DE60133653T2

DE60133653T2 - Vorrichtung zum vorhersagen von hypoglyecemiefällen

Info

Publication number: DE60133653T2
Application number: DE60133653T
Authority: DE
Inventors: Russell O. San Francisco POTTS; Michael J. San Jose TIERNEY
Original assignee: Animas Technologies LLC
Current assignee: Animas Technologies LLC
Priority date: 2000-08-18
Filing date: 2001-08-10
Publication date: 2009-06-04
Anticipated expiration: 2021-08-11
Also published as: US6882940B2; EP1309271A1; ATE392178T1; US20020106709A1; CA2408338A1; CA2408338C; DE60133653D1; US20050119540A1; EP1309271B1; JP2004506468A; WO2002015777A1; ES2304394T3; JP3647032B2

Description

TECHNISCHES GEBIET
In der vorliegenden Anmeldung sind Methoden, Vorrichtungen und Mikroprozessoren beschrieben, die nützlich für die Vorhersage eines hypoglykämischen Ereignisses in einem Patienten sind. Die vorliegende Erfindung zum Vorhersagen von hypoglykämischen Ereignissen verwendet in der Regel mehrere Parameter für die Vorhersage. Zu diesen Parameter zählen, ohne auf diese beschränkt zu sein, Glucosemesswerte (derzeitige und/oder vorhergesagte), Körpertemperatur und/oder Hautleitfähigkeit.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Hypoglykämie ist die kritischste akute Komplikation des Diabetes. In der Regel verwendete, derzeitige Verfahren zur Blutzucker-Selbstkontrolle (SMBG, d. h. Selbstmessung der Glucose im Blut) stellen regelmäßige Blutglucosemessungen anhand von aus der Fingerbeere entnommenem Blut bereit. Diese Methode erzeugt Messwerte, die zwar sehr genau, aber nicht häufig genug sind, um hypoglykämische Episoden nachzuweisen. Zur Vermeidung von Hypoglykämie halten Diabetiker häufig abnorm hohe Blutglucosespiegel aufrecht, um einen „Puffer" gegen niedrige Blutglucosespiegel bereitzustellen. Dieser konstante hohe Blutglucosespiegel ist die Grundursache der meisten Langzeitkomplikationen des Diabetes, nämlich Retinopathie, Neuropathie, Nephropathie und kardiovaskuläre Krankheit. Tatsächlich werden viele Diabetiker durch die derzeitigen SMBG-Methoden gezwungen, für eine geringe Rate an akuten Komplikationen mit einer höheren Rate an chronischen Komplikationen in ihrem späteren Leben zu bezahlen.
Die DCCT-Studie (Diabetes Control and Complications Trial) (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. New Engl. J. Med. 329, 977–1036 (1993)) zeigte deutlich, dass mehr Blutzuckerdaten wesentlich für bessere klinische Folgeergebnisse sind. Die Patientengruppe, die ihren Blutzucker häufiger maß und häufiger Insulin verabreichte (3 bis 7 Mal täglich) hatte am Ende der Studie eine wesentlich geringere Komplikationsrate als die Gruppe, in der die Patienten weniger häufig testeten und spritzten. Dennoch konnte die engmaschig überwachte Gruppe den durchschnittlichen Blutzuckerspiegel lediglich auf einen Wert verringern, der ca. 50% über dem Normwert (153 mg/dl) liegt. In ähnlicher Weise wurden auch die HbAlc-Spiegel (ein Maß des durchschnittlichen Blutglucosespiegels im Laufe der Zeit) im Vergleich zur Kontrollgruppe wesentlich gesenkt, aber nicht in den Normbereich. Aufgrund dieser intensiveren Therapie kam es bei der engmaschig überwachten Gruppe dreimal häufiger zu hypoglykämischen Ereignissen als in der Kontrollgruppe. Diese Ergebnisse zeigen, dass drei bis sieben Blutzuckermessungen am Tag ausreichen, um die Langzeitkomplikationsraten zu verringern, aber noch immer nicht genug Daten liefern, um den durchschnittlichen Blutglucosespiegel auf den Normwert zu senken oder hypoglykämische Ereignisse zu verhindern. Ähnliche Ergebnisse ergaben sich für Patienten unter oraler Medikation (UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, Lancet 352: 837–853 (1998); Ohkubo Y, et al., Diabetes Research & Clinical Practice 28: 10317 (1995)), was den allgemeinen Nutzen häufiger Glucosemessungen bei der Behandlung des Diabetes nachweist. Allerdings haben Bolinder et al., (Diabetes Care 20: 64–70 (1997)) gezeigt, dass selbst bei sieben Messungen am Tag mehr als ein Drittel aller hypoglykämischen Ereignisse nicht festgestellt wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung beschreibt einen Mikroprozessor, der programmiert ist, um (i) einen Sensormechanismus zu steuern, um eine Reihe von Rohsignalen in ausgewählten Zeitintervallen zu erhalten, wobei das Rohsignal sich auf eine Menge oder Konzentration von Glucose in einem Patienten bezieht, (ii) die Rohsignale mit Messwerten zu korrelieren, die ein Hinweis sind auf die Menge oder Konzentration von Glucose, die in dem Patienten vorliegt, um eine Reihe von Glucosemesswerten zu erhalten, (iii) einen Glucosemesswert in einem weiteren Zeitintervall vorherzusagen, das nach der Reihe von erhaltenen Messwerten eintritt, (iv) den vorhergesagten Messwert mit einem vorbestimmten Wert zu vergleichen, wobei ein vorhergesagter Messwert, der niedriger ist als der vorbestimmte Wert, als hypoglykämisch bezeichnet wird, (v) eine Vorrichtung zu steuern, um entweder eine Reihe von Hautleitfähigkeitsablesungen oder eine Reihe von Temperaturablesungen vom Patienten zu erhalten, (vi) die Hautleitfähigkeitsablesungen oder Temperaturablesungen mit einem Schwellenparameterwert oder Trend von Parameterwerten zu vergleichen, um zu bestimmen, ob die Hautleitfähigkeitsablesungen oder Temperaturablesungen auf ein hypoglykämisches Ereignis hinweisen, und (vii) ein hypoglykämisches Ereignis im Patienten vorherzusagen, wenn sowohl (a) der Vergleich des vorhergesagten Messwertes mit dem Schwellenglucosewert auf ein hypoglykämisches Ereignis in Zeitintervall n + 1 hinweist als auch (b) ein Vergleich der Hautleitfähigkeitsablesungen oder Temperaturablesungen mit einem Schwellenparameterwert oder Trend von Parameterwerten auf ein hypoglykämisches Ereignis hinweist.
Außerdem wird ein Glucoseüberwachungssystem zum Messen von Glucose in einem Patienten bereitgestellt, wobei das System:

(a) den oben beschriebenen Mikroprozessor,
(b) einen Sensormechanismus, der gestaltet ist, um in operativem Kontakt mit dem Patienten oder mit einer glucosehaltigen Probe, die vom Patienten abgenommen ist, platziert zu werden, wobei der Sensormechanismus verwendet werden kann, um ein Rohsignal zu erhalten, das spezifisch mit der Glucosemenge oder -konzentration im Patienten zusammenhängt, und
(c) die Vorrichtung, um entweder Hautleitfähigkeitsablesungen oder Temperaturablesungen vom Patienten zu erhalten, in operativer Kombination umfasst.

KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 zeigt ein schematisches Diagramm eines von der Hautseite aus betrachteten GlucoWatch^© (Cygnus, Inc., Redwood City, Kalifornien, USA) Biographer-Systems.
2 zeigt einen Vergleich zwischen der GlucoWatch Biographer-Messung und der konventionellen Blutglucosemessung über 14 Stunden für einen Patienten.
3 zeigt Daten, die die durchschnittliche minimale Temperatur im Verlauf jedes GlucoWatch Biographer-Messzyklus gegenüber dem Bezugs-Blutglucosebereich darstellen.
4 zeigt Daten, die die durchschnittliche Hautleitfähigkeitsmessung gegenüber dem Blutglucosebereich darstellen.
5 zeigt Daten, die den Prozentsatz der auf Schweißbildung hinweisenden Hautleitfähigkeitsmesswerte gegenüber dem Blutglucosebereich darstellen.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Bei der praktischen Anwendung der in dieser Patentanmeldung beschriebenen Thematik werden, falls dies nicht anders angegeben ist, konventionelle Methoden der Diagnostik, Chemie, Biochemie, Elektrochemie, Statistik und Pharmakologie im Rahmen des fachmännischen Könnens auf dem Gebiet bezüglich der Inhalte der vorliegenden Patentbeschreibung zum Einsatz kommen. Diese konventionellen Methoden sind in der einschlägigen Literatur vollständig erläutert.
Nach der Verwendung in dieser Patentbeschreibung und den beiliegenden Ansprüchen umfassen die Singularformen „ein", „eine", „einer, und „der", „die", „das" auch die entsprechenden Pluralformen, es sei denn, der Inhalt zeigt deutlich an, dass dies nicht der Fall ist. Daher umfasst beispielsweise die Bezugnahme auf „ein Reservoir" auch eine Kombination von zwei oder mehr von diesen Reservoiren, die Bezugnahme auf „einen Analyten" umfasst auch Mischungen von Analyten, u. Ä.
1.0 DEFINITIONEN
Falls dies nicht anderweitig definiert ist, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung wie die in der Regel von einem Fachmann auf dem Fachgebiet, zu dem die Erfindung gehört, verstandenen Bedeutung. Zwar können in der Praxis der vorliegenden Erfindung auch andere Methoden und Materialien, die den hier beschriebenen ähneln oder diesen gleichwertig sind, verwendet werden, aber in der vorliegenden Anmeldung sind die bevorzugten Materialien und Methoden beschrieben.
In der Beschreibung und in den Ansprüchen der vorliegenden Erfindung wird die folgende Terminologie gemäß den unten angegebenen Definitionen verwendet.
Der Begriff „Mikroprozessor" bezieht sich auf einen Computerprozessor, der auf einem integrierten Schaltkreis-Chip enthalten ist; ein solcher Prozessor kann auch Speicher- und dazugehörige Schaltkreise umfassen. Ein Mikroprozessor kann weiterhin programmierte Befehle zur Ausführung oder Steuerung von ausgewählten Funktionen, Rechenmethoden, Verzweigung usw. umfassen. Mikroprozessoren und damit verbundene Vorrichtungen sind von einer Reihe von Quellen erhältlich, wie u. a., aber ohne Beschränkung auf: Cypress Semiconductor Corporation, San Jose, Kalifornien, USA; IBM Corporation, White Plains, New York, USA; Applied Microsystems Corporation, Redmond, Washington, USA; Intel Corporation, Chandler, Arizona, USA; NEC Corporation, New York, N. Y., USA, und National Semiconductor, Santa Clara, Kalifornien, USA.
Die Begriffe „Analyt" und „Zielanalyt" werden zur Bezeichnung jedes physiologischen Analyten von Interesse verwendet, der eine spezifische Substanz oder Komponente ist, die in einer chemischen, physikalischen, enzymatischen oder optischen Analyse nachgewiesen und/oder gemessen wird. Ein nachweisbares Signal (z. B. ein chemisches Signal oder elektrochemisches Signal) kann entweder direkt oder indirekt aus einem solchen Analyten oder einem Derivat desselben gewonnen werden. Darüber hinaus werden die Begriffe „Analyt" und „Substanz" hier austauschbar verwendet und sollen die gleiche Bedeutung haben und umfassen somit jede Substanz von Interesse. In bevorzugten Ausführungsformen ist der Analyt ein physiologischer Analyt von Interesse, beispielsweise Glucose oder ein chemischer Stoff, der eine physiologische Wirkung besitzt, beispielsweise ein Arzneimittel oder pharmakologisches Mittel.
Eine „Probenentnahmevorrichtung", ein „Probenentnahmemechanismus" oder „Probenentnahmesystem" bezieht sich auf jede Vorrichtung und/oder damit verbundene Methode, die dazu dient, eine Probe aus einem biologischen System zu entnehmen, mit dem Zweck, die Konzentration eines Analyten von Interesse zu bestimmen. Zu solchen „biologischen Systemen" gehören alle biologischen Systeme, aus denen der Analyt von Interesse extrahiert werden kann, u. a., aber ohne Beschränkung auf, Blut, interstitielle Körperflüssigkeit, Schweiß und Tränen. Weiterhin umfasst ein „biologisches System" sowohl lebende als auch künstlich aufrechterhaltene Systeme. Der Begriff „Probenentnahme"-Mechanismus bezieht sich auf das Extrahieren einer Substanz aus einem biologischen System, im Allgemeinen über eine Membran wie etwa den Membranen des Stratum corneum (Hornschicht) oder den Schleimhäuten, wobei die Probenentnahme entweder invasiv, minimal invasiv, semiinvasiv oder nicht invasiv ist. Die Membran kann natürlich oder künstlich sein und pflanzlicher oder tierischer Natur sein, wie etwa natürliche oder künstliche Haut, Blutgefäßgewebe, Darmgewebe und Ähnliches. In der Regel steht der Probenentnahmemechanismus im operativen Kontakt mit einem „Reservoir" oder „Sammelreservoir", wobei der Probenentnahmemechanismus dazu verwendet wird, den Analyt aus dem biologischen System in das Reservoir zu extrahieren, so dass man den Analyten in dem Reservoir erhält. Nicht einschränkende Beispiele von Probenentnahmeverfahren sind u. a. die Iontophorese, Sonophorese (siehe z. B. Internationale Veröffentlichung Nr. WO 91/12772 , veröffentlicht am 5. September 1991; US-Patent Nr. 5,636,632 ), Absaugen, Elektroporation, Thermoporation, passive Diffusion (siehe z. B. Internationale Veröffentlichungen: WO 97/38126 (veröffentlicht am 16. Oktober 1997), WO 97/42888 , WO 97/42886 , WO 97/42885 und WO 97/42882 (alle veröffentlicht am 20. November 1997) und WO 97/43962 (veröffentlicht am 27. November 1997)), mikrofeine (Miniatur-)Lanzen oder Kanülen, Biolistik (z. B. anhand von auf hohe Geschwindigkeiten beschleunigten Partikeln), subkutane Implantate oder Einsätze, und Lasergeräte (siehe z. B. Jacques et al. (1978) J. Invest. Dermatology 88: 88–93; Internationale Veröffentlichung Nr. WO 99/44507 , veröffentlicht am 10. September 1999, Internationale Veröffentlichung Nr. WO 99/44638 , veröffentlicht am 10. September 1999, und Internationale Veröffentlichung Nr. WO 99/40848 , veröffentlicht am 19. Aug. 1999). Iontophoretische Probenentnahmevorrichtungen sind beispielsweise beschrieben in Internationale Veröffentlichung Nr. WO 97/24059 , veröffentlicht am 10. Juli 1997; Europäische Patentanmeldung Nr. EP 0942 278 , veröffentlicht am 15. September 1999; Internationale Veröffentlichung Nr. WO 96/00110 , veröffentlicht am 4. Januar 1996; Internationale Veröffentlichung Nr. WO 97/10499 , veröffentlicht am 2. März 1997; US-Patent Nummern 5,279,543 , 5,362,307 , 5,730,714 , 5,771,890 , 5,989,409 , 5,735,273 , 5,827,183 , 5,954,685 und 6,023,629 . Weiterhin kann eine polymere Membran beispielsweise an der Elektrodenoberfläche verwendet werden, um den Zugriff von störenden Spezies auf die reaktive Oberfläche der Elektrode zu blockieren oder zu hemmen.
Der Begriff „physiologische Flüssigkeit" bezieht sich auf jede gewünschte Flüssigkeit, die als Probe entnommen werden soll, und umfasst (aber ohne Beschränkung auf) Blut, Liquor cerebrospinalis, interstitielle Körperflüssigkeit, Samenflüssigkeit, Schweiß, Speichel, Urin und Ähnliches.
Der Begriff „künstliche Membran" oder „künstliche Oberfläche" bezieht sich beispielsweise auf eine polymere Membran oder auf eine Zellaggregation in einschichtiger oder mehrschichtiger Dicke, die in vivo oder in vitro gezüchtet oder kultiviert werden, wobei die Membran oder Oberfläche als ein Gewebe eines Organismus funktioniert, aber nicht tatsächlich von einer zuvor bestehenden Quelle oder einem Wirt abstammt oder herausgeschnitten ist.
