DE602004008912T2

DE602004008912T2 - Retardiertes Freigabesystem mit kontrollierter Initialabgabe

Info

Publication number: DE602004008912T2
Application number: DE602004008912T
Authority: DE
Inventors: Teppo Riihimäki
Original assignee: Bayer Schering Pharma Oy
Current assignee: Bayer Oy
Priority date: 2004-07-13
Filing date: 2004-07-13
Publication date: 2008-06-05
Anticipated expiration: 2024-07-14
Also published as: DE602004008912T3; ATE372772T1; NZ551823A; EP1629844A1; SI1629844T1; BRPI0513295A; AU2005261682B2; RU2006145900A; IL179846A0; PL1629844T5; DK1629844T4; ZA200610473B; PL1629844T3; IL179846A; DE602004008912D1; US7850986B2; EP1629844B1; DK1629844T3; JP4881861B2; NO20070805L

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Abgabesystem, umfassend einen Kern und eine Membran, die den Kern einschließt, wobei der Kern und die Membran im Wesentlichen aus einer Elastomerenzusammensetzung bestehen und der Kern wenigstens ein therapeutisch aktives Mittel umfasst. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Kontrolle der Freisetzung wenigstens eines therapeutisch aktiven Mittels aus einem Abgabesystem, umfassend einen Kern und eine Membran, die den Kern einschließt, wobei der Kern und die Membran im Wesentlichen aus einer Elastomerenzusammensetzung bestehen und der Kern wenigstens ein therapeutisch aktives Mittel umfasst.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Verwendung von Wirkstoff-Abgabesystemen für die Abgabe eines therapeutisch aktiven Mittels, die für eine stetige Freisetzung eines therapeutisch aktiven Mittels in den Körper eines Patienten bei einer kontrollierten Rate über einen längeren Zeitraum sorgen, um eine gewünschte physiologische oder pharmakologische Wirkung zu erzielen, hat sich auf vielen therapeutischen Gebieten als günstig erwiesen. Ein Hauptvorteil der Verwendung von Zusammensetzungen mit anhaltender Freisetzung ist der, dass viele therapeutisch aktive Mittel andernfalls schnell metabolisiert oder aus dem Körper des Patienten ausgeschieden würden, was eine häufige Verabreichung des therapeutisch aktiven Mittels erfordert, um eine therapeutisch wirksame Konzentration aufrecht zu erhalten.
Ein Problem, dem man sich bei der Kontrolle der Freisetzung des therapeutisch aktiven Mittels bei Verwendung einer Präparation mit langsamer Freisetzung oft gegenübersieht, ist der Anfangs-Burst, d.h. die Freisetzung einer relativ großen Menge des therapeutisch aktiven Mittels unmittelbar nachdem die Präparation dem Patienten verabreicht oder eingesetzt wurde. Wenn ein derartiges Anfangs-Burst auftritt, kann die Konzentration des therapeutisch aktiven Mittels im Blut die zulässige Obergrenze überschreiten, was für den Patienten gefährlich sein kann. Ein Anfangs-Burst kann zu einem gewissen Grad verhindert werden, indem die Form des therapeutisch aktiven Mittels und des Freisetzungsmaterials ausgewählt wird, jedoch ist eine grundlegende Lösung zur Verhinderung des Anfangs-Bursts Gegenstand aus giebiger Untersuchungen. Andererseits sollte die Konzentration eines therapeutisch aktiven Mittels in einer Präparation möglichst hoch sein, um eine langsame Freisetzung des therapeutisch aktiven Mittels über einen langen Zeitraum zu erreichen und um in der Lage zu sein, eine moderate Größe der Präparation aufrecht zu erhalten.
Der Anfangs-Burst kann durch Modifizierung des physikalischen Zustands des aktiven Mittels vermindert oder vermieden werden. Das therapeutisch aktive Mittel kann in ein Mittel zur kontrollierten Freisetzung, z.B. Polymermikrosphären, die das therapeutisch aktive Mittel stetig oder intermittierend freisetzen, eingearbeitet werden. Beispiele für geeignete Komponenten mit kontrollierter Freisetzung umfassen Mikrostrukturen, z.B. Mikropartikel, Nanopartikel, Cyclodextrine, Mikrokapseln, Myzellen und Liposome. Die Komponente zur kontrollierten Freisetzung kann auch Makrostrukturen umfassen. Geeignete Komponenten zur kontrollierten Freisetzung umfassen auch Salze des therapeutisch aktiven Mittels und Komplexe oder Konjugate, in denen das therapeutisch aktive Mittel funktionell mit einem Trägermolekül assoziiert ist.
Für die Flüssigkeitsabgabezusammensetzungen, die typischerweise ein biologisch abbaubares und/oder biologisch erodierbares Polymer oder Copolymer, gelöst in einem nichttoxischen organischen Lösungsmittel, umfassen, wird die zusätzliche Zeit, die erforderlich ist, um das therapeutisch aktive Mittel aus der Komponente zur kontrollierten Freisetzung freizusetzen, es ermöglichen, dass die Formulierung sich zu einem festen Implantat verfestigt, und zwar ohne den Anfangsverlust einer substantiellen Menge des therapeutisch aktiven Mittels. Sobald die Bildung zu einer festen Matrix erfolgt ist, basiert die Permeation des therapeutisch aktiven Mittels auf den Raten, mit denen das therapeutisch aktive Mittel aus der Komponente zur kontrollierten Freisetzung und aus der Implantatmatrix freigesetzt wird. Der zweite Modus wird durch die Rate des Bioabbaus und/oder der Bioerosion des Implantatmaterials gesteuert.
Andererseits dienen bei der Herstellung der Polymermikrosphären die Komponenten zur kontrollierten Freisetzung, z.B. Cyclodextrin, auch als Puffer und reduzieren eine Denaturierung eines empfindlichen therapeutisch aktiven Mittels, z.B. wenn die Mikrosphären zu Pellets verpresst werden. Die Puffer lösen sich üblicherweise schneller als das Polymer und erleichtern dadurch die Freisetzung des therapeutisch aktiven Mittels, indem sie Tunnel in den Mikrosphären schaffen. Der Einschluss der Komponenten zur kontrollierten Freisetzung kann daher auch zu einem Anfangs-Burst der Wirkstofffreisetzung nach Implantation führen.
In der Literatur ist eine Vielzahl von Methoden zur Erreichung eines geringen Anfangs-Bursts von Formulierungen therapeutisch aktiver Mittel beschrieben. Solche Methoden waren hauptsächlich auf Injektions-Abgabesysteme, z.B. Mikropartikel, flüssige Polymerzusammensetzungen und Gelzusammensetzungen, konzentriert.
