DE602004004541T2

DE602004004541T2 - Myokard-stimulation

Info

Publication number: DE602004004541T2
Application number: DE602004004541T
Authority: DE
Inventors: Orhan Shoreview SOYKAN; G. Maura St. Paul DONOVAN
Original assignee: Medtronic Inc
Current assignee: Medtronic Inc
Priority date: 2003-07-28
Filing date: 2004-07-22
Publication date: 2007-11-22
Anticipated expiration: 2024-07-23
Also published as: US7349740B2; EP1651310B1; CA2533717A1; EP1776969A3; EP1776969A2; EP1651310A1; DE602004004541D1; WO2005011808A1; ATE352346T1; US20050043766A1; ES2279445T3

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft mit dem Herzen verbundene Systeme und insbesondere Systeme, die auf die Stimulation des Myokard bezogen sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Bei Herzkranzgefäßerkrankungen verengt die Bildung von Plaque bzw. von Ablagerungen das Lumen bzw. die freie Öffnung der Koronararterie, wodurch die O₂-Versorgung des Herzgewebes vermindert wird. Verschließt sich die Koronararterie, stirbt das von der Koronararterie versorgte Herzgewebe bald aufgrund von O₂-Mangel ab. Die eigentliche Nekrosis bzw. der Gewebstod des Herzgewebes wird als akuter Myokardinfarkt oder als Herzinfarkt bezeichnet.
Wenn einmal das Herzgewebe abgestorben ist, wird dieses Gewebe mit nicht kontrahierenden Phagozyten bzw. Fresszellen infiltriert, die schließlich durch fasriges Narbengewebe ersetzt werden. Das fasrige Narbengewebe, das Fibroblasten und eine extrazelluläre Matrix enthält, trägt zur Kontraktion des Herzens nicht wesentlich bei. Herzzellen besiedeln auf natürliche Weise den geschädigten Bereich nicht neu.
Bei der zellulären Kardiomyoplastie werden Zellen in das geschädigte Myokard transplantiert, um den geschädigten Bereich neu zu besiedeln. In einer Prozedur werden Zellen mittels Injektion direkt in das betroffene Gewebe oder benachbart hierzu transplantiert. Die transplantierten Zellen sind elastischer als das fasrige Narbengewebe, so dass die Gegenwart der Zellen die Elastizität des Herzens erhöht. Die durch die Zellen hergestellte Elastizität verbessert die Leistungsfähigkeit des Herzens während der Diastole, die die entspannende und füllende Phase des Herzzyklus darstellt.
KURZFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung ist im allgemeinen auf Systeme zur elektrischen Stimulation von transplantiertem biologischem Material, wie transplantierte Zellen, zur Verbesserung der Leistungsfähigkeit des Herzens während der Systole, bezogen. Die Erfindung ist insbesondere auf Einrichtungen und Techniken zur Stimulation von biologischem, in ein Myokard eines Herzens transplantiertem Material während einer Ejektionsphase eines Herzzyklus gerichtet. Die Erfindung sieht ein System vor, das wenigstens zwei Elektroden zur Abgabe einer Stimulation an biologisches, in ein Myokard eines Herzen transplantiertes Material und einen Prozessor zur Steuerung der Abgabe der Stimulation während der Ejektionsphase eines Herzzyklus aufweist. Das System kann in einer einzelnen IMD oder in mehreren Einrichtungen enthalten sein. Das System kann auch einen Sensor zur Erfassung eines biologischen Signals und ferner die Fähigkeit umfassen, eine Defibrillationstherapie anzuwenden.
Das transplantierte biologische Material kann Zellen, wie Skelettmyoblasten, Vorläuferzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und genetisch veränderte Zellen umfassen. Das biologische Material kann außerdem Zellenbestandteile umfas sen, wie genetisches Material oder einen Chemoattraktanten zum Anziehen von Vorläuferzellen. Das biologische Material, wie die Skelettzellen, kann in natürlicher Weise kontraktil sein. Es wurde entdeckt, dass eine elektrische Stimulation eine Differenzierung der phänotypischen Umwandlung zur Folge haben kann, die dazu führt, dass biologisches Material stärker kontraktil wird.
Bei einer typischen Anwendung liefert ein implantierbares medizinisches Gerät (IMD, implantable medical device) einen Satz bzw. eine Folge von Stimulationspulsen an das transplantierte biologische Gewebe, wenn die Kontraktion des transplantierten Gewebes hämodynamische Funktionen unterstützt. Allgemein bietet die Stimulation während der Ejektionsphase des Herzzyklus eine hämodynamische Unterstützung, wenn die Aorten- und Pulmonalklappen geöffnet sind.
Die Erfindung umfasst verschiedene Techniken zur Stimulierung biologischen Materials während der Ejektionsphase. Das IMD kann beispielsweise die Abgabe der Stimulationen takten bzw. zeitlich festlegen, indem ein vom Herz erzeugtes elektrisches Signal, wie eine R-Welle, beobachtet wird. In einigen Ausführungsformen kann das IMD Schrittmacherstimulationen an das Herz abgeben und die Abgabe der Stimulationen entsprechend der Schrittmachergeschwindigkeit takten bzw. zeitlich festlegen. Das IMD kann auch die Abgabe der Stimulationen entsprechend eines biologischen Signals takten bzw. zeitlich festlegen, das von einem Sensor, wie einem Schallsensor, einem Drucksensor, einem Impedanzsensor, einem Durchflussmesser oder einem Beschleunigungsmesser, erfasst worden ist.
In einer Ausführungsform kann die Erfindung für ein Verfahren verwendet werden, bei dem biologisches, in ein Myokard eines Herzens transplantiertes Material während einer Ejektionsphase eines Herzzyklus elektrisch stimuliert wird. Das transplantierte biologische Material kann in oder benachbart zu dem Infarktbereich des Myokards sein. Die Stimulation kann einen Satz bzw. eine Folge von Stimulationspulsen umfassen.
In einer anderen Ausführungsform kann die Erfindung in einem Verfahren eingesetzt werden, bei dem biologisches, in ein Myokard eines Herzens transplantiertes Material während einer Ejektionsphase eines ersten Herzzyklus elektrisch stimuliert wird, wobei die elektrische Stimulation des biologischen Materials während der Ejektionsphase eines zweiten Herzzyklus eingestellt bzw. unterbrochen wird und ein hämodynamischer Parameter während des zweiten Herzzyklus beobachtet wird. Das Verfahren schließt als eine Funktion des Beobachtens auch eine Bestimmung darüber ein, ob das biologische Material während der Ejektionsphase eines dritten Herzzyklus stimuliert werden soll. Dieses Verfahren kann auch zur Bestimmung darüber verwendet werden, ob die Stimulationen fortgeführt, unterbrochen, mit einem anderen Stimulationstherapieverfahren fortgesetzt werden sollen, oder ob die Intervention eines Arztes angezeigt ist.
Die Erfindung kann einen oder mehrere Vorteile zur Folge haben. Die Entwicklung nekrotischen Gewebes lässt das Herz weniger elastisch werden und kann außerdem die hämodynamischen Funktionen negativ beeinflussen. Es ist beobachtet worden, dass biologisches, in oder in die Nähe eines Infarktbereichs eines Herzens transplantiertes Material die Elastizität des Herzens verbessert. Außerdem kann die er findungsgemäße Stimulation des biologischen Materials die hämodynamischen Funktionen des Herzens verbessern, indem die Kontraktion zumindest eines Teils des biologischen Materials verursacht wird, womit zur Ejektion von Blut beigesteuert wird. Die Anwendung der Stimulation kann darüberhinaus die Bildung kontraktilen Gewebes beschleunigen und das Eindringen von nichtkontraktilen Fibroblasten in den Infarktbereich verhindern.
In den beigefügten Zeichnungen und in der unten stehenden Beschreibung werden eine oder mehrere Ausführungsformen der Erfindung lediglich beispielhaft im Detail beschrieben. Andere Merkmale, Ziele und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der Beschreibung, den Zeichnungen sowie den Ansprüchen.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 veranschaulicht ein menschliches Herz und stellt die Anordnung von Leitungen und Elektroden gemäß einer Ausführungsform der Erfindung dar.
2 ist ein Blockdiagramm, das ein System darstellt, das biologisches, in ein Myokard implantiertes Material elektrisch stimulieren kann.
3 ist ein Zeitdiagramm, das Signale und die Taktung bzw. zeitliche Festlegung der elektrischen Stimulation gemäß verschiedener Ausführungsformen der Erfindung veranschaulicht.