Ein „Überwachungssystem" oder eine „Analytenüberwachungsvorrichtung" bezieht sich auf ein System, das nützlich zur Gewinnung von häufigen Messungen eines physiologischen Analyten ist, der in einem biologischen System vorliegt. Eine solche Vorrichtung ist beispielsweise nützlich, um die Menge oder Konzentration eines Analyten in einem Patienten zu überwachen. Ein solches System kann umfassen (aber ohne Einschränkung auf): einen Probenentnahmemechanismus, einen Sensormechanismus und einen Mikroprozessormechanismus in operativer Kommunikation mit dem Probenentnahmemechanismus und dem Sensormechanismus. Eine solche Vorrichtung stellt in der Regel die häufige Messung oder Bestimmung von Analytenmengen oder -konzentrationen in dem Patienten bereit und stellt ein Alarmsignal oder Alarmsignale bereit, wenn die Konzentrationen des überwachten Analyten außerhalb eines vorbestimmten Bereichs fallen. Derartige Vorrichtungen können dauerhafte Elemente und Verbrauchselemente (oder Einwegelemente) umfassen. Der Begriff „Glucose-Überwachungsvorrichtung" bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Überwachung der Menge oder Konzentration von Glucose in einem Patienten. Eine solche Vorrichtung stellt in der Regel eine häufige Messung oder Bestimmung der Glucosemenge oder -konzentration in dem Patienten bereit und stellt ein Alarmsignal oder Alarmsignale bereit, wenn die Glucosekonzentrationen außerhalb eines vorbestimmten Bereichs fallen. Ein Beispiel für eine solche Glucose-Überwachungsvorrichtung ist der GlucoWatch Biographer, der von Cygnus, Inc., Redwood City, Kalifornien, USA, erhältlich ist. Der GlucoWatch Biographer umfasst zwei Hauptelemente, ein dauerhaftes Element (welches ein armbanduhrähnliches Gehäuse, Schaltkreise, ein Anzeigeelement, ein Mikroprozessorelement und elektrische Anschlusselemente umfasst und weiterhin ein Netzteil umfassen kann) und ein Verbrauchs- oder Einwegelement (z. B. eine an der Probenentnahme und am Signalnachweis beteiligte AutoSensor-Komponente, siehe beispielsweise WO 99/58190 , veröffentlicht am 18. November 1999). Diese und ähnliche Vorrichtungen sind beispielsweise in folgenden Veröffentlichungen beschrieben: Tamada, et al., (1999) JAMA 282: 1839–1844; US-Patent Nr. 5,771,890 , erteilt am 30. Juni 1998; US-Patent Nr. 5,735,273 , erteilt am 7. April 1998; US-Patent Nr. 5,827,183 , erteilt am 27. Oktober 1998; US-Patent Nr. 5,954,685 , erteilt am 21. September 1999; US-Patent Nr. 5,989,409 , erteilt am 23. November 1999; US-Patent Nr. 6,023,629 , erteilt am 8. Februar 2000; EP-Patentanmeldung EP 0 942 278 A2 , veröffentlicht am 15. September 1999; PCT Internationale Anmeldung WO 96/001100 , veröffentlicht am 4. Januar 1996; PCT Internationale Anmeldung WO 99/58190 , veröffentlicht am 18. November 1999. Der GlucoWatch Biographer stellt eine Vorrichtung zur häufigen Probenentnahme von Glucose von einem Patient unter Anwendung von schwachen elektrischen Feldern durch die Haut (Iontophorese), um den Transport von Glucose aus Körpergeweben zu einer Probenentnahmekammer zu verstärken. Außerdem erzeugt der GlucoWatch Biographer ein Alarmsignal oder Warnsignal, wenn die Konzentration oder Menge von Glucose als außerhalb eines vorbestimmten Wertebereichs liegend bestimmt wird. Ein solches Warn- oder Alarmsignal ist eine Komponente des GlucoWatch Biographer-Systems.
Ein „Messzyklus" umfasst in der Regel die Extraktion (Entnahme) eines Analyten von einem Patienten, beispielsweise unter Verwendung einer Probenentnahmevorrichtung, und das Messen des extrahierten Analyten, beispielsweise unter Verwendung eines Messfühlers, um ein Messsignal bereitzustellen, beispielsweise eine Messsignalreaktionskurve. Ein vollständiger Messzyklus kann einen oder mehrere Extraktions- und Messsätze umfassen.
Der Begriff „häufige Messung" bezieht sich auf eine Reihe von zwei oder mehr Messungen, die aus einem bestimmten biologischen System gewonnen werden, wobei die Messungen anhand einer einzelnen Vorrichtung gewonnen werden, die über einen Zeitraum, in der eine Reihe von Messungen gewonnen werden (z. B. im Abstand von Sekunden, Minuten oder Stunden) gewonnen werden, in operativem Kontakt mit dem biologischen System gehalten werden. Der Begriff umfasst somit ununterbrochene und kontinuierliche Messungen.
Der Begriff „Patient" umfasst jedes warmblütige Tier, insbesondere u. a. ein Mitglied der Säugetierklasse wie etwa (ohne Einschränkung) Menschen und Menschenaffen wie etwa Schimpansen und andere Menschenaffen- und Affenarten; landwirtschaftliche Nutztiere wie etwa Rinder, Schafe, Schweine, Ziegen und Pferde; Haustiere wie etwa Hunde und Katzen; Labortiere einschließlich Nagetieren wie etwa Mäuse, Ratten und Meerschweinchen u. Ä. Der Begriff bezeichnet kein bestimmtes Alter oder Geschlecht und schließt somit erwachsene und neugeborene Patienten männlichen oder weiblichen Geschlechts ein.
Der Begriff „transdermal" umfasst sowohl transdermale (durch die Haut verlaufende) als auch transmukosale (durch die Schleimhaut verlaufende) Verfahren, d. h. Extraktion eines Zielanalyten durch die Haut, z. B. die Hornschicht (Stratum corneum) oder durch Schleimhautgewebe (Mukosa). Aspekte der Erfindung, die hier im Kontext von „transdermal" beschrieben sind, sollen sich sowohl auf transdermale als auch auf transmukosale Verfahren beziehen.
Der Begriff „transdermale Extraktion" oder „transdermal extrahiert" bezieht sich auf ein beliebiges Probenentnahmeverfahren, bei der ein Analyt von unterhalb einer Gewebeoberfläche durch Haut- oder Schleimhautgewebe extrahiert und/oder transportiert wird. Der Begriff schließt somit die Extraktion eines Analyten beispielsweise unter Verwendung der Iontophorese (Umkehriontophorese), Elektroosmose, Sonophorese, Mikrodialyse, Absaugung und passiven Diffusion ein. Diese Methoden können natürlich mit der Anwendung von Hautpenetrationsverstärkern oder die Hautdurchlässigkeit verstärkenden Verfahren gekoppelt sein, wie etwa verschiedene Substanzen oder physikalische Methoden wie etwa die Abrissmethode oder das Einstechen mit Mikronadeln. Der Begriff „transdermal extrahiert" umfasst auch Extraktionsverfahren unter Verwendung von Thermoporation, Lasermikroporation, Elektroporation, mikrofeinen Lanzen, mikrofeinen Kanülen, subkutanen Implantaten oder Einsätzen, Kombinationen derselben und Ähnliches.
Der Begriff „Iontophorese" bezieht sich auf eine Methode zum Transportieren von Substanzen durch Gewebe, indem elektrische Energie an ein Gewebe angelegt wird. Bei der konventionellen Iontophorese wird ein Reservoir an der Gewebeoberfläche bereitgestellt, das als ein Behälter für das zu transportierende Material (oder zu dessen Eindämmung) dient. Die Iontophorese kann unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Standardverfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Herstellen eines elektrischen Potenzials anhand eines Gleichstroms (DC) zwischen fixierten Anoden- und Kathoden-„Iontophoreseelektroden", abwechselndes Anlegen eines Gleichstroms zwischen Anoden- und Kathoden-Iontophoreseelektroden oder anhand einer komplexeren Kurve, wie etwa durch Anlegen eines Stroms mit abwechselnder Polarität (AP) zwischen den Iontophoreseelektroden (so dass jede Elektrode abwechselnd eine Anode oder eine Kathode ist). Als Beispiel siehe US-Patente Nr. 5,771,890 und 6,023,629 und PCT-Veröffentlichung Nr. WO 96/00109 , veröffentlicht am 4. Januar 1996.
Der Begriff „Umkehriontophorese" bezieht sich auf die über ein angelegtes elektrisches Potenzial oder angelegten elektrischen Strom bewerkstelligte Bewegung einer Substanz aus einer biologischen Flüssigkeit durch eine Membran. Bei der Umkehriontophorese (reversen Iontophorese) wird ein Reservoir an der Gewebeoberfläche bereitgestellt, um das extrahierte Material aufzunehmen, wie dies beim GlucoWatch Biographer Glucosemessgerät der Fall ist (siehe z. B. Tamada et al. (1999) JAMA 282: 1839–1844; Cygnus, Inc., Redwood City, Kalifornien, USA).
„Elektroosmose" bezieht sich auf die Bewegung einer Substanz durch eine Membran mittels eines durch ein elektrisches Feld induzierten Konvektionsflusses. Die Begriffe Iontophorese, Umkehriontophorese und Elektroosmose werden hier miteinander austauschbar verwendet und beziehen sich auf die Bewegung einer beliebigen mit Ionen geladenen oder nicht mit Ionen geladenen Substanz durch eine Membran (z. B. eine Epithelmembran) nach Anlegen eines elektrischen Potenzials an die Membran mittels eines ionenleitfähigen Mediums.
Der Begriff „Sensorvorrichtung" oder „Sensormechanismus" umfasst jede Vorrichtung, die verwendet werden kann, um die Konzentration oder Menge eines Analyten oder eines Derivats des Analyten, auf den sich das Interesse richtet, zu messen. Der Sensormechanismus kann jedes geeignete Sensorelement zur Bereitstellung des Rohsignals verwenden (wenn das Rohsignal spezifisch auf die Analytenmenge oder -konzentration bezogen ist), wie u. a., aber ohne Beschränkung auf, physikalische, chemische, elektrochemische, photochemische, spektralphotometrische, polarimetrische, kolorimetrische, radiometrische oder ähnliche Elemente sowie Kombinationen derselben. Beispiele für elektrochemische Vorrichtungen sind u. a. das Clark Elektrodensystem (siehe z. B. Updike, et al., (1967) Nature 214: 986–988) und andere amperometrische, coulometrische oder potentiometrische elektrochemische Vorrichtungen, sowie optische Methoden, wie zum Beispiel UV-Detektion oder Infrarot-Detektion (z. B. US-Patent Nr. 5,747,806 ). Weitere Beispiele sind u. a. eine Nah-IR-Strahlen-Remissionslaserspektroskopievorrichtung (wie z. B. die in US-Patent Nr. 5,267,152 , erteilt an Yang, et al., beschriebene Vorrichtung). Ähnliche Nah-IR-Spektrometrievorrichtungen sind auch in US-Patent Nr. 5,086,229 , erteilt an Rosenthal et al., und in US-Patent Nr. 4,975,581 , erteilt an Robinson et al., beschrieben. Diese Nah-IR-Vorrichtungen verwenden herkömmliche Methoden der reflektiven oder transmissiven Nah-Infrarot-(Nah-IR)Analyse, um die Absorption bei einer oder mehreren glucosespezifischen Wellenlängen zu messen, und können an einer geeigneten Stelle in Kontakt mit dem Patienten gebracht werden, wie etwa an einer Fingerspitze, in einer Hautfalte, am Augenlid oder an einer Unterarmfläche, um das Rohsignal zu erhalten. In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird ein Biosensor verwendet, der ein elektrochemisches Sensorelement umfasst.
Ein „Biosensor" oder eine „Biosensorvorrichtung" umfasst (aber ohne Beschränkung auf) ein „Sensorelement", welches eine „Biosensorelektrode" oder „Sensorelektrode" oder „Arbeitselektrode" umfasst (aber ohne auf diese beschränkt zu sein), welche sich auf die Elektrode bezieht, die überwacht wird, um die Menge an elektrischem Signal zu einem bestimmten Zeitpunkt oder über einen gegebenen Zeitraum zu bestimmen, woraufhin dieses Signal mit der Konzentration einer chemischen Verbindung korreliert wird. Die Sensorelektrode umfasst eine reaktive Fläche, die den Analyten, oder ein Derivat des Analyten, in ein elektrisches Signal umwandelt. Die reaktive Fläche kann aus jedem elektrisch leitenden Material bestehen, wie etwa, aber ohne Beschränkung auf, aus Metallen der Platingruppe (einschließlich Platin, Palladium, Rhodium, Ruthenium, Osmium und Iridium), Nickel, Kupfer und Silber, sowie aus Oxiden und Dioxiden dieser Metalle und aus Kombinationen oder Legierungen der genannten Metalle, die auch Kohlenstoff einschließen können. Einige für die Konstruktion von amperometrischen Biosensoren geeignete katalytische Materialien, Membranen und Herstellungstechnologien sind in Newman, J. D., et al. (1995) Analytical Chemistry 67: 4594–4599, beschrieben.
Das „Sensorelement" kann außer der Sensorelektrode auch andere Bestandteile umfassen, beispielsweise eine „Bezugselektrode" und eine „Gegenelektrode". Der Begriff „Bezugselektrode" wird hier zur Bezeichnung einer Elektrode verwendet, die ein Bezugspotenzial bereitstellt, z. B. kann ein Potenzial zwischen einer Bezugselektrode und einer Arbeitselektrode hergestellt werden. Der Begriff „Gegenelektrode" wird zur Bezeichnung einer Elektrode in einem elektrochemischen Stromkreis verwendet, die als Stromquelle oder Leistungsverbraucher dient, um den elektrochemischen Stromkreis zu vervollständigen. Zwar ist die Verwendung einer Gegenelektrode nicht unbedingt notwendig, wenn eine Bezugselektrode im Stromkreis eingeschlossen ist und die Elektrode in der Lage ist, als Gegenelektrode zu funktionieren, aber es wird bevorzugt, dass jeweils eine separate Gegen- und Bezugselektrode vorhanden ist, da das von der Bezugselektrode bereitgestellte Bezugspotenzial am stabilsten ist, wenn es im Gleichgewicht steht. Falls die Bezugselektrode außerdem auch als Gegenelektrode fungieren muss, kann der durch die Bezugselektrode fließende Strom dieses Gleichgewicht stören. Daher werden separate Elektroden als Gegen- und Bezugselektrode bevorzugt.
In einer Ausführungsform umfasst die „Gegenelektrode" des „Sensorelements" eine „bimodale Elektrode". Der Begriff „bimodale Elektrode" bezieht sich in der Regel auf eine Elektrode, die in der Lage ist, nicht gleichzeitig beispielsweise sowohl als Gegenelektrode (des „Sensorelements") als auch als iontophoretische Elektrode (des „Probenentnahmemechanismus") zu funktionieren, wie beispielsweise in US-Patent Nr. 5,954,685 beschrieben.
Die Begriffe „reaktive Oberfläche" und „reaktive Fläche” werden hier miteinander austauschbar verwendet, um die Oberfläche der Sensorelektrode zu bezeichnen, die: (1) in Kontakt mit der Oberfläche eines ionenleitfähigen Materials steht, welches einen Analyten enthält oder durch das ein Analyt oder ein Derivat eines Analyten von einer Quelle derselben fließt, (2) ein katalytisches Material (z. B. ein Metall der Platingruppe, Platin, Palladium, Rhodium, Ruthenium oder Nickel und/oder Oxide, Dioxide und Kombinationen oder Legierungen derselben) umfasst oder ein Material umfasst, das Stellen für die elektrochemische Reaktion bereitstellt, (3) ein chemisches Signal (beispielsweise Wasserstoffperoxid) in ein elektrisches Signal (z. B. einen elektrischen Strom) umwandelt, und (4) die Elektrodenoberfläche bestimmt, die, wenn sie aus einem reaktiven Material zusammengesetzt ist, ausreicht, um die elektrochemische Reaktion in einer Rate zu treiben, die ausreicht, um ein nachweisbares, reproduzierbar messbares, elektrisches Signal zu erzeugen, das mit der im Elektrolyten vorhandenen Analytenmenge korrelierbar ist.
