DE60121953T2

DE60121953T2 - Herstellungsverfahren von arzneizubereitungen

Info

Publication number: DE60121953T2
Application number: DE60121953T
Authority: DE
Inventors: Patrick Busson; Marco Schroeder
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-06-27
Filing date: 2001-06-18
Publication date: 2007-03-08
Anticipated expiration: 2021-06-19
Also published as: ATE334662T1; NZ523024A; NO332181B1; MEP90608A; JP2004501184A; AU2001281846B2; HU229550B1; UY26799A1; KR100557845B1; MA26922A1; CY1105714T1; ES2269441T3; US20030039614A1; JO2247B1; US6534087B2; AR029278A1; PL203804B1; CA2411153A1; PT1296656E; MXPA02012583A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen, bevorzugt pharmazeutischer Zusammensetzungen, in Form von expandierten, mechanisch stabilen, lamellaren, porösen, Schwamm-artigen oder Schaumstrukturen aus Lösungen und Dispersionen. Dieses Verfahren umfaßt die Schritte a) Herstellen einer Lösung oder einer homogenen Dispersion aus einer Flüssigkeit und einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer oder mehreren pharmazeutisch aktiven Verbindungen, einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen und Gemischen davon, gefolgt von b) Expansion der Lösung oder homogenen Dispersion ohne Kochen. Die Erfindung bezieht sich ebenso auf die Zusammensetzungen, deren Weiterverarbeitung und alle entsprechenden Dosierungsformen, die durch das obige Verfahren erhältlich sind.
In der pharmazeutischen Technologie wird die Formulierungsarbeit hauptsächlich durch physiko-chemische Eigenschaften der reinen aktiven Arzneimittelsubstanz (Teilchengröße- und form, Fließfähigkeit, Komprimierbarkeit, Polymorphie, Benetzbarkeit, Schmelzpunkt, Stabilität, Lagerfähigkeit usw.) oder andere wichtige Additive bestimmt. Auf dem pharmazeutischen Markt sind viele Dosierungsformen allgemein bekannt, von denen die wichtigsten Tabletten und Kapseln sind. Zur Stabilisierung sehr empfindlicher Arzneimittel, die oral oder parenteral nach Rehydratation genutzt oder verabreicht werden sollen, sind auch trockene Lösungen oder Dispersionen (z. B. Suspensionen, Emulsionen) von bedeutendem Interesse.
Die Art der Aufarbeitung der reinen Arzneimittelsubstanz in die fertige Marktformulierung umfaßt normalerweise mehrere fundamentale Operationen wie Mahlen, Klassieren, Naß- oder Trockengranulierung, Perlenbildung, Einkapselung usw. Heutzutage sind viele dieser Verfahren auf die Herstellung großer Mengen an Material ausgerichtet, z. B. das Hochgeschwindigkeitstablettieren. Hierbei wird mechanische Energie, erzeugt durch Stoß-, Druck- oder Scherbelastung, zu dem Material geleitet. Sehr oft führt dies zum Schmelzen, den Abbau oder die Inaktivierung der Arzneimittelsubstanz. Daher können hervorgerufene Abscheidungen oder Inkrustierungen die Unterbrechung des Verfahrens oder sogar die Zerstörung der Maschinen verursachen.
Zur Erleichterung des Herstellungsverfahrens der Dosierungsform muß die Arzneimittelsubstanz normalerweise mit verschiedenen pharmazeutischen Trägerstoffen, wie Schmiermitteln, Füllstoffen, Bindemitteln, Fließverbesserern oder Dispergiermitteln usw. gemischt, vermischt oder granuliert werden. Diese Additive werden die Eigenschaften der Endzusammensetzung beeinflussen, können jedoch nur teilweise gegen mechanische Energie schützen oder selbst sogar Stabilitätsprobleme hervorrufen.
Die Endzusammensetzung sowie die entsprechende Dosierungsform sollten vor, während oder nach der Verabreichung ebenso sehr spezifische Eigenschaften aufweisen. Für Schüttgüter (Pulver, Granulate, Kugeln, Tabletten usw.) sind während der Lagerung hohe Stabilität und Kompatibilität gefragt. Trockene Suspensionen müssen hervorragende Dispergierbarkeit in Flüssigkeiten zeigen; Tabletten sollten entweder sehr schnell oder sehr langsam desintegrieren, nachdem sie geschluckt worden sind. Eine ausreichende Benetzbarkeit der Arzneimittelteilchen in Magen- oder Darmfluids ist für eine gute Löslichkeit und Absorption erforderlich. Dosiert nach Volumen benötigen pharmazeutische Pulver oder Körnchen eine ausreichende Schüttdichte zum Tablettieren oder für die Einkapselung. In Abhängigkeit der Dosis können diese wichtigen galenischen Eigenschaften durch eine Arzneimittelsubstanz oder einen Trägerstoff mit ungeeigneten physiko-chemischen Eigenschaften (z. B. niedriger Schmelzpunkt; niedrige Löslichkeit usw.) enorm beeinträchtigt werden.
Alles in allem ist die Art der Einführung der pharmazeutisch aktiven Verbindung oder pharmazeutisch geeigneter) Trägerstoff(e) in eine galenische Zusammensetzung oder Formulierung der kritischste Faktor, der hinsichtlich

– dem Maskieren unerwünschter Eigenschaften,
– der Stabilisierung, Inaktivierung und des Schutzes der kritischen eingeführten Verbindung,
– dem Erhalt optimaler Fließfähigkeit und Dichte für die Aufarbeitung,
– dem Erhalt der notwendigen Dispergierbarkeits- und Freisetzungsmerkmale während oder nach der Verabreichung usw.

Zur Verbesserung einiger der genannten Eigenschaften sind in der Technik mehrere Techniken allgemein bekannt, sehr oft sind diese jedoch nicht fähig, alle Probleme zu lösen, induzieren vielmehr neue

– die Fließbettbeschichtung ist nicht geeignet für Substanzen mit niedrigen Schmelzpunkten oder feinen und leichten Teilchen mit sehr großer Oberfläche und zylindrischer oder Stiftform
– Pulver aus (Co)Ausfällungsverfahren (z. B. Sprühtrocknung) weisen nach wie vor signifikante Mengen an reaktivem Material auf, das sich an der Teilchenoberfläche befindet
– die Gefriertrocknung ist sehr teuer und für Substanzen, die gegen Gefrier/Tau-Kreisläufe empfindlich sind, nicht geeignet;
– Sprühen-Erstarren, Schmelzen-Einbetten oder Schmelzspinnen sind nur bei temperaturbeständigen Materialien durchführbar.

