DE60127290T2

DE60127290T2 - Erzeugung eines therapeutischen mikroschaums

Info

Publication number: DE60127290T2
Application number: DE2001627290
Authority: DE
Inventors: Anthony David Harman; Paul V. Denham Village HARPER; Neil Pollock; Gary Stewart New Market SINCLAIR
Original assignee: BTG International Ltd
Current assignee: BTG International Ltd
Priority date: 2000-11-24
Filing date: 2001-11-23
Publication date: 2007-12-20
Anticipated expiration: 2021-11-24
Also published as: US7842283B2; ZA200303770B; GB0028692D0; WO2002041872A1; AU2002223885B2; US20070031346A1; US20040156915A1; DE60127290T3; ATE356613T1; ES1063053U; AU2388502A; JP2004518465A; CA2429674A1; US20070031345A1; ES2281465T3; ES1063053Y; ES2281465T5; US7842282B2; EP1337238B2; CA2429674C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Erzeugung von Mikroschaum, welcher ein sklerosierendes Material, insbesondere eine sklerosierende Flüssigkeit umfasst, welcher zur Verwendung bei der Behandlung verschiedener medizinischer Krankheitszustände, an denen Blutgefäße beteiligt sind, insbesondere Krampfadern und anderer Störungen, an denen eine Venenmissbildung beteiligt ist, geeignet ist.
Die Sklerose von Krampfadern basiert auf der Injektion in die Venen von flüssigen sklerosierenden Substanzen, welche, indem sie unter Anderem eine lokalisierte entzündliche Reaktion bewirken, die Eliminierung dieser anomalen Venen begünstigen. Wenn eine sklerosierende Substanz in flüssiger Form injiziert wird, wird sie mit dem Blut, das in der Vene enthalten ist, gemischt und in einem unbekannten Verhältnis verdünnt. Die Ergebnisse sind in Folge von Überdosierung oder Unterdosierung ungewiss und sind auf kurze variköse Segmente beschränkt. Wenn die Größe der Krampfadern, in welche injiziert werden soll, sinkt, ist diese Verdünnung geringer, und die erhaltenen Ergebnisse sind besser vorhersagbar.
Bis vor kurzem war die Sklerose eine Technik, die in Fällen von kleinen und mittleren Krampfadern gewählt wurde, wobei solche mit Durchmessern, die gleich oder größer als 7 mm waren, operativ behandelt wurden. Sklerose und Operation ergänzten einander, aber eine Sklerosebehandlung war weiterhin nicht auf große Krampfadern anwendbar. Wenn in diese großen Krampfadern eine sklerosierende Substanz injiziert wurde, waren dessen Konzentration in der Vene, dessen homogene Verteilung im Blut und die Zeit, für welche diese mit den Innenwänden des behandelten Gefäßes in Kontakt war, nicht bekannt.
In 1946 injizierte Orbach einige wenige Kubikzentimeter Luft in kleine Krampfadern und bestätigte eine Verdrängung des Blutes innerhalb des Gefäßes, welches von der injizierten Luft besetzt war. Eine sklerosierende Lösung, die unmittelbar danach eingeführt wurde, war effektiver als wenn sie in das Blut injiziert worden wäre. Wenn jedoch in dicke Krampfadern Luft injiziert wird, tritt das Phänomen, dass bei der Verdrängung des Blutes durch die injizierte Luft beschrieben wurde, nicht auf, sondern die Luft bildet eine Blase innerhalb der Vene, was das Verfahren bei diesen Gefäßen ineffektiv macht.
Derselbe Autor hatte einige wenige Jahre später die Idee, Schaum zu injizieren, welcher durch Schütteln eines Behälters erhalten wurde, der Natriumtetradecylsulfat enthielt, wel ches ein anionisches sklerosierendes Detergens mit einem gutem Schaumbildungsvermögen ist. Dieses Verfahren hatte aufgrund der großen Größe der gebildeten Blasen einen geringen Nutzen und war in Folge der Nebenwirkungen von atmosphärischem Stickstoff, welcher in Blut nur leicht löslich ist, gefährlich. Beide Verfahren wiesen eine beschränkte praktische Auswirkung auf, da sie nur bei kleinen Krampfadern verwendet wurden.
WO-A-00/66274 (García) offenbart eine Vorrichtung zur Erzeugung eines geschäumten Sklerosierungsmittels, vorzugsweise zur Behandlung von Varices, welche einen Behälter, in welchem die sklerosierende Flüssigkeit gelagert wird, und eine Verbindungseinrichtung zu einer Treibgasquelle beinhaltet. Die Vorrichtung ist durch ein Kopfstück hermetisch verschlossen, in welches ein Sondenrohr mit kleinem Durchmesser eingeführt wird, um den Druck zu vermindern. Das Rohr erstreckt sich innerhalb des Behälters, welcher ebenfalls durch ein Ventil verschlossen ist, dessen Betätigung das Entweichen des geschäumten Sklerosierungsmittels über eine Auslassdüse in dem Kopfstück bewirkt. Jedoch werden keine Informationen darüber gegeben, wie die Vorrichtung arbeitet. Es gibt von García keine Offenbarung eines Mikroschaums.
Ein injizierbarer Mikroschaum, der für therapeutische Anwendungen geeignet ist, ist nun entwickelt worden und wird in EP-A-0656203 und US 5676962 beschrieben. Diese Patente beschreiben einen Mikroschaum, welcher mit einer sklerosierenden Substanz erzeugt wurde, welcher, wenn er in eine Vene injiziert wird, das Blut verdrängt und sicher stellt, dass das Sklerosierungsmittel das Endothel des Gefäßes in einer bekannten Konzentration und für eine regulierbare Zeit kontaktiert, wodurch eine Sklerose des gesamten besetzten Segments erreicht wird.
Die Vorteile der Verwendung dieses Schaums sind, dass dieser erlaubt, dass die Konzentration des Sklerosierungsmittels in dem Blutgefäß bekannt ist, da der Mikroschaum das Blut verdrängt und darin nicht in demselben Ausmaß verdünnt wird, wie es eine einfache Flüssigkeit werden würde. Weiterhin erlaubt er, dass eine homogene Verteilung des Skleroseprodukts in der Vene sichergestellt wird und dass die Zeit, für welche dieses mit den Innenwänden der Vene in Kontakt gehalten wird, reguliert werden kann. Keiner dieser Faktoren ist bei der Verwendung von Sklerosierungsmitteln in einfacher flüssiger Form genau bekannt oder ist regulierbar.
Die Herstellung eines solchen Mikroschaums kann mit einer Lösung irgendeiner sklerosierenden Substanz, insbesondere Polidocanol, Alkalimetalltetradecylsulfat, z.B. dem Natriumsalz, hypertonischer Glucose oder Gluco-Salzlösungen, Chromglycerol, Ethanolaminoleat, Natriummorrhuat oder Jodlösungen, durchgeführt werden.
Jedoch erfordert dieses bekannte Verfahren die Erzeugung eines Mikroschaums durch den Arzt, Pharmazeuten oder einen Assistenten unmittelbar vor der Verabreichung an den Patienten. Ein solcher Vorgang erlaubt eine Variation des Mittels in Abhängigkeit von der Person, welche dieses herstellt, wobei der Gehalt an Gas, die Blasengröße und Stabilität in Bezug auf den zu behandelnden Krankheitszustand alle Aufmerksamkeit erfahren müssen. Es erfordert ebenfalls ein hohes Maß an Sorgfalt und Kenntnis, was unter Druck, d.h. wenn die verfügbare Zeit, um den Schaum herzustellen, kurz ist, schwer zu reproduzieren sein kann.
Eine Lösung für dieses Problem wird in der parallelen Anmeldung WO 00/72821 A1 (BTG International Limited) angeboten. Diese betrifft weiterhin die Erkenntnis, dass große Volumina an Stickstoff nicht unnötig, insbesondere wenn große Gefäße mit Schaum gefüllt und eliminiert werden, in die Patienten eingeführt werden sollten, was ein Problem ist, wenn Luft als das Gas für die Erzeugung des Schaums verwendet wird. Gasembolien mit hohen Spiegeln an Stickstoff oder anderen unlöslichen Gasen bleiben eine Möglichkeit.
Die Löslichkeit physiologischer Gase in wässrigen Flüssigkeiten wie z.B. Blut variiert beträchtlich. Während somit Stickstoff in Wasser bei STP [Standardtemperatur und -druck] fast zwei mal so unlöslich ist wie Sauerstoff, ist Kohlendioxid über 50 mal so löslich in wässrigen Flüssigkeiten wie Stickstoff und über 25 mal so löslich wie Sauerstoff.
Eine Form einer Vorrichtung, die möglicherweise die gewünschten Eigenschaften liefern könnte, wäre ein Aerosolspender eines Typs, der Schäume erzeugt. Jedoch ist es zu dem Zweck der Erzeugung eines Mikroschaums, welcher in einen menschlichen oder tierischen Körper injiziert werden soll, nicht wünschenswert, ein verflüssigtes Treibgas des Typs, der gewöhnlich bei Aerosolbehältern (aerosol canisters) eingesetzt wird, wie z.B. Butan, zu haben. Dieses legt fest, dass das Gas, aus welchem der Schaum erzeugt werden soll, selbst unter Druck gesetzt werden muss, um die Erzeugung eines Schaums zu ermöglichen.
Druckmischervorrichtungen sind als Zubehör zur Verwendung mit "umweltfreundlichen" Aerosolvorrichtungen verwendet worden, die unter Verwendung von Luft bei niedrigem Druck, d.h. unter Bedingungen des Pumpens mit der Hand, betrieben werden. Zwei solcher Vorrichtungen werden von der Airspray International als "Airspray^TM Finger Pump Foamer" und "Airspray^TM Mini-Foamer" geliefert. Von der Ersteren wird gesagt, dass diese für einfache auf Wasser basierende Formulierungen geeignet ist, während die Letztere für Kosmetika, Haar- oder Hautpflegepräparate vorgeschlagen wird. Eine zweite solche Vorrichtung wird als ein optionales Extra in der Swedspray/Eurospray^TM Handpumpenvorrichtung als eine Schaumdüse geliefert. Diese Vorrichtung wird derart vermarktet, dass sie zur Verwendung, um "ihren eigenen Reinigungsschaum oder Rasierschaum zu erzeugen", geeignet ist.
Die Erfinder in der parallelen Anmeldung WO 00/72821 A1 haben gefunden, dass die Verwendung der verfügbaren Handpumpenvorrichtungen, welche in jedem Fall nicht steril sind, in Folge des Ausgasens bei hohen Beladungen mit Kohlendioxid keinen guten Mikroschaum erzeugen kann, auch nicht bei Einschluss signifikanter Mengen an Glycerol, welches andernfalls Mikroschaum stabilisiert. Weiterhin tritt, wenn ein signifikanter Gegendruck an den Ausgang einer solchen Vorrichtung angelegt wird, wie z.B. wenn diese an einer Spritze befestigt wird, die beladen werden soll, um den Schaum zu injizieren, ein Stottern auf. Die Verwendung einer niedrigen Ejektionsgeschwindigkeit mit dieser Vorrichtung kann ein Feuchtwerden an der Düse verursachen, welches zu großen Blasen führt, die durch Einschluss von Luft verursacht werden. In jedem Fall neigen die Schäume, die so erzeugt wurden, ob mit Sauerstoff oder Kohlendioxid, dazu, in ihrer Natur polyedrisch mit geringer Dichte zu sein, mit einer Tendenz, bei dem Durchgang durch eine Hypodermienadel aufzubrechen.
Die Erfinder in der parallelen Anmeldung WO 00/72821 A1 haben dieses gelöst, indem sie ein Verfahren und eine Vorrichtung bereit gestellt haben, die in der Lage sind, einen gleichmäßigen injizierbaren Mikroschaum zu erzeugen, der mit einer relativ niedrigen Konzentration eines Sklerosierungsmittels und einer signifikanten Menge eines in Blut dispergierbaren Gases in einer sterilen Weise ohne flüchtige flüssige Treibmittel oder den Bedarf für die Bedienungsperson, welche direkt mit der Kontrolle dessen Parameter beschäftigt ist, erzeugt wird. Das Verfahren umfasst das Durchleiten einer Mischung eines physiologisch verträglichen in Blut dispergierbaren Gases und einer wässrigen sklerosierenden Flüssigkeit durch einen oder mehrere Durchlässe mit wenigstens einer Querschnittsabmessung von 0,1 bis 30 μm, wobei das Verhältnis von Gas zu Flüssigkeit derart reguliert wird, dass ein Mikroschaum mit einer Dichte zwischen 0,07 g/ml bis 0,19 g/ml und einer Halbwertszeit von wenigstens 2 Minuten erzeugt wird.
Eine bevorzugte Form von Gas in der parallelen Anmeldung WO 00/72821 A1 umfasst 50% Vol/Vol oder mehr Sauerstoff, wobei der Rest Kohlendioxid oder Kohlendioxid, Stickstoff und Spurengase in dem Verhältnis, das in atmosphärischer Luft gefunden wird, ist. Vorzugsweise ist das Sklerosierungsmittel eine Lösung von Polidocanol oder Natriumtetradecylsulfat in einem wässrigen Träger, z.B. Wasser, insbesondere in einer Salzlösung.
Jedoch haben die gegenwärtigen Erfinder nun ein mögliches Problem mit dieser Formulierung identifiziert. Bis jetzt gab es keine Berichte über die Instabilität von Polidocanol, wenn es in der Gegenwart von Sauerstoff gelagert wurde, aber die Erfinder haben beobachtet, dass sich Polidocanol in der Gegenwart von Sauerstoff langsam zersetzen konnte. Somit erscheint es nicht wünschenswert, Polidocanol in einer unter Druck stehenden Dose in der Gegenwart von Sauerstoff zu lagern, wie es beispielsweise in der parallelen Anmeldung WO 00/72821 A1 gelehrt wird, da dieses zu einer verringerten Lagerfähigkeit führen könnte.
Zum Zwecke dieser Anmeldung weisen die [folgenden] Ausdrücke die folgenden Definitionen auf. Physiologisch verträgliches in Blut dispergierbares Gas ist ein Gas, das in der Lage ist, im Wesentlichen vollständig in Blut gelöst oder durch Blut absorbiert zu werden. Eine sklerosierende Flüssigkeit ist eine Flüssigkeit, die in der Lage ist, Blutgefäße zu sklerosieren, wenn sie in das Gefäßlumen injiziert wird. Skleropathie und Sklerotherapie bezieht sich auf die Behandlung von Blutgefäßen, um diese zu eliminieren. Ein Aerosol ist eine Dispersion einer Flüssigkeit in Gas. Ein Hauptanteil eines Gases beträgt über 50% Volumen/Volumen. Ein Nebenanteil eines Gases liegt unter 50% Volumen/Volumen. Eine untergeordnete Menge einer Flüssigkeit in einer anderen Flüssigkeit beträgt unter 50% des Gesamtvolumens. Die Halbwertszeit eines Mikroschaums ist die Zeit, die es dauert, damit die Hälfte der Flüssigkeit in dem Mikroschaum zu einer nicht geschäumten flüssigen Phase zurückkehrt.
Unter einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Mikroschaums bereit gestellt, der zur Verwendung in der Skleropathie von Blutgefäßen, insbesondere Venen, geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, dass es das Einführen innerhalb eines 24 Stunden-Zeitraums, bevor der Schaum in der Skleropathie von Blutgefäßen verwendet wird, eines physiologisch verträglichen in Blut dispergierbaren Gases aus einem Behälter in einen Behälter, welcher eine wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthält, und das Freisetzen der Mischung des in Blut dispergierbaren Gases und der sklerosierenden Flüssigkeit umfasst, worauf bei der Freisetzung der Mischung die Komponenten der Mischung in Wechselwirkung treten unter Bildung eines Mikroschaums, wobei der Behälter für das in Blut dispergierbare Gas mit Mitnahmeeinrichtungen für den Behälter, welcher die wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthält, ausgerüstet ist, wobei die Mitnahmeeinrichtung so ausgelegt ist, um das Einführen des in Blut dispergierbaren Gases in den Behälter, welcher die wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthält, zu ermöglichen.
Die Mischung des in Blut dispergierbaren Gases und der sklerosierenden Flüssigkeit wird vorzugsweise bis zu einem vorbestimmten Level unter Druck gesetzt. Bevorzugte Drucke liegen in dem Bereich 800 mbar bis 4,5 bar Gauge (1,8 bar bis 5,5 bar absolut). Es wurde gefunden, dass Drucke in dem Bereich von 1 bar bis 2,5 bar Gauge besonders effektiv sind – bei diesen Drucken gibt es eine sehr geringe Änderung bei sowohl der Dichte als auch der Halbwertszeit des resultierenden Schaums.
Die Quelle des in Blut dispergierbaren Gases kann an Ort und Stelle bleiben, während der Schaum abgegeben wird. Vorzugsweise wird jedoch die Quelle des in Blut dispergierbaren Gases entfernt, bevor die Mischung des in Blut dispergierbaren Gases und der sklerosierenden Flüssigkeit freigesetzt wird, wobei die Mischung bis zu einem vorbestimmten Level unter Druck gesetzt wurde. Somit kann das in Blut dispergierbare Gas durch dieselbe Öffnung oder dasselbe Lumen, wie sie/es zum Abgeben der Mischung des in Blut dispergierbaren Gases und der sklerosierenden Flüssigkeit verwendet wird, eingeführt werden. Das Schäumen tritt bei der Freisetzung der Mischung durch diese Öffnung oder dieses Lumen auf.
Alternativ kann das in Blut dispergierbare Gas durch eine Öffnung oder ein Lumen eingeführt werden, die/das von der/dem, die/das zum Abgeben der Mischung des in Blut dispergierbaren Gases und der sklerosierenden Flüssigkeit verwendet wurde, entfernt ist, beispielsweise im Boden des Behälters, welcher die wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthält. In diesem Fall wäre es nicht notwendig, die Quelle des in Blut dispergierbaren Gases zu entfernen, während der Schaum abgegeben wird.
Die sklerosierende Flüssigkeit kann bei atmosphärischem Druck (oder etwas darüber) gelagert werden, bevor das in Blut dispergierbare Gas eingeführt wird. Dieses hat den Vorteil, dass kein Zustrom von nichtsteriler Luft vor der Einführung des Gases stattfinden kann. Die sklerosierende Flüssigkeit kann in der Gegenwart eines inerten Gases oder einer Mischung von inerten Gasen gelagert werden. "Inertes Gas", wie es in dieser Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf ein solches, bei dem unwahrscheinlich ist, dass es mit der sklerosie renden Flüssigkeit so reagiert, dass dessen chemische Natur verändert wird. Geeignete inerte Gase beinhalten Kohlendioxid, Helium, Neon, Argon und insbesondere Stickstoff.
Alternativ kann die sklerosierende Flüssigkeit bei subatmosphärischem Druck gelagert werden, womit die Menge an Stickstoff in der endgültigen unter Druck gesetzten Gasmischung minimiert wird und ebenfalls nicht reaktives Kohlendioxid, welches in dem Schaum löslich ist, in der endgültigen unter Druck gesetzten Gasmischung auf einem minimalen Level gehalten wird. Bevorzugte Lagerdrucke liegen in dem Bereich 0,3 bar bis 0,7 bar absolut (–0,7 bar bis –0,3 bar Gauge). Lagerdrucke in dem Bereich von 0,4 bar bis 0,6 bar absolut, insbesondere 0,5 bar absolut, sind als besonders effektiv gefunden worden.
Der Behälter, welcher die wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthält, würde normalerweise gemäß einer bestimmten Druckspezifikation gefertigt. Typische Aluminiumdosen weisen einen Berstdruck von 12 bar auf. Solche Dosen sind anfällig dafür, während der Handhabung zu implodieren, wenn ein Druck, der niedriger ist als 0,3 bar absolut, verwendet wird. Wenn eine Implosion stattgefunden hat, könnten die Dosen nicht korrekt funktionieren, und die resultierende Kräuselung (crimping) könnte dazu führen, dass ein Mikroloch erzeugt wird.
Andererseits macht die Verwendung eines höheren Drucklevels, wenn die Mischung des in Blut dispergierbaren Gases und der sklerosierenden Flüssigkeit unter Druck gesetzt wurde, subatmosphärische Drucke unnötig.
Die Erfindung erlaubt, dass das physiologisch verträgliche in Blut dispergierbare Gas unmittelbar bevor die Mischung des in Blut dispergierbaren Gases und der sklerosierenden Flüssigkeit freigesetzt wird, in den Behälter, welcher die wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthält, eingeführt wird. Dieses wird bequemerweise am selben Tag, wo der Schaum bei der Skleropathie von Blutgefäßen verwendet werden soll, oder innerhalb eines 24-[Stunden]-Zeitraums, bevor der Schaum so verwendet wird, durchgeführt. Der Schaum muss jedoch nicht unmittelbar verwendet werden; wenn darüber hinaus der Behälter, welcher die wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthält, unbeabsichtigt geschüttelt wird, während das in Blut dispergierbare Gas eingeführt wird, kann es wünschenswert sein, diesen für 5 Minuten o. ä. stehen zu lassen, um zu ermöglichen, dass sich der Inhalt setzt. So wird die Bildung eines unerwünschten Makroschaums vermieden.
Das in Blut dispergierbare Gas wird in einem Behälter gelagert, welcher mit einer Mitnahmeeinrichtung für den Behälter, der die wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthält, ausgestattet ist. Die Mitnahmeeinrichtung kann einstückig mit den Behältern gefertigt sein oder kann ein Zwischenelement umfassen. Ein Teil dieses Zwischenelements kann ggf. entfernt werden, bevor die Mischung des in Blut dispergierbaren Gases und der sklerosierenden Flüssigkeit freigesetzt wird, wobei die Mischung bis auf einen vorbestimmten Level unter Druck gesetzt wurde. Das Zwischenelement kann ein Schäumungselement beinhalten, um zu ermöglichen, dass die Komponenten der Mischung wechselwirken, um einen Mikroschaum zu bilden. Das Schäumungselement kann eine beliebige Form annehmen und umfasst im Allgemeinen einen oder mehrere Durchlässe mit einer kleinen Querschnittsabmessung, wie nachstehend diskutiert wird.
Nachdem das in Blut dispergierbare Gas eingeführt wurde, wird die Mischung vorzugsweise durch einen oder mehrere Durchlässe mit mindestens einer Querschnittsabmessung von 0,1 bis 30 μm geleitet, wobei das Verhältnis von Gas zu Flüssigkeit so reguliert wird, dass ein Mikroschaum mit einer Dichte zwischen 0,07 g/ml bis 0,19 g/ml und einer Halbwertszeit von mindestens 2 Minuten erzeugt wird.
Vorzugsweise ist der Mikroschaum derart beschaffen, dass 50% oder mehr pro Anzahl seiner Gasbläschen 25 μm Durchmesser aufweisen und nicht mehr als 200 μm Durchmesser aufweisen.
Vorzugsweise wird das Gas/Flüssigkeitsverhältnis in der Mischung derart reguliert, dass die Dichte des Mikroschaums 0,09 g/ml bis 0,16 g/ml, insbesondere 0,10 g/ml bis 0,15 g/ml beträgt.
Vorzugsweise weist der Mikroschaum eine Halbwertszeit von wenigstens 2,5 Minuten, insbesondere wenigstens 3 Minuten auf. Die Halbwertszeit kann so hoch wie 1 oder 2 Stunden oder mehr sein, beträgt aber vorzugsweise weniger als 60 Minuten, insbesondere weniger als 15 Minuten und am meisten bevorzugt weniger als 10 Minuten.
Die Halbwertszeit wird geeigneterweise gemessen, indem ein Gefäß mit einem bekannten Volumen und Gewicht an Schaum gefüllt wird und Flüssigkeit aus diesem in ein graduiertes Gefäß abfließen gelassen wird, wobei die abgeflossene Menge in einer vorgegebenen Zeit die Berechnung der Halbwertszeit, d.h. der Umwandlung von Mikroschaum zurück in seine Kom ponenten Flüssigkeits- und Gasphase, erlaubt. Dieses wird vorzugsweise bei Standardtemperatur und -druck durchgeführt, wobei in der Praxis aber die umgebenden klinischen oder Laborbedingungen ausreichen werden.
Das Verhältnis von Gas zu Flüssigkeit, das in der endgültigen Mischung verwendet wird, ist wichtig, um die Struktur des erzeugten Mikroschaums zu regulieren, so dass dessen Stabilität für das Verfahren und die Umstände, unter welchen dieses durchgeführt wird, optimiert wird. Für optimale Schäume ist es bevorzugt, 1 Volumen der sklerosierenden Flüssigkeit mit ungefähr 4 bis 10 Volumina (STP), insbesondere 6 bis 8 Volumina (STP) an Gas zu mischen.
Eine stärker bevorzugte Form des Gases in der endgültigen Mischung umfasst 60% Vol/Vol oder mehr Sauerstoff, wobei der Rest Kohlendioxid und Stickstoff sind. Eine bevorzugte endgültige Gasmischung ist 60 bis 90% Vol/Vol Sauerstoff und 5 bis 40% Vol/Vol Kohlendioxid und 3 bis 10% Vol/Vol Stickstoff. Eine solche Mischung kann erzeugt werden, indem ein physiologisch verträgliches in Blut dispergierbares Gas, das 95% bis 100% Vol/Vol Sauerstoff umfasst, in einen Behälter eingeführt wird, welcher eine wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthält, die unter einer Gasmischung von hauptsächlich Kohlendioxid mit einer kleinen Menge an Stickstoff, in dem Verhältnis 75:25 oder größer, gelagert wird.
Eine bevorzugte Zusammensetzung für die endgültige Gasmischung ist 81% Vol/Vol Sauerstoff, 13% Vol/Vol Kohlendioxid und 6% Vol/Vol Stickstoff. Eine solche endgültige Gasmischung kann erzeugt werden, indem Sauerstoff bei einem Anfangsdruck von 5-6 bar absolut von einem 300 ml-Behälter in einen ähnlichen 300 ml-Behälter eingeführt wird, welcher eine wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthält, die unter einer inerten Gasatmosphäre bei einem verminderten Druck von 0,5 bar absolut gehalten wird, wobei eine solche inerte Gasatmosphäre eine Mischung von 75% Vol/Vol Kohlendioxid und 25% Vol/Vol Stickstoff umfasst, bis zwischen den beiden Behältern ein Druckgleichgewicht erreicht ist.
Man würde erwarten, dass sich das Kohlendioxid in einem gewissen Ausmaß in der sklerosierenden Flüssigkeit löst. Die obigen Zahlen beziehen sich auf die Anteile an Kohlendioxid unter der Annahme, dass keine Lösung stattgefunden hat.
Es wird gefunden, dass das Durchleiten eines Stroms der sklerosierenden Flüssigkeit und des Gases unter Druck durch einen oder mehrere Durchlässe von 0,1 μm bis 30 μm, wie es beschrieben wurde, einen stabilen auf in Blut dispergierbarem Gas basierenden sklerosieren den injizierbaren Mikroschaum bereit stellt, von dem vorher angenommen wurde, dass er nur durch Zufuhr hoher Mengen an Energie unter Verwendung von Hochgeschwindigkeitsbürsten und Mischern herstellbar wäre.
Vorzugsweise ist das Sklerosierungsmittel eine Lösung von Polidocanol oder Natriumtetradecylsulfat in einem wässrigen Träger, z.B. Wasser, insbesondere in einer Salzlösung. Noch bevorzugter ist die Lösung von 0,25 bis 5% v/v Polidocanol, vorzugsweise in sterilem Wasser oder einer physiologisch verträglichen Salzlösung, z.B. in 0,5 bis 2% v/v Salzlösung. Die Konzentration des Sklerosierungsmittels in der Lösung wird für gewisse Anomalien wie z.B. das Klippel-Trenaunay-Syndrom zweckmäßigerweise erhöht.
Das Sklerosierungsmittel kann ebenfalls zusätzliche Komponenten wie z.B. Stabilisierungsmittel, z.B. schaumstabilisierende Mittel wie z.B. Glycerol, enthalten. Weitere Komponenten können Alkohole wie z.B. Ethanol beinhalten. Obwohl dieses die Stabilität des Schaums verringern kann, wird angenommen, dass es Oligomere mit niedrigem Molekulargewicht von Polidocanol solubilisiert.
Am meisten bevorzugt ist die Konzentration des Sklerosierungsmittels in der wässrigen Flüssigkeit eine 0,25-2% Vol/Vol Lösung, vorzugsweise von Polidocanol, in Wasser oder Salzlösung. Das Wasser oder die Salzlösung kann wenigstens in manchen Fällen ebenfalls vorzugsweise 2-5% Vol/Vol physiologisch verträglichen Alkohol, z.B. Ethanol, enthalten. Die Polidocanollösung ist vorzugsweise phosphatgepuffert. Der pH des Puffers wird vorzugsweise so eingestellt, dass er physiologisch ist, z.B. von pH 6 bis pH 8. In der Gegenwart von gelöstem Kohlendioxid würde erwartet, dass der Wert um ca. pH 6,8 liegt.
Geeignete Drucke, bevor die Mischung von in Blut dispergierbarem Gas und sklerosierender Flüssigkeit freigesetzt wird, liegen typischerweise in dem Bereich 0,01 bis 9 bar über Atmosphärendruck. Zur Verwendung von Netzen (meshes), z.B. ein bis acht Netzen, die in Reihe angeordnet sind, mit Öffnungen von 10-30 μm Durchmesser werden unter Anderem 0,8 bis 4,5 bar über Atmosphärendruck geeignet sein. Zur Verwendung von drei bis fünf Netzen mit 20 μm Öffnung wird gefunden, dass 1,5-1,7 bar über Atmosphärendruck ausreichen, um einen guten Schaum zu erzeugen. Ein Druck von 2-2,5 bar über Atmosphärendruck kann vorteilhaft verwendet werden. Für eine Membran mit 1 μm Porengröße ist ein Druck von 5 bar oder mehr über Atmosphärendruck bevorzugt.
Bei einer bevorzugten Form der Erfindung liegen die Durchlässe in der Form einer Membran, z.B. eines Polymers wie z.B. Polytetrafluorethylen, vor, wobei die Membran aus zufällig verknüpften Fasern gebildet wird und eine klassifizierte effektive Porengröße aufweist, die viele Male kleiner sein kann als dessen apparente Porengröße. Eine besonders geeignete Form von dieser ist eine biaxial orientierte PTFE-Folie, die von Tetratec^TM USA unter der Handelsmarke Tetratex^TM geliefert wird, wobei Standardklassifizierungsdaten 0,1 bis 10 μm Porosität sind. Bevorzugte Porengrößen für das vorliegende Verfahren und die Vorrichtungen sind 3 bis 7 μm. Dieses Material kann mit einem porösen rückwärtigen Verstärkungsmaterial laminiert werden, um diesem Festigkeit zu verleihen, und weist den Vorteil auf, dass eines oder zwei solcher Netze ausreichen können, um einen Schaum zu erzeugen, welcher die Anwendungserfordernisse, die oben im Hinblick auf die Stabilität angegeben wurden, erfüllt.
Unter einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zur Herstellung eines Mikroschaums, welcher für die Verwendung in der Skleropathie von Blutgefäßen, insbesondere Venen, geeignet ist, bereit gestellt, umfassend ein Gehäuse, in welchem eine unter Druck setzbare Kammer, enthaltend eine Lösung des Sklerosierungsmittels in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel, worauf unter dem ersten Aspekt Bezug genommen wurde, angeordnet ist; eine Leitungsbahn mit einer oder mehreren Auslassöffnungen, durch welche die Lösung von der unter Druck setzbaren Kammer zur Außenseite der Vorrichtung durch die genannte(n) eine oder mehreren Auslassöffnungen fließen kann, und einen Mechanismus, durch welchen die Leitungsbahn von der Kammer zur Außenseite geöffnet oder geschlossen werden kann, so dass, wenn der Behälter unter Druck gesetzt ist und die Leitungsbahn offen ist, Fluid entlang der Leitungsbahn und durch die eine oder mehreren Auslassöffnungen gepresst wird;
wobei das Gehäuse einen Einlass für die Zufuhr einer unter Druck gesetzten Quelle von physiologisch verträglichem Gas, das in Blut dispergierbar ist, beinhaltet; wobei das Gas mit der Lösung bei Aktivierung des Mechanismus in Kontakt steht, um so eine Gas-Lösung-Mischung zu bilden;
wobei die Leitungsbahn zur Außenseite des Gehäuses ein oder mehrere Schäumungselemente einschließt;
dadurch gekennzeichnet, dass das in Blut dispergierbare Gas in einem Behälter gelagert wird, welcher mit Mitnahmeeinrichtungen für das die wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthaltende Gehäuse ausgestattet ist, wobei die Mitnahmeeinrichtung ein Verbindungsglied umfasst, welches an einem Ende mit dem Behälter für die wässrige sklerosierende Flüssigkeit und am anderen Ende mit dem Behälter für das in Blut dispergierbare Gas ineinander greift, um das Einführen des in Blut dispergierbaren Gases in die die wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthaltende Kammer zu ermöglichen.
Das Schäumungselement(e) kann einen oder mehrere Durchlässe mit einer Querschnittsabmessung, vorzugsweise Durchmesser, von 0,1 μm bis 30 μm umfassen, durch welche die Mischung aus Lösung und Gas geleitet wird, um die Außenseite der Vorrichtung zu erreichen, wobei das Leiten der Mischung durch die Durchlässe einen Mikroschaum von 0,07 bis 0,19 g/ml Dichte und einer Halbwertszeit von mindestens 2 Minuten bildet.
Die Quelle des in Blut dispergierbaren Gases kann an Ort und Stelle bleiben, während der Schaum abgegeben wird. Vorzugsweise wird jedoch die Quelle des in Blut dispergierbaren Gases entfernt, bevor die Mischung des in Blut dispergierenden Gases und der sklerosierenden Flüssigkeit freigesetzt wird, nachdem die Mischung auf ein vorbestimmtes Level unter Druck gesetzt wurde. So kann der Einlass für die Zufuhr von physiologisch verträglichem Gas der Auslass sein, der zum Abgeben der Mischung aus in Blut dispergierbarem Gas und sklerosierender Flüssigkeit verwendet wird.
Die Mitnahmeeinrichtung kann einstückig mit den Behältern gefertigt sein oder kann ein Zwischenelement umfassen. Ein Teil dieses Zwischenelements kann ggf. entfernbar sein, bevor die Mischung des in Blut dispergierenden Gases und der sklerosierenden Flüssigkeit freigesetzt wird, nachdem die Mischung auf ein vorbestimmtes Level unter Druck gesetzt wurde. Das Zwischenelement kann ein Schäumungselement einschließen, um zu erlauben, dass die Komponenten der Mischung wechselwirken, um einen Mikroschaum zu bilden.
Die Mitnahmeeinrichtung umfasst ein Verbindungsglied (connector), welches an einem Ende in den Behälter für die wässrige sklerosierende Flüssigkeit und an dem anderen Ende in den Behälter für das in Blut dispergierbare Gas eingreift. Die Enden können sich in einem beliebigen Winkel befinden, um aber sicher zu stellen, dass die Vorrichtung in der korrekten Position gehalten wird, wenn das in Blut dispergierbare Gas eingeführt wird, sind die Enden vorzugsweise parallel zueinander. Am geeignetsten umfasst das Verbindungsglied ein allgemein zylindrisches Element mit offenen Enden.
Das Verbindungsglied kann eine beliebige Form annehmen, welche erlaubt, dass die Behälter zur Einführung des in Blut dispergierbaren Gases zusammengeschoben werden und dann wieder getrennt werden können. Somit kann es einen Schnappmechanismus für das schnelle Zusammenschieben der Behälter oder ein Schraubgewinde, um diese langsamer zusammenzuschieben, beinhalten. Das Verbindungsglied beinhaltet jedoch vorzugsweise eine Nockenbahn, wodurch eine Drehung der Behälter im Verhältnis zueinander diese in einer kontrollierten Weise zusammenbewegt. Die Nockenbahn kann weiter mit einer Freisetzungsbahn versehen sein, so dass die Behälter wieder getrennt werden können. Eine oder mehrere Arretierungen können in der Nockenbahn vorgesehen sein, um dem Anwender die Möglichkeit zu geben, den Verlauf der Einführung des in Blut dispergierbaren Gases zu prüfen.
Ein entfernbarer Abstandhalter kann vorgesehen werden, um zu verhindern, dass die Behälter zusammengeschoben werden, bevor sie benötigt werden. Vorzugsweise nimmt dieser die Form einer ringförmigen Manschette (collar) ein, welche zwischen einem Verbindungsglied in zwei Teilen angeordnet ist. Ein Teil des Verbindungsglieds ist mit einem eingreifenden Stift und das andere mit der Nockenbahn ausgerüstet.
Eine zusätzliche entfernbare Hülle kann bereit gestellt werden, welche das Verbindungsglied vor der Anwendung versiegelt. Diese kann die Form einer verfälschungssicheren (tamperevident) schrumpfverpackten Hülle aus dünnem Kunststoffmaterial, die über dem entfernbaren Abstandhalter angeordnet ist, einnehmen.
Die zwei Teile des Verbindungsglieds können nach der Einführung des in Blut dispergierbaren Gases getrennt werden. Vorzugsweise beinhaltet das Verbindungsglied einen Aerosol-Ventil-Betätigungsmechanismus, wodurch bei einer Trennung der Betätigungsmechanismus an dem Behälter für das Sklerosierungsmittel befestigt bleibt. Vorzugsweise beinhaltet das Verbindungsglied einen Aerosol-Ventil-Betätigungs[mechanismus] in einer Position auf dem Behälter, welcher die wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthält. Das Schäumungselement kann zu einem Bestandteil des Aerosol-Ventil-Betätigungsmechanismus gemacht werden.
Das Verbindungsglied kann in die Montierwangen (mounting cup flanges) der zwei Behälter eingreifen, wie beispielsweise die Führungshülle, die in EP-A-0 217 582 (Unilever PLC et al.) offenbart wird. Alternativ kann es mit einem männlichen Element wie beispielsweise einem Stift versehen sein, welcher in ein weibliches Element wie z.B. einen Stecker eingreift, die einstückig mit den Behältern gefertigt sind.
Entweder innerhalb der unter Druck setzbaren Kammer, die in der Leitungsbahn zu dem Ventil angeordnet ist, oder auf der stromabwärts liegenden Seite des Ventils wird ein Element, das den einen oder mehrere Durchlässe aufweist, das unter dem ersten Aspekt beschrieben wurde, bereit gestellt, das so angeordnet ist, dass die Gas-Flüssigkeits-Mischung, d.h. die Dispersion von Blasen in Flüssigkeit, Aerosol oder Makroschaum, durch den Durchlass oder die Durchlässe fließt und schäumen gelassen wird. Dieses Element kann geeigneterweise in einer Kappe auf dem Behälter zwischen dem Ventilaufbau und einer Auslassdüse angeordnet sein. Geeigneterweise betätigt ein Herabdrücken der Kappe das Ventil. Alternativ befindet sich das Element innerhalb des Behälters, wobei es oberhalb der Gas-Flüssigkeits-Grenzfläche angeordnet ist.
Der eingesetzte Gasdruck wird von den Materialien, die verwendet werden, und deren Aufbau abhängen, wird aber geeigneterweise 0,01 bis 9 bar über Atmosphärendruck, insbesondere 0,1-3 bar über Atmosphärendruck und noch bevorzugter 1,5-2,5 bar über Atmosphärendruck betragen.
Das in Blut dispergierbare Gas wird in einem Behälter gelagert, der mit einer Mitnahmeeinrichtung für das Gehäuse, welches die wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthält, ausgestattet ist. Die Mitnahmeeinrichtung kann einstückig mit den Behältern gefertigt sein oder kann ein Zwischenelement umfassen. Ein Teil dieses Zwischenelements kann ggf. entfernbar sein, bevor die Mischung des in Blut dispergierbaren Gases und der sklerosierenden Flüssigkeit freigesetzt wird, nachdem die Mischung auf ein vorbestimmtes Level unter Druck gesetzt wurde. Das Zwischenelement kann ein Schäumungselement beinhalten, um zu ermöglichen, dass die Komponenten der Mischung wechselwirken, um einen Mikroschaum zu bilden.
Bevorzugte Formen des einen oder der mehreren Elemente, welche die mehrfachen Durchlässe definieren, zur Verwendung in der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung sind Netze, Siebe oder Sinter. Somit werden eines oder mehrere Netze oder perforierte Siebe oder Sinter bereit gestellt, wobei einige bevorzugte Formen eine Reihe solcher Elemente einsetzen, die parallel angeordnet sind, wobei deren Hauptoberflächen rechtwinklig zu dem Weg des Lösungs-/Gasausstoßes liegen.
Es ist bevorzugt, dass jegliche Elemente in den Vorrichtungen gemäß der Erfindung, welche eine kritische Abmessung aufweisen und welche wahrscheinlich für mehr als einige wenige Minuten an eine wässrige Lösung ausgesetzt werden, aus einem Material gefertigt werden, das seine Abmessung nicht verändert, wenn es an ein wässriges Material ausgesetzt wird. Somit sollten solche Elemente vorzugsweise nicht aus einem in Wasser quellbaren Material wie z.B. Nylon 66, sondern aus einem Polyolefin wie z.B. Polypropylen oder Polyethylen bestehen. Andererseits ist Nylon 66 ideal für Elemente, wo die Exposition an eine wässrige Lösung so kurz ist, dass ein Quellen unwahrscheinlich ist, so wie bei dem Element, das Durchlässe von 0,1 μm-30 μm Abmessung definiert.
Vorzugsweise weist der Behälter eine derartige Größe auf, dass er ausreichend Gas und Lösung enthält, um bis zu 500 ml eines Mikroschaums, insbesondere von 1 ml bis zu 200 ml und am meisten bevorzugt von 10 bis 60 ml eines Mikroschaums zu bilden. Vorzugsweise sollte die Menge an Gas unter Druck in solchen Behältern ausreichen, um genügend Schaum zu erzeugen, um wenigstens eine variköse menschliche Vena saphena zu behandeln, d.h. zu füllen. Die am meisten bevorzugte Behältervorrichtung ist nach der Anwendung zu entsorgen oder kann nicht wieder verwendet werden, wenn sie einmal geöffnet wurde, so dass Probleme mit der Beibehaltung der Sterilität vermieden werden.
Unter einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zur Herstellung eines Mikroschaums, der zur Verwendung in der Skleropathie von Blutgefäßen geeignet ist, in der Form eines Kits bereit gestellt, umfassend:

(a) ein Gehäuse, in welchem eine unter Druck setzbare Kammer, enthaltend eine Lösung des Sklerosierungsmittels in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel; eine Leitungsbahn mit einer oder mehreren Auslassöffnungen, durch welche die Lösung von der unter Druck setzbaren Kammer zur Außenseite der Vorrichtung durch die genannte eine oder mehreren Auslassöffnungen fließen kann, und ein Mechanismus, durch welchen die Leitungsbahn von der Kammer zur Außenseite geöffnet oder geschlossen werden kann, so dass, wenn der Behälter unter Druck gesetzt ist und die Leitungsbahn offen ist, Fluid entlang der Leitungsbahn und durch die eine oder mehreren Auslassöffnungen gepresst wird, angeordnet ist; und
(b) einen unter Druck gesetzten Behälter, enthaltend ein physiologisch verträgliches in Blut dispergierbares Gas, ausgestattet mit Mitnahmeeinrichtungen für das Gehäuse, wobei die Mitnahmeeinrichtung so ausgelegt ist, um das Einführen des in Blut dispergierbaren Gases in das Gehäuse zu ermöglichen;

Die Leitungsbahn zur Außenseite des Gehäuses kann ein oder mehrere Schäumungselemente einschließen.
Das Gehäuse, in welchem sich die unter Druck setzbare Kammer befindet, welche die Lösung des Sklerosierungsmittels enthält, und der Behälter, welcher das in Blut dispergierbare Gas enthält, sind vorzugsweise in einer versiegelten Packung angeordnet oder werden andernfalls als eine einzige Einheit verkauft. Diese wäre normalerweise für eine einzige Behandlung gedacht und wird nach der Anwendung entsorgt.
Die sklerosierende Flüssigkeit kann in der Gegenwart eines inerten Gases oder einer Mischung von inerten Gasen, wie oben diskutiert wurde, gelagert werden.
Unter einem vierten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zur Herstellung eines Mikroschaums, der zur Verwendung in der Skleropathie von Blutgefäßen, insbesondere Venen geeignet ist, bereit gestellt, umfassend ein Gehäuse, in welchem eine unter Druck setzbare Kammer, enthaltend eine Lösung des Sklerosierungsmittels in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel, angeordnet ist, worauf unter dem ersten Aspekt Bezug genommen wurde; eine Leitungsbahn mit einer oder mehreren Auslassöffnungen, durch welche die Lösung von der unter Druck setzbaren Kammer zur Außenseite der Vorrichtung durch die eine oder mehreren Auslassöffnungen fließen kann, und einen Mechanismus, durch welchen die Leitungsbahn von der Kammer zur Außenseite geöffnet oder geschlossen werden kann, so dass, wenn der Behälter unter Druck gesetzt ist und die Leitungsbahn offen ist, Fluid entlang der Leitungsbahn und durch die eine oder mehreren Auslassöffnungen gepresst wird;
wobei das Gehäuse einen Einlass für die Zufuhr einer unter Druck stehenden Quelle eines physiologisch verträglichen Gases, das in Blut dispergierbar ist, beinhaltet; wobei das Gas mit der Lösung bei der Aktivierung des Mechanismus in Kontakt steht, um so eine Gas-Lösungs-Mischung zu erzeugen;
wobei die Leitungsbahn zu der Außenseite des Gehäuses ein oder mehrere Schäumungselemente einschließt;
dadurch gekennzeichnet, dass das in Blut dispergierbare Gas in der Gegenwart eines inerten Gases oder einer Mischung von inerten Gasen gelagert wird.
Die vorliegende Erfindung wird nun weiter nur zur Veranschaulichung durch Bezug auf die folgenden Figuren und Beispiele beschrieben. Weitere Ausführungsformen, die in den Umfang der Erfindung fallen, werden den Fachleuten auf dem Gebiet in Anbetracht von diesen einfallen. Diese beinhalten jene, die in EP-A-0 217 582 (Unilever PLC et al.) und EP-A-0 997 396 (Kurt Vogelsang GmbH) offenbart werden.
FIGUREN
1 zeigt eine Querschnittsansicht einer Vorrichtung des zweiten Aspekts der Erfindung, welche einen Nockenbahnmechanismus beinhaltet, wie sie weiter in Beispiel 1 unten beschrieben wird.
2 zeigt eine explodierte Darstellung einer Behältervorrichtung des zweiten Aspekts, welche eine Variante des Nockenbahnmechanismus von 1 beinhaltet, wie sie weiter in Beispiel 2 unten beschrieben wird, in welcher 2a das Verbindungsglied zeigt, 2b die vollständige Anordnung zeigt, 2c einen ausgeschnittenen Teil des Verbindungsglieds zeigt und 2d und 2e Querschnitte des Nockenmechanismus zeigen.
3 zeigt eine explodierte Darstellung einer Behältervorrichtung des zweiten Aspekts, welche einen Schraubgewindemechanismus beinhaltet, wie sie weiter in Beispiel 3 unten beschrieben wird, in welcher 3a die vollständige Anordnung zeigt, 3b einen Querschnitt der zusammengesetzten Anordnung zeigt.
4 zeigt eine explodierte Darstellung einer Behältervorrichtung des zweiten Aspekts, welche einen Schnappmechanismus beinhaltet, wie sie weiter in Beispiel 4 unten beschrieben wird, in welcher 4a und 4b das Verbindungsglied in offener und geschlossener Position zeigen, 4c die vollständige Anordnung zeigt, 4d einen ausgeschnittenen Teil des Verbindungsglieds zeigt, und 4e, 4f, 4g und 4h Querschnitte des Schnappmechanismus zeigen.
5 ist eine Darstellung des gesicherten Auslösers der 2, 3 und 4, in welcher 5a den Deckel zeigt, 5b den Körper zeigt und 5c den zusammengebauten gesicherten Auslöser zeigt.
BEISPIELE
BEISPIEL 1
1 stellt eine Vorrichtung des zweiten Aspekts der Erfindung dar, welche einen Nockenbahnmechanismus beinhaltet. Die Vorrichtung umfasst einen Behälter (1) für eine wässrige sklerosierende Flüssigkeit, einen Behälter (2) für ein physiologisch verträgliches in Blut dispergierbares Gas und eine Mitnahmeeinrichtung, welche ein Verbindungsglied (3) umfasst.
Die Vorrichtung ist so gestaltet, dass sie mit dem Behälter (1) für die wässrige sklerosierende Flüssigkeit verwendet wird, welcher mit 18 ml einer Polidocanolformulierung gefüllt ist, die 1% Polidocanol in einer auf pH 7,3 phosphatgepufferten wässrigen Lösung, die einen kleinen Anteil an Ethanol einschließt, um das Polidocanol zu solubilisieren, und eine Mischung von 75% CO₂/25% N₂ Gas bei 0,5 bar absolutem Druck umfasst. Das Aerosolventil auf der Dose misst kontinuierlich ein spezifiziertes Mischungsverhältnis von Flüssigkeit zu Gas ab, um einen Schaum mit spezifizierter Dichte zu erzeugen.
Der Behälter (2) für ein physiologisch verträgliches in Blut dispergierbares Gas ist mit reinem Sauerstoffgas bei 5,8 bar absolutem Druck gefüllt. Es wird verwendet, um den Behälter (1) für die wässrige sklerosierende Flüssigkeit unter Druck zu setzen, kurz bevor der Mikroschaum benötigt wird, und wird dann entsorgt. Der Grund für die Zugabe von Sauerstoff im letzten Moment vor der Verwendung ist, dass Polidocanol mit einer Langzeitexposition an unter Druck stehenden Sauerstoff unvereinbar zu sein scheint.
Die zwei Behälter werden somit im Folgenden als die PD[Polidocanol]-Dose (1) und die O₂-Dose (2) bezeichnet werden.
Die Verbindungsgliedanordnung (3) zwischen den zwei Dosen erlaubt einmalig eine sterile Überführung von Sauerstoff aus der O₂-Dose (2) zu der PD-Dose (1), wenn sie durch einen Anwender betätigt wird. Diese Aktion erzeugt eine unter Druck gesetzte Gasmischung in der PD-Dose (1) bei 3,15 ± 0,15 bar absolutem Druck, wenn der sterile Gastransfer abgeschlossen ist.
Jede der Dosen (1, 2) ist mit einer Schnappverschlusseinrichtung versehen (4, 5). Diese können als identische Formstücke erzeugt werden. Die Schnappverschlussteile (4, 5) greifen mit hoher Reibungskraft in die aufgesetzte Montierkappe (6, 7) jeder Dose (1, 2) ein. Das Verbindungsglied ist in zwei Hälften (8, 9) gefertigt, und die hohe Reibungskraft erlaubt, dass der Anwender die zwei verbundenen Dosen (1, 2) greift und die Verbindungsgliedhälften (8, 9) relativ zueinander dreht, ohne dass das Verbindungsglied (3) und die Dosen verrutschen. Jeder von diesen Dosenaufbauten (6, 7) weist Schnappverschlusslöcher (10, 11) auf, um gepaarte Zapfen (12, 13) aufzunehmen, welche sich auf den passenden Oberflächen der zwei Hälften (8, 9) des Verbindungsglieds befinden.
Das Verbindungsglied (3) ist eine Anordnung, welche eine Anzahl von Spritzgussteilen umfasst. Die zwei Hälften (8, 9) des Verbindungsglieds sind in der Form von Nockenbahnhüllen, welche als zwei konzentrische Röhren zusammen passen. Diese Röhren sind durch hervorstehende Stifte (14) auf einer Hälfte, die in versenkte Nockenbahnen (15) auf der anderen Hälfte eingreifen, verbunden. Die Nockenbahnen weisen drei arretierte Stopp-Positionen auf. Die erste dieser Arretierungen ist die Stopp-Position für die Lagerung. Eine extra Sicherheit für diese Arretierung wird dadurch bereit gestellt, dass eine entfernbare Manschette (16) in einer Lücke zwischen dem Ende einer Hülle und der anderen angeordnet wird. Bis diese Manschette (16) entfernt wird, ist es nicht möglich, die Hüllen hinter die Position der ersten Arretierung zu drehen. Dieses sichert gegenüber einer unbeabsichtigten Betätigung des Verbindungsglieds.
Ein weiteres Sicherheitselement wird bereit gestellt, indem eine verfälschungssichere Markierung um die Verbindung zwischen der Nockenbahnhülle (9) und der entfernbaren Manschette (16) herum bereit gestellt wird.
Die Nockenbahnhüllen (8, 9) werden aus ABS als getrennte Artikel spritzgussgeformt und werden später zusammengebaut, so dass diese an dem ersten Stopp der arretierten Nockenbahn ineinander eingreifen. Die zusammengebauten Hüllen werden über vier Führungszapfen auf der O₂-Dosen(2)-Montierplatte (5) als eine Einheit durch Schnappverschluss eingebaut. Die Sicherheitsmanschette und die verfälschungssichere Markierung werden an diesem Punkt hinzugefügt, um eine O₂-Dosen-Baugruppe zu erzeugen.
Das Verbindungsglied (3) beinhaltet in seinem Inneren auf der Verbindungsgliedhälfte (8), die zu der PD-Dose (1) benachbart ist, ein Netzstapelschiffchen (mesh stack shuttle) (17). Das Netzstapelschiffchen (17) ist aus vier spritzgussgeformten Scheibenfiltern mit einer Netzlochgröße von 20 Micron und einer offenen Fläche von ungefähr 10% zusammengesetzt. Diese werden innerhalb eines Gehäuserohrs (18) vorab zusammengebaut. Die Endanschlüsse des Stapels (17) sind so gestaltet, dass diese eine gasdichte Stirnfläche und/oder Randabdichtungen gegen die Schaftventile (stem valves) (19, 20) der zwei Dosen (1, 2) ergeben, um die Sterilität des Gastransfers zwischen den zwei Dosen sicher zu stellen.
Das Netzstapelschiffchen (17) wird auf dem PD-Dosenventil (19) eingebaut, indem die Komponenten in einer sterilen Umgebung zusammengesteckt werden.
Die PD-Dose (1) und das befestigte Schiffchen (17) werden an das Verbindungsglied (3) und die befestigte O₂-Dose (2) angesetzt, und eine Steckverbindung wird durchgeführt, um einen Schnappverschluss der vier Führungszapfen (12) auf der PD-Dosenseite des Verbindungsglieds (3) in die passenden Löcher (10) in der Montierplatte (4) auf der PD-Dose (1) zu ermöglichen. Dieses schließt den Zusammenbau des Systems ab. In diesem Zustand gibt es einen Zwischenraum von ungefähr 2 mm zwischen dem Schaftventil (20) der O₂-Dose (2) und dem Punkt, an welchem sich eine Abdichtung gegen einen weiblichen Luer-Ausgang aus dem Stapel bilden wird.
Wenn die verfälschungssichere Hülle und die Sicherheitsmanschette (16) entfernt werden, ist es möglich, die zwei Dosen (1, 2) zu greifen und eine Hälfte des Verbindungsglieds (3) gegen die andere Hälfte zu drehen, um in das O₂-Dosenventil (20) einzugreifen und dieses zu öffnen.
Wenn die Drehung des Verbindungsglieds (3) bis zu seiner zweiten Arretierungsposition fortgesetzt wird, öffnet sich das PD-Dosenventil (19) vollständig. Der Gasfluss aus der O₂-Dose (2) wird durch ein kleines Ausgangsloch (21) in dem Schaftventil (20) begrenzt. Es dauert ca. 30 Sekunden an der zweiten Arretierungsposition, damit sich der Gasdruck zwischen den zwei Dosen auf einen Level von 3,15 bar ± 0,15 bar (fast) ausgleicht.
Nach dem Warten für 30 Sekunden an der zweiten Arretierungsposition wird das Verbindungsglied (3) von dem Anwender bis zu der dritten Arretierungsposition weitergedreht. An dieser Position können die zwei Dosen (1, 2) getrennt werden, wodurch die PD-Dose (1) mit einer Hälfte (8) des Verbindungsglieds und der Schiffchenanordnung (17), eingeschlossen zwischen dem Verbindungsglied und der PD-Dose, zurück bleibt. Die O₂-Dose (2) kann an diesem Punkt entsorgt werden.
Es ist wichtig, die PD-Dose (1) vertikal zu halten und den Inhalt nicht zu schütteln, da dieses in der Dose einen Makroschaum bilden würde und das spezifizierte Mischungsverhältnis von Gas zu Flüssigkeit und damit die Dichte des Mikroschaums stören würde. Wenn jedoch die PD-Dose (1) unbeabsichtigt geschüttelt wird, während das Gas eingeführt wird, kann sie für 5 Minuten o. ä. stehen gelassen werden, um zu ermöglichen, dass sich der Inhalt setzt. Somit wird der unerwünschte Makroschaum eliminiert. Selbst wenn die Dose nicht unbeabsichtigt geschüttelt wird, ist es wünschenswert, zwei bis drei Minuten zu warten, damit der Makroschaum, der durch den Begasungsvorgang gebildet wurde, zusammenfällt.
Jeder Behälter (1, 2) weist ein standardmäßiges Design mit 200 bis 350 ml mit einer Aluminiumwand auf, wobei die Innenoberfläche von dieser mit einem Epoxyharz beschichtet ist, das gegenüber der Wirkung von Polidocanol und Sauerstoff beständig ist (z.B. Hoba 7940, Holden UK). Der Boden der PD-Dose (1) ist nach innen gewölbt. Die Wölbung sorgt für eine Umfangsfläche um den Boden der inneren Kammer herum, in welcher ein Level der Polidocanollösung zurück gehalten wird, der ausreicht, damit das am Boden gelegene offene Ende eines Tauchrohrs darin untergetaucht wird, wenn das obere Ende der Wölbung nicht länger mit der Lösung bedeckt ist. Auf diese Weise kann durch die Verwendung von Markierungen auf der Außenseite des Behälters, um die Position des Tauchrohrs anzuzeigen, der Behälter so orientiert werden, dass nach Wunsch der letzte Teil der Lösung abgesaugt werden kann. In der Praxis ist eine vertikale Orientierung ausreichend.
Ein standardmäßiges Aerosolventil mit 1'' Durchmesser (19) (Precision Valves, Peterborough, UK) wird vor oder nach sterilem Befüllen mit der Lösung in das obere Ende der PD-Dose (1) gequetscht (crimped) und ist aktivierbar, indem das Netzstapelschiffchen (17) herabgedrückt wird, welches als ein Aerosol-Ventil-Betätigungsmechanismus fungiert, um den Inhalt über eine Auslassdüse (22) freizusetzen, die in der Größe so gestaltet ist, dass sie in einen Luer-Anschluss einer Spritze oder eines Mehrwegeverbindungsglieds (nicht gezeigt) eingreift.
BEISPIEL 2
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist in 2 gezeigt, welche weithin ähnlich ist im Arbeitsablauf zu Beispiel 1, auch wenn sie eine Variante des Nockenbahnmechanismus beinhaltet. Die Vorrichtung umfasst einen Behälter (1) für eine wässrige sklerosierende Flüssigkeit, einen Behälter (2) für ein physiologisch verträgliches in Blut dispergierbares Gas und eine Mitnahmeeinrichtung, welche ein Verbindungsglied (3) umfasst. Die zwei Behälter werden im Folgenden wieder als die PD[Polidocanol]-Dose (1) und die O₂-Dose (2) bezeichnet.
Das Verbindungsglied (3) ist eine Anordnung, welche eine Anzahl von Spritzgussteilen umfasst. Es ist aus zwei Hälften (8, 9) gefertigt, die jeweils mit Rippen versehen sind, um dem Anwender zu erlauben, die Hälften des Verbindungsglieds (8, 9) zu greifen und relativ zueinander zu drehen. Die zwei Hälften (8, 9) des Verbindungsglieds sind in der Form von Nockenbahnhüllen, welche als zwei konzentrische Röhren zusammen passen. Diese Röhren sind durch einen hervorstehenden Stift (14) auf der einen Hälfte, der in eine versenkte Nockenbahn (15) auf der anderen Hälfte eingreift, verbunden. Die Nockenbahn weist zwei arretierte Stopp-Positionen (23) auf. Die erste dieser Arretierungen (23a) ist die Stopp-Position für die Lagerung, welche auf den Zusammenbau folgt. Eine extra Sicherheit für diese Arretierung wird bereit gestellt, indem eine entfernbare Manschette (16) in einer Lücke zwischen dem Ende einer Hülle und der anderen angeordnet wird. Bis diese Manschette (16) entfernt wird, ist es nicht möglich, die Hüllen hinter die erste Arretierungsposition zu drehen. Dieses sichert gegen eine unbeabsichtigte Betätigung des Verbindungsglieds. Die entfernbare Manschette (16) umfasst einen Abstandhalter in der Form eines durch Ultraschall geschweißten Streifens aus Kunststoffmaterial, und bis diese entfernt wird, wird der Stift (14) in einer Parkposition gehalten, wobei er in den ersten Stopp (23a) der arretierten Nockenbahn (15) eingreift.
Die Nockenbahnhüllen (8, 9) werden aus ABS als separate Artikel durch Spritzgießen geformt, welche eine Nockenmanschette (8) und eine Stiftmanschette (9) umfassen. Der Stift (14) ist auf einem elastischen Teil der Stiftmanschette (9) angeordnet. Diese werden später zusammengebaut, indem diese in der Richtung des Pfeils A einschnappen gelassen werden, so dass der Stift sich aus Position 1 in 2e zu Position 2 bewegt, und die Nockenbahnhüllen (8, 9) greifen an dem ersten Stopp (23a) der arretierten Nockenbahn (15) ineinander ein. Die zusammengebauten Hüllen werden zusammen in der Richtung des Pfeils B durch einen Schnappverschluss als eine Einheit auf der O₂-Dose (2) eingebaut. Die Sicherheitsmanschette wird an diesem Punkt hinzugefügt, indem sie durch Ultraschall mit der Einheit verschweißt wird, um eine O₂-Dosen-Baugruppe zu erzeugen.
Das Verbindungsglied (3) ist so gestaltet, dass es in seinem Inneren einen gesicherten Auslöser (17) einschließt, welcher wie in Beispiel 1 ein Netzstapelschiffchen auf der Nockenmanschette (8) benachbart zu der PD-Dose (1) beinhaltet. Der gesicherte Auslöser (17) wird auf dem PD-Dosenventil (19) in der Richtung des Pfeils C eingebaut und ist besser in 5 gezeigt. Er umfasst einen allgemein zylindrischen frustro-konischen Körper (17b) und einen ringförmigen Deckel (17a). Der im Allgemeinen zylindrische Körper (17b) ist mit einer Ausgangsdüse (22) verbunden, die in der Größe so gestaltet ist, dass sie mit Hilfe von Blattfedern (17c) in einen Luer-Anschluss einer Spritze oder eines Mehrwegeverbindungsglieds eingreift. Der ringförmige Deckel (17a) greift in das offene Ende des im Allgemeinen zylindrischen Körpers (17b) ein, so dass die Blattfedern (17c) verdeckt werden. Innerhalb des gesicherten Auslösers ist das Netzstapelschiffchen verdeckt (nicht gezeigt).
Die PD-Dose (1) und der befestigte gesicherte Auslöser (17) werden an das Verbindungsglied (3) und die befestigte O₂-Dose (2) angesetzt, und ein Steckverschluss wird in der Richtung des Pfeils D durchgeführt. Dieses vervollständigt den Zusammenbau des Systems.
Wenn die Sicherheitsmanschette (16) entfernt wird, ist es möglich, die Rippen auf den zwei Hälften des Verbindungsglieds (8, 9) zu greifen und eine Hälfte des Verbindungsglieds (3) gegen die andere Hälfte in der Richtung des Pfeils E zu drehen, wobei der Stift (14) aus seiner Parkposition 2, die in den ersten Stopp (23a) der arretierten Nockenbahn (15) eingreift, zu einer Auslöseposition 3, welche in den zweiten Stopp (23b) der Nockenbahn (15) eingreift, bewegt wird. Dieses verursacht das Eingreifen in und Öffnen der Dosenventile (19, 20). Der tatsächliche Auslöseweg (actuating stroke) ist der Abstand ⨍.
Nach einem Warten für 30 Sekunden an der Auslöseposition 3 wird das Verbindungsglied (3) durch den Anwender weiter in der Richtung des Pfeils F gedreht. An dieser Position können die zwei Dosen (1, 2) getrennt werden, indem der Stift (14) zu Position 4 in 4e in der Richtung des Pfeils G bewegt wird und die PD-Dose (1) mit der Hälfte (8) des Verbindungsglieds und der Schiffchenanordnung (17), eingeschlossen zwischen dem Verbindungsglied und der PD-Dose, zurück bleibt. Die O₂-Dose (2) kann an diesem Punkt entsorgt werden.
BEISPIEL 3
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, welche einen Schraubgewindemechanismus beinhaltet, ist in 3 gezeigt. Die äußere Form der verschiedenen Elemente ist ähnlich zu Beispiel 2. Die Vorrichtung umfasst einen Behälter (1) für eine wässrige sklerosierende Flüssigkeit, einen Behälter (2) für ein physiologisch verträgliches in Blut dispergierbares Gas und eine Mitnahmeeinrichtung, welche ein Verbindungsglied (3) umfasst. Die zwei Behälter werden im Folgenden wieder als die PD[Polidocanol]-Dose (1) und die O₂-Dose (2) bezeichnet.
Das Verbindungsglied (3) ist eine Anordnung, welche eine Anzahl von Spritzgussteilen umfasst. Sie ist in zwei Hälften (8, 9) gefertigt, welche jeweils mit Rippen versehen sind, um zu erlauben, dass der Anwender diese greift und die Verbindungsgliedhälften (8, 9) relativ zueinander dreht. Die spritzgussgeformten Hälften (8, 9) umfassen eine männliche Manschette (8) und eine weibliche Manschette (9). Eine extra Sicherheit wird bereit gestellt, indem eine entfernbare Manschette (16) um das Verbindungsglied (3) herum angeordnet wird. Die entfernbare Manschette (16) umfasst einen Abstandhalter in der Form eines Papprohrs. Die zwei Manschetten (8, 9) sind jeweils mit Mitnehmern (drive tangs) (24) versehen, um zu ermöglichen, dass ein entsprechendes Werkzeug diese in der Richtung der Pfeile C bei aufgesteckten Papprohr (16) zusammenschiebt.
Die weibliche Manschette (9) wird in der Richtung des Pfeils B auf die O₂-Dose (2) gesteckt. Die männliche Manschette (8) beinhaltet in ihrem Inneren einen gesicherten Auslöser (17), welcher ein Netzstapelschiffchen wie in Beispiel 2 beinhaltet. Der gesicherte Auslöser (17) wird in der Richtung des Pfeils A auf dem PD-Dosenventil (19) eingebaut, und die männliche Manschette (8) in der Richtung des Pfeils D über dieses geschoben.
Wenn das Papprohr (16) entfernt wird, ist es möglich, die Rippen auf den zwei Hälften des Verbindungsglieds (8, 9) zu greifen und eine Hälfte des Verbindungsglieds (3) in Uhrzeigerrichtung gegen die andere Hälfte zu drehen. Dieses bewirkt das Eingreifen in und das Öffnen des O₂-Dosenventils und des PD-Dosenventils, wie in Beispiel 2.
Nach einem Warten für 30 Sekunden werden die zwei Hälften des Verbindungsglieds (3) in Gegenuhrzeigerrichtung gedreht. Die zwei Dosen (1, 2) können getrennt und die O₂-Dose (2) entsorgt werden.
BEISPIEL 4
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, welche einen Schnappmechanismus beinhaltet, ist in 4 gezeigt. Die äußere Form der verschiedenen Elemente ist ähnlich zu Beispiel 3. Die Vorrichtung umfasst einen Behälter (1) für eine wässrige sklerosierende Flüssigkeit, einen Behälter (2) für ein physiologisch verträgliches in Blut dispergierbares Gas und eine Mitnahmeeinrichtung, welche ein Verbindungsglied (3) umfasst. Die zwei Behälter werden im Folgenden wieder als die PD[Polidocanol]-Dose (1) und die O₂ Dose-(2) bezeichnet.
Das Verbindungsglied (3) ist eine Gruppenanordnung und beinhaltet zwei spritzgussgeformte Hälften (8, 9), welche eine männliche Manschette (8) und eine weibliche Manschette (9) umfassen. Eine extra Sicherheit wird dadurch bereit gestellt, dass eine entfernbare Manschette (16) angeordnet wird. Die entfernbare Manschette (16) umfasst einen flexiblen Abstandhalter aus Kunststoffmaterial, welcher einen elastischen Zapfen (16a) und eine Buchse (16b) beinhaltet, welche dazu dienen, die entfernbare Manschette (16) an Ort und Stelle zu fixieren, indem sie in der Richtung des Pfeils E eingerastet werden. Der flexible Abstandhalter (16) kann zusätzlich durch Ultraschall verschweißt sein. Die zwei spritzgussgeformten Hälften (8, 9) werden zusammengebaut, indem sie in der Richtung des Pfeils C zusammengeschoben werden, wie in den 4e und 4f gezeigt wird, wobei 4f die Vorrichtung in ihrer Transportposition zeigt.
Die weibliche Manschette (9) wird in der Richtung des Pfeils B auf die O₂-Dose (2) gesteckt. Die männliche Manschette (8) beinhaltet in ihrem Inneren einen gesicherten Auslöser (17), welcher ein Netzstapelschiffchen wie in Beispiel 2 beinhaltet. Der gesicherte Auslöser (17) wird auf dem PD-Dosenventil (19) in der Richtung des Pfeils A eingebaut und die männliche Manschette (8) in der Richtung des Pfeils D über dieses geschoben.
Die weibliche Manschette (9) ist aus einem elastischen Material gefertigt und ist mit flexiblen Zähnen (9a) und Mitnehmern (tangs) (9b) versehen. In der Transportposition ruhen die Zähne in entsprechenden Rillen (8a) in der männlichen Manschette (8). Zusätzliche Rillen (8c) werden benachbart zu diesen, näher an der PD-Dose (1), bereit gestellt. Die Mitnehmer (9b) sperren gegen entsprechende Grate (8b) in der männlichen Manschette (8).
Wenn der flexible Abstandhalter (16) entfernt wird, indem der elastische Zapfen (16a) aus der Buchse (16b) in der Richtung des Pfeils F herausgezogen wird, ist es möglich, die zwei Dosen (1, 2) zu greifen und eine Hälfte des Verbindungsglieds (3) in der Richtung des Pfeils G zu der anderen Hälfte hin zu schieben, wie in 4g gezeigt wird. Die flexiblen Zähne (9a) in der weiblichen Manschette (9) bewegen sich dadurch in die Rillen (8c), die näher zu der PD-Dose (1) liegen. Dieses bewirkt das Eingreifen in und die Öffnung des O₂-Dosenventils und des PD-Dosenventils wie in Beispiel 2.
