3-enyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-{(S,E)-2-hydroxy-3-methyl-2-[(E)-1-methylprop-1-enyl-1-[(S)-1-methylpropyl]pent-3-enyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-{(S)-2-but-3-enyl-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]hex-5-enyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[1-(hydroxymethyl)cyclohexyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[2-(hydroxymethyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[1-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-H-inden-1-yl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-H-inden-2-yl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[1-(hydroxymethyl)cyclohexyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[2-(hydroxymethyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-[2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-H-inden-2-yl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,S)-1-[(S)-1-hydroxyethyl]-2-methylbutyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,S)-1-[R-1-hydroxyethyl]-2-methylbutyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,S)-2-hydroxy-1-[(S)-methylpropyl]pentyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,R)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]pentyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,S)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]pent-4-enyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,R)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]pent-4-enyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-{(S,S)-1-[(S)-1-hydroxyethyl]-2-methylbutyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-{(S,S)-1-[R-1-hydroxyethyl]-2-methylbutyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-{(S,S)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]pentyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-{(S,R)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]pentyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-{(S,S)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]pent-4-enyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Brom-N-{(S,R)-2-hydroxy-1-[(S)-1-methylpropyl]pent-4-enyl}thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S,S)-2-methyl-1-(2,2,2-trifluor-1-hydroxyethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[1-(1-hydroxybut-3-enyl)cyclohexyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[1-(1-hydroxy-3-methylbut-3-enyl)cyclohexyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-2-hydroxy-1-(4-methoxycyclohexyl)ethyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-2-hydroxy-1-(4-propoxycyclohexyl)ethyl]thiophen-2-sulfonamid; N-{(S)-1-[4-(Allyloxy)cyclohexyl]-2-hydroxyethyl}-5-chlorthiophen-2-sulfonamid; N-{(S)-1-[4-(Benzyloxy)cyclohexyl]-2-hydroxyethyl}-5-chlorthiophen-2-sulfonamid; N-[1-Acetyl-4-(hydroxymethyl)piperidin-4-yl]-5-chlorthiophen-2-sulfonamid; N-[(1S)-2-Butyl-1-(hydroxymethyl)hexyl]-5-chlor-2-thiophensulfonamid; N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-5-iod-2-thiophensulfonamid; 5-Fluoro-N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-2-thiophensulfonamid; N-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-2-hydroxy-1-(4-benzylaminocyclohexyl)ethyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-2-hydroxy-1-(4-methylaminocyclohexyl)ethyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-2-hydroxy-1-(4-ethylaminocyclohexyl)ethyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-2-hydroxy-1-(4-npropylaminocyclohexyl)ethyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-2-hydroxy-1-(4-allylaminocyclohexyl)ethyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-2-hydroxy-1-(4-(3-pyridyl)methylaminocyclohexyl)ethyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-2-hydroxy-1-(4-morpholinocyclohexyl)ethyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-2-hydroxy-1-(4-(4-pyridyl)methylaminocyclohexyl)ethyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-2-hydroxy-1-(4-(2-pyridyl)methylaminocyclohexyl)ethyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-2-hydroxy-1-(4-(carboethoxymethyl)aminocyclohexyl)ethyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-2-hydroxy-1-(4-hydroxycyclohexyl)ethyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-2-ethyl-1-formylbutyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-2-ethyl-1-(1-hydroxyethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-2-ethyl-1-(1-hydroxy-1-methylethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-(2-hydroxy-1-tetrahydro-H-thiopyran-4-ylethyl)thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-2-hydroxy-1-piperidin-4-ylethyl]thiophen-2-sulfonamid; N-[(S)-2-Ethyl-1-(hydroxymethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid; N-[(S)-2-Ethyl-1-(hydroxymethyl)butyl]-5-fluorthiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-[(S)-1-(2,3-dihydro-H-inden-2-yl)-2-hydroxyethyl]thiophen-2-sulfonamid; 5-Chlor-N-{(S,S)-1-[(Z)-(hydroxyimino)methyl]-2-methylbutyl}thiophen-2-sulfonamid und 5-Chlor-N-{(S,S)-1-[(E)-(hydroxyimino)methyl]-2-methylbutyl}thiophen-2-sulfonamid.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 5-Chlor-N-[(1S)-2-ethyl-1-(hydroxymethyl)butyl]thiophen-2-sulfonamid handelt.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 5, worin X für O steht und W, Y und Z unabhängig voneinander unter C und CR₁₀ ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 19, worin R₆ für Halogen steht, R₄ für C₁-C₆-Alkyl mit S-Stereochemie steht, R₃ für Wasserstoff steht, R₅ für Wasserstoff steht und R₁ und R₂ jeweils für Wasserstoff stehen.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-[(1S,2S)-1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-2-furansulfonamid and 5-Chloro-N-((1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-2-furansulfonamid.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 4-[1-(5-Chlorthiophen-2-sulfonylamino)-2-hydroxyethyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester handelt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, bei der das pharmazeutisch unbedenkliche Salz aus der Gruppe bestehend aus Salzen von Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salzen von Basen und Mischungen davon ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 und einen physiologisch verträglichen Träger.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 oder eines unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels.
Verwendung nach Anspruch 25, bei der das Arzneimittel zur Verabreichung an ein Säugetier zur Inhibierung der Beta-Amyloid-Produktion geeignet ist.
Verwendung nach Anspruch 26, bei der es sich bei dem Arzneimittel um ein oral oder durch Injektion zu verabreichendes Arzneimittel handelt.
Verwendung nach Anspruch 25, bei der das Arzneimittel zur Verabreichung an ein Säugetier zur Behandlung einer unter Alzheimer-Krankheit, Amyloidangiopathie, cerebraler Amyloidangiopathie, systemischer Amyloidose, hereditärer cerebraler Hämmorrhagie mit Amyloidose vom holländischen Typ, Einschlußkörpermyositis und Down-Syndrom aus gewählten Krankheit zwecks Linderung der Symptome oder Aufhalten des Fortschreitens der Krankheit geeignet ist.