DE60214697T2

DE60214697T2 - Vorrichtung zur freisetzung eines ophthalmischen arzneimittels

Info

Publication number: DE60214697T2
Application number: DE60214697T
Authority: DE
Inventors: Yoseph Fort Worth YAACOBI
Original assignee: Alcon Inc
Current assignee: Alcon Inc
Priority date: 2001-07-23
Filing date: 2002-07-22
Publication date: 2007-09-13
Anticipated expiration: 2022-07-23
Also published as: CN100349562C; CA2446741C; JP4249611B2; ES2271301T3; EP1385452B1; PL369246A1; US20040092911A1; DK1385452T3; DE60214697D1; CA2446741A1; WO2003009784A1; CY1105762T1; BR0210287A; CN1630494A; AU2002319606B2; JP2004535886A; US6986900B2; ZA200308811B; PT1385452E; MXPA03011610A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen biokompatible Implantate zur Abgabe von pharmazeutisch aktiven Agenzien an das Auge. Insbesondere, aber nicht ausschließlich, betrifft die vorliegende Erfindung biokompatible Implantate zur örtlich begrenzten Abgabe von pharmazeutisch aktiven Agenzien an das hintere Segment des Auges.
ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
Mehrere Krankheiten und Leiden des hinteren Segments des Auges bedrohen das Sehvermögen. Altersbezogene Makuladegeneration (ARMD), choroidale Neovaskularisation (CNV), Retinopathien (z.B. diabetische Retinopathie, Vitreoretinopathie), Retinitis (z.B. Cytomegalovirus- oder CMV-Retinitis), Uveitis, Makulaödeme, Ödeme und Neuropathien sind mehrere Beispiele.
Die altersbezogene Makuladegeneration (ARMD) ist eine der häufigsten Ursachen für Erblindung bei den älteren Menschen. Die ARMD greift das Sehzentrum an und trübt es, wodurch das Lesen, Autofahren und andere Detailaufgaben schwierig oder unmöglich gemacht werden. Etwa 200.000 neue Fälle von ARMD treten alljährlich alleine in den Vereinigten Staaten auf. Aktuelle Schätzungen machen deutlich, daß ungefähr vierzig Prozent der Bevölkerung über 75 Jahre und ungefähr zwanzig Prozent der Bevölkerung über 60 Jahre an irgendeinem Grad von Makuladegeneration leiden. "Feuchte" ARMD ist die Art von ARMD, welche am häufigsten zu Erblindung führt. Bei der feuchten ARMD verlieren neu gebildete Aderhautblutgefäße (choroidale Neovaskularisation (CNV)) Flüssigkeit und verursachen eine progressive Verletzung der Netzhaut.
Im konkreten Fall von CNV bei der ARMD werden zurzeit drei Hauptbehandlungsverfahren durchgeführt, nämlich (a) die Photokoagulation, (b) die Verwendung von Angiogeneseinhibitoren und (c) die photodynamische Therapie. Photokoagulation ist die am weitesten verbreitete Behandlungsart für CNV. Die Photokoagulation kann jedoch für die Netzhaut schädlich sein und ist unmöglich, wenn die CNV in der Nähe der Fovea erfolgt. Außerdem führt die Photokoagulation mit der Zeit häufig zu einer rezidivierenden CNV. Die orale oder parenterale (nicht okulare) Verabreichung von Antiangiogeneseverbindungen wird als eine systemische Behandlung für ARMD ebenfalls getestet. Aufgrund von wirkstoffspezifischen metabolischen Einschränkungen stellt eine systemische Verabreichung jedoch für gewöhnlich subtherapeutische Wirkstoffniveaus für das Auge bereit. Um wirksame intraokulare Wirkstoffkonzentrationen zu erreichen, sind daher entweder eine unannehmbar hohe Dosis oder wiederholte herkömmliche Dosen erforderlich. Periokulare Injektionen dieser Verbindungen führen häufig dazu, daß der Wirkstoff schnell ausgewaschen und vom Auge über die periokulare Gefäßanordnung und die Weichteile in den allgemeinen Kreislauf entleert wird. Wiederholte Injektionen in die Kapsel des Sub-Tenon dieser Verbindungen beinhalten die mögliche Gefahr eines Eindringens in den Augapfel und schwerer, häufig blind machender Komplikationen, wie beispielsweise Netzhautablösung und Endophtalmitis. Außerdem ist es schwierig, solche Injektionen in einer reproduzierbaren Art durchzuführen, und jede Injektion kann zu einer unterschiedlichen Wirkstoffabgabe entlang der skleralen Oberfläche führen. Ferner führen viele Versuche, einen Wirkstoff unter die Tenon-Kapsel zu injizieren, zu einer Injektion in die Tenon-Kapsel selbst oder in das umgebende Gewebe, was nicht gewünscht ist. Wiederholte intraokulare Injektionen können auch zu Netzhautablösung und Endophtalmitis führen. Die photodynamische Therapie ist eine neue Technologie, für welche die langfristige Wirksamkeit größtenteils noch unbekannt ist.
Um die mit den zuvor beschriebenen Behandlungen verbundenen Komplikationen zu verhindern und eine bessere Augenbehandlung zu sorgen, schlugen die Forscher verschiedene Implantate vor, welche darauf abzielten, die Abgabe von Antiangiogeneseverbindungen an das Auge örtlich zu begrenzen. US-Patent Nr. 5,824,072 von Wong offenbart ein biologisch nicht angreifbares Polymerimplantat mit einem pharmazeutisch aktiven Agens, das darin angeordnet ist. Das pharmazeutisch aktive Agens diffundiert durch den Polymerkörper des Implantats in das Zielgewebe. Das pharmazeutisch aktive Agens kann Wirkstoffe zur Behandlung der Makuladegeneration und diabetischen Retinopathie umfassen. Das Implantat wird im wesentlichen innerhalb der Tränenflüssigkeit auf der Außenfläche des Auges über einem gefäßlosen Bereich angeordnet und kann in der Bindehaut oder in der Sklera; episkleral oder intraskleral über einem gefäßlosen Bereich; im wesentlichen innerhalb des suprachoroidalen Raumes über einem gefäßlosen Bereich, wie beispielsweise der Pars plana, oder einem operativ induzierten gefäßlosen Bereich; oder in direkter Verbindung mit dem Glaskörper verankert werden.
US-Patent Nr. 5,476,511 von Gwon et al. offenbart ein Polymerimplantat zur Anordnung unter der Bindehaut des Auges. Das Implantat kann verwendet werden, um neovaskuläre Inhibitoren zur Behandlung der ARMD und Wirkstoffe zur Behandlung von Retinopathien und Retinitis abzugeben. Das pharmazeutisch aktive Agens diffundiert durch den Polymerkörper des Implantats.
US-Patent Nr. 5,773,019 von Ashton et al. offenbart ein biologisch nicht angreifbares Polymerimplantat zur Abgabe von bestimmten Wirkstoffen, welche angiostatische Steroide und Wirkstoffe, wie beispielsweise Cyclosporin, zur Behandlung von Uveitis umfassen. Auch hier diffundiert das pharmazeutisch aktive Agens durch den Polymerkörper des Implantats.
Alle zuvor beschriebenen Implantate erfordern eine sorgfältige Konstruktion und Herstellung, um eine kontrollierte Diffusion des pharmazeutisch aktiven Agens durch einen Polymerkörper oder eine Polymermembran zur gewünschten Therapiestelle zu ermöglichen. Die Wirkstofffreisetzung aus diesen Vorrichtungen hängt von den Porositäts- und Diffusionscharakteristiken der Matrix beziehungsweise der Membran ab. Diese Parameter müssen auf jede mit diesen Vorrichtungen zu verwendende Wirkstoffkomponente zugeschnitten werden. Folglich erhöhen diese Erfordernisse im allgemeinen die Komplexität und die Kosten solcher Implantate.