Die internationale Patentanmeldung WO 96/40077 (Quadrant Holdings Cambridge Limited) offenbart ein Verfahren zur Herstellung von dünnen Schaumglasmatrizes, umfassend die Schritte (a) Herstellen eines Ausgangsgemisches, umfassend mindestens ein Glasmatrix bildendes Material und mindestens ein Lösungsmittel, einschließlich einem Lösungsmittel für das Glasmatrix-bildende Material, (b) Eindampfen eines Großteils des Lösungsmittels aus dem Gemisch zum Erhalt eines Sirups, (c) Aussetzen des Sirups einem Druck und einer Temperatur, die ausreichen, um das Sieden des Sirups herbeizuführen und (d) gegebenenfalls Entfernen der Restfeuchtigkeit.
Die internationale Patentanmeldung WO 98/02240 (Universal Preservation Technologies) offenbart ein Verfahren zur Konservierung empfindlicher biologischer Dispersionen, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen, durch das Bilden stabiler Schäume aus Fluidmaterialien, die dehydratisiert werden sollen, sowohl zur Unterstützung des Trocknens von einer oder mehreren biologisch aktiven Substraten in dem Fluid als auch zur Unterstützung der Herstellung eines leicht teilbaren getrockneten Produktes, das für die weitere kommerzielle Nutzung geeignet ist. Die stabilen Schäume werden gebildet, indem zur Bildung einer viskosen Flüssigkeit teilweise Wasser entfernt und die reduzierte Flüssigkeit ferner einem Vakuum unterzogen wird, um diese während dem weiteren Trocknen bei Temperaturen, die wesentlich geringer als 100 °C sind, zum Sieden zu bringen. Mit anderen Worten wird verminderter Druck an viskose Lösungen oder Suspensionen aus biologisch aktiven Materialien angelegt, damit die Lösungen oder Suspensionen während des Siedens schäumen, und unter Verwendung des Schäumungsverfahrens verursacht die weitere Entfernung von Lösungsmittel letztendlich die Herstellung eines stabilen offenzelligen oder geschlossenzelligen Schaums.
Diese beiden Dokumente erachten das Sieden jedoch als notwendigen Schritt zur Herstellung entsprechender Zusammensetzungen. Überdies müssen diese Gemische, Lösungen, Emulsionen oder Dispersionen zuerst durch Eindampfung eines Großteils des Lösungsmittels konzentriert werden, um den notwendigen Sirup zur weiteren Verwendung zu erhalten (geringes Vakuum; < 30/< 24 Torr). Dann, nach Erhalt eines Sirups mit ausreichender Viskosität, wird das „Schäumen" (Expansion der Struktur) bei Temperatur- und Druckbedingungen, die den Sirup zum Sieden bringen, durchgeführt.
Sinnamon et al. (J. Dairy Sci. 40, 1957, 1036-045) beschreiben die Eigenschaften eines neuen Vollmilchpulvers, getrocknet unter hohem Vakuum und niedrigen Temperaturen in Form einer expandierten Schwamm-artigen Struktur. Das erhaltene Produkt dispergiert leicht in kaltem Wasser und hat einen natürlichen Geschmack, wenn es in seinen frischen Zustand rekonstituiert wird. Dieses Verfahren war jedoch zur Verbesserung der Dispergierbarkeit und des Geschmacks von Nahrungsmittelprodukten wie Milchpulver gedacht. Als nachteilige Voraussetzung ist ein anfänglicher Konzentrationsschritt (bis zu 50 Gew.-% Feststoffe) auch für das folgende Schäumungsverfahren notwendig. Nur wenn Stickstoff durch die konzentrierte Milch geperlt wird, kann die erforderliche „aufgeblähte" Schaumstruktur erreicht werden.
Schroeder (Ph. D. Dissertation mit dem Titel „Entwicklung von kompakten Darreichungsformen aus sprühgetrockneten Milcherzeugnissen zur spontanen Rekonstitution", 1999) beschreibt hauptsächlich die Entwicklung einer Technologie, die die Verdichtung von Molkerei- oder Nicht-Molkerei-Nahrungsmittelprodukten ohne die Veränderung der Instant-Eigenschaften der ursprünglichen sprühgetrockneten Pulver während der Rekonstitution bereitstellt. Das beschriebene Verfahren zum Vakuumtrocknen benetzter Pulver fand jedoch unter Bedingungen (50 °C/37,5 Torr) statt, die das eingeschlossene Wasser unter Erzeugung der erforderlichen Schaumstruktur zum Sieden brachten.
Das Problem, das der vorliegenden Erfindung zu Grunde liegt, ist daher die Bereitstellung eines neuen Verfahrens und neuer Zusammensetzungen, die die oben genannten Nachteile minimieren.
Das Problem wird gemäß der vorliegenden Erfindung, durch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gelöst, umfassend die Schritte

a) Herstellen einer Lösung oder einer homogenen Dispersion aus einer Flüssigkeit und einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer oder mehreren pharmazeutisch aktiven Verbindungen, einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen und Gemischen davon, gefolgt von
b) Expansion der Lösung oder homogenen Dispersion ohne Sieden.

Überraschend ist herausgefunden worden, daß die Herstellung homogener, ausreichend viskoser Lösungen oder Dispersionen vor dem Expansionsschritt durchführbar ist und im Vergleich zu den Techniken, die als Stand der Technik beschrieben werden, mehrere Vorteile liefert, einschließlich

– die vorhergehende Eindampfung eines Großteils des Lösungsmittels ist zum Erhalt der richtigen Bedingungen für die Expansion des Konzentrates nicht notwendig;
– ein kontinuierliches Verfahren mit einem hohen Durchsatz;
– während des Expansionsschrittes baut sich die erforderliche Trägerstruktur auf einmal (kontinuierliches Verfahren) oder innerhalb weniger Minuten (diskontinuierliches Verfahren) auf;
– die Expansion findet selbst unter weniger kritischen Druckbedingungen (> 30 Torr bei Umgebungstemperatur) statt, so daß das Sieden des Konzentrats zu Beginn nicht erforderlich ist;
– hoch konzentrierte pharmazeutische Zusammensetzungen können wegen ihres geringen Füllvolumens ohne weiteres in ihrer Kapselhülle, Blisterpackung usw. expandiert und verfestigt werden.

