DE60219607T2 - Flexible mikrochip-vorrichtungen zur ophthalmologischen und anderen applikation - Google Patents

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Robert S. Newton LANGER
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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Erfindung liegt allgemein im Bereich implantierbarer Mikrochip-Geräte und der Verfahren zum Gebrauch derselben, im Besonderen in ophthalmischen und anderen medizinischen Anwendungen.
  • Die verhältnismäßig geringe Größe, runde Gestalt und der Ort des Auges haben die Entwicklung neuer Verfahren und Geräte zum Zuführen von Arzneimitteln ans Auge schwierig gestaltet. Das üblichste Verfahren zur Arzneimittelzufuhr zum Auge ist mittels Augentropfen. Dieses Verfahren der Arzneimittelzufuhr ist auf solche Arzneimittel eingeschränkt, die durch die Augengewebe diffundieren können (d.h. typischer Weise Arzneimittel mit niedrigem Molekulargewicht), und solche, die als Flüssigkeit oder Gel formulierbar sind.
  • Alternative Zufuhrverfahren beinhalten die Implantation von Arzneimittelzufuhr-Geräten innerhalb des Auges. Beispielsweise offenbart US 6,063,116 (Kelleher) ein intraokulares polymerisches Implantat für die anhaltende Freisetzung eines die Zell-Proliferation modulierenden Wirkstoffs. Als ein anderes Beispiel offenbart Ambati et al. "Transscleral Delivery of Antibodies to the Posterior Segment" („Transsklerale Zufuhr von Antikörpern in das hintere Segment"), Investigative Ophthalm. & Visual Sci. 40 (4): 457-B417 (15. März 1999), das Implantieren osmotischer Pumpen, die FITC-IgG enthalten, auf die sklerale Oberfläche oder unterhalb eine sklerale Lamellenlasche zur gezielten Zufuhr an die Ader- oder Netzhaut.
  • Diese Implantate können es gestatten, dass Arzneimittel größeren Molekulargewichts zugeführt werden (abhängig vom Vorliegen von Diffusionsbeschränkungen, die auf der Tiefe der Ziel-Gewebeschicht beruhen), aber sie bieten typischer Weise nur die Fähigkeit, ein einziges Arzneimittel passiv freizusetzen.
  • PCT WO 00/40089 offenbart ein Verfahren zum Zuführen eines therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffs an die Netz- und Aderhaut durch Kontaktierung der Sklera mit dem Wirkstoff und Verwendung eines Implantatgeräts, um den Transport des Wirkstoffs durch die Sklera zu fördern. Die Druckschrift erwähnt, dass das Implantat ein Mikrochip sein kann, der den gewünschten Wirkstoff enthaltende Behälter aufweist. Es wäre von Vorteil, neue und verbesserte System zu entwickeln, die Mikrochipgeräte wie in US 5,797,898 , US 6,123,861 , PCT WO 01/64344, PCT WO 01/35928 und PCT WO 01/12157 beschrieben zur gesteuerten Zufuhr von Arzneimitteln und gesteuerten Freisetzung von Sensoren (Messfühler) in ophthalmischen und anderen Anwendungen verwenden, worin die Implantation Schwierigkeiten wie oben für das Auge beschrieben mit sich bringt.
  • Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, Anordnungen von Mikrochipgeräten zu liefern für die gesteuerte Abgabe oder Freisetzung von Behälterinhalten an Stellen, wo bekannte Mikrochipgerät-Anordnungen, beispielsweise wegen der Größe und/oder des Ortes der Stelle, möglicherweise nicht vorgezogen werden.
  • Es ist eine andere Aufgabe der Erfindung, Anordnungen von Mikrochipgeräten und Verfahren zur Verwendung derselben zu liefern für das Zuführen und Messfühlen an Orten in Patienten, wo eine Implantation in kleinen Räumen wünschenswert ist, insbesondere wo gekrümmte oder runde Gewebeoberflächen im Spiel sind.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, Anordnungen von Mikrochipgeräten und Verfahren zur Verwendung derselben zu liefern für das Zuführen von chemischen Stoffen und Arzneimitteln an Orte in oder auf dem Auge von Patienten, die dies brauchen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, Anordnungen von Mikrochipgeräten und Verfahren zur Verwendung derselben zu liefern für die gesteuerte Freisetzung von Behälterinhalten, wie z.B. Sensoren, die bei der Diagnose und Behandlung von Krankheiten und Funktionsstörungen des Auges und Knochens nützlich sind. Das Gerät kann auch dazu ausgelegt sein, sich an Oberflächen der Haut und von Schleimhautgewebe anzupassen.
  • Kurzfassung der Erfindung
  • Anordnungen von Mikrochipgeräten, die sich an eine gekrümmte Oberfläche anpassen können, werden für die gesteuerte Abgabe oder Freisetzung von Behälterinhalten zur Verfügung gestellt. Die Anordnungen weisen zwei oder mehr Mikrochip-Geräteelemente auf, von denen jedes eine Vielzahl von Behältern beinhaltet, die Moleküle zur gesteuerten Abgabe oder Komponenten für die selektive Freisetzung enthalten, und ein Mittel zur flexiblen Verbindung der Geräteelemente. Es können elektrische Verbindungen zwischen zwei oder mehr der Mikrochip-Geräteelemente bestehen.
  • Vorzugsweise weist das Mittel zur flexiblen Verbindung eine flexible Stützschicht auf, die an eine Oberfläche der Geräteelemente befestigt ist. Die flexible Stützschicht kann z.B. ein Polymer beinhalten, wie z.B. ein Polyimid, Polyester, Parylen oder Hydrogel. Die flexible Stützschicht ist typischer Weise an die Mikrochip-Gerätelemente auf der distal zur Abgabe/Freisetzungsöffnung des Behälters (d.i. die Freigabeseite) befestigt. Zusätzlich oder alternativ hierzu kann die flexible Stützschicht mit der Freigabeseite sicher verbunden sein, wenn die flexible Stützschicht mit einer oder mehrere Öffnungen ausgestattet ist, die mit den Behälteröffnungen ausgerichtet sind, oder wenn die flexible Stützschicht für (I) aus den Behälters abgebbaren Molekülen oder (II) umgebungsbedingte Moleküle von Interesse, die mit den Behälterinhalten in Kontakt kommen müssten, permeabel oder porös ist. Alternativ könnten die Mikrochip-Geräteelemente innerhalb der flexiblen Stützschicht effektiver Weise eingebettet sein.
  • In anderen Ausführungsformen weist das Mittel zur flexiblen Verbindung ein oder mehrere Gelenke oder flexible Halteseile zur Verbindung von zwei oder mehr Geräteelementen auf.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die Mikrochipgeräte-Anordnung für die Implantation an oder in einen Patienten geeignet, wobei die Anordnung sich an die Krümmung einer Gewebeoberfläche anpassen kann. In einer Ausführungsform ist die Anordnung in oder auf dem Auge des Patienten implantiert, wobei die Gewebeoberfläche Augengewebe beinhaltet.
  • In mehreren Ausführungsformen enthalten die Behälter der Geräteelemente abzugebende Arzneimittelmoleküle. In anderen Ausführungsformen enthalten die Behälter ein oder mehrere freizusetzende Hilfsgeräte, wie z.B. einen Sensor, zum Freisetzen. Eine einzelne Anordnung oder ein einzelnes Geräteelement kann sowohl abzugebende Arzneimittel als auch Sensoren beinhalten. Eine solche Anordnung könnte automatisiert sein, um eine bestimmte Dosierung eines Arzneimittels in Antwort auf eine Bedingung oder Änderung, die von den Sensoren gemessen wird, abzugeben. Die Behälter können auch diagnostische Reagenzien, Katalysatoren, Vorstufen der kombinatorischen Chemie und Duftmoleküle enthalten.