US-Patent Nr. 5,824,073 von Peyman offenbart einen Eindringkörper zur Positionierung im Auge. Der Eindringkörper weist einen erhöhten Abschnitt auf, welcher verwendet wird, um über dem Makulabereich des Auges gegen die Sklera zu drücken oder Druck darauf auszuüben. Dieses Patent offenbart, daß solch ein Druck die choroidale Kongestion und die Blutströmung durch die subretinale neovaskuläre Membran verringert, was wiederum Blutung und subretinale Flüssigkeitsansammlung verringert.
Die US-Patente Nr. 5 725 493 und 5 830 173 offenbaren beide nicht biologisch abbaubare Implantate, die ein Wirkstoffbevorratungsreservoir aufweisen, das sich außerhalb des Augapfels befindet, und eine Wirkstoffverabreichungsröhre, die von dem Reservoir in den Glaskörperraum an der Pars plana verläuft.
Trotz der vorhergehend beschriebenen ophthalmischen Implantate besteht immer noch ein Bedürfnis, an einer chirurgisch implantierbaren Vorrichtung zur Abgabe ophthalmischer Arzneimittel, die in der Lage ist, eine breite Spanne von pharmazeutisch wirksamen Agenzien sicher, effektiv und mengengesteuert abzugeben. Der chirurgische Vorgang zum Implementieren einer solchen Vorrichtung sollte sicher, einfach, schnell und dafür geeignet sein, in einer ambulanten Einrichtung ausgeführt zu werden. Idealerweise sollte eine solche Vorrichtung einfach und ökonomisch in der Herstellung sein. Aufgrund ihrer Vielseitigkeit und Möglichkeit zur Abgabe einer breiten Spanne von pharmazeutisch wirksamen Agenzien sollte ein solches Implantat weiterhin dafür eingerichtet sein, in ophthalmischen klinischen Studien verwendet zu werden, um verschiedene Agenzien zu verabreichen, die einen bestimmten physischen Zustand in dem Patienten hervorrufen. Idealerweise wäre eine solche Vorrichtung zur Abgabe ophthalmischer Arzneimittel in der Lage, pharmazeutisch aktive Agenzien örtlich an einen bestimmten Teil der Retina abzugeben, sowie zur pan-retinalen Verabreichung von pharmazeutisch aktiven Agenzien. Außerdem sollte eine solche Vorrichtung idealerweise dafür geeignet sein, zwei oder mehr Arzneimittel in einer Kombinationstherapie abzugeben.
KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Abgabe ophthalmischer Arzneimittel mit einer skleralen Oberfläche, einer orbitalen Oberfläche, einem Injektionsanschluß an der orbitalen Oberfläche und einen fluidführenden Durchgang, der innerhalb der Vorrichtung angeordnet ist. Die sklerale Oberfläche besitzt eine Krümmung, die den Kontakt mit der Sklera eines Auges unterstützt. Der Injektionsanschluß dient zum dichten Kontakt zu der Nadel einer Spritze, die dafür vorgesehen ist, ein Fluid mit einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff bereitzustellen. Der fluidführende Durchgang ist fluidtechnisch mit dem Injektionsanschluß verbunden und besitzt eine Öffnung um ein Fluid an einer Außenoberfläche der Sklera zu übermitteln.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Für ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung und bezüglich weiterer Aufgaben und Vorteile davon wird auf die folgende Beschreibung in Verbindung mit den beiliegenden Zeichnungen verwiesen, wobei:
1 eine Seitenschnittansicht ist, welche das menschliche Auge schematisch veranschaulicht;
2 eine detaillierte Querschnittansicht des Auges von 1 entlang der Linie 2-2 ist;
3 eine perspektivische Ansicht einer ophthalmischen Arzneimittelabgabevorrichtung gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist;
4A eine Orbitalansicht der Vorrichtung nach 3 ist, die eine bevorzugte Ausführungsform der internen fluidführenden Durchgänge der Vorrichtung zeigt;
4B eine Seitenansicht der Vorrichtung nach 4A ist;
5 eine perspektivische Ansicht einer Vorrichtung zur Abgabe ophthalmischer Arzneimittel nach einer zweiten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist;
5A ein Seitenquerschnittsansicht der Vorrichtung zur Abgabe ophthalmischer Arzneimittel nach 5 ist, wobei zur Klarheit der Darstellung die internen fluidführenden Durchgänge der Vorrichtung nicht gezeigt sind;
5B eine vergrößerte Querschnittsansicht der Vorrichtung zur Abgabe opththalmischer Arzneimittel nach 5A entlang der Linie 5B-5B ist;
6A eine Orbitalansicht der Vorrichtung nach 5–5B ist, die eine bevorzugte Ausführungsform der intern fluidführenden Durchgänge der Vorrichtung zeigt;
6B eine Seitenansicht der Vorrichtung nach 6A ist, wobei zur Deutlichkeit der Darstellung die Vertiefung und der innere Kern der Vorrichtung nicht gezeigt sind;
7A eine Orbitalansicht der Vorrichtung nach 5–5B ist, die eine zweite bevorzugte Ausführungsform der internen fluidführenden Durchgänge der Vorrichtung zeigt;
7B eine Seitenansicht der Vorrichtung nach 7A ist, wobei zur Deutlichkeit der Darstellung die Vertiefung und der innere Kern der Vorrichtung nicht gezeigt sind;
8A eine Orbitalansicht der Vorrichtung nach 5–5B ist, die eine dritte bevorzugte Ausführungsform der intern fluidführenden Durchgänge der Vorrichtung zeigt;
8B eine Seitenansicht der Vorrichtung nach 8A ist, wobei zur Deutlichkeit der Darstellung die Vertiefung und der innere Kern der Vorrichtung nicht gezeigt sind;
9A eine Orbitalansicht der Vorrichtung nach 5–5B ist, die eine vierte bevorzugte Ausführungsform der internen fluidführenden Durchgänge der Vorrichtung zeigt;
9B eine Seitenansicht der Vorrichtung nach 9A ist, wobei zur Klarheit der Darstellung die Vertiefung und der innere Kern der Vorrichtung nicht gezeigt sind;
10A eine Orbitalansicht der Vorrichtung nach 5–5B ist, die eine fünfte bevorzugte Ausführungsform der internen fluidführenden Durchgänge der Vorrichtung zeigt; und
10B eine Seitenansicht der Vorrichtung nach 10A ist, wobei zur Klarheit der Darstellung die Vertiefung und der innere Kern der Vorrichtung nicht gezeigt sind.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung und ihre Vorteile sind am besten unter Bezugnahme auf 1 bis 10B der Zeichnungen zu verstehen, wobei gleiche Bezugszeichen für gleiche und entsprechende Teile der verschiedenen Zeichnungen verwendet werden.
1 bis 4B veranschaulichen eine ophthalmische Wirkstoffabgabeeinrichtung 10 gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Die Vorrichtung 10 kann in jedem Fall verwendet werden, in dem eine Abgabe eines pharmazeutisch aktiven Agens an das Auge erforderlich ist. Die Vorrichtung 10 ist insbesondere zur Abgabe von pharmazeutisch aktiven Agenzien an das hintere Segment des Auges nützlich. Eine bevorzugte Verwendung für die Vorrichtung 10 ist die Abgabe von pharmazeutisch aktiven Agenzien an die Netzhaut zur Behandlung von ARMD, choroidaler Neovaskularisation (CNV), Retinopathien, Retinitis, Uveitis, Makulaödemen und Glaukomen. Natürlich kann die Vorrichtung 10, falls gewünscht, auch für die Abgabe von pharmazeutisch aktiven Agenzien an anderes Körpergewebe außer an das Auge verwendet werden.
