DE60124256T2 - Aspirin-ausgelöste lipidmediatoren - Google Patents

Aspirin-ausgelöste lipidmediatoren Download PDF

Info

Publication number
DE60124256T2
DE60124256T2 DE60124256T DE60124256T DE60124256T2 DE 60124256 T2 DE60124256 T2 DE 60124256T2 DE 60124256 T DE60124256 T DE 60124256T DE 60124256 T DE60124256 T DE 60124256T DE 60124256 T2 DE60124256 T2 DE 60124256T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
inflammatory
hepe
cox
aspirin
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60124256T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60124256D1 (de
DE60124256T3 (de
Inventor
N. Charles Needham SERHAN
B. Clary Medford CLISH
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Brigham and Womens Hospital Inc
Original Assignee
Brigham and Womens Hospital Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Brigham and Womens Hospital Inc filed Critical Brigham and Womens Hospital Inc
Publication of DE60124256D1 publication Critical patent/DE60124256D1/de
Publication of DE60124256T2 publication Critical patent/DE60124256T2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60124256T3 publication Critical patent/DE60124256T3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/64—Fats; Fatty oils; Ester-type waxes; Higher fatty acids, i.e. having at least seven carbon atoms in an unbroken chain bound to a carboxyl group; Oxidised oils or fats
    • C12P7/6409—Fatty acids
    • C12P7/6427—Polyunsaturated fatty acids [PUFA], i.e. having two or more double bonds in their backbone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/64—Fats; Fatty oils; Ester-type waxes; Higher fatty acids, i.e. having at least seven carbon atoms in an unbroken chain bound to a carboxyl group; Oxidised oils or fats
    • C12P7/6436—Fatty acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/64—Fats; Fatty oils; Ester-type waxes; Higher fatty acids, i.e. having at least seven carbon atoms in an unbroken chain bound to a carboxyl group; Oxidised oils or fats
    • C12P7/6436—Fatty acid esters
    • C12P7/6445—Glycerides
    • C12P7/6472—Glycerides containing polyunsaturated fatty acid [PUFA] residues, i.e. having two or more double bonds in their backbone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