Ein „ionenleitfähiges Material" bezieht sich auf jedes Material, das Ionenleitfähigkeit bereitstellt und durch das elektrochemisch aktive Spezies diffundieren können. Das ionenleitfähige Material kann beispielsweise ein festes, flüssiges oder halbfestes (z. B. in Form eines Gels) Material sein, das einen Elektrolyten umfasst, der vorwiegend aus Wasser und Ionen (z. B. Natriumchlorid) zusammengesetzt sein kann und im Allgemeinen 50% oder mehr Gewichtsprozent Wasser umfasst. Das Material kann in Form eines Hydrogels, eines Schwamms oder Kissens (z. B. mit einer Elektrolytlösung getränkt) sein oder kann jedes andere Material sein, das einen Elektrolyten enthalten kann und den Durchtritt einer elektrochemisch aktiven Spezies, insbesondere des Analyten von Interesse, erlauben kann. Einige beispielhafte Hydrogelrezepturen sind in WO 97/02811 , veröffentlicht am 30. Januar 1997, beschrieben. Das ionenleitfähige Material kann ein Biozid umfassen. Beispielsweise können während der Fertigung einer AutoSensor-Baugruppe ein Biozid oder mehrere Biozide in das ionenleitfähige Material integriert werden. Biozide von Interesse sind u. a. (aber ohne Beschränkung auf) Verbindungen wie etwa Chlorkohlenwasserstoffe, Organmetalle, Wasserstoff freisetzende Verbindungen, Metallsalze, organische Schwefelverbindungen, Phenolverbindungen (u. a., aber ohne Beschränkung auf, verschiedene Flüssigkonservierungsmittel von Nipa Hardwicke Inc., die unter den Markennamen Nipastat^©, Nipaguard^©, Phenosept^©, Phenonip^©, Phenoxetol^© und Nipacide^© eingetragen sind), quartäre Ammoniumverbindungen, Tenside und andere membranstörende Mittel (u. a., aber ohne Beschränkung auf, Undecylensäure und ihre Salze), Kombinationen derselben und Ähnliche.
Der Begriff „Puffer" bezieht sich auf ein oder mehr Bestandteile, die zu einer Rezeptur hinzugefügt werden, um den pH-Wert der Rezeptur anzupassen oder aufrechtzuerhalten.
Der Begriff „Elektrolyt" bezieht sich auf einen Bestandteil des ionenleitfähigen Mediums, der es dem Ionenstrom ermöglicht, innerhalb des Mediums zu fließen. Dieser Bestandteil des ionenleitfähigen Mediums kann ein oder mehr Salze oder Pufferbestandteile sein, ist aber nicht auf diese Materialien beschränkt.
Der Begriff „Sammelreservoir" wird zur Beschreibung jeder geeigneten Einschlussmethode oder Vorrichtung zum Einschließen einer aus einem biologischen System extrahierten Probe verwendet. Beispielsweise kann das Sammelreservoir ein Behälter sein, der ein ionenleitfähiges Material enthält (z. B. Wasser mit Ionen), oder es kann ein Material sein, wie etwa ein schwammartiges Material oder hydrophiles Polymer, das verwendet wird, um das Wasser an Ort und Stelle zu halten. Solche Sammelreservoire können die Form eines Hydrogels annehmen (beispielsweise in der Gestalt einer Scheibe oder eines Kissens). Hydrogele werden in der Regel als „Sammeleinsätze" bezeichnet. Andere geeignete Sammelreservoire sind u. a., aber ohne Beschränkung auf, Röhrchen, Fläschchen, Streifen, Kapillarsammelvorrichtungen, Kanülen und miniaturisierte geätzte, abladierte oder geformte Fließbahnen.
Eine „Sammeleinsatzschicht" ist eine Schicht einer Anordnung oder eines Laminats, die ein Sammelreservoir (oder einen Sammeleinsatz) umfasst und beispielsweise zwischen einer Abdeckschicht und einer Halteschicht angeordnet ist.
Ein „Laminat" bezieht sich auf Strukturen, die aus mindestens zwei aneinander haftenden oder verbundenen Schichten zusammengesetzt sind. Die Schichten können durch Schweißen oder anhand von Haft- oder Klebemitteln miteinander verbunden sein. Beispiele für Schweißen sind u. a. (aber ohne Beschränkung auf) die Folgenden: Ultraschallschweißen, Heißverklebung und induktiv gekoppelte örtliche Erwärmung, gefolgt von örtlichem Fluss. Beispiele für häufig verwendete Haft- oder Klebemittel sind u. a., aber ohne Beschränkung auf, chemische Verbindungen wie etwa Cyanacrylat-Klebstoffe und Epoxidharze, sowie Klebstoffe, die folgende physikalische Eigenschaften aufweisen wie (aber ohne Beschränkung auf) die Folgenden: druckempfindliche Haftkleber, warmhärtende Klebstoffe, Kontaktkleber und wärmeempfindliche Haftkleber.
Eine „Sammelanordnung" bezieht sich auf Strukturen, die aus mehreren Schichten bestehen, wobei die Anordnung mindestens eine Sammeleinsatzschicht umfasst, wie zum Beispiel ein Hydrogel. Ein Beispiel für eine Sammelanordnung, wie die, auf die in der vorliegenden Erfindung Bezug genommen wird, ist eine Abdeckschicht, Sammeleinsatzschicht und eine Halteschicht, wobei die Schichten in zweckmäßiger funktioneller Beziehung zueinander gehalten sind, aber es sich nicht unbedingt um ein Laminat handeln muss (d. h. die Schichten sind eventuell nicht miteinander verbunden oder verklebt. Die Schichten können beispielsweise mittels Einrastgeometrie oder Reibung zusammengehalten werden).
Der Begriff „Abdeckschicht" bezieht sich auf einen Bestandteil der Sammelanordnung, der im Wesentlichen planar ist und in der Regel sowohl mit dem biologischen System als auch mit der Sammeleinsatzschicht in Kontakt steht (siehe beispielsweise US-Patente Nr. 5,735,273 , 5,827,183 und 6,201,979 ).
Der Begriff „Gel-Halteschicht" oder „Gel-Halter" bezieht sich auf einen Bestandteil einer Sammelanordnung, die im Wesentlichen Planar ist und in der Regel sowohl mit der Sammeleinsatzschicht als auch mit der Elektrodenanordnung in Kontakt steht.
Der Begriff „Stützschale" bezieht sich in der Regel auf eine starre, im Wesentlichen Planare Plattform und dient zum Abstützen und/oder Ausrichten der Elektrodenanordnung und der Sammelanordnung. Die Stützschale stellt eine Möglichkeit zum Anordnen der Elektrodenanordnung und der Sammelanordnung im Probenentnahmesystem bereit.
Eine „AutoSensor-Anordnung" bezieht sich auf eine Struktur, die im Allgemeinen eine Abdeckschicht, eine Sammeleinsatzschicht, eine Gel-Halteschicht, eine Elektrodenanordnung und eine Stützschale umfasst. Die AutoSensor-Anordnung kann außerdem Einlagen umfassen, wenn die Schichten in annähernder, funktioneller Beziehung zueinander gehalten werden. Beispielhafte Sammelanordnungen und AutoSensor-Strukturen sind beispielsweise in der Internationalen Veröffentlichung Nummer WO 99/58190 , veröffentlicht am 18. November 1999, und in den US-Patenten Nr. 5,735,273 und 5,827,183 beschrieben. Die Abdeck- und Halteschichten sind vorzugsweise aus Materialien zusammengesetzt, die im Wesentlichen für den Analyten (das chemische Signal), der (das) nachgewiesen werden soll, undurchlässig sind; allerdings kann das Material für andere Substanzen durchlässig sein. Unter „im Wesentlichen undurchlässig" ist zu verstehen, dass das Material den Transport des chemischen Signals verringert oder eliminiert (z. B. mittels Diffusion). Das Material kann einen geringen Grad an chemischem Signaltransport zulassen, unter der Voraussetzung, dass das chemische Signal beim Durchtritt durch das Material keine signifikanten Kantenwirkungen an der Sensorelektrode auslöst.
Die Begriffe „etwa" oder „ungefähr" in Zusammenhang mit einem numerischen Wert beziehen sich auf diesen numerischen Wert plus oder minus 10 Maßeinheiten (d. h. Prozent, Gramm, Grad oder Volt), vorzugsweise waren dies plus oder minus 5 Maßeinheiten, noch bevorzugter wären plus oder minus 2 Maßeinheiten, und am meisten bevorzugt wäre plus oder minus 1 Maßeinheit.
Unter dem Begriff „gedruckt" ist ein im Wesentlichen gleichförmiges Aufbringen einer Elektrodenrezeptur auf eine Oberfläche eines Substrats (d. h. des Untergrunds) zu verstehen. Für den Fachmann wird ersichtlich sein, dass eine Vielzahl von Techniken verwendet werden können, um das im Wesentlichen gleichförmige Aufbringen eines Materials auf ein Substrat zu bewerkstelligen, z. B. Rollentiefdruck, Extrusionsbeschichten, Siebbeschichten, Sprühen, Lackieren, Galvanisieren (Elektroplattieren), Laminieren oder Ähnliches.
Der Begriff „physiologische Wirkung" umfasst in dem Patenten hervorgerufene Wirkungen, die den Zweck einer Therapie erzielen. In bevorzugten Ausführungsformen bedeutet eine physiologische Wirkung, dass die Symptome des behandelten Patienten verhindert oder abgeschwächt werden. Beispielsweise wäre eine physiologische Wirkung eine Wirkung, die zur Verlängerung der Überlebenszeit eines Patienten führt.
„Parameter" bezieht sich auf eine willkürliche Konstante oder Variable, die so in einem mathematischen Ausdruck erscheint, dass ihre Änderung verschiedene Fälle des dargestellten Phänomens ergibt (McGraw-Hill Dictionary of Scientific and Technical Terms, S. P. Parker, ed., Fifth Edition, McGraw-Hill Inc., 1994). Ein Parameter ist eine beliebige aus einer Gruppe von Eigenschaften, deren Werte die Merkmale oder das Verhalten von etwas bestimmen.
„Abklingen" bezieht sich auf eine allmähliche Verminderung der Größenordnung einer Menge, beispielsweise eines Stroms, der anhand einer Sensorelektrode nachgewiesen wird, wobei der Strom mit der Konzentration eines bestimmten Analyten korreliert und wobei der nachgewiesene Strom sich allmählich verringert, aber die Konzentration des Analyten sich nicht verringert.
„Sprung” oder „übersprungene" Signale beziehen sich auf Daten, die den vorbestimmten Kriterien nicht entsprechen (beispielsweise fehlerbedingte Kriterien, wie in US-Patent Nr. 6,233,471 beschrieben). Eine übersprungene Ablesung, ein Signal oder ein Messwert ist in der Regel als nicht zuverlässig oder nicht gültig abgelehnt worden (d. h. ein „Sprungfehler" wurde erzeugt), weil diese nicht mit Datenintegritätsprüfungen übereinstimmen, beispielsweise wenn ein Signal einer Datenüberprüfung unterzogen wird, die inkorrekte Signale ungültig macht; dies basiert auf einem nachgewiesenen Parameter, der auf ein schlechtes oder inkorrektes Signal hinweist.
Der Begriff „Taylor Series Exponential Smoothing Function („TSES")" umfasst mathematische Funktionen (Algorithmen) zum Vorhersagen des Verhaltens einer Variablen zu einem unterschiedlichen Zeitpunkt, wobei die Steigung und die Änderungsrate der Steigung einbezogen wird. Ein Beispiel für eine TSES-Funktion, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung nützlich ist, ist eine TSES-Funktion, die durch folgende Formel dargestellt wird:
wobei: αeine optimierbare Variable ist, die eine reelle Zahl zwischen 0 und 1 ist und auf der Grundlage der jeweiligen erhaltenen Messungen und der Beziehung zwischen diesen Messungen und den tatsächlichen Ergebnissen angepasst wird; n ein gleichmäßig beabstandetes Zeitintervall ist; und y eine Analytenkonzentration oder ein Signal ist, das in eine Analytenkonzentration umgewandelt wird, wobei die Signalmessung optimiert ist, um zu den angestrebten Ergebnissen zu passen, z. B. um einer Bezugsanalytenkonzentration zu entsprechen (siehe beispielsweise US-Patent Nr. 6,272,364 , erteilt am 7. August 2001; WO 99 58973 , veröffentlicht am 18. November 1999).
Ein „zukünftiger Zeitpunkt" bezieht sich auf den Zeitpunkt in der Zukunft, an dem die Konzentration des Analyten von Interesse oder eines anderen Parameterwerts vorhergesagt wird. In bevorzugten Ausführungsformen bezieht sich dieser Begriff auf einen Zeitpunkt, der um ein Zeitintervall voraus ist, wobei ein Zeitintervall die Menge an Zeit ist, die zwischen der Probenentnahme und den Messereignissen liegt.
2.0 MODI ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Bevor die vorliegende Erfindung ausführlich beschrieben wird, muss darauf hingewiesen werden, dass diese Erfindung nicht auf bestimmte Formulierungen (Rezepturen) oder Prozessparameter beschränkt ist, da diese selbstverständlich variieren können. Es muss außerdem darauf hingewiesen werden, dass die hier verwendete Terminologie lediglich dem Zweck dient, bestimmte Ausführungsformen der Erfindung zu beschreiben, und nicht einschränkend sein soll.
Zwar können in der Praxis der vorliegenden Erfindung auch eine Reihe von anderen Methoden und Materialien, die den hier beschriebenen ähneln oder diesen gleichwertig sind, verwendet werden, aber in der vorliegenden Anmeldung sind die bevorzugten Materialien und Methoden beschrieben.
2.1 ALLGEMEINE ÜBERSICHT ÜBER DIE ERFINDUNG
Die Hypoglykämie ist die wichtigste akute Komplikation von Diabetes und stellt eines der wichtigsten Hindernisse beim Erzielen der optimalen Blutzuckereinstellung dar. Die nächtliche Hypoglykämie kann besonders problematisch für viele Patienten sein. Die hier vorgeschlagene Forschung verwendet aus einem Datenstrom erhaltene Informationen, z. B. häufig erhaltene Glucosewerte, Hautleitfähigkeits- oder Temperaturablesungen, die durch eine Glucose-Überwachungsvorrichtung mit häufiger Probenentnahme erzeugt werden, z. B. das GlucoWatch Biographer System, gekoppelt mit einer Zeitreihenvorhersagestrategie, um beginnende hypoglykämische Ereignisse vorherzusagen und den Anwender zu warnen.
Die Erfindung wird in der vorliegenden Anmeldung unter Bezugnahme auf das GlucoWatch Biographer-System als Beispiel für ein Glucoseüberwachungssystem beschrieben, das in der Lage ist, häufige Ablesungen der Glucosemenge oder -konzentration für einen Anwender bereitzustellen. Das GlucoWatch Biographer-System extrahiert (entnimmt) Glucose mittels Umkehriontophorese durch die Haut und misst die extrahierte Glucose mit einem amperometrischen Biosensor. Glucosemesswerte können beispielsweise alle zwanzig Minuten über einen zwölfstündigen Messzeitraum gewonnen werden. Großangelegte klinische Prüfungen dieser Vorrichtung an diabetischen Patients sind bereits abgeschlossen (Tierney, M. J., et al., Annals of Medicine, 32, 632–641 (2000); Tierney, M. J., et al., Diabetes Technology and Therapeutics, 2 (2), 197–205 (2000); Tamada, J. A., et al., J. Am. Med. Assoc. 282, 1839–44 (1999)).
Ein wichtiger Nachteil des derzeitigen Paradigmas der diskreten Blutzuckermessungen für die Blutzucker-Selbstkontrollwerte (SMBG-Werte) für Diabetiker besteht darin, dass die geringe Anzahl der pro Tag durchgeführten Messungen (durchschnittlich 1,8 Ablesungen pro Tag) nicht ausreicht, um Blutzuckerexkursionen nachzuverfolgen, die zwischen den Messungen auftreten. Eine häufigere Überwachung ist sowohl zur Ermittlung des normalen Tages-Blutzuckerprofils als auch zum Nachweis hypoglykämischer Ereignisse wünschenswert. Das GlucoWatch Biographer-System misst den Glucosespiegel alle 20 Minuten, und seine Nachverfolgung des Blutglucosespiegels ist nachweislich genau. Außerdem löst das GlucoWatch Biographer-System einen hörbaren Alarm aus, wenn der gemessene Glucosespiegel unter einen von dem Anwender einstellbaren unteren Glucoseschwellwert abfällt oder wenn der gemessene Glucosespiegel zwischen aufeinanderfolgenden Ablesungen rasch abfällt. Das derzeitige GlucoWatch Biographer-System kann zwar das Vorliegen von hypoglykämischen Bedingungen genau nachweisen, ist aber zur Zeit noch nicht fähig, hypoglykämische Ereignisse vorauszusagen.