Die Internationale Patentanmeldung WO 95/27481 A1 betrifft flüssige Polymerzusammensetzungen, die für die Abgabe von therapeutisch aktiven Mitteln in vivo einsetzbar sind und die ermöglichen, dass der Anfangs-Burst wirksamer als vorher möglich kontrolliert wird. Wenn ein Flüssigkeitsabgabesystem, das ein biologisch abbaubares Polymer und ein therapeutisch aktives Mittel, gelöst in einem wasserlöslichen Lösungsmittel, umfasst, mit einem wässrigen Medium, z.B. einer Körperflüssigkeit, in Kontakt kommt, verteilt sich das Lösungsmittel im wässrigen Medium oder diffundiert in das wässrige Medium. Wenn das Polymer unter Bildung einer festen Matrix präzipitiert oder koaguliert, wird das aktive Mittel durch die Polymermatrix eingeschlossen oder eingekapselt. Die Freisetzung des aktiven Mittels folgt dann den allgemeinen Regeln für die Auflösung oder Diffusion eines therapeutisch aktiven Mittels aus einer polymeren Matrix. Die Bildung der festen Matrix aus dem Flüssigkeitsabgabesystem ist allerdings nicht unmittelbar, sondern erfolgt typischerweise über einen Zeitraum von mehreren Stunden. Während dieses Anfangszeitraums kann die Diffusionsrate des aktiven Mittels viel schneller sein als die Freisetzungsrate, die aus der anschließend gebildeten festen Matrix erfolgt. Der Anfangs-Burst kann durch Einarbeiten des aktiven Mittels in eine Komponente zur kontrollierten Freisetzung und Kombinieren der Komponente zur kontrollierten Freisetzung mit den flüssigen Polymersystemen, die z.B. in den US-Patent Nrn. 4,938,763 , 5,278,201 und 5,278,202 beschrieben sind, verringert werden.
Die Internationale Patentanmeldung WO 01/08717 A1 bezieht sich auf implantierbare Vorrichtungen, wobei das therapeutisch aktive Mittel in ein Mittel zur kontrollierten Freisetzung, z.B. Polymermikrosphären, eingearbeitet ist, die stets bzw. kontinuierlich oder intermittierend das therapeutisch aktive Mittel freisetzen. Zur Einkapselung von therapeutisch aktiven Mitteln in Mikrosphären können verschiedene Polymere verwendet werden. Vorzugsweise sind die Polymere biokompatibel und abbaubar, wenn sie in humanem Gewebe platziert werden. Bei der Herstellung der Mikrosphären können Puffer, z.B. Saccharose und Cyclodextrin, zugesetzt werden. Jedoch hat sich gezeigt, dass der Einschluss von Puffer zu einem Anfangs-Burst des aktiven Mittels während z.B. der ersten 24 Stunden nach Implantation führt.
Das US-Patent US 2002/0161352 A1 beschreibt eine vaginale Wirkstoffabgabevorrichtung mit einer röhrenförmigen Grundlage, hergestellt aus Siliconkautschuk, einer ersten Schicht, die das aktive Mittel, Siliconkautschuk und Exzipienzien, wie beta-Cyclodextrin, umfasst, und einer äußeren Schicht aus Siliconkautschuk.
Die Internationale Patentanmeldung WO 96/01626 A1 bezieht sich auf ein transdermales System, umfassend ein Reservoir mit dem therapeutisch aktiven Mittel in ionisierter Form, ein pH-Einstellungsmittel und ein cyclisches Polysaccharid zur Verbesserung der Löslichkeit des therapeutischen Mittels in der Pufferlösung. Das Polysaccharid kann aus einer Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus Cyclodextrin oder einem Derivat davon und einem Cyclodextrinpolymer. Die Reservoirwand umfasst ein Polymer, das für die ionisierte Form oder den Einschlusskomplex des therapeutisch aktiven Mittels im Wesentlichen undurchlässig ist, für Wasser und die unionisierte Form des therapeutisch aktiven Mittels, aber durchlässig ist. Das therapeutisch aktive Mittel ist nur fähig, durch die Reservoirwand zu penetrieren, wenn das System auf die Haut aufgebracht ist und Wasser durch die Reservoirwand in den Kern penetriert. Während dieser Anfangsstufen nimmt die Freisetzungsrate des therapeutisch aktiven Mittels langsam zu, bis die Konzentration des therapeutisch aktiven Mittels in der Reservoirwand "steady-state"-Level erreicht. Die Verzögerung, bis stationäre Level im Plasma erreicht sind, kann vermieden werden, indem die Reservoirwand eines Reservoirsystems mit einem einzelnen Kern mit dem therapeutisch aktiven Mittel beladen wird, um so eine Grunddosis des therapeutisch aktiven Mittels zu ergeben. Die Beladung der Reservoirwand kann einen Anfangs-Burst verursachen. Die Größenordnung des Bursts oder der Verzögerung bei der Freisetzung des therapeutisch aktiven Mittels kann modifiziert werden, indem die Menge des therapeutisch aktiven Mittels, das aufgeladen wird, variiert wird.
Eine Publikation aus J. Biomater. Sci., Polym Ed. 1994; 5(4):339-51 beschreibt Systeme zur kontrollierten Freisetzung, hergestellt aus biologisch abbaubaren Mikropartikeln aus Poly(milchsäure-co-glykolsäure), die beta-Östradiol in Gegenwart oder Abwesenheit von Silicon enthalten. Das Freisetzungsverhalten von beta-Östradiol aus freien Mikropartikeln sowie aus Mikropartikeln, die in einer Siliconmatrix eingebettet sind, wird mit dem Freisetzungsverhalten, das von nicht eingekapseltem beta-Östradiol innerhalb einer Siliconmatrix gezeigt wird, verglichen. Es wurde festgestellt, dass die Einarbeitung von biologisch abbaubaren Mikropartikeln in eine Siliconmatrix den Anfangs-Burst der Freisetzung, der oft mit diesen For mulierungstypen festgestellt wird, verringert und eine kontrollierte Freisetzung von therapeutisch aktivem Mittel bereitstellt.
Die obigen Anwendungen konzentrieren sich auf injizierbare Formulierungen, wobei das Material zur kontrollierten Freisetzung oder zur Regulierung und das therapeutisch aktive Mittel in derselben Phase des Abgabesystems lokalisiert sind.
Der Anfangs-Burst-Effekt bzw. die Anfangs-Burst-Wirkung, d.h. die Menge an therapeutisch aktivem Mittel, die typischerweise in den ersten 24 bis 48 Stunden freigesetzt wird, ist nicht effizient, indem er im Verlust oder in der Freisetzung einer relativ großen Menge des therapeutisch aktiven Mittels resultiert. Wenn das therapeutisch aktive Mittel nicht gut toleriert wird, führt dieser Anfangs-Burst wahrscheinlich zu Nebenwirkungen und kann eine Schädigung an den angrenzenden Geweben verursachen. In jedem der obigen Fälle können diese Wirkungen die Verwendung jener bestimmten Formulierung verhindern, wenn der Burst-Effekt nicht minimiert werden kann.