  • Zahlreiche Berichte der vergangenen 25 Jahre schlagen vor, dass die Ergänzung von polyungesättigten Omega-3-Fettsäuren (w-3-PUFA) in der Nahrung mit Leinsamen-, Raps- oder Fischölen vorteilhafte Wirkungen bei menschlichen Erkrankungen und Labortieren hat (1. De Caterina, R., S. Endres, S. D. Kristensen und E. B. Schmidt, Herausgeber. 1993. n-3 Fatty Acids and Vascular Disease. Springer-Verlag, London und 2. Lands, W. E. M., Herausgeber. 1987. Proceedings of the AOCS Short Course on Polyunsaturated Fatty Acids and Eicosanoids. American Oil Chemists' Society, Champaign, IL.). Diese schlossen lebhafte Diskussionen zu potentiellen antithrombotischen, immunregulatorischen und antiinflammatorischen Reaktionen, die bei Arteriosklerose, Arthritis und Asthma sowie als Antitumor- und Antimetastase-Wirkungen relevant sind, ein (Lit. 1 und Iigo, M., T. Nakagawa, C. Ishikawa, Y. Iwahori, M. Asamoto, K. Yazawa, E. Araki und H. Tsuda. 1997. Inhibitory effects of docosahexaenoic acid on colon carcinoma 26 metastasis to the lung. Br. J. Cancer 75: 650–655.). Ihr Potenzial für präventive Wirkungen bei kardiovaskulären Erkrankungen wurde kürzlich durch das Ergebnis untermauert, dass wesentliche ω-3-PUFAs in der Nahrung, Eicosapentaensäure (C20:5 ω-3; EPA) und Docosahexaensäure (C22:6 ω-3; DHA) eine dramatische Wirkung auf Ischämie-induziertes Kammerflimmern haben und gegen plötzlichen Herztod bei Hunden schützen können (4. Billman, G. E. et al. 1999 Prevention of sudden cardiac death by dietary pure ω-3-polyunsaturated fatty acids' in dogs. Circulation. 99: 2452–2547.). Das Aufkommen derartiger möglicher präventiver und/oder therapeutischer Wirkungen von Ergänzung mit ω-3-PUFA bei der Kleinkindernährung, kardiovaskulären Erkrankungen und psychischer Gesundheit hat zu einem Aufruf für empfohlene Zufuhr mit der Nahrung durch einen internationalen Workshop geführt (5. Simopoulous, A. P. et al. 1999. Workshop on the Essentiality of and Recommended Dietary Intakes for Omega-6 and Omega-3 Fatty Acids. J. Am. Coll. Nutr. 18: 487–489.). Auch die Gruppo Italiano per lo Studio della Soprawivense nell'Infarto Miocardio (GISSI) Prevenzione-Studie bewerteten die Wirkungen der Ergänzung mit ω-3-PUFA mit > 11 300 Patienten, die einen Myokardinfarkt überlebten, die täglich ~1 g von ω-3-PUFA (n = 2 836) zusammen mit empfohlenen präventiven Behandlungen, einschließlich Aspirin, einnahmen, und berichteten über einen bedeutenden Nutzen bei einer Abnahme an kardiovaskulärem Tod (6. Marchioloi, R. 1999. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Ifarto miocardioco. Lancet. 354: 447–455.). Jedoch bleiben der/(die) zelluläre(n) und molekulare(n) Mechanismus/(Mechanismen) für die schützenden Wirkungen von ω-3 in der Nahrung in allen Studien, einschließlich solcher mit Nervengeweben (Parkinson-Erkrankung und Alzheimer-Erkrankung und anderer Bekannter, die eine Entzündung im Gehirn einschließen), bis heute weitgehend ungeklärt.
  • Es wird angenommen, dass die Wirkungen des hauptsächlichen Lipids von Fischöl, C20:5, auf Folgendem beruhen: (a) einer Prävention der Umwandlung von Arachidonsäure (C20:4 ω-6; AA) zu proinflammatorischen Eicosanoiden (d.h. Prostaglandinen [PGs] und Leukotrienen [LTS]); (b) dem Dienen als ein alternatives Substrat, das LTS der Serie 5 bildet, die weniger wirksam sind; und/oder (c) einer Umwandlung durch Cyclooxygenase (COX) zu Prostanoiden der Serie 3 (d.h. PGI3) mit Stärken, die ihren PG-Gegenstücken der Serie 4 entsprechen, um antithrombotische Wirkungen aufrechtzuerhalten (Literatur 1, 3 und 4). Diese und andere angebotenen Erklärungen wurden allgemein aufgrund des Mangels an molekularen Beweisen in vivo und hohen Konzentrationen von erforderlicher ω-3-PUPA zum Erreichen von vermutlichen „vorteilhaften Wirkungen" in vitro nicht akzeptiert (Literatur 1–5).
  • Obgleich die proinflammatorische Rollen von LT und PG eingesehen werden, existieren neue Beweise, dass andere Eicosanoide, die von Arachidonat abstammen, nämlich Lipoxine (LXs) und ihre endogenen Analoga, die durch Aspirin getriggerten 15-Epimer-LXs (ATLs), wirksame Gegenregulatoren von PMN-behandelter Verletzung und akuter Entzündung sind (7. Weissmann, G. 1991. Aspirin. Sci. Am: 264: 84–90; 8. Marcus, A. J. 1999. Platelets: their role in hemostasis, thrombosis, and inflammation. In Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates. J. I. Gallin und R. Snyderman, Herausgeber. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia. 77–9; 9. Claria, J. und C. N. Serhan. 1995. Aspirin triggers previously undescribed bioactive eicosanoids by human endothelial cell-leukocyte interactions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 9475–9479; 10. Serhan, C. N., J. F. Maddox, N. A. Petasis, I. Akritopoulou-Zanze, A. Papayianni, H. R. Brady, S. P. Colgan und J. L. Madara. 1995. Design of lipoxin A4 stable analogs that block transmigration and adhesion of human neutrophils. Biochemistry 34: 14609–14615; und 11. Chiang, N., K. Gronert, C. B. Clish, J. A. O'Brien, M. W. Freeman und C. N. Serhan. 1999. Leukotriene B4 receptor transgenic mice reveal novel protective roles for lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in reperfusion. J. Clin. Invest. 104: 309–316.). Mindestens zwei Isoformen für COX, dem klassischen Wirkungsort für nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), wurden aufgedeckt (COX-1 und -2), die separaten physiologischen und pathophysiologischen Funktionen in Menschen zu dienen scheinen (12. Hirschman, H. R. 1998. Recent progress in the cellular and molecular biology of prostaglandin synthesis. Trends Cardiovasc. Med. 8: 145–150.). Jede COX-Isoform trägt doppelte enzymatische Aktivitäten, eine Dioxygenase und eine Peroxidase. Die Inhibierung von COX-2 ist der gegenwärtige Schwerpunkt mehrerer pharmazeutischer Firmen, da selektive Inhibierung von COX-2 ohne Blockierung von COX-1 unerwünschte Nebenwirkungen, die mit traditionellen NSAIDs in Verbindung gebracht werden, verringern könnte. (13, Needleman, P. und P. C. Isakson. 1997. The discovery and function of COX-2. J. Rheumatol. 24 (Anh. 49): 6–8.). In diesem Zusammenhang verhindert die Acetylierung von COX-2 durch das klassische NSAID, Aspirin (ASA), die Bildung von Prostanoiden, doch das acetylierte Enzym bleibt in situs zur Bildung von 15R-Hydroxyeicosatetraensäure (15R-HETE) aus C20:4, das freigesetzt wird und durch aktivierte inflammatorische Zellen zu den 15-epimeren LXs umgewandelt wird, aktiv (14, Chiang, N., T. Takano, C. B. Clish, N. A. Petasis, H.-H. Tai und C. N. Serhan. 1998. Aspirin-triggered 15-epi-Lipoxin A4 (ATL) generation by human leukocytes and murine peritonitis exudates: Development of a specific 15-epi-LXA4 ELTSA. J. Pharmacol. Exp. Ther. 287: 779–790 und 15. Xiao, G., A.-L. Tsai, G. Palmer, W. C. Boyar, P. J. Marshall und R. J. Kulmacz. 1997. Analysis of hydroperoxide-induced tyrosyl radicals and lipoxygenase activity in aspirin-treated human prostaglandin H synthase-2. Biochemistry 36: 1836–1845.). Synthetische Analoga dieser natürlichen lokalen Vermittler mit verlängerter biologischer Halbwertszeit zeigen wirksame antiinflammatorische Eigenschaften, was Beweise dafür liefert, dass Zell-Zell-Wechselwirkungen für die Umwandlung von AA (und/oder anderer Lipide und PUFA, siehe 1) zu Vermittlern, die durch Regulierung von für die Wirtsverteidigung bedeutenden Signalereignissen antiinflammatorische Eigenschaften besitzen, verantwortlich sein können (Literatur 11 und 16. Clish, C. B., J. A. O'Brien, K. Gronert, G. L. Stahl, N. A. Petasis und C. N. Serhan. 1999. Local and systemic delivery of a stable aspirin-triggered lipoxin prevents neutrophil recruitment in vivo. Proc. Nad. Acad Sci. USA 96: 8247–8252.).
  • Derwent Abstract Nr. XP002184773 ( JP 05 186342A ) betrifft ein antiinflammatorisches Arzneimittel mit einer immunomodulierenden Wirkung, das 15-Hydroxyeicosapentaensäure enthält. US-A-5 411 988 offenbart Zusammensetzungen, die Omega-3- und/oder Omega-6-Fettsäuren umfassen, und ihre Verwendung zur Inhibierung von Entzündung und/oder Adhäsionsbildung bei einem Patienten. US-A-4 810 424 offenbart ein Verfahren zur Extraktion von 12-(S)-Hydroxyeicosapentaensäure aus der roten Alge Murrayella periclados. US-A-5 409 955 offenbart eine Zusammensetzung, die eine Omega-Fettsäure zusammen mit einem Cyclooxygenase-Inhibitor umfasst, und ihre Verwendung zur Inhibierung von uteriner Kontraktilität bei topischer oder lokaler Verabreichung. US-A-4 666 701 offenbart die Verwendung von (Dihomo)-Gamma-Linolensäure bei der Reduzierung und Prävention von gastrointestinaler Blutung und anderen Nebenwirkungen, die von NSAIDs gezeigt werden. WO-A-91/16914 offenbart topische pharmazeutische Zusammensetzungen, die stabile desodorierte Öle umfassen, die verbesserte Durchdringungseigenschaften zeigen und eine verbesserte Reaktion des Patienten erreichen. WO-A-98/46588 offenbart ein Verfahren zur Behandlung von inflammatorischen Zuständen, das das Verabreichen einer Omega-3-Fettsäure zusammen mit Aspirin umfasst. Bulletin de la Societe Chimique de France Nr. 3, 1989, S. 419–432 (De Montarby) beschreibt die Synthese von Fettsäuremetaboliten. Cancer Letters, Bd. 122, 1998, S. 51–59 (Yamane, M et al.) beschreibt eine Erhöhung bei der Omega-Hydroxylierungsaktivität von Docosahexaensäure oder Arachidonsäure in der Kultur von Caco-2-Zellen. Datenbank Caplus Nr. 1993:405773 XP002200246 (Karanian, J. et al.) betrifft Hydroxydocosahexaensäure und ihre potentielle Rolle im kardiovaskulären System. Proc. R. Soc. London. Ser. B, Bd. 247, Nr. 1318, 1992, S. 41–46 (Hill, E. M. & Holland, D. L.) betrifft die Identifizierung und Eiausbrütungsaktivität von Monohydroxyfettsäure-Eicosanoiden in der Seepocke Balanus balanoides. Bulletin of The Chemical Society of Japan, Bd. 69, Nr. 6, 1996, S. 1663–1666 (Kato, T. et al.) betrifft die Bildung von ungesättigten Hydroxyfettsäuren unter Verwendung von roher Lipoxygenase, die aus infizierten Reispflanzen erhalten wird. US-A-5 709 855 offenbart topische pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Omega-Fettsäure zusammen mit Spirulina zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Entzündung und/oder Schmerz umfassen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Aspirin-Therapie inhibiert Prostaglandin-Biosynthese ohne direkt auf Lipoxygenasen zu wirken, doch über Acetylierung von Cyclooxygenase 2 (COX-2) führt sie zu bioaktiven Lipoxinen (LXs), die am Kohlenstoff 15 epimer sind (15-epi-LX, auch als durch Aspirin getriggerte LX [ATL] bezeichnet). Die vorliegende Erfindung stellt bereit, dass inflammatorische Exudate von Mäusen, die mit polyungesättigter ω-3-Fettsäure und Aspirin (ASA) behandelt wurden, eine neuartige Reihe von bioaktiven Lipidsignalen erzeugen. Menschliche Endothelzellen mit hochregulierter COX-2, die mit ASA behandelt ist, wandelten C20:5 w-3 zu 18R-Hydroxyeicosapentaensäure (HEPE) UND 15R-HEPE um. Jede wurde von polymorphonukleären Leukozyten zur Bildung von separaten Klassen neuartiger Trihydroxy-enthaltender Vermittler, einschließlich 15R-LX der Serie 5 und 5,12,18R-TriHEPE, genutzt. Diese neuen Verbindungen erwiesen sich als wirksame Inhibitoren von transendothelialer Migration und Infiltration menschlicher polymorphonukleärer Leukozyten in vivo (ATL-Analog > 5,12,18R-TriHEPE > 18R-HEPE). Acetaminophen und Indomethacin ermöglichten auch die Bildung von 18R-HEPE und 15R-HEPE mit rekombinanter COX-2 sowie ω-5 und ω-9 und andere neuartige Oxygenierungen von polyungesättigten Fettsäuren (z.B. C18:3, C22:6), die auf vaskuläre, Gehirn-, inflammatorische und hämatologische Zellen wirken. Diese Ergebnisse stellen neue transzelluläre Wege zur Bildung von Reihen bioaktiver Lipidvermittler über COX-2-nichtsteroidale antiinflammatorische, Arzneimittel-abhängige Oxygenierungen und Zell-Zell-Wechselwirkungen, die sich auf Mikroentzündung auswirken, auf. Die Bildung dieser und ähnlicher Verbindungen stellt einen neuartige(n) Mechanismus/Mechanismen für den therapeutischen Nutzen von Nahrungsergänzung von w-3 bereit, der bei Entzündung, Neoplasie und vaskulären Erkrankungen bedeutend ist.
  • Die Oxidation von C20:4 über P450 in Endothelzellen (ECs) führt auch zu 11,12-Epoxyeicosatetraensäure, die die EC-Aktivierung zu blockieren scheint, während die nichtenzymatische Oxidation von EPA EC-Adhäsionsmoleküle runterregulieren kann (17. Node, K., Y. Huo, X. Ruan, B. Yang, M. Spiecker, K. Ley, D. C. Zeldin und J. K. Liao. 1999. Anti-inflammatory properties of cytochrome P450 epoxygenase-derived eicosanoids. Science 285: 1276–1279 und 18. Sethi, S., A. Y. Eastman und J. W. Eaton. 1996. Inhibition of phagocyte-endothelium interactions by oxidized fatty acids: A natural anti-inflammatory mechanism? J. Lab. Clin. Med. 128: 27–38.). Da PMN-Gefäß-Wechselwirkungen entscheidend für Rekrutierung und PMN-abhängige Gewebeverletzung sind, sind die lokalen Signale, die in ihrem "Cross-Talk-Dialog" eingeschlossen sind, von Interesse. Die vorliegende Erfindung stellt bereit, dass Aspirin-acetylierte COX-2 zur Bildung von spezifischen ATLs, die ein Effektor von anerkannten antiinflammatorischen Reaktionen sein können, aktiv in vivo bleibt, bietet einen Mechanismus für vorteilhafte Wirkungen von ASA, die nicht auf die Inhibierung von Prostanoiden allein zurückgeführt werden können (Literatur 8, 12, 14). Neue therapeutische Anwendung für ASA und ähnliche NSAIDs treten weiter auf. Jedoch erfordern sie gewöhnlich eine molekulare Definition, um eine Erklärung zu liefern. Diese schließt den berichteten prophylaktischen Nutzen von ASA bei kolorektalem Krebs und das verringerte Risiko eines zweiten Myokardinfarkts ein (Übersicht in 19. Levy, G. N. 1997. Prostaglandin H synthases, nonsteroidal antiinflammatory drugs, and colon cancer. FASEB J. 11: 234–247.). Angesichts der qualitativ überlappenden vorteilhaften Profile, die (ω)-3-PUFA in der Nahrung bei menschlicher Erkrankung zugeschrieben werden (Literatur 1–6), richtet sich die vorliegende Erfindung auf neuartige Wege für von Lipiden stammende Signale, die eine molekulare Grundlage bereitstellen und auch als Marker für diese vorteilhaften Wirkungen dienen.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf eine antiinflammatorische Verbindung der natürlichen Klasse von durch ASA getriggerten Lipid-(ω-3)-Vermittlern mit einer der folgenden Formeln:
    Figure 00070001
    und ihre Stereoisomere ausgerichtet, z.B. Enantiomere, Diastereomere, Racemate, worin R ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliche(s)/(r) Salz oder Ester ist, z.B. pharmazeutisch verträgliche Analoga davon. Bevorzugte Analoga schließen Methyl-, Ethyl- und Glycerolester ein. P ist H (Hydroxyl) oder eine geeignete Schutzgruppe oder Gruppen, wo sich mehrere Hydroxylgruppen befinden, wie zum Beispiel solche, die in der Technik bekannt sind. Diese Hydroxyl-Schutzgruppe(n) schließen Folgende ein: Ester (Acetat, Ethylacetat), Ether (Methyl, Ethyl), ethoxylierte Derivate (Ethylenglycol, Propylenglycol) und silylierte Gruppen (TMS oder TIPPS).
  • In einem Aspekt der Erfindung, werden die Verbindung(en) der Erfindung im Wesentlichen durch in der Technik bekannte Techniken gereinigt und isoliert. Die Reinheit der gereinigten Verbindungen ist im Allgemeinen mindestens etwa 90 Gewichts-%, bevorzugt mindestens etwa 95 Gewichts-% und am bevorzugtesten mindestens etwa 99 Gewichts-%.
  • In einer noch weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung in Verfahren zur Behandlung von arterieller Entzündung, Arthritis oder kardiovaskulären Erkrankungen in einem Säugetier, die die Verabreichung von einer oder mehreren der vorstehend beschriebenen Verbindungen an das Säugetier umfassen, verwendet werden.
  • Überraschenderweise wurde unerwartet entdeckt, dass die Wechselwirkung zwischen Aspirin, COX-II und Omega-3- und Omega-6-Fettsäuren eine antiinflammatorische Wirkung auf Gewebe haben. Außerdem produziert diese Kombination einzigartige Verbindungen mit den vorstehend identifizierten Formeln. Diese Verbindungen haben antiinflammatorische Eigenschaften und können als antiinflammatorische Mittel zur Behandlung von Erkrankungsstadien oder -zuständen, die eine mit diesen Erkrankungen oder Zuständen in Verbindung gebrachte Entzündung haben, verwendet werden.
  • Zweckmäßigerweise haben die Verbindungen und Verfahren der Erfindung minimale Nebenwirkungen. Das Ausrichten der Verbindungen der Erfindung auf Neutrophile vermeidet typische Nebenwirkungen, die mit NSAIDs in Verbindung gebracht werden. NSAIDs haben einen breiten Bereich von biologischen/physiologischen Wirkungen, wohingegen die Verbindungen der Erfindung für Neutrophile selektiver sind. Da diese Verbindungen auf Neutrophile ausgerichtete Therapeutika zur Linderung von Entzündung sind, sind die Nebenwirkungen im Vergleich zu typischen NSAIDs dramatisch verringert. Die Verbindungen der Erfindung haben minimale unerwünschte Nebenwirkungen, falls überhaupt, bezüglich Obstipation, renaler Toxizität und gastrointestinaler Ulzerationen oder Blutung. Diese Vorteile liefern nützliche Alternativen für Patienten, die nach Abhilfe von inflammatorischen Zuständen suchen, die ansonsten unnötig an einem oder mehreren der mit NSAIDs in Verbindung gebrachten, typischen Nebenwirkungen leiden würden.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Die Erfindung wird durch die folgende ausführliche Beschreibung zusammen mit den begleitenden Zeichnungen vollständiger verstanden werden, worin:
  • 1 transzelluläre Lipid-Vermittler (LM)-Biosynthese darstellt.
  • 2A ein Dünnschichtchromatogramm der Produkte, die aus 14C-markierter Arachidonsäure (AA, ω-6) durch Cyclooxygenase 2 (COX-2) gebildet wurden, darstellt.
  • 2B ein Dünnschichtchromatogramm der Produkte, die aus 14C-markierter AA (ω-6) durch Aspirin-acetylierte COX-2 gebildet wurden, darstellt.
  • 2C ein Dünnschichtchromatogramm der Produkte, die aus 14C-markierter Eicosapentaensäure (EPA, ω-3) durch Cyclooxygenase II (COX-2) gebildet wurden, darstellt.
  • 2B ein Dünnschichtchromatogramm der Produkte, die aus 14C-markierter EPA (ω-3) durch Aspirin-acetylierte COX-2 gebildet wurden, darstellt.
  • 3 die Umwandlung von EPA (ω-3) durch B. megaterium durch ein LC/MS-Ionenchromatogramm und eine Massenspektralanalyse darstellt.
  • 4A ein LC/MS-Ionenchromatogramm von Monohydroxy-Produkten, die aus EPA in Aspirin-behandelten, murinen, dorsalen, inflammatorischen Luftkammer (air pouch)-Exsudaten gebildet wurden, ist.
  • 4B eine Massenspektralanalyse von 18R-HEPE, die aus EPA in Aspirin-behandelten, murinen, dorsalen, inflammatorischen Luftkammer-Exsudaten gebildet wurde, ist.
  • 4C eine Massenspektralanalyse von 5S-HEPE, die aus EPA in Aspirin-behandelten, murinen, dorsalen, inflammatorischen Luftkammer-Exsudaten gebildet wurde, ist.
  • 4D eine Massenspektralanalyse von 5,12,18R-TriHEPE, die aus EPA in Aspirin-behandelten, murinen, dorsalen, inflammatorischen Luftkammer-Exsudaten gebildet wurde, ist.
  • 5 ein LC/MS-Ionenchromatogramm von 5,12,18-TriHEPE-Isomeren, die aus 5S,12R-Dihydroxy-6Z,8E,14Z,17Z-eicosapentaensäure (ω-3) durch B. megaterium gebildet wurden, und mit Massenspektralanalysen darstellt.
  • 6 eine murine, dorsale Luftkammer, die mit Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Aspirin behandelt wurde, darstellt.
  • 7A ein LC/MS-Ionenchromatogramm von 18R-HEPE, die aus IL-1β-stimulierten menschlichen Endothelzellen der Nabelschnur (HUVEC), die mit Aspirin und EPA behandelt wurden, gebildet wurde, darstellt.
  • 7B ein LC/MS-Ionenchromatogramm von TriHEPEs, die von EPA durch Aspirin-acetylierte COX-2 und serum-treated-zymosan (Serum behandeltes Zymosan – STZ)-stimulierte menschliche PMN gebildet wurden, darstellt.
  • 7C eine Massenspektralanalyse von TriHEPE-Produkt I, 5,12,18R-TriHEPE, in 7B darstellt.
  • 7D eine Massenspektralanalyse von TriHEPE-Produkt II, 15-epi-LXA5, in 7B darstellt.
  • 8 Selected-Ion-Monitoring-LC/MS/MS-Chromatogramme von Monohydroxy-Produkten, die aus EPA durch Aspirin-acetylierte COX-2 gebildet wurden, mit Massenspektralanalysen von 18-HEPE, 15-HEPE und 11-HEPE darstellt.
