DE60129573T2

DE60129573T2 - Verfahren zur sprühtrocknung von zusammensetzungen enthaltend fenofibrat

Info

Publication number: DE60129573T2
Application number: DE60129573T
Authority: DE
Inventors: Gary Winchester PACE; Awadhesh K. Verdun MISHRA; Robert A. West Chester SNOW; Indu Chapel Hill Parikh; Pol-Henri Dr. Town of Mont-Royal GUIVARC'H
Original assignee: Jagotec AG
Current assignee: Jagotec AG
Priority date: 2000-09-20
Filing date: 2001-04-20
Publication date: 2008-04-17
Anticipated expiration: 2021-04-21
Also published as: CA2423335C; NZ525306A; DE60129573D1; TWI293877B; EP1322289A1; CA2423335A1; EP1322289B1; AU2001262945B2; US20020056206A1; WO2002024169A1; US6696084B2; ATE367802T1; AU6294501A

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Sprühtrocknungsverfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, die kleine Teilchen von durch Phospholipid stabilisiertem Fenofibrat enthalten.
Es ist schon lange bekannt, daß die biologische Verfügbarkeit vieler hydrophober Arzneimittel dadurch verbessert werden kann, daß man die Arzneimittel zusammen mit Nahrungsmitteln verabreicht, d.h. die Aufnahme von Arzneimitteln ins Blut oder in andere Teile des Körpers zeigen Nahrungsmittelwirkung. Ein Patient wird häufig dazu veranlaßt, das Arzneimittel zu den Essenszeiten oder zusammen mit Nahrungsmitteln aufzunehmen. Verschieden Erklärungen für den Nahrungsmitteleffekt sind bereits bekannt:
Verzögerte Leerung des Magens, wodurch mehr Arzneimittel aufgelöst werden kann, bevor es den Dünndarm erreicht, wodurch eine längere Verweildauer an spezifischen Absorptionsstellen im Dünndarm erreicht wird, unmittelbare Wechselwirkung und Solubilisierung des Arzneimittels durch das Nahrungsmittel, insbesondere durch hydrophobe Nahrungsmittelkomponenten wie Fette und Lipide, mit Nahrungsmittel im Zusammenhang stehende Steigerungen des Leberblutflusses, was zu einer Verminderung des First-pass-Metabolismus führt und erhöhte gastrointestinale Sekretion, was zur Verbesserung der Arzneimittellöslichkeit führen kann.
Die Dosierungsformen bzw. -mengen von Zubereitungen, die ein Fibrat wie Fenofibrat enthalten, wurden bereits vermarktet und werden für die Behandlung von Dyslipidämie und Dyslipoproteinämie verschrieben. Dyslipidämie und Dyslipoproteinämie umfassen hier eine Gruppe von Erkrankung wie Hypercholesterinämie, abnorme oder gesteigerte Cholesterinspiegel, abnorme und erhöhte Spiegel an LDL-Cholesterin, abnorme und erhöhte Spiegel an Gesamtcholesterin, abnorme und erhöhte Spiegel an Plasmacholesterin, abnorme und erhöhte Spiegel an Triglyzeriden, Hypertriglyzeridämie, abnorme Lipoproteinspiegel, abnorme und erhöhte Spiegel an Lipoproteinen von niedriger Dichte (LDLs), abnorme und erhöhte Spiegel an Lipoproteinen von sehr geringer Dichte, abnorme und erhöhte Spiegel an Lipoproteinen von sehr niedriger mittlerer Dichte, abnorme Spiegel an Lipoproteinen von hoher Dichte, Hyperlipidämie, Hyperchylomikronämie, abnorme Spiegel an Chylomikronen, verwandte Störungen und Kombinationen davon wie sie in „The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice, Blood Lipids and Coronary Heart Disease", 2. Auflage, A.M. Gotto et al., International Lipid Information Bureau, New York, NY, 2000, beschrieben werden, worauf hier eigens Bezug genommen wird.

Eine Erhöhung des Spiegels an Serumcholesterin, an Triglyzeriden oder an beidem ist kennzeichnend für Hyperlipidämien. Die Differenzierung der einzelnen Abnormitäten erfordert gewöhnlich die Identifizierung spezifischer Lipoproteinfraktionen im Serum des Patienten. Lipoproteine transportieren Serumlipide und können aufgrund ihrer Dichte und elektrophoretischen Beweglichkeit ermittelt werden. Chylomikronen zählen zu den größten und am wenigsten dichten Lipoproteinen. Andere umfassen zur Steigerung der Dichte und Verminderung der Größe Lipoproteine von sehr geringer Dichte (VLDL oder pre-beta), Lipoproteine von mittlerer geringer Dichte (ILDL oder breit-beta), Lipoproteine von niedriger Dichte (LDL oder beta) und Lipoproteine von hoher Dichte (HDL oder alpha). Triglyzeride werden in erster Linie von Chylomikronen und Lipoproteinen von sehr geringer Dichte transportiert. Cholesterin wird in erster Linie von LDLs transportiert. Hyperlipidämie umfaßt folgende Typen: Typ I, Typ IIa, Typ IIb, Typ III, Typ IV und Typ V. Diese können entsprechend dem jeweiligen Spiegel unter Bezugnahme auf den normalen Spiegel an Lipiden (Cholesterin und Triglyzeride) und die oben beschriebenen Lipoproteine gekennzeichnet werden. Die einzelnen Typen von Hyperlipidämie sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßt, wobei „N" den normalen Substanzspiegel in der linken Spalte bedeutet, „+" leicht erhöhte Spiegel „++" erhöhte Spiegel „-„ leicht verminderte Spiegel und „--„ verminderte Spiegel, jeweils bezogen auf den Normalspiegel. Die in der Tabelle zusammengefaßten Daten entstammen aus Drug Facts and Comparisons, 52. Auflage (1998), S. 1066. Tabelle 1. Hyperlipidämie Typen als Funktion der relativen Lipid- und Lipoprotein-Spiegel

Hyperlipidämie-Typ	I	IIa	IIb	II	IV	V
Lipide:
Cholesterin	N+	++	++	N++	N+	N++
Triglyzeride	++	N	++	N++	++	++
Lipoprotein:
Chylomikronen	++	N	N	N	N	++
VLDL (pre-beta)	N+	N-	++	N+	++	++
ILDL (breit-beta)				++
LDL (beta)	--	++	++	++	N-	--
HDL (alpha)	--	N	N	N	N-	--

