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TECHNISCHES GEBIET
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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren, das verwendet wird, um ein biologisch
verträgliches
polymer-keramisches Verbundmaterial mit einer vorher festgelegten
Porosität,
die a priori gestaltet und bestimmt worden ist, zu erhalten.
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DEN HINTERGRUND BILDENDER STAND DER TECHNIK
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Es
ist seit einiger Zeit bekannt, dass poröse Verbundmaterialien vom Polymethylmethacrylat
(PMMA)/Calciumphosphat-Typ in einer Reihe von Anwendungen, wie dem
Verfüllen
von Knochenhohlräumen
oder als Arzneimittelabgabesysteme für die kontrollierte Freisetzung
von Pharmazeutika, eingesetzt werden können. Tatsächlich zeigen diese Verbundmaterialien
eine erwiesene biologische Verträglichkeit
und verbinden zugleich erfolgreich die mechanischen Beständigkeitseigenschaften,
die den polymeren Materialien, wie PMMA, innewohnen, mit den Bioreabsorptionseigenschaften
von biokeramischen Materialien, wie Calciumphosphat.
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Ein
bestimmender Aspekt von solchen polymer-keramischen Verbundmaterialien
ist die Porosität,
die ein entscheidender Faktor sowohl für die mechanischen Eigenschaften
als auch für
die funktionalen Eigenschaften der Verbundmaterialien ihrerseits
sein kann. Tatsächlich
erlaubt die Porosität
es dem Verbundmaterial, konstitutionelle Zellen, Proteine, die die
Kolonisation der konstitutionellen Zellen eines Patienten stimulieren,
Antibiotika, Wachstumselemente und andere bioaktive Substanzen,
die allgemein die Prozesse einer Anheftung, Osteointegration und/oder
Reabsorption des Verbundmaterials fördern, in sich aufzunehmen.
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Ferner
ist ein Gestalten der Porosität
besonders wichtig, da die Poren spezielle Merkmale sowohl hinsichtlich
Gestalt als auch Größe abhängig von
den verschiedenen Anwendungen des Materials annehmen müssen. Tatsächlich ist
die Rolle der Porosität
und des Ausmaßes
der Vernetzung zwischen den Poren als ein wichtiger Parameter sowohl
für die
Rekonstruktion von Knochengewebe innerhalb der implantierten Polymermatrix
als auch für
die Freisetzungszeiträume
von jeglichen in das Verbundmaterial eingeführten Pharmazeutika erkannt
worden.
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Allgemein
werden biopolymere poröse
Materialien erzeugt, indem Treibmittel verwendet werden oder indem
in die Polymermatrix Pulver von Partikeln, die in einem späteren Stadium
aufgelöst
werden können,
wie beispielsweise lösliche
Salze oder Gelatine-Mikrosphären, eingefügt werden.
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Die
festen Partikel, die dazu bestimmt sind, die Porosität zu erzeugen,
können
zu dem geschmolzenen Polymer, zu dem Monomer zugesetzt werden oder
mit dem festen Prä polymer
vor der Polymerisations- oder Vernetzungsreaktion gemischt werden.
Während
dieser Phase können
Schwierigkeiten auftreten aufgrund der Möglichkeit, dass einige wenige
Partikel isoliert bleiben und dementsprechend nicht zu der Bildung
von Porosität
beitragen können
oder dass die Kontaktfläche
zwischen zwei Partikeln sehr klein sein kann. In solchen Fallen
nehmen die Zeitspannen für
die Entfernung des Feststoffs zu, die Diffusion von Körperfluiden
wird gehemmt und ein großer
Teil der Porosität
kann sich dementsprechend vom Gesichtspunkt der zellulären Kolonisation
aus als nutzlos erweisen. Porosität, die unter Verwendung von
Treibmitteln erzeugt wird, kann ebenfalls die gleiche Art von Schwierigkeiten
mit sich bringen mit der Bildung eines großen Bruchteils von Zellen, die
geschlossen oder eigentlich nur durch Brüche oder Risse in den Oberflächen, die
eine Zelle mit der anderen verbinden, verbunden sind.