Unter Bezugnahme auf 1 und 2 ist ein menschliches Auge 52 schematisch veranschaulicht. Das Auge 52 weist eine Hornhaut 54, eine Linse 56, eine Sklera 58, eine Aderhaut 60, eine Netzhaut 62 und einen Sehnerv 64 auf. Ein vorderes Segment 66 des Auges 52 umfaßt im allgemeinen die Teile des Auges 52 vor der Linie 67. Ein hinteres Segment 68 des Auges 52 umfaßt im allgemeinen die Teile des Auges 52 hinter der Linie 67. Die Netzhaut 62 ist mit der Aderhaut 60 auf eine periphere Art und Weise nahe an der Pars plana 70 physisch verbunden. Die Netzhaut 62 weist eine Makula 72 auf, die etwas seitlich zur ihrer Sehnervenscheibe 19 angeordnet ist. Wie auf dem Fachgebiet der Ophthalmologie allgemein bekannt ist, besteht die Makula 72 hauptsächlich aus Retinazapfen und bildet den Bereich der maximalen Sehschärfe in der Netzhaut 62. Eine Tenon-Kapsel oder Tenon-Membran 74 befindet sich auf der Sklera 58. Eine Bindehaut 76 deckt einen kurzen Bereich des Apfels des Auges 52 hinter dem Hornhautrand 77 (der Augapfelbindehaut) ab und faltet sich nach oben (der obere Blindsack) oder nach unten (der untere Blindsack), um die inneren Bereiche des oberen Augenlids 78 beziehungsweise des unteren Augenlids 79 abzudecken. Die Bindehaut 76 ist auf der Oberseite der Tenon-Kapsel 74 angeordnet.
Wie in 1 und 2 dargestellt ist und im Folgenden ausführlicher beschrieben wird, wird die Vorrichtung 10 zur Behandlung der meisten Krankheiten oder Leiden des hintersten Segments vorzugsweise direkt unter der äußeren Oberfläche der Sklera 58 unter der Tenon-Kapsel 74 angeordnet. Außerdem wird die Vorrichtung 10 zur Behandlung von ARMD bei Personen vorzugsweise direkt auf der äußeren Oberfläche der Sklera 58 unter der Tenon-Kapsel 74 mit seinem distalen Ende 92 nahe an der Makula 72 angeordnet.
3, 4A und 4B beinhalten eine detailliertere schematische Darstellung der Vorrichtung 10. Die Vorrichtung 10 umfaßt im allgemeinen einen Körper 80 mit einer skleralen Oberfläche 82 und einer orbitalen Oberfläche 84. Die sklerale Oberfläche 82 ist vorzugsweise mit einem Krümmungsradius ausgeführt, der den direkten Kontakt mit der Sklera 58 ermöglicht. Am bevorzugtesten ist die sklerale Oberfläche 82 mit einem Krümmungsradius gleich dem Krümmungsradius 91 eines durchschnittlichen menschlichen Auges 52 ausgeführt (siehe 1). Die orbitale Oberfläche 84 ist vorzugsweise mit einem Krümmungsradius ausgeführt, der die Implantation unter der Tenon-Kapsel 74 ermöglicht. Der Körper 80 besitzt vorzugsweise eine gekrümmte, allgemein rechtwinklige dreidimensionale Geometrie mit abgerundeten Seiten 86 und 88, einem proximalen Ende 90 und einem distalen Ende 92. Der Körper 80 kann auch jede andere Geometrie aufweisen, die eine gekrümmte sklerale Oberfläche 82 zum Kontakt mit der Sklera 58 besitzt. Beispielsweise kann der Körper 80 allgemein zylindrische, ovale, quadratische oder andere polygonale, dreidimensionale Geometrien aufweisen.
Der Körper 80 umfaßt vorzugsweise ein biokompatibles, biologisch nicht angreifbares Material. Der Körper 80 umfaßt insbesondere eine biokompatible, biologisch nicht angreifbare Polymerzusammensetzung. Die Polymerzusammensetzung kann ein Homopolymer, ein Copolymer, geradlinig, verzweigt, vernetzt, oder eine Mischung sein. Beispiele für Polymere, die zur Verwendung in der Polymerzusammensetzung geeignet sind, umfassen Silikon, Polyvinylalkohol, Ethylenvinylacetat, polyaktische Säure, Nylon, Polypropylen, Polykarbonat, Zellulose, Zelluloseacetat, Polyglykolsäure, polyaktische Glykolsäure, Zelluloseester, Polyethersulfon, Acryle, ihre Derivate und Kombinationen davon. Beispiele für geeignete weiche Acryle werden im US-Patent Nr. 5,403,901 ausführlicher offenbart. Die Polymerzusammensetzung umfaßt am stärksten bevorzugt Silikon. Natürlich kann die Polymerzusammensetzung auch andere herkömmliche Materialien umfassen, welche ihre physikalischen Eigenschaften beeinflussen, die, ohne darauf beschränkt zu sein, Porosität, Gewundenheit, Durchlässigkeit, Steifheit, Härte und Glätte umfassen. Beispielhafte Materialien, welche einige dieser physikalischen Eigenschaften beeinflussen, umfassen herkömmliche Weichmacher, Füllstoffe und Gleitmittel. Die Polymerzusammensetzung kann andere herkömmliche Materialien umfassen, welche ihre chemischen Eigenschaften beeinflussen, die, ohne darauf beschränkt zu sein, Toxizität und Hydrophobizität umfassen.
Die Vorrichtung 10 besitzt mehrere fluidführende Durchgänge oder Hohlräume innerhalb des Körpers 80. Die 4A und 4B zeigen ein bevorzugtes System solcher Durchgänge mit einem Hauptdurchgang 200, der ein proximales Ende 202, eine distale Öffnung 204, eine erste Seitenöffnung 206 und eine zweite Seitenöffnung 208 aufweist. Der Durchgang 200 und die Öffnungen 204, 206 und 208 haben vorzugsweise einen allgemein rechteckigen Querschnitt. Die Vorrichtung 10 besitzt außerdem einen Injektionsanschluß 210, der sich an der orbitalen Oberfläche 84 des Körpers 80 nahe dem proximalen Ende 202 des Hauptdurchgangs 200 befindet. Der Injektionsanschluß 210 ist vorzugsweise aus einem fluidundurchlässigen Material hergestellt, in das eine Nadel eindringen kann und das sich nach dem Entfernen der Nadel selbst verschließt. Ein bevorzugtes Material ist Silikongummi. Außerdem ist der Injektionsanschluß 210 vorzugsweise farbig oder durch erhöhte Protuberanzen markiert. Obgleich es in den 3 bis 4A nicht gezeigt ist, kann der Durchgang 200 auch ein oder mehrere Öffnungen zur skleralen Oberfläche 82 der Vorrichtung 10 aufweisen.
