DE60127290T3

DE60127290T3 - Erzeugung eines therapeutischen mikroschaums

Info

Publication number: DE60127290T3
Application number: DE60127290.0T
Authority: DE
Inventors: Anthony David Harman; Paul Harper; Neil Pollock; Gary Sinclair
Original assignee: BTG International Ltd
Current assignee: BTG International Ltd
Priority date: 2000-11-24
Filing date: 2001-11-23
Publication date: 2017-06-01
Anticipated expiration: 2021-11-24
Also published as: ATE356613T1; CA2429674C; JP2004518465A; EP1337238B2; ES2281465T3; US20070031346A1; ES2281465T5; EP1337238A1; US7842282B2; US20040156915A1; AU2388502A; DE60127290T2; ES1063053Y; DE60127290D1; EP1337238B1; US20070031345A1; ES1063053U; GB0028692D0; AU2002223885B2; ZA200303770B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Gerät zur Erzeugung von Mikroschaum, der ein Sklerosierungsmaterial, insbesondere eine Sklerosierungsflüssigkeit, umfasst, die für die Verwendung in der Behandlung von verschiedenen medizinischer Zuständen, bei denen Blutgefäße, insbesondere Varizen, involviert sind, und von anderen Störungen, bei denen Fehlbildungen involviert sind, geeignet ist.
Sklerose der Varizen basiert auf der Injektion flüssiger Sklerosierungsmittelsubstanzen in die Venen, die, unter anderem durch Verursachen einer örtlichen entzündlichen Reaktion, die Eliminierung dieser abnormalen Venen begünstigen. Wenn eine Sklerosierungssubstanz in flüssiger Form injiziert wird, wird sie mit dem Blut, das in der Vene enthalten ist, gemischt und wird in einem unbekannten Verhältnis verdünnt. Die Ergebnisse sind aufgrund von Über- oder Unterdosierung unsicher und sind auf kurze variköse Abschnitte beschränkt. Wird die Größe der Varizen, in die injiziert werden soll, verringert, wird diese Verdünnung geringer und die erhaltenen Ergebnisse sind eher vorhersehbar.
Bis vor Kurzem war Sklerose eine Technik, die in Fällen von kleinen und mittelgroßen Varizen ausgewählt wurde, wobei jene mit Durchmessern gleich oder größer als 7 mm durch Chirurgie behandelt wurden. Sklerose und Chirurgie ergänzten einander, aber die Sklerosebehandlung war weiterhin nicht auf große Varizen anwendbar. Wenn eine Sklerosierungssubstanz injiziert wurde, waren in diesen großen Varizen ihre Konzentration in der Vene, ihre homogene Verteilung in dem Blut und die Zeit, für welche sie mit den inneren Wänden des behandelten Gefäßes in Kontakt war, nicht bekannt.
1946 injizierte Orbach wenige Kubikzentimeter Luft in kleine Varizen und bestätigte eine Verdrängung des Blutes in dem Gefäß, welches durch die injizierte Luft besetzt war. Eine Sklerosierungslösung, die unmittelbar danach eingeführt wurde, war wirksamer als wenn sie in das Blut injiziert worden wäre. Wenn Luft injiziert wird, tritt jedoch bei dicken Varizen das beschriebene Phänomen der Verdrängung des Blutes durch die injizierte Luft nicht auf, sondern die Luft bildet eine Blase in der Vene, was das Verfahren in diesen Gefäßen unwirksam macht.
Derselbe Autor hatte wenige Jahre später die Idee, Schaum zu injizieren, der durch Agitation eines Behälters, der Natriumtetradecylsulfat enthielt, das ein anionisches Sklerosierungsdetergens mit einem guten Schaumbildungsvermögen ist, erhalten wurde. Das Verfahren war aufgrund der großen Größe der gebildeten Blasen von geringem Nutzen und es war aufgrund der Nebenwirkungen des atmosphärischen Stickstoffs, der nur wenig in Blut löslich ist, gefährlich. Beide Verfahren hatten eingeschränkte praktische Auswirkungen, wobei sie nur bei kleinen Varizen verwendet wurden.
WO-A-00/66274 (Garcia) offenbart eine Vorrichtung zur Herstellung eines geschäumten Sklerosierungsmittels, vorzugsweise zum Behandeln von Varizen, die einen Behälter umfasst, in dem die Sklerosierungsflüssigkeit abgelagert ist, und ein Verbindungsmittel zu einer Treibgasquelle. Die Vorrichtung wird von einem Kopfstück, in das ein Sondenschlauch mit kleinem Durchmesser eingeführt wird, um den Druck zu reduzieren, hermetisch verschlossen. Der Schlauch erstreckt sich innerhalb des Behälters, der auch von einem Ventil verschlossen wird, dessen Betätigung dazu führt, dass das geschäumte Sklerosierungsmittel über eine Auslaufdüse in dem Kopfstück entweicht. Allerdings gibt es keine Informationen darüber, wie die Vorrichtung funktioniert. Es gibt keine Offenlegung eines Mikroschaums von Garcia.
Ein injizierbarer Mikroschaum, der für therapeutische Verwendungen geeignet ist, wurde nun entwickelt und ist in EPA-0656203 und US 5676962 beschrieben.
Diese Patente beschreiben einen Mikroschaum, der mit einer Sklerosierungssubstanz hergestellt wird, der, wenn er in eine Vene injiziert wird, Blut verdrängt und sicherstellt, dass das Sklerosierungsmittel mit dem Endothel des Gefäßes in einer bekannten Konzentration und eine kontrollierbare Zeit in Kontakt kommt, wodurch die Sklerose des gesamten belegten Abschnitts erreicht wird.
Die Vorteile der Verwendung dieses Schaums sind, dass er es ermöglicht, dass die Konzentration des Sklerosierungsmittels in dem Blutgefäß bekannt ist, da der Mikroschaum das Blut verdrängt und nicht in dem Maße darin verdünnt wird, wie es eine einfache Flüssigkeit tun würde. Darüber hinaus ermöglicht er die Sicherstellung einer homogenen Verteilung des Skleroseproduktes in der Vene und eine Kontrolle der Zeit, für die es in Kontakt mit den inneren Wänden der Vene gehalten wird. Keiner dieser Faktoren ist präzise bekannt oder ist bei Verwendung sklerosierender Mittel in einer einfachen flüssigen Form kontrollierbar.
Die Herstellung eines solchen Mikroschaums kann mit einer Lösung einer beliebigen Sklerosierungssubstanz durchgeführt werden, insbesondere Polidocanol, Alkalimetalltetradecylsulfat, z. B. Natriumsalz, hypertonische Glucose- oder Glucosaline-Lösungen, Chrom-Glycerin, Ethanolaminoleat, Natrium-Morrhuato oder Iod-Lösungen.
Jedoch erfordern diese bekannten Verfahren die Herstellung des Mikroschaums durch den Arzt, Pharmazeuten oder einen Assistenten, unmittelbar vor der Verabreichung an den Patienten. Ein solches Verfahren erlaubt die Variation des Mittels, in Abhängigkeit von der Person, die es herstellt, wobei der Gasgehalt, die Blasengröße und die Stabilität alle Aufmerksamkeit hinsichtlich des behandelten Zustandes benötigen. Es benötigt auch einen hohen Grad an Sorgfalt und Wissen, der unter Druck schwierig zu replizieren sein kann, d. h. wenn die Zeit, die zum Herstellen des Schaums verfügbar ist, kurz ist.
Eine Lösung dieses Problems ist in der Parallelanmeldung WO 00/72821-A1 (BTG International Limited) geboten. Diese widmet sich ferner der Erkenntnis, dass große Volumina Stickstoff nicht unnötigerweise in die Patienten eingeführt werden sollen, insbesondere in dem Fall, dass große Gefäße mit Schaum gefüllt und eliminiert werden, was ein Problem darstellt, wenn Luft als das Gas zum Herstellen des Schaums verwendet wird. Eine Gasembolie mit hohen Mengen Stickstoff oder anderen unlöslichen Gasen bleibt eine Möglichkeit.
Die Löslichkeit physiologischer Gase in wässrigen Flüssigkeiten, wie Blut, variiert beträchtlich. Während somit Stickstoff nahezu zweimal so unlöslich in Wasser ist wie Sauerstoff bei STP, ist Kohlenstoffdioxid über fünfzig Mal löslicher in wässrigen Flüssigkeiten als Stickstoff und über fünfundzwanzig Mal löslicher als Sauerstoff.
Eine Form einer Vorrichtung, die möglicherweise diese gewünschten Eigenschaften bereitstellen könnte, wäre ein Aerosolspender eines Typs, der Schäume produziert. Es ist jedoch für die Zwecke des Erzeugens eines Mikroschaums, der in einen Menschen- oder Tierkörper injiziert werden soll, nicht wünschenswert, ein Treibgas des Typs zu haben, der üblicherweise in Aerosolbehältern eingesetzt wird, z. B. Butan. Dies bestimmt, dass das Gas, aus dem der Schaum hergestellt werden soll, selbst unter Druck gesetzt werden muss, um die Herstellung von Schaum zu ermöglichen.