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Mit
dem Ziel, diese Schwierigkeiten zu Ibsen, ist die Verwendung von
biologisch verträglichen
und biologisch absorbierbaren Flüssigkeiten
vorgeschlagen worden. Insbesondere ist ein besonders effektives
Verfahren gemäß
USA-4373217 die vorab erfolgende
Behandlung der Pulver von keramischem Material mit diesen Flüssigkeiten,
wobei darauf abgezielt wird, die Porosität zumindest teilweise zu füllen, um
zu vermeiden, dass diese während
der anfänglichen
Polymerisationsphasen mit Monomer gefüllt werden, was folglich die nachfolgende
Auflösung
des keramischen Materials und dementsprechend die Erzeugung der
gewünschten Porosität in dem
fertigen Verbundmaterial verhindern würde. Ferner offenbart die Veröffentlichung „Use of α-tricalcium
phosphate (TPC)..." von
D.T. Beruto, R. Botter im Journal of Biomedical Materials Research
49, 498–505,
2000, die Verwendung von destilliertem Wasser, um wässrige Dispersionen
des verwendeten biokeramischen Materials zu erzeugen, die nachfolgend
mit dem polymeren Material und mit flüssigem Monomer gemischt werden.
Die Verwendung von diesen Dispersionen hindert neben der Vermeidung
der oben erläuterten
Schwierigkeiten und dem Garantieren der Erzeugung von guter Porosität auch die
verwendeten biokeramischen Materialien, wie beispielsweise Calciumphosphat,
daran, einen Teil des flüssigen
Monomers zu absorbieren und es aus der Polymerisation zu entfernen
mit dem darauf folgenden Risiko, dass dieses seinerseits im Kreislaufsystem
des Patienten freigesetzt wird. Die verwendeten Flüssigkeiten,
die tatsächlich
mit dem biokeramischen Material mischbar und mit dem Monomer oder
mit dem Polymer, das verwendet wird, nicht-mischbar sind, verhindern den Kontakt
des Letztgenannten mit dem biokeramischen Material selbst.
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Die
Techniken, die bis jetzt eingesetzt werden, die die Erzeugung von
wässrigen
Dispersionen des biokeramischen Materials erfordern, sind trotz
der Tatsache, dass sie die oben beschriebenen Schwierigkeiten erfolgreich
lösen,
nichtsdestotrotz nicht in der Lage, die Gestaltung und Erzielung
einer endgültigen
Porosität des
vorher festgelegten Verbundmaterials zu ermöglichen.
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OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
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Das
Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung
eines polymerkeramischen Verbundmaterials zu realisieren, bei Verwendung
von welchem es möglich
sein wird, die Porosität
des endgültigen Verbundmaterials
vorherzusagen und zu gestalten.
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Gemäß der Erfindung
wird dementsprechend ein Verfahren kreiert, um ein biologisch verträgliches
polymer-keramisches Verbundmaterial mit einer vorher festgelegten
Porosität
zu erhalten, wobei das Verfahren eine erste Phase (a) der Herstellung
einer Suspension von biokeramischem Material in destilliertem Wasser umfasst
und gekennzeichnet ist durch die Tatsache, dass es auch eine zweite
Phase (b) umfasst, in welcher ein Kompakt des biokeramischen Materials,
welches eine gewünschte
Menge Wasser enthält,
ausgehend von der Suspension erhalten wird, wobei das Kompakt dann
in einer dritten Phase (c) mit einem polymeren Material und/oder
mit einem flüssigen
Monomer gemischt wird.
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Die
gewünschte
Menge Wasser wird vorzugsweise auf der Grundlage einer Kombination
einer Kalibrierungskurve des in einem Kompakt von biokeramischem
Material enthaltenen Wassers als Funktion der verschiedenen Grade
an Verdichtung, welche verwendet werden, um das Kompakt zu erzeugen,
und einer Kalibrierungskurve der Porosität eines polymer-keramischen
Verbundmaterials als Funktion der Menge an Wasser, die in dem Kompakt,
welches bei der Erzeugung des polymer-keramischen Verbundmaterials
selbst verwendet wird, enthalten ist, berechnet.