  • 9A die Inhibierung von LTB4-stimulierter transendothelialer PMN-Migration durch 18R-HEPE (unausgefüllte Kreise), 5,12,18R-TriHEPE (ausgefüllte Kreise) und eine durch Aspirin getriggerte Lipoxin (ATL)-analoge Bezugsverbindung (ausgefülltes Quadrat) zeigt.
  • 9B kompetitive Bindung zwischen entweder 18R-HEPE (unausgefüllte Kreise), 5,12,18R-TriHEPE (ausgefüllte Kreise), LTB5 (unausgefülltes Quadrat) oder Homoligand LTB4 (ausgefülltes Quadrat) mit 3H-LTB4 auf rekombinantem menschlichen LTB4-Rezeptor, der in HEK-293-Zellen stabil exprimiert wird, zeigt.
  • 9C die Inhibierung von TNF-α-induziertem Trafficking von Leukozyten in die murine, dorsale Luftkammer nach intravenöser Injektion von 100 ng von entweder 18R-HEPE, 5,12,18R-TriHEPE oder einer ATL-analogen Bezugsverbindung (analoge 15(S)-16(para-Fluor)-phenoxy-LXA4 zum Vergleich verwendet, Ergebnisse repräsentieren N = 4 darstellt.
  • 10A LC/MS/MS-Ionenchromatogramme und Massenspektralanalysen von Monohydroxy-Produkten, die von Dihomo-γ-linolsäure (C20:3, ω-3) und Aspirin-acetylierter COX-2 gebildet wurden, darstellt.
  • 10B LC/MS/MS-Ionenchromatogramme und Massenspektralanalysen von Monohydroxy-Produkten, die von Linolensäure (C18:3, ω-3) und Aspirin-acetylierter COX-2 gebildet wurden, darstellt.
  • 10C LC/MS/MS-Ionenchromatogramme und Massenspektralanalysen von Monohydroxy-Produkten, die von Linolsäure (C18:2, ω-3) und Aspirin-acetylierter COX-2 gebildet wurden, darstellt.
  • 11 ein vorgeschlagenes Schema zur Bildung von funktionellen Reihen von Lipidsignalen von ω-3-PUFA über transzelluläre Verarbeitung: endogene Inhibitoren der Mikroentzündung. An Stellen, wo COX-2 hochreguliert ist und mit NSAIDs behandelt wird, ist die Bildung von Prostaglandin aus C20:4 blockiert. Systemische ω-3-PUFA werden über einen COX-2-NSAID-Lipoxygenase-artigen Mechanismus umgewandelt, der stereospezifische Wasserstoffabstraktion am (Tafel A) C16 oder C13 in EPA (C20:5), um zu R-Insertionen von molekularem O2 zu führen, um 15R-H(p)EPE oder 18R-H(p)EPE aus Epoxiden zu ergeben, oder werden zu Alkoholen reduziert oder ähnlich am (Tafel B) C13 oder C17 in DHA (C22:6) [Lakune], um zu Insertionen von molekularem O2 zu führen, um 13-Hydroxy-DHA oder 17-Hydroxy-DHA zu ergeben. Die vollständige Stereochemie der Trihydroxy-Verbindungen muss noch bestimmt werden und ist in ihrer wahrscheinlichen Konfiguration dargestellt. Diese Verbindungen wechselwirken mit Zellen in der lokalen Mikroumgebung, was zur Inhibierung der PMN-Rekrutierung führt. COX-2-NSAID-abhängige Wasserstoffabstraktion und Insertion von molekularem Sauerstoff treten mit allen ω-3-PUPA, die 1,4-cis-Pentadien-Einheiten enthalten, auf.
  • 12 Aspirin-acetylierte-COX-2-abhängige Wege zur Bildung neuartiger Lipidvermittler, die auch Marker zur Aspirin-Behandlung sind, darstellt.
  • 13 die Regioselektivität für die Oxygenierung in ω-3- und ω-6-PUFA durch Aspirin-acetylierte COX-2 zeigt.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Merkmale und anderen Details der Erfindung werden nun genauer beschrieben und in den Patentansprüchen dargelegt werden. Es wird eingesehen werden, dass die besonderen Ausführungsformen der Erfindung durch Erläuterung und nicht als Beschränkungen der Erfindung gezeigt sind. Die Hauptmerkmale dieser Erfindung können in verschiedenen Ausführungsformen ohne Abweichung vom Rahmen der Erfindung eingesetzt werden.
  • Die in der ganzen vorliegenden Anmeldung verwendeten Abkürzungen schließen die Folgenden ein und sind hier der Einfachheit halber eingeschlossen. NSAID, nichtsteroidales antiinflammatorisches Arzneimittel; PUFA, polyungesättigte Fettsäure(n); ALXR, LXA4-Rezeptor; ASA, Aspirin; ATL, durch Aspirin getriggertes 15-epi-LX, 15R-LX; ATLM, durch Aspirin getriggerte Lipidvermittler; COX, Cyclooxygenase I, II (Isoformen); EC, Endothelzellen; HUVEC, menschliche umbilikale vaskuläre Endothelzellen; LC/MS/MS, Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie; LM, Lipid-abstammende Vermittler; LO, Lipoxygenase; LT, Leukotrien; LX, Lipoxin; PG, Prostaglandine; PMN, polymorphonukleärer Leukozyt; EPA Eicosapentaensäure; HEPE, Hydroxyeicosapentaensäure; HETE, Hydroxyeicosatetraensäure; LXA4, 5S,6R,15S-Trihydroxy-7,9,13-trans-11-cis-eicosatetraensäure; 15-epi-LXA4, 5S,6R,15R-Trihydroxy-7,9,13-trans-11-cis-eicosatetraensäure; C20:5 (Eicosapentansäure, EPA, eine ω-3-Fettsäure); C20:4 (Arachidonsäure, AA, eine ω-6-Fettsäure); und C22:6 (Docosahexaensäure, DHA, eine ω-3-Fettsäure).
  • Hierin sind Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Entzündung in einem Säugetier durch Verabreichung einer Kombination einer Omega-3(ω-3)-Fettsäure und Aspirin offenbart. Die Omega-Fettsäure, z.B. EPA oder DHA, und Aspirin können zu zwei verschiedenen Zeiten verabreicht werden. Es sind hierin auch Verfahren zur Behandlung von arterieller Entzündung, Arthritis oder kardiovaskulären Erkrankungen in einem Säugetier durch Verabreichung einer Kombination einer Omega-Fettsäure, wie zum Beispiel EPA oder DHA, und Aspirin an das Säugetier offenbart.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf ein antiinflammatorisches Mittel mit einer der folgenden Formeln ausgerichtet.
  • Verbindung 2 hat die Formel:
  • Figure 00130001
  • In einer bevorzugten Ausführungsform hat das Hydroxyl an der Kohlenstoffposition 18 eine R-Konfiguration. In einer weiteren Ausführungsform hat das Hydroxyl an der Kohlenstoffposition 18 eine S-Konfiguration. Alternativ ist das Hydroxyl an der Kohlenstoffposition 18 eine racemische R/S-Mischung.
  • Verbindung 3 hat die Formel:
  • Figure 00130002
  • In einer Ausführungsform hat das Hydroxyl an der Kohlenstoffposition 5 eine S-Konfiguration, das Hydroxyl an der Kohlenstoffposition 6 hat eine R-Konfiguration und das Hydroxyl an der Kohlenstoffposition 15 hat eine R-Konfiguration. In einer weiteren Ausführungsform hat das Hydroxyl an der Kohlenstoffposition 5 eine R/S-Konfiguration, das Hydroxyl an der Kohlenstoffposition 6 hat eine R/S-Konfiguration und das Hydroxyl an der Kohlenstoffposition 15 hat eine R/S-Konfiguration.
  • Verbindung 4 hat die Formel:
  • Figure 00140001
  • In einer Ausführungsform hat das 5-Hydroxyl eine S-Konfiguration, das 12-Hydroxyl hat eine R-Konfiguration und das 18-Hydroxyl hat eine R-Konfiguration. In einer weiteren Ausführungsform hat das 5-Hydroxyl eine R/S-Konfiguration, das 12-Hydroxyl hat eine R/S-Konfiguration und das 18-Hydroxyl hat eine R/S-Konfiguration.
  • In Verbindungen 2 bis 4 ist R ein Wasserstoffatom oder ist ein pharmazeutisch verträgliche(s)/(r) Salz oder Ester, z.B. Methylester. Bevorzugte Analoga schließen Methyl-, Ethyl- und Glycerolester ein.
  • In Verbindungen 2 bis 4 sollte eingesehen werden, dass der Bezug zur „Hydroxyl"-Stereochemie exemplarisch ist und dass der Begriff geschützte Hydroxylgruppen sowie die freie Hydroxylgruppe einschließen soll.
  • Das/(Die) Hydroxyl(e) in Verbindungen 2 bis 4 können durch verschiedene Schutzgruppen, wie zum Beispiel solche in der Technik Bekannten, geschützt sein. Ein Fachmann kann leicht bestimmen, welche Schutzgruppe(n) für den Schutz der Hydroxylgruppe(n) nützlich sein kann/(können). Standardverfahren sind in der Technik bekannt und sind in der Literatur vollständiger beschrieben. Beispielsweise können geeignete Schutzgruppen von dem Fachmann ausgewählt werden und sind in Green und Wuts, „Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Kapitel 5 und 7, 1991, beschrieben, deren Beibringungen hierin unter Bezugnahme eingeschlossen sind. Bevorzugte Schutzgruppen schließen Methyl- und Ethylether, TMS- oder TIPPS-Gruppen, Acetat- oder Proprionatgruppen und Glycolether, wie zum Beispiel Ethylenglycol- und Propylenglycol-Derivate, ein.
  • Beispielsweise kann eine oder können mehrere Hydroxylgruppen mit einer schwachen Base, wie zum Beispiel Triethylamin, in Gegenwart eines Säurechlorids oder Silylchlorids behandelt werden, um eine Reaktion zwischen dem Hydroxylion und dem Halogenid zu erleichtern. Alternativ kann ein Alkylhalogenid mit dem Hydroxylion (das durch eine Base, wie zum Beispiel Lithiumdiisopropylamid, gebildet wird) zur Reaktion gebracht werden, um die Bildung des Ethers zu erleichtern.
  • Es sollte auch eingesehen werden, dass für die Verbindungen 3 und 4 nicht alle Hydroxylgruppen geschützt werden müssen. Es können eine, zwei oder alle drei Hydroxylgruppen geschützt werden. Dies kann durch die stöchiometrische Wahl der zum Schutz der Hydroxylgruppen verwendeten Reagenzien erreicht werden. In der Technik bekannte Verfahren können verwendet werden, um die mono-, di- oder tri-geschützten Hydroxy-Verbindungen zu trennen, z.B. HPLC, LC, Flash-Chromatographie, Gel-Permeations-Chromatographie, Kristallisation, Destillation usw.
  • Es sollte eingesehen werden, dass es ein oder mehrere chirale Zentren in jeder der vorstehend identifizierten Verbindungen gibt. Es sollte eingesehen werden, dass die vorliegende Erfindung alle stereochemischen Formen umfasst, z.B. Enantiomere, Diastereomere und Racemate von jeder Verbindung.
  • Der Begriff „pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester", wie hierin verwendet, bezieht sich auf solche Carboxylat-Salze, Aminosäure-Additionssalze und -ester der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die im Rahmen von solider medizinischer Beurteilung für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Patienten ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und desgleichen, entsprechend eines zumutbaren Nutzen/Risiko-Verhältnisses, geeignet und für ihre bestimmungsgemäße Verwendung wirksam sind, sowie zwitterionische Formen der Verbindungen der Erfindung, wo es möglich ist. Der Begriff „Salze" bezieht sich auf die relativ nichttoxischen, anorganischen und organischen Säureadditionssalze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Diese Salze können in situ während der letzten Isolierung und Reinigung der Verbindungen oder durch separates Reagieren der gereinigten Verbindung in Form ihrer freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und Isolieren des so gebildeten Salzes hergestellt werden. Diese können Kationen, die auf den Alkali- und Erdalkalimetallen, wie zum Beispiel Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und desgleichen, basieren, sowie nichttoxische Ammonium-, quartäre Ammonium- und Amin-Kationen, einschließlich, doch nicht auf Folgende beschränkt: Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und desgleichen, einschließen. (Siehe beispielsweise Berge, S. M., et al., „Pharamceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1–19). [Lakune] verlängerte Zeitdauer in einer Retard-Zusammensetzung. Retard-Zusammensetzungen sind in der Technik bekannt und ein Fachmann kann eine verträgliche Zusammensetzung, die auf allgemein anerkannten Parametern in der Technik basiert, formulieren. In einer bevorzugtesten Ausführungsform kann der Glycerolester bei der Behandlung von hierin beschriebenen inflammatorischen Zuständen in Retard-Zusammensetzungen, d.h. einem transdermalen Pflaster, wie in der Technik bekannt, verwendet werden. Geeignete Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Pflasters können im U.S.-Patent Nr. 5,814,599, 5,846,974 oder 4,201,211 gefunden werden. Besonderer können die Verbindungen transdermal unter Verwendung der Arten der Pflastertechnologien, die von der Ciba-Geigy Corporation und Alza Corporation erhältlich sind, überbracht werden. Die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann in Abständen oder bei einer stufenweisen, kontinuierlichen, konstanten oder kontrollierten Rate an ein warmblütiges Tier, wie zum Beispiel ein menschliches Wesen, erfolgen. Zusätzlich kann die Tageszeit und die Anzahl der Zeiten pro Tag, zu denen die pharmazeutische Formulierung verabreicht wird, variieren. Die Verabreichung erfolgt bevorzugt so, dass die Wirkstoffe der pharmazeutischen Formulierung mit dem inflammatorischen Zustand wechselwirken.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in Verfahren zur Behandlung von arterieller Entzündung, Arthritis oder kardiovaskulären Erkrankungen in einem Säugetier verwendet werden, die die Verabreichung von einer oder mehreren der vorstehend beschriebenen Verbindungen an das Säugetier umfassen.
  • Der Begriff „Subjekt", wie hierin verwendet, bezieht sich auf jedweden lebenden Organismus, in dem eine Immunreaktion, z.B. eine antiinflammatorische Reaktion, ausgelöst wird. Der Begriff Subjekt schließt Folgende ein, doch ist nicht auf diese beschränkt: Menschen, nicht-menschliche Primaten, wie zum Beispiel Schimpansen und andere Menschenaffen und Affenarten; Nutztiere, wie zum Beispiel Rinder, Schafe, Schweine, Ziegen und Pferde; Haussäugetiere, wie zum Beispiel Hunde und Katzen; Labortiere, einschließlich Nagetiere, wie zum Beispiel Mäuse, Ratten und Meerschweinchen, und desgleichen. Der Begriff bezeichnet kein bestimmtes Alter oder Geschlecht. Daher sollen erwachsene und neugeborene Subjekte, sowie Föten, ob männlich oder weiblich, umfasst werden.
  • Der Begriff „Säugetier", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen lebenden Organismus, der fähig ist, eine Immunreaktion auf ein Antigen auszulösen. Der Begriff Subjekt schließt Folgende ein, doch ist nicht auf diese beschränkt: nicht-menschliche Primaten, wie zum Beispiel Schimpansen und andere Menschenaffen und Affenarten, Schafe, Schweine, Ziegen, Pferde, Hunde, Katzen, Mäuse, Ratten und Meerschweinchen, und desgleichen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können eine „therapeutisch wirksame Menge" oder eine „prophylaktisch wirksame Menge" eines antiinflammatorischen Mittels der Erfindung einschließen. Eine „therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge, die bei Dosierungen und für Zeitspannen, die zum Erzielen des gewünschten therapeutischen Ergebnisses, z.B. einer Abnahme oder Prävention von Entzündung, die mit verschiedenen Erkrankungsstadien oder -zuständen in Verbindung gebracht werden, notwendig sind, wirksam ist. Eine therapeutisch wirksame Menge des antiinflammatorischen Mittels kann entsprechend der Faktoren, wie zum Beispiel des Erkrankungsstadiums, Alters, Geschlechts und Gewichts des Individuums, und der Fähigkeit des antiinflammatorischen Mittels zur Auslösung einer gewünschten Reaktion im Individuum variieren. Eine therapeutisch wirksame Menge ist auch eine, in der jedwede toxischen oder schädlichen Wirkungen des Antikörpers oder der Antikörperfraktion durch die therapeutisch vorteilhaften Wirkungen überwogen werden. Eine „prophylaktisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge, die bei Dosierungen und für Zeitspannen, die zum Erzielen des gewünschten prophylaktischen Ergebnisses notwendig sind, wirksam ist. Üblicherweise wird die prophylaktisch wirksame Menge geringer sein als die therapeutisch wirksame Menge, da eine prophylaktische Dosis in Subjekten vor oder in einer früheren Phase der Erkrankung verwendet wird.
  • Dosierungsregime können zur Bereitstellung der optimalen gewünschten Reaktion (z.B. einer therapeutischen oder prophylaktischen Reaktion) eingestellt werden. Beispielsweise kann ein einziger Bolus verabreicht werden, mehrere geteilte Dosen können im Zeitablauf verabreicht werden oder die Dosis kann proportional reduziert oder erhöht werden, wie durch die Erfordernisse der therapeutischen Situation angezeigt wird. Es ist insbesondere vorteilhaft, parenterale Zusammensetzungen in Dosierungseinheitsform zur Erleichterung der Verabreichung und Einheitlichkeit der Dosierung zu formulieren. Dosierungseinheitsform, wie hierin verwendet, bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für die zu behandelnden Säugetiersubjekte geeignet sind; jede Einheit enthält eine vorbestimmte Menge einer aktiven Verbindung, die zur Erzeugung der gewünschten therapeutischen Wirkung in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger berechnet wird. Die Ausführung für die Dosierungseinheitsformen der Erfindung werden durch die und direkt abhängig von (a) den einzigartigen Charakteristika der aktiven Verbindung und der zu erzielenden bestimmten therapeutischen oder prophylaktischen Wirkung, und (b) den Beschränkungen, die in der Technik des Zusammensetzens solch einer aktiven Verbindung zur Behandlung von Empfindlichkeit in Individuen inhärent sind, vorgeschrieben.
  • Ein exemplarischer, nichtbeschränkender Bereich für eine therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Menge eines antiinflammatorischen Mittels der Erfindung ist 0,1–20 mg/kg, bevorzugter 1–10 mg/kg. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass Dosierungswerte mit der Art und Schwere des zu lindernden Zustands variieren können. Es sollte weiter eingesehen werden, dass für jedwedes bestimmte Subjekt die spezifischen Dosierungsregime im Zeitablauf entsprechend des individuellen Bedarfs und der fachlichen Beurteilung der Person, die verabreicht oder die Verabreichung der Zusammensetzungen überwacht, eingestellt werden sollten und dass hierin dargelegte Dosierungsbereiche nur exemplarisch sind und den Rahmen oder die praktische Ausführung der beanspruchten Zusammensetzung nicht beschränken sollen.
  • Die antiinflammatorischen Verbindungen der Erfindung, z.B. Verbindungen 2 bis 4, können in pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Verabreichung an ein Subjekt geeignet sind, eingearbeitet werden. Üblicherweise umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung ein antiinflammatorisches Mittel der Erfindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Der „pharmazeutisch verträgliche Träger", wie hierin verwendet, schließt jedwede(s) oder alle Lösungsmittel, Dispersionsmedien, Beschichtungen, antibakteriellen und antifungalen Mittel, isotonischen und absorptionsverzögernden Mittel und desgleichen, die physiologisch verträglich sind, ein. Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Trägern schließen einen oder mehrere der Folgenden ein: Wasser, Kochsalzlösung, phosphatgepufferte Kochsalzlösung, Dextrose, Glycerol, Ethanol und desgleichen, sowie Kombinationen davon. In vielen Fällen wird es bevorzugt sein, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Polyalkohole, wie zum Beispiel Mannitol, Sorbitol oder Natriumchlorid, in der Zusammensetzung einzuschließen. Pharmazeutisch verträgliche Träger können weiter geringe Mengen an Hilfssubstanzen umfassen, wie zum Beispiel Benetzungs- oder Emulgiermittel, Konservierungsmittel oder Puffer, die die Haltbarkeitsdauer oder Wirksamkeit des antiinflammatorischen Mittels erhöhen.
  • Die antiinflammatorischen Mittel der Erfindung können in eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist, eingearbeitet werden. Andere geeignete Puffer schließen Folgende ein, doch sind nicht auf diese beschränkt: Natriumsuccinat, Natriumcitrat, Natriumphosphat oder Kaliumphosphat. Natriumchlorid kann zur Modifizierung der Toxizität der Lösung bei einer Konzentration von 0–300 mM (optimal 150 mM für eine flüssige Dosierungsform) verwendet werden. Kryoprotektiva können für eine lyophilisierte Dosierungsform eingeschlossen werden, hauptsächlich 0–10% Saccharose (optimal 0,5–1,0%). Andere geeignete Kryoprotektiva schließen Trehalose und Lactose ein. Füllstoffe können für eine lyophilisierte Dosierungsform eingeschlossen sein, hauptsächlich 1–10% Mannitol (optimal 2–4%). Stabilisatoren können sowohl in flüssigen als auch lyophilisierten Dosierungsformen verwendet werden, hauptsächlich 1–50 mM L-Methionin (optimal 5–10 mM). Andere geeignete Füllstoffe schließen Glycin, Arginin ein, können als 0–0,05% Polysorbat-80 (optimal 0,005–0,01%) eingeschlossen sein. Zusätzliche oberflächenaktive Mittel schließen die oberflächenaktiven Mittel Polysorbat 20 und BRIJ ein, doch sind nicht auf diese beschränkt.