  • Die Mikrochipgeräte-Anordnung kann Behälterdeckel über den Behältern aufweisen, und kann optional Mittel für einen Benutzer zur drahtlosen Kommunikation mit den Mikrochip-Geräteelementen beinhalten. Solche Kommunikationsmittel können eine Photozelle zum Empfang einfallender Lichtenergie, wie z.B. von einer Laser-Quelle, aufweisen.
  • Anordnungen von Mikrochipgeräten mit aktiven Mikrochip-Geräteelementen können ein Mittel zur Energiespeicherung aufweisen, wie z.B. einen Kondensator, ein Batterie oder beides. Optional enthält die Anordnung elektrische Verbindungen zwischen zwei oder mehr der Mikrochip-Geräteelemente, sodass die Mikrochip-Geräteelemente über eine gemeinsame Energiequelle oder Steuerquelle mit Energie versorgbar bzw. steuerbar sind.
  • Verfahren zum Zuführen von Arzneimittelmolekülen an einen Patienten werden zur Verfügung gestellt, welche das Implantieren der Mikrochipgeräte-Anordnung, die ein Arzneimittel enthält, in oder auf eine Gewebeoberfläche des Patienten und das selektive Abgeben einer wirksamen Menge der Arzneimittelmoleküle aus einem oder mehreren der Behälter beinhalten. In einer Ausführungsform ist die Mikrochipgeräte-Anordnung auf oder in die Sklera oder eine andere Oberfläche des Patienten-Auges implantiert. Die Arzneimittel-Abgabe kann drahtlos aktiviert werden, wie z.B. durch den Einsatz von Licht auf die Mikrochipgeräte-Anordnung. Beispielsweise könnte ein ophthalmischer Laser verwendet werden. In einem Verfahren könnte das Laser-Licht einen oder mehrere Behälterdeckel, die Behälter abdecken, beseitigen oder durchdringen. Andere geeignete Gewebeoberflächen schließen ein, sind aber nicht eingeschränkt auf, das Stratum corneum oder andere Hautgewebe, Schleimhautmembranen, Blutgefäße, Knochen, Hirn und Blase.
  • In einem anderen Verfahren werden Moleküle oder eine physikalische Eigenschaft an einer Stelle gemessen, wobei das Verfahren das Implantieren der Mikrochipgeräte-Anordnung, die Sensoren enthält, auf eine Stelle und das selektive Freisetzen von zumindest einem Sensor der Sensoren gegenüber Molekülen oder einer Eigenschaft an dieser Stelle beinhaltet, wodurch zumindest einem Sensor das Messfühlen des Moleküls bzw. der Eigenschaft gestattet wird. Der Sensor kann beispielsweise einen Drucksensor oder einen chemischen Sensor aufweisen.
  • Allgemeinere Methoden werden auch für das ophthalmische Messfühlen zur Verfügung gestellt.
  • Mikrochipgeräte haben den Vorteil geringer Größe, variabler Gestalt und der Fähigkeit, das Abgeben oder Freisetzen der Inhalte ihrer Behälter aktiv oder passiv zu steuern. Die Mikrochipgeräte können Mehrfach-Arzneimittel oder -Chemikalien enthalten, können Sensoren oder diagnostische Reagenzien enthalten, und können mittels Mikroprozessoren, Fernsteuerung (z.B. Telemetrie) oder Biosensoren gesteuert werden. Zusätzlich können die Mikro-chipgeräte zur chemischen Zufuhr und selektiven Freisetzung mit bekannter ophthalmischer Technik (wie z.B. ophthalmischen Lichtquellen, wie z.B. Laser oder anderem gebündeltem Licht) verwendet werden, um eine Energiequelle oder Datenübermittlung zu bieten, oder als ein Mittel zum Öffnen von Behältern in den Mikrochipgeräten, beispielsweise durch Auslösen der Desintegration von Behälterdeckeln. Die Mikrochips bieten eine genaue und gesteuerte lokale Zufuhr von Arzneimitteln, was in vorteilhafter Weise systemische Freisetzung vermeidet oder verringert.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • 1A-C stellen dar, wie eine Anordnung von flachen, steifen Mikrochips auf eine flexible Stützschicht aufgenommen wird, die elektronische Verbindungen und gemeinsam benutzte Energie- und Steuerquellen enthält.
  • 2A stellt eine Ausführungsform einer Konfiguration eines ophthalmischen Mikrochipgeräts für die Arzneimittelabgabe ins Auge dar, das für per Laser übertragene Energie und Daten ausgerüstet ist.
  • 2B stellt einen Vorgang der Verwendung eines ophthalmischen Lasers dar, um Energie und Daten an ein solches, ins Auge implantiertes ophthalmisches Mikrochipgerät zu übertragen.
  • Eingehende Beschreibung der Erfindung
  • Das Auge ist ein relativ kleines Organ. Sowohl die inneren als auch die äußeren Oberflächen des Auges sind gewölbt, weshalb die Größe, Gestalt und Steifigkeit jedes Geräts, das für die Zufuhr von Arzneimitteln ans Auge oder als Sensor im Auge verwendet werden kann, wichtig ist. Mikrochipgeräte-Anordnungen können in Abhängigkeit von den spezifischen Besonderheiten der jeweiligen Anwendung groß oder klein gemacht werden. Die Substrate für diese Mikrochips können aus Halbleitern oder anderem Material bestehen, das die Inhalte der Behälter schützt, bis es gewünscht ist, sie abzugeben oder gegenüber dem umgebenden Umfeld freizusetzen. Für kleine Geräte ist die Gestalt und Steifigkeit des Substratmaterials nicht so wichtig wie im Falle größerer Geräte. Manche typischer Weise steife Substratmaterialien (z.B. Silizium) können flexibel gemacht werden, beispielsweise wenn sie dünn genug gemacht werden. Jedoch ist ein flacher, steifer Mikrochip, wenn er vergrößert oder dicker gemacht wird, weniger fähig, sich an die Krümmung des Auges anzupassen. Das kann problematisch sein, wenn es darauf ankommt, dass die gesamte Oberfläche des Geräts mit der Oberfläche des Auges, einer anderen gekrümmten Gewebeoberfläche oder überhaupt irgendeiner anderen gekrümmten Fläche in Kontakt kommt.
  • Deshalb wurden Mikrochipgeräte-Anordnungen entwickelt, die sich an gekrümmte Oberflächen anpassen können, das heißt, flexible Mikrochipgeräte. In einer bevorzugten Ausführungsform wird dies mit einem Mikrochipgerät erreicht, dass sich aus einer Anordnung mehrerer kleiner Mikrochip-Geräteelemente zusammensetzt, die an einer flexiblen Stützschicht befestigt sind. Jeder Mikrochip auf der Stützschicht kann unabhängig gesteuert werden (d.h. individuelle Energie- und Steuerquellen), oder die Mikrochip-Anordnung kann als eine Einheit gesteuert werden (d.h. gemeinsam genutzte Energie- und Steuerquellen), durch in die flexible Stützschicht eingebaute elektrische Verbindungen (siehe 1).
  • In bevorzugten Ausführungsformen sind die Geräte zur Verwendung bei der Zufuhr von Arzneimitteln oder anderen chemischen Stoffen, dem Messfühlen von Änderungen im Auge oder Durchführen anderer diagnostischer Tests, sowie Kombinationen davon, eingerichtet, unter Verwendung von beispielsweise einer aus steifen Mikrochips zusammengesetzten, an eine gekrümmten Oberfläche des entweder Inneren oder Äußeren des Auges angepassten Geräteanordnung. Gewisse Zustände des Auges, im Besonderen Makuladegeneration und diabetische Retinopathie, können mit regelmäßiger Anwendung einer dem Auge zugeführtem Medikation behandelt werden; jedoch sind die Maßnahme hierfür, wie z.B. Injektionen, schwierig. Ein implantiertes Mikrochipgerät, wie hier beschrieben, soll eine verbesserte Maßnahme liefern, um auf regelmäßiger Basis über eine ausgedehnte Zeitdauer dem Auge Dosierungen einer oder mehrerer Medikationsarten zuzuführen. Die Mikrochips können für eine genaue und gesteuerte lokale Arzneimittelzufuhr sorgen, die in vorteilhafter Weise systemische Freisetzung verringert oder vermeidet.