Experimente, die zur Stützung der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden, weisen auf Methoden hin, die die Fähigkeit des GlucoWatch Biographer-Systems zum Vorhersagen von hypoglykämischen Ereignissen verbessern können, indem (i) der kontinuierliche Strom von Glucosemesswerten mit anderen physiologischen Maßen kombiniert wird, die Indikatoren für Hypoglykämie sind, beispielsweise (ii) Hauttemperatur und/oder (iii) Schweiß. In einer bevorzugten Ausführungsform ergibt sich durch Kombinationen dieser drei physiologischen Parameter ein robusterer Prädiktor für Hypoglykämie.
Außerdem verwendet eine weitere Methode einen Zeitreihenvorhersagealgorithmus. Dieses Verfahren verwendet mehrere vorausgegangene Ablesungen, um mit ausreichender Genauigkeit den Glucosespiegel in der kurzfristigen Zukunft vorherzusagen. Daher könnte diese Technik zum Vorhersagen einer beginnenden Hypoglykämie verwendet werden. Der Zeitreihenvorhersagealgorithmus wurde in der ebenfalls vorgenommenen, parallel anhängigen Anmeldung Nr. WO 99/58973 , veröffentlicht am 18. November 1999, beschrieben. Auf dieser Methode basierende Vorhersagen werden mit Vorhersagen kombiniert, die auf den oben beschriebenen Methoden basieren.
Entsprechend können die vorausgehenden Methoden wie folgt zusammengefasst werden. Es werden eine Reihe von Bedingungsangaben gemacht, die zu einer Vorhersage eines hypoglykämischen Ereignisses führen. Solche Bedingungsangaben können auf mehreren Prozessen basieren, beispielsweise einem ersten Prozess, z. B. Vorhersage eines hypoglykämischen Ereignisses in Verbindung mit Informationen, die auf derzeitigen Blutzuckerwerten basieren, und/oder einem zweiten Prozess, z. B. Vorhersage eines hypoglykämischen Ereignisses in Verbindung mit einer temperaturbasierten Vorhersage, und/oder einem dritten Prozess, z. B. Vorhersage eines hypoglykämischen Ereignisses in Verbindung mit einer auf der Hautleitfähigkeit basierenden Vorhersage. Ein hypoglykämisches Ereignis kann mittels eines beliebigen dieser Prozesse oder mit allen diesen Prozessen vorhergesagt werden (oder mittels eines Prozesses, der all diese Prozesse kombiniert). Diese Information wird dann mit Informationen z. B. aus einem vierten Prozess gekoppelt, wie etwa Vorhersage eines hypoglykämischen Ereignisses auf der Grundlage eines zukünftigen Werts, der durch einen Zeitreihenalgorithmus vorhergesagt wird. Die Informationen aus mehreren dieser Prozesse oder allen diesen Prozessen können dann zusammen ausgewertet werden. Je mehr Prozesse ein hypoglykämisches Ereignis vorhersagen, desto wahrscheinlicher ist es, dass die Vorhersage eines hypoglykämischen Ereignisses korrekt ist. Entsprechend ergibt sich durch das Kombinieren der Vorhersagen dieser Prozesse ein robusterer Prädiktor für hypoglykämische Ereignisse.
2.2 BESCHREIBUNG EINES BEISPIELHAFTEN GLUCOSEÜBERWACHUNGSSYSTEMS
In der Praxis der vorliegenden Erfindung können zahlreiche Glucoseüberwachungssysteme verwendet werden. In der Regel umfasst das zur Überwachung des Spiegels einer ausgewählten Glucose in einem Zielsystem verwendete Überwachungssystem eine Probenentnahmevorrichtung, die eine glucosehaltige Probe bereitstellt, und eine Sensorvorrichtung, welche die Menge oder Konzentration von Glucose oder ein mit der Glucosemenge oder -konzentration in der Probe verbundenes Signal nachweist.
Ein beispielhaftes Glucoseüberwachungssystem, das häufige Messungen von Glucosemengen oder -konzentrationen bereitstellt, ist das GlucoWatch Biographer-System. Dieses System ist ein am Körper tragbares, nicht invasives Glucoseüberwachungssystem, das automatisch alle zwanzig Minuten eine Glucoseablesung bereitstellt. Das GlucoWatch Biographer-System weist mehrere Vorteile auf, u. a., aber ohne Beschränkung auf, die Tatsache, dass es nicht invasiv und unaufällig ist und somit häufigere Glucosetests bei Menschen (oder Tieren) mit Diabetes fördert. Größere klinische Bedeutung hat allerdings die Häufigkeit der bereitgestellten Informationen. Vor dem GlucoWatch Biographer-System gab es keine Methode zur häufigen Glucosemessung außer invasiven Möglichkeiten, bei denen oftmals eine stationäre Versorgung erforderlich war (Mastrototaro, J. J., and Gross, T. M., Clinical Results from the MiniMed Continuous Glucose Monitoring System, Proc. 31^st Annual Oak Ridge Conference, April, 1999). Das GlucoWatch Biographer-System stellt eine häufigere Überwachung, wie sie oftmals von Ärzten gewünscht wird, in einer automatischen, nicht invasiven und anwenderfreundlichen Weise bereit. Da das System automatisch ist, kann die Überwachung selbst dann fortgesetzt werden, wenn der Anwender schläft oder ansonsten nicht in der Lage ist, den Test durchzuführen.
Das GlucoWatch Biographer-System umfasst: (a) den iontophoretischen Transport von Glucose durch die Haut für die nicht invasive Glucoseprobenentnahme, (b) einen elektrochemischen Biosensor zum Messen der Glucosekonzentration, und (c) einen intelligenten Datenverarbeitungsalgorithmus, der die Biosensor-Rohsignale in Glucosemesswerte umwandelt und gleichzeitig eine Absicherung gegen fehlerhafte Ergebnisse anhand von Datenpunktprüfprogrammen bereitstellt. Diese Aspekte des Systems werden im Folgenden kurz beschrieben; eine umfassendere Beschreibung ist in den Veröffentlichungen zu finden, auf die in dem obigen Abschnitt „Definitionen" verwiesen wird.
Der erste Aspekt des Systems ist die iontophoretische Extraktion von Glucose. Viele kleine Moleküle werden entweder auf passive Weise oder unterstützt durch die Haut transportiert. Der passive Transport von Verbindungen wie etwa Nikotin, Östradiol, Testosteron usw. stellt die Grundlage der transdermalen Arzneimittelverabreichung dar (Hautpflaster). Der Transport durch die menschliche Haut kann durch das Anlegen eines elektrischen Feldgradienten deutlich verbessert werden. Die Anwendung eines schwachen elektrischen Stroms zur Verbesserung des Transports wird allgemein als Iontophorese bezeichnet.
Der iontophoretische Transport durch die Haut kann in jede der beiden Richtungen erfolgen (Glikfeld, P., et al., Pharm. Res. 6, 988–990 (1989)). Insbesondere wurde gezeigt, dass kleine Moleküle wie etwa Glucose, Ethanol und Theophyllin leicht durch die Haut und in eine externe Sammelkammer transportiert werden. Da der Transport durch die Haut in entgegengesetzter Richtung wie bei der iontophoretischen Arzneimittelverabreichung erfolgt, wurde diese Wirkung als „Umkehriontophorese" beschrieben ( US-Patent Nr. 5,362,307 , erteilt am 8. November 1994; US-Patent Nr. 5,279,543 , erteilt am 18. Januar 1994; US-Patent Nr. 5,730,714 , erteilt am 24. März 1998). Eigentlich wird der Transport, da Glucose ein ungeladenes Molekül ist, mittels Elektroosmose erzielt. Ergebnisse von Analysen anhand des GlucoWatch Biographer-Systems zeigten die enge Korrelation der extrahierten Glucose mit Blutzucker (Tamada, J. A., et al., JAMA 282: 1839–1844, 1999).
Der zweite Aspekt des Systems betrifft die Verwendung eines elektrochemischen Glucose-Biosensors. Das GlucoWatch Biographer-System verwendet eine elektrochemische Biosensor-Anordnung zur Quantifizierung der durch die Haut extrahierten Glucose. Im GlucoWatch Biographer-System sind zwei Biosensoren enthalten (1). Jeder Biosensor umfasst ein Hydrogelkissen, welches das Enzym Glucoseoxidase (GOx) enthält, und einen Satz von Elektroden. Eine Oberfläche des Hydrogelkissens berührt die Haut, während die entgegengesetzte Oberfläche in Kontakt mit dem Biosensor und den Iontophoreseelektroden tritt. Die Hydrogelkissen haben zwei Funktionen. Während der Iontophorese dienen die Kissen als elektrische Kontakte mit der Haut und den Sammelreservoiren für die extrahierte Glucose. Während des mit dem Messen beschäftigten Teils des Zyklus reagiert die durch die Haut extrahierte Glucose mit der GOx in den Hydrogelkissen anhand der Reaktion:
Das durch diese Reaktion produzierte H₂O₂ wird dann amperometrisch an der Platin-/Kohlenstoff-Arbeitselektrode des Sensors nachgewiesen. Der gemessene integrierte Sensorstrom ist proportional zu der Konzentration von H₂O₂, und letzlich zu der extrahierten Glucosemenge. Die Extraktions- und Messanteile des Zyklus erfolgen nacheinander, und der Zyklus wiederholt sich, so dass alle zwanzig Minuten eine Glucosemessung bereitgestellt wird.
Damit es praktisch für den Anwender ist, wurde das GlucoWatch Biographer-System als miniaturisierte Vorrichtung entwickelt, die am Handgelenk, Unterarm, Oberarm oder an einem anderen Körperteil getragen werden kann. Die dauerhafte Komponente des GlucoWatch Biographer-Systems enthält die Elektronik für die Biosensoren und die Iontophorese, einen Mikroprozessor, Datenspeicher und ein LCD-Display. Auf der Hautseite der Vorrichtung sind zwei Sätze von Biosensoren und Iontophoreseelektroden angebracht (z. B. eine Verbrauchskomponente, der AutoSensor). 1 zeigt eine schematische Darstellung des AutoSensors des GlucoWatch Biographer-Systems.
In 1 ist eine auseinandergezogene Ansicht von Beispielkomponenten mit einer Ausführungsform eines AutoSensors zur Verwendung in einem iontophoretischen Probenentnahmesystem dargestellt. Die AutoSensor-Komponenten umfassen zwei Biosensor-/Iontophoreseelektrodenanordnungen, 104 und 106, die jeweils eine ringförmige iontophoretische Elektrode aufweisen, 108 bzw. 110, welche eine Biosensor-Elektrode 112 und 114 kreisförmig umgibt. Die Elektrodenanordnungen 104 und 106 sind auf ein polymeres Substrat 116 gedruckt, welches in einer Sensorschale 118 gehalten wird. Eine Sammelreservoiranordnung 120 ist über den Elektrodenanordnungen angeordnet, wobei die Sammelreservoiranordnung zwei Hydrogeleinsätze 122 und 124 umfasst, die durch eine Gel-Halteschicht 126 und eine Abdeckschicht 128 an Ort und Stelle gehalten werden. Es können auch weitere Trenneinlagen in der Anordnung enthalten sein, beispielsweise eine Patienteneinlage 130 und eine Pflugfalzeinlage 132. In einer Ausführungsform umfassen die Elektrodenanordnungen bimodale Elektroden. Es kann eine Abdeckschicht 128 vorhanden sein (beispielsweise wie in der PCT-Veröffentlichung Nr. WO 97/10356 , veröffentlicht am 20. März 1997, und in den US-Patenten Nr. 5,735,273 , 5,827,183 , 6,141,573 und 6,201,979 beschrieben). Andere AutoSensor-Ausführungsformen sind in WO 99/58190 , veröffentlicht am 18. November 1999, beschrieben.
Die Abdeck- und Halteschichten sind vorzugsweise aus Materialien zusammengesetzt, die im Wesentlichen für den nachzuweisenden Analyten (z. B. Glucose) undurchlässig sind (siehe beispielsweise US-Patente Nr. 5,735,273 und 5,827,183 ). Unter „im Wesentlichen undurchlässig" ist zu verstehen, dass das Material den Transport des Analyten verringert oder eliminiert (z. B. mittels Diffusion). Das Material kann einen geringen Grad an Analytentransport zulassen, unter der Voraussetzung, dass der Analyt beim Durchtritt durch das Material keine signifikanten Kantenwirkungen an der Sensorelektrode auslöst, die in Verbindung mit den Abdeck- und Halteschichten verwendet wird. Beispiele für Materialien, die zum Bilden der Schichten verwendet werden können, sind u. a., aber ohne Beschränkung auf, Polyester, Polyesterderivate, andere polyesterartige Materialien, Polyurethan, Polyurethanderivate und andere polyurethanartige Materialien.
Die in der auseinandergezogenen Ansicht in 1 gezeigten Komponenten sind zur Verwendung in einem automatischen Probenentnahmesystem vorgesehen, das so konfiguriert ist, dass es wie eine normale Armbanduhr getragen werden kann, wie beispielsweise in PCT-Veröffentlichung Nr. WO 96/00110 , veröffentlicht am 4. Januar 1996, beschrieben. Das Armbanduhrgehäuse kann weiterhin angemessene Elektronikteile (z. B. einen oder mehrere Mikroprozessor(en), Speicher, Display und andere Schaltkreiskomponenten) und Stromquellen zum Betreiben des automatischen Probenentnahmesystems enthalten. Der Mikroprozessor oder die mehreren Mikroprozessoren kann bzw. können für die Steuerung einer Vielzahl von Funktionen verantwortlich sein, u. a., aber ohne Beschränkung auf, eine Probenentnahmevorrichtung, eine Sensorvorrichtung, Aspekte des Messzyklus (beispielsweise Zeitablauf der Probenentnahme und der Messung, und Polaritätswechsel zwischen den Elektroden), Konnektivität, Rechenmethoden, unterschiedliche Aspekte der Datenmanipulation (beispielsweise Erfassung, Aufzeichnung, Abruf, Vergleich und Berichterstattung), usw.
Der dritte Aspekt des Systems ist ein intelligenter Datenverarbeitungsalgorithmus, der die Biosensor-Rohsignale in Glucosemesswerte umwandelt und gleichzeitig anhand von Datenpunktprüfprogrammen eine Absicherung gegen fehlerhafte Ergebnisse bereitstellt. Die von den Biosensoren erhaltenen Stromrohdaten müssen in einen äquivalenten Blutzuckerwert umgewandelt werden. Gleichungen zum Durchführen dieser Datenkonvertierung wurden an einem großen Datensatz entwickelt, optimiert und validiert, der aus GlucoWatch Biographer- und Bezugs-Blutzuckermesswerten aus klinischen Prüfungen an diabetischen Patienten bestand (siehe beispielsweise WO 018289A1 , veröffentlicht am 6. April 2000). Dieser Datenkonvertierungsalgorithmus ist in einen dedizierten Mikroprozessor in dem GlucoWatch Biographer-System programmiert. Die Software enthält außerdem Prüfprogramme zum Ausschließen von Stördatenpunkten, die nicht den objektiven a-priori-Kriterien entsprechen (z. B. Daten, die Rauschen über einem bestimmten Schwellwert enthalten). Beispielhafte Signalverarbeitungsanwendungen sind u. a., aber ohne Beschränkung auf, die in den US-Patenten Nr. 6,144,869 , 6,233,471 , 6,180,416 dargestellten.
Neben den zwei Glucose-Biosensoren enthält das GlucoWatch Biographer-System außerdem einen Temperatursensor und einen Hautleitfähigkeitssensor. Die Dateneingabe vom Temperatursensor wird verwendet, um die im Verlauf von großen Wärmeexkursionen erhaltenen Datenpunkte auszuschließen. Die Hautleitfähigkeitsdateneingabe wird verwendet, um Daten auszuschließen, die erhalten werden, wenn der Patient viel schwitzt, da Schweiß Glucose enthält, wodurch der für die extrahierte Probe erhaltene Wert beeinträchtigt werden könnte. Daher lehnen diese verschiedenen Datenprüfprogramme Datenpunkte ab, die falsche Glucoseinformationen liefern könnten. Die übrigen Datenpunkte sind dann für die klinische Verwendung geeignet.
Das GlucoWatch Biographer-System ist in einem Kunststoffgehäuse untergebracht, das in der Regel am Arm mit einem Armband an Ort und Stelle gehalten wird. Als primäre Stromquelle dient eine AAA-Batterie, und zusätzlich ist eine Pufferbatterie vorhanden. Die GlucoWatch Biographer-Schaltkreise umfassen einen Mikroprozessor und einen speziell angepassten (Application specific integrated circuit (ASIC))-Chip, der die Schaltungen für den Betrieb der Iontophorese- und Biosensor-Funktionen enthält. Der vorhandene Speicher reicht zum Speichern von bis zu 4000 Glucosemesswerten aus, was bei täglicher Verwendung die Daten für ungefähr drei Monate wären. Ein LCD-Display und vier Drucktasten auf der Vorderseite des GlucoWatch Biographer-Systems stellen zusammen die Benutzerschnittstelle dar und erlauben es dem Anwender, die Funktionen des Messgeräts zu steuern und auf seine Bedürfnisse einzustellen sowie Uhrzeit und Datum, Glucosemesswerte und den Betriebsstatus des GlucoWatch Biographer-Systems anzuzeigen. Die Daten können auch über einen seriellen Schnittstellenadapter zu einem PC heruntergeladen werden.
Als Teil der Softwaresteuerung kann der Anwender die oberen und unteren Glucosealarmschwellwerte einstellen. Wenn das GlucoWatch Biographer-System einen Glucosewert misst, der außerhalb dieser Alarmwerte liegt, wird ein Alarmton ausgegeben, der der Anwender auf die Situation aufmerksam macht.
Der Einwegabschnitt des GlucoWatch Biographer-System ist der AutoSensor, der zwei Sätze von Biosensor- und Iontophoreseelektroden und die dazugehörigen Hydrogelscheiben umfasst, die durch eine Abdeckschicht in einer zuvor ausgerichteten Anordnung gehalten werden. Der AutoSensor rastet in der Hautseite des GlucoWatch Biographer-Systems ein, wodurch die notwendigen elektrischen Verbindungen zwischen den beiden Abschnitten hergestellt werden.
Außerdem enthält das GlucoWatch Biographer-System einen Thermistor zum Messen der Hauttemperatur sowie einen Satz von Leitfähigkeitssonden, die auf der Hautoberfläche aufliegen, um die Hautleitfähigkeit, ein Maß für Schweißbildung, zu messen. Wie oben beschrieben, werden die Temperatur- und Schweißdaten in der vorliegenden Vorrichtung verwendet, um sicherzustellen, dass die Biosensor-Daten nicht durch große Temperaturexkursionen oder Schweißbildung während des Ablesezeitraums beeinträchtigt werden.
In einer anderen Ausführungsform eines Überwachungssystems können sich der Probenentnahme-/Sensormechanismus und die Anwenderschnittstelle auf separaten Komponenten befinden (z. B. WO 00/47109 , veröffentlicht am 17. August 2000). Daher kann das Überwachungssystem mindestens zwei Komponenten umfassen, wobei eine erste Komponente den Probenentnahmemechanismus und Sensormechanismus, die zur Extraktion und zum Nachweis eines Analyten, beispielsweise Glucose, dienen, umfasst und eine zweite Komponente die Analytendaten von der ersten Komponente empfängt, die Analytendaten verarbeitet, um eine Analytenkonzentration zu bestimmen, und die Analytenkonzentrationsdaten dann anzeigt. In der Regel sind in beiden Komponenten Mikroprozessorfunktionen zu finden (z. B. Steuerung einer Probenentnahmevorrichtung, einer Sensorvorrichtung, von Aspekten des Messzyklus, Rechenmethoden, unterschiedlichen Aspekten der Datenmanipulation oder -aufzeichnung, usw.). Mikroprozessorkomponenten können aber auch in einer oder der anderen der mindestens zwei Komponenten angeordnet sein. Die zweite Komponente des Überwachungssystems kann viele Formen annehmen, u. a., aber ohne Beschränkung auf die Folgenden: eine Uhr, eine Vorrichtung im Kreditkartenformat (z. B. eine „Smartcard" oder „Universalkarte" mit einem eingebauten Mikroprozessor, wie beispielsweise in US-Patent Nr. 5,892,661 beschrieben), eine Pagerähnliche Vorrichtung, Handy-ähnliche Vorrichtung oder andere derartige Vorrichtung, die dem Anwender Informationen optisch, akustisch oder kinästhetisch mitteilt.
Weiterhin können zusätzliche Komponenten zu dem System hinzugefügt werden, beispielsweise kann eine dritte Komponente verwendet werden, die eine Anzeige von Analytenwerten oder einen Alarm in Verbindung mit der Analytenkonzentration umfasst. In bestimmten Ausführungsformen ist in dem System eine Verabreichungseinheit eingeschlossen. Ein Beispiel für eine solche Verabreichungseinheit ist eine Insulin-Verabreichungseinheit. Insulin-Verabreichungseinheiten, sowohl implantierbare als auch externe, sind Fachleuten bereits bekannt und sind beispielsweise in den US-Patenten Nr. 5,995,860 , 5,112,614 und 5,062,841 beschrieben. Vorzugsweise steht die Verabreichungseinheit, wenn sie als Bestandteil der vorliegenden Erfindung enthalten ist, in Verbindung (z. B. drahtartig oder drahtlos) mit dem Extraktions- und/oder Sensormechanismus, so dass der Sensormechanismus die Insulinpumpe steuern und die Verabreichung einer angemessenen Insulinmenge an den Patienten regeln kann.
Vorteile einer Trennung der ersten Komponente (die z. B. Biosensor- und Iontophoresefunktionen umfasst) von der zweiten Komponente (die z. B. einige Mikroprozessor- und Anzeigefunktionen umfasst) sind unter anderem größere Flexibilität, Diskretion, Schutz der Privatsphäre und Bequemlichkeit für den Anwender. Durch die kleine und leichte Messeinheit ist es möglich, die zwei Komponenten des Systems auf einer größeren Auswahl von Körperstellen zu plazieren, so dass beispielsweise die erste Komponente auf dem Bauch oder Oberarm platziert werden kann. Diese breitere Auswahl an Platzierungsmöglichkeiten kann die Genauigkeit verbessern, und zwar durch die Wahl der optimalen Extraktionsstelle (z. B. Rumpf statt Gliedmaßen) und durch größere Temperaturstabilität (z. B. durch die isolierende Wirkung von Kleidung). Daher kann die Sammel- und Messanordnung auf einer größeren Auswahl von Körperstellen platziert werden. In ähnlicher Weise stellt eine kleinere und weniger auffallende Mikroprozessor- und Anzeigeeinheit (die zweite Komponente) ein bequemes und diskretes System zur Überwachung von Analyten bereit. Die Biosensormesswerte und Steuersignale werden mittels drahtartiger oder drahtloser Technologie zwischen der Sammel- und Messanordnung und der Anzeigeeinheit übertragen, die die Form einer kleinen Armbanduhr, eines Pagers oder einer Vorrichtung in Kreditkartengröße annehmen könnte. Dieses System bietet auch die Fähigkeit, eine Alarmmeldung oder ein Alarmsignal während nächtlicher Verwendung beispielsweise zu einem Standort zu übertragen, der von dem des überwachten Patienten entfernt liegt.
In einer Ausführungsform können die zwei Komponenten der Vorrichtung über drahtartige oder drahtlose Verbindung in operativer Kommunikation stehen. Operative Kommunikationsmöglichkeiten zwischen den Komponenten können eine drahtlose Verbindung sein, d. h. eine Verbindung, die durch ein „virtuelles Kabel", wie beispielsweise eine Telemetrieverbindung, bereitgestellt wird. Diese drahtlose Verbindung kann uni- oder bidirektional zwischen den zwei Komponenten ausgelegt sein. Falls mehr als zwei Komponenten vorhanden sind, können die Verbindungen eine Kombination aus drahtartig und drahtlos sein.
2.3 UBERWACHEN VON GLUCOSESPIEGELN
Um die Nützlichkeit des GlucoWatch Biographer-Systems bei der Überwachung von Glucosespiegeln zu beurteilen, wurden mehr als 90 Patienten mit Diabetes an drei klinischen Prüfzentren in den Vereinigten Staaten in eine Prüfung aufgenommen. Die Patienten trugen 15 Stunden lang ein GlucoWatch Biographer-System am Handgelenk, wobei sie in der Klinik waren. Die Patienten kamen am frühen Morgen nüchtern in die Klinik. Das GlucoWatch Biographer-System wurde angebracht und ein „Aufwärm"-Verfahren mit einer Dauer von 175 Minuten eingeleitet. Am Ende des Aufwärmzeitraums führten die Patienten eine Blutzuckermessung an der Fingerbeere durch, die sie zur Kalibrierung der Ablesungen aus dem GlucoWatch Biographer-System verwendeten. Ab diesem Zeitpunkt führte das GlucoWatch Biographer-System drei Messungen pro Stunde während der restlichen Studie durch. Alle Daten wurden intern (d. h. im Speicher des Biographer-Systems) gespeichert. Außerdem erfolgten zwei Standard-Blutmessungen pro Stunde, und zwar jeweils um 0 und 40 Minuten während jeder Stunde. Somit ergaben sich bis zu 36 GlucoWatch Biographer-Datenpunkte und 24 entsprechende Blutdatenpunkte von jedem Patienten.
Die Ablesungen aus dem GlucoWatch Biographer-System und die Blutdaten wurden dann zur Algorithmenentwicklung und anschließenden Datenanalyse zu einem Computer übertragen. Die Daten wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen aufgeteilt. Die Daten aus einem Teil des Datensatzes (46 GlucoWatch Biographer-Systeme) wurden verwendet, um den Algorithmus zu „trainieren" (der ,Mixtures of Experts'-Algorithmus, siehe beispielsweise WO 018289A1 , veröffentlicht am 6. April 2000), das heißt zur Bestimmung der optimalen Funktionsform und des optimalen Parametersatzes, der erforderlich ist, um den Fehler zwischen den vom GlucoWatch Biographer-System vorhergesagten Glucosewerten und den Blutzuckerwerten auf ein Mindestmaß zu verringern. Der optimierte Algorithmus wurde dann verwendet, um die GlucoWatch Biographer-Systemwerte für alle nachfolgenden Daten vorherzusagen. Diese „außerhalb der Stichprobe liegende" (out of sample) Vorhersagetechnik verringerte den Bias und wies die Universalität des Algorithmus nach. Die Daten einer Einzelperson sind in 2 dargestellt.
Das Ergebnis dieser Analyse für die 109 GlucoWatch Biographer-Systeme in der „außerhalb der Stichprobe liegenden" Testgruppe zeigte eine Zeitverzögerung von etwa 15 Minuten zwischen der extrahierten Glucose gegenüber der Blutglucose. Unter Verwendung der gepaarten GlucoWatch Biographer-Messdaten und der Blutmessdaten ergab sich ein durchschnittlicher Korrelationskoeffizient von 0,88, und 97% der Ergebnisse fielen in die klinisch akzeptablen Bereiche der Clarke-Fehlerrasteranalyse (Clarke, W. L., et al., Diabetes Care 10: 622–628 (1987)). Außerdem lag der mittlere absolute Fehler bei 15,6%. Weniger als 8% der Daten wurden durch die Datenintegritätsprüfprogramme für „Temperatur", „Schweiß" und „Rauschen" entfernt. Diese und andere statistische Analysen legten nahe, dass das GlucoWatch Biographer-System über einen breiten Wertebereich vergleichbar mit den handelsüblichen Blutüberwachungsvorrichtungen ist (in diesen Studien lag der Bereich zwischen 40 und 400 mg/dl).
Die oben angeführten klinischen Ergebnisse zeigen deutlich, dass das GlucoWatch Biographer-System bei menschlichen Patienten mit Diabetes eine Nachverfolgung der Glucose ermöglicht.
2.4 TEMPERATUR UND SCHWEISS ALS INDIKATOREN DER HYPOGLYKÄMIE
Vorläufige Tests der Korrelation zwischen Hauttemperatur und Hautleitfähigkeit und dem hypoglykämischen Blutglucosespiegel wurden anhand von Daten aus einer klinischen Prüfung durchgeführt. Die Temperatur- und Schweißdaten aus dem GlucoWatch Biographer-System wurden für insgesamt 213 GlucoWatch Biographer-Systemanwendungen bei 121 diabetischen Patients analysiert. Dieser Datensatz umfasst die Temperatur, Schweißmessung und den Bezugs-Blutzuckerwert für 5346 GlucoWatch Biographer-Messzyklen. Für diese Prüfung wurden die Patienten in einem klinischen Umfeld getestet, aber sie hatten allgemeine Freiheit, um eine Umgebung zuhause zu simulieren.
Um zu bestimmen, ob es eine Korrelation zwischen Hauttemperatur und Schweiß und der Hypoglykämie gibt, wurden die Daten in Bezugs-Blutzuckerbereichsgruppen von < 40 mg/dl bis 240 mg/dl sortiert. Die Mindesthauttemperatur für jeden Messzyklus in jeder Bereichsgruppe wurde gemittelt und ist in 3 grafisch dargestellt. Wie aus den in der Figur dargestellten Ergebnissen ersichtlich ist, ist die vom GlucoWatch Biographer-System gemessene Hauttemperatur niedriger als der Durchschnittswert, wenn der Bezugs-Blutzucker unter 120 mg/dl beträgt, und am niedrigsten, wenn der Blutzucker im niedrigsten hypoglykämischen Bereich liegt. Dieses vorläufige Ergebnis wies eine Korrelation zwischen niedrigerer durchschnittlicher Hauttemperatur und hypoglykämischem Blutglucosespiegel nach.
Entsprechend ist in einem Aspekt der vorliegenden Erfindung einer der Parameter, die für die Vorhersage eines hypoglykämischen Ereignisses verwendet werden können, eine unter dem Durchschnitt liegende Hauttemperatur. Im Idealfall wird eine durchschnittliche Hauttemperatur für jeden Patienten ermittelt, indem über einen längeren Zeitraum (z. B. Tage, Wochen oder Monate) ein Datensatz aus Hauttemperaturablesungen erfasst wird. Eine zugehörige Standardabweichung und/oder durchschnittliche Schwankung kann anhand von statistischen Standardverfahren, die auf den Datensatz mit den Hauttemperaturablesungen angewendet werden, der durchschnittlichen Hauttemperatur zugeordnet werden. Die Durchschnittstemperatur kann auch der Tageszeit zugeordnet werden, beispielsweise der in 1- bis 8-Stundeninkremente aufgeteilte Tag (einschließlich aller Zeitwerte in dem Bereich, z. B. 2,5 Stunden), um die normalen Hauttemperaturschwankungen zu berücksichtigen, die beispielsweise mit einem Zeitraum in der Mitte des Tages und mit einem Zeitraum während der Schlafenszeit verbunden sind. Solche Zuordnungen können unter Verwendung von statistischen Standardmanipulationen erstellt werden, wie etwa Trendanalyse oder multivariable Varianzanalyse. Weiterhin könnte unter Verwendung von Trendanalysen oder der hier beschriebenen TSES-Gleichung auf der Grundlage einer Reihe von Hauttemperaturablesungen eine Hauttemperaturablesung zu einem zukünftigen Zeitpunkt vorhergesagt oder extrapoliert werden. In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ist der Hauttemperaturablesungsparameter, wenn er unter der durchschnittlichen Körpertemperatur für den Patienten liegt, ein Indikator für ein mögliches hypoglykämisches Ereignis. Wie oben erwähnt, kann einer Standardabweichung (und/oder -schwankung) die durchschnittliche Körpertemperatur des Patienten zugeordnet werden, um einen Bezugsbereich bereitzustellen. Wenn die Körpertemperatur des Patienten unter einen solchen Bezugsbereich (unter Berücksichtigung statistischer Schwankungen, wie etwa Standardabweichung) abfällt, ist dies ein Indikator für ein mögliches hypoglykämisches Ereignis. Beispielsweise könnte ein solcher Bezugsbereich für die in 3 dargestellten kumulativen Daten 31°C ± 0,05°C betragen (oder allgemeiner ausgedrückt, die durchschnittliche Körpertemperatur des Patienten plus/minus die mit der durchschnittlichen Körpertemperatur verbundene Standardabweichung oder Schwankung). Es können auch Vertrauensintervalle zur Ermittlung solcher Bereiche verwendet werden.