Eine konventionelle Spritze und Nadel kann benutzt werden, um ein Fluid 212, das einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff oder Wirkstoffe enthält, in den Durchgang 200 über den Injektionsanschluß 210 einzuleiten. Das Fluid 212 kann eine Lösung, eine Suspension, eine Emulsion, eine Salbe, eine gelformende Lösung, ein Gel, ein biologisch abbaubares Polymer, ein nicht biologisch abbaubares Polymer, Mikropartikel oder Kombinationen davon aufweisen. Am stärksten bevorzugt ist das Fluid 212 eine Suspension mit oder ohne Mikropartikel, die aus biologisch abbaubaren Polymeren hergestellt sind. Das Fluid 212 umfaßt ein oder mehrere ophthalmisch verträgliche pharmazeutisch aktive Wirkstoffe und kann außerdem herkömmliche nicht aktive Hilfsstoffe aufweisen. Beispiele für pharmazeutisch aktive Agenzien, die für das Fluid 212 geeignet sind, sind infektionshemmende Mittel, welche ohne Einschränkung Antibiotika, Antivirusmittel und pilztötende Mittel umfassen; antiallergische Mittel und Mastzellenstabilisatoren; steroidische und nicht steroidische entzündungshemmende Agenzien; Cyclooxygenaseinhibitoren, welche ohne Einschränkung die Inhibitoren Cox I und Cox II umfassen; Kombinationen von infektionshemmenden und entzündungshemmenden Agenzien; Dekongestanten; Antiglaukomagenzien, welche ohne Einschränkung Adrenergika, β-Rezeptorenblocker, α-Rezeptorenagonisten, Parasympathikomimetika, Cholinesteraseinhibitoren, Carboanhydraseinhibitoren und Prostaglandine umfassen; Kombinationen von Antiglaukomagenzien; Antioxidationsmittel; Ernährungszusätze; Wirkstoffe zur Behandlung von zystoiden Makulaödemen, welche ohne Einschränkung nicht steroidische entzündungshemmende Agenzien umfassen; Wirkstoffe zur Behandlung von ARMD, welche ohne Einschränkung Angiogeneseinhibitoren und Ernährungszusätze umfassen; Wirkstoffe zur Behandlung von Herpesinfektionen und okularen CMV- Infektionen; Wirkstoffe zur Behandlung von proliferativer Vitreoretinopathie, welche ohne Einschränkung Antimetaboliten und Fibrinolytika umfassen; Wundmodulationsagenzien, welche ohne Einschränkung Wachstumsfaktoren umfassen; Antimetaboliten; neuroprotektive Wirkstoffe, welche ohne Einschränkung Eliprodil umfassen; und angiostatische Steroide zur Behandlung von Krankheiten oder Leiden des hinteren Segments 68 des Auges, welche ohne Einschränkung ARMD, CNV, Retinopathien, Retinitis, Uveitis, Makulaödeme und Glaukome umfassen. Solche angiostatischen Steroide werden in den US-Patenten Nr. 5,679,666 und 5,770,592 ausführlicher offenbart. Bevorzugte solcher angiostatischer Steroide umfassen 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion und 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-21-acetat. Diese bevorzugten angiostatischen Steroide werden vorzugsweise als eine Suspension gebildet. Ein bevorzugtes nicht steroidisches entzündungshemmendes Mittel zur Behandlung von zystoiden Makulaödemen ist Nepafenac. Die herkömmlichen nicht aktiven Hilfsstoffe können, aber nicht ausschließlich, Bestandteile umfassen, um die Stabilität, Löslichkeit, Durchdringungsfähigkeit oder andere Eigenschaften des Fluids 212 zu verbessern. Insbesondere können hydrolytische Enzyme wie Proteasen, Esterasen, Hyaluronidasen und Kollegenasen verwendet werden, um die Durchdringungsfähigkeit der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe durch natürliches oder neu gebildetes Bindegewebe zu verbessern, das die Vorrichtung 10 nach der Implantation umschließt. Der Körper 80 ist vorzugsweise für das Fluid 212 undurchdringlich.
Die Vorrichtung 10 kann durch herkömmliche Polymerverarbeitungsverfahren hergestellt werden, welche Spritzgießen, Strangpressen, Pressspritzen und Pressformen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein. Vorzugsweise wird die Vorrichtung 10 unter Verwendung herkömmlicher Spritzgießtechniken gebildet.
Die Vorrichtung 10 wird unter Verwendung der folgenden bevorzugten Technik, die in einer ambulanten Umgebung durchgeführt werden kann, direkt auf der äußeren Oberfläche der Sklera 58 unter der Tenon-Kapsel 74 vorzugsweise operativ eingebracht. Der Chirurg führt zuerst eine Peritomie in einem der Quadranten des Auges 52 durch. Vorzugsweise führt der Chirurg die Peritomie im superotemporalen oder infratemporalen Quadranten etwa 3 mm hinter dem Hornhautrand 77 des Auges 52 durch. Sobald der Einschnitt erfolgt ist, führt der Chirurg eine stumpfe Dissektion durch, um die Tenon-Kapsel 74 von der Sklera 58 zu trennen, wobei er einen anteroposterioren Tunnel bildet. Sobald der Tunnel ausgebildet ist, verwendet der Chirurg Zangen, um die Vorrichtung 10 mit der skleralen Oberfläche 82 der Sklera 58 zugekehrt und das distale Ende 98 vom Chirurgen entfernt zu halten. Der Chirurg führt die Vorrichtung 10 in einer im allgemeinen kreisförmigen Bewegung in den Tunnel ein, um das distale Ende 92 im allgemeinen über dem gewünschten Teil der Netzhaut 62 zu positionieren. Der Chirurg schließt dann die Peritomie durch Nähen der Tenon-Kapsel 74 und der Bindehaut 76 an die Sklera 58. Nach dem Schließen plaziert der Chirurg einen Streifen von Antibiotikasalbe auf der Operationswunde. Alternativ kann der Chirurg das proximale Ende 90 der Vorrichtung 50 der Sklera 58 annähen, um die Vorrichtung 10 in der gewünschten Lage zu halten, bevor der Tunnel geschlossen wird.
Im Fall von ARMD in einem menschlichen Auge verwendet der Chirurg vorzugsweise die vorhergehend beschriebene Technik zur Positionierung des distalen Endes 92 der Vorrichtung 10 in dem supero-temporalen Quadranten des Auges 52 direkt auf der äußeren Oberfläche der Sklera 58 unterhalb der Tenon-Kapsel 74, wobei die seitlichen Öffnungen 206 und 208 direkt oberhalb der Makula 72 positioniert werden. Ein Chirurg kann die seitlichen Öffnungen 206 und 208 der Vorrichtung 10 in dieser Lage durch Bewegen des distalen Endes 92 der Vorrichtung 10 in Richtung zur Makula 72 entlang eines Weges positionieren, der allgemein zwischen dem seitlichen und oberen Augenmuskel liegt. Zur Behandlung von ARMD handelt es sich bei dem pharmazeutisch aktiven Agens des Fluids 212 vorzugsweise um eines der in den US-Patenten 5,679,666 und 5,770,592 offenbarten angiostatischen Steroide.
Im Fall von ARMD beim menschlichen Auge verwendet der Chirurg vorzugsweise die oben beschriebene Technik zur Positionierung das distale Ende 92 der Vorrichtung 10 an einem von zwei bevorzugten Orten im infra-temporalen Quadranten des Auges 52. Ein bevorzugter Ort befindet sich direkt auf der äußeren Oberfläche der Sklera 58 unter der Tenon-Kapsel 74, wobei sich die seitlichen Öffnungen 206 und 208 in der Nähe der Makula 72, jedoch nicht direkt auf dieser befinden. Die seitlichen Öffnungen 206 und 208 der Vorrichtung 10 können durch Bewegen des distalen Endes 92 der Vorrichtung 10 unter den unteren schrägen Muskel in einer Richtung im allgemeinen parallel zum seitlichen Augenmuskel von einem Chirurgen an diesem Ort positioniert werden. Ein zweiter bevorzugter Ort ist direkt auf der äußeren Oberfläche der Sklera 58 unter der Tenon-Kapse 74, wobei die seitlichen Öffnungen 206 und 208 direkt über der Makula 72 angeordnet sind. Die seitlichen Öffnungen 206 und 208 der Vorrichtung 10 können durch Bewegen des distalen Endes 92 der Vorrichtung 10 in Richtung der Makula 72 längs eines Weges, der sich im allgemeinen zwischen dem seitlichen und unteren Augenmuskel und unter dem unteren schrägen Muskel erstreckt, von einem Chirurgen an diesem Ort positioniert werden.