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Das
Kompakt wird vorzugsweise unter Verwendung einer Sedimentation im
Rahmen eines Zentrifugiervorgangs erhalten.
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Vorzugsweise
ist das eingesetzte polymere Material Polymethylmethacrylat, ist
das flüssige
Monomer Methylmethacrylat und es wird vorab eine Suspension eines
Präpolymers
in dem Monomer hergestellt, die dann mit dem Kompakt, welches die
vorher festgelegte Menge Wasser enthält, gemischt wird.
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Das
biokeramische Material wird vorzugsweise aus Hydroxylapatit mit
Calcium-Mangel oder α-Tricalciumphosphat
gebildet.
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Das
biokeramische Material sollte vorzugsweise mit einer definierten
Granulometrie verwendet werden. Es können beispielsweise Durchmesser
zwischen 1 µm
und 200 µm
verwendet werden.
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Mehr
bevorzugt kann der Durchmesserbereich für das ausgewählte Pulver
zwischen 1 µm
und 10 µm oder
10 µm
und 50 µm
oder 50 µm
und 100 µm
liegen.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung umfasst die Herstellung des α-Tricalciumphosphats eine abschließende schnelle
Abkühlungsphase
und eine Phase eines Siebens, gegebenenfalls nach Mahlen, um Teilchen
von unregelmäßiger Gestalt,
deren Größe ungefähr im Bereich
zwischen 1 µm
und 10 µm
liegt, zu gewinnen.
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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Weitere
Merkmale der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung von
einigen Beispielen ersichtlich werden, die nur zu Veranschaulichungszwecken
aufgeführt
werden und die nicht einschränkend
sind und die beschrieben werden unter anderem unter Bezugnahme auf
die beigefügten
Figuren, in denen:
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1 eine
Graphik ist, die die Entwicklung des gesamten Volumens WR von Wasser,
das durch das Kompakt am Ende der Sedimentationsexperimente zurückgehalten
wird, als Funktion der verwendeten Zentrifugalbeschleunigung zeigt;
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2 eine
Graphik ist, die die Entwicklung des Volumens WB von gebundenem
Wasser, das durch das Kompakt am Ende der Sedimentationsexperimente
zurückgehalten
wird, als Funktion der verwendeten Zentrifugalbeschleunigung zeigt;
und
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3 eine
Graphik ist, die die Entwicklung der Porosität des polymer-keramischen Verbundmaterials als
Funktion des Wassers, das durch das Kompakt, das bei der Herstellung
des Verbundmaterials seinerseits verwendet wird, zurückgehalten
wird, repräsentiert.
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4 und 5 vergleichende
Graphiken sind, die die quantitative Freisetzung eines Antibiotikums aus
sedimentierten und zentrifugierten PPMA/α-TPC-Verbundmaterialien darstellen;
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6 die
Wasseraufnahmerate durch PPMA/α-TPC-Verbundmaterialien
anhand der „Wicking
Technique" zeigt;
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7 und 8 die
Porendurchmesser und Volumen für
PPMA/α-TPC-Verbundmaterialien,
die gemäß der Erfindung
erhalten worden sind, zeigt.
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BESTE WEISE ZUM AUSFÜHREN DER
ERFINDUNG
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BEISPIELE
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Es
wurden zwei Reihen von Verbundmaterialien, A und B, hergestellt,
die sich voneinander durch die Verwendung von zwei unterschiedlichen
biokeramischen Materialien unterscheiden mit dem Ziel, zu erhellen, wie
die Gestaltung der Porosität
auch von der Art des verwendeten biokeramischen Materials abhängt. Speziell
erfordert die Reihe von Verbundmaterialien, die durch den Buchstaben
A bezeichnet wird, die Verwendung von α-Tricalciumphosphat (α-TCP), während die Reihe von Verbundmaterialien,
die mit einem B bezeichnet wird, die Verwendung von Hydroxylapatit
mit Calcium-Mangel (CDHA; „calciumdeficient
hydroxyapatite")
erfordert.