In ähnlicher Weise kann, falls ein Trend einer sinkenden Körpertemperatur nachgewiesen wird (beispielsweise anhand einer Regressionsanalyse oder anderen Trendanalyse), ein derartiger Trend einer sinkenden Körpertemperatur als Indikator für ein hypoglykämisches Ereignis verwendet werden.
In einem anderen Aspekt können Körpertemperaturschwankungen als Indikator eines hypoglykämischen Ereignisses verwendet werden: solche Schwankungen können beispielsweise im Verhältnis zu einem Bezugsbereich ermittelt werden.
Die Daten aus dem Hautleitfähigkeitssensor auf dem GlucoWatch Biographer-System wurden in ähnlicher Weise grafisch dargestellt. Die GlucoWatch Biographer-Hautleitfähigkeitsmessung wurde in eine willkürliche Skala von 0 bis 10 umgewandelt. Für die Zwecke der Datenintegritätsprüfungen wurden Hautleitfähigkeitsablesungen von über 1 als ein Hinweis auf Schweißbildung betrachtet. 4 zeigt die durchschnittliche Hautleitfähigkeitsablesung für alle Messzyklen innerhalb jedes Bezugs-Blutzuckerbereichs. Der Trend war relativ flach über die euglykämischen und hyperglykämischen Bereiche, wobei die höchsten drei Durchschnittswerte in den Bereichen < 40 mg/dl, 40–59 mg/dl und 60–79 mg/dl in der hypoglykämischen Region auftraten, was auf eine höhere Schweißbildung in der hypoglykämischen Region hindeutet.
Die in 4 gezeigten Daten wurden auf eine unterschiedliche Weise dargestellt, und zwar wurde der Prozentsatz aller Ablesungen mit Hautleitfähigkeitsablesungen von über 1 (also über dem zuvor festgelegten Schweißschwellwert) genommen und mit Bezug auf die gleichen Bezugs-Blutzuckerbereiche grafisch dargestellt (siehe 5). Die in 5 dargestellten Daten zeigten einen ausgeprägten Anstieg im Prozentsatz der positiven Schweißanzeigen in den hypoglykämischen Regionen unter 60 mg/dl.
Entsprechend ist in einem Aspekt der vorliegenden Erfindung einer der Parameter, die zum Vorhersagen eines hypoglykämischen Ereignisses eingesetzt werden können, eine über- oder unterdurchschnittliche Schweißsensorablesung (d. h. Hautleitfähigkeit). In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Hautleitfähigkeit über einem vorbestimmten Schweißschwellwert (oder Bereich) ein Prädiktor eines hypoglykämischen Ereignisses (siehe beispielsweise Bezugsdaten in 4 und 5). Im Idealfall wird eine durchschnittliche Hautleitfähigkeitsablesung für jeden Patienten ermittelt, indem über einen längeren Zeitraum (z. B. Tage, Wochen oder Monate) ein Datensatz aus Hautleitfähigkeitsablesungen erfasst wird. Eine zugehörige Standardabweichung und/oder durchschnittliche Schwankung kann anhand von statistischen Standardverfahren, die auf den Datensatz mit den Hautleitfähigkeitsablesungen angewendet werden, der durchschnittlichen Hautleitfähigkeit zugeordnet werden. Die durchschnittliche Hautleitfähigkeit kann auch der Tageszeit zugeordnet werden, beispielsweise dem in 1- bis 8-Stundeninkremente aufgeteilten Tag (einschließlich aller Zeitwerte in dem Bereich, z. B. 2,5 Stunden), um die normalen Hautleitfähigkeitsschwankungen zu berücksichtigen, die beispielsweise mit einem Zeitraum in der Mitte des Tages und mit einem Zeitraum während der Schlafenszeit verbunden sind. Solche Zuordnungen können unter Verwendung von statistischen Standardmanipulationen erstellt werden, wie etwa Trendanalyse oder multivariable Varianzanalyse. Weiterhin könnte unter Verwendung von Trendanalysen oder der hier beschriebenen TSES-Gleichung auf der Grundlage einer Reihe von Hautleitfähigkeitsablesungen eine Hautleitfähigkeitsablesung zu einem zukünftigen Zeitpunkt vorhergesagt oder extrapoliert werden. In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ist der Hautleitfähigkeitsablesungsparameter, wenn er über oder unter der durchschnittlichen Hautleitfähigkeit für den Patienten liegt, ein Indikator für ein mögliches hypoglykämisches Ereignis. Wie oben erwähnt, kann einer Standardabweichung (und/oder -schwankung(-varianz)) die durchschnittliche Hautleitfähigkeit des Patienten zugeordnet werden, um einen Bezugsbereich bereitzustellen. Wenn die Hautleitfähigkeit des Patienten unter einen solchen Bezugsbereich (unter Berücksichtigung statistischer Schwankungen, wie etwa Standardabweichung) abfällt, ist dies ein Indikator für ein mögliches hypoglykämisches Ereignis. Beispielsweise könnte ein solcher Bezugsbereich für die in 4 dargestellten kumulativen Daten eine Hautleitfähigkeitsablesung von 0,15 ± 0,025 durchschnittlicher Schweißsensorablesung betragen (oder allgemeiner ausgedrückt, die durchschnittliche Hautleitfähigkeit des Patienten plus/minus die mit der durchschnittlichen Hautleitfähigkeit verbundene Standardabweichung oder Schwankung). Es können auch Vertrauensintervalle zur Ermittlung solcher Bereiche verwendet werden.
In ähnlicher Weise kann, falls ein Trend einer steigenden oder sinkenden Hautleitfähigkeit nachgewiesen wird (beispielsweise anhand einer Regressionsanalyse oder anderen Trendanalyse), ein derartiger steigender oder sinkender Hautleitfähigkeitstrend als Indikator für ein hypoglykämisches Ereignis verwendet werden.
In einem anderen Aspekt können Hautleitfähigkeitsschwankungen als Indikator eines hypoglykämischen Ereignisses verwendet werden: solche Schwankungen können beispielsweise im Verhältnis zu einem Bezugsbereich ermittelt werden.
Die Körpertemperatur (oder Körpertemperaturtrends) und/oder die Hautleitfähigkeit (oder Hautleitfähigkeitstrends) können zusammen oder allein als für die Vorhersage eines hypoglykämischen Ereignisses nützliche Parameter verwendet werden. In der Regel ist die Verwendung eines solchen Parameters mit der unten beschriebenen Zeitreihenvorhersagemethode gekoppelt.
Schwellwerte (oder Wertebereiche) für ausgewählte Parameter können bei der Vorhersage von hypoglykämischen Ereignissen verwendet werden. Solche Schwellwerte können beispielsweise auf der Grundlage der Überprüfung und Analyse eines Datensatzes des Patienten, bestehend aus Glucosewerten, Körpertemperatur und Hautleitfähigkeit, festgelegt werden. Ein statistisches Programm kann verwendet werden, um Korrelationen zwischen bekannten hypoglykämischen Ereignissen (aus dem Datensatz des Patienten, der anhand einer Glucose-Überwachungsvorrichtung erstellt wird, die in der Lage ist, häufige Glucose-, Temperatur- und Hautleitfähigkeitsablesungen bereitzustellen) und den ausgewählten Parameter bereitzustellen. Derartige statistische Programme sind dem Fachmann bekannt, und dazu gehören beispielsweise Entscheidungsbaum- und ROC-Analysen (siehe unten).
2.5 ZEITREIHENVORHERSAGE
Zeitreihenvorhersage, die Vorhersage zukünftiger Werte einer Variablen aus Beobachtungen der Vergangenheit, ist ein Verfahren, das zum Extrapolieren von Datenreihen verwendet wird. Es gibt eine Reihe von Methoden, die für die Zeitreihenvorhersage verwendet werden können, u. a., aber ohne Beschränkung auf: Extrapolation von linearer oder polynomialer Regression, autoregressive gleitende Durchschnitte und exponentielle Glättung.
Eine Methode für die Zeitreihenvorhersage, die sogenannte Taylor Series Exponential Smoothing (TSES, Taylorreihen exponentielle Glättung), wurde entwickelt und wurde in der ebenfalls vorgenommenen, parallel anhängigen Anmeldung Nr. WO 99/58973 , veröffentlicht am 18. November 1999, offengelegt. In einer Ausführungsform verwendete diese Methode die Datenpunkte aus den vorausgegangenen 60 Minuten sowie die dazugehörigen ersten und zweiten abgeleiteten Werte, um den Wert des nächsten Datenpunkts vorherzusagen. Die Methode der exponentiellen Glättung berechnet den vorhergesagten Wert einer Variable y zur Zeit n + 1 als eine Funktion dieser Variablen zum derzeitigen Zeitpunkt n, sowie zu zwei vorausgegangenen Zeitpunkten n – 1 und n – 2. Die Gleichung, die in der Regel im Fall gleichmäßig beabstandeter Zeitpunkte verwendet wird, ist unten als Gleichung (1) dargestellt.
In dieser Gleichung ist β ein empirischer Parameter, der aus experimentellen Daten gewonnen wurde und in der Regel zwischen 0 und 1 liegt.
Eine Verbesserung der Gleichung (1) lautet wie folgt: Erstens besteht eine Ähnlichkeit zwischen Gleichung 1 und einer Taylorreihen-Entwicklung, die als Gleichung (2) gezeigt ist.
Entsprechend wurde die Variable y_n-1 durch y'_n (die erste Ableitung bei y_n bezüglich Zeit) ersetzt, und y_n-2 wurde durch
(die zweite Ableitung bei y_n bezüglich Zeit) ersetzt, so dass sich die Gleichung (3) ergibt,
wobei die Ableitungen anhand der folgenden zwei Gleichungen berechnet werden:

und Δt das gleichmäßig beabstandete Zeitintervall ist.
Die Analogie zwischen Gleichung (3) und der Taylorreihe, Gleichung (2), kann weiter verbessert werden, indem man die rechte Seite der Gleichung (3) durch β dividiert, so dass sich Gleichung (6) ergibt, wobei die Definition α = 1 – β verwendet wird.
Wenn man Gleichungen (4) und (5) in Gleichung (6) einsetzt, ergibt dies den endgültigen Ausdruck der TSES-Gleichung als:
Die TSES-Gleichung ist im Wesentlichen eine exponentiell geglättete, gleitende, durchschnittliche Taylorreihen-Entwicklung unter Verwendung der zwei Terme der Taylorreihe. Diese Technik kann für die Arbeit mit den von dem GlucoWatch Biographer-System vorhergesagten Messungen angepasst werden, um Glucosespiegel mindestens einen Messzyklus im Voraus vorherzusagen ( WO 99/58973 , veröffentlicht am 18. November 1999).
2.6 VERBESSERTE VORHERSAGE VON HYPOGLYKÄMISCHEN EREIGNISSEN
Methoden für die verbesserte Fähigkeit zum Vorhersagen von Hypoglykämie umfassen eine zweifache Herangehensweise. Erstens werden zusätzliche physiologische Daten, und zwar Hauttemperatur und Hautleitfähigkeit, in Kombination mit häufigen (beispielsweise anhand des GlucoWatch Biographer-Systems erhaltenen) Glucosewertablesungen verwendet, um einen robusteren Vorhersagealgorithmus zu erhalten, als dies unter Verwendung einer der Variablen allein zu erreichen wäre. Zweitens wird ein Zeitreihenvorhersageverfahren in Verbindung mit einem Datenstrom verwendet, der häufige (beispielsweise anhand des GlucoWatch Biographer-Systems erhaltene) Glucosemessungen umfasst, um zukünftige Glucosespiegel vorherzusagen und eine frühzeitige Warnung bei beginnenden hypoglykämischen Ereignissen bereitzustellen. Die Synergie dieser zwei unterschiedlichen Herangehensweisen stellt eine verbesserte Fähigkeit zum Vorhersagen von Hypoglykämieereignissen bereit.
2.7 INTEGRATION VON SCHWEISS- UND TEMPERATURMESSUNGEN IN EINEN HYPOGLYKAMIEVORHERSAGEALGORITHMUS
Zur Stützung der vorliegenden Erfindung wurde ein aus ungefähr 16.000 Paaren von GlucoWatch Biographer-Daten und Bezugs-Blutzuckerwerten für ungefähr 450 diabetische Patienten bestehender Datensatz erzeugt. In diesem Datensatz sind sowohl Typ-1- als auch Typ-2-Diabetiker mit sehr vielfältigem demographischem Hintergrund vertreten. Der Datensatz kann als Prüfstand für die Entwicklung und Verfeinerung der Eingliederung der Hauttemperatur- und Leitfähigkeitsablesungen in einen Hypoglykämievorhersagealgorithmus verwendet werden. Der Datensatz hat einen ausreichenden Umfang, so dass ein Hypoglykämievorhersagealgorithmus an einer randomisierten Untermenge von Daten trainiert und an einer separaten, „außerhalb der Stichprobe liegenden (out of sample)" Untermenge getestet werden kann. Unter Verwendung dieses Rohdatensatzes können Ausgangsdaten aus dem GlucoWatch Biographer-System anhand eines Emulatorprogramms erstellt werden, das den Betrieb der Vorrichtung vollständig nachahmt. Die Hauttemperatur- und Leitfähigkeitsablesungen werden in eine Hypoglykämiealarmfunktion im Emulator integriert, und die simulierten Ergebnisse (Glucosemesswerte, Auftreten von Hypoglykämiealarmtönen usw.) werden erfasst und die Vorhersagewirksamkeit wird beurteilt.
Es werden eine Reihe von unterschiedlichen Funktionen im Hinblick auf ihre Fähigkeit beurteilt, anhand der Hauttemperatur-, Hautleitfähigkeits- und Glucosedaten eine Hypoglykämie korrekt vorherzusagen. Die vorläufigen Daten, die in den 3 bis 5 dargestellt sind und oben beschrieben wurden, stellen die einfachste dieser Funktionen dar, das heißt, die Verwendung der diskreten Datenpunkte in jedem GlucoWatch Biographer-Messzyklus. Komplexere Algorithmen können beispielsweise Schwankungen der Temperatur- und Leitfähigkeitsparameter von einem abfallenden durchschnittlichen Baselinewert, Überwachung von Trends in diesen Parameter oder komplexere neuronale Netzwerkstrategien verwenden.
Dem Fachmann sind zahlreiche geeignete Schätzverfahren bekannt, die beim praktischen Einsatz der Erfindung nützlich sind. Diese Verfahren können zur Bereitstellung von Korrelationsfaktoren (z. B. Konstanten) verwendet werden, und diese Korrelationsfaktoren werden anschließend in einer mathematischen Umformung verwendet, um einen Messwert zu erhalten, der auf ein hypoglykämisches Ereignis hinweist. In bestimmten Ausführungsformen kann der Hypoglykämievorhersagealgorithmus mathematische, statistische und/oder Mustererkennungsverfahren auf das Problem der Signalverarbeitung in chemischen Analysen anwenden, beispielsweise unter Verwendung von neuronalen Netzwerken, von genetischer Algorithmussignalverarbeitung, linearer Regression, multipler linearer Regression, der Hauptkomponentenanalyse von statistischen (Test-)Messungen, Entscheidungsbäume oder Kombinationen derselben. Die Struktur eines bestimmten neuronalen Netzwerkalgorithmus, der in der Praxis der Erfindung verwendet wird, kann stark variieren; allerdings kann das Netzwerk beispielsweise eine Eingangsschicht, eine oder mehr verborgene Schichten und eine Ausgangsschicht enthalten. Solche Netzwerke können an einem beliebigen Testdatensatz trainiert und dann auf eine Population angewendet werden. Es gibt viele geeignete Netzwerktypen, Transferfunktionen, Schulungskriterien, Test- und Anwendungsverfahren, die für den Fachmann beim Lesen der vorliegenden Beschreibung erkenntlich sein werden. Ein derartiges Beurteilungsverfahren ist ein ,Mixtures of Experts'-Algorithmus (siehe beispielsweise WO 018289A1 , veröffentlicht am 6. April 2000; US-Patent Nr. 6,180,416 , erteilt am 30. Januar 2001). In einem ,Mixtures of Experts'-Algorithmus können die Hautleitfähigkeit und/oder Körpertemperaturen als Parameter integriert werden, um eine genauere Blutzuckervorhersage und insbesondere eine genauere Vorhersage des Potenzials für hypoglykämische Ereignisse bereitzustellen.