Sobald die Vorrichtung 10 in der gewünschten Position angeordnet ist, verwendet der Chirurg eine herkömmliche Spritze und eine Nadel, um das Fluid 212 in den Durchgang 200 zu injizieren. Der Chirurg bewegt vorzugsweise das untere Augenlid 79 nach unten und weist den Patienten an, nach oben zu sehen, um das proximale Ende 90 der Vorrichtung 10 aufzudecken. Der Injektionsanschluß 210 kann aufgrund seiner Farbe oder der erhöhten Protuberanzen unterhalb der Tenon-Kapsel und jeglichem Bindegewebe, das die Vorrichtung 10 einschließt, sichtbar werden. Der Chirurg steckt die Nadel in der Spritze in den Injektionsanschluß 210, injiziert das Fluid 212 in den Durchgang 200 und entfernt die Nadel aus dem Anschluß 210. Der Anschluß 210 verschließt sich nach dem Entfernen der Nadel selbständig. Das Fluid 212 bewegt sich über den Durchgang 200 und steht mit der Sklera 58 über die Öffnungen 204, 206, 208 und allen Öffnungen zur skleralen Oberfläche 82 in Verbindung.
Es wird angenommen, daß die Vorrichtung 10 verwendet werden kann, um in Abhängigkeit von den jeweiligen physiochemischen Eigenschaften des jeweiligen Fluids 212 und des eingesetzten pharmazeutisch aktiven Agens eine pharmazeutisch wirksame Menge eines pharmazeutisch aktiven Agens für viele Jahre durch die Sklera 58 und die Aderhaut 60 an die Netzhaut 62 abzugeben. Bedeutende physiochemische Eigenschaften umfassen Hydrophobie, Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit, Diffusionskoeffizient, Verteilungskoeffizient und Gewebeaffinität. Zusätzlich wird angenommen, daß die Vorrichtung 10 verwendet werden kann, um sowohl eine lokalisierte Wirkstoffverteilung in erster Linie unterhalb des distalen Endes 92 der Vorrichtung 10 zu verabreichen, oder auch, um Arzneimittel im wesentlichen über die gesamte Retina abhängig von dem speziellen Fluid und seinen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen und Hilfsstoffen zu verabreichen. Wenn der Durchgang 200 kein Fluid mehr enthält kann ein Chirurg den Durchgang 200 wie vorhergehend beschrieben neu füllen. Obgleich es in den 3 bis 4B nicht gezeigt ist, kann die Vorrichtung 10 auch eine scharfe Oberfläche bzw. Kante an dem distalen Ende 92, der Seite 86 oder der Seite 88 des Körpers aufweisen. Während des Neufüllens des Durchgangs 200 kann der Chirurg die Vorrichtung etwas von einer zur anderen Seite und/oder nach hinten bewegen, so daß solche scharfen Oberflächen bzw. Ränder jegliches Bindegewebe durchstechen, das die Vorrichtung 10 nach der Implantation einkapselt. Das Durchstechen dieses Bindegewebes dient einer korrekten Verteilung des Fluids 212 über die Öffnungen 204, 206 und 208. Im Gegensatz zu wiederholten Sub-Tenon-Kapselinjektionen von Medikamentenformulierungen minimiert die Vorrichtung 10 außerdem die Gefahr eines Durchstechens des Augapfels, führt immer dazu, daß Fluid 212 unterhalb der Tenon-Kapsel 74 auf der äußeren Oberfläche der Sklera 58 verteilt wird, und führt zu einer reproduzierbaren Verteilung von Fluid an den gewünschten Ort der äußeren Oberfläche der Sklera 58.
Die 5, 5A, 5B, 6A und 6B zeigen schematisch eine Vorrichtung zur Abgabe von ophthalmischen Medikamenten 50 gemäß einer zweiten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Die Vorrichtung 50 ist ähnlich konstruiert wie die Vorrichtung 10, die vorhergehend beschrieben wurde, mit verschiedenen wichtigen Ausnahmen. Erstens umfaßt der Körper 80 der Vorrichtung eine Vertiefung oder einen Hohlraum 102 mit einer Öffnung 104 zur skleralen Oberfläche 82 und hält einen inneren Kern 106 fest. Zweitens besitzt die Vorrichtung 50 ein bevorzugtes System von fluidführenden Durchgängen oder Hohlräumen 300 innerhalb des Körpers 80, der am besten in 6A und 6B dargestellt ist.
Der innere Kern 106 ist vorzugsweise eine Tablette, welche ein oder mehr pharmazeutisch aktive Agenzien enthält. Alternativ kann der innere Kern 106 ein herkömmliches Hydrogel mit einem oder mehreren darin angeordneten pharmazeutisch aktive Agenzien umfassen. Ein Rückhaltelement 108 ist vorzugsweise nahe an der Öffnung 104 angeordnet. Das Rückhalteelement 108 verhindert, daß der innere Kern 106 aus der Vertiefung 102 fällt. Wenn der innere Kern 106 eine zylindrische Tablette ist, ist das Rückhalteelement 108 vorzugsweise ein kontinuierlicher Kranz oder eine kontinuierliche Lippe, die peripher um die Öffnung 104 mit einem Durchmesser geringfügig kleiner als der Durchmesser der Tablette 106 angeordnet. Alternativ kann das Rückhalteelement 108 ein oder mehr Elemente umfassen, welche sich vom Körper 80 in die Öffnung 104 erstrecken. Obwohl in 6A nicht dargestellt, kann der innere Kern 106 alternativ eine Suspension, eine Lösung, ein Pulver oder eine Kombination davon umfassen, welche ein oder mehr pharmazeutisch aktive Agenzien enthalten. Bei dieser Ausführungsform ist die sklerale Oberfläche 82 ohne die Öffnung 104 ausgebildet und die Suspension, Lösung, das Pulver oder die Kombination daraus diffundiert durch den relativ dünnen Abschnitt der skleralen Oberfläche 82 unter dem inneren Kern 26. Des weiteren kann bei der Alternative die Vorrichtung 50 ohne eine Vertiefung 102 oder einen inneren Kern 106 ausgebildet sein und der/die pharmazeutisch aktive(n) Agens/Agenzien in der Form einer Suspension, Lösung, eines Pulvers oder einer Kombination daraus kann (können) durch den Körper 80 der Vorrichtung 50 dispergieren, mit Ausnahme des Systems der Durchgänge 300. Bei dieser Ausführungsform diffundiert das pharmazeutisch aktive Agens durch den Körper 80 in das Zielgewebe.
Der Körper 80 ist vorzugsweise undurchlässig für das pharmazeutisch aktive Agens des inneren Kerns 106. Wenn der Körper 80 aus einer im allgemeinen elastischen Polymerzusammensetzung hergestellt wird, kann der Durchmesser der Vertiefung 102 etwas kleiner gemacht werden als der Durchmesser des inneren Kerns 106. Diese Reibpassung sichert den inneren Kerns 106 gut innerhalb der Vertiefung 102. In dieser Ausführungsform kann der Körper 80 mit oder ohne ein Rückhalteelement 108 gebildet werden, falls gewünscht.
Die Geometrie und die Abmessungen der Vorrichtung 50 maximieren die Kommunikation zwischen dem pharmazeutisch aktiven Agens des inneren Kerns 106 und dem Gewebe, das unter der skleralen Oberfläche 82 liegt. Die sklerale Oberfläche 82 berührt vorzugsweise physisch die äußere Oberfläche der Sklera 58. Alternativerweise kann die sklerale Oberfläche 82 nahe an der äußeren Oberfläche der Sklera 58 angeordnet werden. Zum Beispiel kann die Vorrichtung 50 in den periokularen Geweben unmittelbar über der äußeren Oberfläche der Sklera 58 oder intralamellar innerhalb der Sklera 58 angeordnet werden.