Beispiele für daraus resultierende Nutzen und Möglichkeiten in Bezug auf physiko-chemische und biopharmazeutisch Eigenschaften sind der Schutz und die Stabilisierung pharmazeutisch aktiver Verbindungen oder pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe während der Verarbeitung und Lagerung; die Verlängerung der Lagerfähigkeit; die Ausräumung von Unverträglichkeiten, unabhängig von den ursprünglichen Eigenschaften, können die gewünschten physi ko-chemischen Merkmale gemäß dem zur Einbettung verwendeten Material erzeugt werden; die resultierende Morphologie oder das Aufarbeitungsverfahren (d. h. verbesserte Benetzbarkeit, Fließfähigkeit, Löslichkeit usw.); Geschmacksüberdeckung; Verringerung von Nebenwirkungen; höhere Bioverfügbarkeit (insbesondere für eine pharmazeutisch aktive Verbindung, die als amorphes Glas verfestigt wurde) und/oder Kontrolle der Freisetzungsmerkmale.
Sofern nicht anders angegeben, sollen die folgenden Definitionen die Bedeutung und den Umfang der verschiedenen Ausdrücke, die zur Beschreibung der Erfindung hierin verwendet werden, veranschaulichen und definieren.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Lösung" ein physikalisches System, bestehend aus mindestens zwei Verbindungen, worin alle Verbindungen molekular verteilt sind und als eine Phase erscheinen, zu verstehen.
Unter dem Ausdruck „Dispersion" ist ein physikalisches System zu verstehen, das aus mindestens zwei Phasen besteht. Eine der Phasen ist das Dispersionsmedium, worin ein oder mehrere Verbindungen (zweite oder dritte Phase) gleichmäßig verteilt sind.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „pharmazeutisch geeignet" zu verstehen, daß die verwendeten Substanzen aus Sicht der Toxizität akzeptabel sind.
Der Ausdruck „Sieden" bezieht sich auf das Verdampfen einer Flüssigkeit, wenn der Druck, der durch die Umgebung auf eine Flüssigkeit ausgeübt wird, durch den Druck, der durch den Dampf auf die Flüssigkeit ausgeübt wird, ausgeglichen wird; unter diesen Bedingungen führt die Zufuhr von Wärme oder die Reduktion des Druckes, der durch die Umgebung ausgeübt wird, zur Umwandlung der Flüssigkeit in Dampf, ohne daß die Temperatur steigt.
Der Ausdruck „Glasmatrix-bildendes Material" bezieht sich auf pharmazeutisch aktive Verbindungen oder pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe, die nach der Verfestigung in amorphem Zustand vorliegen.
Der Ausdruck „Einbettungsmaterial" bezieht sich auf Substanzen, die andere Materialien beschichten, einschließen, trennen, schützen oder deaktivieren können.
Unter dem Ausdruck „Expansion" ist zu verstehen, daß die Lösung oder homogene Dispersion ein größeres Volumen und eine größere Oberfläche, induziert durch eine Veränderung des Druckes entwickelt, und dabei durch eine kohärente, lamellare, Schaum-, Schwamm- oder Kuchen-artige Struktur gekennzeichnet ist.
Der Ausdruck „Polyol" bezieht sich in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung auf ein Material aus der Gruppe der Kohlenhydrate wie Maltodextrin.
Der Ausdruck „Gummi" bezieht sich auf ein Material, das aus einem Gemisch aus Polysacchariden wie Xanthan besteht.
Der Ausdruck „Polymer" bezieht sich auf ein Material, das ein Makromolekül (natürliche oder synthetische Substanz) ist. Es kann ein Homopolymer (d. h. Polyethylenglykol) oder ein Copolymer (d. h. Polymethacrylat) sein.
Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich auf Verbindungen, die die Wirkung von Lipasen, beispielsweise Magen- und Pankreaslipasen, inhibieren können. Beispielsweise sind Orlistat und Lipstatin, wie in US-Patent Nr. 4,598,089 beschrieben, wirksame Inhibitoren von Lipasen. Lipstatin ist ein natürliches Produkt mikrobiellen Ursprungs, und Orlistat ist das Ergebnis der Hydrierung von Lipstatin. Andere Lipaseinhibitoren umfassen die Klasse von Verbindungen, die üblicherweise als Panclicine bezeichnet werden. Panclicine sind Orlistat-Analoga (Mutoh et al., J. Antibiot., 47 (12): 1369-1375 (1994)). Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich ebenso auf synthetische Lipaseinhibitoren, wie beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.) beschrieben. Diese Polymere sind dadurch gekennzeichnet, daß sie durch eine oder mehrere Gruppen, die Lipasen inhibieren, substituiert sind. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" umfaßt ebenso pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich ebenso auf 2-Oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-one, die in der inter nationalen Patentanmeldung WO00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd.) beschrieben werden, z. B. 2-Decyloxy-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 6-Methyl-2-tetradecyloxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on und 2-Hexadecyloxy-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on. Stärker bevorzugt bezieht sich der Ausdruck „Lipaseinhibitor" auf Orlistat.
Die resultierende pharmazeutische Zusammensetzung ist eine feste oder eine gelartige Zusammensetzung, bevorzugt eine feste Zusammensetzung.
Gegebenenfalls, folgt dem Verfahren das Trocknen und/oder Abkühlen der Zusammensetzung. Dieses Verfahren ist insbesondere zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen nützlich.
Bevorzugt wird die Lösung oder homogene Dispersion durch die Senkung des Drucks expandiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Lösung oder homogene Dispersion aus einer Flüssigkeit und einer pharmazeutisch aktiven Verbindung oder einem pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff hergestellt. Bevorzugt wird die Lösung oder Dispersion durch die Zugabe sowohl einer pharmazeutisch aktiven Substanz als auch eines pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffes zu der Flüssigkeit hergestellt.
Die in dem obigen Verfahren verwendete Flüssigkeit sollte leicht zu verdampfen oder verdampfbar sein und kann aus der Gruppe, bestehend aus Wasser (d. h. gereinigtes, deionisiertes, destilliertes oder sterilisiertes Wasser), wässerigen Pufferlösungen oder isotonischen Verbindungen (d. h. Hydrogencarbonatpuffer, pH 7,38), einem Nährstoffmedium oder einer Kulturbrühe (d. h. Peptonbouillon), Alkoholen (d. h. Ethanol oder Isopropylalkohol), Ketonen (d. h. Aceton), Ethern (d. h. Diethylether), flüssigen Kohlenwasserstoffen (d. h. Octan), Ölen (d. h. ätherischen Öle wie Kamillenöl) und synthetischen Verbindungen (d. h. Plasmaexpander wie Dextranen) ausgewählt werden, ist aber nicht auf diese beschränkt. Auch Gemische aus den oben erwähnten Flüssigkeiten können für das Verfahren der vorliegenden Erfindung nützlich sein. Bevorzugt ist die Flüssigkeit ein wässeriger Puffer und/oder eine isotonische Lösung.
Die homogene Dispersion kann die Form eines Kolloids, Sols, Gels, Flüssigkristalls, einer Emulsion, Paste, Suspension oder einer Salbe haben.
Die Lösungen oder homogenen Dispersionen können durch das Gießen der Flüssigkeit oder des Gemisches aus Flüssigkeiten in einen Planeten- (oder vergleichbaren) Mischer, gefolgt vom Auflösen und/oder Dispergieren der pharmazeutisch aktiven Verbindung(en) oder pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff(e) in der Flüssigkeit oder dem Gemisch aus Flüssigkeiten, bis die homogene Dispersion fertig ist, hergesellt werden. Während des Mischens mit der Flüssigkeit oder dem Gemisch aus Flüssigkeiten kann können das/die Material(ien) in trockenem Zustand, gelöst, dispergiert oder geschmolzen vorliegen. Währenddessen oder danach können weitere Verbindungen, Trägerstoffe oder Flüssigkeiten zugegeben werden.
Alternativ können die Lösungen oder homogenen Dispersionen hergestellt werden, indem die pharmazeutisch aktive(n) Verbindung(en), pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff(e) oder ein Gemisch davon in einen Planeten- (oder vergleichbaren) Mischer eingebracht werden, gefolgt vom Benetzen, Auflösen und/oder Dispergieren des/der Material(ien) mit dem Lösungsmittel oder dem Gemisch aus Lösungsmitteln, bis die Lösung oder homogene Dispersion fertig ist. Währenddessen oder danach können weitere Verbindungen, Trägerstoffe oder Flüssigkeiten zugegeben werden.
Zur Verbesserung der Homogenität der Lösung oder Dispersion, insbesondere wenn der Feststoffgehalt sehr hoch ist, kann das Misch- oder Dispergierverfahren durch die Verwendung von beispielsweise einem statischen Mixer, Mikrofluidizer, Homogenisator, Knetvorrichtungen, Hochscherkräften, Ultraschall, einem Salbenmischer oder anderen Vorrichtungen, die in der Technik bekannt sind, unterstützt werden. Die Viskosität der homogenen Lösung oder Dispersion kann entweder niedrig oder hoch sein, vorausgesetzt, daß die Masse einfüllbar oder verteilbar bleibt.
Die Lösung oder Dispersion wird in eine expandierte Struktur umgewandelt, indem sie einer Druckveränderung ausgesetzt wird, wie durch Vakuum oder durch Blähen und wird dadurch oder durch Kontakt, Konvektion, Bestrahlung, Ultraschallbehandlung, Hochfrequenz, Trockengas (heiß oder kalt) oder mit Hilfe einiger Trockenmittel wie organische Lösungsmittel, Kieselgel usw. getrocknet. Genauer gesagt wird die homogenisierte Lösung oder Dispersion normalerweise entweder auf eine Platte, ein Sieb, ein Band, eine Walze usw. oder in eine Kapselhülle, Blisterpackung, ein Glasfläschchen, ein Gefäß, eine Spritze oder eine andere geeignete Form gepumpt, verteilt, ausgebreitet oder eingebracht. Dann führt unmittelbar (kontinuierliches Verfahren) oder nach einer kurzen Zeit (diskontinuierliches Verfahren) eine kontrollierte Veränderung des Drucks zu der expandierten Struktur. Dabei sind Niederdruckbedingungen zwischen 30 und 150 Torr dazu geeignet, eine hervorragende Dichte für das resultierende verfestigte Material bereitzustellen. Gemäß der verwendeten Flüssigkeit oder des Gemisches aus Flüssigkeiten und der gewählten Temperatur kann die Expansion durchgeführt werden, indem die Druckbedingungen so eingestellt werden, daß die homogenisierte Lösung oder Dispersion nicht siedet. In Abhängigkeit der verwendeten Zusammensetzung können während oder nach der Stabilisierung der expandierten Struktur die Druckbedingungen variiert werden, die Temperatur kann geändert werden oder jedes in der Technik bekannte Trocknungsverfahren kann dazu genutzt werden, das gewünschte Restlösungsmittelniveau zu erhalten. Das Trocknen kann ein internes oder externes Verfahren sein und kann durch Vibration, Fluidisierung oder irgendeine andere Technik, die bekanntermaßen bei der Entfernung des Fluids, des Lösungsmittels oder der gesättigten Gasphase behilflich ist, unterstützt werden. Die oben beschriebene Variation der Temperatur- und/oder Druckbedingungen kann in mehreren Schritten erfolgen (diskontinuierliches Verfahren) oder in verschiedenen Zonen (kontinuierliches Verfahren), wobei ein Endabkühlungsschritt einbezogen sein kann.
Zum Erhalt der gewünschten Form, Dichte und Stabilität der expandierten Struktur muß das Sieden der Flüssigkeit vermieden werden. Die getrocknete und gegebenenfalls abgekühlte Struktur hat eine lange Lagerfähigkeit und kann leicht in ein freifließendes Pulver geschnitten, gestoßen, gemahlen bzw. pulverisiert werden, das wiederum eine leichte Aufarbeitung wie z. B. Naß- oder Trockenagglomeration, (Schmelz-)granulierung, Perlenbildung, Tablettieren, Komprimieren, Pelletieren, Einkapseln oder irgendeine andere Art von Füllungsvorgang, ermöglicht, und andererseits hervorragende Rekonstitutionseigenschaften in kalten oder getemperten Flüssigkeiten oder Körperflüssigkeiten aufweist, wobei die Eigenschaften und Effizienz der eingebetteten pharmazeutisch aktiven Verbindungen oder der pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffe beibehalten werden. Das beschriebene neue Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen ermöglicht ferner die Erzeugung der expandierten, ausreichend dichten Struktur direkt in ihrer Endformulierung oder gebrauchsfertigen Verpackung.
Das Ausgangsverfahren zur Erzeugung und Trocknung der expandierten Struktur kann diskontinuierlich sein (z. B. in einem Vakuumtrocknungsofen) oder kontinuierlich (z. B. auf einem Vakuumtrocknungsband) oder mit Hilfe anderer bekannter Techniken vonstatten gehen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung aus Schritt a) eine pharmazeutisch aktive Verbindung. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung aus Schritt a) ein pharmazeutisch geeigneter Trägerstoff.
Genauer gesagt, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend die Schritte:

a) Herstellen einer homogenen Lösung oder Dispersion durch Mischen einer pharmazeutisch aktiven Verbindung und/oder eines pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffes mit einer Flüssigkeit oder einem Gemisch aus Flüssigkeiten in einer zur Erzeugung einer homogenen Dispersion ausreichenden Menge,
b) Aussetzen der Dispersion einer Druckveränderung ohne Sieden, und
c) gegebenenfalls Trocknen und/oder Abkühlen der Zusammensetzung.

Die obigen Verfahren können auch die Schritte a) Herstellen einer Lösung oder homogenen Dispersion durch Mischen einer pharmazeutisch aktiven Verbindung und einer Flüssigkeit oder einem Gemisch aus Flüssigkeiten in einer zur Erzeugung einer Lösung oder homogenen Dispersion ausreichenden Menge, b) Aussetzen der Lösung oder Dispersion einer Druckveränderung ohne Sieden und c) gegebenenfalls Trocknen und/oder Abkühlen der Zusammensetzung.
Das oben beschriebene Verfahren ist insbesondere zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet. Geeignete pharmazeutisch aktive Verbindungen für dieses Verfahren sind nicht auf irgendeine spezielle Gruppe beschränkt. Das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen soll im Grunde ein bedeutendes Hilfsmittel sein, wann immer physiko-chemische, technische, galenische oder biopharmazeutische Probleme während oder nach der Entwicklung pharmazeutisch bedeutsamer Produkte (d. h. Arzneimittel, Medikamente, Vitamine, medizinische Vorrichtungen) auftreten. Nichtsdestotrotz sind Lipaseinhibitoren besonders bevorzugte Verbindungen zur Verwendung in dem obigen Verfahren, bevorzugt Orlistat.
Orlistat, ein Magen-Darm-Lipaseinhibitor, auch als Orlistat bekannt, ist eine bekannte Verbindung, die zur Bekämpfung oder Vorbeugung von Fettleibigkeit und Hyperlipidämie nützlich ist. Siehe, U.S. Patent Nr. 4,598,089, erteilt am 1. Juli 1986, das ebenso Verfahren zur Herstellung von Orlistat offenbart, und U.S. Patent Nr. 6,004,996, das geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart. Weitere geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen werden beispielsweise in den internationalen Patentanmeldungen WO 00/09122 und WO 00/09123 beschrieben.
Andere Beispiele für pharmazeutisch aktive Verbindungen sind Neuraminidaseinhibitoren, z. B. Oseltamivir und Insulinsensibilisatoren, z. B. 5-[7-[2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)-ethoxy]-benzothiophen-4-methyl]-2,4-thiazolidindion oder sein Natriumsalz. Diese Verbindungen sind in der Technik bekannt und werden beispielsweise in den europäischen Patentanmeldungen Nr. 96912404.9 und 99117934.2 bzw. der internationalen Patentanmeldung WO 94/27995 beschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfassen die obigen Lösungen oder Dispersionen ferner ein Einbettungs- oder Glasmatrix-bildendes Material. Bevorzugt ist das Einbettungs- oder Glasmatrixbildende Material ein Polyol, Gummi, Polymer oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Das Einbettungs- oder Glasmatrix-bildende Material kann die pharmazeutisch aktive Verbindung, hoch dispers wie kristallin bzw. verfestigt in amorphem Zustand, oder der pharmazeutisch geeignete Trägerstoff, bevorzugt ein Polyol, z. B. ein Kohlenhydrat, sein. Das Einbettungs- oder Glasmatrix-bildende Material kann amorph, teilweise oder vollständig kristallin sein.
Das Kohlenhydrat als pharmazeutisch geeigneter Trägerstoff kann aus der Gruppe, bestehend aus z. B. Maltodextrin, Trehalose, Cellobiose, Glukose, Fructose, Maltulose, iso-Maltulose, Lactulose, Maltose, Gentobiose, Lactose, Isomaltose, Maltitol, Lactitol, Erythritol, Palatinitol, Xylitol, Mannitol, Sorbitol, Dulcitol und Ribitol, Saccharose, Raffinose, Gentianose, Planteose, Verbascose, Stachyose, Melezitose, Dextran und außerdem Inositol ausgewählt werden, ist aber nicht darauf beschränkt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Kohlenhydrat Maltodextrin. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das Kohlenhydrat Trehalose. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das Kohlenhydrat Maltitol. Der Ausdruck „Maltodextrin" bezieht sich bevorzugt z. B. auf Glucidex, Roquette, der Ausdruck „Trehalose" bezieht sich bevorzugt z. B. auf Trehalose, Merck und der Ausdruck Maltitol bezieht sich bevorzugt z. B. auf Maltisorb, Roquette.
Andere zu verwendende pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe können aus der Gruppe von Polymeren, Gummis und ihren Salzen wie Polyethylenglykol; modifizierten oder substituierten Stärken (z. B. Quellstärke, Hydroxyethylstärke, Natriumstärkeoctenylsuccinat, Inulin usw.); modifizierter oder substituierter Cellulose (z. B. Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Carboxymethylcellulosenatrium, Celluloseacetatphthalat usw.); Povidon; Polyvinyl-Alkohol; Akaziengummi; Carbomer; Alginsäure; Cyclodextrinen; Gelatine; Guargummi; Welangummi; Gellangummi; Taragummi; Johannisbrotgummi; Fasern (d. h. Pektin); Carrageengummi; Glucomannan; Polymethacrylaten; Propylenglykolalginat; Schellack; Natriumalginat; Tragant; Xanthan und Chitosan sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Einige der genannten Materialien können vollständig amorph sein oder auch teilweise oder vollständig in kristallinem Zustand vorliegen.
Das oben beschriebene Verfahren ist auch zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen nützlich, worin ein pharmazeutisch geeigneter Trägerstoff gemäß den oben beschriebenen Verfahren hergestellt wird. Der pharmazeutisch geeignete Trägerstoff für diese Art von Verfahren kann im allgemeinen aus allen möglichen Gruppen von Hilfsmitteln, die bei der Umwandlung der pharmazeutisch aktiven Verbindung in ihre Endformulierung, Modifikation oder Optimierung ihrer Effizienz, Änderung ihrer Eigenschaften, Immobilisierung ihrer Moleküle oder Aufrechterhaltung ihrer Stabilität behilflich ist. Die Erfindung ist zur Verbesserung der gewünschten Eigenschaften eines inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffes sowie zur Maskierung unerwünschter Eigenschaften geeignet. Einige der bevorzugten Gruppen pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe umfassen Verbindungen, ausgewählt aus Lösungsmitteln, Löslichmachern, Lösungsvermittlern, Salzbildungsmitteln, (flüchtigen) Salzen, Puffern, Brausemitteln, Stabilisierungsmitteln, Gelbildnern, Tensiden, Lipiden, Fettsäuren, Antioxidationsmitteln, Synergisten, Chelatbildnern, Konservierungsmitteln, Füllstoffen, Füllmitteln, Trägern, Adsorptionsmitteln, Bindemitteln, Desintegrationsmitteln, Gleitmitteln, Schmierstoffen, Trennmitteln, Fließverbesserern, Beschichtungsmitteln, Hemmstoffen, Färbemitteln, Pigmenten, Geruchs- und Geschmackseinstell-/-maskierungsmitteln, Resorptionsverbesserern, Feuchtigkeitseinstellmitteln, Flockungsmitteln usw.
Im Besonderen bezieht sich die Erfindung auf die obigen Verfahren, worin die pharmazeutisch aktive Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus z. B. Molekülen, Arzneimitteln, Vitaminen, Mineralien, Spurenelementen, Enzymen, Zellen, Sera, Vakzinen, Proteinen, Viren, Bakterien, Nukleinsäuren, Komplexen, Liposomen oder Nanopartikeln, jedoch nicht darauf beschränkt ist.
Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verfahren, in denen die Lösung oder Dispersion ein Tensid umfaßt. Tenside beziehen sich im Sinne der vorliegenden Erfindung auf pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe mit Emulsions-, Stabilisierungs-, Solubilisierungs-, Benetzungs-, Schaumhemmungs- oder Ausbreitungseigenschaften. Diese Hilfsmittel haben ein amphiphiles Wesen und beeinflussen die Grenzflächenspannung zwischen unterschiedlichen Phasen. Der Ausdruck „Tenside" umfaßt anionische Tenside oder Coemulgatoren (d. h. Waschmittel, Sulfonate, Natriumlaurylsulfat, Docusatnatrium, Caseinatnatrium, Salze von Fettsäuren), kationische Tenside (d. h. quartäre Amine, Cethylpyridiniumchlorid), nicht-ionische Tenside (d. h. Polyoxyethylenfettsäureester, z. B. Polyoxyl 40-Stearat, Saccharosefettsäureester, Cetylalkohol, Fettsäureester, Cetostearylalkohol, Cholesterol, Sorbitanfettsäureester, Polysorbate, Poloxamer, Tocopherylpolyethylenglykolsuccinat) und amphotere Tenside (d. h. Phospholipide, Ampholyte, Proteine). In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Tensid ein Polyoxyethylenfettsäureester. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das Tensid ein Phospholipid. Bevorzugt wird das Tensid aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Natriumlaurylsulfat, Docusatnatrium, Caseinatnatrium, Salzen von Fettsäuren, quartären Aminen, Cethylpyridiniumchlorid, Polyoxyethylenfettsäureestern, Saccharosefettsäureestern, Cetylalkohol, Fettsäureestern, Cetostearylalkohol, Cholesterol, Sorbitanfettsäureestern, Polysorbaten, Poloxameren, Tocopherylpolyethylenglykolsuccinat und Phospholipiden.
Genauer gesagt, bezieht sich das oben beschriebene Verfahren auf Lösungen und Dispersionen, die 3 bis 99,99 Gew.-% Lösungsmittel und 0,01 bis 97 Gew.-% pharmazeutisch aktive Verbindungen) oder 0,01 bis 97 Gew.-% pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff(e) umfassen. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein wie oben beschriebenes Verfahren, in dem die Lösung oder Dispersion 3 bis 99,98 Gew.-% Lösungsmittel, 0,01 bis 96,99 Gew.-% pharmazeutisch aktive Verbindungen) und 0,01 bis 96,99 Gew.-% pharmazeutisch geeignete(n) Trägerstoff(e) umfaßt. Ferner können die oben beschriebenen Lösungen oder Dispersionen 3 bis 99,98 Gew.-% Lösungsmittel, 0,01 bis 96,99 Gew.-% pharmazeutisch aktive Verbindung und 0,01 bis 96,99 Gew.-% eines Polyols umfassen. Stärker bevorzugt können die oben beschriebenen Lösungen oder Dispersionen aus 3 bis 99,97 Gew.-% Lösungsmittel, 0,01 bis 96,98 Gew.-% pharmazeutisch aktiver Verbindung, 0,01 bis 96,98 Gew.-% Polyol und 0,01 bis 96,98 Gew.-% eines Tensids hergestellt werden. Ferner bezieht sich die Erfindung auf die obigen Verfahren, in denen die Lösung oder Dispersion 3 bis 99,98 Gew.-% Lösungsmittel, 0,01 bis 96,99 Gew.-% pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff und 0,01 bis 96,99 Gew.-% eines Polyols umfaßt und auf Verfahren, in denen die Lösung oder Dispersion 3 bis 99,98 Gew.-% Wasser oder Gemische aus Wasser/Ethanol, 0,01 bis 96,99 Gew.-% Phospholipid und 0,01 bis 96,99 Gew.-% Maltodextrin umfaßt. Die Erfindung bezieht sich auch auf die obigen Verfahren, in denen die Lösung oder Dispersion 3 bis 99,98 Gew.-% Lösungsmittel, 0,01 bis 96,99 Gew.-% pharmazeutisch aktive Verbindung und 0,01 bis 96,99 Gew.-% eines pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffes umfaßt. Überdies bezieht sich die Erfindung auf die obigen Verfahren, in denen die Lösung oder Dispersion 5 bis 95 Gew.-% Wasser oder ein Gemisch aus Wasser/Ethanol, 1 bis 91 % Orlistat, 3,9 bis 93,9 % Maltodextrin und 0,1 bis 90,1 Gew.-% von einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen, wie oben beschrieben, umfaßt. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren, in dem die Lösung oder Dispersion aus 5 bis 95 Gew.-% Lösungsmittel, bevorzugt Wasser oder Gemischen aus Wasser/Ethanol, 1 bis 91 Gew.-% Orlistat, 3,9 bis 93,9 Gew.-% Maltodextrin und 0,1 bis 90,1 Gew.-% Polyoxyethylenfettsäureester hergestellt wird. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die obigen Verfahren, in denen die Lösung oder Dispersion 5 bis 95 Gew.-% Wasser oder Gemische aus Wasser/Ethanol, 1 bis 91 Gew.-% Orlistat, 1 bis 91 Gew.-% Lipiden, bevorzugt Trimyristin, 2,9 bis 92,9 Gew.-% Maltodextrin und 0,1 bis 90,1 Gew.-% Polyoxyethylenfettsäureester umfaßt. Ferner bezieht sich die Erfindung auf die obigen Verfahren, in denen die Lösung oder Dispersion 3 bis 99,98 Gew.-% Isopropylalkohol, 0,01 bis 96,99 Gew.-% Oseltamivir und 0,01 bis 96,99 Gew.-% Polymethacrylat umfaßt.
Insbesondere bezieht sich das obige Verfahren auf die Herstellung von Zusammensetzungen, in dem die Lösung oder Dispersion durch das Gießen von Lösungsmittel oder einem Gemisch aus Lösungsmitteln in einen Mixer, z. B. einen Planetenmixer oder eine andere geeignete Mixvorrichtung, die in der Technik bekannt ist, gegebenenfalls Zugabe eines Tensids oder anderer geeigneter Trägerstoffe und Verteilen dieser in dem Lösungsmittel oder dem Gemisch aus Lösungsmitteln, hergestellt wird. Nach der homogenen Dispergierung der pharmazeutisch aktiven Verbindungen) oder des/der pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff(e) in dem Fluid, entwickelt sich die fertige Lösung oder Dispersion gegebenenfalls durch die schrittweise Zugabe von Polyol oder anderer geeigneter Trägerstoffe und durch kontinuierliches Rühren, Mischen, Schaben oder Kneten. In Abhängigkeit der Viskosität kann die Teilchendeagglomeration z. B. unter Verwendung eines Homogenisators oder eines Salbenmischers optimiert werden. Die innere Teilchengröße kann durch Laserdiffraktion oder mit einem „Grindometer" (Metallblock mit einer abgestuften Rille und einem Schaber) kontrolliert werden. Die Sequenz an Verarbeitungsschritten ist variabel und kann je nach Bedarf geändert werden. Die Viskosität der Lösungen oder Dispersionen kann durch Zugabe eines oder mehrerer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe erhöht oder verringert werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Expansion in einem Temperaturbereich von 20 bis 35 °C und einer Verringerung des Drucks von 30 bis 150 Torr, stärker bevorzugt von 30 bis 45 Torr durchgeführt werden. Diese kann durch die Ausbreitung der Lösung oder homogenen Dispersion auf Platten oder stärker bevorzugt auf Sieben, Filtern oder Netzen und Einbringen in einen Vakuumtrocknungsofen (oder eine andere geeignete Vorrichtung die in der Technik bekannt ist), die im Bereich von 20 bis 35 °C temperiert ist, vollzogen werden. In bezug auf die ausgewählte Temperatur, erzeugt die Verringerung des Druckes in einem Bereich von 30 bis 150 oder stärker bevorzugt 30 bis 45 Torr die gewünschte dichte, expandierte Struktur ohne Sieden. Selbstverständlich können in Abhängigkeit des verwendeten Lösungsmittels oder Gemisches aus Lösungsmitteln die Temperatur- und Druckbedingungen variiert werden, vorausgesetzt, daß die verdampfte Flüssigkeit während des Expansionsschrittes nicht siedet. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann parallel zu oder nach der Verfestigung der expandierten Struktur ein optionaler Trocknungs- und/oder Kühlschritt durchgeführt werden, indem die Temperatur- und/oder Druckbedingungen variiert werden.