  • Die Zusammensetzungen hierin können in einer Vielfalt von Formen vorliegen. Diese schließen beispielsweise Folgende ein: flüssige, halbfeste und feste Dosierungsformen, wie zum Beispiel flüssige Lösungen (z.B. injizierbare und durch Infusion verabreichbare Lösungen), Dispersionen oder Suspensionen, Tabletten, Pillen, Pulver, Liposomen und Suppositorien. Die bevorzugte Form hängt von der beabsichtigten Verabreichungsweise und therapeutischen Anwendung ab. Übliche bevorzugte Zusammensetzungen liegen in Form von injizierbaren oder durch Infusion verabreichbaren Lösungen vor, wie zum Beispiel Zusammensetzungen, die denen ähnlich sind, die zur passiven Immunisierung von Menschen verwendet werden. Die bevorzugte Verabreichungsweise ist parenteral (z.B. intravenös, subkutan, intraperitoneal, intramuskulär). In einer bevorzugten Ausführungsform wird das antiinflammatorische Mittel durch intravenöse Infusion oder Injektion verabreicht. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das antiinflammatorische Mittel durch intramuskuläre oder subkutane Injektion verabreicht. In der bevorzugtesten Ausführungsform wird das antiinflammatorische Mittel oral verabreicht.
  • Therapeutische Zusammensetzungen müssen üblicherweise unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen steril und stabil sein. Die Zusammensetzung kann als eine Lösung, Mikroemulsion, Dispersion, ein Liposom oder eine andere geordnete Struktur, die für eine hohe Arzneimittelkonzentration geeignet ist, formuliert werden. Sterile injizierbare Lösungen können durch Einarbeitung der aktiven Verbindung (d.h. Antigen, Antikörper oder Antikörperfraktion) in der erforderlichen Menge in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem oder einer Kombination von vorstehend benannten Bestandteilen nach Bedarf, gefolgt von Filtersterilisation, hergestellt werden.
  • Allgemein werden Dispersionen durch Einarbeitung der aktiven Verbindung in ein steriles Vehikel, das ein einfaches Dispersionsmedium und die erforderlichen anderen Bestandteile von den vorstehend Benannten enthält, hergestellt. Im Fall von sterilen, lyophilisierten Pulvern für die Herstellung von sterilen, injizierbaren Lösungen sind die bevorzugten Herstellungsverfahren Vakuumtrocknung und Spray-Trocknung, die ein Pulver des Wirkstoffs zuzüglich eines jedweden zusätzlichen gewünschten Bestandteils aus einer zuvor sterilfiltrierten Lösung davon ergibt. Die angemessene Fluidität einer Lösung kann beispielsweise durch die Verwendung einer Beschichtung, wie zum Beispiel Lecithin, durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen Partikelgröße im Fall von Dispersion und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln aufrechterhalten werden. Verlängerte Absorption von injizierbaren Zusammensetzungen kann durch den Einschluss eines Mittels, das die Absorption hinauszögert, beispielsweise Monostearat-Salze und Gelatine, in die Zusammensetzung bewirkt werden.
  • Das antiinflammatorische Mittel der vorliegenden Erfindung kann durch eine Vielfalt von in der Technik bekannten Verfahren verabreicht werden. Wie von dem Fachmann eingesehen werden wird, werden der Weg und/oder die Weise der Verabreichung in Abhängigkeit von den gewünschten Ergebnissen variieren. In bestimmten Ausführungsformen kann die aktive Verbindung mit einem Träger hergestellt werden, der die Verbindung gegen schnelle Freisetzung schützen wird, wie zum Beispiel eine Retardformulierung, einschließlich Implantaten, transdermalen Pflastern und mikroeingekapselten Versorgungssystemen. Biologisch abbaubare, biologisch verträgliche Polymere können verwendet werden, wie zum Beispiel Ethylenvinylacetat, Polyanhydride, Polyglycolsäure, Collagen, Polyorthoester und Polymilchsäure. Viele Verfahren zur Herstellung derartiger Formulierungen sind patentiert oder dem Fachmann allgemein bekannt. Siehe, z.B. Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, Hrsg., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann ein antiinflammatorisches Mittel der Erfindung oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem umsetzbaren essbaren Träger. Die Verbindung (und andere Bestandteile, falls erwünscht) kann auch in einer hart- oder weichschaligen Gelatinekapsel umschlossen, in Tabletten komprimiert oder direkt in die Nahrung des Subjekts eingearbeitet sein. Für die orale therapeutische Verabreichung können die Verbindungen mit Arzneistoffträgern eingearbeitet sein und in Form von einnehmbaren Tabletten, Bukkaltabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Wafern und desgleichen verwendet werden. Um eine Verbindung der Erfindung durch eine andere als die parenterale Verabreichung zu verabreichen, kann es nötig sein, die Verbindung mit einem Stoff zur Prävention ihrer Inaktivierung zu beschichten oder die Verbindung mit einem Stoff zur Prävention ihrer Inaktivierung gemeinsam zu verabreichen.
  • Wie hierin zuvor erwähnt, haben die hierin beschriebenen Verbindungen 2–4 und die pharmazeutisch verträglichen Analoga davon eine Verwendung bei der Prävention und Behandlung von klinischen Zuständen, die COX-Enzym(e) einschließen, die zu einem inflammatorischen Zustand führen. Beispielsweise macht die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung, mit dem/(den) COX-Enzym(en) zu interagieren, sie für die Prophylaxe und Behandlung von inflammatorischen Stadien, die mit spasmogenen Zuständen, allergischen Zuständen, Zuständen, die die Blutplättchenaggregation einschließen, und allgemeiner anerkannten inflammatorischen Zuständen in Verbindung gebracht werden, verwendbar.
  • Beispiele von spasmogenen Zuständen sind solche, die glattes Muskelgewebe einschließen, insbesondere Atemwegseinengung durch glatte Muskulatur, wie zum Beispiel Asthma (einschließlich idiopathischem Bronchialasthma), Bronchitis und arterielle Einengung durch glatte Muskulatur, wie zum Beispiel Koronarspasmus (einschließlich dessen, der mit Myokardinfarkt in Verbindung steht, der zum linksventrikulären Versagen, das zu Herzasthma führt, führen kann oder nicht), Ischämie-induzierte Myokardverletzung und Gehirnspasmus oder Schlaganfall (der zur Pathophysiologie des zentralen Nervensystems führen kann). Weitere Beispiele schließen durch abnormale muskuläre Kontraktion des Darms verursachte Darmerkrankung, wie zum Beispiel die Zustände, die als inflammatorische Darmfunktionsstörung bekannt sind, spastisches Colon und muköse Kolitis ein.
  • Beispiele von allergischen Zuständen sind extrinsisches Asthma, allergische Hauterkrankungen, die einen vollständigen oder teilweisen allergischen Ursprung besitzen, wie zum Beispiel Ekzem, allergische Darmerkrankungen (einschließlich Zöliakie), allergische Zustände des Auges, wie zum Beispiel Heuschnupfen (der zusätzlich oder alternativ auf den oberen Respirationstrakt wirken kann), allergische Rhinitis und allergische Konjunktivitis.
  • Beispiele von Zuständen, die Blutplättchenaggregation einschließen, sind solche, die aus Folgenden resultieren: Thrombose, einschließlich Schlaganfällen, die einen vollständigen oder teilweisen thrombotischen Ursprung besitzen, Koronarthrombose, Phlebitis und Phlebothrombose (die letzten zwei Zustände werden auch möglicherweise mit Entzündung in Verbindung gebracht).
  • Beispiele von inflammatorischen Zuständen sind solche der Lungen, Gelenke, Augen, des Darms, der Haut und des Herzes; insbesondere solche, die mit der Infiltration von Leukozyten in entzündetes Gewebe in Verbindung gebracht werden. Inflammatorische Lungenzustände schließen Folgende ein: Asthma; Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Bronchitis und zystische Fibrose (die zusätzlich oder alternativ den Darm oder anderes/andere Gewebe einschließen kann). Inflammatorische Zustände des Gelenks schließen Folgende ein: rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Zustände. Inflammatorische Zustände des Auges schließen Folgende ein: Uveitis (einschließlich Iritis) und Konjunktivitis. Inflammatorische Zustände des Darms schließen Folgende ein: Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa und distale Proktitis.
  • Inflammatorische Hauterkrankungen schließen solche ein, die mit Zellproliferation in Verbindung gebracht werden, wie zum Beispiel Psoriasis, Ekzem, Dermatitis, einschließlich ekzematöse Dermatitis, wie zum Beispiel atopische und seborrhoische Dermatitis, allergische oder reizende Kontaktdermatitis, Eczéma craquelé, photoallergische Dermatitis, phototoxische Dermatitis, Phytophotodermatitis, Strahlungsdermatitis und Stasedermatitis. Inflammatorische Hauterkrankungen schließen auch Folgende ein, sind aber nicht auf diese beschränkt: Geschwüre und Erosionen, die aus einer Verletzung resultieren, Verbrennungen, bullöse Störungen oder Ischämie der Haut oder Schleimhäute; mehrere Formen von Ichthyosen; Epidermolysis bullosa; hypertrophe Narben und Keloide; kutane Veränderungen von intrinsischem Altern und Photoaltern; Blasenbildung durch Reibung, die durch mechanisches Scheren der Haut verursacht wird; und kutane Atrophie, die aus der topischen Verwendung von Corticosteroiden resultiert. Außerdem schließen inflammatorische Zustände der Haut die Entzündung der Schleimhäute ein, wie zum Beispiel Cheilitis, aufgesprungene Lippen, nasale Reizung und Vulvovaginitis.
  • Inflammatorische Zustände des Herzes schließen Schädigung durch Koronarinfarkt ein. Andere inflammatorische Zustände schließen Gewebenekrose bei chronischer Entzündung, Endotoxinschock, Proliferationsstörungen der glatten Muskulatur (beispielsweise Restenose nach Angioplastie) und Gewebeabstoßung nach Transplantationsoperation ein.
  • Zusätzliche Beispiele für Erkrankungsstadien, die mit Entzündung in Verbindung gebracht werden, sind eingeschlossen, wie nachstehend beschrieben. Alle Beispiele von Erkrankungsstadien, die ein inflammatorisches Stadium oder einen inflammatorischen Zustand zeigen, das/der in dieser ganzen Patentschrift zitiert ist, sind im Konzept der Erfindung zur Behandlung von Entzündung eingeschlossen. Weiter sind diese Listen von inflammatorischen Zuständen exemplarisch und sind nicht vollständig. Der Fachmann würde zusätzliche inflammatorische Zustände erkennen, die in das Konzept vom Lindern entzündeter Zustände, worin PMNs und/oder Leukozyten lokal, relativ zu Grundlinien-Zuständen, aufgrund einer Verletzung an der, eines Insultes an der oder eines Stimulans für die Physiologie des Subjekts erhöht sind, fallen.
  • Entsprechend können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einem Verfahren zur Prävention oder Behandlung eines klinischen Zustands in einem Subjekt, wie zum Beispiel eines spasmogenen Zustands, eines allergischen Zustands, eines Zustands, der Blutplättchenaggregation einschließt, oder eines inflammatorischen Zustands, verwendet werden. Die Behandlung schließt die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von einer oder mehreren der Verbindungen 2 bis 4 der Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Analogons, wie hierin beschrieben, ein. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in einem Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Neurodegeneration oder Demenz, die mit HIV-Infektion in einem Subjekt in Verbindung gebracht werden, verwendet werden, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von einer oder mehreren der Verbindungen 2 bis 4 der Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Analogons, wie hierin beschrieben, einschließt.
  • In einer Ausführungsform können die antiinflammatorischen Mittel der Erfindung in ein Shampoo oder ein Körperreinigungsprodukt, z.B. eine Seife, zum Reinigen der Kopfhaut und/oder des Körpers eingearbeitet sein. Die Verwendung dieser Verbindungen in einem Shampoo oder Seifenprodukt kann zur Behandlung von Folgenden verwendet werden: Psoriasis, seborrhoische Dermatitis, pustulöse Dermatose und Kopfschuppen. Außerdem können die antiinflammatorischen Mittel der Erfindung, z.B. Verbindung 2 bis 4, und Kombinationen davon in topischen Lotionen zur Behandlung von vorstehend erwähnten Erkrankungen sowie Sonnenbrand, Giftefeu, Dermatitis und zur Verlangsamung des Wachstums von metastasenbildenden Krebsen verwendet werden. Alternativ können die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Alzheimer-Erkrankung verwendet werden, wo es bekannt ist, dass die Wirkung von antiinflammatorischen Mitteln zur Reduzierung der Langzeitwirkung(en) von Plaquebildung beiträgt. In einer alternativen Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung in einem Aerosol oder Spray zur Behandlung von Atemwegsentzündung, z.B. Bronchitis, Asthma, Pneumonie, Emphysem und Krankheiten des oberen Respirationstrakts im Allgemeinen, verwendet werden.
  • Ergänzende aktive Verbindungen können auch in die Zusammensetzungen eingearbeitet werden. In bestimmten Ausführungsformen wird ein antiinflammatorisches Mittel der Erfindung zusammen mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln, die zur Behandlung von Störungen, in denen Entzündung schädigend ist, verwendbar sind, formuliert und/oder verabreicht. Beispielsweise kann ein antiinflammatorisches Mittel der Erfindung zusammen mit einer oder mehreren zusätzlichen antiinflammatorischen Verbindungen, die andere Ziele binden, z.B. Rezeptoren, formuliert und/oder verabreicht werden. Darüber hinaus können ein oder mehrere antiinflammatorische Mittel der Erfindung in Kombination mit zwei oder mehr der vorhergehenden therapeutischen Mittel verwendet werden. Derartige Kombinationstherapien können zweckmäßigerweise niedrigere Dosierungen der verabreichten therapeutischen Mittel verwenden, was somit mögliche Toxizitäten oder Komplikationen, die mit den verschiedenen Monotherapien in Verbindung gebracht werden, vermeidet.
  • Überraschenderweise wurde unerwartet entdeckt, dass die Wechselwirkung zwischen Aspirin, COX-II und Omega-3-Fettsäuren eine antiinflammatorische Wirkung auf Gewebe hat. Außerdem bildet diese Kombination einzigartige Verbindungen mit den vorstehend identifizierten Formeln. Diese Verbindungen haben antiinflammatorische Eigenschaften und können als antiinflammatorische Mittel zur Behandlung von Erkrankungsstadien oder -zuständen verwendet werden, die Entzündung aufweisen, die mit diesen Erkrankungen oder Zuständen in Verbindung gebracht wird.
  • Zwei Klassen von Eicosanoiden, nämlich LT und bestimmte PG, vermitteln bedeutende Wirkungen, die für menschliche Erkrankung relevant sind. Obwohl die proinflammatorischen Rollen von LT und PG bekannt sind (Siehe 1), stellt die vorliegende Erfindung neue Beweise bereit, dass zuvor unbekannte LM und ihre stabilen Analoga wirksame gegenregulatorische Wirkungen bei PMN-vermittelter Gewebeverletzung und akuter Entzündung haben. Ähnlich ist bekannt, dass die Oxidation von Arachidonsäure in Endothelzellen (EC) zu 11,12-EET über p450 führen kann, was antiinflammatorische Eigenschaften durch Blockieren der Leukozytenadhäsionsmoleküle zeigt, und nichtenzymatische Oxidation von EPA ergibt auch Produkte, die noch identifiziert werden müssen, die EC runterregulieren.
  • Die vorliegenden Ergebnisse stellen bereit, dass die integrierte Wirtsreaktion, die als menschliche Erkrankungen erkannt werden, wie zum Beispiel arterielle Entzündung, Arthritis, kardiovaskuläre Erkrankungen, geriatrische inflammatorische Störungen, Reizdarm (Colon), Erysipel, ekzematös, Psoriasis, Urtikaria, Vaskulitis, mit AIDS verbundene Entzündung, okulare Entzündung, Asthma, pulmonale Entzündung, Lungenfibrose, teilweise ein gesamtes Gleichgewicht zwischen „pro"- und „anti"-inflammatorischen Signalen wiedergibt. Unter derartigen Signalen muss die Rolle von LM noch geklärt werden, wahrscheinlich da diese Produkte schnell gebildet werden, oft über transzelluläre Biosynthese, kurzlebig sind und lokal agieren. Diesbezüglich waren die Lipoxine (LX) und kürzlich aufgeklärte, durch Aspirin getriggerte LX (ATL) von Arachidonsäure- und ihren metabolisch stabilen Analoga von Interesse, da die Verlängerung ihrer biologischen Halbwertszeit ihre vorteilhaften Wirkungen in vivo verbessert.
  • Da ASA die Bildung von epimeren Formen von natürlich vorkommenden biologisch aktiven Eicosanoiden auslöst (Literatur 9), wurde das Konzept, dass NSAIDs möglicherweise die Bildung neuartiger Vermittler aus ω-3-PUFAs begünstigen, getestet. Inflammatorische Exsudate, die in murinen Luftkammern über Injektionen von TNF-α mit ω-3 und ASA dabei (2h) in die Kammer (intrapouch) gebildet wurden, erzeugten mehrere neuartige Verbindungen (4). Diesen Mäusen wurde eine Standardnahrung für Nagetiere gefüttert, die 0,26% ω-3-PUFA enthielt. LC/MS/MS-Analysen der aus dem Exsudat stammenden Stoffe zeigten Monohydroxysäuren, die in ausgewählten Ionenchromatogrammen von erhaltenen Ergebnissen, abgerufen bei m/z 317 (4A), dargestellt sind, d.h. 18-Hydroxy-EPA (18-HEPE) und 5-HEPE, die zusammen mit synthetischer 5S-HEPE eluieren, sowie neuartige Trihydroxy-enthaltende Verbindungen, die von C20:5 abstammen. LC-Retentionszeiten und MS/MS-Spektren (4B und 4C) ergaben Produkt-Ionen, die mit den Strukturen übereinstimmen, die in den jeweiligen Einfügungen gezeigt sind, nämlich m/z 317 = (M-H)~-H2O-CO2. Diagnostische Ionen, die mit der Identifizierung von 18-HEPE übereinstimmen, lagen bei m/z 259 (4B) und 5-HEPE bei m/z 115 (4C) vor. Diese Kriterien wurden durchweg zur Identifizierung verwendet. Die Stereochemie des Alkohols am Kohlenstoff 18 wurde für aus Exsudat stammende 18-HEPE unter Verwendung einer chiralen Säule aufgeklärt und eine Referenz 18R-HEPE wurde über biogene Synthese unter Verwendung von B. megaterium (siehe 5, Materialien und Methoden) hergestellt. Diese Mikrobe monooxygeniert Fettsäuren und wandelt beispielsweise C20:4 zu 18R-HETE um (22. Capdevila, J. H., S. Wei, C. Helvig, J. R. Falck, Y. Belosludtsev, G. Truan, S. E. Graham-Lorence und J. A. Peterson. 1996. The highly stereoselective oxidation of poly-unsaturated fatty acids by cytochrome P450BM-3. J. Biol. Chem. 271: 22663–22671; und 23. Ruettinger, R. T. und A. J. Fulco. 1981. Epoxidation of unsaturated fatty acids by a soluble cytochrome P-450-dependent system from Bacillus megaterium. J. Biol. Chem. 256: 5728–5734.). Die Alkohol-Konfiguration an Position 18 erwies sich als > 98% R. Diese Ergebnisse zeigten, dass murine inflammatorische Exsudate, die in vivo C20:5, ω-3 und ASA ausgesetzt waren, 5S-HEPE der Serie 5 des 5-Lipoxygenase-Wegs, ein Produkt, das auch mit menschlichen PMNs identifiziert wurde, sowie eine neuartige 18R-HEPE bildeten, deren Bildungsweg bestimmt wurde (vide infra) (24. Lee, T. H., J. M. Menica-Huerta, C. Shih, E. J. Corey, R. A. Lewis und K. F. Austen. 1984. Characterization and biologic properties of 5,12-dihydroxy derivatives of eicosapentaenoic acid, including leukotriene B5 and the double lipoxygenase product. J. Biol. Chem. 259: 2383–2389.). Inflammatorische Zellen aus dem Exsudat der Luftkammer aus diesen ASA- und EPA-behandelten Mäusen enthielten überwiegend PMN (wie in 4), die zahlenmäßig 25–50% niedriger waren als in Exsudaten, die mit TNF-α allein gebildet wurden (n = 3, dargestellt in 6). Wenn diese Exsudate mit Ionophor A23187 (4 μM) aktiviert wurden, bildeten sie auch im Wesentlichen gleiche Mengen an 18R-HEPE (10,2 ± 4,3 ng/104 Zellen) und 5S-HEPE (10,9 ± 2,9 ng/104 Zellen). 4A–D zeigen inflammatorische Exsudate aus murinen, dorsalen Kammern, die mit Aspirin behandelt wurden, um neuartige Verbindungen, die durch LC/MS/MS gezeigt sind, zu bilden; TNFa-induzierte Leukozytenexsudate wurden bei 6 h aus FVB-Mäusen, denen ASA (3,5 h bei 500 μg/Luftkammer) und EPA (4 h bei 300 μg/Kammer) gegeben wurde, gesammelt, enthielten 2,3 +/– 0,5 × 106 Leukozyten/Kammer) (Siehe Methoden);
  • Es wurden auch Beweise für neuartige Trihydroxy-enthaltende Produkte in diesen inflammatorischen Exsudaten erhalten (4D). Die im MS/MS vorliegenden Ionen stimmten mit einem Trihydroxy-enthaltenden Produkt aus 20:5 mit einem Parent-Ion bei m/z 349 = (M-H)- und Produkt-Ionen von struktureller Bedeutung vorliegend bei m/z 291 und 195, die mit der in der Einfügung gezeigten Fragmentierung (4D) übereinstimmen, überein. Auch ein beobachtetes UV-Absorptionsmaximum bei 270 nm, das ein konjugiertes Trien anzeigt, zusammen mit der Gegenwart von m/z 291 (Spaltung der C17-C18-Positionen) sowie die 20-Kohlenstoffstruktur implizieren, dass 18R-HEPE und die TriHEPE biosynthetisch verwandt waren.