Der innere Kern 106 kann ein oder mehrere ophthalmisch annehmbare pharmazeutisch aktive Agens umfassen. Beispielhafte pharmazeutisch aktive Agenzien schließen die pharmazeutisch aktiven Agenzien ein, die oben hierin für das Fluid 212 genannt wurden. Der innere Kern 106 kann auch herkömmliche, nicht aktive Hilfsstoffe zur Erhöhung der Stabilität, Löslichkeit, Durchdringung oder für andere Eigenschaften des aktiven Agens aufweisen.
Wenn der innere Kern 106 eine Tablette ist, kann er weitere herkömmliche Trägerstoffe umfassen, die zur Tablettenherstellung nötig sind, wie beispielsweise Füllstoffe und Gleitmittel. Solche Tabletten können unter Verwendung herkömmlicher Tablettenherstellungsverfahren erzeugt werden. Das pharmazeutisch aktive Agens wird vorzugsweise in der ganzen Tablette gleichmäßig verteilt. Zusätzlich zu herkömmlichen Tabletten kann der innere Kern 106 eine Spezialtablette umfassen, welche mit einer kontrollierten Geschwindigkeit biologisch erodiert und das pharmazeutisch aktive Agens freisetzt. Zum Beispiel kann solch eine Bioerosion durch hydrolytische oder enzymatische Spaltung erfolgen. Wenn der innere Kern 106 ein Hydrogel ist, kann das Hydrogel mit einer kontrollierten Geschwindigkeit biologisch erodieren und das pharmazeutisch aktive Agens freisetzen. Alternativ kann das Hydrogel biologisch nicht abbaubar sein, aber die Diffusion des pharmazeutisch aktiven Agens erlauben.
Das System der Durchgänge 300 umfaßt vorzugsweise einen proximalen Abschnitt 302, einen longitudinalen Abschnitt 304 mit einer Öffnung 306 an dem distalen Ende 92 des Körpers 80 und einen longitudinalen Abschnitt 308 mit einer Öffnung 310 an dem distalen Ende 92 des Körpers 80. Der proximale Abschnitt 302 besitzt vorzugsweise einen allgemein rechteckigen Querschnitt. Die longitudinalen Abschnitte 304 und 308 und die Öffnungen 306 und 310 besitzen vorzugsweise einen quadratischen Querschnitt. Die Vertiefung 102 und der innere Kern 106 sind zwischen den longitudinalen Abschnitten 304 und 308 angeordnet. Der Injektionsanschluß 210 befindet sich auf der orbitalen Oberfläche 84 des Körpers 80 nahe dem proximalen Abschnitt 302. Obgleich es in den 5 bis 6B nicht gezeigt ist, kann das System der Durchgänge 300 außerdem eine oder mehrere Öffnungen zur skleralen Oberfläche 82 der Vorrichtung 10 aufweisen. Eine herkömmliche Spritze und Nadel können benutzt werden, um das Fluid 210 in das System der Durchgänge 300 über den Injektionsanschluß 210 einzuleiten.
Die Vorrichtung 50 kann durch herkömmliche Polymerverarbeitungsverfahren hergestellt werden, welche Spritzgießen, Strangpressen, Pressspritzen und Pressformen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein. Vorzugsweise wird die Vorrichtung 50 unter Verwendung herkömmlicher Spritzgießtechniken, wie hierin vorher für Vorrichtung 10 beschrieben, gebildet.
Die Vorrichtung 50 wird vorzugsweise chirurgisch direkt auf der äußeren Oberfläche der Sklera 58 unterhalb der Tenon-Kapsel 74 unter Verwendung einer einfachen chirurgischen Technik, die vorhergehend in Verbindung mit der Vorrichtung 10 beschrieben wurde, plaziert. Im Fall von ARMD beim menschlichen Auge verwendet der Chirurg vorzugsweise die vorhergehend beschriebene Technik zum Positionieren der Vorrichtung 50 in dem supero-temporalen Quadranten des Auges 52 direkt auf der äußeren Oberfläche der Sklera 58, unterhalb der Tenon-Kapsel 74, wobei der innere Kern 106 direkt oberhalb der Makula 72 liegt. Ein Chirurg kann den inneren Kern 106 der Vorrichtung 50 in dieser Lage durch Bewegen des distalen Endes 92 der Vorrichtung 50 in Richtung zur Makula 72 entlang eines Weges positionieren, der allgemein zwischen dem seitlichen und dem oberen Augenmuskel liegt. Bei ARMD ist der pharmazeutisch aktive Wirkstoff des Kerns 106 vorzugsweise eines der angiostatischen Steroide, die in den US-Patenten Nr. 5,679,666 und 5,770,592 offenbart sind.
Zur Behandlung von ARMD handelt es sich bei dem pharmazeutisch aktiven Agens des inneren Kerns 106 vorzugsweise um eines der in den US-Patenten 5 679 666 und 5 770 592 offenbarten angiostatischen Steroide.
Im Fall von ARMD beim menschlichen Auge verwendet der Chirurg vorzugsweise die oben beschriebene Technik zur Positionierung des inneren Kerns 106 der Vorrichtung 50 an einem von zwei bevorzugten Orten im infra-temporalen Quadranten des Auges 52. Ein bevorzugter Ort befindet sich direkt auf der äußeren Oberfläche der Sklera 58 unter der Tenon-Kapsel 74, wobei sich der innere Kern 106 in der Nähe der Makula 72, jedoch nicht direkt auf dieser befindet. Der innere Kern 106 der Vorrichtung 50 kann durch Bewegen des distalen Endes 92 der Vorrichtung 50 unter den unteren schrägen Muskel in einer Richtung im allgemeinen parallel zum seitlichen Augenmuskel von einem Chirurgen an diesem Ort positioniert werden. Ein zweiter bevorzugter Ort ist direkt auf der äußeren Oberfläche der Sklera 58 unter der Tenon-Kapsel 74, wobei der innere Kern 106 direkt über der Makula 72 angeordnet ist. Der innere Kern 106 der Vorrichtung 50 kann durch Bewegen des distalen Endes 92 der Vorrichtung 50 in Richtung der Makula 72 längs eines Weges, der sich im allgemeinen zwischen dem seitlichen und unteren Augenmuskel und unter dem unteren schrägen Muskel erstreckt, von einem Chirurgen an diesem Ort positioniert werden.
Die physikalische Form des Körpers 80 der Vorrichtung 50 einschließlich der Geometrie der skleralen Oberfläche 82 der Vertiefung 102, der Öffnung 104 und des Rückhalteelements 108 erleichtern die unidirektionale Abgabe einer pharmazeutisch wirksamen Menge des pharmazeutisch aktiven Agens vom inneren Kern 106 durch die Sklera 58; die Aderhaut 60 und in die Netzhaut 62. Insbesondere verstärkt und vereinfacht das Nicht-Vorhandensein einer polymeren Schicht oder Membran zwischen dem inneren Kern 106 und der Sklera 58 die Abgabe eines aktiven Agens an die Netzhaut 62 deutlich.
Sobald sich die Vorrichtung 50 in der gewünschten Position befindet, verwendet der Chirurg eine herkömmliche Spritze und Nadel, um das Fluid 212 in das System der Durchgänge 300 zu injizieren, wie vorhergehend für die Vorrichtung 10 beschrieben. Das Fluid 212 wird über den proximalen Abschnitt 302 und die longitudinalen Abschnitte 304 und 308 verteilt und steht mit der Sklera 58 über die Öffnungen 306, 310 und allen Öffnungen zur skleralen Oberfläche 82 in Verbindung.