Ein Trocknungsverfahren kann ein internes oder externes Verfahren sein, und die Trocknungstemperatur kann höher oder niedriger als die Expansionstemperatur sein. Der Trocknungsdruck kann höher oder niedriger als der Expansionsdruck sein. Das Trocknen kann durch Vakuum, Erhitzen, Sublimation, Vibration, Fluidisierung, Bestrahlung, Kontaktieren, Konvektion, Ultraschallbehandlung, Hochfrequenz, Trockengas (heiß oder kalt) oder mit Hilfe einiger Trockenmittel (d. h. organischen Lösungsmitteln, Kieselgel usw.) oder einer anderen Art allgemein bekannter Techniken, die bei der Entfernung des Fluids, des Lösungsmittels oder der Sättigungsgasphase behilflich sind, unterstützt werden. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann nach der Expansion und dem optionalen Trocknen der Struktur ein zusätzlicher Kühlschritt durchgeführt werden.
Die Kühltemperatur kann höher oder niedriger als 0 °C und niedriger als die Trocknungstemperatur sein. Das Kühlverfahren kann ein internes oder externes Verfahren sein. Selbstverständlich werden die Expansion, das optionale Trocknen und/oder das Kühlen der Struktur in mehreren Schritten (diskontinuierliches Verfahren) oder in verschiedenen Zonen (kontinuierliches Verfahren) durchgeführt. Ein kontinuierliches Verfahren kann mit einem Vakuumtrocknungsband, einer Vakuumtrocknungswalze oder anderen geeigneten Vorrichtungen, die in der Technik bekannt sind, durchgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Zusammensetzungen, die durch die obigen Verfahren erhältlich sind.
Die Zusammensetzungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlich sind, können durch Assay, Volumen, Dichte (bevorzugt der Schüttdichte des gestoßenen Materials), Teilchengrößenverteilung, Oberflächenmessung, relative Feuchte, Restlösungsmittelniveau, Feststoffgehalt, Benetzbarkeit, Löslichkeit, Stabilität, Desintegrationszeit, Freisetzungsmerkmale, Röntgenstrahlendiffraktion, dynamische Dampfsorption, Mikrokalorimetrie, Thermogravimetrie, Differentialscanningkalorimetrie usw. gekennzeichnet sein. Bevorzugt sind die expandierten, ohne weiteres getrockneten und gestoßenen Zusammensetzungen, die durch die vorliegende Erfindung erhältlich sind, durch ein Restlösungsmittelniveau zwischen 0,1 und 99,9 Gew.-%, stärker bevorzugt zwischen 1 und 10 Gew.-% und am stärksten bevorzugt zwischen 2 und 5 Gew.-% gekennzeichnet. Die Schüttdichte (gegossen) liegt zwischen 0,1 und 0,9, stärker bevorzugt zwischen 0,2 und 0,8 und am stärksten bevorzugt zwischen 0,3 und 0,6 g/cm³. Die Teilchengrößenverteilung dieser Zusammensetzungen, ausgedrückt als „d' (63,2 %) Wert", kann zwischen 50 und 600, stärker bevorzugt zwischen 200 und 400 μm liegen.
Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend 0,2 bis 10 Gew.-% restliches Wasser oder Gemische aus Wasser/Ethanol, 1 bis 96 Gew.-% Orlistat, 3,7 bis 98,7 Gew.-% Maltodextrin oder Maltitol und 0,1 bis 95,1 Gew.-% eines oder mehrerer pharmazeutisch akzeptabler Trägerstoffe, wie oben beschrieben, zum Beispiel eines Polyoxyethylenfettsäureesters. Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend 0,2 bis 10 Gew.-% restlichen Isopropylalkohol, 1 bis 98,8 Gew.-% Oseltamivir und 1 bis 98,8 Gew.-% Polymethacrylat.
Die obigen Zusammensetzungen sind durch ein Restlösungsmittelniveau zwischen 0,1 und 99,9 Gew.-%, stärker bevorzugt zwischen 0,2 und 10 Gew.-% und am stärksten bevorzugt zwischen 1 und 5 Gew.-% gekennzeichnet. Die Schüttdichte (gegossen) liegt zwischen 0,1 und 0,9, stärker bevorzugt zwischen 0,2 und 0,8 und am stärksten bevorzugt zwischen 0,3 und 0,6 g/cm³. Die Teilchengrößenverteilung dieser Zusammensetzungen kann als „d' (63,2 %) Wert" zwischen 50 und 600, stärker bevorzugt zwischen 200 und 400 μm ausgedrückt werden.
Die Zusammensetzungen, die gemäß den obigen Verfahren erhältlich sind, können zu einem (freifließenden) Pulver geblasen, geschnitten, gestoßen, gesiebt, gemahlen, zerkleinert, pulverisiert oder geschnitzelt werden. Das Pulver kann mit einer oder mehreren pharmazeutisch aktiven Verbindungen oder pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen gemischt, kombiniert, vermengt, granuliert, tablettiert oder verarbeitet werden. Die Zusammensetzungen können zu Staub, Aerosol, Pulver, Granulat, Pellets, Tabletten, Dragees, Kapseln, trockenen Lösungen, trockenen Sirups, trockenen Emulsionen, trockenen Suspensionen oder anderen, die in der Technik bekannt sind, verarbeitet werden.
Die gemäß der Erfindung erhältlichen Zusammensetzungen können direkt in ihrer Endformulierung bzw. Dosierungsform und stärker bevorzugt direkt in ihrer Verpackung hergestellt werden. Die Dosierungsform kann aus der Gruppe, bestehend aus einem Xerogel, einer Tablette oder einer Kapsel ausgewählt werden, sind aber nicht auf diese beschränkt. Die Dosierungsform kann auch direkt in ihrer Verpackung hergestellt werden. Die Verpackung kann aus der Gruppe, bestehend aus einer Blisterpackung, Glasfläschchen, Glaszylinder, Beutel oder Spritze ausgewählt werden, ist aber nicht darauf beschränkt. Das Endprodukt, das den Verfahren der vorliegenden Erfindung entspricht, kann ein Arzneimittel, Medikament, Vitamin, Instantgetränk oder eine medizinische Vorrichtung sein, ist aber nicht darauf beschränkt.
Orlistat wird bevorzugt oral mit 60 bis 720 mg pro Tag in geteilten Dosen zwei- bis dreimal pro Tag verabreicht. Bevorzugt werden 120 bis 360 mg, am stärksten bevorzugt 120 bis 180 mg pro Tag eines Lipaseinhibitors an einen Patienten verabreicht, bevorzugt in geteilten Dosen zwei- oder besser dreimal pro Tag. Der Patient ist bevorzugt ein fettleibiger oder übergewichtiger Mensch, d. h. ein Mensch mit einem Bodymaßindex von 25 oder größer. Im allgemeinen wird der Lipaseinhibitor innerhalb ein bis zwei Stunden nach der Aufnahme einer fetthaltigen Mahlzeit verabreicht. Zur Verabreichung eines Lipaseinhibitors, wie oben definiert, wird die Behandlung bevorzugt an einem Menschen mit einer ausgeprägten Familiengeschichte hinsichtlich funktioneller Dyspepsie und einem Bodymaßindex von 25 oder größer vorgenommen.
Ferner bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der nachstehend definierten Zusammensetzungen zur Herstellung von Arzneimitteln, Medikamenten, Vitaminen, medizinischen Vorrichtungen usw., die zur Behandlung und Vorbeugung der oben erwähnten Krankheiten nützlich sind.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele ausführlich veranschaulicht.
BEISPIELE
Beispiel 1
A) Dispersion
Dieses Beispiel beschreibt eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung, umfassend Orlistat als pharmazeutisch aktive Verbindung. Die Menge an Lösungsmittel, die zur Herstellung der homogenen Dispersion notwendig ist, wird als Prozentsatz der Trockenmasse (Gew./Gew.) ausgedrückt. Der ursprüngliche Lösungsmittelgehalt der Ausgangsmaterialien wurde nicht berücksichtigt. Diese Zusammensetzung wurde zur Verbesserung der Fließfähigkeit, Benetzbarkeit, Dispergierbarkeit, Effizienz und Stabilität der pharmazeutisch aktiven Verbindung verwendet. Überdies war eine leichte Aufarbeitung zu einem Pulver bzw. in Kapseln oder Tabletten (durch Verringerung der Menge an Maltodextrin auf 80 % und Mischen des resultierenden Pulvers mit 3 % Polyethylenglykol) möglich:

Orlistat 10,0 Gew.-%

Trimyristin 5,0 Gew.-%

Polyoxyl-40-stearat 2,0 Gew.-%

Maltodextrin 83,0 Gew.-%

Wasser 22,5 Gew.-%
B) Expansion
Mit Hilfe einer Spritze wurden 100 g einer homogenen Dispersion auf einem Sieb (Maschengröße 0,5 mm) in Spuren verteilt. Das Sieb wurde in einen Vakuumtrocknungsofen (Heraeus VT 5050 EK) eingebracht, der auf 25 °C temperiert war. Der Kammerdruck wurde auf 30 Torr gesenkt (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Nach 5 Minuten war die Expansion der Struktur beendet.
C) Trocknen
Durch das Messen der Masse- und Kammertemperatur (AOiP PJN 5210) wurden diese Bedingungen etwa 30 Minuten gehalten. Dann wurde unter Aufrechterhaltung derselben Druckbedingungen die Kammertemperatur auf 50 °C erhöht. Das Verfahren wurde nach insgesamt 90 Minuten eingestellt, als die Massetemperatur die gewünschte Grenze von 35 °C erreicht hatte. Der Restlösungsmittelgehalt kann gemäß der zur weiteren Verarbeitung erforderlichen Menge eingestellt werden.
BEISPIEL 2
A) Dispersion
Dieses Beispiel beschreibt eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung, umfassend Oseltamivir als pharmazeutisch aktive Verbindung. Die Menge an Lösungsmittel, die zur Herstellung der homogenen Dispersion erforderlich ist, wird als der Prozentsatz der Trockenmasse (Gew.-%) ausgedrückt. Der ursprüngliche Lösungsmittelgehalt der Ausgangsmaterialien wurde nicht in berücksichtigt. Diese Zusammensetzung wurde zur Durchführung der Geschmacksmaskierung, Verbesserung der Stabilität und Lagerfähigkeit, Verringerung von Nebenwirkungen und Verhinderung von Unverträglichkeiten verwendet:

Oseltamivir 10,0 Gew.-%

Polymethacrylat 90,0 Gew.-%

Isopropylalkohol 80,0 Gew.-%
B) Expansion
100 g der homogenen Dispersion wurden auf einer Platte in Spuren verteilt. Die Platte wurde in einen Vakuumtrocknungsofen (Heraeus VT 5050 EK) eingebracht. Bei Umgebungstemperatur wurde der Kammerdruck auf 45 Torr gesenkt (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Nach 5 Minuten war die Expansion der Struktur beendet.
C) Trocknen
Unter Aufrechterhaltung derselben Temperatur- und Druckbedingungen, wurde die expandierte Struktur über insgesamt 180 Minuten getrocknet.
BEISPIEL 3
A) Dispersion
Dieses Beispiel beschreibt eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung, umfassend Phospholipid als pharmazeutisch geeigneter Trägerstoff. Die Menge an Lösungsmittel, die zur Herstellung der homogenen Dispersion erforderlich ist, wird als Prozentsatz der Trockenmasse (Gew.-%) ausgedrückt. Der ursprüngliche Lösungsmittelgehalt der Ausgangsmaterialien wurde nicht berücksichtigt. Diese Zusammensetzung wurde zur Verhinderung von Stabilitätsproblemen und Unverträglichkeiten verwendet:

Lecithin 30,0 Gew.-%

Maltodextrin 70,0 Gew.-%

Wasser 40,0 Gew.-%
B) Expansion
100 g der homogenen Dispersion wurden auf einem Sieb (Maschengröße 0,5 mm) in Spuren verteilt. Das Sieb wurde in einen Vakuumtrocknungsofen (Heraeus VT 5050 EK) eingebracht. Bei Umgebungstemperatur wurde der Kammerdruck auf 30 Torr gesenkt (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Nach 5 Minuten war die Expansion der Struktur beendet.
C) Trocknen
Durch das Messen der Masse- und Kammertemperatur (AOiP PJN 5210) wurden diese Bedingungen etwa 30 Minuten aufrechterhalten. Unter Aufrechterhaltung derselben Druckbedingungen wurde dann die Kammertemperatur auf 35 °C erhöht. Das Verfahren wurde nach insgesamt 120 Minuten eingestellt.
Beispiel 4: direkt hergestellte Dosierungsform
A) Dispersion
Dieses Beispiel beschreibt eine Plazebozusammensetzung bzw. die direkte Herstellung ihrer Enddosierungsform gemäß der Erfindung, umfassend Maltodextrin und Hydroxypropylmethylcellulose als pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe. Die Menge an Lösungsmittel, die zur Herstellung der homogenen Dispersion erforderlich ist, wird als Prozentsatz der Trockenmase (Gew.-%) ausgedrückt. Der ursprüngliche Lösungsmittelgehalt der Ausgangsmaterialien wurde nicht berücksichtigt. Diese Zusammensetzung wurde zur Demonstration der Herstellbarkeit, Stabilität und Gewichtseinheit der direkt hergestellten Dosierungsformen in einer Blisterpackung verwendet:

Maltodextrin 20,0 Gew.-%

Hydroxypropylmethylcellulose 20,0 Gew.-%

Wasser 60,0 Gew.-%
B) Expansion
50 g der homogenen Dispersion wurden in die Löcher von PVC-Tablettenblisterpackungen (Dosis: 325 mg Trockenmasse) gegossen. Nach dem Abdecken mit einem Sieb (Maschengröße 0,5 mm) wurden die Blisterpackungen in einen Vakuumtrocknungsofen (Heraeus VT 5050 EK) eingebracht. Bei Umgebungstemperatur wurde der Kammerdruck auf 75 Torr gesenkt (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Nach 15 Minuten war die Expansion der Struktur beendet.
C) Trocknen
Durch das Messen der Masse- und Kammertemperatur (AOiP PJN 5210) wurde die Kammertemperatur dann für etwa 120 Minuten auf 50 °C erhöht.
Die ohne weiteres getrockneten Schaumtabletten vielen leicht aus der umgedrehten Blisterpackung, zeigten eine glatte Oberfläche, gute physikalische Stabilität bzw. geringe Bröcklichkeit und ein zufriedenstellendes einheitliches Gewischt (n = 10; mV = 323,7 mg; sd = ±2,6 %).