Als Lipidregulatoren bei der Behandlung von Lipidstörungen verwendete Fibrate sind Fenofibrat (Warenzeichen TRICOR), Bezafibrat (Warenzeichen BEZALIP), Clofibrat (Warenzeichen ATROMID-S), Gemifbrozil (Warenzeichen LOPID) und Ciprofibrat.
Fibrate können als Prodrugs wirken und in vivo metabolisiert werden, um Verbindungen bereitzustellen, die bei der Behandlung von Hyperlipidämie wirksam sind. Der wichtigste im Plasma gefundene Metabolit von Fenofibrat ist Fenofibrinsäure, eine aktive Fibratverbindung, die eine Eliminationshalbwertszeit von ca. 20 Stunden besitzt. Fenofibrinsäure vermindert die Triglyzeride im Plasma möglicherweise durch Inhibierung der Triglyzeridsynthese, was zur Verminderung des in den Blutkreislauf abgegebenen VLDL führt. Finofibrinsäure stimuliert auch den Katabolismus von triglyzeridreichem Lipoprotein (VLDL). Die Messung der nachgewiesenen Menge an Fenofibrinsäure im Blut eines Patienten kann die Wirksamkeit der Fenofibrataufnahme widerspiegeln.
Fenofibrat reduziert auch den Harnsäurespiegel im Serum von hyperurikämischen und normalen Individuen durch Anstieg der Harnsäuremenge bei der Harnexkretion. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind auch geeignet für die Verminderung des Harnsäurespiegels.
Fenofibrat bzw. 2[4-(4-Chlorbenzoyl)phenoxy]-2-methyl-propansäure-1-Methylethylester ist ein Beispiel für eine schwach wasserlösliche Verbindung. Es stellt ein Benzophenon dar, das eine p-Chlorphenylgruppe und eine p-Isopropyloxycarbonylisopropoxyphenylgruppe enthält, die beide praktisch hydrophobe Gruppen darstellen. Fenofibrat hat einen Schmelzpunkt, der im Bereich von 79 bis 82°C liegt (Physician's Desk Reference, Auflage 1999, S. 477), der oberhalb des Schmelzpunktes des symmetrisch unsubstituierten Benzophenons mit einem bekannten Schmelzpunktbereich von 48 bis 51°C liegt, jedoch unterhalb des Schmelzpunktes des symmetrisch substituierten 4,4'-Dichlorbenzophenons mit einem bekannten Bereich von 144 bis 146°C (Aldrich Chemical Co., Katalog, 1999).
Fenofibrat wirkt als starker Lipidmodulator, der einzigartige und hervorragende klinische Vorteile gegenüber den bereits existierenden Produkten in der Fibratklasse von Arzneimitteln zeigt. Fenofibrat führt zu starken Verminderungen des Plasmatriglyzeridspiegels von hypertriglyzeridämischen Patienten und des Plasmacholesterins und LDL-Cholesterins bei hypercholesterinämischen und gemischt-dyslipidämischen Patienten.
Fenofibrat ist ein Produkt, das resorbiert und dann durch Gewebe- und Plasmaesterasen zu Fenofibrinsäure, seinem aktiven Metaboliten bzw. seiner aktiven Verbindung, hydrolysiert wird. Die Fenofibrinsäure, die für die pharmakologische Aktivität verantwortlich ist, hat eine Plasmahalbwertszeit von ca. 20 Stunden. Fenofibrat ist ein schwach wasserlösliches Arzneimittel und ist in Wasser praktisch unlöslich. Gewöhnlich wird es nur in geringem Maße und unterschiedlich resorbiert. Gegenwärtig wird es für die Aufnahme zusammen mit Nahrungsmitteln verschrieben.
Bekannt ist eine große Zahl von Verbesserungen der Dosierungsformen von Fenofibrat zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Arzneimittels und damit seiner Wirksamkeit. Es besteht jedoch nach wie vor ein Bedarf an einer Dosierungsformulierung, welche den Unterschied zwischen der Bioverfügbarkeit des Arzneimittels bei Patienten, denen Fasten verordnet wird, und der Bioverfügbarkeit des Arzneimittels bei Patienten, die ernährt werden, stark zu reduzieren oder überhaupt zu beseitigen vermag.
Fenofibrat war zuerst in einer pharmazeutischen Dosierungsform (Lipidil^®) verfügbar, die aus einer Hartgelatinekapsel bestand, welche Fenofibrat, Lactose, vorgelatinierte Stärke und Magnesiumstearat enthielt. Nach der oralen Verabreichung während einer Mahlzeit wurden ca. 60% der Dosis dieser traditionellen Form wirksam resorbiert und im Blut als Fenofibrinsäure festgestellt (Weil et al., The metabolism and disposition of 14C-fenofibrate in human volunteers, Drug. Metabol. Dispos. Biol. Fate. Chem., 18 (1990) 115-120).
Zur Verbesserung der Darmresorption wurde historisch gesehen eine weitere pharmazeutische Dosierungsform eingeführt, und zwar (Lipidil Micro^®). Die EP-PA 330.532 und die US-PS 4.895.726 offenbaren eine Fenofibratzubereitung, bei der Fenofibratpulver mit einem festen Netzmittel komikronisiert wird. Als Netzmittel der Wahl wird Natriumlaurylsulfat beschrieben. Das so erhaltene komikronisierte Pulver wird mit einem eine Kapsel füllenden Träger wie Laktose, Stärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Magnesiumstearat gemischt. Eine Studie zum Vergleich dieser Formulierung (Lipidil Micro^®) mit der traditionellen (Lipidil^®) ergab einen statistisch relevanten Anstieg der Bioverfügbarkeit bei der ersteren. Eine Fenofibratfomulierung, die auf der genannten Patentschrift basiert, ist gegenwärtig in den Vereinigten Staaten unter der Bezeichnung TRICOR MICRONIZED^® erhältlich.
Die EP-PA 724.877 beschreibt Fenofibratpulver, das mit einem Netzmittel in Verbindung mit einer Vitamin E-Komponente (Tocopherol und/oder seinem Ester mit einer organsichen Säure) komikronisiert ist, zur Behandlung oder Verhütung von Störungen im Zusammenhang mit der Lipoproteinoxidation.
Die US-PS 4.800.079 beschreibt eine medizinische Zubereitung in Form von Granulat mit gesteuerter Fenofibratfreisetzung. Jede Granalie umfaßt einen inerten Kern, eine Schicht auf der Basis von Fenofibrat und eine Schutzschicht. Das Fenofibrat liegt in Form kristalliner Mikroteilchen mit einem Durchmesser von höchstens 30 μm vor.
Die US-PS 4.961.890 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Formulierung mit gesteuerter Freisetzung, welche Fenofibrat in einer Zwischenschicht in Form kristalliner Mikroteilchen (Durchmesser unter 30 μm) in einer mehrschichtigen inerten Grundmasse enthält.
Die EP-PA 757.911 beschreibt eine pharmazeutische Dosierungsform von Fenofibrat, bei der das Fenofibrat in einer Lösung in Diethylenglycolmonoethylether (EMDG), der ein nichtionisches Tensid darstellt, vorliegt.
Die EP-PA EP0793958A2 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer festen Dosierungsform von Fenofibrat unter Verwendung von Fenofibrat, eines oberflächenaktiven Stoffes und von Polyvinylpyrrolidon, bei der die Fenofibratteilchen mit einer Polyvinylpyrrolidonlösung gemischt werden. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wird mit einer wäßrigen Lösung eines oder mehrerer oberflächenaktiven Stoffe granuliert, wonach das auf diese Weise erhaltene Granulat getrocknet wird.
Die EP-PA 904.781 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Granulat aus einer festen Dispersion in einem Abbaumittel in geschmolzenem Fenofibrat durch Mischen eines festen Dispergierungsmittels mit dem geschmolzenen Fenofibrat, Abkühlung und Erstarrenlassen des Gemisches in einer Schale unter nachfolgender Vermahlung des Feststoffes durch ein Sieb zur Herstellung des Granulats. Die Abbaumittel umfassen Polymere wie Stärke, Croscarmellose-Na, Na-Stärkeglycolat und Crospovidon. Diese Abbaumittel quellen und lösen sich in wäßrigen Medien nur langsam. Außerdem löst sich ein polymeres Abbaumittel, wenn es vernetzt ist, wie dies auf Crospovidon zutrifft, nicht gleichmäßig im geschmolzenem Arzneimittel, sondern bildet bestenfalls Mikrobereiche im geschmolzenen Fenofibrat. Außerdem können Polymerstoffe Phasentrennungsphänomene zeigen, wenn sie in einer Substanz verteilt werden, mit der sie nicht völlig verträglich sind. Dies konnten teilweise Sheu, M. T. et al., „Characterization and dissolution of fenofibrate solid dispersion systems", Int. J. Pharm. (1994), 103(2), 137-46, zeigen, die Messungen unter Einsatz der Differentialscanningkalorimetrie durchführten und dabei feststellten, daß Fenofibrat mit Polyvinylpyrrolidon unverträglich ist. Die Herstellung eines Massengemisches in der Schmelze unter nachfolgender Erstarrung und Vermahlung kann somit zu ungleichmäßigen Verteilungen und Zusammensetzungen im Granulat führen, was sich negativ auf die Bioverfügbarkeit der Wirkstoffkomponente auswirken kann.
Die US-PS 5.700.471 beschreibt ein Verfahren zur Mikronisierung von Verbindungen mit geringer Wasserlöslichkeit, bei dem man die Verbindungen kurz einer Temperatur oberhalb ihres jeweiligen Schmelzpunktes aussetzt, sie dann unter Verwirbelung in einer wäßrigen oder organischen Phase verteilt und anschließend die Phase unter Bildung einer feinteiligen Dispersion abkühlt. Es wird jedoch dort angegeben (Spalte 2, ZZ. 1-9), daß bestimmte Substanzen und insbesondere Fenofibrat völlig ohne organische Lösungsmittel für diese Behandlung nicht in Frage kommen, da ihre wäßrigen Dispersionen zusammenbacken und nicht dosiert werden können. So etwa wird in Beispiel 2 dieser US-PS Fenofibrat nicht unmittelbar in Wasser dispergiert, sondern zuerst in einem 4-fachen Überschuß eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels (Isopropanol) gelöst, wonach letzteres dann auf einer nachfolgenden Stufe entfernt werden muß. Organische Lösungsmittel können ein Entflammbarkeitsrisiko in sich bergen, können für das Bedienungspersonal gefährlich werden, erhebliche Umweltprobleme hervorrufen und zusätzliche Kosten für ihre Lagerung, die letztendliche Entfernung aus einer Formulierung und die Entsorgung verursachen. Es ist somit wünschenswert, auf die Verwendung organischer Lösungsmittel nach Möglichkeit zu verzichten.
Die US-PS 4.880.634 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Trägersystems, das eine pharmakologisch wirksame Substanz für die perorale Verabreichung enthält, die aus Nanopellets von Lipid in einer wäßrigen, kolloidalen Suspension besteht. Das Verfahren umfaßt die Bildung einer Schmelze aus einem Gemisch von wenigstens einem Tensid, einer pharmakologisch wirksamen Substanz und wenigstens einem Lipid, die Dispergierung des geschmolzenen Gemisches in einer wäßrigen Lösung bei einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes des Lipids zur Bildung von Lipid-Nanopellets und die Abkühlung der Suspension unterhalb des Schmelzpunktes des Lipids. Bei diesem Verfahren wird eine pharmakologisch wirksame Substanz im Lipid oder im Lipidgemisch während der Herstellung der Lipid-Nanopellets gelöst. Bei diesem Verfahren können tierische und pflanzliche Phospholipide wie Lecithin und ihre hydrierten Formen verwendet werden, obwohl in den Beispielen, welche Phospholipon 100H zitieren, Chloroform verwendet wird. Die pharmakologisch wirksame Substanz kann dem geschmolzenen Lipid in geschmolzener Form oder im geschmolzenen Lipid gelöst oder dispergiert zugesetzt werden.
Die US-PS 4.895.726 beschreibt eine Dosierungsform des Fenofibrats auf der Basis einer Gelatinekapsel, die ein komikronisiertes Gemisch aus den Fenofibratteilchen und einem festen Tensid enthält. Die Dosierungsform zeigt verbesserte Lösungsgeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit des Fenofibrats gegenüber allein verwendetem mikronisiertem Fenofibrat oder mikronisiertem Fenofibrat, das nachträglich mit einem festen Tensid gemischt wird. Das Tensid muß jedoch ein Feststoff sein, damit es mikronisiert werden kann. Außerdem verteilt sich das mikronisierte Tensid in Teilchenform nicht gleichmäßig auf der Oberfläche der Fenofibratteilchen.
Die US-PS 6.180.138 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von festen Formulierungen aus einem Lipidregulator einschließlich Fenofibrat mit verbesserten Lösungs- und Absorptionskenndaten, bei dem ein mikronisiertes Gemisch des Lipidregulators mit gegebenenfalls einem oder mehreren Trägern in einer Tensidlösung suspendiert, anschließend sprühgetrocknet, gegebenenfalls granuliert und gegebenenfalls in eine Kapsel oder eine Tablette als Dosierungsform als Endprodukt umgewandelt wird.
Die WO 97/13503 beschreibt ein Verfahren zur Synthese von Nanopartikelverbundstoffen durch Mischen eines Wirkstoffs mit einer Grundmass unter Bildung eines Verbundstoffgemisches in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittel/Wasser unter nachfolgender Sprühtrocknung zur Entfernung des Lösungsmittels.
Die WO 00/40220 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Mikroteilchen durch Lösen eines wasserunlöslichen Arzneimittels in einem organischen Lösungsmittel und eines wasserlöslichen Polymers in einem organischen Lösungsmittel, Mischen der beiden Lösungen und Sprühtrocknung zur Gewinnung von Mikroteilchen. Zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Arzneimittels werden die Teilchen mit einem Öl gemischt.
Die US-PS 5.545.625 beschreibt eine geschmolzene und abgekühlte pharmazeutische Zubereitung in einer Hartgelatinekapsel zur Behandlung von Hyperlipidämie und/oder Hypercholesterinämie. Die Zubereitung enthält Fenofibrat, ein oder mehrere polyglykolisierte Glyceride und gegebenenfalls weitere Polyalkylenglykolpolymere, die zur Einstellung des HLB-Werts, des Schmelzpunktes und der Beständigkeit zugesetzt werden. Die Zubereitung gewährleistet eine erhöhte Bioverfügbarkeit des Fenofibrats verglichen mit den früher vermarkteten Formen von Fenofibrat, d.h. mit dem nicht komikronisiertem Lypantyl 200 RTM und dem komikronisiertem Lypantyl 200 M.RTM. Handelsübliche Formulierungen von Fenofibrat wie TRICOR Micronized zeigen eine Nahrungsmittelwirkung. So z.B. hängt die Menge an aufgenommenem Fenofibrat und an in die aktive Fibratverbindung metabolisierter Verbindung, d.h. der Fenofibrinsäure, von der Menge und der Art der Mahlzeit in zeitlicher Nähe zur Einnahme der oralen Dosierungsform des Fenofibrats (z.B. Kapsel oder Tablette) (ca. +/- 1 oder 2 Stunden davor oder danach) ab.
Ben-Armor solubilisierte Fenofibrat in nichtwäßrigem Dimethylisosorbid mit einem mischbaren Netzmittel zur Verbesserung seiner Bioverfügbarkeit. Zur Erhöhung der Viskosität wurde kolloidales Siliciumoxid zugesetzt, wonach die auf diese Weise erhaltene Flüssigkeit in Hartgelatinekapseln abgefüllt wurde, wonach diese verschlossen wurden. In vivo-Studien mit dieser Formulierung ergaben keine statistisch signifikanten Unterschiede bezüglich der Bioverfügbarkeit zwischen der flüssigen Formulierung und einer traditionellen Form, wenn das Produkt zusammen mit der Mahlzeit verabreicht wurde.
Die US-PS' 5.64.856 und 6.096.338 beschreiben eine Zubereitung und ein Verfahren zur Verbesserung der in vivo-Bioverfügbarkeit eines hydrophoben Arzneimittels aus einer pharmazeutischen Zubereitung, die das Arzneimittel, verteilt oder gelöst in einem verdaulichen Öl umfaßte, das ein hydrophiles Tensid enthielt, das praktisch die in vivo-Lipolyse des verdaulichen Öls inhibiert, wobei der Zubereitung ein lipohiles Tensid zugesetzt wurde, das zur Verminderung der inhibierenden Wirkung des hydrophilen Tensids befähigt war. Die zitierten Patentschriften beschreiben auch ein Trägersystem für ein hydrophobes Arzneimittel, das ein verdauliches Öl und ein pharmazeutisch verträgliches Tensid zur in vivo-Dispergierung des Öls nach der Verabreichung des Trägersystems umfaßt, wobei das Tensid eine hydrophile Tensidkomponente umfaßt, die die in vivo-Lipolyse des verdaulichen Öls praktisch inhibiert, und eine lipophile Tenisidkomponente, die zur Verminderung der inhibierenden Wirkung der hydrophilen Tensidkomponente befähigt ist.
Die US-PS' 5.776.495 und 6.027.747 beschreiben eine feste Dispersion mit verbesserter Bioverfügbarkeit aus einem oberflächenaktiven Stoff und wenigstens einem therapeutischen Mittel in einem hydrophilen Träger mit verbesserter Löslichkeit in einem wäßrigen Medium. Die Dispersion wird durch Lösen des therapeutischen Mittels in einem flüchtigen organischem Lösungsmittel, das ein stark hydrophiles Polymer enthält, ohne starke Erwärmung oder Vakuumverdampfung des Lösungsmittels bis zur Trockene zur Bildung eines Kopräzipitats aus dem therapeutischen Mittel und dem hydrophilen Polymer hergestellt.
Die US-PS 5.827.536 beschreibt lösliche pharmazeutische Dosierungsformulierungen von Fenofibrat mit verbesserter Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung. Diese Formulierungen enthalten das Fenofibrat jedoch als Lösung in einem aus Diethylenglycolmonoethylether bestehenden Lösungsvermittler.
Die US-PS 6.042.847 beschreibt eine Dreiphasen-Dosierungsform mit konstanter und gesteuerter Freisetzung eines amorphen Wirkstoffs mit Polymeren für eine einmalige tägliche Verabreichung. Die erste Phase besteht aus einem Kern, der einen amorphen Wirkstoff, Polyvinylpyrrolidon und Celluloseether als Träger und Inhibitoren für seine Kristallisation sowie ein Tensid enthält, welches die Löslichkeit des Wirkstoffs verbessert und die Aufnahme des amorphen Wirkstoffs aus dem Magen-Darm-Trakt begünstigt. Die zweite Phase enthält einen Celluloseether und ein Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyzeriden als Depotmittel. Die dritte Phase ist eine schwach lösliche bzw. magensaftresistente Polymerfilmbeschichtung.
Die US-PS 6.068.854 beschreibt eine Tablette mit konstanter Freisetzung, bestehend aus einer Grundmasse aus Gelatine, in der eine lipophile und/oder schwach wasserlösliche pharmazeutische Substanz als Emulsion, Dispersion oder Kolloid mit einer Teilchengröße von unter 200 μm verteilt ist.
Die WO 2000037057 beschreibt eine Lösungsformulierung, die einen Lipidregulator umfaßt, gelöst in wenigstens einem Propylenglykolfettsäureesther als primärem Lösungsmittelmedium für den Regulator, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Phospholipide umfassenden Emulgator bzw. Emulgatoren.
Die WO 2000016749 beschreibt eine Lösungsformulierung, die einen Lipidregulator umfaßt, gelöst in wenigstens einem Propylenglykolfettsäureesther als primären Lösungsmittelmedium für den Regulator. Der Formulierung kann ein Emulgator oder können mehrere Emulgatoren zugesetzt werden.
Die WO 200030616 beschreibt dispergierbare phospholipidstabilisierte Mikroteilchen, die durch die Anwesenheit wenigstens eines Phospholipids oberflächenstabilisiert sind und durch Gefriertrocknung hergestellt werden.
Die EP-PA 807.431 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Carotinoidzubereitungen, bei denen eine wäßrige Suspension des Carotinoids erwärmt wird, um dieses zu schmelzen, unter nachfolgender Homogenisierung unter Druck zur Bildung einer Emulsion, die dann getrocknet wird, um zum Carotinoidpulver zu gelangen.
Die WO 98/31361 beschreibt eine pharmazeutische Zubereitung aus Fenofibrat mit hoher Bioverfügbarkeit und ein Verfahren zur Herstellung derselben. Die Erfindung betrifft eine Fenofibratzubereitung mit unmittelbarer Freisetzung, die einen inerten wasserlöslichen Träger, der mit wenigstens einem Film beschichtet ist, welcher ein aktives Fenofibratprinzip in mikronisierter Form mit einem Durchmesser von unter 20 μm enthält, ein hydrophiles Polymer und gegebenenfalls ein Tensid sowie gegebenenfalls eine oder mehrere äußere Phasen bzw. Filme umfaßt.
Die US-PS 5.880.148 beschreibt ein Gemisch aus Fenofibrat und einer Vitamin E-Substanz, wobei das Fenofibrat mit einem festen Tensid mikronisiert ist.
Die US-PS 6.074.670 beschreibt eine Fenofibratzubereitung mit sofortiger Freisetzung, die einen inerten wasserlöslichen Träger, überzogen mit einer Schicht, die Fenofibrat in mikronisierter Form mit einem Durchmesser von unter 20 μm, ein hydrophiles Polymer und gegebenenfalls ein Tensid enthält, umfaßt. Gemäß einem Beispiel wird eine Suspension aus mikronisiertem Fenofibrat und Natriumlaurylsulfat in einer Lösung von Natriumlaurylsulfat und Polyvinylpyrrolidon suspendiert und dann aufgesprüht auf 100-400 μm-Lactosepartikel, suspendiert in einem Fließbettgranulator suspendiert, wonach das Granulat in Kapseln abgefüllt oder in Tabletten umgeformt wird, und zwar unter Mischen mit vernetztem PVP, mikrokrystalliner Cellulose, kolloidaler Kieselsäure und Natriumstearylfumarat. Die Zubereitung zeigte verbesserte Bioverfügbarkeit des Fenofibrats. Die erhöhten Lösungsgeschwindigkeiten für die Fenofibratformulierung führten jedoch nicht zu einer unmittelbaren bzw. linearen Erhöhung der Arzneimittelaufnahme und zeigen, daß ein in vitro-Experiment nicht notwendigerweise die Ergebnisse eines in vivo-Experiments vorhersagen muß.
Man geht im Allgemeinen davon aus, daß wasserunlösliche oder nur schwach wasserlösliche Arzneimittel bioverfügbarer gemacht werden können, wenn sie in Form kleiner Partikel vorliegen. In vielen Fällen ist bekannt, daß kleine Partikel gegen Partikelgrößenwachstum und Verbacken durch Zugabe eines oder mehrerer Tenside zu einem bestimmten Zeitpunkt der Herstellung der Partikel, insbesondere beim Prozeß der Größenverminderung, bei dem mechanische Energie zugeführt werden muß, wie bei den Prozessen der Homogenisierung, Mikrofluidisierung, Vermahlung wie Lösemittelvermahlung, Ausfällung wie z.B. aus einem verflüssigten Gas, Kugelmühlevermahlung usw. stabilisiert werden müssen. Aufgrund ihrer Bioverträglichkeit und guten in vivo-Verträglichkeit, sind die bevorzugten oberflächenaktiven Stoffe bzw. Partikelstabilisatoren Phospholipide. Die bevorzugten kleinen Fenofibratpartikel werden durch die Phospholipidpartikelstabilisatoren stabilisiert, die hier auch als Phospholipidtensidsubstanzen bezeichnet werden. Eine Phospholipidtensidsubstanz kann eine einzelne Phospholipidverbindung oder ein Gemisch aus solchen Verbindungen, ein natürliches Phospholipid, isoliert z.B. aus Pflanzen wie Soja oder aus tierischen Quellen wie Hühnereiern oder ein synthetisches Phospholipid sein. Phospholipide, die aus Pflanzen oder Tieren isoliert werden, können zu Phospholipiden unterschiedlichen Grades gereinigt werden, einschließlich solcher die für Nahrungsmittel oder für Pharmazeutika in Frage kommen. So z.B. kann Lipoid E 80 Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Lysophosphatidylcholin, Lysophosphatidylethanolamin, Sphingomyelin und Spuren von Triglyzeriden, Cholesterin, freien Fettsäuren, d,1-α-Tocopherol und Wasser enthalten.
Mikropartikel von wasserunlöslichen oder schwach wasserlöslichen Substanzen sind kleine Partikel mit einem Durchmesser im Bereich von Nano- bis Mikrometern und stellen feste Partikel von unregelmäßiger, nichtsphärischer oder sphärischer Form dar. Sind die unlöslichen oder nur schwach löslichen Substanzen therapeutisch und diagnostisch verwendbare Substanzen, gewährleisten die sie als Mikropartikel oder kleine Partikel enthaltenden Formulierungen gewisse spezifische Vorteile gegenüber nichtformulierten, nichtmikronisierten Arzneimittelpartikeln. Diese Vorteile umfassen verbesserte orale Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die nur in geringem Maße aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert werden, die Entwicklung injizierbarer Formulierungen, die gegenwärtig nur in einer oralen Dosierungsform erhältlich sind, weniger toxische injizierbare Formulierungen, die gegenwärtig mit organischen Lösungsmitteln hergestellt werden, den Depoteffekt bei intramuskulär injizierbaren Arzneimitteln, die gegenwärtig durch tägliche Injektion oder Dauerinfusion verabreicht werden, die Herstellung inhalierter und ophthalmischer Formulierungen von Arzneimitteln, die sonst für Nase oder Auge nicht formuliert werden könnten, sowie andere Vorteile.
Die gegenwärtige Technologie für die Bereitstellung unlöslicher Arzneimittel, wie sie in den US-PS' 5.091.188 , 5.091.187 und 4.725.442 beschrieben werden, konzentriert sich entweder (a) auf die Beschichtung kleiner Arzneimittelpartikel mit oberflächenaktiven Substanzen, die natürliche oder synthetische Phospholipide darstellen, oder (b) auf der Lösung des Arzneimittels in einem geeigneten lipophilen Träger und der Bildung einer Emulsion, die mit Tensidsubstanzen, die natürliche oder halbsynthetische Phospholipide darstellen, stabilisiert sind.
Die US-PS 5.145.684 beschreibt Verfahren zur Herstellung von Dispersionen von Partikeln, die aus einer kristallinen Arzneimittelsubstanz bestehen, die einen Oberflächenmodifikator bzw. eine Tensdisubstanz aufweist, die adsorbiert ist, um eine wirksame durchschnittliche Partikelgröße von weniger als ca. 400 nm aufrecht zu erhalten. Dieses Verfahren erfordert jedoch eine Vermahlungsstufe, die zu Verunreinigungen führen kann, die dann aus den gebrochenen Mahlmedien in die Formulierung gelangen können.
Die US-PS 5.470.583 und 5.336.507 beschreiben Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeln unter Verwendung eines geladenen Phospholipids als Trübungspunktmodifikator.
Die US-PS 5.302.401 beschreibt Nanopartikel, die einen auf der Oberfläche der Partikel adsorbierten Oberflächenmodifikator und ein damit verbundenes Kryoschutzmittel aufweisen. Dieses liegt in einer für die Lyophilisierung der Nanopartikel ausreichenden Menge vor.
Die Internationale Patentanmeldung WO 99/39700 beschreibt die Herstellung von Submikronanopartikel aus einem pharmakologisch aktiven Prinzip und einem Verbundstoff, bestehend aus wenigstens einer Lipidsubstanz und wenigstens einer amphiphilen Substanz unter Hochdruckhomogenisierung zur Bildung einer Mikroemulsion des Verbundstoffs bei einer Temperatur oberhalb der Schmelztemperatur wenigstens eines der den Verbundstoff bildenden Stoffe und in Anwesenheit eines oder mehrere wäßriger Tenisde als oberflächenwirksame Substanzen unter nachfolgender Abkühlung der Mikroemulsion zur Bildung einer Dispersion aus Feststoffpartikeln.
Die US-PS 5.785.976 beschreibt ein Verfahren auf der Basis einer erwärmten wäßrigen Emulgierung und Abkühlung zur Herstellung von festen Lipidpartikeln. Bei diesem Verfahren wird ein festes Lipid bzw. ein bioaktiver Stoff oder ein Gemisch aus festen Lipiden oder bioaktiven Stoffen geschmolzen, wonach Stabilisatoren, d.h. Tensidsubstanzen dem Lipid bzw. dem bioaktiven Stoff und der wäßrigen Phase bzw. der wäßrigen Phase allein zugesetzt werden. Diese wird bis auf die Schmelztemperatur vor dem Mischen erwärmt und kann Stabilisatoren, isotonisierende Mittel, Puffer, Kryoschutzmittel und/oder Konservierungsmittel enthalten. Die geschmolzenen Lipidverbindungen und die bioaktiven Stoffe können in der wäßrigen Phase durch Hochdruckhomogenisierung emulgiert werden. Die homogenisierte Dispersion läßt man dann abkühlen, bis durch die Umkristallisation der dispergierten Stoffe Feststoffpartikel entstehen. In die Partikel können Arzneimittel oder andere bioaktive Substanzen durch Schmelzen zusammen mit den Lipiden eingearbeitet werden oder sie können in der Lipidschmelze vor der Emulgierung durch die Homogenisierungsstufe gelöst, solubilisiert oder dispergiert werden.