  • Die Geräte
  • In bevorzugten Ausführungsformen weist das Gerät eine Anordnung von Mikrochipgeräten auf, die mit einer flexiblen Stützschicht einstückig oder elektrisch verbunden und befestigt sind. Vorzugsweise bildet eine Anordnung von zumindest zwei (z.B. zumindest vier, zumindest fünf, zumindest zwölf usw.) Mikrochip-Geräteelementen ein einziges größeres flexibles Gerät, das sich an die Krümmung von Gewebeoberflächen anpassen kann, wie z.B. an Oberflächen des Auges wie nachfolgend beschrieben.
  • In anderen Ausführungsformen werden flexible Mikrochipgeräte in Gestalt einer Anordnung von zwei oder mehr Mikrochip-Geräteelementen mit einem flexiblen Substrat bereit gestellt. Solche Ausführungsformen könnten beispielsweise durch Gießen oder andere Formgebung eines passenden Polymersubstrats geliefert werden und wären besonders für passive Abgabegestaltungen geeignet.
  • Die Mikrochip-Geräteelemente
  • Das Mikrochipgerät (d.h. die Mikrochip-Geräteelemente) sind in US 5,797,898 und US 6,123,861 (beide: Santini et al.) sowie PCT WO 01/64344, WO 01/41736, WO 01/35928 und WO 01/12157 beschrieben. Jedes Mikrochipgerät beinhaltet ein Substrat mit einer Vielzahl von Behältern, die abzugebende oder freizusetzende Behälterinhalte enthalten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform hat jeder Behälter einen Behälterdeckel, der auf dem Behälter über den Behälterinhalten angeordnet ist, wobei Abgabe bzw. Freisetzung der Behälterinhalte über Diffusion durch die Behälterdeckel oder deren Desintegration gesteuert wird. Der Behälterdeckel kann eine Anode sein, sodass aufgrund eines angelegten elektrischen Potenzials zwischen einer Kathode und der Anode der Behälterdeckel oxidiert wird, um seine Desintegration zu erleichtern, wodurch er die Behälterinhalte gegenüber einer umgebenden Flüssigkeit freisetzt.
  • In einer anderen Ausführungsform beinhaltet der Behälterdeckel ein elektrisch oder thermisch responsives Polymer, dessen Integrität oder Porosität aufgrund Anwendung elektrischer Energie auf den Behälterdeckel (z.B. für das elektrisch responsive Polymer) bzw. auf einen in der Nähe befindlichen Widerstand oder Widerstandsheizer (z.B. für das thermisch responsive Polymer) beeinflusst (d.h. erhöht oder erniedrigt) werden kann. Ähnlich kann der Behälterdeckel ein Polymer mit einer Porosität beinhalten, welche durch Anwendung elektromagnetischer Energie, akustischer Energie oder einer besonderen chemischen Spezies (z.B. für die chemische Betätigung), die von dem Mikrochipgerät oder anderer Quelle geliefert wird, beeinflusst werden kann, oder aus diesem gebildet sein.
  • Die Mikrochipgeräte können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Mikrofabrikationsverfahren hergestellt und zusammengefügt werden, insbesondere jene Verfahren, die in US 5,797,898 und US 6,123,861 (beide: Santini et al.) sowie PCT WO 01/64344, WO 01/41736, WO 01/35928 und WO 01/12157 beschrieben und zitiert sind.
  • Das Gerät ist vorzugsweise aus Materialien erzeugt und/oder mit Materialien beschichtet, welche aus dem Stand der Technik als für langfristige Implantation oder Kontakt mit Augengeweben physiologisch akzeptabel bekannt sind.
  • Mittel zur flexiblen Verbindung
  • Vorzugsweise weist das Mittel zur flexiblen Verbindung eine flexible Stützschicht auf, die mit zumindest einer Oberfläche von jedem der Geräteelemente sicher verbunden ist.
  • Die flexible Stützschicht ist typischer Weise an den Mikrochip-Geräteelementen auf der zur Abgabe/Freisetzungsöffnung der Behälter (d.h. der Freigabeseite) distalen Seite befestigt. Zusätzlich oder alternativ dazu kann die flexible Stützschicht an der Freigabeseite sicher verbunden sein, wenn die flexible Stützschicht mit einer oder mehreren Öffnungen ausgestattet ist, die mit den Behälteröffnungen ausgerichtet ist, oder wenn die flexible Stützschicht für (I) aus den Behälters abgebbaren Molekülen oder (II) umgebungsbedingte Moleküle von Interesse, die mit den Behälterinhalten in Verbindung treten müssten, permeabel oder porös ist. Alternativ könnten die Mikrochip-Geräteelemente innerhalb der flexiblen Stützschicht effektiver Weise eingebettet sein.
  • Die flexible Stützschicht kann aus im Wesentlichen irgendeinem flexiblen Material bestehen, aber vorzugsweise beinhaltet es ein Polymer. Repräsentative Beispiele geeigneter Polymere schließen Polyimide, Polyester, Parylene und Hydrogele ein. Andere flexible Materialien, die besonders biokompatibel sind, schließen Polyethylen, Polypropylen und Silikon ein.
  • Die flexible Stützschicht könnte auch eine Laminatstruktur sein. Beispielsweise könnte sie aus einem elektrische Leiter enthaltenden inneren flexiblen Material bestehen, das mit einem oder mehreren biokompatiblen Materialien überzogen ist.
  • Die Mikrochip-Geräteelemente, ebenso wie andere Komponenten, können oberflächlich auf der flexiblen Stützschicht angebracht oder in diese eingebettet werden. Beispielsweise können die Mikrochip-Geräteelemente und andere Komponenten mittels leitender Kleber, nichtleitender Kleber (z.B. eines Epoxy), Löten oder Wirebonding oberflächlich angebracht sein. Alternativ könnten die Mikrochip-Elemente mechanisch befestigt werden, beispielsweise mit Schrauben oder Klammern.
  • Die flexible Schicht kann auch aus einem Netzmaterial bestehen oder dieses beinhalten, das im Allgemeinen leichter an Gewebe anzunähen wäre. Ein derartiges Netzmaterial könnte in Abhängigkeit von der Anwendung biologisch abbaubar oder nicht abbaubar sein.
  • In einer Ausführungsform sind elektrische Verbindungen oder Bahnen in das Mittel zur flexiblen Verbindung der Geräteelemente eingebaut. Beispielsweise ist die Einbeziehung elektrischer Verbindungen in flexible Polymerfilme für den Fachmann auf dem Gebiet der Mikroelektronik-Verpackung wohlbekannt. Typische Ansätze schließen Einfach- und Mehrfachschicht-Leiterplatten und Abscheidungs-Multi-Chip-Module (MCM-D) unter Verwendung organischer (gewöhnlich Polyimid-)Dielektrikumschichten ein. Bei der "chips first"-Bauweise des MCM-D beispielsweise werden gedünnte Chips auf eine dielektrische Bodenschicht platziert und sodann untereinander verbundene Schichten darüber aufgebaut, wodurch die Chips eingebettet werden. Andere Chips, z.B. die Mikrochip-Geräteelemente, können dann oberflächlich angebracht werden. Flexible Schaltungs- und MCM-D-Fabrikationstechniken sind z.B. im "Printed Circuit Handbook", Coombs, 4. Ausgabe Mc-Graw-Hill 1996, und im "Electronic Packaging and Interconnection Handbook", Harper, 3. Ausgabe McGraw-Hill 2000, beschrieben.