Die Entwicklung von Abgabesystemen mit reduziertem oder eliminiertem Anfangs-Burst-Effekt würde einen signifikanten Fortschritt darstellen. Die Wirksamkeit solcher Systeme würde verbessert werden, da ein größerer prozentualer Anteil des aktiven Mittels in der Vorrichtung zur anhaltenden Freisetzung verbleiben würde und nicht während des Anfangs-Bursts verloren ginge. Die Möglichkeit von Nebenwirkungen würde reduziert werden. Es besteht daher ein andauernder Bedarf für Systeme mit kontrollierter Freisetzung, die die anhaltende Freisetzung eines therapeutisch aktiven Mittels im Körper eines Patienten erleichtern werden, ohne einen Anfangs-Burst des therapeutisch aktiven Mittels zu erzeugen.
GEGENSTAND UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Systems und eines Verfahrens zur Kontrolle des Anfangs-Bursts eines therapeutisch aktiven Mittels aus einem Abgabesystem, das aus wenigstens einem Elastomer besteht.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht außerdem in der Bereitstellung eines Systems, das für die Verabreichung eines therapeutisch aktiven Mittels bei im Wesentlichen konstanter Freisetzungsrate für einen verlängerten Zeitraum bestimmt ist, wobei das System einen Kern und eine Membran, die den Kern einschließt, umfasst, wobei der Kern und die Membran im Wesentlichen aus einer Elastomerenzusammensetzung bestehen.
Die Aufgabe besteht insbesondere in der Bereitstellung eines Abgabesystems, in dem die Freisetzungsrate des therapeutisch aktiven Mittels und der Anfangs-Burst in einfacher Weise eingestellt werden können.
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Abgabesystems in der Form eines Implantats, einer intravaginalen Vorrichtung, einer intrazervikalen oder intrauterinen Vorrichtung oder eines transdermalen Pflasters, bestimmt für die Verabreichung des therapeutisch aktiven Mittels.
Noch eine weitere Aufgabe besteht in der Bereitstellung eines sicheren und flexiblen Freisetzungssystems, das einen kleinen Querschnitt hat und das einfach einzusetzen und bequem zu tragen ist.
Demnach betrifft die vorliegende Erfindung ein Abgabesystem und ein Verfahren, wie sie unten in den unabhängigen Ansprüchen beschrieben sind.
Ein typisches Abgabesystem gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst einen Kern und eine Membran, die den Kern einschließt, wobei der Kern und die Membran im Wesentlichen aus einer Elastomerenzusammensetzung bestehen und der Kern wenigstens ein therapeutisch aktives Mittel umfasst. Die Membran umfasst wenigstens ein regulierendes Mittel.
Ein typisches Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Kontrolle der Freisetzung wenigstens eines therapeutisch aktiven Mittels aus einem Abgabesystem, umfassend einen Kern und eine Membran, die den Kern einschließt, wobei der Kern und die Membran im Wesentlichen aus einer Elastomerenzusammensetzung bestehen und der Kern wenigstens ein therapeutisch aktives Mittel umfasst. Die Regulierung erfolgt durch wenigstens ein regulierendes Mittel, das in der Membran des Abgabesystems enthalten ist.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 veranschaulicht die Resultate von Beispiel 1.
2 veranschaulicht die Resultate von Beispiel 2.
3 veranschaulicht die Resultate von Beispiel 3.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Abgabesystem und ein Verfahren, wie sie unten in den unabhängigen Ansprüchen beschrieben sind.
Die abhängigen Ansprüche stellen einige Ausführungsformen der Erfindung dar. Ein typisches Abgabesystem gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst einen Kern und eine Membran, die den Kern einschließt, wobei der Kern und die Membran im Wesent lichen aus einer Elastomerenzusammensetzung bestehen und der Kern wenigstens ein therapeutisch aktives Mittel umfasst. Die Membran umfasst wenigstens ein regulierendes Mittel.
Das regulierende Mittel ist fähig, chemische Bindungen, Komplexe oder Konjugate oder eine Bindung mit den Molekülen des therapeutisch aktiven Mittels zu bilden und diese in der Membran zu immobilisieren oder zu binden.
In dieser Beschreibung wird der Ausdruck "therapeutisch aktives Mittel" oft im Singular verwendet. Es ist einzusehen, dass dieselben angegebenen Details Anwendung finden, wenn mehrere therapeutisch aktive Mittel verwendet werden.
Demnach basiert die Erfindung auf der Tatsache, dass ein Anfangs-Burst eines therapeutisch aktiven Mittels (von therapeutisch aktiven Mitteln) kontrolliert und eingestellt werden kann, indem wenigstens ein regulierendes Mittel, ausgewählt aus bestimmten Typen von Verbindungen, der Membran eines Abgabesystems zugesetzt wird, das fähig ist, chemische Bindungen, Komplexe oder Konjugate zu bilden, in denen das therapeutisch aktive Mittel mit einem Regulierungsmittel funktionell verknüpft ist, die Moleküle des therapeutisch aktiven Mittels, das zuerst freigesetzt werden soll, zu immobilisieren oder zu binden, diese in der Membran zu immobilisieren oder zu binden und somit den Burst-Effekt zu verhindern. Das regulierende Mittel selbst kann physikalisch oder chemisch im Membranmaterial gebunden sein.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Abgabeanwendungen zur Kontrolle der Freisetzungsrate eines therapeutisch aktiven Mittels über einen längeren Zeitraum und beginnend bei Therapiebeginn, um einen geringen Anfangs-Burst des therapeutisch aktiven Mittels oder überhaupt keinen Burst zu erreichen. Bei solchen Anwendungen kann die Freisetzungsrate über einen längeren Zeitraum eingestellt werden, indem die Formulierungsmaterialien, die physikalischen Abmessungen und die Beladung des Systems mit therapeutisch aktivem Mittel verändert werden. Der Burst-Effekt kann, wenn die Anfangsfreisetzung des therapeutisch aktiven Mittels um das Mehrfache höher sein kann als die später erreichte Freisetzung nullter Ordnung, zum Zeitpunkt der Herstellung der vorliegenden Erfindung nicht vollständig eingestellt werden, indem nur die Formulierung der Vorrichtung verändert wird.
In der vorliegenden Erfindung ist das den Burst verhindernde regulierende Material in der Membran, die den Kern oder den Behälter, der das therapeutisch aktive Mittel umfasst, einschließt, lokalisiert. Der niedrige Anfangs-Burst wird durch eine Bildung von chemischen Bindungen, Komplexen, Konjugaten oder schwachen intermolekularen Bindungen zwischen dem regulierenden Mittel und den Molekülen des therapeutisch aktiven Mittels, das zuerst aus dem Kernmaterial freigesetzt werden soll, und Bindung dieser in der Membran und somit Verhindern des Burst-Effekts erreicht. Die vorliegende Erfindung schließt ein Verfahren zur Einstellung des Burst-Phänomens und im besten Fall zur Erreichung eines negativen Burst-Effekts ein. Bei einem negativen Burst-Effekt wird die Freisetzungsrate des therapeutisch aktiven Mittels stetig von Null ab beschleunigt, wobei glatt die normale Freisetzungsrate erreicht wird, anstatt dass diese gerade am Beginn der Freisetzung viel höher ist und von dort zu dem normalen therapeutischen Fenster abnimmt.
Ein typisches Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Kontrolle der Freisetzungsrate wenigstens eines therapeutisch aktiven Mittels aus einem Abgabesystem, das einen Kern und eine Membran, die den Kern einschließt, umfasst, wobei der Kern und die Membran im Wesentlichen aus einer Elastomerenzusammensetzung bestehen und der Kern das wenigstens eine therapeutisch aktive Mittel umfasst. Die Regulierung wird durch wenigstens ein regulierendes Mittel durchgeführt, das in der Membran des Abgabesystems enthalten ist.
Das regulierende Mittel kann in Abhängigkeit von seiner Größendifferenz im Vergleich zum Membranelastomernetzwerk oder chemisch in die Membranelastomerketten gebunden sein.
Der Ausdruck "regulierendes Mittel" wird hier verwendet, um das den Burst kontrollierende Mittel zu bezeichnen, das mit dem therapeutisch aktiven Mittel, das freigesetzt wird, in Kontakt kommt. Das regulierende Mittel kann eine beliebige Substanz sein, die fähig ist, mit in Freisetzung befindlichen therapeutischen aktiven Mitteln chemische Bindungen, Komplexe oder Konjugate zu bilden, oder fähig ist, eine oder mehrere Wirt-Gast-Assoziationen über Nichtbindungswechselwirkungen mit den therapeutisch aktiven Mitteln zu bilden, z.B. über van der Waals-Kräfte, Wasserstoffbindung, Dipol-Dipol-Wechselwirkungen oder Ionenpaarung, und die physikalisch oder chemisch direkt in die Polymerketten in das Elastomerennetzwerk gebunden werden kann.
Nach einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das regulierende Mittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Kohlenhydraten, Cyclodextrinen und modifizierten Cyclodextrinen. Nach einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das regulierende Mittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus alpha-Cyclodextrinen, beta- Cyclodextrinen, gamma-Cyclodextrinen, Hydroxypropylcyclodextrinen, Maltosyl-β-cyclodextrin, β-Cyclodextrinsulfobutylether und einem Cyclodextrinpolymer.
Andere anwendbare regulierende Mittel umfassen Pflanzenextrudate, z.B. Gummi arabikum, Seetangextrakte, z.B. Agar, Guargummi, Stärken, Fermentationsgummen, z.B. Dextran, Tierprodukte, z.B. Gelatine, Cellulosederivate, wie z.B. Hydroxyalkylcellulosen, Carboxymethylcellulosen, Carbonsäurederivate von Cellulose, Glycerinester, Mono- oder Polyglyceride, Pektine, Carrageenan, Polyethylenglykol, Liposome, Alginate, Albumin und Sorbitanfettsäureester und Kronenether.
Für pharmazeutische Verwendungen sollte das regulierende Mittel ein Profil geringer Toxizität haben und sollte vorzugsweise nicht toxisch sein. Besonders nützliche regulierende Mittel sind daher Cyclodextrine (α, β oder γ) und Cyclodextrinderivate. Bei Cyclodextrinen ist der essentielle Teil der Komplexbildung der hydrophobe Hohlraum der Moleküle, der hydrophobe therapeutisch aktive Mittel bindet.
Die Kontrolle der Anfangsfreisetzung eines therapeutisch aktiven Mittels kann auf verschiedenen Wegen erreicht werden. Erstens, der Molgehalt des reagierenden Mittels in der Membran kann bezüglich der Menge an Molekülen des aktiven Mittels, das in Anfangs-Bursts freigesetzt wird, eingestellt werden. Zweitens, die Partikelgröße des regulierenden Mittels in dem Membranelastomer kann ebenfalls eingestellt werden, da die Partikelgröße die Verteilung (eine mehr oder weniger gleichmäßige Verteilung) des regulierenden Mittels in der Membran beeinflusst. Schließlich kann auch die Stabilität des Komplexes oder Konjugats zwischen dem regulierenden Mittel und dem therapeutisch aktiven Mittel ein Verfahren zur Kontrolle der Anfangsfreisetzung des therapeutisch aktiven Mittels sein. Der Anfangs-Burst kann eingestellt werden, indem das regulierende Mittel verändert wird, z.B. durch Verwendung von Hydroxypropyl-modifiziertem Cyclodextrin anstelle von Cyclodextrin.
Mit Cyclodextrinen kann eine Substanz in Pulverform in Ethanol gelöst werden, um sie homogen in das Membranpolymer einzumischen. In diesem Fall muss Ethanol nach dem Mischen durch Vakuum oder Hitze, abhängig von dem Vernetzungsverfahren für das Elastomerenmaterial, entfernt werden.
Nach einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Membran ein regulierendes Mittel. Nach einer anderen Ausführungsform umfasst die Membran zwei regulierende Mittel. Die Membran kann auch eine beliebige andere Anzahl von regulierenden Mitteln umfassen, z.B. drei, vier, fünf, sechs, sieben oder acht unterschiedliche regulierende Mit tel. Die Menge an unterschiedlichen regulierenden Mitteln kann gleich oder unterschiedlich sein.
Die Formulierung der vorliegenden Erfindung soll die physikalische Struktur, d.h. Größe, Abmessungen und Gestalt der Kern- und Membranteile des Systems wie auch des therapeutisch aktiven Mittels, das in den Kernteil geladen wird, bezeichnen. Das System kann ein Implantat, ein intravaginaler Ring, eine intrazervikale Vorrichtung, ein intrauterines System (IUS), eine transdermale Vorrichtung oder ein beliebiger nicht-spezifizierter Vorrichtungstyp mit einer Struktur vom Implantattyp sein. Das System kann auch einzelne Teile ohne Membran oder Kern umfassen. Solche Teile sind z.B. die Enden des Implantats, die mit einem beliebigen biokompatiblen Material ohne das therapeutisch aktive Mittel versiegelt sein können. Das System kann auch aus einem pharmazeutisch inaktiven Körper oder einem beliebigen getrennten Teil des Systems bestehen, um die Festigkeit der Struktur zu verbessern oder um die Insertion oder Befestigung des Systems in einem beliebigen Körperpunkt zu unterstützen.
Der Kern und die Membran, die den Kern einschließt, bestehen im Wesentlichen aus derselben Elastomerenzusammensetzung oder aus unterschiedlichen Elastomerenzusammensetzungen.
Die in der Membran verwendete Elastomerenzusammensetzung ist so, dass sie die vorbestimmten konstanten Freisetzungsraten des therapeutisch aktiven Mittels (der therapeutisch aktiven Mittel) erlaubt. Das regulierende Mittel (die regulierenden Mittel), das (die) in das Membranelastomermaterial gegeben wird (werden), erlaubt (erlauben) die Einstellung der Anfangsfreisetzungsrate, d.h. der Freisetzungsrate, bevor die konstante Freisetzung erreicht ist. Die Hauptaufgabe der Erfindung wird demnach durch die Auswahl des regulierenden Mittels (der regulierenden Mittel) gelöst.
Der Kern besteht im Wesentlichen aus einer Elastomerenzusammensetzung, d.h. der Kern ist eine Elastomermatrix, in der die therapeutisch aktiven Mittel dispergiert sind. Selbst wenn die Membran, die den Kern einschließt, beschädigt würde, würden daher die therapeutisch aktiven Mittel nicht in vollständig unkontrollierter Weise, was für den Patienten Nebenwirkungen verursacht, freigesetzt werden. Die Elastomerenzusammensetzung des Kerns wird demnach so gewählt, dass die Membran in erster Linie die Freisetzung des therapeutisch aktiven Mittels reguliert. Die Freisetzungsraten können im Allgemeinen allein durch die Memb ran oder durch die Membran zusammen mit dem Kern kontrolliert werden. Es ist auch möglich, dass die Freisetzungsrate hauptsächlich durch den Kern kontrolliert wird.
Der Kern kann aus einem Teil bestehen, der ein therapeutisch aktives Mittel, z.B. in flüssiger oder kristallisierter Form oder gegebenenfalls in Kombination mit anderen therapeutisch aktiven Mitteln, umfasst. Alternativ kann der Kern aus dem therapeutisch aktiven Mittel oder den therapeutisch aktiven Mitteln im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipienzien bestehen.
Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung besteht der Kern aus wenigstens zwei Teilen, wobei jeder Teil wenigstens ein therapeutisch aktives Mittel umfasst. Die Elastomerenzusammensetzungen der Teile werden entsprechend den gewünschten Freisetzungsraten gewählt und können in jedem Teil gleich oder unterschiedlich sein. Nach der Ausführungsform, in der der Kern aus zwei oder mehr Teilen besteht, können die Teile nebeneinander oder so positioniert sein, dass ein Teil eines Kerns wenigstens teilweise einen anderen Teil des Kerns umschließt. Natürlich ist eine beliebige Strukturkombination möglich und im Rahmen der Erfindung. Wenn mehrere Kernteile verwendet werden, können die verschiedenen Teile durch eine Trennmembran voneinander getrennt sein oder nicht.
Die Membran kann aus einer Schicht oder mehreren Schichten bestehen, z.B. aus einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs oder sieben Schichten. Nach einer Ausführungsform der Erfindung besteht die Membran aus wenigstens zwei Schichten, wobei jede Schicht eine bestimmte Dicke hat. Die Dicken der Schichten können gleich oder unterschiedlich sein und die in jeder Schicht verwendeten Elastomerenzusammensetzungen können gleich oder unterschiedlich sein. Die Membranen, die jeden oben genannten Teil des Kerns einschließen, können ebenfalls in der Elastomerenzusammensetzung oder der Struktur der Membran (eine Schicht oder mehrere Schichten) identisch oder unterschiedlich sein. Die Kombination von Membranschichten, die entweder in der Dicke oder im Material oder in beidem unterschiedlich sind, ergibt eine weitere Möglichkeit zur Kontrolle der Freisetzungsraten der therapeutisch aktiven Mittel.
In Abhängigkeit von der Anwendung, die für die Abgabe eines therapeutisch aktiven Mittels verwendet wird, und der Anzahl therapeutisch aktiver Mittel, kann ein regulierendes Mittel oder können mehrere regulierende Mittel, wie es oben diskutiert wurde, verwendet werden. Die regulierenden Mittel können in derselben Membran sein, sie können aber auch in getrennten Teilen der Membran und/oder in getrennten Schichten der Membran platziert sein.
Die oben genannten Elastomerenzusammensetzungen, nämlich die Elastomerenzusammensetzungen des Kerns, der Membran und der möglichen Trennmembran, können gleich oder unterschiedlich sein und können für ein einzelnes Elastomer stehen, oder die Elastomerenzusammensetzung kann aus Elastomeren hergestellt sein, die ineinander verschachtelt sind. Der Ausdruck "Elastomer" soll wenigstens teilweise amorphes Polymer oder ein Gemisch von Polymeren bezeichnen, deren durch Spannung bewirkte Verformung reversibel ist, d.h. die Gestalt des Elastomers regeneriert sich nach der Spannung zu einem gewissen Grad.
Im Prinzip kann jedes beliebige Elastomer als Träger verwendet werden, solange es biokompatibel ist. Allerdings hängt die Kinetik der Freisetzung eines therapeutisch aktiven Mittels aus einem elastomeren Abgabesystem vom Molekulargewicht, der Löslichkeit, dem Diffusionsvermögen und der Ladung des therapeutisch aktiven Mittels, wie auch von den Charakteristika des Elastomers, der prozentualen Beladung mit dem therapeutisch aktiven Mittel, dem Abstand, den das therapeutisch aktive Mittel durch den Vorrichtungskörper diffundieren muss, um seine Oberfläche zu erreichen, und den Charakteristika jeder Matrix oder jeder Membran ab.
Beispiele für üblicherweise verwendete Polymermaterialien umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Polysiloxane, Ethylen/Vinylacetat-Copolymere (EVA) und Copolymere von Dimethylsiloxanen und Methylvinylsiloxanen. Die strukturelle Integrität des Materials kann durch den Zusatz eines partikelförmigen Materials, z.B. Siliciumdioxid oder Diatomeenerde, erhöht werden. Die Elastomere können auch mit anderen Additiven gemischt werden, um die hydrophilen oder hydrophoben Eigenschaften des Elastomers einzustellen, während berücksichtigt wird, dass sie biokompatibel und für den Patienten ungefährlich sein müssen.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform ist der Kern aus einer Elastomerenzusammensetzung auf Siloxanbasis hergestellt, die wenigstens ein Elastomer und möglicherweise ein nicht-vernetztes Polymer umfasst.
Die Elastomerzusammensetzung kann auch aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus

– einer Elastomerenzusammensetzung, umfassend Poly(dimethylsiloxan) (PDMS),
– einer Elastomerenzusammensetzung, umfassend ein Elastomer auf Siloxanbasis, umfassend 3,3,3-Trifluorpropylgruppen an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden,
– einer Elastomerenzusammensetzung, umfassend Poly(alkylenoxid)-Gruppen, wobei die Poly(alkylenoxid)-Gruppen als Alkoxy-terminierte Pfropfungen oder Blöcke vorliegen, die durch Silicium-Kohlenstoff-Bindungen an die Polysiloxaneinheiten gebunden sind, oder als Gemisch dieser Formen vorliegen, und
– einer Kombination aus wenigstens zwei davon.

Nach einer Ausführungsform der Erfindung sind in dem Elastomer 1 auf Siloxanbasis annähernd 50 % der Substituenten, die an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden sind, 3,3,3-Trifluorpropylgruppen. Der prozentuale Anteil der Substituenten, die 3,3,3-Trifluorpropylgruppen sind, kann z.B. 5-40 %, 10-35 %, 1-29 % oder 15-49,5 % sein.
Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind die oben genannten Poly(alkylenoxid)-Gruppen Poly(ethylenoxid) (PEO)-Gruppen.
Die Verfahren für die Herstellung dieser Elastomere sind in anderen Patenten und Patentanmeldungen der Anmelderin angegeben.
Verschiedene Systemtypen
Das System kann ein beliebiges System sein, das zur Abgabe des therapeutisch aktiven Mittels bei einer kontrollierten Rate über einen längeren Zeitraum geeignet ist. So kann das System eine weite Vielzahl von Gestalten und Formen zur Verabreichung des therapeutisch aktiven Mittels mit kontrollierten Raten an verschiedene Bereiche des Körpers annehmen. Die Erfindung kann auf einen beliebigen Formulierungstyp angewendet werden, solange dieser aus einer Membran, die die Freisetzung eines therapeutisch aktiven Mittels kontrolliert, und einem Kern, der das therapeutisch aktive Mittel enthält, besteht. Die Erfindung umfasst externe und interne Arzneimittel-Abgabesysteme bzw. Wirkstoff-Abgabesysteme, z.B. transdermale Pflaster, Implantate zur Freisetzung eines therapeutisch aktiven Mittels in die Körpergewebe, intravaginale Ringe, intrazervikale und intrauterine Vorrichtungen.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform ist die Vorrichtung ein Implantat zur subkutanen Verwendung, ein intravaginaler Ring oder ein intrauterines System (IUS). Nach den am meisten bevorzugten Ausführungsformen ist die Vorrichtung ein Implantat zur subkutanen Verwendung oder ein intrauterines System.
Die Herstellung solcher Systeme wird unten diskutiert, obgleich sie auf dem Fachgebiet gut bekannt ist. Die Gestalt und die Größe des Systems kann vom Fachmann auch frei gewählt werden. Es ist auch offensichtlich, dass die Systeme gemäß der Erfindung auf Menschen wie auch auf Tiere angewendet werden können. Wenn das Abgabesystem z.B. ein in trauterines System ist, kann es außerdem einen Körper umfassen, der die Struktur des Systems bildet, der aus einem beliebigen biokompatiblen Material hergestellt sein kann. In diesem Fall ist die Kern-Membran-Struktur des Systems hohl, so dass sie über den Körper des Systems positioniert werden kann. Der Körper kann verschiedene Formen haben, z.B. die Form von T, S oder 7.
Das therapeutisch aktive Mittel
Eine Vielzahl von verschiedenen therapeutisch aktiven Mitteln kann in Verbindung mit der Erfindung verwendet werden. Therapeutisch aktive Mittel können als solche mit den obigen Materialien gemischt werden oder sie können in flüssiger Form, vermischt mit geeigneten Verdünnungsmittel, z.B. Polyethylenglykol (PEG), eingesetzt werden.
Die Menge des therapeutisch aktiven Mittels, die in das Abgabesystem eingearbeitet wird, variiert in Abhängigkeit von dem bestimmten therapeutisch aktiven Mittel, der gewünschten therapeutischen Wirkung und der Zeit, für die erwartet wird, dass das System eine Therapie bereitstellt. Da eine Vielzahl von Vorrichtungen mit variierenden Größen und Formen zur Verabreichung von Dosierungen für verschiedene therapeutische Bereiche formuliert werden kann, gibt es keine kritische Obergrenze für die Menge des therapeutisch aktiven Mittels, die in die Vorrichtung eingearbeitet wird. Die Untergrenze hängt von der Aktivität des therapeutisch aktiven Mittels und der erwarteten Freisetzungszeit ab. Ein Fachmann wird leicht in der Lage sein, die Menge des therapeutisch aktiven Mittels zu bestimmen, die für jede spezifische Anwendung des Abgabesystems benötigt wird.
Vorzugsweise variiert die Menge an therapeutisch aktivem Mittel im Kern zwischen fast Null und 70 Gew.-%, wenn es in das Elastomer gemischt wird, wobei die bevorzugte Menge zwischen 20 und 60 Gew.-% ist. Andere mögliche Bereiche der Menge des therapeutisch aktiven Mittels sind 0,5-70 Gew.-%, 5-65 Gew.-%, 10-50 Gew.-%, 25-70 Gew.-%, 50-60 Gew.-% und 40-50 Gew.-%. Der Kern kann auch aus reinem therapeutisch aktivem Mittel bestehen, was allerdings infolge der Gefahr eines Systembruchs nicht empfohlen ist.
Herstellung von Implantaten
Die Implantate gemäß dieser Erfindung können nach Standardtechniken hergestellt werden. Das therapeutisch aktive Mittel wird mit dem Kernmatrixelastomer, z.B. Polydimethylsiloxan (PDMS) oder den Komponenten, die die Elastomerenzusammensetzung bilden, wie sie oben definiert sind, vermischt, durch Formen, Gießen, Extrudieren oder andere geeignete Verfahren zu der gewünschten Form bzw. Gestalt verarbeitet. Die Membranschicht kann nach bekannten Verfahren, z.B. mechanisches Strecken, Quellen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Cyclohexan, Diglyme, Isopropanol oder ein Lösungsmittelgemisch, oder durch Eintauchen, auf den Kern aufgetragen werden. Es wird auf die Patente US 3,832,252 , US 3,854,480 und US 4,957,119 Bezug genommen. Ein besonders geeignetes Verfahren zur Herstellung der Implantate ist in dem finnischen Patent FI 97947 offenbart. Dieses Patent offenbart eine Extrusionstechnologie, bei der vorgefertigte Stäbe, die das aktive Ingrediens enthalten, mit einer äußeren Membran beschichtet werden. Auf jeden derartigen Stab folgt z.B. ein anderer Stab ohne aktives Ingrediens. Der gebildet Strang wird an den Stäben geschnitten, die kein aktives Mittel enthalten. Auf diese Weise ist kein spezielles Versiegeln der Enden des Implantats notwendig.
Intravaginale Ringe und die Kerne mit Medikation, die in intrauterinen und intrazervikalen Systemen verwendet werden, stellen eine Anwendung eines Implantats dar und können durch Verwendung ähnlicher Techniken hergestellt werden.
Intrauterine und intrazervikale Systeme
Das intrauterine System kann nach einer gut bekannten Technik hergestellt werden. Ein vorteilhaftes intrauterines System (IUS) oder intrazervikales System in üblicher Verwendung ist ein T-förmiger Körper, der aus einem Kunststoffmaterial, z.B. Polyethylen, besteht. Der Körper besteht aus einem länglichen Element (Stiel), das an einem Ende ein Querelement hat, das zwei Flügel umfasst. Das längliche Element und das Querelement bilden ein im Wesentlichen T-förmiges Stück, wenn die Vorrichtung im Uterus positioniert ist. Die Vorrichtung hat einen Faden befestigt, der lang genug ist, um aus dem zervikalen Kanal herauszustehen, wenn die Vorrichtung im Uterus in Position ist. In intrauterinen Systemen mit Medikation befindet sich das therapeutisch aktive Mittel, das freigesetzt werden soll, in einem Kern oder einem Reservoir, der/das um das längliche Element eingestellt ist. Der Kern oder das Reservoir besteht vorzugsweise aus der Elastomermatrix mit dem therapeutisch aktiven Mittel darin dispergiert. Die Matrix ist in einer Membran eingeschlossen, die aus einem Elastomer besteht.
Das Reservoir, das um den Stiel des T-förmigen Körpers eingestellt ist, kann durch Verfahren hergestellt werden, die oben für die Herstellung von Implantaten beschrieben wurden. Alternativ kann die Matrix zuerst auf den Stiel aufgebracht werden, wonach die Matrix von einer Membran eingeschlossen wird. Die Elastomerenzusammensetzung der Matrix und die Membran des Reservoirs können gleich oder unterschiedlich sein.
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht-limitierenden Beispiele weiter erläutert.
EXPERIMENTELLER TEIL
Die Freisetzungsrate der therapeutisch aktiven Substanz aus der Vorrichtung wurde in vitro wie folgt gemessen:
Die Vorrichtungen (Implantat, intravaginaler Ring, intrazervikales oder intrauterines System) wurden in senkrechter Position in einem Edelstahl-Halter befestigt, und die Halter mit den Vorrichtungen wurden in Glasflaschen, welche 75 ml eines Auflösungsmediums, 1 Gew.-%ige Hydroxypropylcyclodextrincyclodextrin-Lösung, enthielten, gestellt. Die Glasflaschen wurden in einem Schüttelwasserbad mit 100 U/min bei 37°C geschüttelt. In vorbestimmten Zeitintervallen wurde das Auflösungsmedium abgezogen und durch ein frisches Auflösungsmedium ersetzt; die Menge der freigesetzten Substanz wurde unter Verwendung von Standard-HPLC-Methoden analysiert. Die Konzentration des Auflösungsmediums und der Zeitpunkt des Wechsels des Mediums (Entnahme und Ergänzung bzw. Ersatz) wurden so gewählt, dass während des Tests Sink-Bedingungen aufrechterhalten wurden.
Beispiel 1 Danazol in einem intravaginalen Ring
Die Fähigkeit, den Anfangs-Burst-Effekt zu kontrollieren, wurde mit Danazol, einem synthetischen Androgenhormon, (17-alpha)-Pregna-2,4-dien-20-yn[2,3-d]isoxazo1-17-ol, durch Verwendung einer Applikation eines intravaginalen Rings (IVR) in vitro für bis zu 32 Tage bewiesen. Hydroxypropyl-β-cyclodextrincyclodextrin (HPBCD) wurde als das regulierende Mittel eingesetzt. Es wurden drei unterschiedliche Implantate mit unterschiedlichen Hydroxypropyl-β-cyclodextrincyclodextrin (HPBCD)-Gehalten in der Membran hergestellt, und die Resultate wurden mit entsprechenden Implantaten ohne zugesetztes HPBCD verglichen. Alle Implantate bestanden aus einem Kern, der das therapeutisch aktive Mittel enthielt, und einer die Freisetzungsrate kontrollierenden Membran, die den Kern einschloss. Die Kern- und die Membran-Silicon-Elastomerstäbe wurden durch Extrusion hergestellt, und die Implantatzusammensetzungen wurden durch Quellen der Membran in Propanol hergestellt, wie es oben erläutert ist. Der Gehalt des therapeutisch aktiven Mittels war 20 Gew.-% (Gewichtsprozent) im Kern, und das mikronisierte Hormon wurde vor Extrusion mit einem Mischer in das Elastomer eingemischt. Die Durchmesser der IVR-Ringe waren ca. 50-55 mm und der Umfang des Querschnitts war 9-10 mm, die Dicken der Membranen waren 0,25, 0,35 und 0,7 mm, und die HPBCD-Gehalte der Membran waren 0,17 Gew.-%, 1,7 Gew.-% bzw. 7,7 Gew.-%.
Die Resultate für die tägliche in vitro-Freisetzungsrate pro Kernfläche (μg/(d·mm²), die als die y-Achse gezeigt ist, und die Tage, die als x-Achse gezeigt sind) sind in 1 gezeigt, wobei die leeren Dreiecke die Resultate für einen Gehalt von 0,17 Gew.-% HPBCD in der Membran mit einer Wanddicke von 0,7 mm darstellen. Die leeren Quadrate stellen die Resultate für einen HPBCD-Gehalt von 1,7 Gew.-% in der Membran mit einer Wanddicke von 0,35 mm dar, und die Sterne zeigen die Resultate für einen HPBCD-Gehalt von 7,7 Gew.-% in der Membran mit 0,25 mm Wanddicke. Die ausgefüllten Dreiecke stellen die Vergleichsresultate für eine Membran mit einer Wanddicke von 0,3 mm dar, und die ausgefüllten Quadrate stellen die Vergleichsresultate für eine Membran mit einer Wanddicke von 0,9 mm dar.
Wie aus 1 zu sehen ist, resultierte eine HPBCD-Modifikation in einer deutlichen Verbesserung bei der Verringerung des Anfangs-Bursts von Danazol aus einer Applikation auf Siliconbasis. Die Anfangs-Burst-Wirkung, die bei allen HPBCD-modifizierten Proben gefunden wird, zeigt eine negative Anfangs-Burst-Wirkung. Gemäß 1 ist der Anfangs-Burst ohne die Modifikationen das 5- bis 10-Fache desjenigen, der für modifizierte Proben gefunden wird, und das 3- bis 5-Fache desjenigen, der für die Freisetzungsrate in einer Zwei-Wochen-Auflösung gefunden wird. Die Resultate zeigen, dass die Größenordnung des Anfangs-Bursts ohne jegliches regulierendes Mittel das Mehrfache der Freisetzungsrate in der stabilen Phase ist und dass der Anfangs-Burst nicht nur durch Änderung der Formulierung der Proben verringert werden kann.
Die Freisetzungsrate des therapeutisch aktiven Mittels bei mit HPBCD modifizierten Implantaten zeigt einen leichten Erhöhungstrend für die ersten zwei Wochen, bis sie einen Zenithpunkt erreicht, bei dem die Freisetzungsrate den maximalen Level hat. Nach diesem Punkt weist die Freisetzungsrate des therapeutisch aktiven Mittels ein normales Profil der abnehmenden Freisetzung auf, wie es in den Referenzbeispielen zu sehen ist. Beispielsweise zeigt die blaue Kurve mit einem HPBCD-Gehalt von 0,17 Gew.-% und einer Membranwand von 0,7 mm im Vergleich zu einem normalen Ring mit einer Wand von 0,9 mm, dass die Freisetzungsrate des therapeutisch aktiven Mittels in 2 1/2 Wochen Freisetzung gleich bleibt. Nach den Resultaten scheint die Freisetzungsrate jedoch höher zu sein, wenn HPBCD in die Membran gegeben wird.