Die US-PS 5.922.355 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Submikronmikropartikeln durch Methoden der Partikelgrößenreduzierung, bei dem ein Feststoff in seiner Partikelgröße über einen gewissen Zeitraum ständig unterhalb des Schmelzpunktes des Stoffes oder durch Ausfällung reduziert wird, während die Partikel mit Phospholipiden als Tensidsubstanzen im Gemisch mit anderen Oberflächenmodifikatoren zur Steuerung des Wachstums der Partikelgröße und Verbesserung der Lagerungsbeständigkeit stabilisiert werden. Die Verwendung eines oder mehrerer Oberflächenmodifikatoren zusätzlich zu einem Phospholipid gewährleistet auf das Volumengewicht bezogene durchschnittliche Partikelgrößenwerte, die weit kleiner sind als bei ausschließlicher Verwendung von Phospholipid ohne eine zusätzliche oberflächenaktive Substanz (Tensid) bei derselben Energiezufuhr unter Erzielung von Zubereitungen, die bei Lagerung gegenüber Partikelgrößenzunahme beständig sind. Während der Partikelgrößenreduzierung sind das Phospholipid und das Tensid gleichzeitig anwesend.
Die WO 00/30616 beschreibt die rasche Dispergierung einer trockenen Feststoffdosierungsform, die aus einer wasserunlöslichen Verbindung besteht, die als Feststoff mit Teilchen im Nanometer- oder Mikrometerbereich vorliegt und durch die Anwesenheit wenigstens eines Phospholipids oberflächenstabilisiert ist und in der gesamten Grundmasse verteilt ist. Wird die Dosierungsform in ein wässriges Medium gegeben, wird die Grundmasse praktisch vollständig innerhalb von weniger als zwei Minuten gelöst, wodurch der wasserunlösliche, in Teilchenform vorliegende Feststoff in nichtaggregiertem und/oder nicht verbackenem Zustand freigesetzt wird. Die Grundmasse besteht aus einer wasserunlöslichen Substanz oder einer therapeutisch verwendbaren wasserunlöslichen oder schwach wasserlöslichen Verbindung, einem Phospholipid und gegebenenfalls auch aus wenigstens einem nichtionischem, anionischem, kationischen oder amphiphatischen Tensid zusammen mit einer Grundmasse oder einem Quellungsmittel und gegebenenfalls mit einem Freisetzungsmittel. Die auf das Volumengewicht bezogene durchschnittliche Partikelgröße der wasserunlöslichen Partikel beträgt 5 μm oder darunter.
Beim Menschen sind Cholesterin und Triglyzeride (TG) Teil der Lipoproteinkomplexe im Blutstrom und können durch Ultrazentrifugierung in Lipoproteinfraktionen von hoher Dichte (HDL), Lipoproteinfraktionen von mittlerer Dichte (DL), Lipoproteinfraktionen von niederer Dichte (LDL) und Lipoproteinfraktionen von sehr niederer Dichte (VLDL) aufgetrennt werden. Das Cholesterin und die Triglyzeride werden in der Leber synthetisiert, in das VLDL aufgenommen und in das Plasma freigesetzt. Hohe Spiegel an Gesamtcholesterin (Gesamt-C), LDL-C und Apolipoprotein B (apo-B, ein Membrankomplex für LDL-C) begünstigen beim Menschen Atherosclerose, und verminderte Spiegel an HDL-C und seinen Transportkomplex Apoliopoprotein A stehen mit der Entwicklung von Atherosclerose in Zusammenhang. Kardiovasculäre Morbidität und Mortalität beim Menschen können je nach dem Spiegel an Gesamt-C und LDL-C und umgekehrt mit dem HDL-C-Spiegel variieren.
Oral verabreichte Statine sind Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktaseinhibitoren, die bei Patienten verwendet werden, um das Lipoprotein von geringer Dichte (LDL-Cholesterin) abzusenken. Komplementär dazu verhalten sich oral verabreichte Fibrate, die beim Patienten verwendet werden, um triglyzeridreiche Lipoproteine abzusenken, den Spiegel an Lipoprotein von hoher Dichte (HDL) anzuheben und den Spiegel an atherogendichtem LDL abzusenken. Patienten, die Statine oder Fibrate verabreicht bekommen, erhalten häufig eine Diät mit geringem oder variablem Fettgehalt.
Die Aufnahme eines Fibrats wie Fenofibrat durch den Patienten ist empfindlich gegenüber einer positiven Nahrungsmittelwirkung, die nachfolgend der Einfachheit halber als Nahrungsmittelwirkung bezeichnet wird. Eine positive Nahrungsmittelwirkung (einfach als Nahrungsmittelwirkung bezeichnet) ergibt sich, wenn die Menge an einem wirksamen Arzneimittel, das in das Blut aus der jeweiligen oralen Dosierungsform von einem fastenden Patienten aufgenommen wird geringer ist als die Menge an wirksamen Arzneimittel, die in das Blut aus derselben Dosierungsform vom selben Patienten aufgenommen wird, der eine fetthaltige Mahlzeit in zeitlicher Nähe zur der Verabreichung der Dosierungsform zu sich genommen hat. Eine negative Nahrungsmittelwirkung ergibt sich, wenn die Menge an einem wirksamen Arzneimittel, das in das Blut aus der jeweiligen oralen Dosierungsform von einem fastenden Patienten aufgenommen wird, größer ist als die Menge an wirksamen Arzneimittel, die in das Blut aus derselben Dosierungsform vom selben Patienten aufgenommen wird, der eine fetthaltige Mahlzeit in zeitlicher Nähe zur Verabreichung der Dosierungsform zu sich genommen hat. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen zeigen grundsätzlich eine positive Nahrungsmittelwirkung.
Patienten mit ausgeprägter primärer Hypercholesterinämie zeigen häufig Spiegel an Lowdensity-Lipoprotein (LDL)-Cholesterin im Blut von über 190 mg/dl (4,9 mmol/l) und Triglyzeridspiegel von bis zu 350 mg/dl (3,9 mmol/l). Diäten und Einzelarzneimitteltherapien führen bei Patienten mit ausgeprägter primärer Hypercholesterinämie mit oder ohne begleitendem Anstieg des Triglyzeridspiegels nicht immer zu einer ausreichenden Absenkung des LDL-Cholesterin- und Triglyzerid-Spiegels. Bei diesen Patienten kann eine Kombination aus komplementärer Fibrattherapie und Statintherapie wünschenswert sein.
HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A) ist das mikrosomale Enzym, welches die geschwindigkeitsbegrenzende Reaktion bei der Cholesterin-Biosynthese (Mevalonat) katalysiert. Eine Statinverbindung ist ein HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, der die HMG-CoA-Reduktase inhibiert und damit auch die Synthese des Cholesterins inhibiert. Die Inhibierung der Cholesterinsynthese kann zu einer Verminderung des Blut-Cholesterinspiegels führen.
Bisher wurde eine große Zahl natürlich oder synthetisch erhaltener oder synthetisch modifizierter Verbindungen gefunden, welche die HMG-CoA-Reduktase inhibieren. Diese Verbindungen bilden eine Kategorie von Stoffen, die für die Durchführung der vorliegenden Erfindung geeignet sind. Bisher wurden diese Stoffe zur Behandlung von Patienten mit Hypercholesterinämie verwendet. Beispiele dafür sind handelsübliche Statine wie Lovastatin und Mevinolin, beschrieben in der US-PS 4.231.938 , Pravastatin und Pravastatin-Na, beschrieben in der US-PS 4.346.227 , Fluvastatin und Fluvastatin-Na und XU 62-320, beschrieben in der EP 0 114 027 und US-PS 4.739.073 , Atorvastatin, beschrieben in der US-PS 5.273.995 , Itavastatin, bekannt auch als NK-104, beschrieben in der EP 304063 , Mevastatin, beschrieben in der US-PS 3.983.140 , Rosuvastatin, Velostatin und Synvinolin und Simvastatin, beschrieben in der US-PS 4.448.784 und in der US-PS 4.450.171 , Cerivastatin und zahlreiche andere, beschrieben in US-PS 5.622.985 , US-PS 5.135.935 , US-PS 5.356.896 , US-PS 4.920.109 , US-PS 5.286.895 , US-PS 5.263.435 , US-PS 5.260.332 , US-PS 5.317.031 , US-PS 5.283.256 , US-PS 5.256.689 , US-PS 5.182.298 , US-PS 5.369.125 , US-PS 5.302.604 , US-PS 5.166.171 , US-PS 5.202.327 , US-PS 5.276.021 , US-PS 5.196.440 , US-PS 5.091.386 , US-PS 5.091.378 , US-PS 4.904.646 , US-PS 5.385.932 , US-PS 5.250.435 , US-PS 5.132.312 , US-PS 5.130.306 , US-PS 5.116.870 , US-PS 5.112.857 , US-PS 5.102.911 , US-PS 5.098.931 , US-PS 5.081.136 , US-PS 5.025.000 , US-PS 5.021.453 , US-PS 5.017.716 , US-PS 5.001.144 , US-PS 5.001.128 , US-PS 4.997.837 , US-PS 4.996.234 , US-PS 4.994.494 , US-PS 4.992.429 , US-PS 4.970.231 , US-PS 4.968.693 , US-PS 4.963.538 , US-PS 4.957.940 , US-PS 4.950.675 , US-PS 4.946.864 , US-PS 4.946.860 , US-PS 4.940.800 , US-PS 4.940.727 , US-PS 4.939.143 , US-PS 4.929.620 , US-PS 4.923.861 , US-PS 4.906.657 , US-PS 4.906.624 , RE 36.520, US-PS 4.897.402 . Auf die Offenbarungen in diesen Patentschriften wird hier eigens Bezug genommen.
Lovastatin, ein inaktives Lacton, ist ein weißes nichthygroskopisches kristallines Pulver, das aus einem Stamm von Aspergillus terreus isoliert wird, in Wasser unlöslich ist und in Ethanol, Methanol und Acetonitril nur begrenzt löslich ist. Lovastatin wird nach oraler Verabreichung zur entsprechenden (β)-Hydroxysäure hydrolysiert. Dieser Metabolit ist ein Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase. Bei der Formulierung für die orale Verabreichung als Mevacor können Tabletten eine therapeutisch wirksame Menge in einem Bereich von 10 bis 40 mg Lovastatin zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern wie Cellulose, Laktose, Magnesiumstearat, Stärke und butyliertes Hydroxyanisol als Konservierungsgmittel enthalten. Getrennt genommen kann man Lovastatin zur Behandlung der verwandten Hyperlipidämie wie z.B. Reduzierung des Plasma-Gesamt-C, LDL-C, des Gesamt-C/HDL-C-Verhältnisses und des LDL-C/HDL-C-Verhältnisses sowie zur Steigerung des HDL-C und mäßigen Absenkung des VLDL-C und der Plasma-Triglyzeride (TG) verwendet werden. Mevacor kann das Gesamt-C und das LDL-C auf das Zielniveau absenken und erhöhte Gesamt-C- und LDL-C-Spiegel bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (Typ IIa und IIb) reduzieren. Einzelne Tagesdosen, verabreicht am Abend, können wirksamer sein als dieselbe Dosis, wenn sie am Morgen verabreicht wird, vielleicht deshalb, weil das Cholesterin in erster Linie nachts synthetisiert wird. Eine empfohlene Ausgangsdosis an Mevacor wird vorzugsweise mit einer Mahlzeit verabreicht. 20 mg einmal pro Tag kann mit der Abendmahlzeit verabreicht werden. Eine Lagerung im Bereich von 5-30°C (41-86°F) wird bevorzugt.
Fluvastatin (bekannt auch als Fluvastatin-Na), ein systhetischer HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, ist ein weißes bis gelbliches, hygroskopisches Pulver, das in Wasser, Ethanol und Methanol löslich ist. Bei der Formulierung für die orale Verabreichung als Lescol^® können Kapseln eine therapeutisch wirksame Menge in einem Bereich von 20 bis 40 mg Fluvastatin zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern wie Gelatine, Magnesiumstearat, mikrokristalliner Cellulose, vorgelatinierter Stärke, Eisenoxidrot, Na-Laurylsulfat, Talk, Titandioxid, Eisenoxidgelb und andere Komponenten enthalten. Fluvastatin-Na reduziert das Gesamt-C, LDL-C und Apolipoprotein B und reduziert in geringem Maße die Triglyzeride (TG), wobei das HDL-C unterschiedlich zunimmt. Nach der oralen Verabreichung wird Fluvastatin rasch resorbiert und erreicht in weniger als 1 Stunde seine Spitzenkonzentrationen. Die Verabreichung mit der Nahrung vermindert die Geschwindigkeit der Resorption, nicht jedoch deren Ausmaß. Fluvastatin-Na wird als Zusatz zur Diät bei der Behandlung von erhöhtem Gesamtcholesterin (Gesamt-C)-, LDL-C-, TG- und Apo B-Spiegel bei Patienten mit primärer Hypercholesterolämie und Mischdyslipidämie (Frederickson-Typ IIa und IIb) angegeben. Es soll auch die Progression von koronarer Atherosclerose bei Patienten mit Erkrankung der Herzkranzarterien als Teil der Behandlungsstrategie zur Verminderung des Gesamt- und LDL-Cholesterin-Spiegels auf das Zielniveau verlangsamen.
Atorvastatin (oder Atorvastatin-Ca, 2:1) ist ein weißes bis weißliches kristallines Trihydratpulver, das in wäßrigen Lösungen mit pH 4 und darunter unlöslich ist, in destilliertem Wasser, pH 7,4-Phosphatpuffer und Acetonitril nur sehr schwach löslich ist, in Ethanol schwach löslich ist und in Methanol frei löslich ist. Bei Formulierung in Lipitor^®-Tabletten für die orale Verabreichung können die Tabletten eine therapeutisch wirksame Dosis in einem Bereich von 10 bis 80 mg Atorvastatin sowie pharmazeutisch verträgliche Träger wie Calciumcarbonat, USP; Candelilla-Wachs, FCC; Croscarmellose-Na, NF; Hydroxypropylcellulose, NF; Lactosemonohydrat, NF; Magnesiumstearat, NF; mikrokristalline Cellulose, NF; Opadry White YS-1-7040 (Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglycose, Titandioxid); Polysorbat 80, NF und Simethiconemulsion enthalten. Atorvastatin kann bei Patienten mit homozyger und heterozyger familiär bedingter Hypercholesterinämie, nichtfamiliär bedingten Formen von Hypercholesterinämie und Mischdyslipidämie das Gesamt-C, LDL-C und apo-B absenken. Atorvastatin kann außerdem das VLDL-C und TG vermindern und erzeugt einen unterschiedlichen Anstieg an HDL-C und Apolipoprotein A-1. Atorvastatin kann das Gesamt-C, LDL-C, VLDL-C, apo B, TG und Nicht-HDL-C vermindern und bei Patienten mit isolierter Hypertriglyceridämie das HDL-C anheben. Atorvastatin kann bei Patienten mit Dysbetalipoproteinämie das Intermediate density Lipoprotein-Cholesterin (IDL-C) herabsetzen. Die Nahrung vermindert die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Arzneimittelresorption, wie dies von Cmax und AUC bestätigt wurde, die LDL-C-Reduktion ist jedoch ähnlich, gleichgültig ob Atorvastatin mit oder ohne die Nahrung verabreicht wird. Atorvastatin kann als Einzeldosis zu jeder Tageszeit mit oder ohne Nahrung verabreicht werden. Atorvastatin kann das Gesamt-C, LDL-C, VLDL- C, apo B und TG herabsetzen und kann bei Patienten mit Hypercholesterinämie und Mischdyslipidemie das HDL-C anheben.
Simvastatin ist ein weißes bis weißliches, nichthygroskopisches kristallines Pulver, das in Wasser praktisch unlöslich ist und in Chloroform, Methanol und Ethanol frei löslich ist. Simvastatin gewinnt man synthetisch aus einem Fermentationsprodukt von Aspergillus terreus. Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, das ein inaktives Lacton darstellt, zur entsprechenden (beta)-Hydroxysäureform hydrolysiert, die einen Inhibitor des der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym A-(HMG-CoA)-Reduktase darstellt. Formuliert als Zocor für die orale Verabreichung können die Tabletten eine therapeutisch wirksame Menge an Simvastatin in einem Dosisbereich von 5 bis 80 mg sowie pharmazeutisch verträgliche Träger wie Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Eisenoxid, Lactose, Magnesiumstearat, Stärke, Talk, Titandioxid sowie andere Komponenten einschließlich butyliertes Hydroxyanisol, das als Konservierungsmittel zugesetzt wird, enthalten. Simvastatin zeigt keine Wirkung bei Fastendiät, wenn es unmittelbar vor einer Mahlzeit mit geringem Fettgehalt verabreicht wird. Simvastatin kann das Gesamt-C, LDL-C, das Gesamt-C/HDL-C-Verhältnis und das LDL-C/HDL-C-Verhältnis reduzieren und das TG vermindern und das HDL-C erhöhen.
Cerivastatin (oder Cerivastatin-Na) ist ein weißes bis weißliches, hygroskopisches, amorphes Pulver, das in Wasser, Methanol und Ethanol löslich ist und in Aceton nur sehr schwach löslich ist. Cerivastatin-Na ist ein synthetischer enantiomerreiner, wirksamer Inhibitor des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase welcher die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat auf einer frühen und die Geschwindigkeit begrenzenden Stufe der Biosynthese von Cholesterin katalysiert. Die Inhibierung der Cholesterinbiosynthese vermindert den Cholesterinspiegel in Leberzellen, was die Synthese von LDL-Rezeptoren stimuliert und die Aufnahme von zellulären LDL-Partikeln erhöht. Dies kann zu einer Verminderung der Plasmacholesterinkonzentration führen. Bei der Formulierung als Baycol^® können Cerivastatin-Na-Tabletten eine therapeutisch wirksame Dosis in einem Bereich von 0,2-0,8 mg an Cerivastatin-Na für die orale Verabreichung enthalten und können zusammen mit der Nahrung oder ohne diese aufgenommen werden. Weitere Tabelettenkomponenten können pharmazeutisch verträgliche Träger wie Mannit, Magnesiumstearat, NaOH, Crospovidon, Povidon, Eisenoxidgelb, Methylhydroxypropylcellulose, Polyethylenglycol und Titandioxid umfassen. Bei Patienten mit Hypercholesterinämie kann Cerivastatin-Na zu einer Verminderung des Spiegels an Plasma-Gesamtcholesterin, LDL-C, Apolipoprotein B, VLDL-C und Plasmatriglyceriden führen und bewirkt eine Erhöhung des Plasma HDL-C- und Apolipoprotein A-1-Spiegels. Die systemische Einwirkung von Cerivastatin (Fläche unter der Kurve, AUC) und C_max sind nicht empfindlich gegenüber der Nahrungsmittelwirkung, jedoch kann eine einmalige tägliche Dosis von 0,2 mg wirksamer sein als eine doppelte Tagesdosis von 0,1 mg. Cerivastatin-Na kann sich als wirksam erweisen als Zusatz zur Diät zur Verminderung von erhöhtem Gesamt-C-, LDL-C-, apo B- und TG-Spiegel und zur Erhöhung des HDL-C-Spiegels bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und Mischdylipidämie (Fredrickson-Typ IIa und IIb), wenn die Reaktion auf die diätetische Einschränkung von gesättigtem Fett und Cholesterin sowie auf andere nichtpharmakologische Maßnahmen alleine nicht ausreicht.
Pravastatin (oder Pravastatin-Na) ist ein weißes bis weißliches, feines bzw. kristallines Pulver. Es stellt eine relativ polare hydrophile Verbindung mit einem Verteilungskoeffizienten (Octanol/Wasser) von 0,59 bei einem pH von 7,0 dar. Es ist in Methanol und Wasser (> 300 mg/mL) löslich, schwach löslich in Isopropanol und praktisch unlöslich in Aceton, Acetonitril, Chloroform und Ether. Bei der Formulierung als Pravachol können die Tabletten eine therapeutisch wirksame Dosis in einem Bereich von 10-40 mg an Pravastatin für die orale Verabreichung enthalten. Inaktive Tabelettenkomponenten können pharmazeutisch verträgliche Träger wie Croscarmellos-Na, Lactose, Magnesiumoxid, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose und Providon umfassen. Eine 10 mg-Tablette kann auch Eisenoxidrot, eine 20 mg-Tablette auch Eisenoxidgelb und eine 40 mg-Tablette auch Green Lake Blend (Gemisch aus D&C-Gelb No. 10-Aluminium Lake and FD&C-Blau No. 1 Aluminium Lake) enthalten.
Invastatin ist ein Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase und kann in Tabletten dosiert werden, welche einen therapeutisch wirksamen Dosisbereich von ca. 1 mg bis ca. 20 mg, vorzugsweise von ca. 2 mg bis ca. 10 mg enthalten.
Rosuvastatin ist ein Inhibitor der HMG-CoA Reduktase und kann in Tabletten dosiert werden, welche einen therapeutisch wirksamen Dosisberich von ca. 4 oder 5 mg bis ca. 10 oder 20 mg enthalten, wobei bei der Formulierung als Crestor auch Dosen von bis zu ca. 80 mg pro Tag berichtet werden.
Ein Gemisch aus einem Statin und einem Fibrat zeigt günstige Wirkung auf die Behandlung von Hyperlipidämie und Hyperlipoproteinämie. Die früher verwendeten Fibrate zeigen jedoch eine Einschränkung im Hinblick auf das Vorliegen einer Nahrungswirkung und erfordern Einschränkungen seitens des Patienten sowie relativ höhere Dosismengen pro Arzneimittel.
Raza et. al ( WO 0045817 ) beschreiben sichere, nicht in Wechselwirkung miteinander tretende Arzneimittelgemische aus einem 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA)-Reduktase-Inhibitor und einem Arzneimittel, das entweder ein Induktor, ein Inhibitor oder ein Substrat aus Cytochrom P 450 ist. Konkrete Gemische sind von Bedeutung für die Behandlung von Hyperlipidämie beim Menschen, die eine immunosuppressive Chemotherapie erhalten. Ein bevorzugtes Gemisch ist ein Arzneimittel auf der Basis des Wirkstoffs und eines Fibrats. Die Verwendung eines solchen Gemisches zur Behandlung von Hyperlipidämie bei Säugern und ein solches Gemisch enthaltende Medikamente zur Verwendung bei den obigen Behandlungen wie z.B. von Lipantil^TM, einem Warenzeichen von Fenofibrat, ist dafür bekannt, daß es Nahrungsmittelwirkung aufweist.
Pan et al. beschrieben in S. Clin. Pharmacol. (2000), 40(3), 316-323, daß die gleichzeitige Verabreichung von Fenofibrat und Pravastatin die Pharmakokinetik weder von Fenofibrinsäure noch von Pravastatin bei gesunden Testpersonen, die Einzeldosen von 201 mg Fenofibrat allein, 201 mg Fenofibrat + 40 mg Pravastatin und 40 mg Pravastatin allein erhalten hatten, nicht beeinflußt. Das Gemisch aus Fenofibrat und Pravastatin wurde als getrennte Dosierungsformen verabreicht, wobei die Aufnahme von Fenofibrat einer Nahrungsmittelwirkung unterliegt.
Farnier, M. und Dejager, S. beschreiben in Am. J. Cardiol. (2000), 85(1), 53-57, daß die Zugabe von Fluvastatin zu mikronisertem Fenofibrat zu einer starken Verbesserung der atherogenen Plasmalipidspiegel bei starker primärer Hypercholesterinämie führt und gut toleriert wird. Die Patienten erhielten mikronisiertes Fenofibrat (200 mg), Fluvastatin (20 mg) + mikronisiertes Fenofibrat (200 mg) oder Fluvastatin (40 mg) + mikronisiertes Fenofibrat (200 mg). Das Fenofibrat und das Statin wurden in getrennten Dosierungsformen verabreicht, wobei die Aufnahme von mikronisiertem Fenofibrat Nahrungsmittelwirkung zeigte.
Kayikcioglu et al. beschreibt in Am. J. Cardiol. (1999), 83(7), 1135-1137, daß Simvastatin (10 mg), verabreicht an mehreren Tagen mit Fenofibrat (250 mg) ebenso wirksam ist wie eine Tagesdosis von Simvastatin (10 mg) und Fenofibrat (250 mg) bei der Reduzierung des Plasmacholesterins, der Triglyceride und des LDL-Cholesterins und bei der Steigerung der HDL-Cholesterinspiegel bei Patienten mit Mischhyperlipiämie. Fenofibrat und Simvastatin wurden in getrennten Dosierungsformen verabreicht, wobei die Aufnahme von Fenofibrat Nahrungsmittelwirkung zeigte.
Die EP 0 475 148 A1 beschreibt, daß Pravastatin im Gemisch mit Tabletten eines Fibrinsäurederivats enthaltende Tabletten wirksam sind bei der Verhinderung bzw. Behandlung von Hyperlipoproteinämie-Typ III.
Die EP 0 455 042 A1 beschreibt ein Gemisch aus Pravastatin und Fenofibrat in einer einzelnen Kapsel zur Behandlung von Dyslipidämie. Das Gemisch wird jedoch durch Vermahlen einer Tablette von Pravastatin mit einer Tablette von Fenofibrat zu einem Pulver für die Verwendung in einer einzelnen Kapsel hergestellt, wobei diese Form von Fenofibrat Nahrungsmittelwirkung zeigt.
Ippen et al. ( WO 0037078 ) beschreibt ein Gemisch aus 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A-Inhibitors und Cerivastain mit Fenofibrat und seine Verwendung zur Prophylaxe und Behandlung von Störungen und Erkrankungen des Lipidstoffwechsels. Die die beiden Wirkstoffe enthaltenden Tabletten werden durch übliche Naßgranulierung hergestellt. Derartige Dosierungsformen von Fenofibrat zeigen Nahrungsmittelwirkung.
Die CD-PS 2.048.395 beschreibt ein Verfahren zur Verhinderung bzw. Behandlung von Hyperlipoproteinämie-Typ III durch ausschließliche Verabreichung von Pravastatin oder im Gemisch mit einem Fibrinsäurederivat wie Fenofibrat. Tabletten, die Pravastatin und Fenofibrat jeweils alleine oder im Gemisch miteinander enthalten, wurden durch übliche Trockengranulierung unter Verwendung von Fenofibrat hergestellt, das der Nahrungsmittelwirkung zeigt.
Statine unterliegen einem starken First-Pass-Metabolismus in der Leber, wobei sie die HMG-CoA-Reduktase zur Verminderung der Cholesterinproduktion inhibieren. Die Wirksamkeit von Statinen wird durch die An- oder Abwesenheit von Nahrung nicht erheblich vermindert.
Obwohl die zitierten Druckschriften Zubereitungen und Verfahren zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Fibraten wie Fenofibrat aus unterschiedlichen Dosierungsformen verbessern, entspricht keines dieser Verfahren in ausreichendem Maße dem Bedürfnis nach starker Verminderung bzw. Beseitigung des Unterschieds zwischen der Menge an aufgenommenem Arzneimittel bei Patienten, die fasten, verglichen mit der auf andere Weise verbesserten Aufnahme der Arzneimittel bei Patienten, die ernährt wurden oder Nahrung zu sich nehmen in zeitlicher Nähe zur Aufnahme einer Dosierungsform von Fibrat.
D. Fleischer, Cheng Li, Yuji Zhou, Li-Heng Pao und Aziz Karim in „Drug, Meal and Formulation Interactions Influencing Drug Absorption After Oral Administration," Clin. Pharmacokinet. (1999), Mar. 36(3), 233-264 fassen die Informationen bezüglich der Wechselwirkung zwischen der oralen Arzneimittelaufnahme und der Mahlzeit im Hinblick auf die GI-Arzneimittelresorption zusammen.
Obwohl die Blutspiegel an wirksamen Arzneimittel bzw. Wirkstoffverbindung aus einer oralen Dosis eines Fibrats wie Fenofibrat bei einem Patienten gegenüber einer Nahrungswirkung empfindlich sind (d.h. unterschiedlich Aufnahme zwischen dem Zustand bei Nahrungsaufnahme und beim Fasten), was zu einer unterschiedlichen Menge an Wirkstoff, aufgenommen aus einer jeweiligen Fibratdosierung führt, wird die Wirksamkeit der meisten Statine durch die An- oder Abwesenheit von Nahrung nicht erheblich beeinträchtigt. Bei einer Mischdosierungsform aus einem Statin und einem Fibrat wie Fenofibrat kann die Aufnahme von Nahrung oder wenn eine solche nicht aufgenommen wird zu überraschend hohen oder niedrigen Spiegeln an wirksamen Fibrat in Anwesenheit einer jeweiligen Statindosierung führen. Dieser Mangel bezüglich der Steuerung des Fibratspiegels im Blut kann gegebenenfalls zu unerwünschten Nebenwirkungen wie Myopathie und Rhabdomyolysie führen, wie sie manchmal früher bei ausschließlicher Verwendung von Statinen sowie bei Verwendung von Fibraten und Statinen, wenn sie gleichzeitig einem Patienten verabreicht wurden, insbesondere als Ergebnis der gleichzeitigen Verabreichung von Gemfibrozil und Lovastatin festgestellt wurden. Die Verabreichung von getrennten Dosierungsformen eines Statins und eines Fibrats bietet auch die Möglichkeit einer unterschiedlichen Aufnahme beider Arzneimittel, wenn z.B. ein Patient eine Über- oder Unterdosis der einen oder anderen Einzeldosierungsform zu sich nimmt, in dem er größere oder geringere Dosen der getrennten Arzneimittel aufnimmt, als es die Behandlung des Zustandes des Patienten erforderlich machen würde. Dies kann dann eintreten, wenn ein Patient vergißt, die eine oder andere Dosierungsform einzunehmen oder wenn der Patient oder bzw. die Patientin vergißt, daß er bzw. sie die eine oder andere Arzneimitteldosierungsform bereits in sich aufgenommen hat und anschließend eine zweite oder sogar eine dritte oder mehrere Dosierungsformen des einen oder anderen Arzneimittels zu sich nimmt. Dies kann besonders bei älteren Patienten der Fall sein bzw. bei Patienten, bei denen das Gedächtnis nachläßt.
Es besteht daher ein Bedarf an einer therapeutisch wirksamen oralen Einzeldosierungsform, die ein Gemisch von Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase-Inhibitor (bzw. ein Statin) und ein Fibrat, das eine adäquate Freisetzung sowohl einer therapeutisch wirksamen Menge des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors (Statin) als auch eine therapeutisch wirksame Menge des Fibrats gewährleistet, ohne das es zu einer erheblichen Veränderung in den Mengen an den Arzneimitteln kommt, welche Patienten zwischen den Zuständen des Fastens und der Nahrungsaufnahme erhalten.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Fenofibrat enthaltenden kleinen Teilchen oder Mikroteilchen, gekennzeichnet durch eine oberflächenwirksame Phospholipidsubstanz, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfaßt:

a) Mischen eines Gemisches aus Fenofibrat mit einer oberflächenwirksamen Substanz oder mehreren oberflächenwirksamen Substanzen, von denen wenigstens eine ein Phospholipid ist, bei hoher Scherbeanspruchung in einem wäßrigen Träger in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels und in einem Temperaturbereich um den Schmelzpunkt des Fenofibrats oder darüber, zur Bildung einer erwärmte Suspension, nachfolgende
b) Homogenisierung der erwärmten Suspension innerhalb eines Druckbereichs und des obigen Temperaturbereichs zur Bildung eines erwärmten Homogenats und
c) Sprühtrocknung des erwärmten Homogenats zur Bildung kleiner, Fenofibrat enthaltender Teilchen, wobei die durch das Phospholipid stabilisierten Teilchen auf die Oberfläche eines Teilchens oder eines Kügelchens aus einem Quellungsmittel aufgesprüht werden.

Gemäß einer typischen Ausführungsform wird eine Vormischung aus Fenofibrat, Phospholipid Lipoid E80 (verteilt in gefrorenr Form, jedoch verflüssigt bzw. abgefüllt bei Verarbeitungstemperaturen), einem Quellungsmittel wie einem Kohlehydrat wie z.B. Mannit, Saccharose, Saccharose + Raffinose, Lactose usw. in 10-millimolaren wäßrigem Phosphatpuffer bei pH 8 oberhalb der Schmelztemperatur von Fenofibrat während ca. 3 bis 10 Volumendurchgängen mikrofluidisiert und dann sprühgetrocknet.
Die Homogenisierungsstufe erfolgt an einer erwärmten Suspension, wobei das Fenofibrat in einer geschmolzenen Phase in Anwesenheit einer oder mehrerer oberflächenaktiver Substanzen vorliegt, von denen wenigstens ein Phospholipid ist, um ein das Arzneimittel enthaltendes erwärmtes Homogenat zu gewährleisten. Das erwärmte Homogenat kann in Form einer Mikroemulsion vorliegen, die kleine geschmolzene Partikel bzw. Tröpfchen des durch ein Phospholipid stabilisierten Arzneimittels und gegebenenfalls eine oder mehrere oberflächenaktive Substanzen umfaßt. Das das Arzneimittel enthaltende erwärmte Homogenat wird dann sprühgetrocknet, wodurch sich ein getrockneter Feststoff in Form eines Pulvers bildet, der kleine Arzneimittelpartikel umfaßt, in denen das Arzneimittel in einer festen Phase vorliegt. Das feste Fenofibrat kann amorph sein oder auch kristallin oder kombiniert amorphkristallin. Die kleinen Partikel werden gegen Partikelgrößenwachstum und Verbackung in der geschmolzenen Phase durch die oberflächenaktive(n) Substanz(en) auf der Basis des Phospholipids in Anwesenheit eines Quellungsmittels stabilisiert.
Das Phospholipid liegt während der Homogenisierungsstufe zur Verminderung der Partikelgröße in hydratisiertem, geschmolzenem oder dispergiertem Zustand vor.
Entgegen dem Verfahren von End et al., beschrieben in US-PS 5.700.471 , kann die Sprühtrockung der geschmolzenen Fenofibratpartikel ohne ein organisches Lösungsmittel, ohne erhebliches Wachstum der Partikelgröße der Fenofibratpartikel und ohne Ausfällung oder unerwünschte Phasenauftrennung des Fenofibrats in Form von großen Kristallen durchgeführt werden. Die Sprühtrocknung des geschmolzenen Fenofibrats gewährleistet kleine Partikel bzw. Mikropartikel aus durch Phospholipid stabilisiertem Fenofibrat. Das Verfahren verhindert die Entstehung relativ großer Kristalle und/oder Agglomerate des nur schwach wasserlöslichen Arzneimittels aus der Formung. Das Verfahren gewährleistet ein Mittel für die insgesamt rasche Bildung großer Mengen erwünschter getrockneter kleiner Partikel, welche das schwach lösliche Arzneimittel Fenofibrat enthalten.
Unter „getrocknet" wird hier ein Wasser- bzw. Feuchtigkeitsgehalt von über 0 Gew.-% und unter 5 Gew.-%, vorzugsweise unter 4 Gew.-%, besonders bevorzugt von unter 3 Gew.-%, insbesondere von unter 2 Gew.-% und ganz besonders von unter 1 Gew.-% verstanden. Gemäß den bevorzugten Ausführungsformen liegt die Menge an Wasser zwischen 0,1 Gew.-% und 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0,1 Gew.-% und 2 Gew.-% und ganz besonders zwischen 0,1 Gew.-% und 1 Gew.-%. Unter „wasserfrei" wird hier ein Wassergehalt von 0 verstanden.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Fenofibrat enthaltenden kleinen Teilchen oder Mikroteilchen, gekennzeichnet durch eine oberflächenwirksame Phospholipidsubstanz, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfaßt:

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt außerdem noch ein Gemisch mit einem oder mehreren Quellungsmitteln vor, während oder nach der Homogenisierung. Das Quellungsmittel kann als Träger den stabilisierten Partikeln zugesetzt werden. Das Quellungsmittel kann aus der Gruppe, bestehend aus einem Monosaccharid, einem Disaccharid, einem Trisaccharid, Saccharose, Lactose, Mannit, Sorbit, Trehalose, Glycerin, Dextrose, Fructose, einem Zucker, einer Pentose, einer Hexose, Xylit und Gemischen davon ausgewählt werden. Das Quellungsmittel kann aus der Gruppe, bestehend aus Saccharose, Lactose, Mannit, Sorbit, Trehalose, und Gemischen davon ausgewählt werden.
Das Phosphlipid kann ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Lipoid E80, Lipoid EPC, Lipid SPC, DMPG, Phospholipon 100H, Lipoid SPC-3 und Gemischen davon. Der Temperaturbereich liegt zwischen dem Schmelzpunkt des Fenofibrats und 20°C über dem Schmelzpunkt des Fenofibrats. Der Druckbereich liegt zwischen 1,4 MPa und 207 Mpa (2000-30000 psi). Die kleinen, Fenofibrat enthaltenden Partikel können eine durchschnittliche Größe im Bereich von 0,1 bis 10 μm aufweisen.
Das erwärmte Homogenat kann außerdem ein Stalin umfassen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Fluvastatin, Itavastatin und Cerivastatin.
Unter einem „fastenden Patienten" versteht man hier einen Patienten, der wenigstens 10 Stunden vor Verabreichung einer Dosierungsform eines Arzneimittels wie Fenofibrat keine Nahrung zu sich genommen hat und weiterhin während wenigstens 4 Stunden nach der Verabreichung keine Nahrung zu sich nimmt. Die Dosierungsform wird zusammen mit 180 ml Wasser während der Fastenperiode verabreicht, wobei der Patient nach 2 Stunden beliebig Wasser trinken darf.
Unter einem „ernährten Patienten" versteht man einen solchen, der während wenigstens 10 Stunden über Nacht fastet und dann die gesamte Testmahlzeit innerhalb von 30 Minuten der ersten Aufnahme zu sich nimmt. Die Dosierungsform wird zusammen mit 180 ml Wasser innerhalb von 5 Minuten nach Abschluß der Mahlzeit verabreicht. Danach darf der Patient während wenigstens 4 Stunden nach der Verabreichung keine Nahrung zu sich nehmen. Nach 2 Stunden kann der Patient nach Belieben Wasser trinken. Eine Testmahlzeit mit hohem Fettgehalt stellt dem Patienten ca. 1000 Kalorien zur Verfügung, von denen ca. 50% aus dem Fettgehalt der Mahlzeit stammen. Eine repräsentative Testmahlzeit mit hohem Fettgehalt und hohem Kaloriengehalt umfaßt 2 in Butter herausgebratene Eier, 2 Streifen Schinken, 2 mit Butter bestrichene Toastbrote, 4 Unzen Brat- bzw. Röstkartoffeln und 8 Unzen Vollmilch, was 150 Kalorien aus Proteinen, 250 Kalorien aus Kohlehydraten und 500-600 Kalorien aus Fett gewährleistet. Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt können für Untersuchungen an Fenofibrat auf Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit herangezogen werden. Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt begünstigen eine erhöhte Resorption und Aufnahme von Fenofibrat.
Die Abwesenheit bzw. Beseitigung eines Nahrungseffekts kann festgestellt werden, wenn 90% Vertrauensbereich für das Verhältnis des geometrischen Durchschnitts auf der Basis von log-transformierten Daten bei klinischen Studien bei der Behandlung von ernährten und fastenden Patienten unter 80%-125% des AUC (Bereich unter der Konzentration-Zeit-Kurve) und 70%-143% für C_max (Peakkonzentration) fallen. Das Vorliegen eines Nahrungseffekts kann festgestellt werden, wenn 90% Vertrauensbereich für das Verhältnis des geometrischen Durchschnitts auf der Basis von log-transformierten Daten bei klinischen Studien bei der Behandlung von ernährten und fastenden Patienten außerhalb von 80%-125% des AUC und außerhalb von 70%-143% für C_max liegen.
„Kleine Partikel" bedeuten hier Partikel bzw. eine Partikelverteilung mit einem Durchmesser bzw. einem durchschnittlichen Durchmesser von Nanometern bis Mikrometern. „Kleine Partikel" sind Mikropartikel, wie sie hier verwendet werden, und bedeuten Feststoffpartikel von unregelmäßiger, nichtsphärischer oder sphärischer Form.
Eine in Form homogenisierter geschmolzener Mikrotröpfchen wäßrige Suspension von Fenofibrat in Anwesenheit einer oberflächenaktiven Substanz auf der Basis eines Phospholipids bedeutet hier auch eine homogenisierte, in geschmolzener Form vorliegende wäßrige Suspension von Fenofibrat in Form von Mikroteilchen Fenofibrat in Anwesenheit einer oberflächenaktiven Substanz auf der Basis eines Phospholipids.
Wasserunlösliche und in Wasser schwach lösliche Verbindungen sind hier solche, die bei normalen, physiologischen Temperaturen oder darunter nur geringe Löslichkeit aufweisen, d.h. eine Löslichkeit von < 5 mg/ml bei einem physiologischen pH (6,5-7,4), vorzugsweise von < 1 mg/ml und insbesondere von < 0,1 mg/ml.
Eine sprühgetrocknete feste Form von Fenofibratmikropartikeln ist geeignet für die Bildung von arzneimittelfreisetzenden Zubereitungen wie Kapseln, Tabletten, Pulvern, Granulat sowie von Formulierungen mit zusätzlichen Trägern und Arzneimitteln.
Erfindungsgemäß hergestellte Zubereitungen aus mikrofluidisiertem Fenofibrat, stabilisiert mit einem Tensid auf Phospholipidbasis, gewährleisten eine erhebliche Verminderung bzw. Beseitigung des Nahrungseffekts, der mit anderen Fenofibratformulierungen beobachtet wird.
Beispiele für geeignete Tenside, wie sie für das erfindungsgemäße Mikrofluidisierungsverfahren verwendet werden können sind:

(a) Natürliche Tenside wie Casein, Gelatine, Tragant, Wachse, Massen für die intestinale Beschichtung (enteric resins), Paraffin, Akaziengummi, Cholesterinester und Triglyzeride,
(b) nichtionische Tenisde wie Polyoxyethylenfettalkoholether, Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenfettsäureester, Sorbitanester, Glycerinmonostearat, Polyethylenglycole, Cetyl-, Cetostearyl-, Stearylalkohol, Poloxamere, Polaxamine, Methyl-, Hydroxy-, Hydroxypropyl-, Hydroxypropylmethylcellulose, nichtkristalline Cellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon und synthetische Phospholipide,
(c) anionische Tenside wie Kaliumlaurat, Triethanolaminstearat, Natriumlaurylsulfat, Alkylpolyoxyethylensulfat, Natriumalginat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, negativ geladene Phospholipide (Phosphatidylglycerin, Phosphatidylinosit, Phosphatidylserin, Phosphatidinsäure und ihre Salze), negativ geladene Glycerylester, Natriumcarboxymethylcellulose und Calciumcarboxymethylcellulose,
(d) kationische Tenside wie quarternäre Ammoniumverbindungen, Benzalkoniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid, Chitosane und Lauryldimethylbehnylammoniumchlorid und
(e) kolloidale Tone wie Benzonit und Veegum.

Eine detaillierte Beschreibung dieser Tenside findet sich in Remington's Pharmaceutical Sciences, and Theroy and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al., 1986.
Beispiele für geeignete Tenside, die zusätzlich zu einem erfindungsgemäß geeigneten Phospholipid verwendet werden können, sind die folgenden Tenside bzw. Gemische davon:
Polaxomere wie Pluronic^TM F68, F108 und F127, die Ethylenoxid-Propylenoxid-Blockcopolymere darstellen und von der Firma BASF vertrieben werden, sowie Poloxamine wie Tetronic^TM 908 (T908), das ein tetrafunktionales Blockcopolymer darstellt, erhalten durch aufeinanderfolgende Addition von Ethylenoxid und Propylenoxid an Ethylen-diamin, erhältlich von der Firma BASF, sowie Triton X-200, das ein Alkylarylpolyethersulfonat darstellt, erhältlich von der Firma Rohm und Haas, Tween 20, 40, 60 und 80, die Polyoxyethylensorbitanfettsäureester darstellen, erhältlich von der Firma ICI Speciality Chemicals, Carbowax^TM 3550 und 934, die Polyethylenglycole darstellen, erhältlich von der Firma Union Carbide, Hydroxypropylmethylcellulose, Dimyristoylphosphatidylglycerin-Na, Na-Dodecylsulfat, Na-Deoxycholat und Cetyltrimethylammoniumbromid. Alle diese Tenside sind pharmazeutisch verträgliche Tenside.
Bevorzugte Tenside sind solche auf Phospholipidbasis. Unter „Tensiden auf Phospholipidbasis" versteht man solche, die ein einziges Phospholipid oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren Phosphlipiden enthalten, wie z.B. ein Gemisch aus zwei bis sechs bzw. bis ca. zehn Phospholipiden. Geeignete Phospholipide sind tierische und pflanzliche Phospholipide, Phospholipide des Hühnereis, Soja-Phospholipide, Mais-Phospholipide, Weizenkeim-, Leinsamen-, Baumwollsamen- und Sonnenblumensamen-Phospholipide, Milchfett-Phospholipide, Glycero-Phospholipide, Sphingo-Phospholipide, Phosphatide, Phospholipide enthaltende Fettsäureester wie Palmitat, Stearat, Oleat, Linoleat und Arachidoneat, die Gemische darstellen können sowie Isomerengemische in den Phospholipiden, aus Fettsäuren zusammengesetzte Phospholipide, enthaltend einen oder mehrere Doppelbindungen, wie Dioleoylphosphatidylcholin und Hühnereiphosphatidylcholin, die in Pulverform nicht beständig sind, jedoch hygroskopisch und Feuchtigkeit aufzunehmen vermögen und eine gummiartige Konsistenz annehmen können, aus gesättigten Fettsäuren zusammengesetzte Phospholipide, die als Pulver beständig sind und für die Aufnahme von Feuchtigkeit weniger geeignet sind, Phosphatidylserine, Phosphatidylcholine, Phosphatidylethanolamine, Phosphatidylinosite, Phosphatidylglycerine wie Dimyristoylphosphatidylglycerin, L-alpha-dimyristoylphosphatidylglycerin, bekannt auch als 1,3-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho(rac-1-glycerin) (DMPG), Phosphatidinsäure, hydrierte natürliche Phospholipide und handelsübliche Phospholipide wie sie z.B. von der Firma Avanti Polar Lipids, Inc. of Alabaster, Alabama, USA vertrieben werden. In Anwesenheit eines inneren Gegenions im Phospholipid kann ein bevorzugtes Gegenion ein einwärtiges Kation wie ein Natriumion sein. Das Phospholipid kann gesalzen oder entsalzen, hydriert, teilhydriert, ungesättigt, natürlich, synthetisch oder halbsynthetisch sein.
Bevorzugte Phospholipide sind Lipoid E80, Lipoid EPC, Lipoid SPC, DMPG, Phospholipon 100H, das ein hydriertes Sojaphosphatidylcholin darstellt, Phospholipin 90H und Lipoid SPC-3 sowie Gemische davon. Das gegenwärtig am meisten bevorzugte Phospholipid ist Lipoid E80.
Die Konzentration des den erfindungsgemäß hergestellten Formulierungen zugesetzten Tensids liegt in einem Bereich von 0,1 bis 50%, bevorzugt von 0,2 bis 20% und besonders bevorzugt von 0,5 bis 10%. Die gegenwärtig bevorzugte Menge an Lipoid E80 beträgt 0,5% bis 15%, besonders bevorzugt 0,5 bis 10% und insbesondere 0,5 bis 5%.
Die Erfindung betrifft insbesonders ein Verfahren zur Herstellung von Mikroparikeln von Fenofibrat, die zur Herstellung einer oral verabreichbaren pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden können, die Mikropartikel von festem Fenofibrat umfassen, die durch ein Phospholipidtensid stabilisiert sind, wobei die Mikropartikel in Anwesenheit des Phospholipidtensids hergestellt werden, und eine therapeutisch wirksame Menge der Zubereitung bei einem fastenden Patienten, der einer Behandlung mit Fenofibrat bedarf, eine Menge an Fenofibratwirksubstanz bereitstellt, die über 80% der Menge an Fenofibratwirksubstanz beträgt, die von dieser Menge bei dem betreffenden Patienten erzielt wird, wenn er mit wenigstens 1000 Kalorien ernährt wird, von denen 50% auf Fett enfallen.
Das Gemisch aus Stalin und sprühgetrockneten phospholipidstabilisierten Mikropartikeln, das eine erhebliche Reduktion der Nahrungsmittelwirkung zeigt, wie dies erfindungsgemäß beschrieben wird, kann in einer Reihe von Dosierungsformen einschließlich Tabletten, Kapseln und Pulvern verwendet werden, wobei die Pulver in einem Getränk wie einem Getränk aus Zitrusfrüchten (z.B. Orangensaft und dergleichen) oder einem Getränk für Nahrungszwecke wie z.B. einem Gemüsesaft oder einem Getränk mit Geschmackszusatz, wie es von einem Patienten mit eingeschränkter Kaloriendiät oder eingeschränkter Fettdiät wie z.B. Slim-Fast und ähnlichen Getränken verwendet wird, verteilt sein. Besonders geeignet sind die Dosierungsformen, wie sie beschrieben werden in WO 00/30616 , auf die hier eigens Bezug genommen wird.
Eine erwünschte Menge an Statin in einer erfindungsgemäßen Dosierungsform kann ausgehend von der klinisch praktizierten Tagesdosis an Statin ermittelt werden. So z.B. kann für Simvastatin die dem gekühlten Homogenat zuzusetzende Menge zwischen 5 und 30%, bezogen auf die Menge an Fenofibrat, und vorzusgweise zwischen 7 und 15% liegen. Ein Statin kann dem Gemisch aus erwärmten Fenofibrathomogenat in Pulverform oder als Lösung je nach der Löslichkeit in einem wäßrigen Träger wie z.B. einem 10 mM-Phosphatpuffer bei pH 8 zugesetzt werden. Im Falle von Lovastatin, Simvastatin, Itavastatin und einigen anderen kann der Lactonring unter bestimmten wäßriger Pufferbedingungen gegenüber der entsprechenden Hydroxysäureform oder einem Salz davon offen sein.
Das Statin kann wasserlöslich, wasserunlöslich oder schwach wasserlöslich sein. Ist das Statin wasserunlöslich oder nur schwach wasserlöslich, kann es in Form von Mikropartikeln vorliegen oder eine Komponente einer Mikropartikel darstellen, vorzugsweise in Form einer mit einem oder mehreren Tensiden stabiliserten Mikropartikel oder einer Komponente einer Mikropartikel, die durch ein oder mehrere Tenside stabilisiert ist. Ein bevorzugtes Tensid umfaßt dann ein Phospholipid.
Das Statin wird ausgewählt aus der Gruppe Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Fluvastatin, Itavastatin und Cerivastatin. Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Dosierungsformen kann das Statin Lovastatin sein, wobei dieses in einer Menge von 2 bis 50 mg vorliegt, oder Pravastatin, wobei dieses in einer Menge von 2 bis 50 mg vorliegt, oder Simvastatin, wobei dieses in einer Menge von 2 bis 100 mg vorliegt, oder Atorvastatin, wobei dieses in einer Menge von 2 bis 100 mg vorliegt, oder Rosuvastatin, wobei dieses in einer Menge von 2 bis 100 mg vorliegt, oder Fluvastatin, wobei dieses in einer Menge von 2 bis 50 mg vorliegt, oder Itavastatin, wobei dieses in einer Menge von 0,2 bis 100 mg vorliegt, oder Cerivastatin, wobei dieses in einer Menge von 0,05 bis 2 mg vorliegt.
Die Menge an Statin in einer erfindungsgemäßen Dosierungsform hängt von der für das Formulierungsgemisch verwendeten Statinart ab. So z.B. kann bei einem Gemisch, das Mikropartikeln aus sprühgetrocknetem, erfindungsgemäß hergestelltem Fenofibrat und Simvastatin umfaßt, die Menge an letzterem pro Kapsel oder Tablette in einem Bereich von ca. 1 bis 20 mg und in manchen Fällen bis zu 100 mg betragen, obwohl ein Bereich von 5 bis 10 mg bevorzugt wird.
Bei einem Gemisch aus erfindungsgemäß hergestelltem Fenofibrat und Lovastatin liegt die Menge an Lovastatin in einer erfindungsgemäßen Dosierungsform in einem Bereich von 2-50 mg, obwohl ein Bereich von 10 bis 40 mg bevorzugt wird.
Bei einem Gemisch aus erfindungsgemäß hergestelltem Fenofibrat und Pravastatin liegt die Menge an Pravastatin in einer erfindungsgemäßen Dosierungsform in einem Bereich von 2 bis 50 mg, obwohl ein Bereich von 10 bis 40 mg bevorzugt wird.
Bei einem Gemisch aus erfindungsgemäß hergestelltem Fenofibrat und Atorvastatin liegt die Menge an Atorvastatin in einer erfindungsgemäßen Dosierungsform in einem Bereich von 2 bis 100 mg, obwohl ein Bereich von 5 bis 80 mg und insbesondere von 5 bis 20 mg bevorzugt wird.
Bei einem Gemisch aus erfindungsgemäß hergestelltem Fenofibrat und Rosuvastatin liegt die Menge an Rosuvastatin in einer erfindungsgemäßen Dosierungsform in einem Bereich von 2 bis ca. 80 mg, obwohl ein Bereich von 5 bis 20 mg bevorzugt wird.
Bei einem Gemisch aus erfindungsgemäß hergestelltem Fenofibrat und Fluvastatin liegt die Menge an Fluvastatin in einer erfindungsgemäßen Dosierungsform in einem Bereich von 2 bis 50 mg, obwohl ein Bereich von 20 bis 40 mg bevorzugt wird.
Bei einem Gemisch aus erfindungsgemäß hergestelltem Fenofibrat und Itavastatin liegt die Menge an Itavastatin in einer erfindungsgemäßen Dosierungsform in einem Bereich von 0,1 bis 20 mg, obwohl ein Bereich von 2 bis 10 mg bevorzugt wird.
Bei einem Gemisch aus erfindungsgemäß hergestelltem Fenofibrat und Cerivastatin liegt die Menge an Cerivastatin in einer erfindungsgemäßen Dosierungsform in einem Bereich von 0,02 bis 1,2 mg, obwohl ein Bereich von 0,2 bis 0,8 mg bevorzugt wird.
Ein Gemisch aus Fenofibrat und einem Phospholipidtensid kann hergestellt werden durch Zugabe einer Phospholipidsubstanz und von Fenofibrat zu einem wäßrigen Träger unter nachfolgendem Mischen bei hoher Scherbeanspruchung während einer Zeitdauer von bis zu 30 Minuten und einer Schergeschwindigkeit von bis zu 10000 U/min. Vorzugsweise liegt das für die Bildung des Gemisches verwendete Fenofibrat in Form eines Pulvers oder kleiner Kristalle oder kleiner Stücke vor, die zur Erleichterung des Mischens einen Durchmesser von unter ca. 5 mm aufweisen. Größere Arzneimittelkristalle oder -massen können auf eine Größe von ca. 5 mm oder darunter vermahlen werden, bevor das erfindungsgemäße Gemisch gebildet wird, um das Mischen zu erleichtern.
Geeignete wäßrige Träger sind Wasser, steriles Wasser, Wasser für Injektionszwecke und abgepuffertes Wasser wie phosphatgepuffertes Wasser. Der pH des Puffers kann in einem Bereich von 4-10, vorzugsweise von 7-9 und insbesondere von 7,5-8,5 liegen. Ein bevorzugter wäßriger Träger ist 0,01-10 mM-Na-Phosphatpuffer, Der pH des Trägers wird bevorzugt bei Raumtemperatur eingestellt, bevor die Phospholipidsubstanz mit dem Fenofibrat gemischt und auf eine erste Temperatur erwärmt wird. Der pH kann durch Zugabe einer Säure oder einer Base wie HCl oder NaOH zu einer Lösung eines Phosphatsalzes eingestellt werden. Der wäßrige Träger enthält vorzugsweise ungelösten Sauerstoff. Der gegenwärtig am meisten bevorzugte wäßrige Träger ist 10 mM-Phosphatpuffer.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung kann der wäßrige Träger zuerst eine Temperatur zwischen ca. 1°C und ca. 100°C, bevorzugt zwischen 20°C und 90°C und besonders bevorzugt zwischen 20°C und 50°C aufweisen, was besonders für Fenofibrat geeignet ist. Der wäßrige Träger kann auf den erwünschten ersten Temperaturbereich vor oder nach der Zugabe des Gemisches erwärmt werden.
Nach der Zugabe des Fenofibrats und einer Phospholipidsubstanz zum wäßrigen Träger kann das Gemisch, wenn es noch nicht fertig ist, vorzugsweise in Abwesenheit von Sauerstoff wie unter Stickstoff oder Argon erwärmt werden, bis die Temperatur auf einen ersten Temperaturbereich ansteigt, der im Bereich des Schmelzpunkts des Arzneinttels liegt oder diesen übersteigt. Im Falle von Fenofibrat kann das Gemisch im wäßrigen Träger auf eine Temperatur zwischen 79°C (der in der Literatur beschriebene niedrigste Schmelzpunkt von Fenofibrat) und 99°C, vorzugsweise zwischen 79°C und 95°C und besonders bevorzugt zwischen 80°C und 90°C erwärmt werden. Vorzugsweise liegt die Temperatur jedoch bei bis zu ca. 20°C oberhalb des Schmelzpunkts des Arzneimittels. Der bevorzugte erste Temperaturbereich liegt somit im Allgemeinen im Bereich des Schmelzpunktes des Arzneimittels oder ca. 20°C darüber. Der wäßrige Träger kann bis zum ersten Temperaturbereich vor oder nach der Zugabe des Arzneimittels und des Tensids erwärmt werden. Das Gemisch wird bei dem ersten Temperaturbereich gehalten, wobei unter starker Schereinwirkung gemischt wird. Das auf diese Weise hergestellte Gemisch umfaßt eine Rohemulsion des geschmolzenen Arzneimittels und des Tensidgemisches im erwärmten wäßrigen Träger.
Während der Erwärmung des Gemisches wird unter starker Schereinwirkung gemischt. Geeignete Scherkräfte werden z.B. mit Hilfe von einen Propeller umfassenden Mischvorrichtungen, Homogenisatoren, Mischern, Ultraschallrührern oder anderen Vorrichtungen zur Erzeugung einer erwärmten Aufschlämmung erzeugt. Geeignete Schergeschwindigkeiten liegen in einem Bereich von 500-10000 U/min, vorzugsweise von 2000-5000 U/min. Das Mischen unter starker Schereinwirkung kann bis zu 30 Minuten oder sogar noch länger fortgesetzt werden, wenn dies erforderlich ist, um eine das Arzneimittel enthaltende erwärmte Suspension zu bilden. Das Mischen des Gemisches unter starker Schereinwirkung gewährleistet, wenn die Temperatur unterhalb des Schmelzpunkts des Arzneimittels liegt, eine Suspension des Gemisches im wäßrigen Träger, die dann als Vorprodukt für die erwärmte Suspension geeignet ist, die erzeugt wird, wenn die Temperatur bis auf den Schmelzpunkt des Arzneimittels oder darüber angehoben wird. Das fortgesetzte Mischen bei hoher Schereinwirkung bzw. bei noch stärkerer oder ultrahoher Schereinwirkung, wenn die Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes des Arzneimittels liegt, kann zu einem erwärmten Homogenat des Gemisches im wäßrigen Träger führen. Liegt die Temperatur über dem Schmelzpunkt des Arzneimittels, stellt die erwärmte Suspension eine Suspension des geschmolzenen Arzneimittels und des Tensids im wäßrigen Träger dar. Die erwärmte Suspension ist dann eine Emulsion des geschmolzenen Arzneimittels und des Tensids im wäßrigen Träger. Mischen unter starker bzw. ultrahoher Schereinwirkung kann durch Zufuhr von mechanischer Energie wie z.B. unter Verwendung eines mechanischen Mischers oder eines Rührwerks oder einer Mühle erzeugt werden, die mit einem Mischflügel oder einem Propeller ausgestattet sind, die eine wirksame Mischung und Reduzierung der Teilchengröße durch Verwirbelung unter hoher Scherkrafteinwirkung, durch turbulente Wirbel, übertragung von hoher fluidkinetischer Energie, hoher Energieverteilung, durch Druck erzeugte Hohlraumbildung und ähnliche bekannte Homogenisierungsmechanismen induzieren können.
Für die Herstellung einer erfindungsgemäßen erwärmten Suspension können gemäß einem Aspekt der Erfindung geeignete Vorrichtungen zur Herstellung des erfindungsgemäßen erwärmten Homogenats verwendet werden, wenn auf die Teilchen der erwärmten Suspension ausreichend Energie übertragen wird, um ein erwärmtes Homogenat zu erzeugen. In diesem Fall kann die Erwärmung des Gemisches zur Bildung einer erwärmten Suspension und die Homogenisierung der erwärmten Suspension zur Bildung eines erwärmten Homogenats als kontinuierliche Stufe durch Vereinigung der Stufe (a) mit der Stufe (b) zu einer einzigen Stufe erfolgen, wobei eine erwärmte Suspension gebildet und dann in ein erwärmtes Homogenat ohne erhebliche Änderung in der appartiven Gestaltung bzw. ohne erhebliche Steigerung an Energiezufuhr zur erwärmten Mischungsformulierung umgewandelt wird.
Vorzugsweise werden während der Stufen (a) und/oder während der Stufe (b) ein oder mehrere Quellungsmittel zugesetzt.
Die Homogenisierung bedeutet hier die Erzeugung eines Homogenats bzw. einer gleichmäßigen Verteilung kleiner Partikel, die das Arzneimittel in einem wäßrigen Träger als Ergebnis eines energetischen Prozesses enthalten, der auf die vorhergehende Zubereitung wie eine Mischung, ein Gemisch, eine Emulsion, Suspension, Dispersion oder eine andere Zusammensetzung von Feststoffen oder Feststoffpartikeln oder Flüssigkeiten oder Flüssigkeitspartikeln oder Tröpfchen einwirkt, welche das Arzneimittel und ein oder mehrere Tenside in einem wäßrigen Träger enthalten, wobei das Homogenat und die erzeugten kleinen Partikel zumindest vorübergehend gegenüber der Phasenauftrennung in größere Partikel bzw. Tröpfchen oder nicht gleichförmige Feststoff- oder Flüssigkeitsbereiche beständig sind. Die Homogenisierung, insbesondere im Hinblick auf die Bildung einer erwärmten Suspension und eines erwärmten Homogenats kann durch Zufuhr von mechanischer Energie wie Mischen bei hoher Scherkraftwirkung, Mischen bei ultrahoher Scherkraftwirkung, Hochgeschwindigkeitsmischen, Mikrofluidisierung und Vermahlen wie z.B. durch Dispersions-, Kugel-, Reibungs- und Rüttelvermahlung und Mahlkörpervermahlung oder durch Anwendung von Ultraschallenergie in Form von Beschallung erreicht werden. Vorzugsweise werden im Falle einer Mühle, wie sie für das vorliegende Verfahren verwendet wird, bei der diese Mahlkörper enthält, diese bei einer Filtration oder anderen geeigneten Abtrennungsverfahren zur Gewinnung der homogenisierten erfindungsgemäßen Zubereitungen entfernt. Die Homogenisierung erfolgt vorzugsweise dadurch, daß man die ursprüngliche Zubereitung unter hohem Druck wie z.B. bei einem Druck von über 1000 psi durch eine winzige Öffnung schickt, was zu einer Verminderung des durchschnittlichen Durchmessers und zu einer Steigung der Zahl und spezifischen Oberfläche der Partikel bzw. Tröpfchen in der ursprünglichen Zubereitung und zur Erzeugung kleiner Partikel führt. Eine bevorzugte Homogenisierungsmethode umfaßt das Hindurchleiten einer Ausgangszubereitung unter hohem Druck durch eine winzige Öffnung und schließt die Mikrofluidisierung ein.
Das Fenofibrat kann dem wäßrigen Träger in fester Form zugesetzt werden. Vorzugsweise wird das Fenofibrat in Form von Partikeln mit einer Größe von bis zu ca. 10 mm zugesetzt, d.h. als vermahlene, mikronisierte Partikel oder in Pulverform. Vermahlene Partikel können z.B. durch Luftstrahlvermahlen von pulverisiertem oder kristallinem Fenofibrat erzielt werden. Das Arzneimittel kann dem wäßrigen Träger auch in geschmolzener Form zugesetzt werden, wobei es auf seinen Schmelzpunkt oder darüber erhitzt ist, vorzugsweise jedoch in einem Bereich um den Schmelzpunkt des Arzneimittels bis auf ca. 20°C darüber, jedoch bei einer Temperatur unterhalb seines Zersetzungspunktes. Für Fenofibrat liegt die bevorzugte Temperatur bei ca. 80°C, d.h. beim Schmelzpunkt des Arzneimittels, bis ca. 100°C, obwohl auch Temperaturen bis zum Zersetzungspunkt des Arzneimittels in Frage kommen.
Die Konzentration des Tensids im wäßrigen Träger kann variieren zwischen 0,1 Gew.-% und 90 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,1 Gew.-% und 50 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0,2 Gew.-% und 20 Gew.-% und insbesondere zwischen 0,5 Gew.-% und 10 Gew.-%. Die Konzentration des Fenofibrats im wäßrigen Träger kann variieren zwischen 0,1 Gew.-% und 90 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,5 Gew.-% und 50 Gew.-% und besonders bevorzugt zwischen 1 Gew.-% und 20 Gew.-%. Eine gegenwärtige bevorzugte Zubereitung umfaßt z.B. 3-10% einer Phospholipidsubstanz als Tensid und 10% Fenofibrat in 10 mM Phosphatpuffer bei pH 8 als wäßrigen Träger. Eine weitere bevorzugte Zubereitung umfaßt z.B. 0,5% einer Phospholipidsubstanz als Tensid und 10% des in Wasser schwach löslichen Arzneimittels in 10 mM Phosphatpuffer bei pH 8 als wäßrigen Träger. Eine weitere bevorzugte Zubereitung umfaßt z.B. 1,5% einer Phospholipidsubstanz als Tensid und 10% des in Wasser schwach löslichen Arzneimittels Fenofibrat in 10 mM Phosphatpuffer bei pH 8 als wäßrigen Träger.
Das Tensid kann dem wäßrigen Träger bei einer beliebigen Temperatur unterhalb des Schmelzpunktes zugegeben werden. Bei Verwendung eines Tensidgemisches können die einzelnen Komponenten dem wäßrigen Träger getrennt oder nach vorheriger Mischung zugesetzt werden. Das Tensid kann dem wäßrigen Träger zusammen mit dem Fenofibrat oder getrennt zugesetzt werden.
Die Mischung des Fenofibrats mit dem Tensid wie der Phospholipidsubstanz in einem wäßrigen Träger wird während des Mischens unter hoher Schereinwirkung auf einen ersten Temperaturbereich erwärmt, um eine das Arzneimittel enthaltende erwärmte Suspension zu erhalten. Diese wird dann bei dem ersten Temperaturbereich homogenisiert um ein erwärmtes Homogenat zu bilden. Der erste Temperaturbereich wird dann während dieser Homogenisierung aufrecht erhalten, um das Arzneimittel im geschmolzenen Zustand zu halten. Für Fenofibrat beträgt der erste Temperaturbereich vorzugsweise 79°C-100°C und insbesondere 80°C-100°C, vorausgesetzt, daß das Fenofibrat geschmolzen bleibt.
Die Homogenisierung der das Arzneimittel enthaltenden erwärmten Suspension kann in einer dafür geeigneten Vorrichtung durchgeführt werden. Geeignete entsprechende Vorrichtungen umfassen handelsübliche Vorrichtungen für die Homogenisierung unter hohem Druck wie APV Gaulin M15, Avestin Emulsiflex C5 oder C50 und MFIC Microfluidizer M110EH und andere handelsübliche Mikrofluidisiervorrichtungen und solche, die modifiziert sind, indem sie Wärmetauscher und Temperaturüberwachungsvorrichtungen sowie Rohrleitungen und Ventile umfassen, um die erwärmten Suspensionen bzw. Emulsionen transportieren zu können. Die Mikrofluidisiervorrichtungen können auf dem ersten Temperaturbereich erwärmt werden, z.B. durch die Verwendung eines elektrischen Widerstandes, eines erwärmten Luftbades bzw. eines erwärmten Flüssigkeitsbades wie eines Wasserbades oder eines Silikonölbades, das auf den ersten Temperaturbereich erwärmt ist, d.h. auf den Schmelzpunkt des Arzneimittels oder darüber.
Die Homogenisierung der das Arzneimittel enthaltenden erwärmten Suspension erfolgt innerhalb eines ersten Druckbereichs in der Homogenisierungskammer einer erhitzten Homogenisierungsvorrichtung, während das Arzneimittel im geschmolzenen Zustand gehalten wird. Der erste Druckbereich beträgt 2000 psi-30000 psi, vorzugsweise ca. 5000 psi-20000 psi und besonders bevorzugt ca. 3000 psi-10000 psi.
Die erwärmte, das Arzneimittel enthaltende Suspension kann der Homogenisierungskammer der Homogenisierungsvorrichtung durch Schwerkraftförderung aus einem erwärmten und gegebenenfalls gerührten Behälter oder mit Hilfe einer Pumpe wie z.B. einer Rollkolbenpumpe aus einem Behälter, der auf den ersten Temperaturbereich erwärmt ist, über die erwärmte Homogenisierungskammer der erwärmten Homogenisierungsvorrichtung und dann einem erwärmten Auffanggefäß, das auf den ersten Temperaturbereich so erwärmt wird, daß das gesamte Flüssigkeitsvolumen der erwärmten Suspension einer diskreten Homogenisierung unter Erzielung einer homogenen Suspension der erwärmten geschmolzenen Partikel im Submikron- oder Mikronbereich unterworfen wird, zugeführt werden. Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird zwischen jedem Homogenisierungsdurchgang die verarbeitete erwärmte Suspension diskontinuierlich aus dem erwärmten Auffanggefäß in den erwärmten Behälter zurückgeführt, und zwar mit Hilfe einer Pumpe oder durch Gießen, wonach die erwärmte Homogenisierungsstufe wiederholt wird. Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung wird die verarbeitete erwärmte Suspension unmittelbar in den erwärmten Behälter kontinuierlich zurückgeführt. Wird das Ausgangsvolumen der erwärmten Suspension vor der Homogenisierung als Volumendurchgang definiert, macht die Zahl der Volumendurchgänge durch den Homogenisasator auf diese Weise einen Bereich von 1 bis ca. 20, vorzugsweise von 1 bis 10, insbesondere von 2 bis 8 und ganz besonders von 3 bis 7 aus, um ein erwärmtes Homogenat zu erzeugen, das anfänglich im ersten Temperaturbereich im Bereich des Schmelzpunkts des Arzneimittels oder darüber liegt. Ein bevorzugtes Arzneimittel gemäß diesem Verfahren ist Fenofibrat mit einem bevorzugten ersten Temperaturbereich von 80°C bis ca. 95°C.
Obwohl es nicht gesichert ist, kann doch angenommen werden, daß der Transport eines Arzneimittels und eines Tensids wie eines Phospholipids unter den Bedingungen von erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur durch eine Mikrofluidisierungskammer Übergangsgradienten bezüglich der Temperatur verursachen kann, wobei der Mikrofluidisierungsprozeß exotherm ist und einen Anstieg der Temperatur der verarbeiteten Partikelsuspension bzw. der Emulsionen während der Partikelgrößenreduzierung verursacht. Obwohl der vorübergehende Temperaturanstieg gewöhnlich von einer temperaturregulierenden Vorrichtung wie einem Wärmetauscher gesteuert wird, ist es doch möglich, daß sich Übergangskonzentrationsgradienten des schwach wasserlöslichen Arzneimittels und Stabilisators einstellen oder im rasch sich bewegenden Ungleichgewichtszustand der Mikrofluidisiervorrichtung weiterhin bestehen. Wasserunlösliche oder schwach lösliche Komponenten der Formulierung (z.B. Fenofibrat und Phospholipid) können vorübergehend in die Lösung eintreten, gegebenenfalls auf einem Molekularniveau, wodurch eine übersättigte oder molekular verzerrte Umgebung entsteht, die, wenn sie ungestört belassen wird, anschließend wieder das Gleichgewicht erreicht. Es wird angenommen, daß sich Übergangskonzentrationsgradienten beim Mikrofluidisierungsprozeß einstellen können, bei dem Moleküle des Arzneimittels und des Stabilisators in eine wäßrige Umgebung gelangen können, um eine vorübergehend beständige, aber neue Zusammensetzung und eine Ungleichgewichtbedingung zu ergeben.
Im Gegensatz zu den Erwartungen der US-PS 5.700.471 kann das erwärmte Homogenat sprühgetrocknet werden, um ein getrocknetes Pulver zu ergeben, das stabilisierte Mikropartikel von Fenofibrat und einem Quellungsmittel umfaßt. Während des Sprühtrocknungsporzesses erfahren zerstäubte Tröpfchen des erwärmten Homogenats einen Temperaturgradienten, welcher das geschmolzene Fenofibrate und andere Komponenten des Homogenats abkühlt. Die Partikel erstarren in Anwesenheit des Quellungsmittels ohne die Bildung größerer Kristalle und die Bildung von Agglomeraten, die bei der Rehydratisierung nicht wieder dispergiert werden können.
Zur Annäherung an die Abkühlung, welche die neue Zubereitung des erwärmten Homogenats beim Sprühtrocknungsprozeß erfährt, kann das erwärmte Homogenat in der Masse auf ein vorübergehend beständiges oder metastabiles abgekühltes Homogenat abgekühlt werden. Unter „metastabil" wird hier verstanden, daß nach dem Rühren bzw. dem langen Abstehen die vorübergehend beständigen Partikel des abgekühlten Homogenats sich wieder in größere Partikel aus kristallisiertem oder ausgefülltem Arzneimittel verwandeln und eine Phasentrennung der Komponenten des Homogenats aus dem wäßrigen Träger zeigen. Unter diesen Bedingungen bildet z.B. Fenofibrat ein vorübergehend beständiges oder metastabiles abgekühltes Homogenat, das beim Abstehen oder bei manuell durchgeführter Bewegung wie Schütteln oder Rühren größere Kristalle bildet. Die Lebensdauer der vorübergehend beständigen Partikel des abgekühlten Homogenats kann bis zu einem gewissen Grade durch Steuerung der Abkühlungsbedingungen verlängert werden.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung kann die Größe des erwärmten Homogenats unter Verwendung einer Laserlichtbeugung mit Hilfe eines Geräts vom Typ Malvern Mastersizer Microplus gemessen werden, wobei sich zeigt, daß diese unter einem Mikrometer liegt.
Versucht man, das erwärmte Homogenat in einem Aufnahmegefäß zu sammeln, das auf die erste Temperatur nicht vorgewärmt ist, fällt das Fenofibrat unmittelbar aus dem erwärmten Homogenat in Form fester Kristalle aus. Dies hängt mit hoher Wahrscheinlichkeit mit dem Rühren der vorübergehend beständigen Dispersion zusammen.
Im Falle von Fenofibrat zeigt die mikroskopische Prüfung eines erwärmten Homogenats, daß es aus in Suspension befindlichen kleinen und nichtkristallinen Partikeln besteht, wobei das Fenofibrat jedoch die Tendenz zeigt, auf dem Objektträger auszukristallisieren. Diese rasche Kristallisation kann auch beobachtet werden, wenn das erwärmte Homogenat in einem Aufnahmegefäß bei Umgebungstemperatur gesammelt wird.
Ein vorübergehend beständiges bzw. metastabiles abgekühltes Homogenat kann aus einem erwärmten Homogenat aus einem Gemisch aus Arzneimittel und einem Tensidgemisch wie einer Phospholipdisubstanz in einem wäßrigen Träger durch rasches Abkühlen des erwärmten Homogenats ohne Rühren ausgehend von einem ersten Temperaturbereich bei der Schmelztemperatur des Arzneimittels oder darüber auf einen zweiten Temperaturbereich unterhalb des Schmelzpunktes des Arzneimittels, vorzugsweise auf 1 bis ca. 20°C erhalten werden.
Das erwärmte Homogenat kann innerhalb des ersten Temperaturbereichs, der oberhalb des Schmelzpunktes des Arzneimittels liegt, gehalten werden. Rührt man während der Haltedauer oberhalb des Schmelzpunktes des Arzneimittels, führt dies nicht zur Kristallisation desselben. Das erwärmte Homogenat kann unmittelbar danach sprühgetrocknet oder im ersten Temperaturbereich während mehrerer Stunden gehalten und dann erst sprühgetrocknet werden. Die unerwartete Beständigkeit des erwärmten Homogenats gegenüber dem Teilchengrößenanstieg ermöglicht es, das erwärmte Homogenat ohne die Bildung großer Kristalle, Präzipitate oder irriversibler Agglomerate der Sprühtrockung zu unterziehen.
Die Beständigkeit des erwärmten erfindungsgemäßen, Fenofibrat enthaltenden Homogenats läßt sich anhand der Bildung eines vorübergehend beständigen, abgekühlten Homogenats zeigen. Im Falle von Fenofibrat kann ein vorübergehend beständiges bzw. metastabiles abgekühltes Homogenat aus einem erwärmten Homogenat aus einem Gemisch aus Fenofibrat und einer Phospholipidsubstanz in einem wäßrigen Träger durch rasches Abkühlen des erwärmten Homogenats ohne Rühren ausgehend von einem ersten Temperaturbereich bei der Schmelztemperatur des Fenofibrats oder darüber auf einen zweiten Temperaturbereich unterhalb des Schmelzpunktes von Fenofibrat, vorzugsweise auf 1 bis ca. 20°C erhalten werden. Wird nicht gerührt, behält das abgekühlte Homogenat seine kleinen, nichtkristallinen Partikel, die jenen sehr ähnlich sind, die anfänglich im erwärmten Homogenat nachgewiesen werden. Gegebenenfalls kann das erwärmte Homogenat im ersten Temperaturbereich, z.B. bei 80-90°C, während einer bestimmten Haltezeit gehalten werden, bevor die Abkühlung auf den zweiten Temperaturbereich einsetzt. Rühren während der Haltedauer führt nicht zur Kristallisation des Fenofibrats.
Das erwärmte Homogenat, welches ein nur schwach wasserlösliches Arzneimittel enthält, kann einer Reihe von Abkühlungsmethoden unterworfen werden, um es ausgehend vom ersten Temperaturbereich beim Schmelzpunkt des Arzneimittels oder darüber auf eine Temperatur unterhalb seines Schmelzpunkts abzukühlen, um ein abgekühltes Homogenat zu erzielen. Beispiele für einzelne Methoden werden nachfolgend im Hinblick auf Fenofibrat aufgeführt:

Methode 1: Langsame Abkühlung in Umgebungsluft, gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäß unter Ausschluß von Sauerstoff und Luft, in dem man das erwärmte Homogenat nicht rührt und es ausgehend von einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunkts des Arzneimittels auf Umgebungstemperatur abkühlt.
Methode 2: Langsames Abkühlen ohne Rühren ausgehend von einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes des Arzneimittels, das im Falle von Fenofibrat bei ca. 85°C liegt, in einem Wasserbad bei Umgebungstemperatur (ca. 15 bis 20°C).
Methode 3: Langsames stufenweises Abkühlen mit einer Geschwindigkeit von 1°C pro Minute in einem gerührten Ölbad ausgehend von einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes des Arzneimittels auf Umgebungstemperatur.
Methode 4: Langsames stufenweises Abkühlen ausgehend von einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes des Arzneimittels auf ca. 20°C unterhalb des Schmelzpunktes des Arzneimittels (bei Fenofibrat von ca. 85°C auf 65°C) unter nachfolgender Abkühlung auf 4°C in einem isotherm auf 4°C gekühltem Wasserbad.
Methode 5: Rasche Abkühlung in einem isotherm auf 4°C gekühltem Wasserbad.
Methode 6: Langsames stufenweises Abkühlen ausgehend von einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes des Arzneimittels auf ca. 40°C unterhalb des Schmelzpunktes des Arzneimittels (bei Fenofibrat von ca. 85°C auf 40°C) bei einer Geschwindigkeit von 1°C pro Minute.

Die Wirkung des Rührens während der Abkühlphase wurde für Fenofibrat beispielhaft geprüft. Bei einigen Studien wurden die Proben ungerührt belassen, während andere magnetisch bei einer Geschwindigkeit von 250 U/min unter Verwendung von teflonbeschichteten Magnetrührstäben während der Durchführung der einzelnen Abkühlungsmethoden gerührt wurden. Bei einigen Studien wurde das erwärmte Homogenat zusätzlich mit einem wäßriger Träger 10-fach mit einem zusätzlichen Träger verdünnt, der auf die erste Temperatur erwärmt worden war, wonach das verdünnte erwärmte Homogenat verwirbelt wurde, um den zugesetzten wäßrigen Träger gleichmäßig zu verteilen, wonach das verdünnte erwärmte Homogenat dann abgekühlt wurde.
Die Teilchengrößenbestimmungen erfolgten unter Verwendung eines Geräts vom Typ Malvern Microplus Mastersizer. Die Proben wurden 2 bis 3 Stunden nach Beginn der Abkühlung geprüft. Die Ergebnisse wurden als Volumengewichtsdurchschnittswerte bzw. D(4,3) angegeben. Auch mikroskopisch wurden Proben unter Verwendung von glänzendem polarisiertem Licht (bright polarized light) nach dem In-Phase- und Out-of-Phase-Modus geprüft. Der In-Phase-Modus ermöglichte die Ermittlung der primären Partikelgröße und den Nachweis von Aggregaten. Die Out-of-Phase-Prüfung gab einen Hinweis auf die Menge an in der Zubereitung gebildeten Kristallen.
Morphologisch kleine krystalline Partikel von Fenofibrat waren dabei von großen Fenofibratkristallen leicht zu unterscheiden.
Bei Verwendung von 3% Lipoid E80 (manchmal auch als E80 bezeichnet) als Phospholipidsubstanz bei einer Einzeldurchgang-Homogenisierung zur Herstellung eines erwärmten Homogenats mit 10% Fenofibrat ließ sich ein geringer Unterschied in den Partikelkenndaten erkennen, wenn nach Methode 1 oder 2 abgekühlt wurde (durchschnittliche Partikelgröße nach 3 Stunden 2,42 bzw. 2,96 μm). Die Partikel waren anfangs nicht kristallin, sphärisch und lagen im Submikronbereich, nach 3 Stunden hatten sich aber Kristalle gebildet. Wurde jedoch 3% Lipoid E80 als Phospholipidsubstanz in einer Doppeldurchganghomogenisierung zur Herstellung eines erwärmten Homogenats mit 10% Fenofibrat verwendet, wurde überraschenderweise eine kleiner Partikelgröße festgestellt, wenn eine Probe nach der Methode 1 abgekühlt wurde, verglichen mit einer Probe, abgekühlt nach Methode 2 (0,56 bzw. 1,64 μm, nach 3-ständiger Abkühlung). Dieser Unterschied wich von dem ab, der bei erwärmten Homogenaten, hergestellt mit gesättigten Lipiden wie Phospholipon 100H (manchmal auch als 100H bezeichnet) und Phospholipon 90H (manchmal auch als 90H bezeichnet) bei Verarbeitung in zwei Durchgängen ermittelt wurde. Bei diesen Formulierungen war die Partikelgröße 2-3 Stunden nach Beginn der Abkühlung erheblich höher als bei Verwendung von Lipoid E80. Bei erwärmten Homogenaten, hergestellt mit 3% Phospholipon 100H in zwei Durchgängen und nach 3 Stunden abgekühlt nach den Methoden 1 und 2, war die durchschnittliche Partikelgröße 14,72 bzw. 10,31 μm. Bei erwärmten Homogenaten, hergestellt mit 3% Phospholipon 90H in zwei Durchgängen und nach 2 Stunden abgekühlt nach den Methoden 1 und 2, war die durchschnittliche Partikelgröße 6,07 bzw. 5,23 μm. Unter dem Mikroskop bestanden die abgekühlten Homogenate mit Phospholipon 100H und Phospholipon 90H aus Partikelaggregaten, wobei sich nach einiger Zeit Kristalle bildeten. Bei Lipoid E80-Formulierung bilden sich gewöhnlich keine Aggregate, nach einiger Zeit wuchsen jedoch Kristalle.
Eine Zunahme der Abkühlungsgeschwindigkeit bei fehlendem Rühren führte zu gekühlten Homogenaten, die kleine, Fenofibrat enthaltende Partikel in höherem Maße beibehielten, als solche, die nur langsam abgekühlt wurden. Dies war besonders dann der Fall, wenn Lipoid E80 als Phospholipidsubstanz verwendet wurde. Wurde z.B. eine Probe von erwärmten Homogenat, hergestellt aus 3% Lipoid E80 als Tensid und 10% Fenofibrat bei Doppelhomogenisierungsdurchgängen, nach der Methode 5 (rasche Abkühlung) abgekühlt und mit einer gekühlten Probe von erwärmten Homogenat derselben Zusammensetzung, abgekühlt nach den Methoden 1 oder 2 (langsame Abkühlung), verglichen, betrug die Partikelgröße nach 3 Stunden rascher Abkühlung 0,63 μm gegenüber 0,76 μm bei langsamer Abkühlung.
Bei nicht gerührten Proben steigt die minimale Partikelgröße bei allen Abkühlungsmethoden an, wohingegen unter Rührbedingungen eine erhebliche Kristallisation bzw. Ausfällung oder Agglomeration des schwach wasserlöslichen Arzneimittels festgestellt werden kann. So z.B. wurde bei nicht gerührten, Fenofibrat enthaltenden Proben ein minimaler Partikelgrößenanstieg bei sämtlichen Kühlmethoden festgestellt. Demgegenüber wurde unter Rührbedingungen eine erhebliche Kristallisation von Fenofibrat bei allen Kühlmethoden beobachtet. Bei nach dem langsamen Stufenverfahren abgekühlten Proben kam es zum Kristallwachstum bei Temperaturen von unter ca. 20°C unterhalb des Schmelzpunktes des Arzneimittels, d.h. bei Fenofibrat unterhalb von ca. 60°C.
Die 10-fache Verdünnung des erwärmten Homogenats mit einem zusätzlichen erwärmten wäßrigen Träger ergab eine überraschende positive Wirkung auf die Partikelgröße bei Abkühlung. Die beispielhaften Ergebnisse für Fenofibrat sind in Tabelle 2 dargestellt.

Besonders zu beachten sind dabei die beiden unteren Reihen in Tabelle 2, aus denen hervorgeht, daß die Partikelgröße der verdünnten Suspension von Fenofibrat geringer ist als die der nicht verdünnten Suspension. Tabelle 2

Wirkung der Verdünnung mit einem wäßrigen Träger auf die gekühlten Partikelgrößen in μm des erwärmten, 10% Fenofibrat und 3% Phospholipid enthaltenden Homogenats
Phospholipid (1 Durchgang)	E80	E80	100H	100H	90H	90H
Kühlmethode (Kühldauer)	1 (3 h)	2 (3 h)	1 (3 h)	2 (3 h)	1 (2 h)	2 (2 h)
Unverdünnte durchschnittliche Partikelgröße	2,42	2,96	11,46	9,71	4,83	4,12
Verdünnte durchschnittliche Partikelgröße	1,84	1,69	3,29	3,77	2,17	2,73

Eine Partikelgröße von unter 1 μm wird gewöhnlich dadurch erreicht, daß man das erwärmte, das geschmolzene Arzneimittel enthaltende Homogenat mehrfachen Homogenisierungsdurchgängen unterwirft, deren Wirkung darin besteht, daß kleinere Partikel produziert werden, die Größenreduzierung jedoch nicht linear ist und eine Abnahme der Rückkehrgeschwindigkeiten zeigt, d.h. daß die durchschnittliche Partikelgröße mit Zunahme der Zahl der Durchgänge nichtlinear abnimmt.

Im Fall von Fenofibrat wurde außerdem gefunden, daß eine Zunahme der Zahl der erwärmten Homogenisierungsdurchgänge von 1 bis 2 unter nachfolgender Abkühlung ein abgekühltes Homogenat mit geringerer Partikelgröße bei Verwendung von Lipoid E80 bewirkt, nicht jedoch mit Phospholipon 100H oder Phospholipon 90H. Nach 3-ständiger Abkühlung wies z.B. eine abgekühlte, Fenofibrat enthaltende Probe, hergestellt nach Methode 1, eine Partikelgröße von 0,56 μm auf, wenn das vorangehende erwärmte Homogenat zwei Homogenisierungsdurchgängen unterworfen worden war, verglichen mit einer Partikelgröße von 2,42 μm, wenn das vorangehende erwärmte Homogenat einem einzigen Homogenisierungsdurchgang unterworfen worden war. Wurde ein erwärmtes Homogenat 10 Homogenisierungsdurchgängen unterworfen, hatte das abgekühlte Homogenat eine Partikelgröße von 0,29 μm. Im Allgemeinen wurde gefunden, daß ein abgekühltes Homogenat mit einer Partikelgröße von ca. 0,3 μm aus einem erwärmten Homogenat erzielt werden kann, das wenigstens 5 Homogenisierungsdurchgängen unterworfen wurde. Eine zusätzliche Homogenisierung ergab kleinere Partikel, jedoch bei abnehmenden Geschwindigkeiten pro Volumendurchgang. So können z.B. Partikel mit einer so geringen Größe wie 0,05 μm unter Homogenisierungsbedingungen erzielt werden. Die Ergebnisse für einen oder zwei Homogenisierungsdurchgänge als Funktion des Phospholipids sind in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3

Unterschiedliche Wirkung bei ein bzw. zwei erwärmten Homogenisierungsdurchgängen auf die Größe abgekühlter Partikel in μm bei erwärmten, 10% Fenofibrat und 3% Phospholipid enthaltenden Homogenaten
Phospholipid (Zahl der Durchgänge)	E80	E80	100H	100H	90H	90H
Kühlmethode (Kühldauer)	1 (3 h)	2 (3 h)	1 (3 h)	2 (3 h)	1 (2 h)	2 (2 h)
durchschnittliche Partikelgröße bei einem einzigen Durchgang	2,42	2,96	11,46	9,71	4,83	4,12
durchschnittliche Partikelgröße bei zwei Durchgängen	0,56	1,64	14,72	10,31	6,07	5,23