4 ist ein Zeitdiagramm, das einen Satz bzw. eine Folge von Schrittmacherstimulationen und eine entsprechen de Antwort von transplantiertem biologischem Material mit den kontraktilen Eigenschaften des Skelettmuskels veranschaulicht.
5 ist ein Flussdiagramm, das eine Technik zur zeitlichen Festlegung bzw. zum Takten der Abgabe elektrischer Stimulation veranschaulicht.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
1 ist eine schematische Darstellung eines menschlichen Herzen 10. Eine Blockierung bzw. Obstruktion in einem Zweig der Koronararterie 12 hat dem Bereich 14 die Blutversorgung und in Folge dessen Sauerstoff entzogen. Im Ergebnis wurde das Myokardgewebe im Bereich 14 beschädigt. Insbesondere wurde einiges Gewebe nekrotisch, und ein Infarktbereich 14 hat sich entwickelt. Der Infarktbereich 14 ist im Beispiel gemäß 1 auf dem Epikard des linken Ventrikels 16.
Nekrotisches Gewebe trägt nicht zur Pumpfunktion des Herzens 10 bei. Infarktgewebe kontrahiert nämlich nicht auf die Erregung hin, die während eines Herzzyklus stattfindet. Normalerweise breitet sich eine ventrikuläre Erregung ausgehend von nahe des Apex bzw. Scheitels 18 über das ventrikuläre Myokard über Lückenverbindungen im Herzmuskel aus, und das Herzgewebe kontrahiert. Die Erregung führt jedoch nicht dazu, dass der Infarktbereich 14 kontrahiert. Im Gegenteil, der Infarktbereich 14 kann die Ausbreitung der Erregung unterbrechen, wodurch die Erregung des gesunden Herzmuskels in Mitleidenschaft gezogen wird. Darüberhinaus ist Narbengewebe im Infarktbereich 14 gewöhnlich weniger elastisch als der Herzmuskel und kann die Funktion des Her zens 10 während der systolischen und diastolisehen Phasen beeinträchtigen.
Im Beispiel gemäß 1 wurde ein Gebiet 15 nahe des Infarktbereichs 14 mit transplantiertem biologischem Material wieder besiedelt. Das biologische Material, das in das nekrotische Gewebe, nahe des nekrotischen Gewebes oder um das nekrotische Gewebe herum transplantiert werden kann, kann eine von mehreren biologischen Substanzen allein oder in Kombination enthalten. Das biologische Material kann Zellen, wie Skelettmyoblasten, Vorläuferzellen, Endothelzellen, differenzierte oder undifferenzierte Stammzellen, undifferenzierte kontraktile Zellen, Fibroblasten und genetisch veränderte Zellen umfassen. Das biologische Material kann darüberhinaus Zellenbestandteile umfassen, wie genetisches Material, genetische Vektoren wie Viren, oder Proteine wie den insulinähnlichen Wachstumsfaktor oder andere Wachstumsfaktoren. Das biologische Material kann auch einen Chemoattraktanten beinhalten, um Vorläuferzellen aus dem Herzen oder aus anderen Organen zu dem wiederbesiedelten Gebiet 15 oder zum Infarktbereich 14 anzuziehen. Diese Kategorien biologischen Materials schließen sich gegenseitig nicht aus und ein bestimmtes Element biologischen Materials kann mehr als einer Kategorie angehören. Das transplantierte biologische Material muss nicht ausschließlich biologisch sein, sondern kann anorganisches oder manipuliertes Material, wie ein Gerüst zum Tragen von biologischem Material, enthalten. Desweiteren ist die Erfindung nicht auf die bestimmten, hier aufgeführten Materialien beschränkt.
Desweiteren ist die Erfindung nicht auf irgendeine besondere Transplantationstechnik beschränkt. Bei einem typischen Patienten kann ein Chirurg biologisches Material mittels Injektion während eines Operationsablaufs, wie beispielsweise einer Operation am offenen Herzen, transplantieren. Der Chirurg kann das biologische Material in das nekrotische Gewebe oder nahe des nekrotischen Gewebes injizieren. Der Chirurg kann das biologische Material auch über die Korornarvaskulatur einbringen. Es wurde beobachtet, dass implantierte Zellen in der Praxis wandern, so dass über die Zeit einiges biologisches Material, das in den Infarktbereich 14 transplantiert worden ist, aus dem Infarktbereich 14 herauswandern kann. Zusätzlich kann in den Infarktbereich 14 transplantiertes biologisches Material an eine andere Stelle innerhalb des Infarktbereichs 14 wandern.
In 1 umgibt das wiederbesiedelte Gebiet 15 den Infarktbereich 14, wobei das Gebiet den Infarktbereich 14 ganz oder zum Teil beinhalten kann. Bei einem typischen Patienten kann das wiederbesiedelte Gebiet 15 einen Umfang von etwa einem Zentimeter (0,4 Zoll) um das nekrotische Gewebe herum besitzen. Die Erfindung ist jedoch nicht auf Fälle beschränkt, bei denen das wiederbesiedelte Gebiet 15 den Infarktbereich 14 vollständig umgibt.
Nahe des wiederbesiedelten Gebiets 15 sind zumindest zwei Elektroden 20 und 22 am Epikard angeordnet. Die Elektroden 20 und 22 sind insbesondere derart eingesetzt, dass eine Linie zwischen den Elektroden 20 und 22 im wesentlichen der Kontraktionsrichtung natürlicher Herzmuskelfasern folgt. Die Elektroden 20 und 22 sind derart eingesetzt, dass eine über die Elektroden 20 und 22 an das Epikard abgegebene elektrische Stimulation eine elektrische Potentialdifferenz erzeugt, die ihrerseits ein elektrisches Feld erzeugt, das kontraktile Fasern im wiederbesiedelten Gebiet 15 erfasst. Mit anderen Worten verursacht die Anordnung der Elektroden 20 und 22 eine Kontraktion der kontraktilen Fasern in dem wiederbesiedelten Gebiet 15 in eine Richtung, die die hämodynamische Funktion unterstützt. Von einer Elektrode zur anderen fließt üblicherweise eher mittels Ionenleitung über die Oberfläche des Gewebes als mittels Ausbreitung über Lückenverbindungen bzw. -abzweigungen ein Strom.
Transplantiertes kontraktiles biologisches Material neigt dazu, sich in der Richtung auszurichten, in die sich das Gewebe streckt bzw. erstreckt. Folglich werden die kontraktilen Fasern des transplantierten Materials sich mit der Zeit im Allgemeinen zusammen mit den benachbarten Herzmuskelfasern ausrichten.
Für die Erfindung ist es nicht erforderlich, dass das gesamte transplantierte biologische Material zur Kontraktion beiträgt. Beispielsweise können undifferenzierte Zellen in Antwort auf Stimulationen eine Differenzierung durchlaufen und somit kontraktile Fähigkeiten entwickeln. Ebenso kann einiges transplantiertes biologisches Material das kontraktile biologische Material unterstützen. Endothelzellen können beispielsweise Gefäßneubildung in dem wiederbesiedelten Gebiet 15 begünstigen, und genetisches Material kann die Differenzierung oder die phänotypische Umwandlung anderer Zellen fördern.
Die Elektroden 20 und 22 sind an das implantierbare medizinische Gerät (IMD) (in 1 nicht dargestellt) über Leitungen 24 und 26 verbunden. Das IMD erzeugt einen oder mehrere elektrische Stimulationen oder Anregungen, die über die Elektroden 20 und 22 an das Epikard geleitet werden.
Schrittmacher- und Sensoren- bzw. Messleitungen sind in 1 in die Herzkammern 10 eingesetzt, um das Herz 10 zu beobachten und Schrittmacher-, Defibrillationstherapien oder andere Therapien dem Herz 10 zuzuführen. Die Schrittmacher- und Sensorenleitungen können mit demselben IMD als Leitungen 24 und 26 oder aber mit einem anderen IMD verbunden sein. Aus Gründen der Einfachheit soll angenommen werden, dass die Schrittmacher- und Sensorenleitungen als Leitungen 24 und 26 mit demselben IMD verbunden sind.
Eine Atrium- bzw. Herzvorhofleitung 28 erstreckt sich von dem IMD über die obere Hohlvene 30 in den rechten Vorhof 32. Das distale Ende der Atriumleitung 28 beinhaltet eine oder mehrere Schrittmacher-/Sensorelektroden 34. Eine ventrikuläre Leitung 36 erstreckt sich von dem IMD durch die obere Hohlvene 30 und durch das rechte Atrium 32 in das rechte Ventrikel 38. Das distale Ende der ventrikulären Leitung 36 beinhaltet eine oder mehrere Schrittmacher-/Sensorelektroden 40. Die Elektroden 34 und 40 können bi- oder unipolar sein. Obwohl die Leitungen in 1 als innerhalb der Herzkammern 10 angeordnet dargestellt sind, können die Leitungen epikardisch, endokardisch, intravaskulär oder in einer Kombination hieraus eingesetzt sein.