Druckmischervorrichtungen werden in Zubehörteilen zur Verwendung mit den „umweltfreundlichen” Aerosolvorrichtungen verwendet, die unter Verwendung von Luft unter geringem Druck, z. B. Handpumpenbedingungen, arbeiten. Zwei solche Vorrichtungen werden durch Airspray International als ,Airspray^TM Finger Pump Foamer' und ,Airspray^TM Mini-Foamer' geliefert. Über das Erste wird berichtet, dass es für einfache wasserbasierte Formulierungen geeignet ist, während Letzteres für Kosmetika, Haar- oder Hautpflegezubereitungen vorgeschlagen wird. Eine zweite solche Vorrichtung wird als ein optionales Extra in der Swedspray/Eurospray^TM-Handpumpenvorrichtung als eine Schaumdüse bereitgestellt. Diese Vorrichtung wird als geeignet für eine Verwendung vermarktet, um ,den eigenen Reinigungsschaum oder Rasierschaum zu machen'.
Die Erfinder der Parallelanmeldung WO 00/72821-A1 haben festgestellt, dass die Verwendung der verfügbaren Handpumpenvorrichtungen selbst, die in keinem Fall steril sind, keinen guten Mikroschaum weder mit hohen Zuschlägen von Kohlenstoffdioxid aufgrund des Ausgasens noch mit Einschluss signifikanter Mengen von Glycerin, welches ansonsten den Mikroschaum stabilisiert, produzieren kann. Darüber hinaus tritt Stottern auf, wenn ein signifikanter Rückdruck auf den Auslass einer solchen Vorrichtung angewendet wird, beispielsweise, wenn er an einer Spritze befestigt wird, die zum Injizieren des Schaums befüllt werden soll. Die Verwendung einer geringeren Ausstoßgeschwindigkeit bei dieser Vorrichtung kann eine Befeuchtung an der Düse verursachen, die in den größeren Blasen resultiert, die durch Lufteinschluss verursacht werden. In jedem Fall neigen die Schäume, die so, ob mit Sauerstoff oder Kohlenstoffdioxid, hergestellt wurden, dazu, in der Natur polyedrisch mit geringer Dichte zu sein, mit einer Neigung zum Brechen bei dem Durchlass entlang einer Injektionsnadel.
Die Erfinder der Parallelanmeldung WO 00/72821-A1 haben dies gelöst, indem sie ein Verfahren und eine Vorrichtung bereitgestellt haben, die befähigt sind, einen gleichförmigen injizierbaren Mikroschaum herzustellen, der mit einer relativ geringen Konzentration eines Sklerosierungsmittels und einer signifikanten Menge eines Gases, das in Blut dispersibel ist, in steriler Weise ohne flüchtige flüssige Treibmittel oder die Notwendigkeit für den Anwender, direkt mit der Kontrolle seiner Parameter befasst zu sein, hergestellt wird. Das Verfahren umfasst Hindurchleiten einer Mischung aus einem physiologisch annehmbaren Blut-dispersiblen Gas und einer wässrigen Sklerosierungsmittelflüssigkeit durch einen oder mehrere Durchlässe, die mindestens eine Querschnittsabmessung von 0,1 bis 30 μm haben, wobei das Verhältnis von Gas zu Flüssigkeit so geregelt wird, dass ein Mikroschaum mit einer Dichte von zwischen 0,07 g/ml und 0,19 g/ml und eine Halbwertszeit von mindestens 2 Minuten hergestellt wird.
Eine bevorzugte Form von Gas in der Parallelanmeldung WO 00/72821-A1 umfasst 50% Vol./Vol. oder mehr Sauerstoff, wobei der Rest Kohlenstoffdioxid ist, oder Kohlenstoffdioxid, Stickstoff und Spurengase in den Anteilen, wie sie in atmosphärischer Luft gefunden ist. Vorzugsweise ist das Sklerosierungsmittel eine Lösung von Polidocanol oder Natriumtetradecylsulfat in einem wässrigen Träger, z. B. Wasser, insbesondere in einer Salzlösung.
Allerdings haben die vorliegenden Erfinder nun ein mögliches Problem mit dieser Formulierung entdeckt. Bis jetzt gab es keine Berichte zur Instabilität von Polidocanol, wenn es in der Anwesenheit von Sauerstoff gelagert wurde, aber die Erfinder haben beobachtet, dass Polidocanol in der Anwesenheit von Sauerstoff langsam zersetzt werden könnte. Deshalb erscheint es unzweckmäßig, Polidocanol in einem Druckgasbehälter in der Anwesenheit von Sauerstoff zu lagern, z. B. wie in der Parallelanmeldung WO 00/72821-A1 gelehrt, da dies zu einer reduzierten Haltbarkeit führen kann.
Für den Zweck dieser Anmeldung haben die Begriffe die folgenden Definitionen. Ein physiologisch annehmbares Blut-dispersibles Gas ist ein Gas, das befähigt ist, im Wesentlichen vollständig in Blut gelöst oder durch Blut absorbiert zu werden. Eine Sklerosierungsmittelflüssigkeit ist eine Flüssigkeit, die befähigt ist, Blutgefäße zu sklerosieren, wenn sie in das Gefäßlumen injiziert wird. Skleropathie oder Sklerotherapie betrifft die Behandlung von Blutgefäßen, um diese zu eliminieren. Ein Aerosol ist eine Dispersion von Flüssigkeit in Gas. Ein Hauptanteil eines Gases ist über 50% Volumen/Volumen. Ein geringer Anteil eines Gases ist unter 50% Volumen/Volumen. Eine geringe Menge an Flüssigkeit in einer anderen Flüssigkeit ist unter 50% des Gesamtvolumens. Die Halbwertszeit eines Mikroschaums ist die Zeit, die benötigt wird, damit die Hälfte der Flüssigkeit in dem Mikroschaum in die ungeschäumte flüssige Phase zurückkehrt.
Die vorliegende Erfindung bietet eine Vorrichtung zur Herstellung eines Mikroschaums gemäß der Definition in den Patentansprüchen. Ein Verfahren zur Herstellung eines Mikroschaums, der sich zur Verwendung bei Skleropathie der Blutgefäße eignet, insbesondere Venen, umfasst Einführen, innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden, bevor der Schaum bei der Skleropathie von Blutgefäßen verwendet wird, eines physiologisch annehmbaren Blut-dispersiblen Gases von einem Behälter in einen Behälter, der eine wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit enthält, und Entlassen der Mischung aus Blut-dispersiblen Gas und Sklerosierungsmittelflüssigkeit, wobei bei Entlassen der Mischung die Komponenten der Mischung interagieren, um einen Mikroschaum zu bilden, wobei der Behälter für das Blut-dispersible Gas über Eingriffseinrichtungen für den Behälter, der die wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit enthält, verfügt, wobei die Eingriffseinrichtungen angepasst sind, um zu ermöglichen, dass das Blut-dispersible Gas in den Behälter, der die wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit enthält, eingeführt werden kann.
Die Mischung aus Blut-dispersiblem Gas und Sklerosierungsmittelflüssigkeit wird vorzugsweise auf ein vorher bestimmtes Niveau unter Druck gesetzt. Bevorzugte Drücke sind im Bereich von 800 mbar bis 4,5 bar Gauge (1,8 bar bis 5,5 bar absolut). Es wurde festgestellt, dass Drücke im Bereich von 1 bar bis 2,5 bar Gauge besonders effektiv sind. Bei diesen Drücken kommt es zu sehr kleinen Veränderungen, entweder bei der Dichte oder bei der Halbwertszeit des entstehenden Schaums.
Die Quelle von Blut-dispersiblem Gas kann bestehen bleiben, während der Schaum dispensiert wird. Allerdings wird die Quelle des Blut-dispersiblen Gases vorzugsweise entfernt, bevor die Mischung aus Blut-dispersiblem Gas und Sklerosierungsmittelflüssigkeit entlassen wird, wobei die Mischung auf ein vorher bestimmtes Niveau unter Druck gesetzt wird. Deshalb kann das Blut-dispersible Gas durch die gleiche Öffnung oder das gleiche Lumen eingeführt werden, wie für das Dispensieren der Mischung aus Blut-dispersiblen Gas und Sklerosierungsmittelflüssigkeit verwendet. Schaumbildung tritt bei Entlassen der Mischung durch diese Öffnung oder dieses Lumen auf.
Alternativ kann das Blut-dispersible Gas durch eine Öffnung oder ein Lumen eingeführt werden, die oder das sich entfernt von der Öffnung oder dem Lumen befindet, die oder das zum Dispensieren der Mischung aus Blut-dispersiblen Gas und Sklerosierungsmittelflüssigkeit verwendet wird, z. B. am Boden des Behälters, der die wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit enthält. In diesem Fall wäre es nicht notwendig, die Quelle des Ortes des Blut-dispersiblen Gases zu entfernen, während der Schaum dispensiert wird.