Eine Methode zur Beurteilung der Wirksamkeit einer vorgeschlagenen Hypoglykämiealarmfunktion untersucht jeden Satz von gepaarten GlucoWatch Biographer-/Bezugsblut-Datenpunkten, um zu bestimmen, ob die Hypoglykämiealarmfunktion das Vorliegen oder die Abwesenheit der Hypoglykämie korrekt vorhersagt. Die Anzahl der falsch-positiven Ergebnisse (Hypoglykämie vorhergesagt, aber es lag keine vor) oder falsch-negativen Ergebnisse (Hypoglykämie lag vor, wurde aber nicht vorhergesagt) wird in Tabellenform aufgeführt und zur Berechnung der Empfindlichkeit und Spezifität der Alarmfunktion verwendet.
Eine zweite Analyse erwartet, dass jede hypoglykämische Episode durch mehrere Ablesungen im kontinuierlichen Datenstrom des GlucoWatch Biographer-Systems vorhergesagt werden kann. Für eine solche Analyse wird die Anzahl der von der Hypoglykämiealarmfunktion des GlucoWatch Biographer-Systems vorhergesagten (und der nicht vorhergesagten) hypoglykämischen Ereignisse in Tabellenform aufgeführt und zur Berechnung des Vorhersagewerts der Hypoglykämiealarmfunktion verwendet. Anhand derartiger Herangehensweisen wird die Hypoglykämiealarmfunktion an einem vorbestehenden Datensatz optimiert und anschließend in klinischen Prüfungen an diabetischen Patienten getestet.
Entsprechend wird die Integration von Daten aus den Schweiß- und Temperatursonden in den Glucosespiegelvorhersagealgorithmus unter Verwendung der vorhandenen klinischen Datenbank getestet. Die Optimierung der Algorithmusparameter erfolgt, um den Fehler in den Glucosemesswerten auf ein Mindestmaß zu verringern und die Genauigkeit der Hypoglykämiealarmfunktion zu maximieren.
2.8 ZEITREIHENVORHERSAGEALGORITHMUS
Die Fähigkeit des GlucoWatch Biographer-Systems zur häufigen Glucose-Datenerfassung erstellt eine umfangreiche Datenbank, die für den Patienten oder Arzt bisher nicht verfügbar war. Der oben beschriebene Zeitreihenvorhersagealgorithmus verwendet eine Reihe von eng beabstandeten Glucosemesswerten zur „Prognose" einer zukünftigen Ablesung. Dieser Algorithmus stellt eine Frühwarnung bei beginnenden hypoglykämischen Ereignissen, der schwerwiegendsten akuten Komplikation für Diabetiker, bereit.
Eine adaptive neuronale Netzwerktechnologie kann mit diesem Zeitvorhersagekonzept kombiniert werden, um ein System bereitzustellen, das auf die individuelle Physiologie des Patienten zugeschnitten ist. Dieser Prozess beinhaltet das Trainieren des neuronalen Netzwerks mit einer ausreichenden Anzahl von gepaarten Messgerät- und Bezugs-Blutzuckerwerten für einen gegebenen Patienten. Dadurch „lernt" das neuronale Netzwerk die Muster der Blutzuckeränderungen für eine bestimmte Person. Diese Strategie verringert den Fehler bei der Vorhersage von hypoglykämischen Ereignissen.
Die Optimierung von Vorhersagealgorithmen erfolgt anhand der „Data Mining"-Strategie im Wesentlichen wie oben beschrieben, um die Hauttemperatur-/Leitfähigkeitsdaten zu untersuchen. Die Zeitreihenvorhersagealgorithmen werden an dem Datensatz der GlucoWatch Biographer-Systemwerte und entsprechenden Blutzucker-Bezugswerte trainiert und getestet, die sich aus klinischen Prüfungen ergeben und die oben beschrieben werden. Verschiedene statistische Genauigkeitsmaße werden zur Beurteilung und Optimierung von Vorhersagealgorithmen verwendet, u. a. Differenzstatistik (mittlerer Fehler, mittlerer relativer Fehler, mittlerer absoluter Fehler), RMS-Fehler und die Clarke-Fehlerrasteranalyse. Der optimierte Vorhersagealgorithmus wird dann im Wesentlichen wie folgt in klinischen Prüfungen prospektiv getestet.
Erste klinische Prüfungen werden mit nicht-diabetischen freiwilligen Probanden durchgeführt, um zu bestätigen, dass die modifizierten GlucoWatch Biographer-Systeme vorschriftmäßig funktionieren. Derartige Prüfungen bieten auch eine frühzeitige Beurteilung der Fähigkeiten der Hypoglykämiealarmfunktion. Der klinische Prüfplan wird im Wesentlichen wie folgt durchgeführt. In der Vergangenheit wurde mittels eines oralen Glukosetoleranztests mit 100 Gramm oraler Glucose (OGTT) die Leistungsfähigkeit einer Vorrichtung in einer Population von Diabetikern vorhergesagt. Außerdem können nicht-diabetische Patienten im Anschluss an den OGTT nach Auftreten des Glucosegipfels einen Blutglucosespiegel aufweisen, der sich aus der endogenen Insulinproduktion ergibt und so niedrig sein kann wie 50–70 mg/dl, wodurch sich Daten zum Testen der Vorhersage einer Hypoglykämie ergeben. Da ein Patient außerdem mehrere GlucoWatch Biographer-Systeme tragen kann, können bereits mit nur 10 Patienten bedeutsame Daten erzielt werden.

Nach Prüfungen mit nicht-diabetischen Patienten wird das modifizierte GlucoWatch Biographer-System, das eine verbesserte hypoglykämische Alarmfunktion umfasst, an Patienten mit Diabetes getestet. In der Regel werden Ergebnisse von mindestens 20 Patienten über einen Zeitraum von mindestens fünf aufeinanderfolgenden Tagen verwendet, um ausreichende Daten für die Entwicklung und Optimierung der Algorithmen zu erzeugen. Das demographische Profil der an diesen klinischen Prüfungen beteiligten Patienten ist mannigfaltig, da es nützlich ist, die Leistung an einer möglichst breit gestreuten demographischen Stichprobe zu untersuchen. Diese Prüfungen untersuchen in der Regel Patienten mit Diabetes vom Typ 1 und Typ 2 in verhältnismäßig gleicher Zahl. Männliche und weibliche Patienten sind ziemlich gleichmäßig vertreten. Die Patientenpopulation weist eine breite Altersstreuung auf. Der ethnische Hintergrund einer typischen großangelegten klinischen Studie ist in der unten gezeigten Tabelle 1 veranschaulicht; in diesem Beispiel umfasste die Studie 120 Patientinnen und 111 Patienten. In der Regel umfasst die geprüfte Population Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren. Tabelle 1

Indianer oder Ureinwohner von Alaska	Asiaten oder Einwohner der Pazifikinseln	Schwarze, nicht von hispanischem Ursprung	Von hispanischem Ursprung	Weiße, nicht von hispanischem Ursprung	Sonstige, oder unbekannt	Insgesamt
1	1	24	36	166	3	231

Der allgemeine Aufbau des Studientages ist wie folgt: Die Patienten kommen morgens nüchtern in der Klinik an, wobei sie seit Mitternacht der vorherigen Nacht nichts mehr gegessen oder getrunken haben und am Morgen kein Insulin gespritzt haben. Zwei GlucoWatch Biographer-Systeme werden am Arm der Patienten angebracht, mit der Uhrzeit synchronisiert und in Gang gesetzt. Im Verlauf der Studie (ungefähr 15 Stunden) werden zweimal pro Stunde Kapillarblutproben entnommen und mit einer Bezugsmethode gemessen, um einen Vergleich mit den GlucoWatch Biographer-Messungen zu erhalten. Im Verlauf des Messzeitraums wird die Insulindosis vom Prüfarzt angepasst, um leicht hypoglykämische und hyperglykämische Glucosespiegel zu erzielen. Der angezielte Blutzuckerbereich liegt zwischen 40 und 450 mg/dl. Am Ende der 15-stündigen Studie werden die GlucoWatch Biographer-Systeme vom Laborpersonal wieder entfernt.
Die von jedem Patienten erfassten Daten umfassen demographische Angaben, medizinische Screening-Daten, Bezugs-Blutzuckermessungen und GlucoWatch Biographer-Systemmessungen. Diese Daten werden zur Beurteilung des Hypoglykämie-Vorhersagealgorithmus verwendet.
Entsprechend werden das optimale Zeitreihenalgorithmusmodell und die in dem Modell zu verwendenden Variablen durch „Trainieren" und Testen an einer umfangreichen Datenbank von klinischen GlucoWatch Biographer-Systemdaten ermittelt. Der Algorithmus wird optimiert, um den Fehler in den Glucosemesswerten auf ein Mindestmaß zu beschränken und die Genauigkeit der Hypoglykämiealarmfunktion zu maximieren. Dieses optimierte Zeitreihenvorhersagemodell wird mit einer oder mehr Vorhersagen hypoglykämischer Ereignisse kombiniert, z. B. unter Verwendung eines Vorhersagealgorithmus auf der Grundlage von Schweiß- und Temperatursonden, wie oben beschrieben. Die hier beschriebene Hypoglykämievorhersagestrategie verwendet Informationen, die aus einem Datenstrom gewonnen wurden, z. B. häufig erhaltene Glucosewerte, Hautleitfähigkeits- oder Temperaturablesungen, die anhand einer Glucose-Überwachungsvorrichtung mit häufiger Probenentnahme, z. B. des GlucoWatch Biographer-Systems, gewonnen wurden und mit einer Zeitreihenvorhersagestrategie gekoppelt wurden, um beginnende hypoglykämische Ereignisse vorherzusagen und den Anwender zu warnen.
Es können ein oder mehr Mikroprozessoren verwendet werden, um die Funktionen der Probenentnahmevorrichtung, Sensorvorrichtung und Vorhersagealgorithmen zu koordinieren. Ein solcher Mikroprozessor verwendet im Allgemeinen eine Reihe von Programmfolgen zur Steuerung der Betriebsvorgänge der Probenentnahmevorrichtung; diese Programmfolgen können im Festspeicher (ROM) des Mikroprozessors gespeichert werden. Eingebettete Software (Firmware) steuert die Aktivierung der Mess- und Anzeigevorgänge, die Kalibration der Analytenablesungen, die Einstellung und Anzeige von oberen und unteren Analytenalarmwerten, die Anzeige und Einstellung von Uhrzeit- und Datumsfunktionen, die Alarmzeit und die Anzeige von gespeicherten Ablesungen. Die von den Sensorelektroden erhaltenen Sensorsignale können vor Speicherung oder Anzeige von einer oder mehr der Signalverarbeitungsfunktionen oder Algorithmen verarbeitet werden, die in der eingebetteten Software gespeichert sind. Der Mikroprozessor kann auch einen elektronisch löschbaren, programmierbaren Festspeicher (EEPROM) zum Speichern von Kalibrationsparametern, Anwendereinstellungen und allen herunterladbaren Sequenzen umfassen. Ein serieller Datenübertragungsanschluss kann beispielsweise zum Ermöglichen der Kommunikation der Überwachungsvorrichtung mit dazugehörigen Elektronikteilen verwendet werden, beispielsweise wenn die Vorrichtung in einer Anwendung mit geschlossenem Regelsystem zur Steuerung einer Pumpe verwendet wird, die zur Verabreichung eines Arzneimittels wie etwa Insulin eingesetzt wird (z. B. anhand einer Insulinpumpe).
Entsprechend wird eine Methode zum Vorhersagen eines hypoglykämischen Ereignisses in einem Patienten wie folgt beschrieben. In der Regel wird ein Glucoseschwellwert oder ein Glucosewertebereich ermittelt, der einem hypoglykämischen Ereignis entspricht. Symptomauslösende niedrige Plasma-Glucosespiegel variieren je nach Einzelperson und je nach den verschiedenen physiologischen Zuständen. Ein abnormal niedriger Plasma-Glucosespiegel ist in der Regel kleiner oder gleich etwa 50 mg/dl bei Männern, etwa 45 mg/dl bei Frauen und etwa 40 mg/dl bei Kleinkindern und Kinder definiert. Die Methoden der vorliegenden Erfindung zum Vorhersagen eines hypoglykämischen Ereignisses werden im Allgemeinen dazu verwendet, um ein Absinken der Glucosespiegel des Patienten auf derart niedrige Werte zu vermeiden. Entsprechend kann ein Schwellwert für einen Glucosemesswert, der auf ein hypoglykämisches Ereignis hinweist, höher eingestellt sein (z. B. zwischen etwa 80 und etwa 100 mg/dl), um dem Patienten mehr Zeit zu geben, zu reagieren und zu verhindern, dass die Glucosespiegel in den hypoglykämischen Bereich abfallen. Weiterhin wird außerdem mindestens ein Schwellenparameterwert (oder Wertebereich), der mit einem hypoglykämischen Ereignis korreliert, ermittelt, wobei der Parameter beispielsweise eine Hautleitfähigkeitsablesung oder Körpertemperaturablesung ist.
Eine Reihe von Glucosemesswerten in ausgewählten Zeitintervallen wird unter Verwendung eines ausgewählten Glucose-Probenentnahmesystems (beispielsweise dem GlucoWatch Biographer-System) gewonnen. Unter Verwendung der Messreihe, in der Regel einer Reihe von mindestens drei Glucosemesswerten, wird ein Glucosemesswert in einem weiteren Zeitintervall (z. B. n + 1, wobei der letzte Glucosemesswert der Reihe n war) nach der Reihe von Messwerten vorhergesagt. Dieser vorhergesagte Glucosemesswert kann beispielsweise unter Verwendung der oben beschriebenen Zeitreihenvorhersagemethode gewonnen werden. Es können auch andere Vorhersagealgorithmen verwendet werden.
Außerdem wird ein weiterer Parameterwert oder Trend von Parameterwerten im gleichen Zeitintervall, gleichzeitig oder aufeinanderfolgend mit der Gewinnung der Reihe von Glucosemesswerten gemessen. Zwei bevorzugte Parameter sind die Hautleitfähigkeit und die Körpertemperatur. Entweder wird der Parameterwert (beispielsweise zum Zeitpunkt n, oder ein vorhergesagter Wert für den Parameter zu einem späteren Zeitpunkt, beispielsweise n + 1) oder der Trend von Parameterwerten mit einem Schwellenparameterwert (oder Wertebereich) verglichen, um zu bestimmen, ob der gemessene Parameterwert oder Trend von Parameterwerten auf ein hypoglykämisches Ereignis hindeutet. Ein hypoglykämisches Ereignis wird für den Patienten vorhergesagt, wenn sowohl (i) der Vergleich des vorhergesagten Glucosemesswerts mit dem Schwellenglucosewert auf ein hypoglykämisches Ereignis im Zeitintervall n + 1 hinweist als auch (ii) der Vergleich dieses Parameters mit diesem Schwellenparameterwert auf ein hypoglykämisches Ereignis im Zeitintervall n oder n + 1 hinweist. In der Regel sind ein oder mehr Mikroprozessoren zur Steuerung der Datenerfassung (z. B. des Glucosemesszyklus und des Erhalts der Hautleitfähigkeits- und/oder Körpertemperaturablesungen) programmiert, wobei die Programmierung erfolgt, um Vorrichtungen zu steuern, die in der Lage sind, die benötigten Datenpunkte zu erfassen. Der Mikroprozessor oder die Mikroprozessoren umfassen in der Regel auch eine Programmierung für Algorithmen zum Steuern der verschiedenen Vorhersage- und Vergleichsmethoden.