Festgestellt wurde auch, daß die von der Zahl der Durchgänge abhängige Partikelgröße des abgekühlten Homogenats eine Funktion des Verhältnisses der Konzentration von Tensid zu Arzneimittel sein kann. So z.B. ergab ein erwärmtes Homogenat, hergestellt unter Verwendung von 3% Lipoid E80 als Tensid und 10% Fenofibrat als Arzneimittel, nach 10 Homogenisierungsdurchgängen ein nach der Methode 6 abgekühltes Homogenat mit einer Partikelgröße von 0,35 μm, wohingegen ein erwärmtes Homogenat, hergestellt unter Verwendung von 10% Lipoid E80 als Tensid und 10% Fenofibrat als Arzneimittel, nach 10 Homogenisierungsdurchgängen ein nach der Methode 6 abgekühltes Homogenat mit einer Partikelgröße von 1,3 μm ergab.
Ferner wurde festgestellt, daß dann, wenn ein erwärmtes Homogenat unter Verwendung von 3% Phospholipon 100H als Tensid und 10% Fenofibrat als Arzneimittel hergestellt wurde, nach 10 Homogenisierungsdurchgängen ein nach der Methode 5 abgekühltes Homogenat mit einer Partikelgröße von 1,45 μm ergab. Wurde demgegenüber ein erwärmtes Homogenat unter Verwendung von 3% Lipoid E80 als Tensid und 10% Fenofibrat als Arzneimittel hergestellt, nach 10 Homogenisierungsdurchgängen ein nach der Methode 6 abgekühltes Homogenat mit einer Partikelgröße von 1,3 μm ergab.
Rasche Abkühlung von erwärmten Homogenaten in einem 4°C-Bad unter nicht-gerührten Bedingungen führt zu abgekühlten Homogenaten mit einer minimalen Veränderung von Morphologie und Partikelgröße gegenüber erwärmten Homogenaten vor der Abkühlung. Wir haben z.B. festgestellt, daß eine rasche Abkühlung von erwärmten Homogenaten, die ein Phospholipid als Tensid und Fenofibrat als Arzneimittel in einem 4°C-Bad unter nicht-gerührten Bedingungen enthielten, nichtkristalline abgekühlte Homogenate mit einer minimalen Veränderung von Morphologie und Partikelgröße gegenüber erwärmten Homogenaten vor der Abkühlung ergibt. Wurden Proben des erwärmten Homogenats bei 80°C bis zu einer Stunde lang gehalten und dann abgekühlt, um abgekühlte Homogenate zu bilden, die 30 Minuten lang bei 5°C gehalten worden waren, ließen sich keine Unterschiede in der Partikelgröße als Funktion der Zeit, während der das erwärmte Homogenat bei 80°C vor der Kühlung gehalten worden war, feststellen. Für eine optimale Verarbeitungsgeschwindigkeit können frisch hergestellte Proben aus erwärmten Homogenat ausgehend vom ersten Temperaturbereich in einen zweiten Temperaturbereich unmittelbar nach einer entsprechenden Zahl von Homogenisierungsdurchgängen wie z.B. 5 Durchgängen von erwärmter Homogenisierung zur Gewinnung von abgekühlten Homogenaten abgekühlt werden. Die auf diese Weise erhaltenen abgekühlten Homogenate sind jedoch vorübergehend stabil oder metastabil gegenüber der Bildung von Arzneimittelkristallen, die an Größe zunehmen und aus der Suspension des abgekühlten Homogenats beim Stehenlassen ausfallen. Die Bildung größerer Partikel und Kristalle wird dadurch verbessert, daß das abgekühlte Homogenat durch Rühren oder Schütteln gestört wird.
Die durchschnittliche Partikelgröße der mit Phospholipid stabilisierten Fenofibratmikropartikel liegt unter 10 μm, vorzugsweise unter 5 μm, insbesondere unter 4 μm, besonders bevorzugt unter 3 μm, vor allem unter 2 μm und ganz besonders unter 1 μm. Mikropartikel mit einer Größe von unter ca. 0,5 μm sind besonders bevorzugt.
Die Homogenisierung des geschmolzenen Fenofibrats nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann zu Partikeln mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von ca. 0,5 μm oder weniger sowie zu Partikeln mit einer Größe von lediglich 0,1 μm führen. Die Größe dieser Partikel kann durch Sprühtrocknung des geschmolzenen erwärmten Homogenats aufrechterhalten werden, wenn die Partikelkonzentration unterhalb ca. 10 Gew.-% des erwärmten Homogenats gehalten wird oder dieses mit heißem Wasser verdünnt und dann bei geringer Konzentration (0,5 bis ca. 10%) sprügetrocknet wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung des Verfahrens kann die Menge an Quellungsmittel im erwärmten Homogenat auf bis zu 50% oder darüber angehoben werden, und das erwärmte Homogenat kann zur Gewinnung von kleinen Partikeln sprühgetrocknet werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung des Verfahrens können die Quellungsmittel bzw. Quellungsmittelträger als Feststoffe oder in Form von Lösungen des wäßrigen Trägers dem Gemisch aus Arzneimittel und Tensid in einem wäßrigen Träger beim erfindungsgemäßen Verfahren zugesetzt werden.
Unter „Quellungsmittel" versteht man hier eine Verbindung, welche die Redispergierung der getrockneten kleinen Partikel in eine Suspension wie eine wäßrige Suspension unterstützt. Geeignete Quellungsmittel sind hydroxylhaltige, hydrophile Verbindungen mit relativ niedrigem Molekulargewicht (unter 50000) wie Monosaccharide, Disaccharide, Trisaccharide, Saccharose, Raffinose, Laktose, Mannit, Sorbit, Trehalose, Glycerin, Dextrose, Maltodextrose, Fructose, Zucker, Pentosen, Hexosen, Xylit und Gemische davon.
Gegebenenfalls können die Quellungsmittel eine oder mehrere Aminosäuren, vorzugsweise natürlich vorkommende oder essentielle Aminosäuren, Proteine, Peptide, Vitamine wie Vitamin A, Vitamin C (Ascorbinsäure), Zitronensäure, Cellulose und modifizierte Cellulose für pharmazeutische oder Nahrungsmittelzwecke wie Carboxymethylcellulose und Salze davon, Albumin, Aspartam, Povidon, Crospovidon, Croscarmellose-Na (Ac-Di-Sol) und verwandte Salze, zusätzliches Phospholipid wie Hühnereilecithin, Magnesiumsalze wie Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumaluminiumsilicat, Magnesiumtrisilicat, Maltodextrin, Polyethylenglycol, Pluronictenside, Polyethylenglycolester für pharmazeutische Zwecke, Polyethylenglycolether für pharmazeutische Zwecke, Polymethacrylate für pharmazeutische Zwecke, Polyvinylalkohol für pharmazeutische Zwecke, Polyvinylacetat und teilhydrolisiertes Polyvinylacetat für pharmazeutische Zwecke, Saccharin, Natriumsaccharin, Kaliumsorbat, Siliciumdioxid, Natriumlaurylsulfat, Sorbit, Stärke und modifizierte Stärke, pharmazeutisch verträgliche organische Säuren wie Stearin-, Palmitin-, Wein-, Sorbin-, Fumar-, Alginen-, Milch-, Edetinsäure und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, pharmazeutisch verträgliche Geschmackstoffe, pharmazeutisch verträgliche Farbmittel und andere pharmazeutisch verträgliche Träger wie pharmazeutisch verträgliche Diglyceride und Triglyceride, pharmazeutisch verträgliche Fettsäuren wie Olein-, Stearin-, Palimitin- und Myristinsäure, Fettsäuresorbitanester, Tween-Tenside, PEG-Rhizinusöltenside, ω-3-Fettsäuren und ihre Salze und Gemische davon umfassen. Diese Quellungsmittel können in Mengen von ca. 0,5 bis ca. 60 Gew.-% dem getrockneten Pulver zugesetzt und dann zu Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Granulat als Dosierungsformen verarbeitet werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung können die Quellungsmittel, wie sie oben aufgeführt wurden, als Träger den stabilisierten erfindungsgemäßen Partikeln entweder als Suspension oder als sprühgetrocknete Pulver zugesetzt, dann vermischt und schließlich in Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pulvern und zu einer Suspension der Partikel geformt werden.
Die Quellungsmittel sind geeignet als Schutzmittel bzw. Additive beim Sprühtrocknungsverfahren und verhindern oder reduzieren praktisch die Partikelverschmelzung, eine Vermischung, den Abbau der Suspension bzw. die Verbackung während der Trocknung und unterstützen die erneute Suspendierung der Partikel aus dem getrockneten Zustand.
Die Quellungsmittel können in Mengen von 0,1 bis ca. 50 Gew.-% oder darüber je nach dem beabsichtigten Zweck zugesetzt werden. Zusätzliche Mengen an Quellungsmitteln können den durch Phospholipid stabilisierten Mikropartikeln nach ihrer Herstellung als Suspension z.B. vor der Sprühtrocknungsstufe oder nach ihrer Trocknung oder nach dem sie praktisch getrocknet wurden, zugesetzt werden. Das Mischen der Quellungsmittel mit den getrockneten oder praktisch getrockneten Mikropartikeln kann durch Mischen der Komponenten oder durch Zugabe eines oder mehrerer Quellungsmittel zu den Mikropartikeln oder umgekehrt unter nachfolgendem Mischen der Komponenten erfolgen.
Je nach dem beabsichtigen Verwendungszweck und der Endformulierung bzw. in Abhängigkeit von der Dosierungsform können die Quellungsmittel wie Monosaccharide, Disaccharide, Trisaccharide, Saccharose, Raffinose, Lactose, Mannit, Sorbit, Trehalose, Glycerin, Dextrose, Maltodextrose, Fructose, Zucker, Pentosen, Hexosen, Xylit und Gemische davon in Mengen von ca. 0,1% bis zu ihren Löslichkeitsgrenzen zugesetzt werden. Ein bevorzugter Bereich dieser Komponenten ist einer, der zwischen ca. 1% bis ca. 90% einer Tablette oder Kapsel als Dosierungsform liegt. Ein bevorzugter Bereich für den Wirkstoff, d.h. für ein Fibrat wie Fenofibrat in einer Tablettenform liegt bei 10% bis zu ca. 90% der Tablette, vorzugsweise bei ca. 15% bis zu ca. 60%.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung können die phospholipidstabilisierten Mikropartikel auf die Oberfläche eines Quellungsmittels aufgesprüht werden wie z.B. dann, wenn dieses in Form einer Partikel oder eines Kügelchens vorliegt. Eine Suspension von phospholipidstabilisierten Mikropartikeln, die gegebenenfalls ein gelöstes oder suspendiertes Quellungsmittel enthalten, können auf die Oberfläche der Partikel bzw. des Kügelchens des Quellungsmittels aufgesprüht werden, um eine Schicht und gegebenenfalls eine durch wiederholte Sprühbeschichtung erhaltene Mehrfachschicht zu erzeugen.
Bevorzugte Quellungsmittel sind Mannit, Trehalose, Saccharose, Sorbit und Gemische davon. Die bevorzugten Mengen an diesen Quelungsmitteln im Gemisch betragen ca. 1 bis ca. 30 Gew.-% und vorzugsweise ca. 2 bis ca. 25 Gew.-%.
Die phospholipidstabilisierten Mikropartikel, die eine starke Reduzierung der Nahrungswirkung zeigen, wie dies erfindungsgemäß beschrieben wird, können in einer Reihe von Dosierungsformen verwendet werden. Besonders geeignet sind die in WO 00/30616 beschriebenen Dosierungsformen, auf deren Inhalt hier eigens Bezug genommen wird.
Wurde Trehalose einem Gemisch aus Fenofibrat und einer Phospholipidsubstanz in einem wäßrigen Träger zugesetzt, wurden beim Rühren Kristalle nachgewiesen, was darauf hinweist, daß die Trehalose die metastabilen Formulierungen im Hinblick auf Kristallbildung und -ausfällung nicht stabilisierte. PVP 17 und Glycerin wurden den erwärmten Homogenaten zugesetzt. In beiden Fällen wurde unter Rührbedingungen unter dem Mikroskop Kristallwachstum festgestellt. Wurde Glycerin allein oder Glycerin zusammen mit Trehalose dem Gemisch zugesetzt und dann homogenisiert, zeigten die Ergebnisse der Rührversuche erneut, daß diese Formulierungen instabil waren, wobei es nach einiger Zeit zu einer starken Kristallisation kam. Die Zugabe von Quellungsmitteln bzw. PVP zum Gemisch oder zum erwärmten Homogenat führt somit nicht zur Stabilisierung der metastabilen Formulierung unter Rührbedingungen.
Durch Sprühtrocknung der geschmolzenen Mikropartikel von Fenofibrat in Anwesenheit eines Phospholipidstabilisators und eines Quellungsmittels führt zu einer neuen Zubereitung, die bei Formulierung in eine geeignete Dosierungsform als getrockneter Feststoff in Anwesenheit von einem oder mehreren Trägern wie Saccharose, Sorbit, Trehalose, Tween 80, Mannit, anderen Zuckern und Stärke usw. eine neue orale Dosierungsform des Arzneimittels ergibt, die bei Aufnahme seitens eines fastenden oder ernährten Patienten bei ersterem eine andere Aufnahme des Arzneimittels zeigt, und zwar wenigstens 80% der AUC-Menge des von einem Patienten aufgenommenen Arzneimittels, der eine Mahlzeit mit hohem Fettgehalt erhielt. Die Reduzierung der Nahrungswirkung auf die Arzneimittelaufnahme seitens eines fastenden bzw. eines ernährten Patienten ist wichtig für die Verschreibung des Arzneimittels bei einem unter Behandlung stehenden Patienten insofern, als dieser unabhängig davon, ob er ernährt wird oder fastet, vergleichbare und therapeutisch geeignete Mengen an Arzneimittel verabreicht bekommt.
Der Mechanismus der Umgehung der Nahrungswirkung bei einem Patienten, welcher die Dosierungsform des erfindungsgemäßen Fibrats aufnimmt, konnte bisher nicht vollständig geklärt werden, es kann jedoch angenommen werden, daß das Phospholipid in einzigartiger Weise an den einzelnen Aspekten, welche zu dieser neuen Entdeckung geführt haben, beteiligt ist. Das Phospholipid ist z.B. an der Stabilisierung der Fibratpartikel während ihrer Bildung und während ihrer Handhabung zur Bildung der Dosierungsform beteiligt. Ferner ist es an der Wiederherstellung und an der fortgesetzten Stabilisierung der Partikel während des in vivo-Zerfalls der oralen Dosierungsform beteiligt. Schließlich ist es unter Umständen auch noch am Mechanismus beteiligt, der zur in vivo-Auflösung der Partikel und/oder zur Aufnahme des Arzneimittels in das Blut führt, beteiligt. Gegebenenfalls besteht ein molekularer Zusammenhang zwischen dem Phospholipid und dem Arzneimittel und anderen in vivo-Stubstanzen bei einer bestimmten Art von Transportmechanismus.
Unter dem Mikroskop sind die erwärmten Homogenatpartikel des Fenofibrats nicht kristallin.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung kann mehr als ein Tensid verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Formulierungen herzustellen. Wenigstens ein Tensid ist erforderlich, um das erfindungsgemäße Ausgangsgemisch herzustellen, und kann für die Herstellung der nachfolgenden erwärmten Suspensionen und erwärmten Homogenate und den erfindungsgemäß hergestellten sprühgetrockneten Partikeln ausreichend sein.
Wird mehr als ein Tensid verwendet, so können diese dem Gemisch der erwärmten Suspension oder dem erwärmten erfindungsgemäßen Homogenat zugesetzt werden. Die Zugaben können auf einer einzigen Verfahrensstufe oder auf mehreren Verfahrensstufen erfolgen. So z.B. kann dem Gemisch bzw. der erwärmten Suspension ein zweites Tensid zugesetzt werden.
Die Gesamtkonzentration eines oder mehrerer Tenside, wie sie den erfindungsgemäß hergestellten Formulierungen zugesetzt werden, kann sich in einem Bereich von 0,1 bis 50%, vorzugsweise von 0,2 bis 20% und insbesondere von 0,5 bis 10% bewegen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung können Quellungsmittel dem Gemisch und/oder dem erwärmten Homogenat zugesetzt werden. Die Quellungsmittel können als Feststoffe, als Gemische, als Lösungen in einem wäßrigen Träger oder in Form von Gemischen aus Feststoffen und Lösungen zugesetzt werden. Die Quellungsmittel können am Beginn oder am Ende der Stufen, die zur Bildung eines erwärmten Homogenats führen, zugesetzt werden. Sie können auf mehr als einer Verfahrensstufe zugesetzt werden. Die Menge an Gesamtquellungsmittel, die zugesetzt werden kann, liegt in einem Bereich von ca. 0,1 bis ca. 50%, vorzugsweise von 1 bis ca. 25% und insbesondere von ca. 2 bis ca. 20%. Die Quellungsmittel können als einzelne Mittel bei diesen Mengen oder in einem solchen Gemisch zugesetzt werden, das die Gesamtmenge an Quellungsmittel innerhalb der genannten Bereiche bleibt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung kann ein bevorzugtes Quellungsmittel ausgewählt werden aus der Gruppe Mannit, Saccharose, Trehalose, Sorbit und Gemische davon. Zusätzliche pharmazeutisch verträgliche Träger wie Ac-Di-Sol und Cab-O-Sil können vor der Sprühtrocknung zugesetzt werden.
Die Sprühtrocknung des erwärmten Homogenats kann unter Verwendung einer handelsüblichen Sprühtrocknungsvorrichtung wie LabPlant SD05 Spray Dryer oder einer großtechnisch verwendeten Sprühtrocknungsvorrichtung durchgeführt werden. Für die Sprühtrocknung kommen vorzugsweise trockene Luft oder trockene, sauerstoffreie Luft oder Stickstoff oder ein anderes nichtoxidierendes, nichtreaktives trockenes Gas in Frage. Der Feuchtigkeitsgehalt im isolierten sprühgetrockneten Pulver, erhalten als Ausgangsprodukt beim Sprühtrocknungsverfahren, liegt vorzugsweise unter 3%, insbesondere unter 2% und ganz besonders unter 1%. Der Feuchtigkeitsgehalt kann nach der Karl Fisher-Methode gemessen werden.
Zur Erleichterung der Wiederherstellung können der Formulierung Quellungsmittel zugesetzt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform können diese ausgewählt werden aus der Gruppe Mannit, Saccharose, Sorbit, Trehalose und Gemischen davon. Die Menge an Quellungsmittel in der Formulierung kann in einem Bereich von ca. 1 bis ca. 50% oder mehr liegen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Menge an Quellungsmittel in einem Bereich von ca. 2 bis ca. 20% und gemäß einer noch bevorzugteren Ausführungsform in einem Bereich von ca. 3 bis ca. 15%.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung kann das getrocknete Material phospholipidstabilisierte Partikel in einem im Wesentlichen amorphen Quellungsmittel umfassen. Das getrocknete Material kann z.B. phospholipidstabilisierte Partikel von Fenofibrat in praktisch amorpher Saccharose, in praktisch amorphem Mannitol, in praktisch amorpher Lactose, in einem praktisch amorphen Gemisch von Saccharose und Raffinose, in einem praktisch amorphen Gemisch von Saccharose und Sorbit, sowie in einem praktisch amorphen Gemisch von Saccharose und Raffinose und Sorbit umfassen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das getrocknete Material phospholipidstabilisierte Partikel von Fenofibrat in einem praktisch amorphen Quellungsmittel, wie sie oben aufgeführt wurden, wobei das getrocknete Material ca. 0,1% bis ca. 3% adsorbiertes Wasser, bevorzugt ca. 0,1 bis ca. 2% adsorbiertes Wasser und besonders bevorzugt ca. 0,1% bis ca. 1% adsorbiertes Wasser enthält. Diese Werte liegen unterhalb der Absorptionsisotherme eines amorphen Zuckers, der Mikropartikel von phospholipidstabilisiertem Fenofibrat enthält.
Gemäß einer Ausführungsform hält eine sprühgetrocknete Formulierung, die phospholipidstabilisierte Partikel von Fenofibrat in einem praktisch amorphen Quellungsmittel enthält, ihren amorphen Charakter aufrecht, wenn die in der anfänglich sprühgetrockneten Formulierung enthaltene Wassermenge nicht zunimmt, wie z.B. durch Einwirkung von Feuchtigkeit, was zu einem erhöhten Feuchtigkeitsgehalt im getrockneten Material führen und das Kristallwachstum begünstigen würde. Der Grad der Konversion des amorphen Quellungsmittels in ein kristallines Quellungsmittel kann durch Steigerung der Temperatur und der Feuchtigkeit, der das getrocknete amorphe Material ausgesetzt ist, gesteigert werden. Der Grad der Konversion des amorphen Quellungsmittels in ein kristallines Quellungsmittel kann andererseits durch Senkung der Temperatur und der Feuchtigkeit, der das getrocknete amorphe Material ausgesetzt ist, vermindert werden.
Gemäß einer Theorie kann der Grad der Konversion des amorphen Quellungsmittels in ein kristallines Quellungsmittel mit der Wasseraufnahmeisotherme des getrockneten Systems, welches das amorphe Quellungsmittel, das Phospholipid und andere Träger, wie sie in der Formulierung vorliegen, umfaßt, zusammenhängen. Wenn die Wassermenge bzw. der Gehalt an Feuchtigkeit, welcher die getrocknete Formulierung ausgesetzt ist, unterhalb der Absorptionsisotherme bei einer gegebenen Temperatur liegt, bleibt das Quellungsmittel im Wesentlichen amorph, und die Umwandlung in kristallines Material erfolgt dann relativ langsam und bleibt bevorzugt im Wesentlichen im Verlaufe von 6 Monaten, besonders bevorzugt im Verlaufe von über 12 Monaten, ganz besonders bevorzugt im Verlaufe von über 18 Monaten und insbesondere im Verlaufe von über 24 Monaten unverändert. Liegt die Menge an Wasser (Feuchtigkeit), welcher die getrocknete Formulierung ausgesetzt ist, über der Absorptionsisotherme bei einer gegebenen Temperatur, tendiert das amorphe Material zu einer relativ raschen Umwandlung in kristallines Material. Je höher der Feuchtigkeitsgehalt ist, umso höher ist auch der Konversionsgrad. Je höher die Temperatur ist, umso schneller erfolgt auch die Konversion. Eine bevorzugte Haltebedingung für ein amorphes erfindungsgemäßes Material liegt somit bei ca. 4°C bis ca. 40°C bei einer relativen Feuchtigkeit, die unterhalb der Absorptionsisotherme des amorphen Materials liegt, besonders bevorzugt bei ca. 4°C bis ca. 30°C bei einer relativen Feuchtigkeit, die unterhalb der Absorptionsisotherme des amorphen Materials liegt, insbesonders bei ca. 4°C bis ca. 25°C bei einer relativen Feuchtigkeit, die unterhalb der Absorptionsisotherme des amorphen Materials liegt, und ganz besonders bei ca. 4°C bis ca. 20°C bei einer relativen Feuchtigkeit, die unterhalb der Absorptionsisotherme des amorphen Materials liegt.
Das getrocknete amorphe Material kann durch Sprühtrockung hergestellt werden. Bei dieser Ausführungsform kann das amorphe Material ein Quellungsmittel umfassen, bei dem die Partikel suspendiert sind, wobei das Quellungsmittel als Kügelchen vorliegt. Dieses kann Bereiche von kristallinem Quellungsmittel zusätzlich zu den Partikeln der phospholipidstabilisierten Mikropartikel enthalten. Die Menge an kristallinem Material liegt in einem Bereich im Wesentlichen von 0 bis ca. 95% des Quellungsmittels, jedoch vorzugsweise von unter 50% und insbesondere von unter 20%.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung kann das sprühgetrocknete Material phospholipidstabilisierte Partikel in einem praktisch kristallinem Quellungsmittel umfassen. Das getrocknete Material kann z.B. phospholipidstabilisierte Partikel von Fenofibrat in praktisch kristallinem Mannit oder praktisch kristallinem Calciumphosphat umfassen.
Unter „kleinen, Fenofibrat enthaltenden Partikeln" versteht man Fenofibrat enthaltende Partikel mit einem Durchschnittsdurchmesser im Bereich von 0,1 bis 10 μm, vorzugsweise in einem Bereich von 0,1 bis 5 μm, und insbesondere in einem Bereich von 0,1 bis 2 μm.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung ergibt die Zugabe von Quellungsmitteln wie Saccharose, Mannit, Trehalose, Sorbit usw. vor der Sprühtrocknung Suspensionen bei der Wiederherstellung Partikelgrößen, die derjenigen der vorangehenden gekühlten Dispersion entsprechen. Die Anwesenheit von zugesetzten wasserunlöslichen Trägern, die größer sind als die phospholipidstabilisierten Fenofibratmikropartikel kann durch Messungen der Partikelgrößenverteilung nachgewiesen werden, aber eine Größenverteilung der Fenofibratmikropartikel in dem einen Träger enthaltenden getrockneten Material entspricht praktisch der, welche die Suspension der Mikropartikel vor der Trocknung aufweist.
Erfindungsgemäß hergestellte Formulierungen können zu Pulvern sprühgetrocknet werden, die erneut suspendiert und in Kapseln gefüllt oder in Granulat oder Tabletten unter Zugabe von Bindemitteln und anderen Trägern, wie sie auf dem Gebiet der Tablettierung bekannt sind wie z.B. Kieselsäure als Fließfähigkeitshilfsmittel und Magnesiumstearat, umgewandelt werden. Eine bevorzugte Kapselformulierung für die orale Verabreichung von phospholipidstabilisierten Fenofibratmikropartikel umfaßt Fenofibrat (10 Gew.-%) als Mirkopartikel, hergestellt durch Mikrofluidisierung in 10 mM Phosphatpuffer mit dem Phospholipid Lipoid E80 (3 Gew.-%), Saccharose (10 Gew.-%) und Sorbit (5 Gew.-%). Weitere bevorzugte Formulierungen umfassen Fenofibrat (10 Gew.-%) als Mikropartikel, stabilisiert durch ein Phospholipid (z.B. Lipoid E80, 0,5 bis ca. 3%) und Mannit oder Saccharose (5-15%).
Eine Suspension von Mikropartikeln, wie sie durch Mikrofluidisierung dieser Komponenten hergestellt wird, wird durch Sprühtrocknung getrocknet, gegebenenfalls nach Mischen mit zusätzlichen Trägern wie Ac-Di-Sol, Cab-O-Sil oder anderen pharmazeutisch verträglichen Trägern zur Entfernung des Wassers und zur Bildung eines Feststoffs, der dann mit zusätzlichen Trägern und Tablettierungsmitteln, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind wie z.B. kolloidales Siliciumdioxid (ca. 1 Gew.-%), und Magnesiumstearat (ca. 5 Gew.-%) gemischt wird. Das Gemisch wird dann in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten für die orale Verabreichung verpresst. Die Menge an Fenofibrat pro Einheit oraler Dosierungsform wie z.B. pro Kapsel oder Tablette liegt in einem Bereich von ca. 50 mg bis ca. 300 mg und macht bevorzugt ca. 50 mg, 67 mg, 100 mg, 134 mg, 150 mg, 160 mg, 200 mg, 213 mg, 250 mg und 300 mg aus. Geeignete Dosierungsmengen für Tabletten und Kapseln umfassen am oberen Ende des Bereichs Milligrammengen, die durch 3 teilbar sind wie z.B. 150 mg, was entsprechend verminderte Dosierungsmengen von 100 bzw. 50 mg ergibt, 159 mg, was Dosierungsmengen von 106 bzw. 53 mg ergibt, 156 mg, was Dosierungsmengen von 104 bzw. 52 mg ergibt, und 153 mg, was Dosierungsmengen von 102 bzw. 51 mg ergibt. Mehrfachmengen dieses Typs haben den Vorteil, daß der Arzt dem Patienten eine therapeutisch akzeptable Ausgangsmenge verordnen kann, beginnend mit einer niedrigen Fibratdosis bei einer wohldefinierten Zunahme bis zur Erzielung des erwünschten Ergebnisses wie z.B. der Verminderung des Spiegels an Cholesterin und LD-Lipoproteinen. Zusätzliche bevorzugte Dosierungsmengen enthalten 50 mg, 67 mg, 100 mg, 134 mg, 150 mg, 160 mg, 200 mg und 213 mg Fenofibrat als mit Phospholipid stabilisierte Mikropartikel.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten, Fenofibratmikropartikel enthaltenden Tabletten und Kapseln können in Fläschchen oder Blisterpackungen oder auf andere Weise für den Gebrauch für einen Patienten, welcher der Fenofibratbehandlung bedarf, abgepackt sein. Vorzugsweise wird die Packung luftdicht verschlossen, um zu verhindern, daß die Tabletten, Kapseln oder Pulver der Feuchtigkeit ausgesetzt werden. Eine bevorzugte Verpackungsform ist eine Blisterpackung, die durch eine Aluminiumfolie abgedichtet ist, um den Eintritt von Feuchtigkeit enthaltender Luft zu verhindern. Ein wiederverschließbares Fläschchen, ein Gefäß oder ein anderes Behältnis, das einen Deckel oder einen Stopfen als Verschluß umfaßt, ist besonders geeignet, wenn der Verschlußmechanismus den restlichen Teil des Behältnisses luftdicht verschließt, was den Zutritt von Feuchtigkeit enthaltender Luft zum Inhalt, welcher die erfindungsgemäßen getrockneten Pulver, Tabletten oder Kapseln als Dosierungsformen umfaßt, im Wesentlichen verhindert. In einem bevorzugten Behältnis liegt ein Trocknungsmittel wie Kieselsäure, die in einer feuchtigkeitsdurchlässigen Verpackung wie in einem geschlossenen Säckchen enthalten ist, in der unmittelbaren Umgebung der Dosierungsformen, um bevorzugt Feuchtigkeit aufzunehmen, vor. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Kapseln, Tabletten, Pulver und Granulate für die orale Verabreichung stellen einem Patienten, der der Behandlung durch Fenofibrat bedarf, dieses relativ unabhängig von einer Nahrungswirkung bereit. Ein Patient im fastenden Zustand erhält auf diese Weise wenigstens 80% der Dosis des Arzneimittels, die ein Patient im ernährten Zustand erhält, in dem er dieselbe Dosierungsform in Form von Kapsel, Tablette, Pulver oder Granulat aufnimmt (bei derselben Menge an Arzneimittel pro Einheit an Dosierungsform, d.h. bei der selben Zahl an mg Arzneimittel pro Tablette oder Kapsel beim selben Patienten, fastet er nun oder nicht). Vorzugsweise nimmt ein Patient im fastenden Zustand auf diese Weise wenigstens 85% der Dosis des Arzneimittels, die ein Patient im ernährten Zustand erhält, in dem er dieselbe Dosierungsform in Form von Kapsel, Tablette, Pulver oder Granulat aufnimmt, in sich auf. Besonders bevorzugt nimmt ein Patient im fastenden Zustand auf diese Weise wenigstens 87% der Dosis des Arzneimittels, die ein Patient im ernährten Zustand erhält, in dem er dieselbe Dosierungsform in Form von Kapsel, Tablette, Pulver oder Granulat aufnimmt, in sich auf. Insbesondere nimmt ein Patient im fastenden Zustand auf diese Weise wenigstens 90% der Dosis des Arzneimittels, die ein Patient im ernährten Zustand erhält, indem er dieselbe Dosierungsform in Form von Kapsel, Tablette, Pulver oder Granulat aufnimmt, in sich auf. Ganz besonders nimmt ein Patient im fastenden Zustand auf diese Weise wenigstens 95% der Dosis des Arzneimittels, die ein Patient im ernährten Zustand erhält, in dem er dieselbe Dosierungsform in Form von Kapsel, Tablette, Pulver oder Granulat aufnimmt, in sich auf.
Kapseln und Tabletten, hergestellt aus sprühgetrockneten Mikropartikeln aus geschmolzenem Fenofibrat für die orale Verabreichung, die gegebenenfalls ein Statin enthalten, stellen einem Patienten, welcher der Behandlung bedarf, praktisch unabhängig von der Nahrungswirkung Fenofibrat bereit. Ein Patient im fastenden Zustand erhält auf diese Weise wenigstens 80% der Dosis des Arzneimittels, die ein Patient im ernährten Zustand erhält, indem er dieselbe Dosierungsform in Form von Kapsel oder Tablette aufnimmt. Vorzugsweise nimmt ein Patient im fastenden Zustand auf diese Weise wenigstens 85% der Dosis des Arzneimittels, die ein Patient im ernährten Zustand erhält, indem er dieselbe Dosierungsform in Form von Kapsel oder Tablette aufnimmt, in sich auf. Besonders bevorzugt nimmt ein Patient im fastenden Zustand auf diese Weise wenigstens 87% der Dosis des Arzneimittels, die ein Patient im ernährten Zustand erhält, indem er dieselbe Dosierungsform in Form von Kapsel oder Tablette aufnimmt, in sich auf. Insbesondere nimmt ein Patient im fastenden Zustand auf diese Weise wenigstens 90% der Dosis des Arzneimittels, die ein Patient im ernährten Zustand erhält, indem er dieselbe Dosierungsform in Form von Kapsel oder Tablette aufnimmt, in sich auf. Ganz besonders nimmt ein Patient im fastenden Zustand auf diese Weise wenigstens 95% der Dosis des Arzneimittels, die ein Patient im ernährten Zustand erhält, indem er dieselbe Dosierungsform in Form von Kapsel oder Tablette aufnimmt, in sich auf.
Die Menge an dem jeweiligen Statin in einer Dosierungsform, hergestellt nach einem erfindungsgemäßen Verfahren, kann jeweils dieselbe Menge sein wie diejenige an Statin, die in gegenwärtig verfügbaren Dosierungsformen von Statin allein, wie sie oben angeführt sind, oder ist geringer als die Menge an Statin in den gegenwärtig zur Verfügung stehenden Dosierungsformen, bei denen Statin allein verwendet wird. Die Anwesenheit von Statin erhöht bzw. ergänzt die Wirkung des erfindungsgemäßen sprühgetrockneten Fenofibrats, und die Anwesenheit des sprühgetrockneten Fenofibrats erhöht bzw. ergänzt umgekehrt die Wirkung des Statins. Eine therapeutisch wirksame Dosierungsform, hergestellt nach einem erfindungsgemäßen Verfahren, welche Statin und sprühgetrocknete Fenofibratmikropartikel enthält, kann relativ niedrigere Mengen an Statin, relativ niedrigere Mengen an Fenofibrat bzw. relativ niedrigere Mengen an beiden Stoffen enthalten verglichen mit der Menge an Statin bei einer Dosierungsform ohne Fenofibrat bzw. verglichen mit der Menge an Fenofibrat bei einer Dosierungsform ohne das Statin, oder beides.
Die Dosierungsformen können einem Patienten, der der Behandlung bedarf, durch eine Kombination eines Statins mit sprühgetrockneten kleinen, Fenofibrat enthaltenden Partikeln, hergestellt nach einem erfindungsgemäßen Verfahren, mehrmals täglich wie z.B. drei- oder viermal täglich verabreicht werden. Vorzugsweise werden sie jedoch zweimal täglich und insbesondere einmal täglich verabreicht. Vorzugsweise ist die Menge an Arzneimittel, die in einer jeweiligen Dosierungsform enthalten ist, umso kleiner je häufiger die Verabreichung des Arzneimittels erfolgt.
Die die Fibratdosierungsform enthaltenden Tabletten können durch Verpressen von Feststoffpartikeln in einem Quellungsmittel wie einem Zucker, wie oben beschrieben, hergestellt werden. Gegebenenfalls können die Tabletten mit einem pharmazeutisch verträglichen Beschichtungsstoff wie einem pharmazeutisch verträglichen Polymer wie z.B. Carboxymethylcellulose, Na-Carboxymethylcellulose, Povidon, PVP, Polyethylen, PEG, Schellak, Celluloseacetat, CAP, Polyvinylacetatphthalat, PVAP, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), Polymeren von Methacrylsäure und ihren Ester, Eudragitpolymeren, Methylcellulose (MC), Ethylcellulose (EC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Methylhydroxyethylcellulose (MHEC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Gemischen davon und bei Mengen, wie sie auf dem Gebiet der Tablettenbeschichtung bekannt sind, überzogen werden. Die Beschichtungen können in einer pharmazeutisch verträglichen Form, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt ist wie z.B. Suspensionsbeschichtung, Fließbettbeschichtung, Sprühbeschichtung, Escaravage-Beschichtung, die eine Beschichtung für einzelne Tabletten unter Verwendung einer Lösung aus Beschichtungsmaterialien, die mit einer Bürste aufgebracht werden, darstellt, Befilmen, vorzugsweise aus einer Lösung auf Wasserbasis und gegebenenfalls aus einer Lösung mit Wasser als Lösungsmittel wie einer Lösung auf Wasser-Ethanol-Basis aufgebracht und dann zur Bildung einer getrockneten Befilmung getrocknet werden. Das der Tablette hinzugefügte Gewicht kann ca. 0,1% bis ca. 20%, vorzugsweise jedoch 1 bis ca. 5% betragen. Die zur Beschichtung der Tablette als Dosierungsform verwendeten Lösungen können natürlich gegebenenfalls auch Gemische von Komponenten wie Zucker, pharmazeutisch verträgliche Weichmacher, Antioxidantien, pH-Modifikatoren wie Carbonsäuren oder Carboxylate, Vitamin E, β-Karotin usw. enthalten.
Die Beschichtung kann in einer einzigen Schicht oder gegebenenfalls in mehreren Schichten aufgebracht werden, wobei jede Schicht dieselbe Zusammensetzung oder eine andere Komponentenzusammensetzung aufweist.
Die Formulierungen, die sprühgetrocknete phospholipidstabilisierte Fenofibratmikropartikel in Anwesenheit eines Quellungsmittels umfassen und in einer Dosierungsform von Fenofibrat formuliert sind (Tabletten, Kapseln, Pulver, Dispersionen von Partikeln in einer Flüssigkeit, Dispersionen von Partikeln in einem Nährstoff wie einem Nährstoffriegel mit geringem Fettgehalt oder andere Mittel zur Verabreichung der Partikel), können zusammen mit der Nahrung oder ohne diese, insbesondere wenn diese fetthaltig ist, verabreicht werden, um einen Spiegel an Fenofibratwirkstoff (d.h. an Fenofibrinsäure) zu erzielen, der im Wesentlichen von der Nahrungsmenge oder dem Fett in der Nahrung (einschließlich Fasten bzw. Null-Fett und Mahlzeiten mit geringem und hohem Fettgehalt), eingenommen in zeitlicher Nähe zur Verabreichung der Fenofibratdosierungsform im Blut zu gewährleisten. Dies ist ein überraschendes Ergebnis angesichts der bekannten Nahrungswirkung im Zusammenhang mit anderen Dosierungsformen von Fenofibrat wie mikronisiertes Fenofibrat und Fenofibrat, mikronisiert in Anwesenheit eines festen Tensids wie Natriumlaurylsulfat.
Die Erfindung wird zusätzlich anhand von Beispielen näher illustriert. Diese dienen lediglich der Illustration der vorliegenden Erfindung. Es versteht sich von selbst, daß die Erfindung auf die speziellen Details in den Beispielen nicht beschränkt ist.
Beispiel 1:
Ein Gemisch aus 3% Lipoid E80 als Tensid und 10% Fenofibrat wird in 10 mM pH 8.0, +/- 0.2 wäßrigem Phosphatpuffer unter Verwendung eines mit hoher Scherkraft arbeitenden Mischers vom Typ ProScientific 400 bei 2000-3600 U/min bei Umgebungstemperatur während 30 Minuten homogen verteilt. Danach werden 10% Saccharose zugesetzt, wonach das Gemisch auf 95°C, d.h. 15°C über dem Schmelzpunkt des Arzneimittels, unter kontinuierlichem Mischen bei hoher Scherkraft bei 2500-4000 U/min erwärmt wird. Die erwärmte Suspension wird dann unter Kreislaufführung in 10 Volumendurchgängen unter Verwendung einer Mikrofluidisiervorrichtung vom Typ Microfluidizer M110V bei 3400-3600 psig bei 85°C bis 99°C zur Bildung eines das Arzneimittel enthaltenden, erwärmten Homogenats homogenisiert. Nach 10 Durchgängen wird das erwärmte Homogenat dann sprühgetrocknet, wodurch man ein getrocknetes Pulver erhält, das durch Lipoid E80 stabilisierte Mikropartikel von Fenofibrat in Saccharose enthält.
Beispiel 2:
Ein Gemisch aus 3% Lipoid E80 als Tensid und 10% Fenofibrat wird in 10 mM pH 8.0, +/- 0.2 wäßrigem Phosphatpuffer unter Verwendung eines mit hoher Scherkraft arbeitenden Mischers vom Typ ProScientific 400 bei 2000-3600 U/min bei Umgebungstemperatur während 30 Minuten homogen verteilt. Danach werden 10% Mannit zugesetzt, wonach das Gemisch auf 95°C, d.h. 15°C über dem Schmelzpunkt des Arzneimittels, unter kontinuierlichem Mischen bei hoher Scherkraft bei 2500-4000 U/min erwärmt wird. Die erwärmte Suspension wird dann unter Kreislaufführung in 10 Volumendurchgängen unter Verwendung einer Mikrofluidisiervorrichtung vom Typ Microfluidizer M110V bei 3400-3600 psig unter Halten bei 85°C bis 99°C zur Bildung eines das Arzneimittel enthaltenden, erwärmten Homogenats homogenisiert. Nach 10 Durchgängen wird das erwärmte Homogenat dann sprühgetrocknet, wodurch man ein getrocknetes Pulver erhält, das durch Lipoid E80 stabilisierte Mikropartikel von Fenofibrat in Mannit enthält.
Beispiel 3:
Das Verfahren nach Beispiel 1 wird mit 7% Saccharose + 0,5% Raffinose wiederholt.
Beispiel 4:
Die getrockneten kleinen, Fenofibratpartikel enthaltenden, hergestellt gemäß den Beispielen 1 bis 3, werden mit 2% Cabosil, 5% Saccharose und 0,25 Magnesiumstearat gemischt. Nach sorgfältigem Mischen wird das Gemisch verpresst, gegebenenfalls unter vorübergehender Bildung verpresster Klumpen der Zubereitung, die dann vermahlen, gegebenenfalls bis zur Erzielung eines einheitlichen Teilchengrößenbereichs gesiebt und dann erneut zu Tabletten für die orale Dosierung verpresst werden. Die Tabletten werden dann in folgenden Dosierungen von Fenofibrat hergestellt und entsprechend dem jeweiligen Volumina größenverteilt:
50 mg
51 mg
52 mg
53 mg
54 mg
67 mg
100 mg
102 mg
104 mg
106 mg
134 mg
150 mg
153 mg
156 mg
159 mg
160 mg
200 mg
213 mg
250 mg
300 mg
Beispiel 5:
Gelatinekapseln werden mit den getrockneten kleinen, Fenofibratpartikel enthaltenden, hergestellt gemäß den Beispielen 1 bis 3 gefüllt und zur Bereitstellung von Kapseln für die orale Verabreichung luftdicht verschlossen. Anschließend werden die Kapseln bei den folgenden Dosierungen an Fenofibrat gefüllt und entsprechend dem jeweiligen Volumina größenverteilt:
50 mg
51 mg
52 mg
53 mg
54 mg
67 mg
100 mg
102 mg
104 mg
106 mg
134 mg
150 mg
153 mg
156 mg
159 mg
160 mg
200 mg
213 mg
250 mg
300 mg
Beispiel 6:
Die nachfolgenden Formulierungen werden gemäß der Methode nach Beispiel 1 hergestellt, was vor der Trockung ein erwärmtes Homogenat ergibt, das aus folgenden Komponenten besteht:

21-1) 9% Fenofibrat, 3% Lipoid E80 und 10% Saccharose;
21-2) 10 % Fenofibrat, 3 % Lipoid E80, 12 % Saccharose und 5 % Sorbit;
21-3) 10 % Fenofibrat, 3,5 % Lipoid E80, 12 % Saccharose und 1 % Sorbit;
21-4) 9 % Fenofibrat, 2,7 % Lipoid E80, 19 % Saccharose und 4,5 % Sorbit.

Die Formulierungen werden in einem handelsüblichen Sprühtrockner, bestehend aus einer Kammer mit einem Innendurchmesser von 1,22 m und einer Zylinderhöhe von 1,14 m mit einem unter 60° geneigten kegelförmigen Boden sprühgetrocknet. Sobald das Verfahrensgas über einen Deckenverteiler in die Kammer gelangt wird elektrisch erwärmte Luft zugeführt. Jede sprühgetrocknete Formulierung wird zuerst als getrocknetes Pulver isoliert, das dann in einer trockenen Atmosphäre ohne Verbacken gehandhabt werden kann.
Beispiel 7:

Ein Gemisch aus Lipoid E80 und Fenofibrat wird in 10 mM pH 8.0, +/- 0.2 wäßrigem Phosphatpuffer unter Verwendung eines mit hoher Scherkraft arbeitenden Mischers vom Typ ProScientific 400 bei 2000-3600 U/min bei Umgebungstemperatur während 30 Minuten homogen verteilt und dann auf 95°C, d.h. 15°C über dem Schmelzpunkt des Arzneimittels, unter kontinuierlichem Mischen bei hoher Scherkraft bei 2500-4000 U/min erwärmt. Die erwärmte Suspension wird dann unter Kreislaufführung in 3 bis 10 Volumendurchgängen unter Verwendung einer Mikrofluidisiervorrichtung vom Typ Microfluidizer M110V bei 3400-3600 psig unter Halten bei 85°C bis 99°C zur Bildung eines das Arzneimittel enthaltenden, erwärmten Homogenats diskontinuierlich homogenisiert. Das erwärmte Homogenat wird dann mit Quellungsmitteln und Trägern, wie sie in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt sind, behandelt, bei der Temperatur des geschmolzenen Fenofibrats gemischt und dann im geschmolzenen Zustand sprühgetrocknet. Nach dieser Methode werden die nachfolgenden Zubereitungen (in Gew.-%) hergestellt:

Suspension Nr.	Fenofibrat	Lipoid E8q0	Saccharose	Mannit	Ac-Di-Sol	Cab-O-Sil (kolloidale Kieselerde)
7-a	10,0	0,5	17,5
7-b	10,0	0,5	17,5		1,8
7-c	10,0	0,5	17,5			0,5
7-d	10,0	0,5	7		3	0,5
7-e	10,0	0,5		7	3	0,5
7-f	10,0	0,5	17,5		1,8	0,5

Sprühgetrocknete Pulver (100 Teile) werden mit den Trägern Avicel-PH102 (18,5 Teile), Ac-Di-Sol (3,95 Teile), Cab-O-Sil (0,62 Teile) und Magenesiumstearat (0,25 Teile) gemischt, durch vorgängige Verpressung des Gemisches zu 1 mm-Granulat bzw. Klumpen verarbeitet, anschließend zerkleinert und gesiebt (USP Standard-Sieb Nr. 14), mit zusätzlichem Magnesiumstearat gemischt und dann zu Tabletten als Dosierungsformen verpreßt. Die Härte der mit den einzelnen Chargen erzeugten Tabletten reicht von 2 bis 9 Kpa bei Verarbeitung in einer automatischen Tablettiermaschine oder bei manueller Verpressung mit einer CMS-15-Tablettenpresse (Cadmach Machinaries).

Claims

Verfahren zur Herstellung von Fenofibrat enthaltenden kleinen Teilchen oder Mikroteilchen, gekennzeichnet durch eine oberflächenwirksame Phospholipidsubstanz, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfaßt: a) Mischen eines Gemisches aus Fenofibrat mit einer oberflächenwirksamen Substanz oder mehreren oberflächenwirksamen Substanzen, von denen wenigstens eine ein Phospholipid ist, in einem Temperaturbereich um den Schmelzpunkt des Fenofibrats oder darüber zur Bildung einer erwärmten Suspension, nachfolgende b) Homogenisierung der erwärmten Suspension innerhalb eines Druckbereichs und des obigen Temperaturbereichs zur Bildung eines erwärmten Homogenats und c) Sprühtrocknung des erwärmten Homogenats zur Bildung kleiner, Fenofibrat enthaltender Teilchen, wobei die durch das Phospholipid stabilisierten Teilchen auf die Oberfläche eines Teilchens oder eines Kügelchens aus einem Quellungsmittel aufgesprüht werden.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Verfahren zusätzlich noch das Mischen mit einem oder mehreren Quellungsmitteln vor, während oder nach der Homogenisierung umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem den stabilisierten Teilchen ein Quellungsmittel als Träger zugesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Quellungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus einem Monosaccharid, einem Disaccharid, einem Trisaccharid, Saccharose, Lactose, Mannit, Sorbit, Trehalose, Glycerin, Dextrose, Fructose, einem Zucker, einer Pentose, einer Hexose, Xylit und Gemischen davon.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2-4, bei dem das Quellungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Saccharose, Lactose, Mannit, Sorbit, Trehalose und Gemischen davon.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, bei dem das Phospholipid ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Lipoid E80, Lipoid EPC, Lipid SPC, DMPG, Phospholipon 100H, Lipoid SPC-3 und Gemischen davon.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, bei dem der Temperaturbereich zwischen dem Schmelzpunkt des Fenofibrats und 20°C über dem Schmelzpunkt des Fenofibrats liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, bei dem der Druckbereich zwischen 1.4 MPa und 207 MPa (2.000-30.000 psi) liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, bei dem die kleinen, Fenofibrat enthaltenden Teilchen eine durchschnittliche Größe im Bereich von 0.1 bis 10 μm aufweisen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, bei dem das erwärmte Homogenat außerdem noch Stalin umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Fluvastatin, Itavastatin und Cerivastatin.