  • Es war von Interesse, zu bestimmen, ob diese neuen Verbindungen auch von menschlichen Zellen gebildet wurden und ob sie biologische Aktivitäten besitzen. Dazu wurden menschliche ECs, die dafür bekannt sind, dass sie COX-2 mit IL-1β oder Hypoxie (nicht gezeigt) induzieren, mit EPA gepulst und mit ASA behandelt und extrahierte Stoffe wurden der LC/MS/MS-Analyse unterworfen (7A). Selected-Ion-Monitoring bei m/z 259 zeigte, dass mit ASA behandelte HUVECs EPA zu 18R-HEPE umwandelten (7A). Auch mit ASA und EPA erzeugte HMVECs bildeten 18-HEPE (10,6 ng/104 Zellen) und 15-HEPE (6,0 ng/106 Zellen) (n = 2, vier Bestimmungen; Daten nun gezeigt). Diese Beobachtungen implizierten die Beteiligung von COX-2 bei der Bildung dieser Verbindungen, was sich mit der Aussetzung von rekombinanter menschlicher COX-2 zu ASA und ω-3-PUFA als zutreffend erwies (8 und Tabelle 1), Ergebnisse, die von klinischer Bedeutung sind.
  • Wie in Tabelle 1 gezeigt ist, wurde Linolsäure (C18:2) zu sowohl 13-Hydroxy-9Z,11E-octadocadiensäure (13-HODE; n-5-Oxygenierung) als auch 9-HODE (ω-9) umgewandelt, die durch ASA sehr verringert wurden, doch nicht vollständig beseitigt wurden. AA wurde zu 15R-HETE (n-5) sowie 11R-HETE (n-9) umgewandelt, was mit den früheren Ergebnissen übereinstimmt. ASA löste das Auftreten von Lipoxygenase-Aktivität aus, die zur Bildung von 15R-HETE durch acetylierte COX-2 umschaltete (Literatur 9, 14, 15), die die Bildung von 11R-HETE nicht zu beeinflussen schien (Tabelle 1 und 8). 11R-HEPE war mit EPA und COX-2 das Hauptprodukt, mit geringeren Mengen von 15R-HEPE (n-5) und 18R-HEPE (n-2). 1-14C-markierte EPA wurde verwendet, um Vorläufer-Produkt-Verhältnisse zu bestätigen (n = 3 wie in 2 in Methoden). ASA-Acetylierung von COX-2 (8 zur Identifizierung eines jeden der neuartigen Reaktionsprodukte und in ihrem jeweiligen Massenspektrum angezeigt) führte zu einer ungefähr zweifachen Erhöhung von 18R-HEPE (n-2), mit einer Reduzierung von > 85% von 11R-HEPE (das Verhältnis der positionellen Oxygenierung mit C20:5 betrug 1:1:0,3, mit 18R ~ 15R > 11R). Daher weisen sie zusammen darauf hin, dass acetylierte COX-2 in ECs (7) eine bestimmende Quelle von 18R-HEPE und 15R-HEPE war.
  • Interessanterweise und anders als die isolierten COX-2-Produktprofile waren weder 11R-HEPE (von C20:5) noch 11R-HETE (von C20:4) die Hauptprodukte der vaskulären ECs (Tabelle 1 und 7). Mit dem selektiven COX-2-Inhibitor NS398 wurden diese Oxygenierungen reduziert und es schien lediglich die Bildung von 18R-HEPE aus EPA der Inhibierung zu entkommen (Tabelle 1). Diese Ergebnisse deuten an, dass die Behandlung mit ASA an lokalen Stellen der Entzündung zusammen mit der Verabreichung von ω-3-PUFA (d.h. EPA; C20:5, ω-3), wie durch Cytosin-gesteuerte akute Entzündung erläutert ist (4 und 6), EPA über COX-2 zu 18R-HEPE und 15R-HEPE umwandeln kann.
  • Da menschliche PMNs durch ASA getriggerte, von COX-2 stammende 15R-HETE zu 15-epi-LXA4 umwandeln (Literatur 9) und EPA zu LX der Serie 5 (25. Serhan, C. N., P. Y. Wong und B. Samuelsson. 1987. Nomenclature of lipoxins and related compounds derived from arachidonic acid and eicosapentaenoic acid. Prostaglandins 34: 201–204.) durch menschliche Leukozyten sowie Forellen-Makrophagen (26. Hill, D. J., D. H. Griffiths und A. F. Rowley. 1999. Trout thrombocytes contain 12- but not 5-lipoxygenase activity. Biochim. Biophys. Acta 1437: 63–70.) umgewandelt wird, verarbeiten aktivierte menschliche PMNs, die an Phagozytose beteiligt sind, acetylierte, von COX-2 stammende C20:5, ω-3-Produkte 18R-HEPE und 15R-HEPE wurden beurteilt. Serum treated zymosan (Serum-behandeltes Zymosan – STZ), ein phagozytischer Stimulus, zeigte die Verwendung und Umwandlung von acetylierter COS-2 C20:5 stammenden Produkten zu zwei Klassen von Trihydroxy-fortsetzender EPE, die wieder durch Selected-Ion-Monitoring bei m/z 349,5 (M-H)-, dem Basispeak/Molekülion für diese Produkte (7B), bestimmt wurden. Eine, in 7C gezeigt, ergab im Wesentlichen das gleiche MS/MS, das in 4D von murinen Zellen beobachtet wurde, und stimmte mit der 5,12,18R-TriHEPE-Struktur, die in der Einfügung dargestellt ist, die diagnostische Ionen (7C) wie m/z 305, 233, 195 und 291 (4D) ergibt, überein.
  • Dieses Produkt ist eine 18R-Hydroxy-tragende „LTB5-artige" Struktur (siehe 7D, Einfügung). Tatsächlich wurde die isolierte 18R-HEPE, wenn sie wie vorstehend mit aktivierten PMNs inkubiert wurde, zu mehreren Verbindungen, einschließlich dieses Produktes, umgewandelt. Es wurde auch synthetisches LTB5, das mit B. megaterium-Homogenat und NADPH bei pH 8,0 zur Erleichterung von Hydroxylierungen (Literatur 23) inkubiert wurde, zu einem Trihydroxy-Produkt (n = 3) mit einem Ion bei m/z 291, das für die Gegenwart der 18R-Alkoholgruppe (5), wie von menschlichen PMNs erhalten wurde, in 7C gezeigt, charakteristisch ist, umgewandelt. Es häuften sich diese unabhängigen Hinweise, dass PMNs 18R-HEPE aufnehmen, die durch deren 5-Lipoxygenase, um molekularen Sauerstoff einzuschieben, und in anschließenden Schritten zu 5-Hydro(peroxy)-18R-DiH(p)EPE und durch 5(6)-Epoxid-Bildung zu 5,12,18R-TriHEPE (ein 18R-tragendes LTB5-artiges Produkt) umgewandelt wird, die wahrscheinlich die Stereochemie von LTB5 besitzt, die 18R-Chiralität des Vorläufers beibehält.
  • In einer analogen biosynthetischen Weise wurde 15R-HEPE durch PMN über 5-Lipoxygenierung zu einem LXA5-Analogon der Serie 5 (7D) umgewandelt, das auch deren C15-Konfiguration beibehält. Sein MS/MS ergab auffällige Ionen, m/z 305, 233 und 251, die im MS/MS-Spektrum, nämlich 15-epi-LXA5, dargestellt sind, das mit 15S-enthaltenden LX5-Strukturen (Serie 5) übereinstimmt, die von endogenen Quellen von EPA in Forellen-Makrophagen beobachtet wurden. In diesem Fall wird die Chiralität des Vorläufers 15R durch menschliches PMN zur Bildung von 15-epi-LXA5 (7D) erhalten, das das ω-3-Analogon der Serie 5 von 15-epi-LXA4 ist. Wie bei der LX-Biosynthese, war die Umwandlung von sowohl 18R- als auch 15R-HEPE durch aktivierte PMNs mit 5-Lipoxygenierung von einer Reduktion der LTB4-Bildung begleitet (nicht gezeigt). Zusammen zeigen diese Ergebnisse, dass isolierte menschliche ECs und PMNs (7) die neuartigen Produkte, die mit inflammatorischen Exsudaten beobachtet wurden, bilden können (1–4 und Tabelle 1 und 2).
  • Transendotheliale Migration ist ein entscheidender Vorgang bei der PMN-Rekrutierung und Entzündung und ein erkannter Aktionsort für traditionelle antiinflammatorische Therapien (27. Cronstein, B. N., S. C. Kimmel, R. I. Levin, F. Martiniuk und G. Weissmann. 1992. A mechanism for the antiinflammatory effects of corticosteroids: The glucocorticoid receptor regulates leukocyte adhesion to endothelial cells and expression of endothelial-leukocyte adhesion molecule 1 and intercellular adhesion molecule 1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 9991–9995.). Endogene Lipidvermittler, die diese Zell-Zell-Wechselwirkungen steuern können, sind von Interesse. Daher wurden 5,12,18R-TriHEPE und Vorläufer 18R-HEPE von menschlicher PMN-Transmigration beurteilt und eingeschätzt. Beide Verbindungen inhibierten LTB4-stimulierte transendotheliale PMN-Migration (9A) mit einer offensichtlichen IC50 für 5–50 nM für 5,12,18R-TriHEPE und IC50 von > 1,0 μM für 18R-HEPE. Somit inhibierten die neuen Mitglieder der Serie 5, nämlich 18R-tragende Trihydroxy-HEPE und 18R-HEPE, die PMN-Migration, wie auch das 15-epi-LXA4 machte, und in Omega und Analogon, die parallel zum direkten Vergleich getestet wurden (10A, Tabelle 1 und Tabelle 2). Ihre Rangreihenfolge der Stärke war: stabiles 15-epi-LXA4-Analogon > 5,12,18R-TriHEPE > 18R-HEPE.
  • Der G-Protein-gekoppelte Rezeptor für LTB4 wurde identifiziert (28. Yokomizo, T., T. Izumi, K. Chang, T. Takuwa und T. Shimizu. 1997. A G-protein-coupled receptor for leukotriene B4 that mediates chemotaxis. Nature 387: 620–624.) und zur Bestimmung, ob diese 18R-enthaltenden Produkte mit menschlichen LTB4-Rezeptoren zur Blockierung von PMNs wechselwirken, wurde dieser Rezeptor aus berichteten Sequenzen kloniert (Literatur 11) und stabil in HEK293-Zellen für kompetitive Bindungsexperimente exprimiert (10B). Der Homoligand LTB4 konkurrierte effektiv (IC50 ~ 2,5 nM). 18R-HEPE tat das nicht; während sowohl LTB5 als auch 5,12,18R-TriHEPE konkurrierten (IC50 0,5 μM), was mit LTB5 > 5,12,18R-TriHEPE eine Tendenz angab.
  • Obwohl die 5,12,18R-TriHEPE und eine ähnliche Struktur (d.h. LTB5) im Wesentlichen weniger wirksam als LTB4 der Serie 4 waren, was mit der reduzierten PMN-Aktivität von LTB5 übereinstimmt (Literatur 24), lag ihre Stärke zum Ersetzen von [3H]LTB4 im Bereich von derzeit zugänglichen synthetischen LTB4-Rezeptorantagonisten (nicht gezeigt). Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass 5,12,18R-TriHEPE als ein Dämpfer für LT-vermittelte Reaktionen in vivo, wenn sie in geeigneten Mengen in der Mikroumgebung gebildet wird, sowie als ein Biotemplat (12) für die Totalsynthese von neuen Klassen von Rezeptorantagonisten dient.
  • Bei intravenöser Verabreichung in den Schwanz bei niedrigen Niveaus (100 ng) war 5,12,18R-TriHEPE ein wirksamer Inhibitor der PMN-Infiltration in murine, dorsale Luftkammern (10C), wie auch ein stabiles 15-epi-LX-Analogon war, das zu gleichen Dosen zum Zweck des direkten Vergleichs gegeben wurde. 18R-HEPE hatte in vivo ebenfalls etwas Aktivität (< 5,12,18R-TriHEPE), wohingegen es mit isolierten menschlichen PMNs bei transendothelialer Migration weit weniger wirksam war und offensichtlich nicht mit rekombinanten LTB4-Rezeptoren bei diesen Konzentrationen wechselwirkte.
  • Andere weit verwendete NSAIDs (d.h. Acetaminophen und Indomethacin) wurden auch mit rekombinanter COX-2 und C20:5, wie in Tabelle 1, zur Bestimmung, ob sie die Umwandlung zu HEPE veränderten, getestet (Tabelle 2). Jedes inhibierte 11-HEPE um > 95%. Interessanterweise hielt die Bildung von 18R-HEPE und 15R-HEPE (Verhältnis ~ 1:1) in Gegenwart von entweder Acetaminophen oder Indomethacin bei Konzentrationen so hoch wie 2 mM an, obwohl die Niveaus von 15R- und 18R-HEPE um drei- bis achtmal ihrer Niveaus bei Abwesenheit von Inhibitoren (n = 3) reduziert waren. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Oxygenierung von ω-3-Fettsäuren zu R-enthaltenden Monohydro(peroxy)-enthaltenden Produkten nicht auf ASA-Behandlung und Arachidonat beschränkt ist. Tatsächlich wurden C18:2, C18:3 und C22:6 auch durch NSAID-COX-2-Komplexe zu neuartigen Reaktionsprodukten umgewandelt (Siehe 11A, B und C). Also erlauben diese häufig verwendeten NSAIDs und selektive COX-2-Inhibitoren (Tabelle 1 und Tabelle 2) nach wie vor die PUFA-Oxygenierung durch aktivierte ECs, die NSAIDs ausgesetzt werden (7), und an Entzündungsstellen, wo der Grad der COX-2-Wechselwirkungen mit Arzneimitteln die Bildung von neuartigen oxygenierten Formen von PUFAs ermöglicht. Trotz der Berichte der möglichen vorteilhaften Bedeutung von ω-3-PUFAs (d.h. C20:5) in Menschen (Literatur 1–6), der Oxygenierung durch COX-2 zur Bildung von neuartigen biologisch aktiven Verbindungen, wurde dies in Menschen oder isolierten Zellen nicht angegangen. In Fischen sind sowohl C20:5 als auch C20:4 in Makrophagen und Blättchen zur Bildung von Eicosanoiden der Serien 5 und 4, einschließlich PG, LT und LX, mit im Wesentlichen gleicher Menge mobilisiert (Literatur 26). Die vorliegende Erfindung stellt bereit, dass inflammatorische Exsudate aus mit ASA und EPA behandelten Mäusen neuartige Verbindungen bilden (4), die auch von menschlichen ECs, rekombinanter COX-2 und PMNs gebildet werden (5). Angesichts der Milligramm- bis Gramm-Mengen von ω-3-PUFA, die als Nahrungsergänzungsmittel genommen werden, (Literatur 1–6) und des großen Gebiets von Mikrovaskulatur, die hochregulierte COX-2 haben kann, repräsentiert die Umwandlung von EPA durch ECs und benachbarte Zellen, wie in den vorliegenden Experimenten beobachtet wurde (4–8), eine bedeutende Menge bei lokalen Mikroumgebungen. Diese COX-2-NSAID-abhängigen Umwandlungen von ω-3-PUFA sind wahrscheinlich in entzündeten oder erkrankten Geweben erhöht, wo COX-2 hochreguliert und eine Determinante ist, die sich auf den Fettsäure-Metabolismus auswirkt, wenn NSAIDs von therapeutischem Nutzen sind, nämlich bei Mikroentzündung.
  • Analog zur 15-epi-LX-Biosynthese wurde von EPA und COX-2 stammende 15R-HEPE durch 5-Lipoxygenierung mit 5(6)-epoxidierter Bildung in Leukozyten zur Bildung der Serie 15-epi-LX5 umgewandelt (11). Die stabilen Analoga von 15-epi-LX4, die an ihrer C15-Position bis Position 20 mit großen Gruppen modifiziert sind, halten inaktivierenden Enzymen stand und sind in vivo stärker, was zur Inhibierung des PMN-Trafficking sowie zur Bildung und zu Wirkungen von entscheidenden proinflammatorischen Cytokinen führt (Literatur 10 und 16). Daher sollten 15-epi-LXs der Serie 5 auf eine ähnliche Weise agieren, da sie eine ∇17-18-Doppelbindung besitzen und somit als ein ω-3-abstammendes 15-epi-LX-Analogon fungieren könnten.
  • Da COX-2-NSAID-abhängige Oxygenierung (z.B. 18R- und 15R-) in vivo zu biologisch aktiven Verbindungen führte, die transendotheliale PMN-Migration und -Infiltration blockieren, stellen die Ergebnisse eine Grundlage für einen neuartigen Wirkmechanismus von NSAIDs und ω-3-Nahrungsergänzung bereit, nämlich die Erzeugung von endogenen funktionellen Reihen von Lipidsignalen (Tabelle 1 und 4 und 7), die, bei der Dämpfung von entscheidenen Vorgängen bei Mikroentzündung, einige der vorteilhaften Wirkungen, die für ω-3-Therapien in menschlichen Tests beobachtet wurden, vermitteln könnten. In diesem Zusammenhang wird auch 13-HODE, ein anerkanntes Lipoxygenase-Produkt, das Blättchen-EC-Wechselwirkungen runterreguliert (29. Buchanan, M. R., P. Horsewood und S. J. Brister. 1998. Regulation of endothelial cell and platelet receptor-ligand binding by the 12- and 15-lipoxygenase monohydroxides, 12-, 15-HETE and 13-HODE. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 58: 339–346.), durch COX-2 gebildet (Tabelle 1 und 2) und tritt wie DHA (C22:6) (10C) in diese Wegreihe und Klasse von Vermittlern ein (12). Daher wurde überraschenderweise entdeckt, dass COX-2-Wechselwirkungen mit NSAIDs zu neuartigen Oxygenierungen eines großen Bereichs von Lipid-Vorläufern zur Bildung biologisch aktiver Verbindungen, wie in 13 dargestellt, führen und bei der therapeutischen Behandlung verwendet werden können.
  • Da nun ungeeignete inflammatorische Reaktionen als Beitrag zu kardiovaskulärer Erkrankung (Ridker, P. M., M. Cushman, M. J. Stampfer, R. P. Tracy und C. H. Hennekens. 1997. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N. Engl. J. Med. 336: 973–979.), sowie in klinischen Syndromen, wo PMN-vermittelte Gewebeverletzung bedeutend ist (Literatur 11), identifiziert wurden, eröffnen die Identifizierung dieser neuartigen ω-3-PUFA verarbeitenden Wege, die durch Zell-Zell-Wechselwirkungen hervorgerufen werden, und die unerwartete Bedeutung von NSAIDs neue Wege zur Betrachtung des potentiellen klinischen Schutzes, der durch ω-3-PUFA-basierte Ergänzung und Mechanismen zur Erzeugung wirksamer lokaler endogener Vermittlung, die die Mikroentzündung steuern (4–11), bereitgestellt wird. Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung eine Grundlage zur Umgehung ungewollter Wirkungen von gegenwärtigen antiinflammatorischen Therapien sowie potentielle biochemische Hinweise und/oder Marker von wirksamer ω-3-Nahrungsergänzung bereit.
  • Tabelle I. Hydroxy-Verbindungen, die aus PUFA und rekombinanter menschlicher COX-2 mit ASA oder einem selektiven COX-2-Inhibitor erzeugt wurden.
    Figure 00350001
  • Tabelle 2. NSAID – Menschliche rekombinante COX-2 (Umwandlung von n-3 C20:5)
    Figure 00350002
  • EXPERIMENTELLES
  • Materialien und Methoden
  • Zymosin, Hematin, NADPH und ASA waren von Sigma-Aldrich. EPA (Cayman Chemical) und andere synthetische Standards, Hydroxyfettsäuren und Zwischenverbindungen, die zur Identifizierung verwendet wurden, wurden von Cascade Biochem Ltd. erworben. Bacillus megaterium war von American Type Culture Collection. Materialen, die in Flüssigchromatographie-Random-Massenspektrometrie (LC/MS/MS)-Analysen verwendet wurden, waren von in (20. Gronert, K., C. B. Clish, M. Romano und C. N. Serhan. 1999. Transcellular regulation of eicosanoid biosynthesis. In Eicosanoid Protocols. E. A. Lianos, Herausgeber. Humana Press, Totowa, NJ. 119–144.) angegebenen Händlern.
  • Menschliche PMNs wurden frisch aus venösem Blut von gesunden Freiwilligen (die für 2 Wochen vor der Spende das Einnehmen von Medikamenten unterließen; Brigham and Woman's Hospital protocol Nr. 88-02642) mittels Ficoll-Gradient isoliert und gezählt. Menschliche umbilikale Venen- oder mikrovaskuläre ECs (HUVECs bzw. HMVECs) wurden für transendotheliale Migration kultiviert (Literatur 10), HMVEC-Monoschichten (eine, zwei oder drei Passagen) wurden auf permeablen Polycarbonat-Trägern, die mit 0,1% Gelatine vorbeschichtet waren, für Inkubationen mit NSAIDs und PUFA ausgelegt (–2 × 105 Zellen/cm2).
  • Inflammatorische Exsudate wurden durch Injektion von TNF-α (R & D Systems) in die Kammer in 6 d-dorsale Luftkammern mit (Literatur 16) 6–8 Wochen alten männlichen FVB-Mäusen (Standardnahrung für Nagetiere 5001, die 0,26% n-3-Fettsäuren enthält, gefüttert) initiiert, gefolgt von ASA (500 μg) bei 3,5 h und 300 μg C20:5/Kammer bei 4 h. Bei 6 h wurden die Kammern gespült (3 ml Kochsalzlösung) und Exsudat-Zellen wurden gezählt und aktiviert 94 μM A23187, 37°C, 20 min). Inhibierung von TNF-α-stimulierter (100 ng/Kammer, FVB-Stamm) PMN-Infiltration mit intravenöser Schwanz-Injektion von entweder 18R-Hydroxyeicosapentaensäure (HEPE), 5,12,18R-HEPE oder vom 15-epi-LXA-Analogon wurde mit den bei 4 h entnommenen Kammerspülungen bestimmt (Literatur 16).
  • Spezifische Bindung von [3H]LTB4 (NEN Life Science Products) wurde mit menschlichen embryonischen Nieren (HEK)-293-Zellen, die stabil mit meschlichem LTB4-Rezeptor transfiziert wurden, durchgeführt (Chiang, N., K. Groner, C. B. Clish, J. A. O'Brien, M. W. Freeman und C. N. Serban. 1999, Leukotriene B4 receptor transgenic mice reveal novel protective roles for lipoxius and aspirin-triggered lipoxins in reperfusion. J. Clin. Invest. 104: 309–316). Menschliche rekombinante COX-2 (ein Geschenk von Dr. R. A. Copeland, DuPont Merck, Wilmington, DE) wurde in 5/9-Insektenzellen (American Type Culture Collection) überexprimiert, mit mikrosomalen Fraktionen (~8 μl), die in Tris (100 mM, pH 8,0) suspendiert waren, wie in Literatur 21. George, H. J., D. E. Van Dyk, R. A. Straney, J. M. Trzaskos und R. A. Copeland. 1996. Expression purification and characterization of recombinant human inducible prostaglandin G/H synthase from baculovirus-infected insect cells. Protein Expres. Purif. 7: 19–26. NSAIDs wurden vor der Zugabe von PUFA (20 μM) für 30 min bei 37°C inkubiert (d.h. ASA ~1 mM) und die Umwandlungen wurden auch unter Verwendung von 1-14C-markierter C20:4 (Siehe 2A und 2B) oder C20:5 (NEN Life Science Products) (Siehe 2C und 2D) kontrolliert.
  • Zur biogenen Synthese von Zwischenverbindungen und Referenzverbindungen wurde B. megaterium in Bacto Nutrient Broth (Fisher Scientific) bei 30°C unter Schütteln wachsen gelassen. Zur Herstellung von Standards für 18R-HEPE wurde eine biogene Synthese verwendet, wobei B. megaterium-Sonikate mit NADPH (2 mM) und C20:5 (EPA) (330 μM) in 2 M Tris-Puffer. pH 8,1, inkubiert wurden. Ähnliche Bedingungen wurden zur Umwandlung von LTB5 (15 μM) zu neuartigen Produkten eingesetzt; siehe Ergebnisse. Die Inkubationen wurden mit Deuterium-markierten inneren Standards (15-HETE und C20:4) für die LC/MS/MS-Analyse, bei der ein Finnigan LCQ, das mit einer LUNA C18-2 Säule (150 × 2 mm; 5 μM) und einem schnellen Spektren scannenden UV/VIS-Detektor ausgestattet war, verwendet wurde, extrahiert. Es wurde auch eine Chiralcel CB-H Säule (J. T. Baker) zur Bestimmung der R- und S-Alkohol-Konfigurationen von Monohydroxy-PUFA unter Verwendung von isokratischen (Hexan/Isopropanol 96:4 Vol./Vol.) verwendet. Ausführliche Vorschriften zur Isolierung, Quantifizierung und strukturellen Bestimmung von Lipid-abstammenden Vermittlern wurden kürzlich beschrieben und hier im Wesentlichen, wie für die Aufklärung der neuartigen Produkte beschrieben, verwendet.