Es wird angenommen, daß die Vorrichtung 50 verwendet werden kann, um in Abhängigkeit von den jeweiligen physiochemischen Eigenschaften des jeweiligen Fluids 212, des jeweiligen inneren Kerns 106 und ihrer pharmazeutisch aktiven Agens eine pharmazeutisch wirksame Menge eines pharmazeutisch aktiven Agens für viele Jahre durch die Sklera 58 und die Aderhaut 60 in die Retina 62 abzugeben. Bedeutende physiochemische Eigenschaften umfassen Hydrophobie, Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit, Diffusionskoeffizient und Gewebeaffinität. Außerdem wird angenommen, daß die Vorrichtung 50 verwendet werden kann, um sowohl eine örtliche Verteilung eines Medikaments in erster Linie unterhalb des distalen Endes 92 der Vorrichtung 10 abzugeben, oder auch, um ein Medikament im wesentlichen über die gesamte Retina abzugeben, abhängig von dem speziellen Fluid 212, dem inneren Kern 106 und ihren pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen und Hilfsstoffen. Wenn der innere Kern 106 kein pharmazeutisch aktives Agens mehr enthält, kann der Chirurg die Vorrichtung 50 problemlos herausnehmen. Der „vorgeformte" Tunnel ermöglicht die Ersetzung einer alten Vorrichtung 50 durch eine neue Vorrichtung 50. Nachdem der Durchgang 200 kein Fluid 212 mehr enthält kann ein Chirurg den Durchgang 200 wie vorhergehend beschrieben nachfüllen.
Es ist zu beachten, daß das Fluid 212 und der innere Kern 106 die gleichen oder unterschiedliche pharmazeutisch aktive Wirkstoffe enthalten können. Die Vorrichtung 50 ist insbesondere zur kombinierten Medikamententherapie nützlich, und in diesem Fall enthalten das Fluid 212 und der innere Kern 106 verschiedene pharmazeutisch aktive Wirkstoffe. Zum Beispiel kann das Fluid 212 einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff (oder mehrere) enthalten, der am einfachsten oder am besten als ein Fluid formuliert ist, und der innere Kern kann eine pharmazeutischen Wirkstoff (oder mehrere) enthalten, der am einfachsten oder am besten als ein Feststoff oder als ein halbfester Körper formuliert ist. Obgleich nicht beabsichtigt ist, auf eine bestimmte Therapie beschränkt zu sein, ist außerdem zu berücksichtigt, daß das Fluid 212 am besten zur Abgabe eines Medikaments über im wesentlichen die gesamte Retina geeignet ist, während der innere Kern 106 am besten für eine lokalisierte Abgabe eines Medikaments in erster Linie unterhalb des inneren Kerns 106 geeignet ist.
Die 7A und 7B zeigen ein zweites bevorzugtes System von fluidführenden Durchgängen oder Hohlräumen 350 innerhalb des Körpers 80 der Vorrichtung 50. Das System der Durchgänge 350 umfaßt vorzugsweise einen proximalen Abschnitt 352, einen longitudinalen Abschnitt 354 mit einer Öffnung 356 an der Seite 86 des Körpers 80, einen longitudinalen Abschnitt 358 mit einer Öffnung 360 an der Seite 88 des Körpers 80 und einen distalen Abschnitt 362 mit einer Öffnung 364 an dem distalen Ende 92 des Körpers 80. Die Abschnitte 352 und 362 besitzen vorzugsweise einen allgemein rechteckigen Querschnitt und die Abschnitte 354 und 358 besitzen vorzugsweise einen allgemein quadratischen Abschnitt. Die Öffnung 374 besitzt vorzugsweise einen allgemein rechteckigen Querschnitt und die Öffnungen 365 und 360 besitzen vorzugsweise einen allgemein quadratischen Querschnitt. Die Vertiefung 102 und der innere Kern 106 sind von dem System der Durchgänge 350 umgeben. Der Injektionsanschluß 210 befindet sich auf der orbitalen Oberfläche 84 des Körpers 80 nahe dem proximalen Abschnitt 352. Obgleich es in den 7A–B nicht gezeigt ist, kann das System von Durchgängen 350 außerdem eine oder mehrere Öffnungen zur skleralen Oberfläche 82 der Vorrichtung 50 aufweisen. Eine herkömmliche Spritze und Nadel können verwendet werden, um das Fluid 212 in das System von Durchgängen 350 über den Injektionsanschluß 210 einzuleiten. Die Vorrichtung 50 mit einem System von Durchgängen 350 ist konstruiert, wird im Auge implantiert und wird betrieben im wesentlichen in der gleichen Weise wie vorhergehend, wie für die Vorrichtung 50 mit dem System von Durchgängen 300 beschrieben.
Die 8A und 8B zeigen ein drittes bevorzugtes System von fluidführenden Durchgängen oder Hohlräumen 400 innerhalb des Körpers 80 der Vorrichtung 50. Das System von Durchgängen 400 ist identisch zu dem System von Durchgängen 350 der 7A und 7B mit der Ausnahme, daß der longitudinale Abschnitt 354 eine zusätzliche Öffnung 366 an der Seite 86 des Körpers 80 aufweist und der longitudinale Abschnitt 358 eine zusätzliche Öffnung 368 an der Seite 88 des Körpers 80 aufweist. Die Öffnungen 356, 366, 360 und 368 sind vorzugsweise von der Vertiefung 102 und dem inneren Kern 106 umgeben. Obgleich es in den 8A–B nicht gezeigt ist können die longitudinalen Abschnitte 354 und 358 mit mehr als zwei solchen Öffnungen ausgebildet sein, falls dies gewünscht ist. Obgleich es in den 8A–B nicht gezeigt ist, kann das System von Durchgängen 400 außerdem mehr als eine Öffnung zur skleralen Oberfläche 82 der Vorrichtung 50 aufweisen. Eine Vorrichtung 50 mit einem System von Durchgängen 400 ist konstruiert, wird in einem Auge implantiert und wird betrieben im wesentlichen in der gleichen Weise, wie vorhergehend für die Vorrichtung 50 mit einem System von Durchgängen 300 beschrieben.
Die 9A und 9B zeigen ein viertes bevorzugtes System von fluidführenden Durchgängen oder Hohlräumen 450 innerhalb des Körpers 80 der Vorrichtung 50. Das System von Durchgängen 450 ist identisch zu dem Hauptdurchgang 200 innerhalb des Körpers 80 der Vorrichtung 10 der 3 bis 4A mit der Ausnahme, daß eine Vertiefung 102 in dem Hauptdurchgang 200 zwischen der ersten Seitenöffnung 206 und der zweiten Seitenöffnung 208 ausgebildet ist. Obgleich es in den 9A–B nicht gezeigt ist, kann das System von Durchgängen 450 auch mehr als eine Öffnung zur skleralen Oberfläche 82 der Vorrichtung 50 aufweisen. Eine Vorrichtung 50 mit einem System von Durchgängen 450 ist konstruiert, wird in einem Auge implantiert und wird betrieben im wesentlichen in der gleichen Weise, wie vorhergehend bei der Vorrichtung 50 mit einem System von Durchgängen 300 beschrieben.