  • Ebenfalls versteht sich, dass kleine, steife Mikrochips mit passiver Freisetzung auch auf eine Stützschicht einbezogen werden können, sodass sie sich besser der Krümmung des Auges anpassen können. Anders als aktive Mikrochips benötigen passive Mikrochips keine Energie- oder Steuerquellen oder elektrische Verbindungen im flexiblen Substrat. In diesem fall dient das flexible Substrat lediglich dazu, die passiven Mikrochip-Geräteelemente am Platz zu halten.
  • In anderen Ausführungsformen weist das Mittel zur flexiblen Verbindung ein oder mehrere Gelenke oder flexible Halteseile auf, die zwei oder mehr der Geräte-Elemente verbindet, sodass die Anordnung sich an die gekrümmte Oberfläche anpassen kann. Beispielsweise könnte jede der vier Ecken eines quadratischen Mikrochip-Geräteelements durch ein oder mehrere Gelenke oder flexible Halteseile mit der Ecke eines angrenzenden Mikrochip-Geräteelements verbunden sein. Die Gelenke bzw. Halteseile könnten an den Ecken oder entlang den Kanten der Geräteelemente verbunden sein. Eine flexible Stützschicht könnte verwendet werden, um solche Gelenke oder Halteseile zu bilden oder sie zu ergänzen.
  • Inhalte der Mikrochip-Behälter
  • Die Mikrochipbehälter-Inhalte können im Wesentlichen irgendein chemischer Stoff oder ein Hilfsgerät sein, oder Teil davon, der/das in einem Behälter des Mikrochipgeräts enthalten sein kann. Der Ausdruck „Hilfsgerät" bezieht sich typischer Weise auf Strukturen und schließt nicht Arzneimittel oder andere chemische Moleküle ein, die von den Behältern freigesetzt werden sollen. Die Mikrochipgeräte können mehrfache Arzneimittel oder chemische Stoffe in einer Vielfalt von Formen (z.B. Feststoff, Flüssigkeit oder Gel) enthalten und können Sensoren oder diagnostische Reagenzien enthalten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der chemische Stoff ein therapeutischer, prophylaktischer oder diagnostischer Wirkstoff. Der Ausdruck „Arzneimittel" bezieht sich auf jeglichen dieser Wirkstoffe, sofern nicht ein bestimmter ausdrücklich angegeben ist. Repräsentative Arten geeigneter Arzneimittel schließen Proteine, gereinigte Polypeptide und Nukleinsäure-Moleküle ein, sowie synthetische und natürliche organische Moleküle ein.
  • Repräsentative Beispiele geeigneter therapeutischer oder prophylaktischer Moleküle schließen ein: Antibiotika (z.B. Tetrazyklin, Chlortetrazyklin, Bacitracin, Neomycin, Gentamicin, Erythromycin und Penizillin); antibakterielle Stoffe wie z.B. Sulfonamide, Sulfadiazine, Sulfacetamid, Sulfamethizol und Sulfisoxazol, Nitrofurazone und Natriumpropionat; antivirale Stoffe (z.B. Idoxuridin, Trifluorothymidine, Acyclovir, Gancyclovir und Interferon); andere antimikrobielle Medikamente wie z.B. Jod-basierte Präparate (z.B. Triclosan, Chlorhexidin); Antiallergene (z.B. Natrium-Cromoglycat, Antazolin, Methapyrilin, Chlorpheniramin); Antiinflammantien (z.B. Hydrocortison, Hydrocortison-Azetat, Dexamethason, Dexamethason-21-Phosphat, Fluorocinolon, Medryson, Prednisolon-Azetat, Fluoromethalon, Betamethason und nicht-steroide Wirkstoffe wie z.B. Indomethacin, Diclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen und Acetylsalicysäure); mydriatische Stoffe (z.B. Atropin-Sulfat, Cyclopentolat, Homatropin, Scopolamin, Tropicamid, Eucatropin und Hydroxyamphetamin); Sympathomimetika wie z.B. Epinephrin; immunologische Medikamente wie z.B. Impfstoffe und Immunstimulanzien; beta-adrenerge Blocker wie z.B. Timololmaleat, Levobunclol-HCl und Betaxolol-HCI; Wachstumsfaktoren wie z.B. EGF (epidermaler Wachstumsfaktor) und Fibronektin; Carboanhydratase-Inhibitoren wie z.B. Dichlorphenamid, Acetazolamid und Methazolamid und andere Arzneimittel wie z.B. Prostaglandine, Antiprostaglandine und Prostaglandin-Vorstufen; Angiogenese-Inhibitoren wie z.B. Steroide, Angiostatin, antiproliferative Wirkstoffe wie z.B. Flurouracil und Mitomycin; anti-angiogene Faktoren; immunomodulatorische Wirkstoffe; Vektoren zum Gentransfer (z.B. DNA-Plasmide, virale Vektoren); zytotoxische Wirkstoffe und Chemotherapie-Medikationen.
  • Beispiele diagnostischer Wirkstoffe schließen bildgebende Wirkstoffe wie z.B. Kontrastmittel ein. Die Behälterinhalte können auch ausgewählt werden aus Katalysatoren (z.B. Zeolithe, Enzyme), nichttherapeutische Reagenzien, Vorstufen für die kombinatorische Chemie oder Kombinationen davon, z.B. zur Verwendung beim diagnostischen Messfühlen und analytischer Biochemie. Die Behälterinhalte könnten auch nicht-biomedizinische Moleküle sein, wie z.B. Duft-Moleküle.
  • Die Behälterinhalte können auch ein Hilfsgerät beinhalten, wie z.B. einen Sensor und Messfühlerkomponente. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die Behälter Drucksensoren, z.B. um den Augeninnendruck zu messen. Die Behälterinhalte können, abhängig von der jeweiligen Anwendung, entweder von dem Behälter freigesetzt werden oder darin immobilisiert bleiben.
  • Sensorentypen, die in einem Behälter enthalten oder nahe diesem bereitgestellt sein können, schließen Biosensoren, chemische Sensoren oder optische Sensoren ein. Bevorzugte Sensoren messen Eigenschaften wie z.B. biologische Aktivität, chemische Aktivität, pH, Temperatur, Druck, optische Eigenschaften, Radioaktivität und elektrische Leitfähigkeit. Diese können diskrete Sensoren (z.B. serienmäßige Sensoren) oder ins Substrat integrierte Sensoren sein. Biosensoren schließen typischer Weise ein Erkennungselement ein, wie z.B. ein Enzym oder Antikörper. Der Umwandler, der zum Umsetzen der Wechselwirkung zwischen dem Analyten und dem Erkennungselement in ein elektronisches Signal verwendet wird, kann z.B. elektrochemischer, optischer, piezoelektrischer oder thermischer Natur sein. Repräsentative Beispiele von Biosensoren, die mit Mikrofabrikationsverfahren hergestellt sind, sind in US 5,200,051 , US 5,466,575 , US 5,837,446 und US 5,466,575 beschrieben.
  • Es gibt mehrere verschiedene Optionen, die mit dem in den Mikrochipgeräten lokalisierten Hilfsgerät gewonnenen Daten zu empfangen und zu analysieren. Erstens kann das Ausgangssignal des Geräts in beschreibbare Computer-Speicherchips aufgezeichnet und gespeichert werden. Zweitens kann das Ausgangssignal des Geräts zu einem Mikroprozessor zur unmittelbaren Analyse und Verarbeitung geleitet werden. Drittens kann das Signal zu einem entfernten Ort weg vom Mikrochip gesendet werden. Beispielsweise kann ein Mikrochip mit einem Radiosender integriert sein, um ein Signal (z.B. Daten) von dem Mikrochip an einen Computer oder eine andere entfernte Empfängerquelle zu übertragen. Der Mikrochip kann auch mittels des gleichen Übertragungsmechanismus gesteuert werden. Energieversorgung kann dem Mikrochip lokal durch eine Mikrobatterie oder von fern durch drahtlose Übertragung geleistet werden. Ophthalmische Laser können zum drahtlosen Übertragen von Energie und Daten wie im Detail untenstehend beschrieben verwendet werden.