Beispiel 2 Gestoden-Implantat
Die vorliegende Erfindung wurde auch mit einem Implantat getestet, das Gestoden, ein synthetisches Progestogen-Hormon, enthält. Die Implantat-Kern- und -Membranstäbe wurden durch Extrusion hergestellt, und die Implantatzusammensetzung wurde durch Quellen der Membran in Propanol hergestellt. Der äußere Durchmesser des Implantatkerns war 2,5-3,0 mm und die Länge war 40-48 mm. Der Gehalt des therapeutisch aktiven Mittels im Kern war 65 Gew.-%. Die Membrandicke war 0,25 mm, der innere Durchmesser 2,35-2,65 mm, der äußere Durchmesser war 3,0-3,25 mm und die Länge 10 mm länger als die des Elastomerkems. Der HPBCD-Gehalt der Implantatmembran war 4 Gew.-%. Die Membran bestand aus PEO-b-PDMS (15 Gew.-%) und PDMS (85 Gew.-%).
Die Resultate sind in 2 als die Freisetzungsrate des therapeutisch aktiven Mittels (μg/d, gezeigt auf der y-Achse) gegen die Zeit (Tage, gezeigt auf der x-Achse) gezeigt, wobei die Quadrate die Resultate für die Referenz 1 darstellen, die Rauten die Resultate für ein Implantat mit einer HPBCD-enthaltenden Membran darstellen und die Dreiecke die Resultate für Referenz 2 darstellen. Referenz 1 umfasst einen Kern mit einem äußeren Durchmesser von 2,5 mm und einer Länge von 40 mm und eine Membran, deren Dicke 0,25 mm ist. Das Implantat mit einer Membran, die 1 Gew.-% HPBCD enthält, hat einen Kern mit einem äußeren Durchmesser von 3,03 mm und einer Länge von 44 mm und die Membranwand ist 0,25 mm. Referenz 2 umfasst einen Kern mit einem äußeren Durchmesser von 2,8 mm, einer Länge von 48 mm und eine Membran mit einer Wand von 0,25 mm.
Was 2 angeht, so sind die Freisetzungsrate-Profile von Gestoden glatter als die vorher für Danazol in Beispiel 1 präsentierten, da die Gesamtabnahme der Freisetzung mit beiden Referenzproben nur 30 % in 14 Tagen war. Jedoch glättete die Cyclodextrincyclodextrin-Modifikation die Freisetzungsraten aus den Implantaten, und die maximale Verringerung der Freisetzung war nur ca. 6 % in zwei Wochen. Zusätzlich schien eine Cyclodextrincyclodextrin-Modifikation die Freisetzungsrate des therapeutisch aktiven Mittels nach dem Anfangs-Burst zu stabilisieren, da die gesamte Verringerung der Gestoden-Freisetzung von der zweiten zur dritten Woche nur 0,5 % war, während die Verringerung für die Referenzproben 8,4 % und 11 % war.
Beispiel 3 Fluoriertes Antiprogesteron bzw. Antiprogestin (FAP) in einem intrauterinen System (IUS)
Die HPBCD-Modifikation wurde mit einem fluorierten Antiprogesteron-Derivat (FAP, 11-(4-Acetylphenyl)-17-hydroxy-17-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-östra-4,9-dien-3-on) in einem intrauterinen System (IUS) getestet. Zwei Proben mit einem HPBCD-Gehalt von 1 und 4 Gew.-% in der Membran wurden hergestellt, indem unter Quellen getrennt extrudierte Membran- und Kernelastomerstäbe über den IUS-T-Rahmen kombiniert wurden. Das Quellmittel war Isopropanol.
Der Gehalt des therapeutisch aktiven Mittels im Kernelastomer war 65 Gew.-%, und der äußere Durchmesser des Kerns war 2,88-2,92 mm, und die Länge war 21,0-21,1 mm. Die Membran war 3 mm länger als der Kern, und die Dicke der Membran war 0,25 mm. 3 zeigt die Freisetzungsrate des therapeutisch aktiven Mittels (μg/d, gezeigt auf der y-Achse) aus zwei FAP enthaltenden intrauterinen Systemen als Funktion der Zeit (Tage, gezeigt auf der x-Achse) im Vergleich zu einer Referenzprobe. Darüber hinaus stellen die Quadrate die Resultate für die Referenzprobe dar, die Rauten stellen die Resultate für die mit Cyclodextrin modifizierte Membran dar, wenn die Menge an Cyclodextrin 1 Gew.-% war, und die Dreiecke stellen die Resultate für die mit Cyclodextrin modifizierte Membran dar, wenn die Menge an Cyclodextrin 4 Gew.-% war.
Gemäß 3 wird der Anfangs-Burst mit beiden mit Cyclodextrin modifizierten Membranen verringert. Wenn die Menge an Cyclodextrin 1 Gew.-% war, bleibt noch etwas Burst-Wirkung. Zusätzlich dazu ist das Freisetzungsratenprofil des therapeutisch aktiven Mittels für beide mit Cyclodextrin modifizierten Proben höher als für die Referenzprobe, und der Level der Freisetzungsrate ist höher, wenn die Cyclodextrinmenge in der Membran 4 Gew.-% war. Allerdings ist bei FAP das Profil, d.h. die Form der Kurve, der Freisetzungsrate nach 2 Tagen für die Referenz- und modifizierten Proben ähnlich.

Claims

Abgabesystem, umfassend einen Kern und eine Membran, die den Kern einschließt, wobei der Kern und die Membran im Wesentlichen aus einer Elastomerenzusammensetzung bestehen und der Kern wenigstens ein therapeutisch aktives Mittel umfasst, dadurch ge kennzeichnet, dass die Membran wenigstens ein regulierendes Mittel umfasst.
Abgabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das regulierende Mittel aus der Gruppe, bestehend aus Kohlenhydraten, Cyclodextrinen und modifizierten Cyclodextrinen, ausgewählt ist.
Abgabesystem nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das regulierende Mittel aus der Gruppe, bestehend aus alpha-Cyclodextrinen, beta-Cyclodextrinen, gamma-Cyclodextrinen, Hydroxypropylcyclodextrinen, Maltosyl-β-Cyclodextrin und β-Cyclodextrinsulfobutyl, ausgewählt ist.
Abgabesystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran ein regulierendes Mittel umfasst.
Abgabesystem nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran zwei regulierende Mittel umfasst.
Abgabesystem nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die regulierenden Mittel in getrennten Teilen der Membran vorliegen.
Abgabesystem nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass die regulierenden Mittel in getrennten Schichten der Membran vorliegen.
Abgabesystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Abgabesystem ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus transdermalen Pflastern, Implantaten zur Freisetzung eines therapeutisch aktiven Mittels in die Körpergewebe, intravaginalen Ringen, intrazervikalen und intrauterinen Vorrichtungen.
Verfahren zur Kontrolle der Freisetzung wenigstens eines therapeutisch aktiven Mittels aus einem Abgabesystem, umfassend einen Kern und eine Membran, die den Kern einschließt, wobei der Kern und die Membran im Wesentlichen aus einer Elastomerenzusammensetzung bestehen und der Kern wenigstens ein therapeutisch aktives Mittel umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die Regulierung durch wenigstens ein regulierendes Mittel, das in der Membran des Abgabesystems enthalten ist, durchgeführt wird.