Claims

Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend die Schritte a) Herstellung einer Lösung oder einer homogenen Dispersion einer Flüssigkeit und einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer oder mehreren pharmazeutisch aktiven Verbindungen, einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen und Gemischen davon, gefolgt von b) Expansion der Lösung oder homogenen Dispersion, indem sie einer Reduktion des Druckes auf zwischen etwa 30 und etwa l 50 Torr unter derartigen Bedingungen ausgesetzt wird, daß die Lösung oder homogene Dispersion nicht siedet; und c) Stabilisierung der expandierten Lösung oder homogenen Dispersion unter Bildung der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Verfahren nach Anspruch 1, gefolgt von Trocknen und/oder Kühlen der Zusammensetzung.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung von Schritt a) eine pharmazeutisch aktive Verbindung ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die pharmazeutisch aktive Verbindung ein Lipaseinhibitor ist.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei die pharmazeutisch aktive Verbindung Oseltamivir oder 5-{7-[2-(S-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzothiophen-4-methyl]-2,4-thiazolidindion oder sein Natriumsalz ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Lösung oder Dispersion ein Einbettungs- oder Glasmatrix-bildendes Material umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Einbettungs- oder Glasmatrix-bildende Material ein pharmazeutisch geeigneter Trägerstoff ist.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Einbettungs- oder Glasmatrix-bildende Material ein Polyol, Gummi, Polymer oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Polyol ein Kohlenhydrat ist.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Kohlenhydrat aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Maltodextrin, Trehalose, Cellobiose, Glukose, Fructose, Maltulose, iso-Maltulose, Lactulose, Maltose, Gentobiose, Lactose, Isomaltose, Maltitol, Lactitol, Erythritol, Palatinitol, Xylitol, Mannitol, Sorbitol, Dulcitol und Ribitol, Trehalose, Saccharose, Raffinose, Gentianose, Planteose, Verbascose, Stachyose, Melezitose, Dextran und Inositol.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Kohlenhydrat Maltodextrin ist.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Kohlenhydrat Maltitol ist.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Kohlenhydrat Trehalose ist.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei der Gummi, das Polymer oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Polyethylenglykol; modifizierter oder substituierter Stärke; modifizierter oder substituierter Cellulose; Povidon; Polyvinyl-Alkohol; Akaziengummi; Carbomer; Alginsäure; Cyclodextrinen; Gelatine; Guargummi; Welangummi; Gellangummi; Taragummi; Johannisbrotgummi; Fasern; Carrageengummi; Glucomannan; Polymethacrylaten; Propylenglykolalginat; Schellack; Natriumalginat; Tragant, Chitosan und Xanthan.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei die modifizierte oder substituierte Stärke Quellstärke, Hydroxyethylstärke oder Natriumstärkeoctenylsucciant ist.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei die modifiziere oder substituierte Cellulose Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Carboxymethylcellulosenatrium oder Celluloseacetatphthalat ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis l7, wobei die Lösung oder Dispersion ein Tensid umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Tensid aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus anionischen Tensiden, Co-Emulgatoren, kationischen Tensiden, nicht-ionischen Tensiden und amphoteren Tensiden.
Verfahren nach Anspruch l 8 oder 19, wobei das Tensid aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Natriumlaurylsulfat, Docusatnatrium, Caseinatnatrium, Salzen von Fettsäuren, quartären Aminen, Cethylpyridiniumchlorid, Polyoxyethylenfettsäureestern, Saccharosefettsäureestern, Cetylalkohol, Fettsäureestern, Cetostearylalkohol, Cholesterol, Sorbitanfettsäureestern, Polysorbaten, Poloxameren, Tocopherylpolyethylenglycolsuccinat und Phospholipiden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei die Lösung oder Dispersion aus 5 bis 95 Gew.-% Wasser oder einem Gemisch aus Wasser/Ethanol, l bis 91 Gew.-% Orlistat, 3,9 bis 93,9 Gew.-% Maltodextrin und 0,1 bis 90,1 Gew.-% von einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen hergestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei die Lösung oder Dispersion aus 5 bis 95 Gew.-% Wasser oder einem Gemisch aus Wasser/Ethanol, 1 bis 91 Gew.-% Orlistat, 3,9 bis 93,9 Gew.-% Maltodextrin und 0,1 bis 90,1 Gew.-% Polyoxyethylenfettsäureester hergestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei die Lösung oder Dispersion aus 5 bis 95 Gew.-% Wasser oder Gemischen aus Wasser/Ethanol, 1 bis 91 Gew.-% Orlistat, 1 bis 91 Gew.-% Trimyristin, 2,9 bis 92,9 Gew.-% Maltodextrin und 0,1 bis 90,1 Gew.-% Polyoxyethylenfettsäureester hergestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei die Lösung oder Dispersion aus 3 bis 99,98 Gew.% Isopropylalkohol, 0,01 bis 96,99 Gew.-% Oseltamivir und 0,01 bis 96,99 Gew.-% Polymethacrylat hergestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung einen Restlösungsmittelgehalt zwischen 0,1 und 10 Gew.-% aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung sogleich, nachdem sie getrocknet und zerkleinert wurde, eine Schüttdichte (gegossen) zwischen 0,1 und 0,9 g/cm³ aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung sogleich, nachdem sie getrocknet und zerkleinert wurde, eine Teilchengrößenverteilung zwischen 50 und 600 μm aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 27, wobei die Zusammensetzung direkt in einer Enddosierungsform hergestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 28, wobei die Zusammensetzung direkt in ihrer Verpackung hergestellt wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer kohärenten, lamellaren, Schaum-, Schwamm- oder Kuchen-artigen Struktur, erhältlich durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 29.
Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer kohärenten, lamellaren, Schaum-, Schwamm- oder Kuchen-artigen Struktur, erhältlich durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 29, umfassend 0,2 bis 10 Gew.-% Restwasser oder ein Gemisch aus Wasser/Ethanol, 1 bis 96 Gew.-% Orlistat, 3,7 bis 98,7 % Maltodextrin und 0,1 bis 95,1 Gew.-% von einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen.
Zusammensetzungen nach Anspruch 31, umfassend einen Polyoxyethylenfettsäureester.
Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer kohärenten, lamellaren, Schaum-, Schwamm- oder Kuchen-artigen Struktur, erhältlich durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 29, umfassend 0,2 bis 10 Gew.-% Restisopropylalkohol, 1 bis 98,8 Gew.-% Oseltamivir und 1 bis 98,8 Gew.-% Polymethacrylat.
Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 30 bis 33, die sogleich, nachdem sie getrocknet und zerkleinert wurden, eine Schüttdichte (gegossen) zwischen 0,1 und 0,9 g/cm³ aufweisen.
Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 30 bis 33, die sogleich, nachdem sie getrocknet und zerkleinert wurden, eine Teilchengrößenverteilung zwischen 50 und 600 μm aufweisen.
Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 30 bis 33 mit einem Restlösungsmittelgehalt zwischen 0,1 und 10 %.