  • Die einzelnen Behälter können mehrfache Arten chemischer Stoffe, mehrfache Arten von Geräten oder Kombinationen von Geräten und Chemikalien enthalten. In verschiedenen Ausführungsformen können die Mikrochipgeräte ein oder mehrere Arzneimittel, einen oder mehrere Sensoren oder Kombinationen davon beinhalten.
  • Schnittstelle zum Auge oder anderen Implantationsstellen
  • Die hier beschriebenen Mikrochipgeräte sind an einer Vielfalt von Stellen nützlich, in denen ein einziges, größeres, steifes Mikrochipgerät möglicherweise nicht bevorzugt ist. Beispiele derartiger Stellen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Implantationsstellen im Menschen oder anderen Säugetieren. Wie hier gebraucht beziehen sich „Implantation" und „implantieren" typischer Weise auf das sichere Positionieren eines Mikrochipgeräts auf eine Gewebeoberfläche. Beispielsweise können die hier beschriebenen Mikrochipgeräte an einer äußeren Oberfläche des Auges befestigt oder in das Auge implantiert sein, unter Verwendung bekannter medizinischer und chirurgischer Techniken.
  • Alternativ ist das Gerät dazu ausgelegt, sich an eine andere gekrümmte Gewebeoberfläche anzupassen, wie z.B. die Haut, Schleimhautgewebeoberflächen, Blutgefäßwänden (Innen- oder Außenseite), das Stratum corneum oder andere Hautgewebe, Schleimhautmembranen, Blutgefäße, Knochen (z.B. Schädel oder Oberschenkelknochen), Gehirn oder anderen Organ-Gewebeoberflächen, wie z.B. die Blase. Derartige Geräte können zur Arzneimittelzufuhr und Messfühl-Anwendungen verwendet werden. Die flexiblen Geräte können auch dazu dienen, das kontaktierte Gewebe zu therapeutischen Zwecken zu repositionieren, wie z.B. um die Öffnung eines Gewebelumens mechanisch aufrecht zu halten, beispielsweise, während Antikoagulanzien oder antiartherosklerotische Wirkstoffe freigesetzt werden. In der Blase könnte das flexible Gerät verwendet werden, beispielsweise um Bazillus-Calmette-Guerin (BCG) der inneren Oberfläche zur Behandlung von oberflächlichem Blasenkrebs zuzuführen.
  • Energie- und Datenübermittlung
  • Die aktiven Mikrochipgeräte benötigen Energie, um die Abgabe von Molekülen aus den Behältern oder Freisetzung von Behälterinhalten einzuleiten. Es gibt zwei Haupt-Vorgehensweisen zur Energieversorgung, um Abgabe oder Freisetzung aus aktiven Mikrochipgeräten einzuleiten. Diese beinhalten die Verwendung von vorher aufgeladenen Energiequellen und die Verwendung von nach-Bedarf-Energiequellen. Vorher aufgeladene Energiequellen (d.h. im voraus geladene Mikrobatterien) können mit dem Mikrochip und der ihm zugeordneten Elektronik integriert werden. Eine derartige vorher-aufgeladene Mikrobatterie kann z.B. eine Dünnfilm-Batterie sein, die auf dem Mikrochip selbst hergestellt ist, oder sie kann als eine eigene Komponente bestehen, die mit dem Mikrochip über Leitungen und Verpackung verbunden ist. Im Fall vorher-aufgeladener Energiequellen muss die Energiequelle die gesamte während der Betriebslebensdauer des Mikrochips benötigte Energie speichern. Wenn sie nicht die gesamte benötigte Energie aufnehmen kann, dann muss an einem gewissen Punkt eine neue Batterie die alte Batterie während der Lebensdauer des Mikrochips ersetzen.
  • Nach-Bedarf-Energiequellen (z.B. drahtlose Energie-Übertragung und -Empfang) benötigen keine mit dem Mikrochip physikalisch verbundene oder darin enthaltene Energiespeichereinheit, weil die nötige Energie jederzeit an den Mikrochip übertragen werden kann. Anders als vorher-aufgeladene Energiequellen brauchen Mikrochipsysteme mit der Fähigkeit zum Empfang von Energie über Drahtlosverfahren nicht die gesamte während der Betriebs lebensdauer des Mikrochips benötigte Energie speichern. Stattdessen kann dem Mikrochip Energie auf Verlangen (d.h. wenn benötigt) geliefert werden. Jedoch können Mikrochips, die auf nach-Bedarf-Energiequellen angewiesen sind, eine „wieder aufladbare" Energiespeichereinheit (z.B. Kondensator, wiederaufladbare Mikrobatterie) beinhalten, wenn es gewünscht ist, kleine Energiemengen auf oder nahe dem Mikrochip zu speichern. Der Unterschied liegt darin, dass vorher aufgeladene Energiequellen die gesamte benötigte Energie enthalten oder ausgewechselt werden müssen, und nach-Bedarf-Energiequellen nicht die gesamte benötigte Energie enthalten müssen, weil sie jederzeit Energie empfangen oder neu aufgeladen werden können. Energieversorgung nach Bedarf durch drahtlose Übertragung ist bekannt und z.B. in US 6,047,214 (Mueller et al.), US 5,841,122 (Kirchhoff) und US 5,807,397 (Barreras) beschrieben. Die Grundelemente eines Systems zur drahtlosen Energieübertragung an einen Mikrochip zur chemischen Abgabe oder selektiven Freisetzung von Behälterinhalten beinhalten einen Sender, um Energie mittels elektromagnetischen Wellen (d.h. Radiofrequenz-Signalgenerator oder RF), Licht (z.B. ophthalmischer Laser) oder Ultraschall zu liefern, und einen Empfänger. Zusätzliche Komponenten können ein Mittel der Energieumwandlung wie z.B. einen Gleichrichter, einen Umformer, eine Energiespeichereinheit wie z.B. eine Batterie oder Kondensator, und eine Steuerung des elektrischen Potenzials/Stroms (d.h. ein Potentiostat/Galvanostat) beinhalten.
  • Jede dieser Einheiten (mit Ausnahme der externen Energieübertragungsquelle) kann auf dem Mikrochip hergestellt sein ("on-chip"-Komponenten), mittels MEMS-Fabrikationstechniken wie z.B. in "Fundamental of Microfabrication", Madou, CRC Press 1997 beschrieben oder mittels Standard-Mikroelektronik-Herstellungsmethoden wie z.B. in "Silicon Processing for the VLSI Era", Wolf & Tauber, Lattice Press 1986 beschrieben. Zusätzlich kann jede dieser Einheiten (ausgenommen die externe Energieübertragungsquelle) als serienmäßige Mikroelektronik-Komponenten bestehen, die mit dem Mikrochip mittels hybrider Elektronik-Verpackung oder Multi-Chip-Module (MCMs) verbunden sein kann. Ein aktiver Mikrochip mit der Fähigkeit, Energie über Drahtlosmittel zu empfangen, kann auch aus einer Kombination von "on-chip"- und serienmäßigen Komponenten bestehen. Verfahren zum Senden und Empfangen von Daten mittels Drahtlostechnik sind denen sehr ähnlich, die für die drahtlose Energieübertragung verwendet werden. Deshalb sind Auslegung und Herstellung solcher drahtlosen Energie- und Datenübermittlungssysteme bekannt oder können vom Fachmann mit nicht über Routine hinausgehenden Versuchen gemacht werden.