Claims (7)

  1. Verbindung, die die Formel 2 hat:
    Figure 00390001
    worin R ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliche(s)/(r) Salz oder Ester ist und worin P ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe ist; oder eine Verbindung, die die Formel 4 hat:
    Figure 00390002
    worin R ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliche(s)/(r) Salz oder Ester ist und worin ein oder mehrere P's Wasserstoffatome oder eine oder mehrere Schutzgruppen oder Kombinationen davon sind; oder eine Verbindung, die die Formel 3 hat:
    Figure 00390003
    worin R ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliche(s)/(r) Salz oder Ester ist und worin ein oder mehrere P's Wasserstoffatome oder Schutzgruppen oder Kombinationen davon sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin der C-18-Kohlenstoff der Formel 2 eine R- oder S-Konfiguration aufweist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel 4 hat.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin der C-5-Kohlenstoff eine S-Konfiguration aufweist, der C-12-Kohlenstoff eine R-Konfiguration aufweist und der C-18-Kohlenstoff eine R-Konfiguration aufweist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin in Formel 3 der C-5-Kohlenstoff eine S-Konfiguration aufweist, der C-6-Kohlenstoff eine R-Konfiguration aufweist und der C-15-Kohlenstoff eine R-Konfiguration aufweist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Entzündung in einem Subjekt.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung bei der Behandlung von arterieller Entzündung, Arthritis oder kardiovaskulären Erkrankungen in einem Subjekt.
DE60124256T 2000-02-16 2001-02-16 Aspirin-ausgelöste lipidmediatoren Expired - Lifetime DE60124256T3 (de)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18307800P 2000-02-16 2000-02-16
US183078P 2000-02-16
US23881400P 2000-10-06 2000-10-06
US238814P 2000-10-06
PCT/US2001/005196 WO2001060778A2 (en) 2000-02-16 2001-02-16 Aspirin-triggered lipid mediators
EP01910912A EP1296923B3 (de) 2000-02-16 2001-02-16 Aspirin-ausgelöste lipidmediatoren