Nach einem Warten für 30 Sekunden werden die zwei Hälften des Verbindungsglieds (3) in Bezug aufeinander in der Richtung des Pfeils H gedreht. Dieses ist möglich, da die Mitnehmer (9b) nun von den Graten (8b) in der männlichen Manschette (8) frei sind. Die Drehung bewirkt, dass die flexiblen Zähne (9a) in der weiblichen Manschette (9) freigegeben werden. Die zwei Dosen (1, 2) können getrennt und die O₂-Dose (2) entsorgt werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Mikroschaums, welcher für die Verwendung in der Skleropathie von Blutgefäßen geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, dass es das Einführen, innerhalb einer 24-Stunden-Zeitraums, bevor der Schaum in der Skleropathie von Blutgefäßen verwendet wird, eines physiologisch annehmbaren blutdispergierbaren Gases aus einem Behälter in einen eine wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthaltenden Behälter und das Freisetzen der Mischung von blutdispergierbarem Gas und sklerosierender Flüssigkeit umfasst, wobei bei der Freisetzung der Mischung die Komponenten der Mischung in Wechselwirkung treten unter Bildung eines Mikroschaums, wobei der Behälter für das blutdispergierbare Gas mit Mitnahmeeinrichtungen für den die wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthaltenden Behälter ausgerüstet ist, wobei die Mitnahmeeinrichtung so ausgelegt ist, um das Einführen des blutdispergierbaren Gases in den die wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthaltenden Behälter zu ermöglichen.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung von blutdispergierbarem Gas und sklerosierender Flüssigkeit auf ein vorbestimmtes Level im Bereich von 800 mBar bis 4,5 Bar Gauge unter Druck gesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Quelle des blutdispergierbaren Gases entfernt wird, bevor die Mischung von blutdispergierbarem Gas und sklerosierender Flüssigkeit freigesetzt wird, nachdem die Mischung auf ein vorbestimmtes Level unter Druck gesetzt wurde.
Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das blutdispergierbare Gas durch dieselbe/dasselbe Öffnung oder Lumen eingeführt wird, wie für das Dispergieren der Mischung von blutdispergierbarem Gas und sklerosierender Flüssigkeit verwendet.
Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch annehmbare blutdispergierbare Gas in den die wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthaltenden Behälter am gleichen Tag, an dem der Schaum in der Skleropathie von Blutgefäßen verwendet werden soll, eingeführt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die sklerosierende Flüssigkeit in Gegenwart eines Inertgases oder einer Mischung von Inertgasen aufgebewahrt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mitnahmeeinrichtung ein Zwischenelement umfasst.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass ein Teil des Zwischenelements entfernt wird, bevor die Mischung von blutdispergierbarem Gas und sklerosierender Flüssigkeit freigesetzt wird, nachdem die Mischung auf ein vorbestimmtes Level unter Druck gesetzt worden ist.
Verfahren nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Zwischenelement ein Schäumungselement einschließt, um die Komponenten der Mischung in Wechselwirkung treten zu lassen unter Bildung eines Mikroschaums.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Schäumungselement einen oder mehrere Durchlässe von kleiner Querschnittsabmessung umfasst.
Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung durch einen oder mehrere Durchlässe mit mindestens einer Querschnittsabmessung von 0,1 bis 30 μm geleitet wird, wobei das Verhältnis von Gas zu Flüssigkeit so reguliert wird, dass ein Mikroschaum mit einer Dichte zwischen 0,07 g/ml bis 0,19 g/ml und einer Halbwertszeit von mindestens 2 Minuten erzeugt wird.
Vorrichtung für die Herstellung eines Mikroschaums, welcher für die Verwendung in der Skleropathie von Blutgefäßen geeignet ist, umfassend ein Gehäuse, in welchem eine unter Druck setzbare Kammer, enthaltend eine Lösung des Sklerosierungsmittels in einem phy siologisch annehmbaren Lösungsmittel, angeordnet ist; eine Leitungsbahn mit einer oder mehreren Auslassöffnungen, durch welche die Lösung von der unter Druck setzbaren Kammer zur Außenseite der Vorrichtung durch die genannte(n) eine oder mehreren Auslassöffnungen fließen kann, und einen Mechanismus, durch welchen die Leitungsbahn von der Kammer zur Außenseite geöffnet oder geschlossen werden kann, sodass, wenn der Behälter unter Druck gesetzt ist und die Leitungsbahn offen ist, Fluid entlang der Leitungsbahn und durch die eine oder mehreren Auslassöffnungen gepresst wird; wobei das Gehäuse einen Einlass für die Zufuhr einer unter Druck gesetzten Quelle von physiologisch annehmbarem Gas, das in Blut dispergierbar ist, beinhaltet; wobei das Gas mit der Lösung bei Aktivierung des Mechanismus in Kontakt steht, um so eine Gas-Lösung-Mischung zu bilden; wobei die Leitungsbahn zur Außenseite des Gehäuses ein oder mehrere Schäumungselemente einschließt; dadurch gekennzeichnet, dass das blutdispergierbare Gas in einem Behälter aufbewahrt wird, welcher mit Mitnahmeeinrichtungen für das die wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthaltende Gehäuse ausgestattet ist, wobei die Mitnahmeeinrichtung ein Verbindungsglied umfasst, welches an einem Ende mit dem Behälter für die wässrige sklerosierende Flüssigkeit und am anderen Ende mit dem Behälter für das blutdispergierbare Gas ineinander greift, um das Einführen des blutdispergierbaren Gases in die wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthaltende Kammer zu ermöglichen.
Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das/die Schäumungselement(e) einen oder mehrere Durchgänge einer Querschnittsabmessung von 0,1 μm bis 30 μm umfassen, durch welche die Lösung und Gasmischung geleitet wird, um die Außenseite der Vorrichtung zu erreichen, wobei das Leiten der genannten Mischung durch die Durchgänge einen Mikroschaum von 0,07 bis 0,19 g/ml Dichte und einer Halbwertszeit von mindestens zwei Minuten bildet.
Vorrichtung nach Anspruch 12 oder Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Quelle des blutdispergierbaren Gases entfernt wird, bevor die Mischung von blutdispergierbarem Gas und sklerosierender Flüssigkeit freigesetzt wird, nachdem die Mischung auf ein vorbestimmtes Level unter Druck gesetzt wurde.
Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Einlass für die Zufuhr von physiologisch annehmbarem Gas den Auslass umfasst, welcher für das Dispensieren der Mischung aus blutdispergierbarem Gas und sklerosierender Flüssigkeit verwendet wird.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Mitnahmeeinrichtung ein Zwischenelement umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass ein Teil des Zwischenelements entfernbar ist, bevor die Mischung aus blutdispergierbarem Gas und sklerosierender Flüssigkeit freigesetzt wird, nachdem die Mischung auf ein vorbestimmtes Level unter Druck gesetzt wurde.
Vorrichtung nach Anspruch 16 oder Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Zwischenelement ein Schäumungselement einschließt, um die Komponenten der Mischung miteinander in Wechselwirkung treten zu lassen zur Bildung einer Mikroschaums.
Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Verbindungsglied ein allgemein zylinderförmiges Element mit offenen Enden umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Verbindungsglied eine Nockenbahn einschließt, wodurch eine Drehung der Behälter im Verhältnis zueinander diese zusammen in einer kontrollierten Weise bewegt.
Vorrichtung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Nockenbahn weiter mit einer Freisetzungsbahn versehen ist, sodass die Behälter wieder getrennt werden können.
Vorrichtung nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere Arretierungen in der Nockenbahn vorgesehen sind, um dem Anwender die Möglichkeit zu geben, den Verlauf der Einführung des blutdispergierbaren Gases zu prüfen.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 12 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass ein entfernbarer Abstandhalter vorgesehen ist, um ein Zusammenschieben der Behälter, bis sie benötigt werden, zu verhindern.
Vorrichtung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass der entfernbare Abstandshalter die Form eines zwischen einem Verbindungsglied in zwei Teilen angeordneten ringförmigen Halses hat.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Verbindungsglied einen Aerosol-Ventil-Betätigungsmechanismus einschließt und die Behälter getrennt werden können, damit der Betätigungsmechanismus mit dem Behälter für das Sklerosierungsmittel in Verbindung bleibt.
Vorrichtung nach Anspruch 12 in der Form eines Kits, umfassend: (a) ein Gehäuse, in welchem eine unter Druck setzbare Kammer, enthaltend eine Lösung des Sklerosierungsmittels in einem physiologisch annehmbaren Lösungsmittel; eine Leitungsbahn mit einer oder mehreren Auslassöffnungen, durch welche die Lösung von der unter Druck setzbaren Kammer zur Außenseite der Vorrichtung durch die genannte eine oder mehreren Auslassöffnungen fließen kann, und ein Mechanismus, durch welchen die Leitungsbahn von der Kammer zur Außenseite geöffnet oder geschlossen werden kann, sodass, wenn der Behälter unter Druck gesetzt ist und die Leitungsbahn offen ist, Fluid entlang der Leitungsbahn und durch die eine oder mehreren Auslassöffnungen gepresst wird, angeordnet ist; (b) einen unter Druck gesetzten Behälter, enthaltend ein physiologisch annehmbares blutdispergierbares Gas, ausgestattet mit Mitnahmeeinrichtungen für das Gehäuse, wobei die Mitnahmeeinrichtungen so ausgelegt sind, um das Einführen des blutdispergierbaren Gases in das Gehäuse zu ermöglichen; wobei das Gehäuse einen Einlass für die Zufuhr von blutdispergierbarem Gas beinhaltet; wobei das Gas mit der Lösung bei der Aktivierung des Mechanismus in Kontakt steht, um so eine Gas-Lösung-Mischung zu bilden.
Vorrichtung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Leitungsbahn zur Außenseite des Gehäuses ein oder mehrere Schäumungselemente einschließt.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass das Gehäuse, in welchem die unter Druck setzbare Kammer, enthaltend die Lösung des Sklerosierungsmittels, liegt, und der Behälter, enthaltend das blutdispergierbare Gas, in einer versiegelten Packung eingebracht sind.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 12 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass die sklerosierende Flüssigkeit in Gegenwart eines Inertgases oder einer Mischung von Inertgasen aufbewahrt wird.