Die Sklerosierungsmittelflüssigkeit kann bei atmosphärischem Druck (oder darüber) gelagert werden, bevor das Blut-dispersible Gas eingeführt wird. Dies hat den Vorteil, dass keine nichtsterile Luft eindringen kann, bevor das Gas eingeführt wird.
Alternativ kann die Sklerosierungsmittelflüssigkeit bei unteratmosphärischem Druck gelagert werden, wodurch die Menge von Stickstoff in der endgültigen Druckgasmischung minimiert und nicht reaktives Kohlenstoffdioxid, das in dem Schaum auf ein Mindestmaß in der endgültigen Druckgasmischung löslich ist, beibehalten wird. Bevorzugte Lagerdrücke sind im Bereich von 0,3 mbar bis 0,7 bar absolut (–0,7 bar bis –0,3 bar Gauge). Es wurde festgestellt, dass Lagerdrücke im Bereich von 0,4 bar bis 0,6 bar absolut, besonders 0,5 bar absolut, besonders effektiv sind.
Der Behälter, der die wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit enthält, würde normalerweise nach einer bestimmten Druckspezifikation hergestellt. Typischerweise haben Aluminiumdosen einen Berstdruck von 12 bar. Solche Dosen können bei der Handhabung zu einer Implosion führen, wenn ein Druck von weniger als 0,3 bar absolut verwendet wird. Sobald die Implosion aufgetreten ist, können die Dosen nicht korrekt funktionieren, und das resultierende Crimpen kann dazu führen, dass ein Mikroloch erzeugt wird.
Andererseits werden unteratmosphärische Drücke bei der Verwendung eines höheren Druckes, sobald die Mischung aus Blut-dispersiblem Gas und Sklerosierungsmittelflüssigkeit unter Druck gesetzt wurde, überflüssig.
Die Erfindung ermöglicht es, dass ein physiologisch annehmbares Blut-dispersibles Gas in den Behälter, der die wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit enthält, eingeführt werden kann, unmittelbar, bevor die Mischung aus Blut-dispersiblem Gas und Sklerosierungsmittelflüssigkeit entlassen wird. Dies würde zweckmäßigerweise am selben Tag, an dem der Schaum bei der Skleropathie von Blutgefäßen verwendet werden soll, oder innerhalb eines Zeitraums von vierundzwanzig Stunden, bevor der Schaum so verwendet wird, durchgeführt werden. Der Schaum muss allerdings nicht sofort verwendet werden; zudem kann es wünschenswert sein, den Behälter, der die wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit enthält, ca. fünf Minuten stehen zu lassen, damit sich der Inhalt absetzen kann, wenn der Behälter versehentlich geschüttelt wird, während das Blut-dispersible Gas eingeführt wird. Dadurch wird die Formulierung eines unerwünschten Makroschaums vermieden.
Das Blut-dispersible Gas wird in einem Behälter gelagert, der mit Eingriffseinrichtungen für den Behälter, der die wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit enthält, bereitgestellt wird. Die Eingriffseinrichtungen können mit den Behältern fest verbunden sein oder ein Zwischenelement umfassen. Ein Teil dieses Zwischenelements kann optional entfernt werden, bevor die Mischung aus Blut-dispersiblem Gas und Sklerosierungsmittelflüssigkeit entlassen wird, wobei die Mischung auf ein vorher bestimmtes Niveau unter Druck gesetzt wird. Das Zwischenelement kann ein Schäumungselement umfassen, um den Komponenten der Mischung eine Interaktion zu ermöglichen, um einen Mikroschaum zu bilden. Das Schäumungselement kann jede beliebige Form annehmen und umfasst im Allgemeinen einen oder mehrere Durchlässe von kleiner Querschnittsabmessung, wie nachstehend erörtert.
Nachdem das Blut-dispersible Gas eingeführt wurde, wird die Mischung vorzugsweise durch einen oder mehrere Durchlässe mit einer Querschnittsabmessung von 0,1 bis 30 μm geleitet, wobei das Verhältnis von Gas zu Flüssigkeit so geregelt wird, dass ein Mikroschaum mit einer Dichte von zwischen 0,07 g/ml und 0,19 g/ml und eine Halbwertszeit von mindestens 2 Minuten hergestellt wird.
Vorzugsweise ist der Mikroschaum so, dass zahlenmäßig 50% oder mehr seiner Gasbläschen von 25 μm Durchmesser und darüber nicht mehr als 200 μm im Durchmesser sind.
Vorzugsweise ist das Gas-/Flüssigkeitsverhältnis in der Mischung kontrolliert, sodass die Dichte des Mikroschaums 0,09 g/ml bis 0,16 g/ml, bevorzugter 0,10 g/ml bis 0,15 g/ml, ist.
Vorzugsweise hat der Mikroschaum eine Halbwertszeit von mindestens 2,5 Minuten, bevorzugter mindestens 3 Minuten. Die Halbwertszeit kann so hoch sein wie 1 oder 2 Stunden oder mehr, aber sie ist bevorzugt weniger als 60 Minuten, bevorzugter weniger als 15 Minuten und am meisten bevorzugt weniger als 10 Minuten.
Die Halbwertszeit wird zweckmäßig gemessen, indem ein Gefäß mit einem bekannten Volumen und Gewicht an Schaum gefüllt wird und dass es der Flüssigkeit ermöglicht wird, daraus in ein Messgefäß abzulaufen, wobei die abgelaufene Menge in einer gegebenen Zeit die Berechnung der Halbwertszeit ermöglicht, d. h. die Umwandlung des Mikroschaums zurück in seine flüssigen und gasförmigen Phasen. Dies wird bevorzugt bei Standardtemperatur und -druck durchgeführt, aber in der Praxis werden die Umgebungsbedingungen einer Klinik oder eines Labors ausreichen.
Das Verhältnis von Gas zu Flüssigkeit, das in der finalen Mischung verwendet wird, ist wichtig, um die Struktur des hergestellten Mikroschaums zu kontrollieren, sodass seine Stabilität für die Vorgehensweise und die Umstände, in denen sie durchgeführt wird, optimiert ist. Für optimale Schäume ist es bevorzugt, 1 Volumen Sklerosierungsmittelflüssigkeit mit näherungsweise 4 bis 10 Volumina (STP), stärker bevorzugt 6 bis 8 Volumina (STP), an Gas zu mischen.
Eine weiterhin bevorzugte Form von Gas in der finalen Mischung umfasst 60% Vol./Vol. oder mehr Sauerstoff, wobei der Rest Kohlenstoffdioxid und Stickstoff ist. Eine bevorzugte finale Gasmischung ist 60 bis 90% Vol./Vol. Sauerstoff und 5 bis 40% Vol./Vol. Kohlenstoffdioxid und 3 bis 10% Vol./Vol. Stickstoff. Eine solche Mischung wird hergestellt durch Einführen des physiologisch annehmbaren Blut-dispersiblen Gases, welches 95% bis 100% Vol./Vol. Sauerstoff umfasst, in den unter Druck setzbaren Behälter, der die wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit enthält, die unter einer Gasmischung von Kohlenstoffdioxid und Stickstoff, im Verhältnis 75:25 oder größer, gelagert ist.
Eine bevorzugte Zusammensetzung für die finale Gasmischung ist 81% Vol./Vol. Sauerstoff, 13% Vol./Vol. Kohlenstoffdioxid und 6% Vol./Vol. Stickstoff. Solch eine finale Gasmischung kann hergestellt werden durch Einführen von Sauerstoff bei einem anfänglichen Druck von 5–6 bar absolut aus einem 300-ml-Behälter in einen ähnlichen 300-ml-Behälter, der eine wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit enthält, die unter einer Inertgas-Atmosphäre mit einem reduzierten Druck von 0,5 bar absolut gelagert ist, wobei eine solche Inertgas-Atmosphäre eine Mischung von 75% Vol./Vol. Kohlenstoffdioxid und 25% Vol./Vol. Stickstoff umfasst, bis ein Druckgleichgewicht zwischen den beiden Behältern erreicht ist.
Es wäre zu erwarten, dass sich das Kohlenstoffdioxid in gewissem Maße in der Sklerosierungsmittelflüssigkeit auflöst. Die vorstehenden Figuren beziehen sich auf die Anteile von Kohlenstoffdioxid unter der Annahme, dass kein Auflösen stattgefunden hat.
Es wurde festgestellt, dass das Hindurchleiten eines Stromes der Sklerosierungsmittelflüssigkeit und des Gases unter Druck durch einen oder mehrere Durchlässe von 0,1 μm bis 30 μm, wie beschrieben, einen stabilen, auf einem Blut-dispersiblen Gas basierenden, injizierbaren Sklerosierungsmittel-Mikroschaum bereitstellt, über den zuvor gedacht wurde, dass er nur durch Abgabe hoher Energiemengen unter Verwendung von Hochgeschwindigkeitsbürsten und -mixern produzierbar sei.
Vorzugsweise ist das Sklerosierungsmittel eine Lösung von Polidocanol oder Natriumtetradecylsulfat in einem wässrigen Träger, z. B. Wasser, insbesondere in einer Salzlösung. Weiter bevorzugt ist die Lösung von 0,25 bis 5% Vol./Vol. Polidocanol, vorzugsweise in sterilem Wasser oder einer physiologisch annehmbaren Salzlösung, z. B. in einer Salzlösung mit 0,5 bis 2% Vol./Vol. Die Konzentration des Sklerosierungsmittels in der Lösung wird vorteilhafterweise für bestimmte Abnormalitäten, wie das Klippel-Trenaunay-Syndrom, erhöht.
Das Sklerosierungsmittel kann noch zusätzliche Komponenten enthalten, wie stabilisierende Mittel, z. B. Schaum-stabilisierende Mittel, z. B. wie Glycerin. Weitere Komponenten können Alkohole, wie Ethanol, einschließen. Obwohl dies die Schaumstabilität reduzieren kann, wird angenommen, dass es Oligomere mit geringem molekularen Gewicht auflösen kann.
Am meisten bevorzugt ist die Konzentration von Sklerosierungsmittel in der wässrigen Flüssigkeit eine Lösung von 0,25–2% Vol./Vol., vorzugsweise von Polidocanol, in Wasser oder einer Salzlösung. Auch das Wasser oder die Salzlösung enthalten, in manchen Fällen mindestens, vorzugsweise 2–5% Vol./Vol. physiologisch annehmbaren Alkohol, z. B. Ethanol. Die Polidocanol-Lösung ist vorzugsweise phosphatgepuffert. Der pH des Puffers ist vorzugsweise so eingestellt, dass er physiologisch ist, z. B. von pH 6 bis pH 8. In der Anwesenheit von aufgelöstem Kohlenstoffdioxid wird angenommen, dass er Wert um pH 6,8 ist.
Geeignete Drücke, bevor die Mischung von Blut-dispersiblem Gas und Sklerosierungsmittelflüssigkeit entlassen wird, sind typischerweise im Bereich 0,01 bis 9 bar über Atmosphäre. Bei der Verwendung von Netzen, z. B. ein bis acht Netze, die in Reihe angeordnet sind, mit Öffnungen mit einem Durchmesser von 10–30 μm, sind 0,8 bis 4,5 bar über Atmosphäre unter anderem geeignet. Bei der Verwendung von drei bis fünf Netzen mit Öffnungen von 20 μm wurde festgestellt, dass 1,5 bis 1,7 bar über Atmosphäre ausreichend sind, um einen guten Schaum herzustellen. Ein Druck von 2 bis 2,5 bar über Atmosphäre kann vorteilhafterweise verwendet werden. Für eine Membran mit einer Porengröße von 1 μm ist ein Druck von 5 bar oder mehr über Atmosphärendruck bevorzugt.
In einer bevorzugten Form der Erfindung sind die Durchlässe in der Form einer Membran, z. B. eines Polymers, wie Polytetrafluorethylen, wobei die Membran aus zufällig verknüpften Fasern gebildet wird und eine rechnerisch wirksame Porengröße hat, die um ein Vielfaches kleiner sein kann als ihre apparente Porengröße. Eine besonders geeignete Form davon ist ein biaxial orientierter PTFE-Film der von Tetratec^TM USA unter dem Handelsnamen Tetratex^TM bereitgestellt wird, wobei die Standardtypengröße 0,1 bis 10 μm Porosität ist. Bevorzugte Porengrößen für das vorliegende Verfahren und die vorliegenden Vorrichtungen sind 3 bis 7 μm. Dieses Material kann mit einem porösen Verstärkungsmaterial laminiert sein, um ihm Festigkeit zu verleihen, und hat den Vorteil, dass ein oder zwei Netze ausreichend sein können, um einen Schaum zu produzieren, der die Verwendungsanforderungen erfüllt, die oben hinsichtlich der Stabilität dargelegt wurden.
Das Schäumungselement bzw. die Schäumungselemente können einen oder mehrere Durchlässe mit Querschnittsabmessung, vorzugsweise Durchmesser, von 0,1 μm bis 30 μm umfassen, durch die die Lösung und die Gasmischung geführt werden, um die Außenseite der Vorrichtung zu erreichen, wobei das Führen der Mischung durch die Durchlässe einen Mikroschaum mit einer Dichte von 0,07 bis 0,19 g/ml und einer Halbwertszeit von mindestens 2 Minuten bildet.
Die Eingriffseinrichtungen können mit den Behältern fest verbunden sein oder ein Zwischenelement umfassen. Ein Teil dieses Zwischenelement kann entfernbar sein, bevor die Mischung aus Blut-dispersiblem Gas und Sklerosierungsmittelflüssigkeit entlassen wird, wobei die Mischung auf ein vorher bestimmtes Niveau unter Druck gesetzt wird. Das Zwischenelement kann ein Schäumungselement umfassen, um den Komponenten der Mischung eine Interaktion zu ermöglichen, um einen Mikroschaum zu bilden.
Die Eingriffseinrichtungen umfassen einen Verbinder, der an einem Ende den Behälter für die wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit und auf der anderen Seite den Behälter für das Blut-dispersible Gas eingreifen kann. Die Enden können in einem beliebigen Winkel sein, aber um sicherzustellen, dass die Vorrichtung in der korrekten Position ist, wenn das Blut-dispersible Gas eingeführt wird, sind die Enden vorzugsweise parallel zueinander. Am bequemsten umfasst der Verbinder ein im Allgemeinen zylindrisches Element mit offenen Enden.
Der Verbinder kann jede beliebige Form annehmen, die es den Behältern ermöglicht, für die Einführung des Blut-dispersiblen Gases zusammengeschoben zu werden und wieder getrennt zu werden. Dadurch kann er einen Schnappmechanismus für das schnelle Zusammenschieben der Behälter oder ein Schraubgewinde für ein langsameres Zusammenschieben umfassen. Allerdings umfasst der Verbinder vorzugsweise eine Nockenbahn, wobei die Rotation der Behälter relativ zueinander sie in einer kontrollierten Weise zusammenschiebt. Die Nockenbahn kann ferner mit einer Freisetzungsbahn bereitgestellt werden, sodass die Behälter wieder getrennt werden können. Eine ohne mehrere Feststellvorrichtungen können in der Nockenbahn bereitgestellt werden, um dem Anwender zu ermöglichen, den Fortschritt des Einführens des Blut-dispersiblen Gases zu beurteilen.
Ein entfernbarer Abstandshalter kann bereitgestellt werden, um zu verhindern, dass die Behälter zusammengeschoben werden, bis dies benötigt wird. Vorzugsweise nimmt dieser die Form einer ringförmigen Manschette an, die zwischen einem Verbinder in zwei Teilen positioniert ist. Ein Teil des Verbinders ist mit einem Eingriffsstift und der andere mit der Nockenbahn ausgestattet.
Eine zusätzliche entfernbare Hülse, die den Verbinder vor der Verwendung versiegelt, kann bereitgestellt werden. Diese kann die Form einer manipulationssicheren schrumpfverpackten Hülse aus dünnem Kunststoffmaterial annehmen, die über dem entfernbaren Abstandshalter positioniert ist.
Die zwei Teile des Verbinders können nach der Einführung des Blut-dispersiblen Gases getrennt werden. Vorzugsweise umfasst der Verbinder einen Aerosolventil-Betätigungsmechanismus, wobei Trennung den Betätigungsmechanismus an den Behälter für das Sklerosierungsmittel angefügt lässt. Vorzugsweise umfasst der Verbinder einen Aerosolventilaktuator in Position auf dem Behälter, der die wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit enthält. Das Schäumungselement kann fest mit dem Aerosolventil-Betätigungsmechanismus verbunden sein.
Der Verbinder kann die Befestigungsmanschettenflansche der beiden Behälter eingreifen, wie die Führungshülse, die in EP-A-0 217 582 (Unilever PLC et al.) offenbart ist. Alternativ kann er mit einem männlichen Element, wie Stift, das in ein weibliches Element, wie ein Stopfen, eingreift, die mit den Behältern fest verbunden sind, bereitgestellt werden.
Entweder in der unter Druck setzbaren Kammer, angeordnet in dem Weg zu dem Ventil, oder auf der Auslaufstrecke des Ventils wird ein Element mit einem oder mehreren in dem ersten Aspekt beschriebenen Durchlässen bereitgestellt, das so angebracht ist, dass das Gas-Flüssigkeitsgemisch, d. h. Dispersion von Bläschen in Flüssigkeit, Aerosol oder Makroschaum, durch den Durchlass oder die Durchlässe hindurchgeht und veranlasst wird zu schäumen. Dieses Element kann zweckmäßigerweise in einer Kappe auf dem Behälter zwischen dem Ventilaufbau und einer Auslassdüse lokalisiert sein. Zweckmäßigerweise betätigt das Drücken der Kappe das Ventil. Alternativ ist das Element innerhalb des Behälters über der Gas-Flüssigkeitsgrenzfläche angebracht.
Der eingesetzte Gasdruck wird von den verwendeten Materialien und ihrer Anordnung abhängen, aber er wird zweckmäßigerweise 0,01 bis 9 bar über Atmosphärendruck, weiter bevorzugt 0,1 bis 3 bar über Atmosphärendruck und noch weiter bevorzugt 1,5 bis 2,5 bar über Atmosphärendruck, sein.
Das Blut-dispersible Gas wird in einem Behälter gelagert, der mit Eingriffseinrichtungen für das Gehäuse, das die wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit enthält, bereitgestellt wird. Die Eingriffseinrichtungen können mit den Behältern fest verbunden sein oder ein Zwischenelement umfassen. Ein Teil dieses Zwischenelement kann entfernbar sein, bevor die Mischung aus Blut-dispersiblem Gas und Sklerosierungsmittelflüssigkeit entlassen wird, wobei die Mischung auf ein vorher bestimmtes Niveau unter Druck gesetzt wird. Das Zwischenelement kann ein Schäumungselement umfassen, um den Komponenten der Mischung eine Interaktion zu ermöglichen, um einen Mikroschaum zu bilden.
Bevorzugte Formen des einen oder der mehreren Elemente, die die mehreren Durchlässe zur Verwendung in der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung definieren, sind Netze, Siebe oder Sintererzeugnisse. Somit wird/werden eines oder mehrere Netze oder perforierte Siebe oder Sintererzeugnisse bereitgestellt, wobei einige bevorzugte Formen eine Reihe solcher Elemente, die parallel mit ihrer Hauptoberfläche senkrecht zu dem Weg der Lösungs-/Gasaustreibung angeordnet sind, einsetzen.
Es ist bevorzugt, dass alle Elemente in den Vorrichtungen erfindungsgemäß, die eine kritische Abmessung haben und die wahrscheinlich für mehr als ein paar Minuten einer wässrigen Lösung ausgesetzt sind, aus einem Material bestehen, das die Abmessung nicht verändert, wenn es einem wässrigen Material ausgesetzt ist. Somit sollten solche Elemente vorzugsweise nicht aus einem in Wasser quellbaren Material, wie Nylon 66, sondern aus einem Polyolefin, wie Polypropylen oder Polyethylen, bestehen. Andererseits ist Nylon 66 ideal für Elemente, bei denen die Exposition gegenüber einer wässrigen Lösung so kurz ist, dass ein Quellen unwahrscheinlich ist, wie das Element, das die Durchlässe mit der Abmessung 0,1 bis 30 μm definiert.
Vorzugsweise ist der Behälter so bemessen, dass er ausreichend Gas und Lösung enthält, um bis zu 500 ml Mikroschaum zu bilden, weiter bevorzugt von 1 ml bis 200 ml und am meisten bevorzugt von 10 bis 60 ml. Insbesondere die Menge von Gas unter Druck in solchen Behältern sollte ausreichend sein, um genügend Schaum zu bilden, um eine variköse menschliche Vena saphena zu behandeln, d. h. zu füllen. Die am meisten bevorzugte Behältervorrichtung ist nach der Verwendung wegwerfbar oder kann nicht wiederverwendet werden, sobald sie einmal geöffnet ist, um Probleme bei der Aufrechterhaltung der Sterilität zu vermeiden.
Das Gehäuse, in dem sich die unter Druck setzbare Kammer, die die Lösung des Sklerosierungsmittels enthält, befindet, und der Behälter, der das Blut-dispersible Gas enthält, werden vorzugsweise in einer versiegelten Verpackung platziert oder anderenfalls als einzelne Einheit verkauft. Dies wäre normalerweise für eine einzelne Behandlung vorgesehen und würde nach Gebrauch weggeworfen werden.
Die vorliegende Erfindung wird nun durch weitere Veranschaulichung nur durch Bezugnahme auf die folgenden Figuren und Beispiele beschrieben. Weitere Ausführungsformen, die in den Rahmen der Erfindung fallen, werden den Fachleuten auf dem Gebiet im Lichte dieser einfallen. Diese umfassen die, die in EP-A-0 217 582 (Unilever PLC et al.) und EPA-0 997 396 (Kurt Vogelsang GmbH) offenbar sind.
FIGUREN
1 zeigt eine Querschnittsansicht einer erfindungsgemäßen Vorrichtung, die einen Nockenbahnmechanismus integriert, wie nachfolgend in Beispiel 1 weiter beschrieben.
2 zeigt eine Explosionsansicht einer Behältervorrichtung, die eine Variante des Nockenbahnmechanismus von 1 integriert, wie nachfolgend in Beispiel 2 weiter beschrieben, in der 2a den Verbinder zeigt, 2b die komplette Anordnung zeigt, 2c einen ausgeschnittenen Teil des Verbinders zeigt und 2d und 2e Querschnitte des Nockenmechanismus zeigen.
3 zeigt eine Explosionsansicht einer Behältervorrichtung, die einen Schraubgewindemechanismus integriert, wie nachfolgend in Beispiel 3 weiter beschrieben, in der 3a die komplette Anordnung zeigt und 3b einen Querschnitt der zusammengebauten Vorrichtung zeigt.
4 zeigt eine Explosionsansicht der Behältervorrichtung, die einen Schnappmechanismus integriert, wie nachfolgend in Beispiel 4 weiter beschrieben, in der 4a und 4b den Verbinder in offener und geschlossener Position zeigen, 4c die komplette Anordnung zeigt, 4d einen ausgeschnittenen Teil des Verbinders zeigt und 4e, 4f, 4g und 4h Querschnitte des Schnappmechanismus zeigen.
5 ist eine Ansicht des sicheren Aktuators von 2, 3 und 4, in der 5a den Deckel zeigt, 5b den Körper zeigt und 5c den zusammengebauten sicheren Aktuator zeigt.
BEISPIELE
BEISPIEL 1
1 veranschaulicht eine erfindungsgemäße Vorrichtung, die einen Nockenbahnmechanismus integriert. Die Vorrichtung umfasst einen Behälter (1) für eine wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit, einen Behälter (2) für ein physiologisch annehmbares Blut-dispersibles Gas und eine Eingriffseinrichtung, das einen Verbinder (3) umfasst.
Die Vorrichtung ist so konzipiert, dass sie mit dem Behälter (1) für die wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit verwendet wird, die mit 18 ml einer Polidocanol-Formulierung beschickt ist, die 1% Polidocanol in einer phosphatgepufferten wässrigen Lösung mit einem pH von 7,3, einschließlich eines kleinen Anteils von Ethanol, um das Polidocanol aufzulösen, und eine Gasmischung von 75% CO₂/25% N₂ bei 0,5 bar absolutem Druck umfasst. Das Aerosolventil auf der Dose misst kontinuierlich ein festgelegtes Mischungsverhältnis von Flüssigkeit zu Gas, um einen Schaum mit festgelegter Dichte zu erzeugen.
Der Behälter (2) für ein physiologisch annehmbares Blut-dispersibles Gas wird mit reinem Sauerstoffgas bei 5,8 bar absolutem Druck beschickt. Es wird verwendet, um den Behälter (1) für die wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit unter Druck zu setzen, bevor der Mikroschaum erfordert wird, und dann entsorgt. Der Grund für das Hinzufügen von Sauerstoff im letzten Moment vor der Verwendung ist, dass Polidocanol inkompatible mit der langfristigen Exposition gegenüber unter Druck gesetztem Sauerstoff scheint.
Die zwei Behälter werden deshalb im Nachfolgenden als PD-[Polidocanol]-Dose (1) und O₂-Dose (2) bezeichnet.
Die Verbinderanordnung (3) zwischen den zwei Dosen ermöglicht eine einmalige sterile Übertragung von Sauerstoff aus der O₂-Dose (2) zur PD-Dose (1), wenn vom Anwender betätigt. Diese Aktivität erzeugt eine unter Druck gesetzte Gasmischung in der PD-Dose (1) bei 3,15 ± 0,15 bar absolutem Druck, wenn die sterile Gasübertragung abgeschlossen ist.
Jede der Dosen (1, 2) ist mit einer Schnappverschlussbefestigung (4, 5) bereitgestellt. Diese können aus identischen Formteilen bestehen. Die Schnappverschlussteile (4, 5) nehmen die aufgeklemmte Befestigungsmanschette (6, 7) jeder Dose (1, 2) mit hoher Reibungskraft in Eingriff. Der Verbinder besteht aus zwei Hälften (8, 9) und die hohe Reibungskraft ermöglicht es dem Anwender, die zwei verbundenen Dosen (1, 2) zu greifen und die Verbinderhälften (8, 9) ohne Gleiten zwischen Verbinder (3) und Dosen relativ zueinander zu drehen. Jede dieser Dosenbefestigungen (6, 7) verfügt über Schnappverschlussbohrungen (10, 11), um passende Zinken (12, 13) in Eingriff zu nehmen, die sich auf entsprechenden Oberflächen der zwei Hälften (8, 9) des Verbinders befinden.
Der Verbinder (3) ist eine Anordnung, die eine Reihe von Spritzgussteilen umfasst. Die zwei Hälften (8, 9) des Verbinders sind in der Form von Nockenbahnhülsen, die als zwei konzentrische Rohren zusammenpassen. Diese Rohre sind durch herausragende Stifte (14) auf einer Hälfte verbunden, die hineinragende Nockenbahnen (15) auf der anderen Hälfte in Eingriff nehmen. Die Nockenbahnen haben drei verrastete Anschlagspositionen. Die erste dieser Feststellvorrichtungen ist die Anschlagsposition für die Lagerung. Eine zusätzliche Sicherheit auf dieser Feststellvorrichtung ist gegeben, indem eine entfernbare Manschette (16) in einem Spalt zwischen dem Ende einer Hülse und dem anderen platziert wird. Bis diese Manschette (16) entfernt wird, ist es nicht möglich, die Hülsen zurück zur ersten Feststellvorrichtungsposition zu drehen. Dies sichert gegen versehentliche Betätigung des Verbinders.
Ein weiteres Sicherheitselement ist gegeben, indem ein manipulationssicheres Etikett über der Verbindung zwischen der Nockenbahnhülse (9) und der entfernbaren Manschette (16) bereitgestellt ist.
Die Nockenbahnhülsen (8, 9) werden von ABS als separate Objekte spritzgegossen und später zusammengebaut, sodass sie beim ersten Anschlag der verrasteten Nockenbahn ineinander eingreifen. Die zusammengebauten Hülsen sind als Einheit auf der Befestigungsplatte (5) der O₂-Dose (2) über vier festlegende Zinken eingerastet. Die Sicherheitsmanschette und das manipulationssichere Etikett werden an dieser Stelle hinzugefügt, um eine O₂-Dosenunterbaugruppe herzustellen.
Der Verbinder (3) umfasst in seinem Inneren einen Netzstapelshuttle (17) auf der Verbinderhälfte (8) neben der PD-Dose (1). Der Netzstapelshuttle (17) besteht aus vier spritzgegossenen Spaltfiltern mit einer Netzlochgröße von 20 Mikrometern und einem offenen Bereich von ca. 10%. Diese sind in einem Mantelrohr (18) vormontiert. Die Endstücke des Stapels (17) sind so konzipiert, dass sie eine gasdichte Fläche und/oder Randdichtungen gegen die Hubventile (19, 20) der zwei Dosen (1, 2) ergeben, um Sterilität der Gasübertragung zwischen den zwei Dosen zu gewährleisten.
Das Netzstapelshuttle (17) wird auf dem PD-Dosenventil (19) zusammengebaut, indem die Komponenten in einer sterilen Umgebung mit einer Schiebeverbindung zusammengeführt werden.
Die PD-Dose (1) und das angefügte Shuttle (17) werden bis zum Verbinder (3) und zur angefügten O₂-Dose (2) und zu einem Gleitsitz geboten, der hergestellt wurde, um das Einrasten der vier festlegenden Zinken (12) auf der PD-Dosenseite des Verbinders (3) in die Passlöcher (10) in der Befestigungsplatte (4) auf der PD-Dose (1) zu ermöglichen. Dies vervollständigt die Anordnung des Systems. In diesem Zustand ist zwischen dem Hubventil (20) der O₂-Dose (2) und der Stelle, an der es eine Dichtung gegen einen weiblichen Luer-Ansatz aus dem Stapel bildet, ein Abstand von ca. 2 mm.
Wenn die manipulationssichere Hülse und die Sicherheitsmanschette (16) entfernt werden, ist es möglich, die zwei Dosen (1, 2) zu greifen und eine Hälfte des Verbinders (3) gegen die andere Hälfte zu drehen, um das O₂-Dosenventil (20) in Eingriff zu nehmen und zu öffnen.
Da die Rotation des Verbinders (3) zur zweiten Feststellvorrichtungsposition fortfährt, kann sich das PD-Dosenventil (19) vollständig öffnen. Die Gasströmung aus der O₂-Dose (2) ist durch eine kleine Auslassöffnung (21) im Hubventil (20) eingeschränkt. An der zweiten Feststellvorrichtungsposition dauert es etwa 30 Sekunden, bis sich der Gasdruck zwischen den zwei Dosen auf ein Niveau von 3,15 bar ± 0,15 bar (nahezu) ausgleicht.
Nach einer Wartezeit von 30 Sekunden an der zweiten Feststellvorrichtungsposition wird der Verbinder (3) durch den Anwender weiter zur dritten Feststellvorrichtungsposition gedreht. An dieser Position können die zwei Dosen (1, 2) getrennt werden, wobei die PD-Dose (1) mit der Hälfte (8) des Verbinders und die Shuttle-Anordnung (17) zwischen dem Verbinder und der PD-Dose gefangen bleiben. Die O₂-Dose (2) wird an dieser Stelle entfernt.
Es ist wichtig, die PD-Dose (1) vertikal zu halten und den Inhalt nicht zu schütteln, da dies einen Makroschaum in der Dose bilden würde und das festgelegte Mischungsverhältnis von Gas zu Flüssigkeit und dadurch die Mikroschaumdichte stören würde. Wenn allerdings die PD-Dose (1) versehentlich geschüttelt wird, während das Gas eingeführt wird, kann sie etwa fünf Minuten lang stehen gelassen werden, damit der Inhalt sich absetzen kann. Dadurch wird der unerwünschte Makroschaum eliminiert. Auch wenn die Dose nicht versehentlich geschüttelt wird, ist es wünschenswert, zwei bis drei Minuten zu warten, bis der Makroschaum, der sich aus dem Begasungsbetrieb gebildet hat, einfällt.
Jeder Behälter (1, 2) hat ein standardmäßiges 200- bis 350-ml-Design mit einer Aluminiumwand, deren Innenfläche mit einem Epoxydharz beschichtet ist, das gegen die Wirkung von Polidocanol und Sauerstoff beständig ist (z. B. Hoba 7940, Holden UK). Der Boden der PD-Dose (1) ist nach innen gewölbt. Die Wölbung bietet einen Perimeterbereich um den Boden der inneren Kammer herum, in dem ein Pegel der Polidocanollösung beibehalten wird, der ausreichend ist, um das untere offene Ende eines Tauchrohrs darin einzutauchen, wenn die Oberseite der Wölbung nicht mehr mit der Lösung bedeckt ist. Auf diese Weise, durch Verwendung von Markierungen auf der Außenseite des Behälters, um die Position des Tauchrohrs anzuzeigen, kann der Behälter ausgerichtet werden, um die letzte Fraktion der Lösung zu extrahieren, wenn dies gewünscht ist. In der Praxis ist eine vertikale Ausrichtung ausreichend.
Ein standardmäßiges Aerosolventil mit 1 Zoll Durchmesser (19) (Precision Valves, Peterborough, UK) wird vor oder nach dem sterilen Befüllen mit der Lösung auf der Oberseite der PD-Dose (1) befestigt und ist aktivierbar, indem das Netzstapelshuttle (17), das als ein Aerosolventil-Betätigungsmechanismus funktioniert, heruntergedrückt wird, um den Inhalt über eine Auslassdüse (22), die bemessen ist, um einen Luer-Anschluss einer Spritze oder eines Mehrwege-Verbinders (nicht gezeigt) in Eingriff zu nehmen, zu entlassen.
BEISPIEL 2
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird in 2 gezeigt, die bezüglich des Betriebs weitgehend ähnlich wie Beispiel 1 ist, obwohl eine Variante des Nockenbahnmechanismus integriert wird. Die Vorrichtung umfasst einen Behälter (1) für eine wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit, einen Behälter (2) für ein physiologisch annehmbares Blut-dispersibles Gas und eine Eingriffseinrichtung, das einen Verbinder (3) umfasst. Die zwei Behälter werden nochmals im Nachfolgenden als PD-[Polidocanol]-Dose (1) und O₂-Dose (2) bezeichnet.
Der Verbinder (3) ist eine Anordnung, die eine Reihe von Spritzgussteilen umfasst. Er besteht aus zwei Hälften (8, 9), wobei jede mit Rippen bereitgestellt wird, um dem Anwender zu ermöglichen, die Verbinderhälften (8, 9) zu greifen und relativ zueinander zu drehen. Die zwei Hälften (8, 9) des Verbinders sind in der Form von Nockenbahnhülsen, die als zwei konzentrische Rohren zusammenpassen. Diese Rohre sind durch einen herausragenden Stift (14) auf einer Hälfte verbunden, der eine hineinragende Nockenbahn (15) auf der anderen Hälfte in Eingriff nimmt. Die Nockenbahn verfügt über zwei verrastete Anschlagspositionen (23). Die erste dieser Feststellvorrichtungen (23a) ist die Anschlagsposition für die Lagerung der folgenden Anordnung. Eine zusätzliche Sicherheit auf dieser Feststellvorrichtung ist gegeben, indem eine entfernbare Manschette (16) in einem Spalt zwischen dem Ende einer Hülse und dem anderen platziert wird. Bis diese Manschette (16) entfernt wird, ist es nicht möglich, die Hülsen zurück zur ersten Feststellvorrichtungsposition zu drehen. Dies sichert gegen versehentliche Betätigung des Verbinders. Die entfernbare Manschette (16) umfasst einen Abstandshalter in der Form eines ultraschallverschweißten Streifens aus Kunststoffmaterial, und bis sie entfernt wird, wird der Stift (14) ist einer Parkstellung gehalten, wobei der erste Anschlag (23a) der verrasteten Nockenbahn (15) in Eingriff genommen wird.
Die Nockenbahnhülsen (8, 9) werden von ABS als separate Objekte spritzgegossen, wobei sie eine Nockenmanschette (8) und eine Stiftmanschette (9) umfassen. Der Stift (14) befindet sich auf einem elastischen Abschnitt der Stiftmanschette (9). Sie werden später zusammengebaut, indem sie in Richtung von Pfeil A ineinander einrasten, sodass sich der Stift von Position 1 in 2e zu Position 2 bewegt und die Nockenbahnhülsen (8, 9) beim ersten Anschlag (23a) der verrasteten Nockenbahn (15) ineinander eingreifen. Die zusammengebauten Hülsen werden als Einheit auf der O₂-Dose (2) zusammen in Richtung von Pfeil B eingerastet. Die Sicherheitsmanschette wird an dieser Stelle hinzugefügt, indem sie auf die Einheit ultraschallverschweißt wird, um eine O₂-Dosenunterbaugruppe herzustellen.
Der Verbinder (3) ist so konzipiert, dass er in seinem Inneren einen sicheren Aktuator (17) umfasst, der einen Netzstapelshuttle auf der Nockenmanschette (8) neben der PD-Dose (1) integriert, wie in Beispiel 1 gezeigt. Der sichere Aktuator (17) wird auf dem PD-Dosenventil (19) in Richtung von Pfeil C zusammengebaut, und wird besser in 5 gezeigt. Er umfasst einen im Allgemeinen zylindrischen kegelstumpfförmigen Körper (17b) und einen ringförmigen Deckel (17a). Der im Allgemeinen zylindrische Körper (17b) wird mit einer Auslassdüse (22) verbunden, die bemessen ist, um einen Luer-Anschluss einer Spritze oder eines Mehrwege-Verbinders mit Hilfe von Blattfedern (17c) in Eingriff zu nehmen. Der ringförmige Deckel (17a) nimmt das offene Ende des im Allgemeinen zylindrischen Körpers (17b) in Eingriff, um die Blattfedern (17c) zu verbergen. Innerhalb des sicheren Aktuators ist das Netzstapelshuttle (nicht angezeigt) verborgen.
Die PD-Dose (1) und der angefügte sichere Aktuator (17) werden bis zum Verbinder (3) und der angefügten O₂-Dose (2) und zu einem Gleitsitz geboten, der in Richtung von Pfeil D bereitgestellt wird. Dadurch wird die Anordnung des Systems vervollständigt.
Wenn die Sicherheitsmanschette (16) entfernt wird, ist es möglich, die Rippen auf den zwei Verbinderhälften (8, 9) zu greifen und eine Hälfte des Verbinders (3) gegen die andere Hälfte in Richtung von Pfeil E zu drehen, wobei der Stift (14) aus seiner Parkstellung 2 bewegt wird, die den ersten Anschlag (23a) der verrasteten Nockenbahn (15) zu einer Betätigungsposition 3 in Eingriff nimmt, die den zweiten Anschlag (23b) der Nockenbahn (15) in Eingriff nimmt. Das führt zum Eingriff und zur Öffnung der Dosenventile (19, 20). Der tatsächliche Betätigungshub ist der Abstand f.
Nach einer Wartezeit von 30 Sekunden an der Betätigungsposition 3 wird der Verbinder (3) vom Anwender weiter in Richtung von Pfeil F gedreht. An dieser Position können die zwei Dosen (1, 2) getrennt werden, indem der Stift (14) zu Position 4 in 4e in Richtung von Pfeil G gedreht wird und die PD-Dose (1) mit der Hälfte (8) des Verbinders und die Shuttle-Anordnung (17) zwischen dem Verbinder und der PD-Dose gefangen bleiben. Die O₂-Dose (2) wird an dieser Stelle entfernt.
BEISPIEL 3
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die ein Schraubgewindemechanismus integriert, wird in 3 gezeigt. Die äußere Form der verschiedenen Elemente ist ähnlich wie Beispiel 2. Die Vorrichtung umfasst einen Behälter (1) für eine wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit, einen Behälter (2) für ein physiologisch annehmbares Blut-dispersibles Gas und eine Eingriffseinrichtung, das einen Verbinder (3) umfasst. Die zwei Behälter werden nochmals im Nachfolgenden als PD-[Polidocanol]-Dose (1) und O₂-Dose (2) bezeichnet.
Der Verbinder (3) ist eine Anordnung, die eine Reihe von Spritzgussteilen umfasst. Er besteht aus zwei Hälften (8, 9), wobei jede mit Rippen bereitgestellt wird, um dem Anwender zu ermöglichen, die Verbinderhälften (8, 9) zu greifen und relativ zueinander zu drehen. Die spritzgegossenen Hälften (8, 9) umfassen eine männliche Manschette (8) und eine weibliche Manschette (9). Eine zusätzliche Sicherheit ist gegeben, indem eine entfernbare Manschette (16) um den Verbinder (3) herum platziert wird. Die entfernbare Manschette (16) umfasst einen Abstandshalter in der Form eines Papprohrs. Die zwei Manschetten (8, 9) werden jeweils mit Antriebsmitnehmern (24) bereitgestellt, um einem entsprechenden Werkzeug zu ermöglichen, sie in Richtung der Pfeile C mit dem angewandten Papprohr (16) zusammenzudrücken.
Die weibliche Manschette (9) wird auf der O₂-Dose (2) in Richtung von Pfeil B eingerastet. Die männliche Manschette (8) umfasst auf ihrer Innenseite einen sicheren Aktuator (17), der einen Netzstapelshuttle wie in Beispiel 2 umfasst. Der sichere Aktuator (17) wird auf dem PD-Dosenventil (19) in Richtung von Pfeil A zusammengebaut, und die männliche Manschette (8) wird in Richtung von Pfeil D darüber geschoben.
Wenn das Papprohr (16) entfernt wurde, ist es möglich, die Rippen auf den zwei Verbinderhälften (8, 9) zu greifen und eine Hälfte des Verbinders (3) gegen die andere Hälfte im Uhrzeigersinn zu drehen. Dies führt zum Eingriff und zur Öffnung des O₂-Dosenventils und des PD-Dosenventils, wie in Beispiel 2.
Nach einer Wartezeit von 30 Sekunden werden die zwei Hälften des Verbinders (3) gegen den Uhrzeigersinn gedreht. Die zwei Dosen (1, 2) können getrennt werden und die O₂-Dose (2) kann entsorgt werden.
BEISPIEL 4
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die ein Schnappmechanismus integriert, wird in 4 gezeigt. Die äußere Form der verschiedenen Elemente ist ähnlich wie Beispiel 3. Die Vorrichtung umfasst einen Behälter (1) für eine wässrige Sklerosierungsmittelflüssigkeit, einen Behälter (2) für ein physiologisch annehmbares Blut-dispersibles Gas und eine Eingriffseinrichtung, das einen Verbinder (3) umfasst. Die zwei Behälter werden nochmals im Nachfolgenden als PD-[Polidocanol]-Dose (1) und O₂-Dose (2) bezeichnet.
Der Verbinder (3) ist eine Anordnung und umfasst zwei spritzgegossene Hälften (8, 9), die eine männliche Manschette (8) und eine weibliche Manschette (9) umfassen. Eine zusätzliche Sicherheit ist gegeben, indem eine entfernbare Manschette (16) platziert wird. Die entfernbare Manschette (16) umfasst einen flexiblen Abstandshalter aus Kunststoffmaterial, einschließlich eines elastischen Stopfens (16a) und einem Sockel (16b), die dazu dienen, die entfernbare Manschette (16) an Ort und Stelle durch Einrasten in Richtung von Pfeil E zu verriegeln. Der flexible Abstandshalter (16) kann zusätzlich ultraschallverschweißt sein. Die zwei spritzgegossenen Hälften (8, 9) werden zusammengebaut, indem sie in Richtung der Pfeile C zusammengeschoben werden, wie in 4e und 4f gezeigt, wobei 4f die Vorrichtung in ihrer Transportposition zeigt.
Die weibliche Manschette (9) wird auf der O₂-Dose (2) in Richtung von Pfeil B eingerastet. Die männliche Manschette (8) umfasst auf ihrer Innenseite einen sicheren Aktuator (17), der einen Netzstapelshuttle wie in Beispiel 2 umfasst. Der sichere Aktuator (17) wird auf dem PD-Dosenventil (19) in Richtung von Pfeil A zusammengebaut, und die männliche Manschette (8) wird in Richtung von Pfeil D darüber geschoben.
Die weibliche Manschette (9) besteht aus elastischem Material und wird mit flexiblen Zähnen (9a) und Mitnehmern (9b) bereitgestellt. In der Transportposition bleiben die Zähne in den entsprechenden Nuten (8a) in der männlichen Manschette (8). Zusätzliche Nuten (8c) werden neben diesen, näher an der PD-Dose (1) bereitgestellt. Die Mitnehmer (9b) verriegeln gegen entsprechende Erhöhungen (8b) in der männlichen Manschette (8).
Wenn der flexible Abstandshalter (16) durch Ziehen des elastischen Stopfens (16a) aus dem Sockel (16b) in Richtung von Pfeil F entfernt wird, ist es möglich, die zwei Dosen (1, 2) zu greifen und eine Hälfte des Verbinders (3) gegen die andere Hälfte in Richtung von Pfeil G zu drücken, wie in 4g gezeigt. Die flexiblen Zähne (9a) in der weiblichen Manschette (9) bewegen sich deshalb in die Nuten (8c), die sich näher an der PD-Dose (1) befinden. Dies führt zum Eingriff und zur Öffnung des O₂-Dosenventils und des PD-Dosenventils, wie in Beispiel 2.
Nach einer Wartezeit von 30 Sekunden werden die zwei Hälften des Verbinders (3) relativ zueinander in Richtung von Pfeil H gedreht. Dies ist möglich, da die Mitnehmer (9b) nun frei von Erhöhungen (8b) in der männlichen Manschette (8) sind. Rotation führt dazu, dass die flexiblen Zähne (9a) in der weiblichen Manschette (9) gelöst werden. Die zwei Dosen (1, 2) können getrennt werden und die O₂-Dose (2) kann entsorgt werden.

Claims

Vorrichtung zum Erzeugen eines Mikroschaums, welcher für die Verwendung in der Skleropathie von Blutgefäßen geeignet ist, umfassend: ein Gehäuse, in welchem sich eine unter Druck setzbare Kammer befindet, die eine Lösung des Sklerosierungsmittels in einem physiologisch unbedenklichen Lösungsmittel enthält; eine Leitungsbahn mit einer oder mehreren Auslassöffnungen, durch welche die Lösung von der unter Druck setzbaren Kammer zur Außenseite der Vorrichtung durch die eine oder mehreren Auslassöffnungen fließen kann, und einen Mechanismus, durch welchen die Leitungsbahn von der Kammer zur Außenseite geöffnet oder geschlossen werden kann, sodass, wenn der Behälter unter Druck gesetzt wird und die Leitungsbahn offen ist, Fluid entlang der Leitungsbahn und durch die eine oder mehreren Auslassöffnungen gepresst wird; wobei das Gehäuse einen Einlass für die Zufuhr einer unter Druck gesetzten Quelle von physiologisch unbedenklichem Gas, das in Blut dispergierbar ist, beinhaltet; wobei das Gas bei Aktivierung des Mechanismus mit der Lösung in Kontakt steht, um so eine Gas-Lösung-Mischung zu erzeugen; wobei die Leitungsbahn zur Außenseite des Gehäuses ein oder mehrere Schäumungselemente umfasst; dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung des Sklerosierungsmittels in der unter Druck setzbaren Kammer in Gegenwart eines Inertgases aufbewahrt wird, wobei es sich bei dem Inertgas um Kohlenstoffdioxid und Stickstoff im Verhältnis von 75:25 oder größer handelt, und das blutdispergierbare Gas 95–100 Vol.-% Sauerstoff enthält und in einem Behälter aufbewahrt wird, in welchem Eingriffsmittel für das die wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthaltende Gehäuse bereitgestellt sind, wobei die Eingriffsmittel ein Verbindungsglied umfassen, welches an einem Ende mit dem Behälter für die wässrige sklerosierende Flüssigkeit und am anderen Ende mit dem Behälter für das blutdispergierbare Gas ineinander greift, um das Einführen des blutdispergierbaren Gases in die wässrige sklerosierende Flüssigkeit enthaltende Kammer zu ermöglichen.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das/die Schäumungselement(e) einen oder mehrere Durchgänge einer Querschnittsabmessung von 0,1 μm bis 30 μm umfassen, durch welche die Lösungs- und Gasmischung geleitet wird, um die Außenseite der Vorrichtung zu erreichen, wobei das Leiten der Mischung durch die Durchgänge einen Mikroschaum von 0,07 bis 0,19 g/ml Dichte und einer Halbwertszeit von mindestens zwei Minuten bildet.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Quelle des blutdispergierbaren Gases entfernt wird, bevor die Mischung von blutdispergierbarem Gas und sklerosierender Flüssigkeit freigesetzt wird, nachdem die Mischung auf ein vorbestimmtes Level unter Druck gesetzt wurde.
Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Einlass für die Zufuhr von physiologisch unbedenklichem Gas den Auslass umfasst, welcher für das Dispensieren des Gemisches aus blutdispergierbarem Gas und sklerosierender Flüssigkeit verwendet wird.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Eingriffseinrichtung ein Zwischenelement umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein Teil des Zwischenelements entfernbar ist, bevor die Mischung von blutdispergierbarem Gas und sklerosierender Flüssigkeit freigesetzt wird, nachdem die Mischung auf ein vorbestimmtes Level unter Druck gesetzt worden ist.
Vorrichtung nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Zwischenelement ein Schäumungselement umfasst, um die Komponenten des Gemisches in Wechselwirkung treten zu lassen, um einen Mikroschaum zu bilden.
Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Verbindungsglied ein im Allgemeinen zylinderförmiges Element mit offenen Enden umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Verbindungsglied eine Nockenbahn umfasst, wodurch eine Drehung der Behälter im Verhältnis zueinander diese zusammen in einer kontrollierten Weise bewegt.
Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Nockenbahn weiter eine Freisetzungsbahn bereitgestellt ist, sodass die Behälter wieder getrennt werden können.
Vorrichtung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass in der Nockenbahn eine oder mehrere Arretierungen bereitgestellt sind, um es dem Anwender zu ermöglichen, den Fortschritt der Einführung des blutdispergierbaren Gases zu prüfen.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass ein entfernbarer Abstandhalter vorgesehen ist, um ein Zusammenschieben der Behälter zu verhindern, bis dies erforderlich ist.
Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der entfernbare Abstandhalter die Form eines zwischen einem Verbindungsglied in zwei Teilen angeordneten ringförmigen Halses hat.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Verbindungsglied einen Aerosol-Ventil-Betätigungsmechanismus umfasst und die Behälter getrennt werden können, damit der Betätigungsmechanismus mit dem Behälter für das Sklerosierungsmittel in Verbindung bleibt.
Vorrichtung nach Anspruch 1 in der Form eines Kits, umfassend: (a) ein Gehäuse, in welchem eine unter Druck setzbare Kammer angeordnet ist, die eine Lösung des Sklerosierungsmittels in einem physiologisch unbedenklichen Lösungsmittel enthält; eine Leitungsbahn mit einer oder mehreren Auslassöffnungen, durch welche die Lösung von der unter Druck setzbaren Kammer durch die eine oder mehreren Auslassöffnungen zur Außenseite der Vorrichtung fließen kann, und einen Mechanismus, durch welchen die Leitungsbahn von der Kammer zur Außenseite geöffnet oder geschlossen werden kann, sodass, wenn der Behälter unter Druck gesetzt wird und die Leitungsbahn offen ist, Fluid entlang der Leitungsbahn und durch die eine oder mehreren Auslassöffnungen gepresst wird; und (b) einen unter Druck gesetzten Behälter, der ein physiologisch unbedenkliches blutdispergierbares Gas enthält; wobei das Gehäuse einen Einlass für die Zufuhr von blutdispergierbarem Gas beinhaltet; wobei das Gas bei Aktivierung des Mechanismus mit der Lösung in Kontakt steht, um so ein Gas-Lösungs-Gemisch zu erzeugen.
Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Leitungsbahn zur Außenseite des Gehäuses ein oder mehrere Schäumungselemente umfasst.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Gehäuse, in welchem sich die unter Druck setzbare Kammer befindet, welche die Lösung des Sklerosierungsmittels enthält, und der Behälter, der das blutdispergierbare Gas enthält, in einer versiegelten Packung platziert sind.