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE60124256D1 DE60124256D1 (de) 2006-12-14
DE60124256T2 true DE60124256T2 (de) 2007-05-31
DE60124256T3 DE60124256T3 (de) 2012-09-20

Family

ID=26878731

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60144401T Expired - Lifetime DE60144401D1 (de) 2000-02-16 2001-02-16 Aspirin-ausgelöste Lipidmediatoren
DE60124256T Expired - Lifetime DE60124256T3 (de) 2000-02-16 2001-02-16 Aspirin-ausgelöste lipidmediatoren

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60144401T Expired - Lifetime DE60144401D1 (de) 2000-02-16 2001-02-16 Aspirin-ausgelöste Lipidmediatoren

Country Status (12)

Country Link
US (5) US6670396B2 (de)
EP (2) EP1762557B1 (de)
JP (5) JP4932116B2 (de)
CN (4) CN100357244C (de)
AT (2) ATE504557T1 (de)
AU (4) AU3846801A (de)
CA (1) CA2400462C (de)
DE (2) DE60144401D1 (de)
HK (1) HK1105948A1 (de)
IL (1) IL151299A0 (de)
MX (1) MXPA02007915A (de)
WO (1) WO2001060778A2 (de)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060778A2 (en) * 2000-02-16 2001-08-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Aspirin-triggered lipid mediators
WO2001070664A2 (en) * 2000-03-20 2001-09-27 Trustees Of Boston University Lipoxin analogs and methods for the treatment of periodontal disease
ITMI20010129A1 (it) 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
EP1370294A2 (de) * 2001-02-27 2003-12-17 The Regents Of The University Of Michigan Verwendung von natürlichen egfr hemmern zur verhüttung der nebenwirkungen bei der retinoid therapie
ATE412448T1 (de) * 2001-03-02 2008-11-15 Brigham & Womens Hospital Lipoxin analoge als neue inhibitoren der angiogenese
ES2344814T3 (es) 2001-03-02 2010-09-07 The Brigham And Women's Hospital Analogos de lipoxina como nuevos inhibidores de la angiogenesis.
GB0111282D0 (en) * 2001-05-09 2001-06-27 Laxdale Ltd Potentiation of therapeutic effects of fatty acids
EP1407767A4 (de) * 2001-06-18 2007-01-24 Yamada Sachiko Pparg-agonistische medizinische zusammensetzungen
ITMI20012384A1 (it) * 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
WO2003053423A2 (en) * 2001-12-18 2003-07-03 The Brigham And Women's Hospital Inhibition or prevention of infection by bacteria with epa, dha or analogs
EP2361622A1 (de) * 2001-12-18 2011-08-31 The Brigham and Women's Hospital Verwendung von Lipoxinanaloga für Förderung der Zellverteidigung gegen gramnegative Infektionen
US7902257B2 (en) * 2002-04-01 2011-03-08 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid
US8481772B2 (en) 2002-04-01 2013-07-09 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
US6949664B2 (en) * 2002-04-01 2005-09-27 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoids
US7582785B2 (en) 2002-04-01 2009-09-01 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
DE60318456T2 (de) * 2002-06-17 2008-12-24 Resolvyx Pharmaceuticals, Bedford ANALOGA VON OMEGA-3-PUFAs ABGELEITETEN LIPIDMEDIATOREN UND ANWENDUNGSVERFAHREN
CA2495260C (en) * 2002-08-12 2012-05-29 Brigham And Women's Hospital Resolvins: biotemplates for novel therapeutic interventions
US7759395B2 (en) 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
CA2499501A1 (en) * 2002-09-27 2004-04-08 Martek Biosciences Corporation Prophylactic docosahexaenoic acid therapy for patients with subclinical inflammation
WO2004078143A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 The Brigham And Women's Hospital Inc. Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs
EP1641352B2 (de) * 2003-07-07 2019-06-19 Hill's Pet Nutrition, Inc. Zusammensetzungen für einen verbesserten oxidationsstatus bei katzen
US20050238589A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Van Dyke Thomas E Methods and compositions for preventing or treating periodontal diseases
US20060002985A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-05 Zicker Steven C Compositions and methods for decreasing age-related deterioration in mental activities in companion animals
SI2801354T1 (sl) * 2004-10-08 2017-07-31 Forward Pharma A/S Farmacevtske sestave z nadzorovanim sproščanjem, ki zajemajo ester fumarne kisline
US20090318394A1 (en) * 2004-11-19 2009-12-24 Julie Nauroth Long Chain Polyunsaturated Fatty Acids and Methods of Making and Using the Same
JP2008520739A (ja) * 2004-11-19 2008-06-19 マーテック・バイオサイエンシーズ・コーポレーション 長鎖多価不飽和脂肪酸由来のオキシリピンならびにその作製および使用方法
US7893106B2 (en) * 2004-11-19 2011-02-22 Martek Biosciences, Corporation Oxylipins from stearidonic acid and γ-linolenic acid and methods of making and using the same
US20060293288A1 (en) * 2005-01-07 2006-12-28 Serhan Charles N Use of resolvins to treat gastrointestinal diseases
US20060194723A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Rabinoff Michael D Novel medication treatment and delivery strategies for Alzheimer's Disease, other disorders with memory impairment, and possible treatment strategies for memory improvement
WO2007041440A2 (en) 2005-10-03 2007-04-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin d1/protectin d1 and its natural stereoisomers
WO2007061783A1 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Trustees Of Boston University Treatment and prevention of bone loss using resolvins
US20090320148A1 (en) * 2006-01-31 2009-12-24 Martek Biosciences Corporation Oxylipins from stearidonic acid and gamma-linolenic acid and methods of making and using the same
US20070254897A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of cardiovascular disease
WO2008011085A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of mucositis
WO2008057283A2 (en) * 2006-10-26 2008-05-15 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Use of resolvins for inhibition of bone loss
US20080161275A1 (en) * 2006-12-05 2008-07-03 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of inflammatory disease
WO2009006668A1 (en) * 2007-02-05 2009-01-15 Children, Youth And Women's Health Service Modulators of antigen-dependent t cell proliferation
EP2120920A4 (de) * 2007-02-20 2011-06-15 Martek Biosciences Corp Oxylipine aus langkettigen mehrfach ungesättigten fettsäuren sowie verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
DK2180787T3 (da) 2007-08-01 2014-02-03 Univ Pittsburgh Nitrooliesyremodulering af type ii-diabetes
US20090137527A1 (en) * 2007-09-14 2009-05-28 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating immune function
JP5421272B2 (ja) * 2007-10-12 2014-02-19 リゾルヴィクス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 眼病治療のための組成物及び方法
US20110027841A1 (en) * 2007-12-21 2011-02-03 Martek Biosciences Corporation Method for preparation of oxylipins
JP2011519373A (ja) 2008-05-01 2011-07-07 コンプレクザ インコーポレイテッド ビニル置換脂肪酸
US20140024713A1 (en) 2008-06-19 2014-01-23 University Of Utah Research Foundation Use of nitrated lipids for treatment of side effects of toxic medical therapies
CA2734870A1 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for anca-related vasculitis
ES2792676T3 (es) 2008-09-16 2020-11-11 Brigham & Womens Hospital Inc Compuestos del ácido 14-hidroxi-docosahexaenoico
US20110190242A1 (en) * 2008-09-23 2011-08-04 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of inflammatory disease
WO2010095706A1 (ja) 2009-02-20 2010-08-26 国立大学法人東京大学 新規抗炎症性化合物
GB0907413D0 (en) 2009-04-29 2009-06-10 Equateq Ltd Novel methods
CA2769624C (en) * 2009-07-31 2018-09-11 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Electrophilic fatty acid derivatives as anti-inflammatory agents
US8686167B2 (en) 2009-10-02 2014-04-01 Complexa, Inc. Heteroatom containing substituted fatty acids
US20130137767A1 (en) * 2010-02-02 2013-05-30 Dsm Ip Assets B.V. Methods and Compositions for Treating Arthritis with Docosahexaenoic Acid
JP5909183B2 (ja) * 2010-08-19 2016-04-26 国立大学法人 東京大学 オメガ３系脂肪酸由来の新規抗炎症性代謝物
EP2744491B1 (de) 2011-08-19 2020-07-29 The University of Utah Research Foundation Kombinationstherapie mit nitrierten lipiden und inhibitoren des renin-angiotensin-aldosteron-systems
FR2979824A1 (fr) * 2011-09-13 2013-03-15 Vetinnov Composition a usage humain ou veterinaire.
JP5969186B2 (ja) * 2011-09-15 2016-08-17 出光興産株式会社 Ｇｐｒ１１９アゴニスト並びにそれを含むインスリン分泌促進剤、血糖降下剤および糖尿病の治療または予防剤
WO2013044176A2 (en) * 2011-09-23 2013-03-28 University Of Southern California Methods and compositions for the treatment of ischemic stroke
WO2013123290A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Anida Pharma Inc. Methods of treating amyotrophic lateral sclerosis
EP2858496B9 (de) 2012-05-10 2023-11-29 Solutex NA LLC Öle mit entzündungshemmender wirkung sowie mit natürlichen spezialisierten vorauslösungs-mediatoren und vorprodukten davon
GB201213484D0 (en) * 2012-07-30 2012-09-12 Dignity Sciences Ltd Pharmaceutical compositions comprising 15-OHEPA and methods of using the same
CA2914472C (en) 2012-08-24 2019-09-03 Ashim K. Mitra Ophthalmic formulation of polyoxyl lipid or polyoxyl fatty acid and treatment of ocular conditions
GB201301626D0 (en) 2013-01-30 2013-03-13 Dignity Sciences Ltd Composition comprising 15-OHEPA and methods of using the same
AU2014218666B2 (en) * 2013-02-22 2018-11-01 University Of Southern California Methods for treatment of ophthalmic diseases and disorders
WO2014134184A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Anida Pharma Inc. Methods of treating ototoxicity
JP2016538288A (ja) 2013-11-15 2016-12-08 ディグニティ サイエンシス リミテッド 多価不飽和ヒドロキシ脂肪酸の薬学的に許容される塩
KR20160132372A (ko) * 2014-01-10 2016-11-18 디그너티 사이언스 리미티드 15-hepe를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용하는 천식 및 폐 장애의 치료 방법
AU2015270418B2 (en) 2014-06-04 2020-08-06 Ds Biopharma Limited Pharmaceutical compositions comprising DGLA and use of same
MA41120A (fr) 2014-12-02 2017-10-10 Afimmune Ltd Compositions comprenant le 15-hepe et méthodes de traitement ou de prévention de la fibrose à l'aide de celles-ci
ES2895062T3 (es) 2015-03-18 2022-02-17 Forsyth Dental Infirmary For Children Métodos para estabilizar placas ateroscleróticas usando lipoxinas, resolvinas y análogos de las mismas
AU2016289856B2 (en) 2015-07-07 2020-11-26 H. Lundbeck A/S PDE9 inhibitors with imidazo triazinone backbone and imidazo pyrazinone backbone for treatment of peripheral diseases
US20170020836A1 (en) * 2015-07-21 2017-01-26 Dignity Sciences Limited Compositions Comprising 15-HEPE and Methods of Treating or Preventing Cancer and Neurologic Disease
WO2017041094A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Solutex Na Llc Compositions comprising omega-3 fatty acids, 17-hdha and 18- hepe and methods of using same
SG10201913953UA (en) 2015-10-02 2020-03-30 Complexa Inc Prevention, treatment and reversal of disease using therapeutically effective amounts of activated fatty acids
WO2017077528A2 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Salzman Lovelace Investments, Ltd. Methods and pharmaceutical compositions for treatment of lung inflammation
JP2018532809A (ja) 2015-11-10 2018-11-08 サン ファーマ グローバル エフジーイー 局所製剤およびその使用
US11903998B2 (en) 2016-05-27 2024-02-20 Forsyth Dental Infirmary For Children Compositions and methods of treating cancer using lipid agonists and receptors thereof
EP3454907B1 (de) 2016-06-03 2020-07-22 Thetis Pharmaceuticals LLC Zusammensetzungen und verfahren in zusammenhang mit salzen von specialised pro-resolving mediatoren von entzündung
CN105924338B (zh) * 2016-06-17 2019-03-01 中科瑞奥能源科技股份有限公司 丁醇尾气回收工艺与系统
EP3475442A4 (de) * 2016-06-23 2019-12-04 The Regents of The University of Michigan 12(s)-hydroxyeicosatriensäure-verbindungen und deren verwendung als therapeutika
WO2018161175A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 University Health Network Lipoxin and lipoxin analogue mediated neuroprotection and treatments
WO2019182191A1 (ko) * 2018-03-21 2019-09-26 경북대학교 산학협력단 C0x2 아세틸화제를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CA3114750A1 (en) 2018-10-09 2020-04-16 University Of Rochester Treatment of vulvovaginal disorders
JP7383023B2 (ja) * 2018-11-30 2023-11-17 エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー プロバイオティクス菌株と多価不飽和脂肪酸成分とを含む調製物
US20220226270A1 (en) * 2019-04-04 2022-07-21 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Very-long-chain polyunsaturated fatty acids, elovanoid hydroxylated derivatives, and methods of use
WO2021054778A1 (ko) * 2019-09-20 2021-03-25 경북대학교 산학협력단 Cox2 단백질의 아세틸화 검출용 항체 및 이의 용도
AU2020440809A1 (en) * 2020-04-03 2022-11-10 Afimmune Limited Compositions comprising 15-HEPE for treating or preventing hematologic disorders, and/or related diseases
CN112511569B (zh) * 2021-02-07 2021-05-11 杭州筋斗腾云科技有限公司 网络资源访问请求的处理方法、系统及计算机设备
WO2023168245A2 (en) 2022-03-03 2023-09-07 Thetis Pharmaceuticals Llc Cyclodextrin complexes of specialized proresolving mediators