2.9 VORHERSAGE VON HYPOGLYKÄMISCHEN EREIGNISSEN ANHAND EINES ENTSCHEIDUNGSBAUMMODELLS
In einer Methode zum Vorhersagen von hypoglykämischen Ereignissen wird ein Entscheidungsbaum (auch als Klassifikationsbaum bezeichnet) eingesetzt, der eine hierarchische Beurteilung von Schwellwerten verwendet (siehe beispielsweise J. J. Oliver, et. al, in Proceedings of the 5th Australian Joint Conference an Artificial Intelligence, pages 361–367, A. Adams and L. Sterling, editors, World Scientific, Singspore, 1992; D. J. Hand, et al., Pattern Recognition, 31(5): 641–650, 1998; J. J. Oliver and D. J. Hand, Journal of Classification, 13: 281–297, 1996; W. Buntine, Statistics and Computing, 2: 63–73, 1992; L. Breiman, et al., „Classification and Regression Trees" Wadsworth, Belmont, CA, 1984; C4.5: Programs for Machine Learning, J. Ross Quinlan, The Morgan Kaufmann Series in Machine Learning, Pat Langley, Series Editor, October 1992, ISBN 1-55860-238-0). Kommerzielle Software zum Strukturieren und Ausführen von Entscheidungsbäumen ist erhältlich (z. B. CART (5), Salford Systems, San Diego, Kalifornien, USA; C4.5 (6), RuleQuest Research Pty Ltd., St Ives, NSW, Australien; und Dgraph (1, 3), Jon Oliver, Cygnus, Redwood City, Kalifornien, USA) und kann in der vorliegenden Erfindung im Hinblick auf die Darlegungen der vorliegenden Patentbeschreibung verwendet werden. Eine einfache Version eines solchen Entscheidungsbaums besteht darin, einen derzeitigen Glucoseschwellwert, einen Körpertemperaturschwellwert und einen Hautleitfähigkeitsschwellwert (Schweißschwellwert) zu wählen. Wenn eine derzeitige (oder vorhergesagte) Glucosewertablesung gleich hoch wie oder niedriger als der Glucoseschwellwert ist, wird die Körpertemperatur beurteilt. Liegt die Körpertemperatur unter dem Körpertemperaturschwellwert, wird die Hautleitfähigkeit beurteilt. Liegt die Hautleitfähigkeit über dem Hautleitfähigkeitsschwellwert, wird ein hypoglykämisches Ereignis vorhergesagt.
Beispielsweise kann eine Entscheidung auf der ersten Ebene des Entscheidungsbaums von einem Algorithmus getroffen werden, und zwar auf der Grundlage des neuesten, von der Überwachungsvorrichtung erhaltenen Glucosewerts, der mit den initialen Schwellwerten verglichen wird, die auf ein hypoglykämisches Ereignis hinweisen können. Der Algorithmus kann beispielsweise den derzeitigen Blutzuckerwert (Zeit = n) oder einen vorhergesagten Glucosewert (Zeit = n + 1) mit einem Schwellwert vergleichen (z. B. 100 mg/dl). Überschreitet der Glucosewert den Schwellwert, entscheidet der Algorithmus, die Überwachung fortzusetzen. Ist der Glucosespiegel gleich dem Glucosespiegelschwellwert oder liegt er darunter, setzt der Algorithmus den Prozess mit der nächsten Ebene des Entscheidungsbaums fort.
Die nächste Ebene des Entscheidungsbaums kann eine Beurteilung der Körpertemperaturablesung des Patienten zum Zeitpunkt (n) sein, welche dann mit einem Körpertemperaturschwellwert verglichen wird. Liegt die Körpertemperatur beispielsweise über dem Schwellwert für die Körpertemperatur (z. B. 33,95°C), dann entscheidet der Algorithmus, die Überwachung fortzusetzen. Ist die Körpertemperatur gleich dem Körpertemperaturschwellwert (z. B. 33,95°C.) oder darunter, setzt der Algorithmus den Prozess mit der nächsten Ebene des Entscheidungsbaums fort.
Die nächste Ebene des Entscheidungsbaums kann eine Beurteilung der Hautleitfähigkeitsablesung des Patienten zu einem Zeitpunkt (n) sein, welche dann mit einem Hautleitfähigkeitsschwellwert verglichen wird. Liegt die Hautleitfähigkeit (d. h. Schweißablesung) beispielsweise unter dem Schwellwert für die Hautleitfähigkeit (z. B. Schweißsensorablesung von 0,137), dann entscheidet der Algorithmus, die Überwachung fortzusetzen. Ist die Hautleitfähigkeit gleich dem Hautleitfähigkeitsschwellwert oder liegt sie darüber, sagt der Algorithmus ein hypoglykämisches Ereignis vorher.
Der Entscheidungsbaum könnte durch die Hinzunahme weiterer Ebenen noch weiter ausgebaut werden. Nachdem beispielsweise festgestellt wurde, dass ein hypoglykämisches Ereignis möglich ist, kann der nächste Glucosespiegel daraufhin beurteilt werden, ob er über oder unter dem Schwellwert liegt. Sowohl die Körpertemperatur als auch die Hautleitfähigkeit könnten, wie oben beschrieben, erneut getestet werden, um die Vorhersage eines hypoglykämischen Ereignisses zu bestätigen.
Das wichtigste Attribut wird in der Regel an die Wurzel des Entscheidungsbaums gesetzt. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Wurzelattribut die derzeitige Glucoseablesung. In einer weiteren Ausführungsform kann eine vorhergesagte Glucoseablesung zu einem zukünftigen Zeitpunkt das Wurzelattribut sein. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Körpertemperatur oder Hautleitfähigkeit als Wurzelattribut zu verwenden.
Weiterhin müssen Schwellwerte nicht a priori festgelegt werden. Der Algorithmus kann von einem Datenbanksatz für einen bestimmten Patienten, der aus Glucosemesswerten, Körpertemperatur und Hautleitfähigkeit besteht, lernen. Der Algorithmus kann sich selbst dazu trainieren, Schwellwerte auf der Grundlage der Daten im Datenbanksatz festzulegen, beispielsweise anhand eines Entscheidungsbaumalgorithmus.
Weiterhin kann ein Entscheidungsbaum komplizierter sein als das oben beschriebene einfache Szenario. Wenn beispielsweise die Hautleitfähigkeit (d. h. der Schweißwert) sehr hoch ist, kann der Algorithmus einen ersten Schwellwert für die Körpertemperatur festlegen, der höher ist als normal, wenn die Hautleitfähigkeitsablesung mittelhoch ist, könnte der Algorithmus einen verhältnismäßig niedrigeren Körpertemperaturschwellwert festlegen, usw.
Indem Parameter (z. B. derzeitige oder zukünftige Glucoseablesung, Körpertemperatur, Hautleitfähigkeit) ausgewählt werden und es dem Algorithmus erlaubt wird, sich selbst auf der Grundlage eines Datenbanksatzes dieser Parameter für einen bestimmten Patienten zu trainieren, kann der Algorithmus jeden Parameter als unabhängige oder kombinierte Prädiktoren der Hypoglykämie beurteilen. Somit wird das Hypoglykämievorhersagemodell trainiert, und der Algorithmus ermittelt, welche Parameter die wichtigsten Indikatoren sind. Ein Entscheidungsbaum kann unter Verwendung eines Algorithmus in automatisierter Weise von Daten gelernt werden, wie etwa anhand eines rekursiven Teilungsalgorithmus. Der rekursive Teilungsalgorithmus lässt, ausgehend von all den Trainingsbeispielen im Wurzelknoten, einen Baum wachsen. Der Wurzelknoten kann „geteilt werden", beispielsweise anhand des folgenden dreistufigen Vorgangs. (1) Der Wurzelknoten kann an allen verfügbaren Attributen an allen (z. B. in einer Trainingsdatenbank) verfügbaren Schwellwerten geteilt werden. Auf jede erwogene Teilung wird ein Kriterium angewendet (wie etwa, GINI-Index, Entropie der Daten oder Nachrichtenlänge der Daten). (2) Ein Attribut (A) und ein Schwellwert (T) werden ausgewählt, die die Kriterien optimieren. Dies führt zu einem Entscheidungsbaum mit einem geteilten Knoten und zwei Blättern. (3) Jedes Beispiel in der Trainingsdatenbank ist einem dieser zwei Blätter zugeordnet (aufgrund der Messungen des Trainingsbeispiels). Jeder Blattknoten wird dann anhand des dreistufigen Vorgangs rekursiv geteilt. Die Aufteilung wird fortgesetzt, bis ein Stopper-Kriterium angewendet wird. Ein Beispiel für ein Stopper-Kriterium ist, wenn einem Knoten weniger als 50 Beispiele aus der Trainingsdatenbank zugeordnet sind.
In einer weiteren Ausführungsform kann die Algorithmus-Software auf jeder Entscheidungsebene in dem Entscheidungsbaum der Entscheidung eine Wahrscheinlichkeit zuordnen. Die Wahrscheinlichkeiten auf jeder Entscheidungsebene können beurteilt (z. B. summiert) werden, und die kumulative Wahrscheinlichkeit kann verwendet werden, um zu bestimmen, ob ein Alarm ausgelöst werden soll, der auf ein hypoglykämisches Ereignis hinweist.
Die ROC-Kurvenanalyse (ROC steht für Receiver Operating Characteristic) kann auf die oben beschriebene Entscheidungsbaumanalyse angewendet werden. Die ROC-Analyse ist ein weiteres Mittel zur Optimierung von Schwellwerten. Sie bietet eine Möglichkeit, den optimalen richtig-positiven Anteil zu bestimmen und gleichzeitig den falsch-positiven Anteil auf ein Mindestmaß zu beschränken. Eine ROC-Analyse kann dazu verwendet werden, zwei Klassifikationsschemata zu vergleichen und zu ermitteln, welches Schema ein insgesamt besserer Prädiktor für das ausgewählte Ereignis ist (z. B. ein hypoglykämisches Ereignis); so kann eine ROC-Analyse beispielsweise zum Vergleichen eines einfachen Schwellwert-Klassifikatoren mit einem Entscheidungsbaum verwendet werden. ROC-Softwarepakete umfassen in der Regel Verfahren für Folgendes: korrelierte, kontinuierlich verteilte sowie inhärent kategorische Bewertungsskaladaten; statistischer Vergleich zwischen zwei binormalen ROC-Kurven; maximale Wahrscheinlichkeitsschätzung binormaler ROC-Kurven aus einem Satz von kontinuierlichen sowie kategorischen Daten; und Analyse der statistischen Trennschärfe für den Vergleich von ROC-Kurven. Kommerzielle Software für die Strukturierung und Ausführung von ROC ist erhältlich (z. B. Analyse-It for Microsoft Excel, Analyse-It Software, Ltd., Leeds LS12 5XA, England, Großbritannien; MedCalc^©, MedCalc Software, Mariakerke, Belgien; AccuROC, Accumetric Corporation, Montreal, Quebec, Kanada).
Damit zusammenhängende Verfahren, die auf die obengenannten Analysen anwendbar sind, sind u. a., aber ohne Beschränkung auf: Entscheidungsgraphen, Entscheidungsregeln (auch als Regelinduktion bezeichnet), Diskriminanzanalyse (einschl. Schrittweise Diskriminanzanalyse), Logistische Regression, Nächste-Nachbarn-Klassifikation, Neuronale Netzwerke und Naive Bayes-Klassifikatoren.

Claims

Mikroprozessor, der programmiert ist, um (i) einen Sensormechanismus zu steuern, um eine Reihe von Rohsignalen in ausgewählten Zeitintervallen zu erhalten, wobei das Rohsignal sich auf eine Menge oder Konzentration von Glucose in einem Patienten bezieht, (ii) die Rohsignale mit Messwerten zu korrelieren, die ein Hinweis sind auf die Menge oder Konzentration von Glucose, die in dem Patienten vorliegt, um eine Reihe von Glucose-Messwerten zu erhalten, (iii) einen Glucose-Messwert in einem weiteren Zeitintervall vorherzusagen, das nach der Reihe von erhaltenen Messwerten eintritt, (iv) den vorhergesagten Messwert mit einem vorbestimmten Wert zu vergleichen, wobei ein vorhergesagter Messwert, der niedriger ist als der vorbestimmte Wert, als hypoglykämisch bezeichnet wird, (v) eine Vorrichtung zu steuern, um entweder eine Reihe von Hautleitfähigkeitsablesungen oder eine Reihe von Temperaturablesungen vom Patienten zu erhalten, (vi) die Hautleitfähigkeitsablesungen oder Temperaturablesungen mit einem Schwellenparameterwert oder Trend von Parameterwerten zu vergleichen, um zu bestimmen, ob die Hautleitfähigkeitsablesungen oder Temperaturablesungen auf ein hypoglykämisches Ereignis hinweisen, und (vii) ein hypoglykämisches Ereignis im Patienten vorherzusagen, wenn sowohl (a) der Vergleich des vorhergesagten Messwertes mit dem Schwellenglucosewert auf ein hypoglykämisches Ereignis in Zeitintervall n + 1 hinweist als auch (b) ein Vergleich der Hautleitfähigkeitsablesungen oder Temperaturablesungen mit einem Schwellenparameterwert oder Trend von Parameterwerten auf ein hypoglykämisches Ereignis hinweist.
Glucoseüberwachungssystem zum Messen von Glucose in einem Patienten, wobei das System, in operativer Kombination: (a) den Mikroprozessor nach Anspruch 1; (b) einen Sensormechanismus, wobei der Sensormechanismus angepasst ist, um in operativem Kontakt mit dem Patienten oder mit einer glucosehaltigen Probe, die vom Patienten abgenommen ist, platziert zu werden, wobei der Sensormechanismus verwendet werden kann, um ein Rohsignal zu erhalten, das spezifisch mit der Glucosemenge oder -konzentration im Patienten zusammenhängt; und (c) die Vorrichtung, um entweder Hautleitfähigkeitsablesungen oder Temperaturablesungen vom Patienten zu erhalten, umfasst.
Glucoseüberwachungssystem nach Anspruch 2, das weiter (b) ein Probennahmesystem umfasst, das angepasst ist, um in operativem Kontakt mit einer Haut- oder Schleimhautoberfläche des Patienten platziert zu werden, wobei das Probennahmesystem verwendet werden kann, um eine Probe, die Glucose umfasst, vom Patienten abzunehmen.
Mikroprozessor nach Anspruch 1 oder Überwachungssystem nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Sensormechanismus einen Biosensor mit einem elektrochemischen Sensorelement umfasst.
Mikroprozessor nach Anspruch 1 oder Überwachungssystem nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Sensormechanismus ein Nah-IR-Spektrometer umfasst.
Mikroprozessor nach Anspruch 1 oder Überwachungssystem nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die ausgewählten Zeitintervalle gleichmäßig beabstandet sind.
Mikroprozessor nach Anspruch 1 oder Überwachungssystem nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reihe von Messwerten, die erhalten wird, drei oder mehr diskrete Werte umfasst.
Mikroprozessor nach Annspruch 1 oder Überwachungssystem nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das weitere Zeitintervall n + 1 ein Zeitintervall nach der Reihe von Messwerten eintritt.
Mikroprozessor nach Anspruch 1 oder Überwachungssystem nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl die Hautleitfähigkeitsablesungen als auch die Temperaturablesungen verwendet werden, um die Wahrscheinlichkeit eines hypoglykämischen Ereignisses im weiteren Zeitintervall n + 1 vorherzusagen.
Mikroprozessor oder Überwachungssystem nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorhersage eines Glucose-Messwertes in einem weiteren Zeitintervall durchgeführt wird unter Verwendung der Reihe von drei oder mehr Messwerten in einer Reihenfunktion, dargestellt durch:
worin y der Messwert für Glucose ist, n das Zeitintervall zwischen Messwerten ist und α eine reelle Zahl zwischen 0 und 1 ist.
Mikroprozessor oder Überwachungssystem nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Reihenfunktion verwendet wird, um den Wert von y_n+1 vorherzusagen, und das Zeitintervall n + 1 ein Zeitintervall, nachdem die Reihe von Messwerten erhalten ist, eintritt.
Überwachungssystem nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung, um die Hautleitfähigkeitsablesungen zu erhalten, eine Schweißsonde ist.
Überwachungssystem nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung, um die Temperaturablesungen zu erhalten, eine Temperatursonde ist.
Überwachungssystem nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Probennahmesystem eine Schweißsonde umfasst und die Hautleitfähigkeitsablesungen unter Verwendung der Schweißsonde erhalten werden.
Überwachungssystem nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Probennahmesystem eine Temperatursonde umfasst und die Temperaturablesungen unter Verwendung der Temperatursonde erhalten werden.
Überwachungssystem nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Probe vom Patienten in eine oder mehrere Sammelreservoirs abgenommen wird, um eine Menge oder Konzentration von Glucose in einem Reservoir zu erhalten.
Überwachungssystem nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das eine oder die mehreren Sammelreservoir(s) in Kontakt steht (stehen) mit der Haut- oder Schleimhautoberfläche des Patienten und die Probe unter Verwendung eines iontophoretischen Stroms abgenommen wird, der an die Haut- oder Schleimhautoberfläche angelegt wird.
Überwachungssystem nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens ein Sammelreservoir ein Enzym umfasst, das mit der abgenommenen Glucose reagiert, um ein elektrochemisch nachweisbares Signal zu erzeugen.
Überwachungssystem nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Enzym Glucoseoxidase ist.
Überwachungssystem nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Probennahmesystem angepasst ist für die Verwendung von Umkehriontophorese, um die Probe, die Glucose umfasst, vom Patienten abzunehmen.