Die 10A und 10B zeigen ein fünftes bevorzugtes System von fluidführenden Durchgängen oder Hohlräumen 500 innerhalb des Körpers 80 der Vorrichtung 50. Das System von Durchgängen 500 ist identisch zu dem System von Durchgängen 300 der 6A und 6B mit der Ausnahme, daß der longitudinale Abschnitt 304 einer Öffnung 502 auf der Seite 86 des Körpers 80 aufweist und der longitudinale Abschnitt 308 eine Öffnung 504 an der Seite 88 des Körpers 80 aufweist. Obgleich es in den 10A–B nicht gezeigt ist, kann das System von Durchgängen 500 mehr als eine Öffnung zur skleralen Oberfläche 82 der Vorrichtung 50 aufweisen. Eine Vorrichtung 50 mit einem System von Durchgängen 500 ist konstruiert, wird in das Auge implantiert und betrieben im wesentlichen in der gleichen Weise, wie vorhergehend für die Vorrichtung 50 mit einem System von Durchgängen 300 beschrieben.
Aus dem Vorhergesagten ist zu erkennen, daß die vorliegende Erfindung verbesserte Vorrichtungen und Verfahren zur sicheren, wirksamen, geschwindigkeitskontrollierten Abgabe einer Vielfalt von pharmazeutisch aktiven Agenzien an das Auge bereitstellt. Die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung sind besonders nützlich für örtlich begrenzte und/oder pan-retinale Abgabe von pharmazeutisch aktiven Agenzien an das hintere Segment des Auges zur Bekämpfung von Krankheiten wie z.B. ARMD, CNV, Retinopathien, Retinitis, Uveitis, Makulaödemen und Glaukomen. Die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls besonders nützlich für eine kombinierte Medikamententherapie. Das Operationsverfahren zum Implantieren solcher Vorrichtungen ist sicher, einfach, schnell und kann in einer ambulanten Umgebung durchgeführt werden. Solche Vorrichtungen sind leicht und wirtschaftlich herzustellen. Außerdem sind solche Vorrichtungen aufgrund ihrer Fähigkeit, eine große Vielfalt von pharmazeutisch aktiven Agenzi en abzugeben, in klinischen Untersuchungen nützlich, um verschiedene Agenzien abzugeben, die einen spezifischen physischen Zustand in einem Patienten oder Tier erzeugen.
Die vorliegende Erfindung wird hierin als Beispiel veranschaulicht, und es können verschiedene Modifikationen durch einen Durchschnittsfachmann vorgenommen werden. Zum Beispiel können die System der fluidführenden Durchgänge der vorliegenden Erfindung in den Vorrichtungen zur Abgabe von ophthalmischen Medikamenten mit einer im allgemeinen "F-förmigen", "C-förmigen" oder "L-förmigen" Geometrie, wie sie in dem US-Patent Nr. 6,416,777 offenbart sind, aufweisen. Als ein anderes Beispiel können die Vertiefung 102 und der innere Kern 106 eine allgemein ovale, quadratische oder andere polygonale dreidimensionale Geometrien aufweisen. Als ein weiteres Beispiel können andere Querschnittsgeometrien und Layouts von fluidleitenden Durchgängen und ihre entsprechenden Öffnungen verwendet werden als die vorhergehend beschriebenen.
Es wird angenommen, daß die Funktionsweise und der Aufbau der vorliegenden Erfindung aus der vorhergehenden Beschreibung ersichtlich sind. Obwohl die Vorrichtung und die Verfahren, die zuvor dargestellt oder beschrieben wurden, als bevorzugt bezeichnet wurden, können verschiedene Änderungen und Modifikationen daran vorgenommen werden, ohne den Umfang der Erfindung, wie in den folgenden Patentansprüchen definiert, zu verlassen.

Claims

Vorrichtung zur Abgabe ophthalmischer Arzneimittel (10, 50), die folgendes umfaßt: eine sklerale Oberfläche (82) mit einer Krümmung, die den Kontakt mit einer Sklera (58) eines Auges (52) ermöglicht; eine orbitale Oberfläche (84); einen Injektionsanschluß (210) an der orbitalen Oberfläche für ein dichtes Aufnehmen einer Nadel einer Spritze, wobei die Spritze ein Fluid (212) zur Verfügung stellt, das ein pharmazeutisch aktiven Wirkstoff umfaßt; und einen fluidführenden Durchgang (200), der in der Vorrichtung angeordnet ist, fluidtechnisch mit dem Injektionsanschluß verbunden ist und in einer Öffnung (204) endet, um das Fluid an eine äußere Oberfläche der Sklera zu übertragen.
Vorrichtung zur Abgabe ophthalmischer Arzneimittel nach Anspruch 1, die weiterhin eine scharfe Oberfläche an einer Außenseite (92, 86, 88) der Vorrichtung umfaßt, um Bindegewebe zu durchstechen, das die Vorrichtung nach der Implantation auf der äußeren Oberfläche der Sklera abkapseln kann.
Vorrichtung zur Abgabe ophthalmischer Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei der fluidführende Durchgang (200) in mehreren Öffnungen (204, 206, 208) endet, um das Fluid zu der äußeren Oberfläche der Sklera zu übertragen.
Vorrichtung zur Abgabe ophthalmischer Arzneimittel nach Anspruch 1, die weiterhin mehrere der fluidführenden Durchgänge (200) aufweist.
Vorrichtung zur Abgabe ophthalmischer Arzneimittel nach Anspruch 1, die weiterhin folgendes umfaßt: eine Vertiefung (102) mit einer zweiten Öffnung (104) zur skleralen Oberfläche (58); einen inneren Kern (106), der in der Vertiefung angeordnet ist und einen zweiten pharmazeutisch aktiven Wirkstoff aufweist.
Vorrichtung zur Abgabe ophthalmischer Arzneimittel nach Anspruch 5, wobei der pharmazeutische Wirkstoff und der zweite pharmazeutisch aktive Wirkstoff identisch sind.
Vorrichtung zur Abgabe ophthalmischer Arzneimittel nach Anspruch 5, wobei der pharmazeutisch aktive Wirkstoff unterschiedlich zu dem zweiten pharmazeutisch aktiven Wirkstoff ist.
Vorrichtung zur Abgabe ophthalmischer Arzneimittel nach Anspruch 7, wobei der pharmazeutische Wirkstoff als ein Fluid formuliert ist und der zweite pharmazeutisch aktive Wirkstoff als ein Feststoff oder ein halbfester Stoff formuliert ist.
Vorrichtung zur Abgabe ophthalmischer Arzneimittel nach Anspruch 5, wobei: das Fluid den pharmazeutisch aktiven Wirkstoff durch die Sklera (58) und durch eine Choroidea (60) in eine Retina (62) des Auges (52) abgibt; und der innere Kern (106) den zweiten pharmazeutisch aktiven Wirkstoff durch die Sklera und eine Choroidea in eine Retina des Auges abgibt.
Vorrichtung zur Abgabe ophthalmischer Arzneimittel nach Anspruch 9, wobei das Fluid (212) den pharmazeutisch aktiven Wirkstoff im wesentlichen an die gesamte Retina (62) abgibt und der innere Kern den zweiten pharmazeutisch aktiven Wirkstoff an einen Teil der Retina, der sich allgemein unter dem inneren Kern (106) befindet, abgibt.
Vorrichtung zur Abgabe ophthalmischer Arzneimittel nach Anspruch 1, die weiterhin einen zweiten pharmazeutisch aktiven Wirkstoff aufweist, der in einem Körper (80) der Vorrichtung außerhalb des fluidführenden Durchgangs (200) angeordnet ist, wobei der zweite pharmazeutisch aktive Wirkstoff durch den Körper diffundiert.
Vorrichtung zur Abgabe ophthalmischer Arzneimittel nach Anspruch 11, wobei der pharmazeutische Wirkstoff und der zweite pharmazeutisch aktive Wirkstoff identisch sind.
Vorrichtung zur Verabreichung ophthalmischer Arzneimittel nach Anspruch 11, wobei der pharmazeutisch aktive Wirkstoff unterschiedlich zu dem zweiten pharmazeutisch aktiven Wirkstoff ist.