  • Ophthalmische Ausführungsformen
  • In einer Ausführungsform liegt das ophthalmische Mikrochipgerät in Form einer Anordnung kleiner, steifer, Arzneimittel-enthaltender Mikrochips vor, die an einer flexiblen Stützschicht befestigt sind, sodass die gesamte Anordnung sich an die Außenoberfläche der Augenrückseite anpassen kann. Die Mikrochips sind miteinander durch flexible elektrische Verbindungen verbunden, die in die Stützschicht einbezogen sind. In dieser Ausführungsform wird die Mikrochip-Anordnung von einem einzigen Mikroprozessor gesteuert, und Energie wird von einer kleinen Batterie geliefert. Die Anordnung ist der Augenrückseite angeheftet und wird durch mehrere kleine Nahten durch die Stützschicht und in das Außengewebe des Auges am Platz gehalten. Der Mikroprozessor ist vorprogrammiert, Arzneimittel von spezifischen Behältern dadurch freizugeben, dass Energie aus der Batterie an spezifische Behälterdeckel durch Multiplexerschaltkreise gerichtet wird. In einer spezifischen Ausführungsform bestehen die Deckel aus Gold, und sie desintegrieren in biologischen Lösungen, wenn an sie ein elektrisches Potenzial von ca. 1 V (gegenüber Kalomel-Elektrode) angelegt wird. Sobald das Arzneimittel von einem Behälter abgegeben wird, kommt es in Kontakt mit der Augenoberfläche und diffundiert ins Auge. Dieser Vorgang kann zahlreiche Male mit mehreren verschiedenen Arzneimitteln wiederholt werden, die von einem einzigen Mikrochip oder Mikrochip-Anordnung abgegeben werden. Art und Konfiguration der Gerätekomponenten und die Zahl der Mikrochips in der Anordnung können wie für die jeweilige Anwendung gebraucht variiert werden.
  • Diese Ausführungsform ist in 1A-C dargestellt. 1A und 1B zeigen in Aufsicht bzw. Querschnittsansicht ein ophthalmisches Mikrochipgerät 50, das an einer flexiblen Stützschicht 52 befestigte Mikrochip-Geräteelemente 54 beinhaltet. In dieser Ausführungsform zur aktiven Freigabe beinhaltet das Gerät 50 auch aktive Elektronik 56 (z.B. Mikroprozessoren, Multiplexer, Zeitgeber usw.) und eine Mikrobatterie 58. Jedes Mikrochip-Geräteelement 54 beinhaltet ein Substrat 60, das eine Vielzahl von Behältern 62 enthält. Die Behälter können Arzneimittel oder andere Behälterinhalte wie hier beschrieben enthalten. 1C illustriert, wie das Gerät 50 auf die Oberfläche des Auges implantiert werden könnte. Die Querschnittsansicht des Auges (worin die Augenoberfläche durch eine gekrümmte unterbrochene Linie repräsentiert wird), auf das das Gerät 50 mit Nähten 62 aufgebracht ist. Andere aus dem Stand der Technik bekannte Techniken könnten auch dazu verwendet werden, das Gerät in geeigneter Weise zu sichern.
  • Verfahren zur Verwendung des Geräts
  • Die Mikrochip-Geräteelemente können im Allgemeinen wie in US 5,797,898 , US 6,123,861 , PCT WO 01/64344, PCT WO 01/35928 und PCT WO 01/12157 beschrieben sowie hier beschrieben verwendet und betrieben werden.
  • Wie hier beschrieben kann die Behälteraktivierung drahtlos durchgeführt werden. Im Allgemeinen bezieht sich das auf Telemetrie (d.h. Senden und Empfangen), die mittels einer ersten Spule bewerkstelligt wird, die elektromagnetische Energie induktiv an eine angepasste/ entsprechende zweite Spule koppelt. Die Mittel hierfür sind wohlbekannt, mit verschie denen Modulationsschemata wie Amplituden- oder Frequenzmodulation, um die Daten auf einer Trägerfrequenz zu übermitteln. Die Wahl der Trägerfrequenz und des Modulationsschemas hängt unter Anderem von dem Ort des Geräts und der benötigten Bandweite ab. Andere Daten-Telemetrie-Mittel können gleichfalls verwendet werden. Beispiele schließen optische Kommunikation ein, wobei der Empfänger als Photozelle, Photodiode und/oder Phototransistor und der Sender als LED oder Laser ausgebildet ist.
  • Lichtbetätigung von Mikrochipgeräten
  • Die Anforderungen an die Energieversorgung für elektrochemisch betätigte Mikrochipgeräte mit Dünnfilm-Gold-Behälterdeckeln sind ausreichend gering, dass diese Energie optisch geliefert werden kann. Ein ophthalmischer Laser kann für sowohl die Energieversorgung als auch die Befehlskommunikation an das Gerät verwendet werden, wie dies in vielen Drahtlossystemen geschieht, worin die das Signal tragende Energie moduliert wird, um an das Gerät mitzuteilende Information zu enthalten. Alternativ kann von einer Nicht-Laser-Quelle gebündeltes Licht zum Betrieb des Geräts ausreichen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird gebündeltes Licht, wie z.B. von einer Laser-Quelle, der Implantation des Geräts nachfolgend zum Aktivieren oder Betätigen der Behälter von Mikrochipgeräten verwendet. Beispielsweise werden Laser routinemäßig bei Augenoperationen und anderen Augenprozeduren zur Behandlung von Zuständen wie z.B. diabetische Retinopathie, Netzhautablösungen und altersbedingte Makuladegeneration verwendet. Viele dieser Maßnahmen sind einfache ambulante Prozeduren, die in einer Ophthalmologiepraxis ausgeführt werden. Die Mikrochipgeräte können ins Auge implantiert werden und dann mittels solcher Laser, mit denen Energie, Daten oder beides zur Energieversorgung und Steuerung des Geräts übermittelt werden, aktiviert werden. Ein Ophthalmologe kann Arzneimittel-Abgabe und Kommunikation mit ins Auge implantierten Mikrochips dadurch einleiten, dass er einen ophthalmischen Laser auf den passenden Bereich des Mikrochips in (oder auf) dem Auge des Patienten für jene Orte (d.h. Implantationsstellen) richtet, wo das Mikrochipgerät ohne Weiteres erreichbar ist. Viele Ophthalmologen sind bereits bei der Verwendung solcher Laser erfahren.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform beinhaltet das implantierte drahtlose Augenzufuhrsystem den Arzneimittel-enthaltenden Mikrochip, die Steuerung, externe Schnittstelle(n), Energieumwandlungselektronik und Betätigungselektronik. Die externe Schnittstelle und Energieumwandlungselektronik bestehen typischer Weise aus einer Photozelle, um die Energie des einfallenden Lichts (z.B. Laser) zu empfangen, Schaltkreisen zum Erzeugen der gebrauchten Spannung(en), Speichermittel wie z.B. einen Kondensator oder eine Batterie und Schaltkreise zum Dekodieren von Information, die durch Modulation des Laser-Inputs übertragen wird. Die Steuerung ist typischer Weise ein Mikroprozessor, Speicher, Uhr, jedoch kann ein festgeschalteter IC für manche Anwendungen nützlich sein.
  • Zum Betätigen elektrochemischer Mikrochips benötigte Elektronik schließt Mittel zum Steuern des Elektrodenpotenzials ein, wie z.B. einen Potentiostaten/Galvanostaten, und einen Demultiplexer um das Potenzial an den/die gewünschten Behälter zu leiten. Falls gewünscht kann das System eine Rückmeldung liefern, beispielsweise um die erfolgreiche Zufuhr einer Dosis zu bestätigen. Diese Information kann an den Betreiber oder ein Computer-Überwachungssystem optisch mittels einer LED oder anderen Wegen drahtloser Übertragung (z.B. RF) zurück gesendet werden.
  • Drahtlose Behälteraktivierung
  • Ophthalmische Laser können auch dazu verwendet werden, die Behälter von Mikrochipgeräten zu öffnen, die innerhalb des Auges implantiert oder an das Augenäußere befestigt sind. Der Arzt kann den Laser auf einen oder mehrere Behälterdeckel richten, was das Deckelmaterial Desintegrieren oder permeabel werden lässt, wodurch die im Behälter enthaltenen Arzneimittel oder Chemikalien abgegeben oder andere Behälterinhalte des Behälters (z.B. Sensoren) gegenüber dem umgebenden Umfeld freigesetzt werden. Beispielsweise besteht der Behälterdeckel aus einem niedrig schmelzenden Polymer, und der Behälter öffnet sich, wenn der Laser den Behälterdeckel aufweicht oder schmilzt.
  • In einer Ausführungsform wird ein Mikrochipgerät mit polymerischen Behälterdeckeln in das Innere des Auges implantiert und mit Nähten am Platz gehalten. Die Polymerdeckel lösen sich nicht auf bzw. erlauben nicht die Abgabe des Arzneimittels ins Auge, ohne dass ein externer Stimulus angewendet wird. In dieser Ausführungsform wird ein ophthalmischer Laser auf einen oder mehrere polymerische Behälterdeckel gerichtet, wenn die Abgabe aus den entsprechenden Behältern gewünscht ist. Der ophthalmische Laser erzeugt eine lokale Erhöhung der Temperatur, die den polymerischen Behälterdeckel weich werden und schmelzen lässt. Das Arzneimittel in diesem Behälter diffundiert dann aus dem Behälter und in die intraokulare Flüssigkeit. Dieses implantierte Gerät kann z.B. dazu verwendet werden, Arzneimittel nach Bedarf über eine ausgedehnte Zeitdauer zuzuführen. Beispielsweise kann der Patient den Arzt regelmäßig aufsuchen, z.B. alle zwei oder vier Wochen, und der Arzt verwendet einen ophthalmischen Laser zum Öffnen eines Behälters (oder mehrerer davon) des implantierten Mikrochipgeräts, um Arzneimittel ins Auge des Patienten abzugeben.
  • In einer ähnlichen Ausführungsform verwendet der Arzt den ophthalmischen Laser zum Öffnen eines Behälters, der einen oder mehrere Sensoren enthält, die durch den Arzt, wenn gewünscht, freigesetzt werden. Repräsentative Sensoren beinhalten Drucksensoren, chemische Sensoren und immunologische Sensoren. Ein chemischer Sensor wie z.B. eine Sauerstoff-Elektrode ist ein Beispiel eines nützlichen Sensors. Ein anderes Beispiel ist ein Drucksensor, der dazu verwendet werden kann, die Überwachung des Fortschritts mancher Augenkrankheiten zu unterstützen, wie z.B. des Glaukoms, durch Messen und Aufzeichnen von Druckänderungen im Auge. Die Druckmessfunktion kann mit der Arzneimittelabgabe aus einem anderen Behälter in Beziehung stehen, sodass z.B. aufgrund Detektion einer abnorm hohen Intraokulardrucks das Mikrochipgerät die Abgabe eines Druck-reduzierenden Arzneimittels aus einem anderen Mikrochip-Behälter signalisiert, der in demselben Gerät sein kann oder in einem getrennt hergestellten Gerät, das in Kommunikation mit dem Druckmess-Mikrochipgerät steht.
  • Ein implantierbares drahtloses okulares Zufuhrsystem würde typischer Weise (1) das Mikrochipgerät (das ein oder mehrere Arzneimittel und/oder Sensoren enthält) mit seiner lokalen Steuerung, externen Schnittstelle, Energieumwandlungselektronik und Betätigungselektronik, sowie (2) die gebündelte Lichtquelle beinhalten. Die externe Schnittstelle und Energieumwandlungselektronik würde typischer Weise eine Photozelle zum Empfang einfallender Lichtenergie, Schaltungen zum Erzeugen der benötigten Spannung, Speichermittel wie z.B. einen Kondensator oder eine Batterie, und Schaltkreise zum Dekodieren von Information, die durch Modulation des Laser-Eingangs übertragen wird, beinhalten. Die Steuerung wäre typischer Weise ein Mikroprozessor mit zugehörenden unterstützenden Schaltkreisen wie z.B. einen Speicher und eine Uhr, obwohl ein festgeschalteter IC bei manchen Ausführungsformen arbeiten kann. Zum Betätigen elektrochemischer Mikrochips benötigte Schaltkreise würden typischer Weise Mittel zum Steuern des Elektrodenpotenzials beinhalten, wie z.B. einen Potentiostaten oder Galvanostaten, und einen Demultiplexer, um das Potenzial an den gewünschten Behälter zu leiten. Falls gewünscht würde das System eine Rückmeldung geben, z.B., um die erfolgreiche Zufuhr einer Dosis zu bestätigen. Diese Information könnte an den Betreiber oder ein Computer-Überwachungssystem entweder optisch mittels einer LED oder über andere Wege drahtloser Übertragung, wie z.B. RF, zurück gesendet werden.
  • 2A stellt eine mögliche Konfiguration der Mikrochipgerät-Konfiguration dar, wobei Mikrochipgerät 10 eine Anordnung von Behältern 12, die ein abzugebendes Arzneimittel oder freizusetzenden Sensor enthält, Energieumwandlungs-, Betätigungselektronik und Steuerbereich 14, eine Photozelle 16, eine LED oder drahtlos-Telemetrie-Sender 18 beinhaltet.
  • Ein Ophthahnologe könnte eine Arzneimittelabgabe und Kommunikation mit dem ins Auge implantierten Mikrochipgerät dadurch einleiten, dass er einen ophthalmischen Laser auf den passenden Bereich des implantierten Mikrochips im Patientenauge richtet. Siehe 2B, die ein Auge 20 mit optischem Nerv 21 darstellt, wobei das Mikrochipgerät 28 an der Rückseite des Augeninneren implantiert ist. Ein ophthalmischer Laser 30 richtet Energie und Daten über Laser-Licht 32 durch die Cornea 22, Linse 24 und Kammerwasser 26, um das implantierte Mikrochipgerät 28 zu versorgen und mit ihm zu kommunizieren. Viele Ophthalmologen sind bereits in der Verwendung solcher Laser erfahren, sodass diese Prozeduren ohne Weiteres durchführbar sind.
  • Anwendungen der ophthalmischen Mikrochipgeräte
  • Die Mikrochipgeräte und die Verwendungsverfahren können für eine Vielfalt therapeutischer, prophylaktischer und diagnostischer ophthalmischer Anwendungen verwendet werden, sowie für andere (nicht ophthalmische) medizinische Implantat-Anwendungen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Geräte bei der Behandlung von Netzhaut- oder Aderhaut-Erkrankungen verwendet, wie z.B. Makuladegeneration, Glaukom, diabetischer Retinopathie, Retinitis pigmentosa, Netzhaut-Venenverschluss, Sichelzellen-Retinopathie, choroidaler Neovascularisierung, retinaler Neovascularisierung, Netzhautödem oder -ischämie.
  • In einigen Anwendungen werden die Geräte zur Kontrolle unerwünschter Zellproliferation auf oder innerhalb des Auges verwendet. Die spezifische Art und Stelle der Zellen hängt von der jeweiligen Krankheit oder Störung ab. Beispiele für Arten unerwünschter Zellproliferation schließen krebsartige Malignitäten ein, bei denen die Zelle eine Krebszelle ist, Narbenbildung, bei der die Zelle ein gewöhnlicher Fibroblast ist, und Krankheiten, bei denen die proliferierende Zelle eine Epithelzelle ist, wie z.B. eine Linsen-Epithelzelle, was das Sehvermögen beeinträchtigt. Eine spezifische Anwendung ist die Behinderung der Wundheilung an der Implantationsstelle einer Filter-Blase oder -Fistel, zum Erzeugen eines Drainagekanals für den Abfluss von Kammerwasser und Verringerung eines erhöhten Intraokulardrucks, der mit Glaukom zusammenhängt.