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Insbesondere
wurde in den nachfolgend gezeigten Beispielen die Gestaltung und
Vorhersage der Porosität
des biologisch verträglichen
polymer-keramischen Verbundmaterials erhalten unter Verwendung eines Verfahrens,
welches die folgenden Phasen umfasste:
- (a') Herstellen einer
Suspension eines biokeramischen Materials mit einer ausgewählten Granulometrie
in destilliertem Wasser;
- (b') ausgehend
von identischen volumetrischen Mengen an anfänglicher Suspension Herstellen
einer Reihe von Kompakten des biokeramischen Materials, welche unterschiedliche
Mengen an Wasser enthalten, ausgehend von der Suspension;
- (c') Mischen
von jedem der so erhaltenen Kompakte mit einer identischen Menge
eines polymeren Materials und/oder eines flüssigen Monomers, um einen porösen geometrischen
Feststoff mit vorab definierten Abmessungen zu erhalten;
- (d') für jedes
Kompakt Berechnen der Porosität
des daraus erhaltenen Feststoffs; und
- (e') Korrelieren
der Porosität
mit dem Restgehalt des Kompakts an Wasser.
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BEISPIEL 1 - REIHE VON VERBUNDMATERIALIEN
A -
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Beispiel 1a - Herstellung
der Kompakte -
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Ein
anorganisches α-Tricalciumphosphatsalz
(α-TCP)
wurde hergestellt unter Verwendung einer Reaktion im festen Zustand
zwischen wasserfreiem CaCO3 und CaHPO4. Nach einem Mischen wurden die zweibasischen
Calciumphosphat-Pulver in einem Muffelofen auf 1573 K erwärmt und
wurden am Ende der Reaktion schnell abgekühlt, um die α-Phase zu stabilisieren.
Nach dem Abkühlen
wurde das Pulver unter Verwendung eines 60 mesh-Siebs gesiebt und
der Pulveranteil, der durch das Sieb hindurchging, wurde mittels Röntgenbeugung
analysiert, wodurch die α-Struktur
des Pulvers bestätigt
wurde. Die durchschnittliche Größe der Körnchen betrug
ungefähr
10 µm.
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Das
anorganische α-TCP-Salz
wurde in der wässrigen
Phase mit einer volumetrischen Konzentration an fester Phase von
10% dispergiert. Von den so erhaltenen Dispersionen wurde ein Gesamtvolumen
von 12,7 cm3 abgenommen. Dieses Volumen
wurde in einer Zentrifuge behandelt und für einen vorher festgelegten
Zeitraum von 15 min einem Beschleunigungswert (Xg) unterworfen.
Die gleiche Prozedur wurde mehrere Male wiederholt, wodurch die
verschiedenen erhaltenen Dispersionen verschiedenen Beschleunigungswerten
(Xg) unterworfen wurden. Am Ende von jedem Zentrifugationszeitraum
wurden ein „Kompakt" und eine wässrige Phase
erhalten. Für
jedes erhaltene Kompakt wurde die wässrige Phase von dem Kompakt
abgetrennt und der restliche Wassergehalt des Kompakts wurde bezogen
auf das Gewicht bestimmt. 1 zeigt
den Wassergehalt WR (ausgedrückt
in cm3/g trockenes Pulver), welcher in den
verschiedenen Kompakten, die für
verschiedene Werte von Xg erhalten worden waren, zurückblieb.
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Der
Wassergehalt WR wird gebildet durch Wasser, das sich nach wie vor
relativ frei zwischen den Rissen in den Körnchen befindet, und durch
Wasser, das durch Kapillar- und Oberflächenkräfte an die anorganische Matrix
gebunden ist. Gemäß dieser
Erfindung ist die hauptsächliche
Bezugsgröße bei der
Vorhersage der endgültigen
Porosität
des Verbundmaterials nichtsdestotrotz nicht der gesamte Wasser-WR-Wert,
sondern das Wasser-WB, das durch Kräfte unterschiedlicher Naturen
an die keramische Matrix gebunden ist. Diese Menge ist definiert
durch: WB = WR × p1 (1),wobei für jedes
Xg WR das gesamte Wasser innerhalb des Kompakts ist, WB das gebundene
Wasser ist und p1 die Wahrscheinlichkeit, dass das Wasser gebunden
ist, ist. Diese Wahrscheinlichkeit ist komplementär zu der
Wahrscheinlichkeit, freies Wasser zu finden. Der Bruchteil von freiem
Wasser innerhalb von jedem Kompakt repräsentiert dementsprechend jenen
Teil des Wassers, der dazu neigt, unter mildem Druck aus der keramischen
Matrix zu lecken. Wenn ein spezielles Kompakt, das durch Behandeln
der Dispersion mittels einer Beschleunigung von Xg erhalten wird,
einem weiteren Druck von dXg unterworfen wird, wird das erste Wasser, das
aus der keramischen Matrix austritt, der am schwächsten gebundene Anteil sein.