Das IMD ist in dem in 1 dargestellten Beispiel zur Erzeugung von Schrittmacherstimulationen konfiguriert, die über Schrittmacher-/Sensorelektroden 34 und 40 an das rechte Atrium 32 oder das rechte Ventrikel 38 abgegeben werden. Zusätzlich misst das IMD über die Elektroden 34 und 40 elektrische Aktivitäten im Herz 10. Insbesondere detektiert das IMD über die Elektroden 34 und 40 Atrium- und ventrikuläre Aktivierungen. Die Elektroden 34 und 40 können mit Sensorverstärkern gekoppelt sein, die detektieren, ob eine elektrische Aktivität einen Sensorschwellenwert übertrifft. Auf diese Weise detektiert das IMD P-Wellen, die eine Vorhofaktivierung angeben, und R-Wellen, die eine ventrikuläre Aktivierung angeben. Das IMD kann auch T-Wellen über die Elektroden 34 und 40 detektieren, die eine ventrikuläre Repolarisation bzw. Erregungsrückbildung angeben, die bei der Vervollständigung der ventrikulären Kontraktion auftreten.
Das IMD kann auch eine digitale Signalanalyse auf Signale anwenden, die über die Elektroden 34 und 40 gemessen werden. Diese Signale können verstärkt und zu digitalen Multi-Bit-Signalen mittels eines Analog-Digital(A/D)-Wandlers konvertiert werden. Ein Mikroprozessor kann Techniken der digitalen Signalanalyse für verschiedene Zwecke vornehmen, beispielsweise um den Herzrhythmus eines Patienten zu klassifizieren oder die Morphologie der Signale zu analysieren. Während einer digitalen Signalanalyse können verschiedene Herzparameter gemessen werden, wie beispielsweise die Dauer des QRS-Komplexes und des Q-T-Intervalls.
Die Atriumleitung 28 oder die ventrikuläre Leitung 36 oder auch beide können eine Defibrillationselektrode beinhalten, um unter der Steuerung des IMDs eine Defibrillationstherapie abzugeben. Defibrillationselektroden sind wünschenswert, da Patienten, die Stimulationen des wiederbesiedelten Gebiets 15 empfangen, der Gefahr von Fibrillationen ausgesetzt sind. Defibrillationselektroden bieten angesichts dieses Risikos eine zusätzliche Sicherheit. Atrium- und Ventrikulärleitungen 28, 36 können auch andere Sensoren beinhalten, wie beispielsweise Sensoren, die auf den Blutdruck im Inneren des Herzens 10 anspringen.
2 ist ein symbolisches Diagramm des Herzens 10 mit einem IMD 50. Das IMD 50 steuert die Abgabe elektrischer Stimulation über die Elektroden 20 und 22 an ein wiederbesiedeltes Gebiet 15. Das IMD misst außerdem über die Elektroden 34 und 40 die Atriumaktivität und die ventrikuläre Aktivität und kann auch über die Elektroden 34 und 40 das Herz 10 mit einer Schrittmachertherapie versorgen. Zusätzlich empfängt das IMD 50 Signale von einem Sensor 52. Der Sensor 52 kann irgendein Sensor sein, der irgendwelche die physiologische Aktivität wiedergebende Signale detektiert. Im allgemeinen kann der Sensor 52 zur Erfassung des Abschnitts des Herzzyklus des Herzens 10 ausgewählt werden. Der Sensor 52 kann beispielsweise eine auf das Epikard gesetzte Elektrode, ein innerhalb des rechten Ventrikels 38 eingesetzter Drucksensor oder ein an irgendeine Stelle im Körper, wo Herztöne detektiert werden können, eingesetzter Schallsensor sein. Beispielsweise kann der Sensor 52 auch ein Leitungsspitzen-Beschleunigungsmesser sein, der die Wandbewegung des Herzens 10 in einer, in zwei oder in drei Dimensionen misst. Der Sensor 52 kann, muss aber nicht, auf der ventrikulären Leitung 36 eingesetzt sein, wie in 1 dargestellt. Der Sensor 52 kann auch eine Vielzahl von Sensoren beinhalten, wie beispielsweise intrakardiale Impedanzsensoren, die Impedanzänderungen detektieren, die während des Herzzyklus auftreten.
Das IMD 50 beinhaltet zumindest einen Prozessor 54, der die Abgabe elektrischer Stimulation an das wiederbesiedelte Gebiet 15 reguliert, und der weiterhin Schrittmacher- und Defibrillationsoperationen überwacht. Der Prozessor 54 kann beispielsweise einen Mikroprozessor, einen digitalen Signalprozessor, einen anwendungsspezifischen integrierten Schaltkreis oder einen kundenspezifischen integrierten Schaltkreis umfassen.
Der Prozessor 54 bestimmt, ob sich das Herz 10 in einer Ejektionsphase des Herzzyklus befindet und lässt eine elektrische Stimulation während der Ejektionsphase an das wiederbesiedelte Gebiet 15 abgeben. Der Prozessor 54 kann beispielsweise ein Signal vom Sensor 52 im Speicher 55 speichern und das gespeicherte Signal analysieren. Der Prozessor 54 kann beispielsweise ein Drucksignal analysieren, um ein Ereignis zu identifizieren, an dem während eines Herzzyklus eine maximale Änderung des sensierten Drucks im Ventrikel auftritt. Diese Analysetechnik wird weiter unten detailliert beschrieben werden. Der Speicher 55 kann jede Kombination von flüchtigem und nichtflüchtigem Speicher umfassen.
Der Prozessor 54 kann auch elektrische Signale analysieren, die über die Elektroden 20, 22, 34 oder 40 empfangen und über ein Sensormodul 56, wie ein Spitzensensor oder ein Schwellwertmessschaltkreis, erfasst worden sind. Insbesondere kann der Prozessor 54 die erfassten elektrischen Signale verwenden, um festzustellen, ob sich das Herz 10 in der Ejektionsphase befindet.
Der Prozessor 54 beinhaltet einen oder mehrere Pulsgeneratoren 56, um Stimulationen unter der Steuerung des Prozessors 54 an das wiederbesiedelte Gebiet 15 abzugeben. Der Pulsgenerator 56 kann auch als Schrittmacher-Ausgabeschaltkreis dienen, der Schrittmacherpulse erzeugt, die unter der Steuerung des Prozessors 54 mittels der Elektroden 34 und 40 an das rechte Atrium 32 und das rechte Ventrikel 38 gegeben werden. Der Prozessor 54 kann Schrittmacherpulse vom Pulsgenerator 57 verwenden, um festzustellen, ob sich das Herz 10 in einer Ejektionsphase befindet.
Das IMD 50 beinhaltet weiterhin ein Defibrillationsmodul 58, das unter der Steuerung des Prozessors 54 eine Defibrillations- oder Kardioversionstherapie abgibt. Das Defibrillationsmodul 58 gibt an das Herz 10 hochenergetische Schocks ab, wenn das Herz 10 einer gefährlichen Arrhythmie ausgesetzt ist. Wie weiter oben bemerkt, ist die Defibrillationsfähigkeit für die Erfindung nicht notwendig, aber wünschenswert. Das Auftreten eines akuten Myokardinfarkts wird häufig von plötzlichem Herztod, verursacht von ventrikulären Arrhythmien, begleitet und die ventrikulären Arrhythmien können mittels Defibrillationstherapie wirksam beendet werden.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform steuert das IMD 50 den Rhythmus des Herzens 10, in dem über die Atriumelektrode 34 und die ventrikuläre Elektrode 40 Schrittmacherstimulationen angelegt werden. Das IMD 50 legt darüber hinaus über die epicedialen bzw. epikardialen Elektroden 20 und 22 Stimulationen in die Nähe des wiederbesiedelten Gebiets 15. Das IMD legt die Stimulationen über die Elektroden 20 und 22 derart an, dass sie mit dem Pumpverlauf des Herzens 10 übereinstimmen bzw. zusammenfallen. Genauer gesagt legt das IMD 50 die Stimulationen über die Elektroden 20 und 22, wenn die Pulmonal- und Aortenklappen des Herzens 10 geöffnet sind.
Die Stimulationen bzw. Anregungen, die über die Elektroden 20 und 22 erfolgen, können bewirken, dass sich Gewebe in dem oder nahe des wiederbesiedelten Gebiets 15 synchron mit anderem Herzgewebe zusammenzieht. Die Stimulationen bewir ken insbesondere, dass das in das bzw. nahe des wiederbesiedelten Gebiets 15 transplantierte biologische Material sich zusammenzieht bzw. kontrahiert. Die Anregungen bewirken im allgemeinen nicht, dass Narbengewebe im Infarktbereich 14 sich zusammenzieht bzw. kontrahiert.
Das Verhalten verschiedener biologischer Materialien auf eine Stimulation hin ist gegenwärtig der Gegenstand von Untersuchungen. Es gibt Beweise, dass bei einigen Arten von biologischem Material die elektrische Stimulation bewirken kann, dass dieses biologische Material Eigenschaften von Muskelgewebe annimmt. Das biologische Material kann beispielsweise Zeichen der Differenzierung zeigen oder Hinweise auf phänotypische Konversion geben, wie beispielsweise eine erhöhte Zahl von Mitochondrien, eine höhere Ermüdungswiderstandsfähigkeit oder erhöhte Kontraktionseigenschaften. Nach wiederholter Stimulation fangen einige biologische Materialien an, die Eigenschaften des Muskels, wie des Skelettmuskels zu übernehmen. Es wird für möglich gehalten, dass die elektrische Stimulation von biologischem Material eine Differenzierung im Herzmuskel verursachen kann, die sich mit dem Stammgewebe verbindet. Mit anderen Worten kann die weiterführende Forschung die Verdrängung von Narbengewebe mit lebendem kontraktilen Gewebe beinhalten. Zusätzlich kann die elektrische Stimulation die Proliferation bzw. die starke Vermehrung der transplantierten Zellen unterstützen, wodurch der Infarktbereich 14 mit kontraktilem Gewebe wiederbesiedelt wird.
Zum Zwecke der Beschreibung der Erfindung wird jedoch angenommen, dass zumindest ein Teil des transplantierten biologischen Materials auf irgendeine Art und Weise auf elektrische Stimulationen der Elektroden 20 und 22 kontrahiert. Es ist nicht notwendig, dass das biologische Material Narbengewebe verdrängt. Für die Erfindung ist es nicht notwendig, dass das gesamte transplantierte biologische Material kontraktil ist, oder dass das transplantierte biologische Material nach Transplantation kontraktil ist. Ein Teil des transplantierten biologischen Materials kann vielmehr bei Implantation nicht kontraktil sein und auf eine Stimulation hin an der Transplantationsstelle kontraktil werden. Es ist für die Erfindung auch nicht notwendig, dass das transplantierte biologische Material irgendwelche besonderen Eigenschaften oder Phänotypen annimmt.
Wie bereits oben erwähnt, ist die Erfindung nicht auf ein besonderes biologisches Material oder Materialien beschränkt. Zum Zwecke der Veranschaulichung der Erfindung wird angenommen, dass das transplantierte biologische Material in dem und nahe des Infarktbereichs 14 Eigenschaften von Skelettmuskeln aufweist. Mit anderen Worten kontrahiert das biologische Material auf eine elektrische Stimulation hin, ohne notwendigerweise auf die gleiche Art und Weise wie ein Herzmuskel zu kontrahieren. Skelettmuskeln kontrahieren und entspannen sich im allgemeinen schneller als Herzmuskeln. Der Skelettmuskel kontrahiert und entspannt sich innerhalb von 10 bis 30 Millisekunden, während der Herzmuskel innerhalb von etwa 100 Millisekunden kontrahiert und sich entspannt. Dementsprechend gibt das IMD 50 einen Satz bzw. eine Folge von Stimulationen bzw. Anregungen an das biologische Material ab, damit das biologische Material in ähnlicher Weise wie der Herzmuskel kontrahiert und sich entspannt. Mit anderen Worten gibt das IMD 50 eine Folge von Stimulationen an das biologische Material ab, damit das biologische Material die Pumpfunktion des Herzens 10 unterstützt bzw. bei ihr mitwirkt.
Die Folge von Stimulationen wird zu einem Zeitpunkt im Herzzyklus abgegeben, wenn die Kontraktion des biologischen Materials zur hämodynamischen Funktion beisteuert. In dem in den 1 und 2 dargestellten Beispiel, in dem der Infarktbereich 14 und das wiederbesiedelte Gebiet 15 auf dem linken Ventrikel liegen, gibt das IMD 50 Stimulationen ab, die mit der ventrikulären Aktivierung und dem Pumpen zusammenfallen. Die Dauer, die zeitliche Abfolge und andere Eigenschaften der Folge von Stimulationen hängen von der Lage des biologischen Materials ab.
3 ist ein Zeitdiagramm, das Techniken zur Abgabe von Anregungen an das transplantierte biologische Material darstellt. 3 beinhaltet drei Signale. Ein Elektrokardiogramm (ECG) 60 zeigt die elektrische Aktivität des Herzens 10. Das ECG 50 kann mit auf dem Körper des Patienten angebrachten Elektroden erstellt werden, wobei die Elektroden epikardial oder endokardial angebracht sein können. Eine Ereignis-Kennzeichnung 62 zeigt unter der Steuerung des IMD 50 abgegebene elektrische Stimulationen. Der Druck innerhalb einer Ventrikel des Herzens 10 zeigt eine Druck-Wellenform 64, die über einen im rechten Ventrikel 38 angebrachten Drucksensor gemessen werden kann.
Das IMD 50 gibt einen Satz oder eine Folge von Stimulationen bzw. Anregungen, die als "V-Burst" (deutsch, V-Signalfolge) 66 bezeichnet ist, an das biologische Material ab. Die Eigenschaften dieser Folge von Stimulationen wird weiter unten näher beschrieben werden. Zusätzlich gibt das IMD einen Atrium-Schrittmacherpuls, der als "A-Pace" (deutsch, A-Schrittmacher) 68 bezeichnet ist, und einen ventrikulären Schrittmacherpuls, der als "V-Pace" (deutsch V-Schrittmacher) 70 bezeichnet ist, ab. In dem in den 1 und 2 dargestellten Beispiel geben die epikardialen Elektroden 20 und 22 einen V-Burst 66 ab. Die Elektroden 34 und 40 geben einen A-Pace 68 und V-Pace 70 ab.
In Folge der Abgabe des A-Pace 68 depolarisiert das Atrium des Herzens 10. Die Depolarisation manifestiert sich als eine P-Welle 72 im ECG 60. Die Abgabe des V-Pace 70 führt zur Depolarisation der Ventrikel des Herzens 10, die sich im ECG 60 als QRS-Komplex 74 manifestiert. Die Erregungsrückbildung der Ventrikel manifestiert sich im ECG 60 als T-Welle 76.
Das IMD 50 gibt den V-Burst 66 zu einem Zeitpunkt ab, wenn die Kontraktion der transplantierten Zellen in dem wiederbesiedelten Gebiet 15 die hämodynamische Funktion unterstützt. Zusätzlich vermeidet das IMD 50 die Abgabe des V-Burst 66 zu einer Zeit, zu der das Herz 10 anfällig für die Induktion von Arrhythmien ist. In dem in den 1 und 2 dargestellten Beispiel kann der V-Burst 66 die Pumpfunktion während der Kontraktion der Ventrikel unterstützen, insbesondere wenn die Ejektionsphase beginnt und die Aorten- und Pulmonalklappen geöffnet sind.
Die Abgabe des V-Burst 66 zu anderen Zeiten im Herzzyklus brächte weniger hämodynamische Unterstützung oder überhaupt keine hämodynamische Unterstützung ein. Die Abgabe des V-Burst 66 vor dem QRS-Komplex 74 würde zur hämodynamischen Funktion nichts beitragen, da die Ventrikel eher in Ruhe wären als in Kontraktion. Die Abgabe des V-Burst 66 während der iisovolumetrischen Kontraktionsphase würde im allgemeinen wenig hämodynamische Unterstützung bieten und dazu führen, dass das biologische Material ermüdet wird. Eine Sti mulation des biologischen Materials während der Repolarisation bzw. Erregungsrückbildung würde nicht nur nicht die hämodynamische Funktion unterstützen, sondern eine gefährliche Arrhythmie auslösen, wie beispielsweise ein Kammerflimmern. Das IMD 50 steuert dementsprechend die Abgabe des V-Burst 66 zeitlich, wenn die Aorten- oder Pulmonalklappen geöffnet sind. Im allgemeinen sind die Klappen während eines Abschnitts des S-T-Segments geöffnet, d.h. zu einer Zeit zwischen dem Ende des QRS-Komplexes 74 und der T-Welle 76.
Die Erfindung umfasst die Taktung bzw. zeitliche Steuerung der Abgabe eines Auftretens eines V-Burst 66 während der Ejektionsphase, d.h. während die Aorten- und Pulmonalklappen geöffnet sind und Blut von den Herzkammern bzw. Ventrikel ausgestossen wird. Zur Abgabe des V-Burst 66 zu einem Zeitpunkt, zu dem das Herz 10 in der Ejektionsphase ist, existieren verschiedene Techniken.
Eine Technik ist, den V-Burst 66 zu einer Zeitspanne abzugeben, die einem intrinsischen Herzereignis folgt, oder die einem Ereignis unter der Steuerung des IMD 50 folgt. Beispielsweise kann das IMD 50 den V-Burst 66 in einem Zeitintervall nach der R-Welle abgeben, die die Spitze des QRS-Komplexes 74 darstellt, oder zu einem Zeitintervall, das der Abgabe eines ventrikulären Schrittmachens 70 folgt. Das Zeitintervall kann eine Funktion verschiedener Faktoren sein, wie beispielsweise die Herzfrequenz des Patienten oder andere Faktoren, die das S-T-Segment beeinflussen.
Eine andere Zeitsteuertechnik nutzt den Druck innerhalb eines Ventrikels als Indikator, ob eine Klappe geöffnet oder geschlossen ist. Im rechten Ventrikel 38 oder im linken Ventrikel 16 kann ein Drucksensor angeordnet sein. In 3 wird angenommen, dass ein Drucksensor im rechten Ventrikel 38 angeordnet worden ist. Das Drucksignal 64 spiegelt den gemessenen Druck wider.
In einem Herzzyklus verursacht die ventrikuläre Depolarisation eine ventrikuläre Kontraktion. Während einer kurzen Zeitdauer verläßt kein Blut die Ventrikel und die Kontraktion der Ventrikel ist isovolumetrisch. Während der isovolumetrischen Kontraktion baut sich der Druck in den Ventrikeln auf, ist aber nicht ausreichend, um Blut durch die Pulmonal- oder die Aortenklappe zu drücken. Im Drucksignal 64 ist der Beginn der isovolumetrischen Kontraktion durch einen starken Anstieg 78 im Drucksignal 64 verdeutlicht.
Wenn der Druck im rechten Ventrikel 38 den Druck in der Pulmonalarterie übersteigt, öffnet das Blut die Pulmonalklappe und die rechte Herzkammer 38 fördert Blut in die Pulmonalarterien. Wenn die Pulmonalklappe sich öffnet, ist die Kontraktion nicht mehr isovolumetrisch. Obwohl der Druck im rechten Ventrikel 38 aufgrund der ventrikulären Kontraktion weiter ansteigt, so steigt er doch in geringerem Maße. Daraus resultiert ein Wendepunkt 80 im rechten ventrikulären Drucksignal 64, wenn sich die Pulmonalklappe öffnet. Der Wendepunkt 80 repräsentiert den Punkt der zeitlich maximalen Druckänderung. Im rechten ventrikulären Drucksignal 64 ist der Wendepunkt 80 der Punkt maximaler Steigung.
Der Wendepunkt 80 kann durch Analyse des Drucksignals 64 aufgefunden werden. Beispielsweise kann das IMD 50 den Maximalwert in der ersten Ableitung des Drucksignals 64 oder einen entsprechenden Nulldurchgang in der zweiten Ableitung des Drucksignals 64 auffinden. Durch Ermittlung des Wendepunkts oder der maximalen Druckänderung kann der Zeitpunkt der Ejektion aus dem rechten Ventrikel 38 identifiziert werden.
Ein ähnlicher Vorgang ereignet sich im linken Ventrikel 16, und ein Signal des Drucksensors im linken Ventrikel 16 kann auf ähnliche Weise analysiert werden, um den Zeitpunkt festzustellen, zu dem der Druck die Aortenklappe zum Öffnen zwingt. Die Anordnung eines Drucksensors im rechten Ventrikel 38 kann bei vielen Patienten in adäquater Weise das Öffnen sowohl der Pulmonal- bzw. auch der Aortenklappen identifizieren, da typischerweise sich beide Klappe zum etwa demselben Zeitpunkt öffnen.
Durch Ermittlung des Ereignisses, zu dem eine maximale Änderung des gemessenen Drucks in einem Ventrikel auftritt, kann das IMD 50 auf diese Weise detektieren, wann sich das Herz 10 in die Ejektionsphase begibt. Das IMD 50 liefert den V-Burst 66 während dieser Ejektionsphase.
In einer typischen Ausführungsform ist es nicht notwendig, dass das IMD 50 bei jedem Herzzyklus ein Drucksensorsignal analysiert. Statt dessen kann das IMD 50 den V-Burst 66 zu einem Zeitintervall abgeben, das einem intrinsischen oder Schrittmacher-Herzereignis folgt, und es kann eine Analyse des Drucksignals von Zeit zu Zeit vornehmen, um festzustellen, ob das Zeitintervall eine Stimulation während der Ejektionsphase verursacht.
Die Erfindung ist nicht auf die zeitliche Festlegung von Stimulationen als eine Funktion intrinsischer Herzereignisse, Schrittmacher-Herzereignisse oder Drücke beschränkt.
Zur Feststellung des Öffnens einer Pulmonal- oder Aortenklappe oder zur zuverlässigen Feststellung, wann die Klappen geöffnet sind, können andere Sensoren und Signale verwendet werden. Beispielsweise kann ein Beschleunigungsmesser, ein Durchflussmesser, ein intrakardialer Impedanzsensor oder ein Sonomikrometer ein Signal erzeugen, das dazu verwendet werden kann, zu detektieren, ob sich das Herz in der Ejektionsphase befindet. auch ein Mikrophon zur Detektion von Herzgeräuschen kann den Beginn der isovolumetrischen Kontraktion durch Detektion des Schließens der atrioventrikulären Klappen feststellen. Die Identifikation des Beginns der isovolumetrischen Kontraktion kann dazu verwendet werden, exakt anzugeben, wenn sich das Herz 10 in der Ejektionsphase befindet.
Ein V-Burst 66 enthält im allgemeine eine Folge eindeutiger bzw. getrennter Stimulationen. Amplitude, Pulsbreite, Anzahl der Stimulationen und Zeitdauer zwischen den Stimulationen können als eine Funktion des stimulierten biologischen Materials und der Antwort hierauf variieren. Diese Stimulationsparameter können für einen bestimmten Patienten angepasst werden, beispielsweise um Volumen oder Synchronie des Herzens zu erhöhen. Im allgemeinen sollte der V-Burst 66 ausreichend Energie liefern, um das Gewebe anzuregen, aber nicht soviel Energie, um die Leistungsversorgung unnötig zu belasten bzw. zu entleeren oder das Gewebe zu schädigen.
4 stellt ein Beispiel eines V-Burst 90 dar, der fünf bipolare Pulse mit eckigen Wellenformen umfasst. Jeder Puls hat eine Amplitude oberhalb des Schwellenpotentials des kontraktilen Materials in dem wiederbesiedelten Gebiet 15. Die Amplitude der Spannung hängt von der Anzahl der betrof fenen kontrakilen Fasern ab, sowie von dem Abstand zwischen den stimulierenden Elektroden 20 und 22. Die Amplitude der Spannung kann beispielsweise etwa ein Volt pro Millimeter des Abstandes zwischen den Elektroden 20 und 22 betragen. Ein V-Burst 90 kann jede hundertstel Sekunde ein Puls beinhalten, wobei jeder Puls eine Pulsbreite von eine Millisekunde haben kann. Allgemein gesagt ist die Gestalt der Wellenform weniger wichtig als die Energie, die an das Gewebe abgegeben wird, da die Anregungen stark genug sein sollten, um das neu entstandene kontraktile Gewebe anzuregen. Die Wellenform der Stimulation sollte typischerweise ladungsausgeglichen sein, d.h., dass sich positive und negative Ladungen auf jeden Puls hin auslöschen. Ladungsausgleich verhindert Schädigung des die Elektroden umgebenden Gewebes. Es ist jedoch nicht notwendig, dass die positiven und negativen Abschnitte des Pulses dieselbe Form oder Dauer haben.
Bei einer Anwendung, bei der das biologische Material Skelettmuskel beinhaltet, folgen die Pulse des beispielhaften V-Burst nacheinander, so dass sich der Muskel nach jedem Puls nicht voll entspannen kann. Ein Graph der kontraktilen Aktivität 92 zeigt, dass die Muskeltension bzw. -spannung nach Stimulation von einem entspannten Zustand 94 ausgehend zu einer Spitze 96 steigert, um dann wieder abzunehmen zu beginnen. Bevor jedoch der Muskel sich vollständig entspannen kann, verursacht ein weiterer Stimulationspuls eine Summationsantwort 98, wodurch die Tension weiter zunimmt oder die Tension sich aufrechterhält. Fortgesetzte Stimulationspulse können eine anhaltende tetanische Kontraktion 100 verursachen. Hört die Stimulation auf, kehrt die Tension 102 zu einem Ruhezustand zurück.
Die Wirkung der Stimulation des biologischen Materials mit einer Folge von Anregungen ist, dass die Skelettmuskelzellen für eine längere Zeit kontrahieren als Skelettmuskelzellen normalerweise kontrahieren würden. Mit anderen Worten ist die Wirkung die, dass Skelettmuskelzellen eine Kontraktionszeit erhalten, die mit der von Herzmuskelzellen vergleichbar ist. In der Zeit kurz nach der Transplantation des biologischen Materials kann die Stimulationstherapie für einige Herzzyklen ausgesetzt werden, um dem Gewebe die Gelegenheit zu geben, sich zu erholen und eine Ermüdungstoleranz zu entwickeln. Beispielsweise kann die Stimulation bei jedem fünften Herzzyklus kurz nach Transplantation abgegeben werden, wobei die Stimulationsfrequenz über die Zeit anwächst.
Zusätzlich kann die Stimulationstherapie von Zeit zu Zeit aufgehoben werden, so dass das IMD 50 oder ein anderes Gerät die hämodynamische Funktion des Herzens 10 überwachen kann. Das IMD 50 oder ein anderes Gerät kann beispielsweise hämodynamische Parameter, wie den Herzausstoß, das Schlagvolumen, den ventrikulären Druck, die Blutdurchflussrate und ähnliches, überwachen. Durch eine solche Überwachung kann das IMD 50 oder das andere Gerät Daten sammeln, die anzeigen, ob oder ob nicht das transplantierte Gewebe zur hämodynamischen Funktion nach Stimulation beiträgt. Die Daten können beispielsweise anzeigen, dass das transplantierte biologische Material unwirksam zum Beitragen des hämodynamischen Ablaufs ist, wobei in einem solchen Fall die Stimulationstherapie abgebrochen werden kann, um Leistung für andere Funktionen, wie beispielsweise Defibrillation oder Schrittmacher-Funktion, einzusparen. Wenn das transplantierte biologische Material unwirksam für eine Beisteuerung des hämodynamischen Ablaufs ist, kann die Beiholung des Arztes, beispielsweise um neues biologisches Material zu transplantieren, angezeigt sein. Die Daten können ebenfalls anzeigen, dass das biologische Material in das native Myokard integriert worden ist, wobei in einem solchen Fall die Stimulationstherapie reduziert werden kann, damit das neue Gewebe intrinsisch über das endogene Leitungssystem des Herzens 10 angeregt werden kann. Die Stimulationstherapie kann reduziert werden, indem elektrische Stimulation mit einer reduzierten Frequenz pro Herzzyklus erfolgt, beispielsweise durch Abgabe einer Folge von Stimulationspulsen alle fünf Herzzyklen anstatt einer Folge von Stimulationspulsen bei jedem Herzzyklus. Die Daten können auch anzeigen, dass eine weitere Stimulationstherapie angemessen ist.
5 ist ein Flussdiagramm, das eine Ausführungsform der Erfindung darstellt. Das IMD 50 detektiert ein oder mehrere Signale, die ein intrinsisches oder Schrittmacher-Herzereignis (110) anzeigen. Das detektierte Signal kann ein biologisches Signal umfassen, wie beispielsweise ein Drucksignal, ein auf Bewegung reagierendes Signal, ein elektrisches Signal oder ein Herzgeräuschsignal. Das Signal kann auch einem Schrittmacherereignisses entsprechen, wie die Abgabe eines ventrikulären Schrittmacherschritts. Abhängig vom detektierten Signal kann das IMD 50 für ein Zeitintervall (112) warten, bis das Herz 10 in die Ejektionsphase tritt, woraufhin das IMD 50 an das wiederbesiedelte Gebiet (114) eine Stimulation abgibt. Das IMD 50 bemisst die Abgabe der Stimulation (114) zeitlich derart, dass diese mit der Ejektionsphase des Herzens 10 zusammenfällt.
In einer Ausführungsform der Erfindung kann das Warteintervall (112) eliminiert werden. Wenn das ein Herzereignis anzeigende Signal ein ventrikuläres Drucksignal ist, kann beispielsweise das IMD 50 ohne zu warten sofort nach Detektion der maximalen Druckänderung die Stimulation (114) abgeben. Die Analyse eines Drucksignals mit jedem Herzzyklus kann jedoch in einer Signalverarbeitung resultieren, die die Leistungsversorgung des IMD 50 erschöpft.
In einer typischen Ausführungsform detektiert das IMD 50 jedoch zumindest ein Signal, das ein Herzereignis bei jedem Herzzyklus angibt, und detektiert andere Signale weniger häufig. In einer veranschaulichenden Anwendung detektiert das IMD 50 die R-Welle-Sensorverstärkung bei jedem Herzzyklus (110), wartet nach der R-Welle (112) für ein Zeitintervall und liefert dann zu einem Zeitpunkt, wenn das Herz 10 in der Ejektionsphase (114) sein soll, eine Stimulation. Verbraucht die Detektion einer R-Welle mit einem Sensorverstärker weniger Leistung als die Analyse des Drucksignals, kann es wirksamer sein, die Abgabe der Stimulationen in Bezug auf die detektierte R-Welle zu takten. Die Analyse des Drucksignals kann periodisch weiter durchgeführt werden, um zu bestätigen, dass die Stimulation während der Ejektionsphase stattfindet, ohne dass die Analyse des Drucksignals bei jedem Herzzyklus erfolgen müsste.
Das IMD 50 kann außerdem die T-Welle (116) detektieren. Wie bereits bemerkt, sollte die Stimulation allgemein dann stattfinden, wenn die Aorten- und Pulmonalklappen geöffnet sind. Die Klappen sind zur Zeit des Auftretens der T-Welle im allgemeinen geschlossen. Durch Beobachtung der T-Welle (116) verifiziert das IMD 50, dass die Stimulation (114) während des S-T-Segments stattfindet, und dass die Stimulation nicht stattfindet, wenn das Herz 10 anfällig für die Induktion von Arrhythmien ist. Die T-Welle kann, muss aber nicht, bei jedem Herzzyklus überwacht werden.
Von Zeit zu Zeit kann das IMD 50 bestimmen, ob die Stimulationen zum angemessenen Zeitpunkt (118) erfolgen. Solch eine Festlegung kann auf Signalen beruhen, wie Drucksignale und Überwachungssignalen der T-Welle, die anzeigen können, ob die Wartezeit nach der Detektion der R-Welle angemessen ist, zu kurz oder aber zu lang ist. Ist eine Taktkorrektur bzw. Taktanpassung notwendig, erhöht oder erniedrigt das IMD 50 die Wartezeit (120). Das IMD 50 kann die Taktung (118) periodisch überprüfen, beispielsweise nach einer festen Anzahl von Herzzyklen oder auf ein Ereignis, wie ein Anwachsen der Herzfrequenz, hin oder auf beides hin.
Die verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung können einen oder mehrere Vorteile zum Ergebnis haben. Während nekrotisches Gewebe weniger elastisch als gesundes Herzgewebe ist, kann die Transplantation biologischen Materials die Elastizität des Herzens verbessern. Zusätzlich beeinflusst nekrotisches Gewebe ungünstig die hämodynamische Funktion, wobei die Transplantation von biologischem Material, kombiniert mit elektrischer Stimulation, Pumpfähigkeiten einer geschädigten Region des Herzgewebes zum Teil wieder herstellen kann.
Die Erfindung kann zusätzlich andere Behandlungen eines Myokardinfarkts ergänzen. Beispielsweise kann sich ein Bypass für eine Herzarterie darauf richten, Blutversorgung des Herzgewebes herzustellen, sich aber nicht mit den Wirkungen von Narbengewebe auf die Elastizität und die Pumpfähigkeit des Herzens befassen. Die Erfindung kann sich jedoch mit diesen Belangen befassen.
Das folgende Beispiel, das einige Aspekte der Erfindung darstellt, verfolgt rein veranschaulichende Zwecke. Die Gegenstände der Tests beinhalten neun Hunde.
Drei Hunde bilden die Kontrollgruppe und sechs Hunde die "Test-" oder "Behandlungs-" Gruppe. Von allen Tieren wurden annähernd fünf Gramm Biopsien des Skelettmuskels aus dem Kaumuskel zur Isolation von Skelettmuskelzellen oder "Satelliten"-Zellen entnommen. In Chiu RC-J u.a., "Cellular Cardiomyoplasty: Myocardial Regeneration With Satellite Cell Implantation.," Ann. Thorac. Surg. 60:12-8 (1995) sind Details eines Verfahrens zur Isolierung und Kultivierung von Satellitenzellen beschrieben.
Ungefähr zwei Wochen nach dem Biopsieverfahren wurde durch zeitweise Okklusion bzw. durch zeitweisen Verschluss der linksschräg abfallenden (LAD) Koronararterie gefolgt von erneuter Perfusion ein Myokardinfarkt bei allen Tieren induziert. Diese Technik ist in Kao RL u.a., "Satellite Cell Transplantation to Repair Injured Myodardium," Card. and Vasc. Regener. 1:31-42(2000) beschrieben. Nach dem Infarkt/Perfusion erhielten die Tiere der Kontrollgruppe Injektionen von Kulturmedium (Sigma), während Tiere der Behandlungsgruppe über intramyokardiale Injektion 5 × 10⁷ autologe Satellitenzellen erhielten. Sechs Wochen nach dem ersten Eingriff wurden die Tiere anästhetisiert, die Brust geöffnet und die Instrumente für die physiologische Messung der kardiovaskulären Funktion wurden angeordnet. Intravaskuläre Druckkatheter (Millar Instruments, Inc., Houston, TX) wurden in das linke Ventrikel eingebracht und Flusssonden (Transonic System, Inc., Ithaca, NY) wurden um die Aorta herum planiert.
Alle neun Tiere dieser Studie wurden kardiovaskulären Funktionsuntersuchungen unterzogen, während derer das Myokard elektrische Stimulation empfing. Die hämodynamische Funktion des Herzens eines jeden Tieres wurde bewertet, bevor die Tiere die elektrischen Stimulationen empfingen.
Zum Schrittmachen beider Herzkammern wurden unipolare epikardiale Leitungen an das Atrium bzw. den Vorhof und an das Ventrikel bzw. die Herzkammer angebracht. Die in der Chirurgie verwendeten Rippenspreizer dienten als Rückelektrode für die an das Atrium und den Ventrikel gesendeten Pulse. Nahe des Umfangs des Infarktbereichs wurden zwei weitere epikardiale Elektroden an das Myokard angebracht, die zur Abgabe bipolarer Stimulation an den in dem Infarktbereich ausgebildeten Skelettmuskel verwendet wurden. Die epikardialen Elektroden wurden derart angebracht, dass das von diesen Elektroden erzeugte elektrische Feld senkrecht zur Orientierung der Muskelfasern verlief, wodurch eine größtmögliche Anzahl von Fasern in dem wiederbesiedelten Gebiet erfasst werden konnten. Alle fünf Leitungen, die Atrium- und Ventrikelstimulationsleitung, mit dem Rippenspreizer verbundene Rückelektrode und die zwei zum Infarktgebiet leitenden Leitungen, wurden an einen für die Studie maßgeschneiderten Stimulator angebracht.
Der Schrittmacherabschnitt dieses spezifischen Stimulators gab Stimulationspulse im DOO-Modus ab, d.h., dass beide Kammern zu allen Zeiten vom Schrittmacher beaufschlagt wurden, ohne die intrinsische Aktivierung zu messen, und ohne die Schrittmacheraktivität zu hemmen. Die Schrittmacherfrequenz und die schrittmachergesteuerte atrioventrikuläre Verzögerung wurden geringfügig höher gewählt als die intrinsische Frequenz des Tiers, um den sinoatrialen Knoten zu übersteuern und sicherzustellen, dass der Schrittmacher ausschließlich die zeitliche Steuerung der Vorhof- und Kammer-Kontraktionen leitet. Die Ausgangsamplitude des Stimulators wurde eingestellt, bis durch das Überwachungs-Oberflächen-EKG die Erfassung beider Herzkammern verifiziert werden konnte. Gemessene physiologische Parameter, wie der Aortafluss und der linke Herzkammer-Druck, zu der Zeit, in der eine DOO-Schrittmachertätigkeit vorhanden war, bildete den Ausgangspunkt der nachfolgenden Messungen.
Unter Bezugnahme auf 2 erhielt jedes Tier eine Atriumelektrode 34, die im rechten Atrium 32 angebracht wurde, und eine ventrikuläre Elektrode 40, die im rechten Ventrikel 38 angeordnet wurde. Außerdem erhielt jedes Tier Stimulationselektorden 20 und 22 in der Nähe des Bereichs, der das Kulturmedium (im Falle der Kontrollgruppe) oder die Satellitenzellen (im Falle der Testgruppe) erhalten hatte. Die Elektroden 20 und 22 lagen etwa 50 mm voneinander entfernt.
Bezugnehmend auf 3 empfing jedes Tier einen Atrium-Schrittmacherpuls 68, einen ventrikulären Schrittmacherpuls 70 und einen V-Burst 66. Wie oben erwähnt wurde das EKG 60 eines jeden Tieres überwacht.
Da die in oder in die Nähe des Infarktbereichs platzierten Satellitenzellen aus Skelettmuskeln erhalten wurden, die ein schnelles Kontraktions- bzw. Zuckungs-Ansprechverhalten zeigen, beinhaltete die Stimulation einen Zug von fünf Pulsen in der V-Burst Stimulation 66. Die Dauer der V-Burst Stimulation 66 betrug 41 Millisekunden. Das Ziel der Abgabe der Pulsfolge lag darin, eine Kontraktion hoher Dauer des in dem wiederbesiedelten Gebiet ausgebildeten Skelettmus kels zu verursachen, die die durch das gesunde natürliche Myokard hervorgerufene systolische Funktion verbessern würde. Die Signalfolgenstimulation wurde im bipolaren Modus, d.h. zwischen Elektroden 20 und 22, angelegt. Das Ziel der bipolaren Stimulation war es, die unbeabsichtigte Stimulation der die Brust umgebenden Skelettmuskeln zu reduzieren.
Jeder Puls innerhalb des Signalfolgenzugs war für eine Millisekunde kathodisch (negativ) und für acht Millisekunden anodisch (positiv), und der Stimulationsschaltkreis war dazu ausgelegt, alle auf dem Gewebe während der kathodischen Stimulation verbliebenen Ladungen durch Gebrauch des anodischen Pulses zu entfernen. Die zeitliche Abfolge der Signalfolgenstimulation wurde über die Verwendung des ventrikulären Stimulationspulses des DOO-Schrittmachers als Bezugsgröße festgelegt. Es wurde auch darauf geachtet, das Zeitverhalten der Signalfolgenstimulation derart anzupassen, dass die Stimulation nicht mit der T-Welle 76 und der anfälligen Periode des Herzzyklus zusammenfällt, um die Möglichkeit der Induktion ventrikulärer Fibrillation zu reduzieren. Die Amplitude der Pulse und die zeitliche Verzögerung zwischen der Abgabe des ventrikulären Schrittmacherereignisses und des Signalfolgenzugs wurden unabhängig voneinander gesteuert.
Die Messungen des linken ventrikulären Blutdrucks und des Aortenblutflusses wurden während der Anwendung des DOO-Schrittmacherereignisses, kombiniert mit der Signalfolgenstimulation, wiederholt und dazu verwendet, den zusätzlichen Nutzen der stimulierten Kontraktion des Skelettmuskels in dem wiederbesiedelten Gebiet zu messen. Der mittlere arterielle Druck wurde als Funktion des diastolischen und systolischen Drucks geschätzt. Die Herzleistung ergibt sich aus dem Aortenausstoß multipliziert mit dem mittleren arteriellen Druck, und die Herzleistung zeigte die hämodynamische Funktion an. Die bezüglich der hämodynamischen Funktion gesammelten Daten zeigten, dass die Herzen in der Testgruppe eine elastische Struktur beibehielten, während die Infarktbereiche der Herzen in der Kontrollgruppe mehr plastische Eigenschaften hinzugewannen. Die transplantierten Zellen erhöhten die Elastizität des Herzens, während das fibröse Narbengewebe in der Kontrollgruppe dies nicht tat.
Betrug die Amplitude der Pulse etwa 50 Volt oder mehr (d.h. ein Volt pro Millimeter der Elektrodentrennung bzw. des Elektrodenabstands) und betrug der zeitliche Abstand zwischen der Abgabe des ventrikulären Schrittmacherereignisses und des Signalfolgenzugs etwa 50 Millisekunden oder mehr, zeigte die Leistung des linken Ventrikels eine beträchtliche Verbesserung im Vergleich zu dem selben Tier, bei dem keine Stimulation mit einem Signalfolgenzug erfolgte. Drei von sechs Tieren in der Behandlungsgruppe zeigten Verbesserungen der Herzleistung bei Schrittmacherereignissen und Stimulationen mit einem Signalfolgenzug, wobei diese Verbesserungen etwa 45 bis 90 Prozent betrugen, während drei dieser Tiere keine signifikante Verbesserungen zeigten. In der Kontrollgruppe zeigte keines der Tiere Verbesserungen in der Herzleistung.
Nach der Messung der Herzfunktion wurden die Tiere getötet und die Herzen zur morphologischen und histologischen Untersuchung entnommen. Die Ergebnisse der Untersuchungen zeigten, dass die Tiere in der Behandlungsgruppe gesund aussehendes Muskelgewebe an der Stelle der Satellitenzellen-Implantation entwickelt hatten. Bei den Kontrolltieren hingegen wies der Infarktbereich reichlich Bindegewebe be bildet von Fibrin und Kollagen auf, ohne Hinweis auf Kardiomyozyten.
Das vorangehende Beispiel soll eine Anwendung der Erfindung veranschaulichen, ohne dass die Erfindung auf die oben beschriebenen besonderen Testprotokolle beschränkt wäre.
Darüber hinaus sind die vorangegangenen speziellen Ausführungsformen für die Vorgehensweise der Erfindung veranschaulichend und verschiedene Modifikationen können vorgenommen werden, ohne den Schutzbereich der Ansprüche zu verlassen. Es ist beispielsweise nicht notwendig, dass ein einziges Gerät das Herzschrittmachen und die Abgabe von Stimulationen an das wiederbesiedelte Gebiet steuert. In einer Variation der Erfindung kann ein erstes Gerät für das Schrittmachen und ein anderes Gerät für die Abgabe von Stimulationen an das wiederbesiedelte Gebiet verantwortlich sein.
Bei anderen Variationen kann es geschehen, dass der Patient keinen Schrittmacher benötigt, und das IMD kann eher ein Monitor bzw. Überwachungsgerät als ein Schrittmacher sein. Solch ein IMD kann intrinsische Herzereignisse detektieren, die dazu verwendet werden können, die Abgabe der Stimulationen zeitlich zu steuern. In einer weiteren Variation der Erfindung kann das IMD ein umfassend gestaltetes Gerät sein, das Schrittmacherereignisse, wie Atrium-, rechtsventrikuläres, linksventrikuläres oder biventrikuläres Schrittmachen, anbietet. Ein umfassend gestaltetes Gerät kann darüber hinaus Therapien, wie Kardioversionstherapie, Defibrillationstherapie und ein Antie-Tachykardie-Schrittmachen zusätzlich zur Stimulation des wiederbesie delten Gebiets, abgeben. Die Erfindung umfasst all diese Variationen.
Die Elektroden- und Sensorenanordnungen, wie in 1 und 2 gezeigt, sind lediglich beispielhaft und die Erfindung umfasst andere Anordnungen in gleicher Weise. Beispielsweise können die Elektroden, die das wiederbesiedelte Gebiet stimulieren, endokardial angeordnet sein. Die Elektroden können beispielsweise am distalen Ende der Leitung angebracht sein, die in das rechte Ventrikel eintritt, die Septumwand durchstößt und am Gewebe im linken Ventrikel nahe des Infarktgebiets befestigt ist. Bei einer anderen Variation können die Elektroden in einem Blutgefäß über den Koronarsinus und die große Vene angeordnet sein. Ob die Leitungen endokardial oder über das Koronargefäß angeordnet werden, kann davon abhängen, ob der Infarktbereich für solche Anordnungen zugänglich ist. Einige Leitungen können Antikoagulationseigenschaften aufweisen.
Die Erfindung ist nicht auf bestimmte Elektrodenanordnungen beschränkt. Im Gegenteil werden die Stimulationselektroden normalerweise entsprechend der Position und Orientierung des Infarktbereichs und des wiederbesiedelten Gebiets eines jeden individuellen Patienten angeordnet bzw. eingesetzt. Obwohl die Beispiele in 1 und 2 Schädigung des linken Ventrikels zeigen, können die Techniken gemäß Erfindung auch dann angewandt werden, wenn beispielsweise eine Schädigung des rechten Ventrikels vorliegt, oder wenn eine Schädigung des interventrikulären Septums vorliegt. Die Erfindung ist auch nicht auf irgendeine besondere Art von Elektrode oder irgendeine besondere Technik oder einen besonderen Befestigungsmechanismus zur Anordnung der Elektroden beschränkt. Beispielsweise können die Elektroden Klein- Oberflächenbereichs-Elektroden oder größere Linienelektroden, die ins Gewebe eingenäht sind, oder aber in auf das Gewebe aufgebrachte Pflaster eingesetzte Elektroden sein. Die Elektroden können beispielsweise herkömmliche metallische Leiter oder leitende Polymere umfassen.
Die Erfindung ist nicht auf besondere Stimulationsschemen, die hier beschrieben wurden, beschränkt. Verschiedenes biologisches Material kann auf elektrische Stimulation unterschiedlich reagieren. Dementsprechend kann ein IMD programmiert sein, um ein für den Patienten best mögliches Stimulationsschema zu erzeugen. Außerdem nimmt die Erfindung nicht andere Stimulationstherapien aus. Die Erfindung schließt beispielsweise Stimulationen unterhalb der Schwelle ein, die nicht ausreichend Energie an das biologische Material abgeben, um eine Kontraktion zu erzeugen, die aber neue Gefäßbildung des wiederbesiedelten Gebiets oder des Infarktbereichs unterstützen.
Die Erfindung kann in einem computerlesbaren Medium mit Instruktionen ausgebildet sein, die einen programmierbaren Prozessor zur Ausführung der oben beschriebenen Techniken veranlassen. Ein "computerlesbares Medium" umfasst Nurlesespeicher, Flash-Speicher, EPROM und ein magnetisches oder optisches Speichermedium, ohne darauf beschränkt zu sein. Das Medium kann Instruktionen umfassen, um einen programmierbaren Prozessor zu veranlassen, biologisches in ein Myokard eines Herzens transplantiertes Material während einer Ejektionsphase eines Herzzyklus elektrisch zu stimulieren.

Claims

System mit: wenigstens zwei Elektroden (20, 22), die dafür eingerichtet sind, eine elektrische Stimulation an biologisches Material, das in ein Myokard eines Herzens transplantiert ist, abzugeben; und einem Prozessor (54), dadurch gekennzeichnet, dass der Prozessor (54) dazu eingerichtet ist, die Abgabe der Stimulation während der Ejektionssphase eines Herzzyklus zu steuern.
System gemäß Anspruch 1, ferner mit einem Pulsgenerator (57), der dazu eingerichtet ist, die elektrische Stimulation zu erzeugen.
System gemäß Anspruch 1 oder 2, bei dem die elektrische Stimulation einen Satz bzw. eine Reihe von Stimulationspulsen umfasst.
System gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, bei dem das biologische Material Zellen umfasst.
System gemäß Anspruch 4, bei dem das biologische Material Zellen umfasst, die ausgewählt sind aus Skelettmyoblasten, differenzierten Stammzellen, undifferenzierten Stammzellen, Fibroblasten, Endothelzellen und genetisch veränderten Zellen.
System gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, bei dem das biologische Material Gene umfasst.
System gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, bei dem das biologische Material einen Chemoattraktanten umfasst.
System gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, ferner mit einem Sensor (52), der dazu eingerichtet ist, ein biologisches Signal zu erfassen.
System gemäß Anspruch 8, bei dem der Prozessor (54) ferner dazu eingerichtet ist, die Abgabe der Stimulation in Reaktion auf das biologische Signal zu steuern.
System gemäß Anspruch 8, bei dem der Sensor (52) wenigstens eine Elektrode, einen Blutdrucksensor, einen Beschleunigungsmesser, ein Sonomikrometer, einen Durchflusssensor, einen Impedanzsensor und/oder einen Tonsensor umfasst.
System gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, ferner mit einem Defibrillationsmodul (58), das dazu eingerichtet ist, einen Defibrillationsschock an das Herz abzugeben.