  • Andere Anwendungen der Mikrochipgeräte-Anordnungen
  • Die hier beschriebenen Geräte haben eine Vielfalt sowohl medizinischer als auch nicht medizinischer Anwendungen. Beispielsweise beinhalten andere medizinische Anwendungen für die Mikrochipgeräte Arzneimittelzufuhr und Messfühlen an Stellen wie der Wand (Innen- oder Außenseite) eines Blutgefäßes und an oder innerhalb anderen Organen wie z.B. der Blase. Andere Gewebeoberflächen (d.h. Implantationsstellen) beinhalten Haut (z.B. das Stratum corneum, wo das Mikrochipgerät z.B. für transdermale Arzneimittelzufuhr verwendet werden könnte) und Schleimhautgewebeoberflächen (z.B. zur vaginalen oder buccalen Arzneimittelzufuhr), Blutgefäßwände (Innen- oder Außenseite) und andere Organe wie z.B. die Blase.
  • Repräsentative nicht-medizinische Verwendungen beinhalten die industrielle Diagnose, chemische Forschung, Verbraucherprodukte (z.B. Duftstofffreigabe) usw.

Claims (22)

  1. Anordnung von Mikrochip-Geräten für die gesteuerte Abgabe oder Freisetzung von Behälterinhalten, aufweisend: zwei oder mehr Mikrochip-Gerätelemente, von denen jedes eine Vielzahl von Behältern beinhaltet, die Moleküle zur gesteuerten Abgabe oder Komponenten für die selektive Freisetzung enthalten; ein Mittel zur flexiblen Verbindung der Geräteelemente, um eine flexible Anordnung zu bilden, die sich einer gekrümmten Oberfläche anpassen kann; und elektrische Verbindungen zwischen zwei oder mehr Mikrochip-Geräteelementen, sodass die Mikrochip-Geräteelemente über eine gemeinsame Energiequelle oder Steuerquelle mit Energie versorgbar bzw. steuerbar sind.
  2. Anordnung von Mikrochip-Geräteelementen nach Anspruch 1, bei welcher das Mittel zur flexiblen Verbindung eine flexible Stützschicht aufweist, die an eine Oberfläche der Geräteelemente befestigt ist, oder ein oder mehrere Gelenke oder flexible Halteseile zur Verbindung von zwei oder mehr Geräteelementen aufweist.
  3. Anordnung von Mikrochip-Geräteelementen nach Anspruch 2, bei welcher die flexible Stützschicht ein Polymer aufweist.
  4. Anordnung von Mikrochip-Geräteelementen nach Anspruch 2, bei welcher die flexible Stützschicht porös oder durchlässig für von den Behältern freisetzbare Moleküle oder mit einer oder mehreren Öffnungen durch die flexible Stützschicht ausgestattet ist.
  5. Anordnung von Mikrochip-Geräteelementen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Implantation an oder in einen Patienten, wobei die Anordnung sich an die Krümmung einer Gewebeoberfläche anpassen kann.
  6. Anordnung von Mikrochip-Geräteelementen nach Anspruch 5 für die Implantation auf oder in das Auge eines Patienten, wobei die Gewebeoberfläche ophthalmisches Gewebe umfasst.
  7. Anordnung von Mikrochip-Geräteelementen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei welcher die Mikrochip-Geräteelemente Behälterdeckel über den Behältern aufweisen.
  8. Anordnung von Mikrochip-Geräteelementen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, des Weiteren aufweisend ein Mittel für die drahtlose Kommunikation mit den Mikrochip-Geräteelementen.
  9. Anordnung von Mikrochip-Geräteelementen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, des Weiteren aufweisend ein Energiespeichermittel.
  10. Anordnung von Mikrochip-Geräteelementen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei welcher die Behälter Arzneimittelmoleküle enthalten.
  11. Anordnung von Mikrochip-Geräteelementen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei welcher die Behälter ein oder mehrere Sensoren oder Fühlerkomponente enthalten.
  12. Anordnung von Mikrochip-Geräteelementen nach Anspruch 11, bei welcher der Sensor bzw. die Fühlerkomponente biologische Aktivität, chemische Aktivität oder Druck misst.
  13. Anordnung von Mikrochip-Geräteelementen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei welcher die Behälter Moleküle beinhalten, die aus der Gruppe gewählt sind, die diagnostische Reagenzien, Katalysatoren, Vorstufen aus der kombinatorischen Chemie und Duftmoleküle umfasst.
  14. Anordnung von Mikrochip-Geräteelementen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass elektrische Bahnen in das Mittel für die flexible Verbindung der Geräteelemente eingebaut sind.
  15. Vorrichtung zur Arzneimittelzufuhr für die Implantation auf oder in das Auge eines Patienten, aufweisend eine Mikrochip-Geräte-Anordnung mit einer Vielzahl von Behältern, die jeweils Arzneimittelmoleküle für die gesteuerte Abgabe nach dem Desintegrieren, Aufreißen oder Durchdringbarmachen eines jeweils auf dem Behälter positionierten Behälterdeckels aufweisen, wobei die Vorrichtung zur Arzneimittelzufuhr dazu eingerichtet ist, sich einer Gewebeoberfläche des Auges anzupassen.
  16. Vorrichtung nach Anspruch 16, bei welcher die Gewebeoberfläche sklerales Gewebe umfasst.
  17. Vorrichtung nach Anspruch 15, wobei die Vorrichtung aufweist: zwei oder mehr Gerätelemente, von denen jedes eine Vielzahl von Behältern beinhaltet, welche die Arzneimittelmoleküle zur gesteuerten Abgabe enthalten; ein Mittel zur flexiblen Verbindung der Geräteelemente, um eine flexible Anordnung zu bilden, die sich einer gekrümmten Oberfläche anpassen kann; und elektrische Verbindungen zwischen zwei oder mehr der Geräteelemente, sodass die Geräteelemente über eine gemeinsame Energiequelle oder Steuerquelle mit Energie versorgbar bzw. steuerbar sind.
  18. Vorrichtung nach Anspruch 16, bei welcher die Geräteelemente Behälterdeckel über den Behältern aufweisen.
  19. Vorrichtung nach Anspruch 18, des Weiteren aufweisend eine Energiequelle, eine Steuerungseinrichtung und eine Betätigungselektronik für die Belieferung mit Energie und die Steuerung der Desintegration der Behälterdeckel.
  20. Vorrichtung nach Anspruch 10 oder einem der Ansprüche 15 bis 19, bei welcher die Arzneimittelmoleküle therapeutische oder prophylaktische Moleküle wählbar von Angiogenese-Inhibitoren und anti-angiogene Faktoren sind.
  21. Anordnung von Mikrochip-Geräten für die transdermale oder transmukosale Arzneimittelzufuhr an einen Patienten aufweisend: zwei oder mehr Gerätelemente, von denen jedes eine Vielzahl von Behältern beinhaltet, die jeder einen therapeutischen oder prophylaktischen Wirkstoff zur gesteuerten Abgabe nach dem Desintegrieren, Aufreißen oder Durchdringbarmachen eines jeweils auf dem Behälter positionierten Behälterdeckels aufweisen; elektrische Verbindungen zwischen zwei oder mehr der Geräteelemente, sodass die Geräteelemente über eine gemeinsame Energiequelle oder Steuerquelle mit Energie versorgbar bzw. steuerbar sind; und ein Mittel zur flexiblen Verbindung der Geräteelemente, um eine flexible Anordnung zu bilden, die dazu eingerichtet ist, sich dem Stratum corneum oder einer mukosalen Gewebeoberfläche flexibel anzupassen.
  22. Vorrichtung zur Arzneimittelzufuhr für die Implantation in einen Patienten, aufweisend: eine Anordnung von Mikrochip-Geräten, die dazu eingerichtet ist, sich an eine Knochengewebsoberfläche anzupassen, wobei die Vorrichtung eine Vielzahl von Behältern beinhaltet, die jeweils Arzneimittelmoleküle für die gesteuerte Abgabe nach der Desintegration eines jeweils auf dem Behälter positionierten Behälterdeckels enthalten, wobei die Vorrichtung ein flexibles Substrat oder eine Vielzahl von an einer flexiblen Stützschicht befestigten oder mit dieser eine Gesamtheit bildenden Elementen aufweist.
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