Ein Index von dieser Menge wird durch den Wert der Ableitung der
Kurve in 3, berechnet für jede experimentelle
Abszisse Xg, erhalten. Dementsprechend ist eine vernünftige Formel,
die verwendet werden kann, um WB zu berechnen: WB = WR × [1 – k (dWB/dXg)] (2),worin k
ein Parameter ist, der abhängig
von der Streuung der experimentellen Daten gewählt wird, um die Linearität der Beziehung
zu optimieren.
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2 veranschaulicht
die Ergebnisse der Berechnungen, die wie oben auf der Grundlage
der experimentellen Ergebnisse von 1 ausgeführt wurden,
um den Gehalt an gebundenem Wasser WB entsprechend zu jedem experimentellen
WR-Gehalt auszuwerten.
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Beispiel 1b - Herstellung der Verbundmaterialien
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Die
Verbundmaterialien (PMMA/Phosphat) wurden hergestellt unter Verwendung
von vorpolymerisiertem PMMA- und Monomer (MMA)-Pulvern, die gegenwärtig auf
dem Markt sind – wie
die Art, die als orthopädischer
Zement verwendet wird – unter
Verwendung einer wohlbekannten Methodik, die nachfolgend zusammengefasst
wird.
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1,33
g Monomer (MMA) wurden in ein Becherglas aus Glas gegeben und dazu
wurden 4 g PMMA in einer einzelnen Lösung zugegeben. Nach ungefähr 10 s
Schütteln
erzielte die Mischung eine weiche, fließende und homogene Konsistenz.
Ein in Beispiel 1a hergestelltes Kompakt wurde zu der Suspension
zugegeben. Die resultierende Verbundmaterialpaste wurde homogen
gemacht, indem der Inhalt des Becherglases ungefähr 40 s lang wiederholt untereinander
gehoben wurde. Am Ende dieses Vorgangs wurde der Inhalt herausgenommen
und zwischen zwei flachen Glasplatten zu einer Dicke von etwa 4
mm geformt. Nach einer Stunde bei Raumtemperaturwurde das gehärtete Verbundmaterial
in einem Ofen bei 60°C
acht Stunden getrocknet und wurde nachfolgend zu regelmäßigen Parallelepiped-Formen geschnitten.
Unter Verwendung der gleichen Vorgehensweise wurden verschiedene
Verbundmaterialien, die ausgehend von den verschiedenen, in Beispiel 1a
hergestellten Kompakten erhalten worden waren, hergestellt, wie
in Tabelle 1 gezeigt, welche auch die Mengen von Zusatzstoffen bzw.
Additiven (bekannt), die verwendet wurden, um die Polymerisationsreaktion
zu optimieren, zeigt.
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Das
Gesamtvolumen von jedem der Verbundmaterialprodukte wurde unter
Verwendung von Helium-Pyknometrie nach Trocknen in einem Vakuum
bei Raumtemperatur gemessen. Die interne Porosität (P) wurde aus der Differenz
zwischen dem geometrisch bestimmten offensichtlichen Volumen/Schüttvolumen
des Experiments (Va) und dem wahren Volumen (Vr), das mit dem Pyknometer
bestimmt wurde, bestimmt. P = Va – Vr.
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3 zeigt
die Porosität
(P) der Verbundmaterialien als Funktion des Wassergehalts (ausgedrückt in cm3/g Pulver), der in den verschiedenen Kompakten,
ausgehend von welchen die Verbundmaterialien ihrerseits erhalten
wurden, zurückblieb.
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BEISPIEL 2 - REIHE VON VERBUNDMATERIALIEN
B -
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Beispiel 2a - Herstellung des Kompakts
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Die
in Beispiel 1a beschriebene Vorgehensweise wurde wiederholt mit
dem Unterschied, dass das verwendete anorganische Salz anstelle
von α-TCP
Hydroxylapatit mit Calcium-Mangel (CDHA; „calcium-deficient hydroxyapatite") war.
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Wie
in Beispiel 1a zeigt die 1 den Wassergehalt (ausgedrückt in cm3/g trockenes Pulver), der in den verschiedenen,
bei verschiedenen Werten von Xg erhaltenen Kompakten zurückbleibt,
und 2 enthält die
entsprechenden Werte von WB, die wie in Beispiel 1a berechnet wurden.
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Beispiel 2b - Herstellung des Verbundmaterials
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Die
in Beispiel 1b beschriebene Vorgehensweise wurde wiederholt. Jedoch
wurden die in Beispiel 1b hergestellten Kompakte verwendet. Die
genauen Mengen, die verwendet wurden, sind bezogen auf das Gewicht
in Tabelle 1 gezeigt.
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Wie
für Beispiel
1b zeigt
3 die Porosität (P) der
Verbundmaterialien als Funktion des Wassergehalts (ausgedrückt in cm
3/g Pulver), der in den verschiedenen Kompakten,
ausgehend von welchen die Verbundmaterialien ihrerseits erhalten
wurden, zurückblieb. Tabelle 1
| Komponente | 97%
PMMA + 3% Benzoylperoxid | 99,1%
MMA + 0,9% N,N-Dimethyl-p-toluidin + 75 ppm Hydrochinon | CDHA, αTCP Trockene
Pulver | Restliches
Wasser |
| Menge | 4 | 1,33 | 1,8 | 1,4
bis 2 |
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BEISPIEL 3 - Methodik zum Vorhersagen
der Porosität
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Eine
sehr einfache Vorgehensweise, um eine gewünschte Porosität für ein Verbundmaterial
zu erhalten, resultiert aus den oben angegebenen Beispielen. Sind
die gewünschte
Porosität
und das biokeramische Material, das verwendet werden soll, einmal
ermittelt, suchen wir unter Verwendung einer Einstell- oder Justiergraphik
(„adjustment
graphic") wie derjenigen,
die in 3 veranschaulicht ist, die vorab für das geeignete biokeramische
Material berechnet worden ist, nach der Wasser-WB-Menge, die das
Kompakt, welches das biokeramische Material bildet, enthalten muss.
Ist die Menge von gebundenem Wasser, die in dem Kompakt enthalten
sein muss, einmal ermittelt, finden wir die Zentrifugalbeschleunigung,
die bei der Herstellung des Kompakts verwendet wird, indem eine
zweite entsprechende Einstell- oder Justiergraphik wie jene, die
in 2 veranschaulicht ist, verwendet wird.
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Am
Ende ist klar, dass in dem Falle, wo ein anderes Verdichtungsverfahren
verwendet wird (beispielsweise Pressfiltern, Mahlen u.s.w.) der
zu berücksichtigende
Parameter nicht die Zentrifugalbeschleunigung, sondern ein Parameter,
der für
die ausgewählte
Methode spezifisch ist, sein wird.
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BEISPIEL 4 – Methodik zum Wählen eines
geeigneten biokeramischen Verbundmaterials, um eine bestimmte Porosität zu erhalten
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Um
den am besten geeigneten Typ von kommerziellem Pulver zu wählen, um
ein Verbundmaterial mit PMMA mit einer gewünschten Porosität herzustellen,
werden wir auf der Grundlage der vorherigen Beispiele, wie folgt,
vorgehen:
Phase 1. Ausführen
der Kalibrierung der wässrigen
Dispersionen der kommerziellen Pulver, welche analysiert werden,
in der Zentrifuge oder mit einer ähnlichen Technik.
Phase
2. Konstruieren der Graphik WB gegen Xb oder eine andere Variable
je nach der Technik, die für
die Verdichtung verwendet wurde;
Phase 3. Unter den anfänglichen
Pulvern Auswählen
desjenigen, das einen Wassergehalt gleich WB hat. Wenn ein solches
nicht existiert, Herstellen eines Kompakts beginnend mit irgendeinem
der Pulver, Unterwerfen der anfänglichen
Dispersion der entsprechenden Beschleunigung Xg gemäß der Einstell-
oder Justierkurve;
Phase 4. Herstellen der Mischung des Kompakts,
welches die gewünschte
Menge an gebundenem Wasser enthält,
der vorpolymerisierten PMMA-Pulver und des Monomers gemäß den Beispielen
2a und 2b.
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BEISPIEL 5 - Herstellung mit Präpolymer-Dispersionen
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Die
Beispiele 2a und 2b werden wiederholt unter Verwendung einer Variation
des beschriebenen Verfahrens, welche darin besteht, das PMMA-Präpolymer-Pulver
mit dem Monomer vorab zu mischen, um eine konzentrierte polydisperse
Suspension von sphäri schen
PMMA-Partikeln mit einem durchschnittlichen Durchmesser zwischen
15 und 40 µm
und einem durchschnittlichen Molekulargewicht zwischen 250000 und
350000 uma in einer hydrophoben Flüssigkeit, welche hauptsächlich aus
MMA-Monomer besteht, zu erhalten. Wir verwenden ferner Kompakte,
die erhalten werden, indem von biokeramischen Komponentenpulvern
mit einer durchschnittlichen Granulometrie von 10 µm ausgegangen
wird, die erhalten werden, indem Ausgangspulver mit höherer Granulometrie,
zwischen 30 und 45 µm,
gemahlen werden.
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BEISPIEL 6 - Antibiotikafreisetzung aus
Präparaten
mit Präpolymer-Dispersionen
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Es
sind zwei Mischungen mit der gleichen Vorgehensweise, die in Beispiel
5 beschrieben worden ist, hergestellt worden. Es wird α-TCP in unterschiedlichen
Mengen zugesetzt (28% und 31% (Gew./Gew.) Pulver-Komponente).
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Es
wird entweder Sedimentation oder Zentrifugation angewendet.
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Es
werden 4 unterschiedliche Arten von Proben erhalten:
28% α-TCP sedimentiert,
28% α-TCP
zentrifugiert; 31% α-TCP
sedimentiert, 31% α-TOP zentrifugiert.
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Die
Proben werden zwei Stunden bei 90°C
getrocknet. Einmal getrocknet, werden die Proben gewogen und dann
30 min in eine Antibiotikalösung
(2,5% (Gew./Gew.) Gentamycin/Wasser) eingetaucht.
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Die
Proben werden erneut gewogen, um die aufgenommene Lösungsmenge
zu messen.
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Jede
Probe wird in einen unterschiedlichen Behälter mit einer bekannten Menge
von steriler Kochsalzlösung
gegeben.
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Probennahmen
von der Kochsalzlösung
erfolgen zu bestimmten Zeitpunkten. Nach jeder Probennahme wird
die Kochsalzlösung
mit neuer aufgefüllt.
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Die
Probennahmen werden dann hinsichtlich der Antibiotikafreisetzung
unter Verwendung der Agar-Vertiefungsdiffusionsmethode überprüft.
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Die
Ergebnisse zeigen klar, dass eine Zentrifugation erlaubt, die Freisetzungskinetiken
zu kontrollieren (4); stattdessen beeinflusst
die Menge von α-TCP
den absoluten Wert der Freisetzung der Antibiotikalösung (5).
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BEISPIEL 7 - Qualitative Kontrolle von
Porenabmessungen
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Es
wurden Mischungen mittels der gleichen Vorgehensweise, die in Beispiel
6 beschrieben worden ist, hergestellt.
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Es
werden 4 unterschiedliche Arten von Proben erhalten:
28% α-TCP sedimentiert,
28% α-TCP
zentrifugiert; 31% α-TCP
sedimentiert, 31% α-TOP zentrifugiert.
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Die
Proben werden zwei Stunden bei 90°C
getrocknet. Einmal getrocknet, werden die Proben gewogen und dann
in Quecksilber für
eine Porosimetrie-Bestimmung eingetaucht.
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Die
Ergebnisse zeigen, dass die Abmessungen von Poren für jede Mischung
zwischen 2 µm
und 10 µm
liegen mit einem Maximum, welches im Bereich zwischen 3 µm und 5 µm liegt.
Die Granulometrie von α-TCP
(Durchschnitt 10 µm)
beeinflusst die Abmessung der Poren in der Matrix, 7.
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BEISPIEL 8 - Kontrolle der Imbibitions-
oder Flüssigkeitsaufnahmeeigenschaften
für Präparate mit
Präpolymer-Dispersionen
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Es
wurden Mischungen mittels der gleichen Vorgehensweise, die in Beispiel
6 beschrieben worden ist, hergestellt.
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Es
werden 4 unterschiedliche Arten von Proben erhalten:
28% α-TCP sedimentiert,
28% α-TCP
zentrifugiert; 31% α-TCP
sedimentiert, 31% α-TCP zentrifugiert.
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Die
Proben werden zwei Stunden bei 90°C
getrocknet. Einmal getrocknet, werden die Proben gewogen und dann
partiell in destilliertes Wasser für eine dynamische Gewichtsbestimmung
eingetaucht. Es wird die „Wicking
technique" angewendet.
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Die
in 6 aufgeführten
Ergebnisse zeigen, dass die Menge von α-TCP den absoluten Wert des durch
die Probe absorbierten Wassers beeinflusst. Die Zentrifugation beeinflusst
die Absorptionsgeschwindigkeit.
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BEISPIEL 9 - Quantitative Kontrolle der
Porosität
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Es
wurden Mischungen mittels der gleichen Vorgehensweise, die in Beispiel
6 beschrieben worden ist, hergestellt.
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Es
werden 4 unterschiedliche Arten von Proben erhalten:
28% α-TCP sedimentiert,
28% α-TCP
zentrifugiert; 31% α-TCP
sedimentiert, 31% α-TCP zentrifugiert.
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Die
Proben werden zwei Stunden bei 90°C
getrocknet. Einmal getrocknet, werden die Proben gewogen und dann
in Quecksilber für
eine Porosimetrie-Bestimmung eingetaucht.
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Die
in 8 aufgeführten
Ergebnisse zeigen, dass das Quecksilbervolumen, das in das Material
gedrückt
worden ist, direkt von dem α-TCP-Gehalt
abhängig
ist und in umgekehrter Abhängigkeit
von der Zentrifugation steht.
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Die
erzielten Ergebnisse sind ähnlich
zu den vorherigen Ergebnissen, aber die erhaltenen Verbundmaterialien
zeigen auch eine bessere gegenseitige Vernetzung bei der erzielten
Porosität,
wie nachgewiesen wurde durch vergleichende Experimente mit den in
den Beispielen 2a und 2b erhaltenen Verbundmaterialien, die unter
Verwendung der „Wicking"- Methodik (Z. Li et al., „Wicking
technique for determination of pore size in ceramic material, J.
Am. Ceram. Soc. 77, 2220–22
(1999)) ausgeführt
wurden.
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Die
beschriebenen Beispiele veranschaulichen so, dass die unter Verwendung
der Methodik dieser Erfindung erhaltenen Verbundmaterialien besonders
gut geeignet sind sowohl für
die Herstellung von temporären
Prothesen mit kontrollierter Freisetzung von Pharmazeutika, die
mit vorab festgelegten Kinetiken erzielt werden kann dank der Möglichkeit,
die Porosität
des Produkts vorab zu bestimmen, wie auch für hochgradig osteokonduktive
Knochensubstitute. Es ist ferner evident, dass bei Verwendung dieser
Materialien auch andere Arten von anwendungsspezifischen Produkten
hergestellt werden können
in allen Fällen,
welche eine rigorose Kontrolle der Porosität erfordern, wie beispielsweise
bei semipermeablen Membranen. Schließlich ist auch klar, dass die
Methodik anwendbar ist auf eine jegliche Art von porösem biokeramischem
Material.