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US466701A (en) * 1892-01-05 Hiram ezkiel payne
US4201211A (en) 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
GB2033745B (en) * 1978-05-26 1983-08-17 Wellcome Found Fatty acid and derivatives thereof for use in treatment or prophylaxis of thromboembolic conditions
US4567290A (en) 1981-11-27 1986-01-28 Research Corporation Leukotriene analogues
US4442099A (en) 1981-11-27 1984-04-10 Research Corporation Leukotriene analogues
US4576758A (en) 1984-06-01 1986-03-18 The Upjohn Company Anti-inflammatory lipoxin B analogs
US4759880A (en) 1984-09-27 1988-07-26 Research Corporation Alkanoarachidonic acids
GB8507058D0 (en) * 1985-03-19 1985-04-24 Efamol Ltd Pharmaceutical & dietary compositions
US4710521A (en) 1986-07-25 1987-12-01 The Celotex Corporation Catalyst mixtures for polyisocyanurate foam
US4810424A (en) * 1987-10-09 1989-03-07 The State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Method for the recovery of 12-(S)-hydroxyeicosapentaenoic acid from the red alga murrayella periclados
US5136501A (en) 1989-05-26 1992-08-04 Reuters Limited Anonymous matching system
JPH06505959A (ja) * 1990-05-07 1994-07-07 ボッコー　バリー　アイ 安定な脱臭油及びその医薬組成物の方法及び製剤
JPH0425036A (ja) 1990-05-16 1992-01-28 Mitsubishi Electric Corp マイクロ波半導体装置
US5650435A (en) 1991-04-01 1997-07-22 Madara; James L. Modulation of inflammation related to columnar epithelia
US5087790A (en) 1991-06-12 1992-02-11 University Of Southern California Method for olefination of carbonyl compounds using titanocene derivatives
DE69231592T2 (de) 1991-06-24 2001-06-21 Womens & Childrens Hospital Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von malaria und anderen erkrankungen
US5177046A (en) 1991-09-20 1993-01-05 Air Products And Chemicals, Inc. Amine-boron adducts as reduced odor catalyst compositions for the production of polyurethanes
JPH05186342A (ja) * 1992-01-10 1993-07-27 Fujirebio Inc 免疫調節作用を併せもつ抗炎症剤
US5409955A (en) * 1993-05-13 1995-04-25 Bockow; Barry I. Compositions and methods for inhibiting uterine contractility
US5441951A (en) 1994-06-15 1995-08-15 Brigham & Women's Hospital Lipoxin compounds
US6048897A (en) 1993-06-15 2000-04-11 Brigham And Women's Hospital Lipoxin compounds and their use in treating cell proliferative disorders
US6887901B1 (en) 1993-06-15 2005-05-03 Brigham & Women's Hospital, Inc. Lipoxin compounds and their use in treating cell proliferative disorders
US5411988A (en) * 1993-10-27 1995-05-02 Bockow; Barry I. Compositions and methods for inhibiting inflammation and adhesion formation
US5814599A (en) 1995-08-04 1998-09-29 Massachusetts Insitiute Of Technology Transdermal delivery of encapsulated drugs
JP2536436B2 (ja) 1993-11-19 1996-09-18 日本電気株式会社 モ―ルド型半導体装置
US6030917A (en) 1996-07-23 2000-02-29 Symyx Technologies, Inc. Combinatorial synthesis and analysis of organometallic compounds and catalysts
US5752238A (en) 1994-11-03 1998-05-12 Intel Corporation Consumer-driven electronic information pricing mechanism
US5594732A (en) 1995-03-03 1997-01-14 Intecom, Incorporated Bridging and signalling subsystems and methods for private and hybrid communications systems including multimedia systems
US5801280A (en) 1995-04-07 1998-09-01 Sumitomo Chemical Company, Limited Processes for preparing optically active alcohols and optically active amines
US5845265A (en) 1995-04-26 1998-12-01 Mercexchange, L.L.C. Consignment nodes
US5756789A (en) 1995-06-08 1998-05-26 Texaco, Inc. Synthesis of metal--containing aluminophosphates with layered structure
CA2182851A1 (en) 1995-08-15 1997-02-16 August Masaru Watanabe Method for treating substance abuse withdrawal
US5709855A (en) * 1995-09-22 1998-01-20 Bockow; Barry I. Compositions of spirulina algae and omega fatty acids for treatment of inflammation and pain
US5870717A (en) 1995-11-13 1999-02-09 International Business Machines Corporation System for ordering items over computer network using an electronic catalog
US5789441A (en) * 1996-02-15 1998-08-04 Virocell Inc. Leukotriene B4 as an antiviral and anti-neoplastic agent
CN1098256C (zh) 1996-04-12 2003-01-08 G·D·瑟尔公司 作为cox－2抑制剂前药的取代的苯磺酰胺衍生物
US5878400A (en) 1996-06-17 1999-03-02 Trilogy Development Group, Inc. Method and apparatus for pricing products in multi-level product and organizational groups
US5842040A (en) 1996-06-18 1998-11-24 Storage Technology Corporation Policy caching method and apparatus for use in a communication device based on contents of one data unit in a subset of related data units
AU3718397A (en) 1996-06-28 1998-01-21 University Of Southern California Method for the synthesis of amines and amino acids with organoboron derivatives
US5890138A (en) 1996-08-26 1999-03-30 Bid.Com International Inc. Computer auction system
US5861399A (en) * 1996-07-17 1999-01-19 Heart Care Partners Methods and compositions for the rapid and enduring relief of inadequate myocardial function
US5896379A (en) 1996-08-26 1999-04-20 Motorola, Inc. Network node for packet switching with selective data processing and method therefor
US5912006A (en) * 1996-08-28 1999-06-15 Eboc, Inc. Compositions and methods for alleviating discomforting menstrual pain
US5946467A (en) 1996-09-20 1999-08-31 Novell, Inc. Application-level, persistent packeting apparatus and method
US20020055539A1 (en) * 1996-10-02 2002-05-09 Bockow Barry I. Compositions and methods for treating cardiovascular conditions
US6201022B1 (en) * 1997-03-27 2001-03-13 Myorx, Inc. Methods for treating neurotransmitter-mediated pain syndromes by topically administering an omega fatty acid
US6008205A (en) 1997-04-04 1999-12-28 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Polyisoprenyl phosphate stable analogs for regulation of neutrophil responses
US6117911A (en) 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US6428990B1 (en) 1997-04-11 2002-08-06 Abbott Laboratories Human desaturase gene and uses thereof
US5878423A (en) 1997-04-21 1999-03-02 Bellsouth Corporation Dynamically processing an index to create an ordered set of questions
US6030715A (en) 1997-10-09 2000-02-29 The University Of Southern California Azlactone-related dopants in the emissive layer of an OLED
US6259699B1 (en) 1997-12-30 2001-07-10 Nexabit Networks, Llc System architecture for and method of processing packets and/or cells in a common switch
WO1999056727A2 (en) * 1998-05-07 1999-11-11 Elan Corporation, Plc Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems
US6377937B1 (en) 1998-05-28 2002-04-23 Paskowitz Associates Method and system for more effective communication of characteristics data for products and services
US6069109A (en) 1998-07-01 2000-05-30 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Process for the production of half-sandwich transition metal based catalyst precursors
US6336138B1 (en) 1998-08-25 2002-01-01 Hewlett-Packard Company Template-driven approach for generating models on network services
WO2000024510A1 (en) 1998-10-23 2000-05-04 University Of Southern California Combinatorial approach to chiral reagents or catalysts having amine or amino alcohol ligands
US6336105B1 (en) 1998-11-16 2002-01-01 Trade Access Inc. System and method for representing data and providing electronic non-repudiation in a negotiations system
DE19855426A1 (de) * 1998-12-02 2000-06-08 Wolfgang Langhoff Mittel zur Therapie und Prophylaxe von rheumatisch-arthritischen Erkrankungen und zur Prophylaxe von cardiovaskulären Erkrankungen
US6272474B1 (en) 1999-02-08 2001-08-07 Crisostomo B. Garcia Method for monitoring and trading stocks via the internet displaying bid/ask trade bars
US6397212B1 (en) 1999-03-04 2002-05-28 Peter Biffar Self-learning and self-personalizing knowledge search engine that delivers holistic results
AU780114B2 (en) 1999-03-18 2005-03-03 Brigham And Women's Hospital Regulation of phospholipase D activity
AU776271B2 (en) 1999-03-18 2004-09-02 Brigham And Women's Hospital Lipoxin compounds and their use
CA2747376A1 (en) 1999-03-18 2000-09-21 Brigham And Women's Hospital Use of lipoxin compounds for inhibiting of tnf-(alpha) initiated neutrophil response
JP2003505009A (ja) 1999-03-18 2003-02-12 ブリガム・アンド・ウイメンズ・ホスピタル ロイコトリエンｂ４受容体のトランスジェニック哺乳動物
US6427132B1 (en) 1999-08-31 2002-07-30 Accenture Llp System, method and article of manufacture for demonstrating E-commerce capabilities via a simulation on a network
US6415270B1 (en) 1999-09-03 2002-07-02 Omnihub, Inc. Multiple auction coordination method and system
WO2001060778A2 (en) * 2000-02-16 2001-08-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Aspirin-triggered lipid mediators
WO2001070664A2 (en) 2000-03-20 2001-09-27 Trustees Of Boston University Lipoxin analogs and methods for the treatment of periodontal disease
US6473314B1 (en) 2000-08-03 2002-10-29 Powerwave Technologies, Inc. RF power amplifier assembly employing multi-layer RF blocking filter
US20020074162A1 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Bor-Ray Su Substrate layout method and structure for reducing cross talk of adjacent signals
ATE412448T1 (de) 2001-03-02 2008-11-15 Brigham & Womens Hospital Lipoxin analoge als neue inhibitoren der angiogenese
US20040044028A1 (en) 2001-03-30 2004-03-04 Obukowicz Mark G. Combinations of omega-3 fatty acids and cyclooxygenase-2 inhibitors for treatment or prevention of cardiovascular disease and treatment or prevention of cancer
EP1441715B1 (de) 2001-11-06 2013-02-27 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Lipoxine und durch aspirin ausgelöste lipoxine und ihre stabilen analoga zur behandlung von asthma und entzündlichen atemkrankheiten
WO2003053423A2 (en) * 2001-12-18 2003-07-03 The Brigham And Women's Hospital Inhibition or prevention of infection by bacteria with epa, dha or analogs
EP2361622A1 (de) 2001-12-18 2011-08-31 The Brigham and Women's Hospital Verwendung von Lipoxinanaloga für Förderung der Zellverteidigung gegen gramnegative Infektionen
US6949664B2 (en) * 2002-04-01 2005-09-27 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoids
US7902257B2 (en) 2002-04-01 2011-03-08 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid
US7582785B2 (en) * 2002-04-01 2009-09-01 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
DE60318456T2 (de) * 2002-06-17 2008-12-24 Resolvyx Pharmaceuticals, Bedford ANALOGA VON OMEGA-3-PUFAs ABGELEITETEN LIPIDMEDIATOREN UND ANWENDUNGSVERFAHREN
CA2495260C (en) 2002-08-12 2012-05-29 Brigham And Women's Hospital Resolvins: biotemplates for novel therapeutic interventions
US7759395B2 (en) * 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
WO2004078143A2 (en) 2003-03-05 2004-09-16 The Brigham And Women's Hospital Inc. Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs
EP1660069A4 (de) 2003-08-05 2009-03-18 Univ Louisiana State Neuroprotektion gegen zellapoptose, neurale schlaganfallschäden, alzheimer-krankheit und retinale degeneration
US20050238589A1 (en) 2004-04-14 2005-10-27 Van Dyke Thomas E Methods and compositions for preventing or treating periodontal diseases
US20060293288A1 (en) * 2005-01-07 2006-12-28 Serhan Charles N Use of resolvins to treat gastrointestinal diseases
WO2007041440A2 (en) 2005-10-03 2007-04-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin d1/protectin d1 and its natural stereoisomers
WO2008011085A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of mucositis

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015007046A (ja) 2015-01-15
CN1202068C (zh) 2005-05-18
AU2006225252A2 (en) 2006-11-02
US20070049639A1 (en) 2007-03-01
MXPA02007915A (es) 2005-06-20
EP1762557A2 (de) 2007-03-14
WO2001060778A3 (en) 2003-01-16
JP2019108348A (ja) 2019-07-04
HK1105948A1 (en) 2008-02-29
AU3846801A (en) 2001-08-27
US8349896B2 (en) 2013-01-08
CN102010324B (zh) 2014-04-02
AU2009202071A1 (en) 2009-06-18
CN100357244C (zh) 2007-12-26
CA2400462A1 (en) 2001-08-23
US20020055538A1 (en) 2002-05-09
DE60144401D1 (de) 2011-05-19
JP2016006057A (ja) 2016-01-14
AU2006225252B2 (en) 2009-02-26
EP1762557B1 (de) 2011-04-06
AU2009202071B2 (en) 2011-07-07
JP5973503B2 (ja) 2016-08-23
EP1762557A3 (de) 2007-11-07
IL151299A0 (en) 2003-04-10
US7053230B2 (en) 2006-05-30
US20100216882A1 (en) 2010-08-26
CN1951899B (zh) 2012-02-01
CN1951899A (zh) 2007-04-25
JP2003525880A (ja) 2003-09-02
CN1469858A (zh) 2004-01-21
DE60124256D1 (de) 2006-12-14
CN102010324A (zh) 2011-04-13
US7709669B2 (en) 2010-05-04
US7737178B2 (en) 2010-06-15
WO2001060778A2 (en) 2001-08-23
US20090149538A1 (en) 2009-06-11
EP1296923A2 (de) 2003-04-02
AU2006225252A1 (en) 2006-11-02
JP4932116B2 (ja) 2012-05-16
ATE504557T1 (de) 2011-04-15
CN1680259A (zh) 2005-10-12
US6670396B2 (en) 2003-12-30
ATE344226T1 (de) 2006-11-15
JP2010248213A (ja) 2010-11-04
CA2400462C (en) 2011-09-27
EP1296923B1 (de) 2006-11-02
WO2001060778A9 (en) 2002-10-24
US20040059144A1 (en) 2004-03-25
AU2001238468B2 (en) 2006-07-06
DE60124256T3 (de) 2012-09-20
EP1296923B3 (de) 2012-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60124256T2 (de) Aspirin-ausgelöste lipidmediatoren
AU2001238468A1 (en) Aspirin-triggered lipid mediators
Serhan et al. Anti-microinflammatory lipid signals generated from dietary N-3 fatty acids via cyclooxygenase-2 and transcellular processing: a novel mechanism for NSAID and N-3 PUFA therapeutic actions
JP2008520739A (ja) 長鎖多価不飽和脂肪酸由来のオキシリピンならびにその作製および使用方法
DE60022327T2 (de) Lipoxinverbindungen und ihre anwendung
JP2010519311A (ja) 長鎖多価不飽和脂肪酸由来のオキシリピンならびにその作製およびその使用方法
JP2019208512A (ja) ジホモ−γ−リノレン酸含有微生物油及びジホモ−γ−リノレン酸含有微生物菌体
EP2379484B1 (de) Ester aus mehrfach ungesättigter fettsäure und diol als anti-aknemittel
Nowak Biosynthesis and characteristics of anti-inflammatory proresolving derivatives of omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acids
JP2005087194A (ja) 微生物を用いた共役高度不飽和脂肪酸含有培養物および共役高度不飽和脂肪酸含有油脂の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition