DE60219887T2 - N-(3,-Dimethylindolin-6-yl)ä2-ä(4-pyridylmethyl)aminoü(3-pyridyl)ücarbonsäureamid und dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. - Google Patents

N-(3,-Dimethylindolin-6-yl)ä2-ä(4-pyridylmethyl)aminoü(3-pyridyl)ücarbonsäureamid und dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung ist auf dem Gebiet der pharmazeutischen Agenzien angesiedelt und bezieht sich spezifisch auf eine Verbindung, welche N-(3,3-Dimethylindolin-6-yl) {2-[(4-pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}-caboxamid ist oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon oder Zusammensetzungen, die die erwähnte Verbindung oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon umfassen, oder Verwendungen dieser Verbindung oder pharmazeutisch akzeptabler Salze davon u.a. in Verfahren für die Behandlung von Krebs oder Angiogenese-verwandten Störungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Proteinkinasen repräsentieren eine große Proteinfamilie, die eine zentrale Rolle bei der Regulation einer großen Vielzahl zellulärer Prozesse, die die Kontrolle über zelluläre Funktionen erhalten, spielen. Eine partielle Liste solcher Kinasen schließt abl, Atk, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10,cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, fit-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes und Zap70 ein. Die Hemmung solcher Kinasen ist ein wichtiges therapeutisches Ziel geworden.
  • Bestimmte Krankheiten sind bekanntermaßen mit deregulierter Angiogenese assoziiert, z.B. Neovaskularisierung im Auge, wie Retinopathien (einschließlich diabetischer Retinopathie), altersabhängiger Makuladegeneration, Psoriasis, Hämangioblastom, Hämangiom, Arteriosklerose, entzündliche Krankheiten, wie rheumatoide oder rheumatische entzündliche Krankheiten, insbesondere Arthritis (einschließlich rheumatoider Arthritis) oder andere chronisch entzündliche Krankheiten, wie chronisches Asthma, arterielle oder Post-Transplantations-Artherosklerose, Endometriose und neoplastische Krankheiten, z.B. sogenannte solide Tumoren und flüssige Tumoren (wie Leukämien).
  • Im Zentrum des Netzwerks, das das Wachstum und die Differenzierung des Gefäßsystems und seiner Komponenten reguliert, sowohl während der Embryonalentwicklung als auch normalen Wachstumsphase, und in einer großen Anzahl pathologischer Anomalien und Krankheiten liegt der angiogene Faktor, der als "Vascular Endothelial Growth Factor" (VEGF; ursprünglich als "Vascular Permeability Factor", VPF bezeichnet) bekannt ist, zusammen mit seinen zellulären Rezeptoren (siehe G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6, 454-6 (1996)).
  • VEGF ist ein dimeres, Disulfid-verknüpftes 46-kDa-Glycoprotein, das mit dem "Platelet-Derived Growth Factor" (PDGF) verwandt ist; es wird von normalen Zelllinien und Tumorzelllinien produziert; ist ein Endothelzellspezifisches Mitogen; zeigt angiogene Aktivität in in vivo-Testsystemen (z.B. Kaninchen-Cornea); ist chemotaktisch für Endothelzellen und Monozyten, und induziert Plasminogenaktivatoren in Endothelzellen, die beim proteolytischen Abbau der extrazellulären Matrix während der Bildung von Kapillaren involviert sind. Eine Anzahl VEGF-Isoformen sind bekannt, die eine vergleichbare biologische Aktivität zeigen, sich aber in der Art von Zellen, die sie sezernieren, und in ihrer Heparinbindungskapazität unterscheiden. Zusätzlich gibt es andere Mitglieder der VEGF-Familie, wie "Placenta Growth Factor" (P1lF) und VEGF-C.
  • VEGF-Rezeptoren (VEGFR) sind Transmembran-Rezeptor-Tyrosinkinasen. Sie sind charakterisiert durch eine extrazelluläre Domäne mit sieben Immunglobulin-artigen Domänen und einer intrazellulären Tyrosinkinasedomäne. Verschiedene Typen VEGF-Rezeptoren sind bekannt, z.B. VEGFR-1 (auch bekannt als flt-1), VEGFR-2 (auch bekannt als KDR) und VEGFR-3.
  • Eine große Anzahl menschlicher Tumoren, speziell Gliome und Karzinome, exprimieren ein hohes Maß an VEGF und seinen Rezeptoren. Dies führte zur Hypothese, dass VEGF, das von Tumorzellen freigesetzt wird, das Wachstum von Blutkapillaren und die Proliferation von Tumorendothel auf parakrine Art stimuliert, und durch die verbesserte Blutversorgung das Tumorwachstum beschleunigt. Erhöhte VEGF-Expression könnte das Vorkommen von Hirnödemen in Patienten mit Gliomen erklären. Direkte Evidenz für die Rolle von VEGF als Tumorangiogenesefaktor in vivo wird durch Studien gezeigt, in denen VEGF-Expression oder VEGF-Aktivität inhibiert waren. Dies wurde durch Anti-VEGF-Antikörper erreicht, durch dominant-negative VEGFR-2-Mutanten, die die Signaltransduktion inhibierten, und durch Antisense-VEGF-RNA-Techniken. Alle Ansätze führten zu einer Reduktion beim Wachstum von Gliomazelllinien oder anderen Tumorzelllinien in vivo als Ergebnis der gehemmten Tumorangiogenese.
  • Angiogenese wird als absolute Vorbedingung für Tumoren, die über einen Durchmesser von ungefähr 1 bis 2 mm hinauswachsen, betrachtet; bis zu dieser Grenze können Sauerstoff und Nährstoffe den Tumorzellen durch Diffusion zur Verfügung gestellt werden. Jeder Tumor, unabhängig von seiner Herkunft und seiner Ursache, ist daher von Angiogenese für sein Wachstum abhängig, nachdem er eine bestimmte Größe erreicht hat.
  • Drei prinzipielle Mechanismen spielen eine wichtige Rolle bei der Aktivität von Angiogeneseinhibitoren gegen Tumoren: 1) Hemmung des Wachstums von Gefäßen, speziell Kapillaren in avaskuläre ruhende Tumoren hinein, mit dem Ergebnis, dass es kein Nettotumorwachstum gibt, wegen der Balance, die sich zwischen Zelltod und Proliferation einstellt; 2) Verhinderung der Wanderung von Tumorzellen wegen des Fehlens eines Blutflusses von und zu Tumoren; und 3) Hemmung der Endothelzellproliferation, wodurch der parakrine Wachstums-stimulierende Effekt vermieden wird, der von Endothelzellen, die normalerweise die Blutgefäße säumen, auf das umgebende Gewebe ausgeübt wird,. Siehe R. Connell und J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77–114 (2001).
  • VEGFs sind darin einzigartig, dass sie die einzigen angiogenen Wachstumsfaktoren sind, von denen man weiß, dass sie zur Gefäßhyperpermeabilität und der Bildung von Ödemen beitragen. Tatsächlich ist die vaskuläre Hyperpermeabilität und das ödem, das mit der Expression oder Gabe vieler anderer Wachstumsfaktoren assoziiert ist, anscheinend durch VEGF-Produktion verursacht.
  • Entzündliche Zytokine stimulieren die VEGF-Produktion. Hypoxie führt zu einer deutlichen Hochregulation von VEGF in einer Vielzahl von Geweben. Daher führen Situationen, die Infarkt, Gefäßverschluss, Ischämie, Anämie oder Zirkulationsstörungen beinhalten, typischerweise VEGF/VPF-mediierte Antworten herbei. Vaskuläre Hyperpermeabilität, damit assoziiertes ödem, veränderter transendothelialer Austausch und Extravasation von Makromolekülen, die oft von Diapedese begleitet wird, können zu exzessiven Matrixablagerungen, gestörter Stromaproliferationen, Fibrose usw. führen. Das heißt, dass VEGF-vermittelte Hyperpermeabilität entscheidend zu Störungen mit diesen äthiologischen Charakteristika beitragen kann. Schlechthin wurden Regulatoren der Angiogenese zu einem wichtigen therapeutischen Ziel.
  • Schipper, US-Patent 3,226,394 , erteilt am 28. Dezember 1965, beschreibt Anthranilamide als ZNS-Dämpfer. Das japanische Patent JP-20002-56358 beschreibt Pyrazolderivate, die den durch Calciumfreisetzung aktivierten Calciumkanal blockieren. EP-Anmeldung 9475000 , veröffentlicht am 6. Oktober 1999, beschreibt Verbindungen als PGE2-Antagonisten. PCT-Veröffentlichung WO 96/41795 , veröffentlicht am 27. Dezember 1996, beschreibt Benzamide als Vasopressinantagonisten. WO 01/29009 beschreibt Aminopyridine als KDR-Inhibitoren. WO 01/30745 beschreibt Anthranilsäuren als CGMP-Phosphodiesteraseinhibitoren. WO 00/02851 , veröffentlicht am 20. Januar 2000, beschreibt Arylsulfonylaminoarylamide als Guanylatcylaseaktivatoren. WO 98/45268 beschreibt Nicotinamidderivate als PDE4-Inhibitoren. WO 98/24771 beschreibt Benzamide als Vasopressinantagonisten.
  • US-Patent Nr. 5,532,358 , erteilt am 2. Juli 1996, beschreibt die Herstellung von 2-(Cyclopropylamino)-N-(2-methoxy-4-methyl-3-pyridinyl)-3-pyridincarboxamid als Intermediat für HIV-Inhibitoren. Triazinsubstituierte Amine wurden hinsichtlich ihrer Aggreationsfähigkeit beschrieben (J. Amer. Chem. Soc., 115, 905-16 (1993). Substituierte Imidazoline wurden in Ind. J. Het. Chem., 2, 129-32 (1992) hinsichtlich ihrer antidepressiven Aktivität getestet. N-(4-Pyridyl)anthranilamide wurden in Chem. Abstr. 97:109837 (1981) beschrieben. Die PCT-Veröffentlichung WO 99/32477 , veröffentlicht am 01. Juli 1999, beschreibt Anthranilamide als Antikoagulanzien. US-Patent 6,140,351 beschreibt Anthranilamide als Antikoagulanzien. PCT-Veröffentlichung WO 99/62885 , veröffentlicht am 9. Dezember 1999, beschreibt 1-(4-Aminophenyl)pyrazole als Antiinflammatorika. PCT-Veröffentlichung WO 00/39111 , veröffentlicht am 6. Juli 2000, beschreibt Amide als Faktor Xa-Inhibitoren. PCT-Veröffentlichung WO 00/39177 , veröffentlicht am 6. Juli 2000, beschreibt heteroaromatische Amide als Faktor Xa-Inhibitoren. PCT-Veröffentlichung WO 00/27819 , herausgegeben am 18. Mai 2000, beschreibt Anthranilsäureamide als VEGF-Inhibitoren. PCT-Veröffentlichung WO 00/27820 , veröffentlicht am 18. Mai 2000, beschreibt N-Arylanthranilsäureamide als VEGF-Inhibitoren. 7-Chlorchinolinylamine werden in FR 2168227 als Antiinflammatorika beschrieben. WO 01/55114 , veröffentlicht am 2. August 2001, beschreibt Nicotinamide für die Behandlung von Krebs. WO 01/55115 , veröffentlicht am 2. August 2001, beschreibt Nicotinamide als Induktoren der Apoptose. WO 01/85715 , veröffentlicht am 15. November 2001, beschreibt substituierte Pyridine und Pyrimidine als antiangiogenetische Agenzien. PCT-Veröffentlichung WO 01/85691 , veröffentlicht am 15. November 2001, beschreibt Anthranilamide als VEGF-Inhibitoren. PCT-Veröffentlichung 01/85671, veröffentlicht am 15. November 2001, beschreibt Anthranylamide als VEGF-Inhibitoren. PCT-Veröffentlichung WO 01/81311 , veröffentlicht am 1. November 2001, beschreibt Anthranilamide als VEGF-Inhibitoren.
  • Weitere Dokumente, die Verbindungen beschreiben, die als Inhibitoren der Angiogenese nützlich sind, sind WO-A-0185715 , WO-A-0155114 und WO-A-9845268 .
  • Jedoch wurden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht als Inhibitoren der Angiogenese, z.B. zur Behandlung von Krebs, beschrieben.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei die besagte Verbindung N-(3,3-Dimethylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}carboxamid ist, dargestellt durch die folgende Formel:
    Figure 00050001
  • Eine spezifische Verbindung von besonderem Interesse ist N-(3,3-Dimethylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}carboxamid-Phosphatsalz.
  • Indikationen
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung wären nützlich für die Verhinderung oder Behandlung von mit Angiogenese in Verbindung stehenden Krankheiten, ohne darauf beschränkt zu sein. Die Verbindungen der Erfindung haben Kinase-hemmende Aktivität, wie VEGFR/KDR-hemmende Aktivität. Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich für die Therapie als antineoplastische Agenzien oder um schädliche Effekte von VEGF zu minimieren.
  • Verbindungen der Erfindung wären nützlich für die Behandlung von Neoplasie, einschließlich Krebs und Metastase, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Karzinome, wie Krebs der Blase, Brust, Dickdarm, Niere, Leber, Lunge (einschließlich kleinzelligem Bronchialkarzinom), ösophagus, Gallenblase, Eierstock, Pankreas, Magen, Gebärmutterhals, Schilddrüse, Prostata und Haut (einschließlich Plattenepithelkarzinom); hämatopoietische Tumoren der lymphoiden Linie (einschließlich Leukämie, akute lymphozytische Leukämie, akute lymphoblastische Leukämie, B-Zelllymphom, T-Zelllymphom, Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, Haarzelllymphom und Burkett's-Lymphom); hämatopoietische Tumoren der myeloiden Linie (einschließlich akuter und chronischer myelogener Leukämien, myelodysplastischem Syndrom und. promyelozytischer Leukämie); Tumoren mesenchymalen Ursprungs (einschließlich Fibrosarkom und Rhabdomyosarkom, und andere Sarkome, z.B. Weichgewebe und Knochen); Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems (einschließlich Astrozytom, Neuroblastom, Gliom und Schwannomen); und andere Tumoren (einschließlich Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Xeroderoma pigmentosum, Keratoacanthom, Schilddrüsenfollikelkrebs und Kaposi-Sarkom).
  • Vorzugsweise sind die Verbindungen nützlich für die Behandlung von Neoplasie, ausgewählt aus Lungenkrebs, Dickdarmkrebs und Brustkrebs.
  • Die Verbindungen wären auch nützlich für die Behandlung von ophthalmologischen Zuständen, wie etwa Corneatransplantatabstoßungen, Neovaskularisierung des Auges, Neovaskularisierung der Retina, einschließlich Neovaskularisierung infolge von Verletzung oder Infektion, diabetische Retinopathie, Frühgeborenenretinopathie und neovaskuläres Glaukom; retinale Ischämie; Glaskörperhämorrhagie, ulcerative Krankheiten, wie z.B. Magengeschwür; pathologische, aber nicht-maligne Zustände, wie Hämangiome, einschließlich infantiler Hämangiome, Angiofibrom des Nasopharynx und avaskuläre Nekrose des Knochens; und Störungen des weiblichen Reproduktionssystems, wie z.B. Endometriose. Die Verbindungen sind auch nützlich für die Behandlung von ödem und Zuständen vaskulärer Hyperpermeabilität.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich für die Therapie von proliferativen Krankheiten. Diese Verbindungen können benutzt werden für die Behandlung einer entzündlichen rheumatoiden oder rheumatischen Krankheit, speziell von Manifestationen am Bewegungsapparat, wie verschiedene entzündliche rheumatoide Krankheiten, speziell chronische Polyarthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, juveniler Arthritis oder psoriatischer Arthropathie; paraneoplastisches Syndrom oder Tumorinduzierte entzündliche Krankheiten, trübe Ausflüsse, Collagenose, wie systemischer Lupus erythematosus, Polymyositis, Dermato-Myositis, systemische Sklerodermie oder gemischte Collagenose; postinfektiöse Arthritis (worin kein lebender pathogener Organismus am oder im infizierten Körperteil gefunden werden kann), seronegative Spondylarthritis, wie Spondylitis ankylosans; Vaskulitis, Sarcoidose oder Arthrose; oder weiterhin jede Kombination davon. Ein Beispiel für eine mit Entzündung in Verbindung stehende Störung ist (a) synoviale Entzündung, z.B. Synovitis, einschließlich jeder der speziellen Formen an Synovitis, insbesondere Schleimbeutelentzündungs-Synovitis und eitrige Synovitis, insoweit diese nicht kristallinduziert ist. Eine solche synoviale Entzündung kann z.B. einer Krankheit folgen oder damit assoziiert sein, wie z.B. Arthritis, z.B. Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis oder Arthritis deformans. Die vorliegende Erfindung ist weiterhin anwendbar auf die systemische Behandlung von Entzündungen, Z.B. entzündlichen Erkrankungen oder Zuständen, der Gelenke oder des Bewegungsapparats im Bereich der Sehnenansätze und Sehnenscheiden. Solch eine Entzündung kann z.B. einer Krankheit folgen oder damit assoziiert sein, oder weiterhin (in einem breiteren Sinn der Erfindung) mit einem chirurgischen Eingriff, einschließlich bei besonderen Zuständen, wie Insertionstendinopathie, Myofascialsyndrom und Tendomyose. Die vorliegende Erfindung ist weiterhin besonders anwendbar für die Behandlung von Entzündung, Z.B. entzündliche Krankheiten oder Zustände von Bindegeweben, einschließlich Dermatomyositis und Myositis.
  • Diese Verbindungen können als aktive Agenzien gegen Krankheitszustände, wie Arthritis, Atherosklerose, Psoriasis, Hämangiom, myokardiale Angiogenese, koronare und zerebrale Collateralen, Angiogenese in ischämischen Gliedern, Wundheilung, mit Helicobacter in Beziehung stehende Magengeschwüre, Brüche, Katzenkrankheit, Irisrubeose, Neovaskularisierungsglaukom und Retinopathien, wie jene, die mit diabetischer Retinopathie oder Maculadegeneration assoziiert sind, eingesetzt werden. Zusätzlich können einige dieser Verbindungen als aktive Agenzien gegen solide Tumoren, malignen Ascites, hämatopoietische Krebsformen und hyperproliferative Störungen, wie Schilddrüsenhyperplasie (speziell Basedow-Krankheit) und Zysten (wie Hypervaskularität des Eierstockstromas, was für das polyzystische Eierstocksyndrom charakteristisch ist (Stein-Leventhal-Syndrom)) eingesetzt werden, da solche Krankheiten eine Proliferation von Blutgefäßzellen für Wachstum und/oder Metastase notwendig machen.
  • Weiterhin können einige dieser Verbindungen als aktive Agenzien gegen Verbrennungen, chronische Lungenkrankheit, Schlaganfall, Polypen, Anaphylaxe, chronische und allergische Entzündung, Eierstock-Hyperstimulationssyndrom, Hirntumor-assoziiertes Hirnödem, Höhen-, Trauma- oder Hypoxie-induziertes Hirn- oder Lungenödem, Augen- oder Maculaödem, Ascites und andere Krankheiten, bei denen vaskulärer Hyperpermeabilität, Ausflüsse, Aussonderungen, Proteinextravasation oder Ödem-Manifestationen der Krankheit sind, eingesetzt werden. Die Verbindungen werden auch bei der Behandlung von Störungen, bei denen Proteinextravasation zur Ablagerung von Fibrin und extrazellulärer Matrix führt, was Stromaproliferation (z.B. Fibrose, Zirrhose und Carpaltunnelsyndrom) begünstigt nützlich sein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich bei der Behandlung von Geschwüren, einschließlich bakterieller, pilzlicher und Mooren-Geschwüre und ulcerativer Colitis.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich für die Behandlung von Zuständen, bei denen eine ungewollte Angiogenese, ödem oder Stromaablagerung bei viralen Infektionen geschieht, wie bei Herpes simplex, Herpes Zoster, AIDS, Kaposi-Sarkom, Protozoeninfektionen und Toxoplasmose in der Folge von Trauma, Bestrahlung, Schlaganfall, Endometriose, Eierstockhyperstimulationssyndrom, systemischem Lupus, Sarcoidose, Synovitis, Morbus Crohn, Sichelzellanämie, Borreliose, Pemphigoid, Morbus Paget, Hyperviskositätssyndrom, Osler-Weber-Rendu-Krankheit, chronische Entzündung, chronisch okklusive Lungenkrankheit, Asthma und entzündliche rheumatoide oder rheumatische Krankheit. Die Verbindungen sind auch nützlich für die Reduktion von subkutanem Fett und für die Behandlung von Fettleibigkeit.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich für die Behandlung von Augenleiden, wie Augen- und Makulaödem, Neovaskularisierungskrankheit des Auges, Skleritis, radialer Keratotomie, Regenbogenhautentzündung, Glaskörperentzündung, Kurzsichtigkeit, Sehnervgrübchen (optic pits), chronischer Retinaablösung, Komplikationen infolge Laserbehandlung, Glaukom, Bindehautentzündung, Morbus Stargardt und Eales-Krankheit, zusätzlich zur Retinopathie, und Makuladegeneration.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich für die Behandlung von kardiovaskulären Zuständen, wie Atherosklerose, Restenose, Arteriosklerose, Gefäßokklusion und Karotis-Verschlusskrankheit.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich für die Behandlung von mit Krebs in Verbindung stehenden Indikationen, wie soliden Tumoren, Sarkomen (speziell Ewing-Sarkom und Osteosarkom), Retinoblastom, Rhabdomyosarkom, Neuroblastom, hämatopoietische bösartige Entartungen, einschließlich Leukämie und Lymphom, Tumorinduzierte pleurale und/oder perikardiale Ausflüsse und maligner Aszites.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich für die Behandlung von diabetischen Zuständen, wie diabetischer Retinopathie und Mikroangiopathie.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch als Inhibitoren anderer Proteinkinasen, z.B. p38, EGFR, CDK-2, CDK-5, IKK, JNK3 wirken und daher bei der Behandlung von Krankheiten, die mit anderen Proteinkinasen assoziiert sind, wirksam sein.
  • Neben ihrer Nützlichkeit für die Behandlung von Menschen sind diese Verbindungen auch nützlich für tierärztliche Behandlungen von Haustieren, exotischen Tieren und Farmtieren, einschließlich Säugetieren, Nagetieren und ähnlichen. Bevorzugtere Tiere schließen Pferde, Hunde und Katzen ein.
  • Wie hier verwendet, schließen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die pharmazeutisch akzeptablen Derivate davon ein.
  • Definitionen
  • Der Ausdruck "Behandlung" schließt therapeutische Behandlung ebenso wie prophylaktische Behandlung (die entweder den Beginn der Störung insgesamt verhindert oder den Beginn einer präklinisch sichtbaren Zustandsstufe der Störung in Individuen verzögert) ein.
  • Der Begriff "Verhinderung" schließt entweder die Verhinderung des Beginns von Störungen insgesamt oder die Verzögerung des Beginns einer präklinisch sichtbaren Zustandsstufe der Störung in Individuen ein. Dies schließt die prophylaktische Behandlung jener, die ein Risiko haben, die Krankheit, wie z.B. einen Krebs, zu entwickeln, ein. Prophylaxe ist ein anderer Ausdruck für Verhinderung.
  • Ein "pharmazeutisch akzeptables Derivat" bezeichnet jedes Salz oder jeden Ester einer Verbindung dieser Erfindung oder jede Verbindung, die nach Verabreichung an einen Patienten dazu fähig ist, eine Verbindung dieser Erfindung (direkt oder indirekt) zu liefern, oder einen Metabolit oder Rückstand davon, die dadurch charakterisiert sind, dass sie die Fähigkeit haben, Angiogenese zu hemmen.
  • Der Ausdruck "umfassen" wird offen definiert, so dass er die bezeichnete Komponente einschließt, aber nicht andere Elemente ausschließt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind mit Kinase-hemmender Aktivität ausgestattet, wie z.B. KDR-hemmender Aktivität.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder pharmazeutisch akzeptabler Salze davon bei der Produktion eines Medikaments für die Behandlung, entweder akut oder chronisch, eines Angiogenese-mediierten Krankheitszustands, einschließlich jener, die vorher beschrieben wurden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich für die Herstellung eines Antikrebsmedikaments. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich bei der Herstellung eines Medikaments, um Störungen durch Hemmung von KDR abzuschwächen oder zu verhindern.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch effektive Menge der Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Adjuvans oder Verdünnungsmittel umfasst.
  • Kombinationen
  • Während die Verbindungen der Erfindung als allein aktive pharmazeutische Agenzien verabreicht werden können, können sie auch in Verbindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung oder anderen Agenzien benutzt werden. Wenn sie als Kombination verabreicht werden, können die therapeutischen Agenzien als separate Zusammensetzungen, die gleichzeitig oder sequenziell zu verschiedenen Zeiten verabreicht werden, formuliert werden, oder die therapeutischen Agenzien können als einzige Zusammensetzung gegeben werden.
  • Die Phrase "Co-Therapie" (oder "Kombinations-Therapie") ist, indem sie den Gebrauch einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines anderen pharmazeutischen Agens definiert, so gemeint, dass sie die Administration jedes Agens auf sequenzielle Weise in einem Verabreichungsschema, das für günstige Effekte der Wirkstoffkombination sorgt, einschließt, und ist auch so gemeint, dass sie die Co-Administration dieser Agenzien in einer vorwiegend gleichzeitigen Art, wie in einer einzigen Kapsel, die ein fixiertes Verhältnis dieser Wirkstoffe enthält, oder in mehreren separaten Kapseln für jeden Wirkstoff, einschließt.
  • Spezifisch kann die Verabreichung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch in Verbindungen mit zusätzlichen Therapien geschehen, die dem auf dem Gebiet der Verhinderung und Behandlung von Neoplasie, die Strahlungstherapie oder mit zytostatischen oder zytotoxischen Agenzien, erfahrenen Fachmann, bekannt sind.
  • Wenn sie als feste Dosen formuliert werden, verwenden solche Kombinationsprodukte die Verbindungen dieser Erfindung innerhalb der akzeptierten Dosisbereiche. Verbindungen der Formel I können auch sequenziell mit bekannten Antikrebs- oder zytotoxischen Agenzien verabreicht werden, wenn eine Kombinationsformulierung ungeeignet ist. Die Verbindung wird nicht durch die Sequenz der Verabreichung eingeschränkt. Verbindungen der Erfindung können entweder vor, gleichzeitig mit oder nach Verabreichung des bekannten Antikrebs- oder zytotoxischen Agens verabreicht werden.
  • Gegenwärtig besteht die Standardbehandlung primärer Tumoren aus chirurgischer Exzision, gefolgt von entweder Bestrahlung oder intravenöser Verabreichung einer Chemotherapie. Das typische Chemotherapieregimen besteht aus entweder DNA-alkylierenden Agenzien, DNA-interkalierenden Agenzien, CDK-Inhibitoren oder Spindelgiften. Die Chemotherapiedosen, die benutzt werden, liegen gerade unterhalb der maximal tolerierten Dosis, und deshalb schließen Dosis-limitierende Toxizitäten typischerweise Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Haarausfall, Neutropenie und ähnliche ein.
  • Eine große Anzahl an antineoplastischen Agenzien sind im kommerziellen Gebrauch verfügbar, in der klinischen Evaluation und in präklinischer Entwicklung, die für die Behandlung von Neoplasie durch Kombinationschemotherapie ausgewählt würden. Solche antineoplastische Agenzien fallen in mehrere größere Kategorien, nämlich Agenzien vom Antibiotikatyp, alkylierende Agenzien, Antimetabolitagenzien, hormonelle Agenzien, immunologische Agenzien, Agenzien vom Interferontyp und eine Kategorie von gemischten Agenzien.
  • Die erste Familie an antineoplastischen Agenzien, die in Kombination mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung benutzt werden kann, besteht aus antineoplastischen Agenzien vom Antimetabolit/Thymidilat-Synthaseinhibitor-Typ. Geeignete Antimetabolit-antineoplastische Agenzien können ausgewählt werden, sind aber nicht beschränkt auf die Gruppe, die aus 5-FU-Fibrinogen, Acanthifolsäure, Aminothiadiazol, Natrium-Brequinar, Carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, Cyclopentylcytosin, Cytarabinphosphatstearat, Cytarabin-Konjugaten, Lippy DATHF, Merrel Dow DDFC, Dezaguanin, Didesoxycytidin, Didesoxyguanosin, Didox, Yoshitomi DMDC, Doxifluridin, Wellcome EHNA, Merck & Co. Ex-015, Fazarabin, Floxuridin, Fludarabinphosphat, 5-Fluorouracil, N-(2'-Furanidyl)-5-fluorouracil, Daiichi Seiyaku FO-152, Isopropylpyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-2646l8, Methobenzaprim, Methotrexat, Wellcome MZPES, Norspermidin, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-3966l, NCI NSC-6l2567, Warner-Lambert PALA, Pentostatin, Piritrexim, Plicamycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, Thioguanin, Tiazofuran, Erbamont TIF, Trimetrexat, Tyrosinkinaseinhibitoren, Taiho UFT und Uricytin, besteht.
  • Eine zweite Familie antineoplastischer Agenzien, die in Kombination mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung benutzt werden kann, besteht aus antineoplastischen Agenzien vom Alkylierungstyp. Geeignete Alkylierungstyp-antineoplastische Agenzien können ausgewählt werden, sind aber nicht limitiert auf die Gruppe, die aus Shionogi 254-S, Aldo-Phosphamid-Analoga, Altretamin, Anaxiron, Boehringer Mannheim BBR-2207, Bestrabucil, Budotitan, Wakunaga CA-102, Carboplatin, Carmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, Chlorambucil, Cisplatin, Cyclophosphamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, Cyplatat, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, Diphenylspiromustin, zytostatischem Diplatin, Erba-Distamycinderviaten, Chugai DWA-2114R, ITI E09, Elmustin, Erbamont FCE-24517, Estramustinphosphat-Natrium, Fotemustin, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, Hepsul-fam, Ifosfamid, Iproplatin, Lomustin, Mafosfamid, Mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, Oxaliplatin, Upjohn PCNU, Prednimustin, Proter PTT-119, Ranimustin, Semustin, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, Spiromus-tine, Tanabe Seiyaku TA-077, Tauromustin, Temozolomid, Teroxiron, Tetraplatin und Trimelamol, besteht.
  • Eine dritte Familie antioneoplastischer Agenzien, die in Kombination mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung benutzt werden kann, besteht aus antineoplastischen Agenzien vom Antibiotika-Typ. Geeignete antineoplastische Agenzien vom Antibiotika-Typ können ausgewählt werden, sind aber nicht limitiert auf die Gruppe, die aus Taiho 4181-A, Aclarubicin, Actinomycin D, Actinoplanon, Erbamont ADR-456, Aeroplysininderivaten, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda-Anisomycinen, Anthracyclin, Azino-Mycin-A, Bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, Bleomycinsulfat, Bryostatin-1, Taiho C-1027, Calichemycin, Chromoximycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, Ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, Doxorubicin, Doxorubicin-Fibrinogen, Elsamicin-A, Epirubicin, Erbstatin, Esorubicin, Esperamicin-Al, Esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, Fostriecin, Fujisawa FR-900482, Glidobactin, Gregatin-A, Grincamycin, Herbimycin, Idarubicin, Illudinen, Kazusamycin, Kesarirhodinen, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KY-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, Menogaril, Mitomycin, Mitoxantron, Smithkline M-TAG, Neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, Oxalysin, Oxaunomycin, Peplomycin, Pilatin, Pirarubicin, Porothramycin, Pyrindanycin A, Tobishi RA-I, Rapamycin, Rhizoxin, Rodorubicin, Sibanomicin, Siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, Sorangicin-A, Sparsomycin, SS Pharmaceutical SS-21022, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, Steffimycin B, Taiho 4181-2, Talisomycin, Takeda TAN-868A, Terpentecin, Thrazin, Tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 und Zorubicin, besteht.
  • Eine vierte Familie antineoplastischer Agenzien, die in Verbindung mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, besteht aus einer vermischten Familie von antineoplastischen Agenzien, die Tubulininteragierende Agenzien, Topoisomerase II-Inhibitoren, Topoisomerase-I-Inhibitoren und hormonelle Agenzien enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, aber nicht darauf limitiert sind, die aus α-Carotin, α-Difluormethylarginin, Acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, Alstonin, Amonafide, Amphethinil, Amsacrin, Angiostat, Ankinomycin, Anti-Neoplaston A10, Antineoplaston A2, Antineoplaston A3, Antineoplaston A5, Antineoplaston AS2-1, Henkel APD, Aphidicolinglycinat, Asparaginase, Avarol, Baccarin, Batracylin, Benfluron, Benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, Bisantren, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar Boron-10, Bromfosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, Caracemid, Carmethizol-Hydrochlorid, Ajinomoto CDAF, Chlorsulfachinoxalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, Clanfenur, Claviridenon, ICN Compound 1259, ICN Compound 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, Crisnatol, Curaderm, Cytochalasin B, Cytarabin, Cytocytin, Merz D-609, DABIS-Maleat, Dacarbazin, Datelliptinium, Didemnin-B, Dihämatoporphyrinether, Dihydrolenperon, Dinalin, Distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, Docetaxelelliprabin, Elliptiniumacetat, Tsumura EPMTC, die Epothilone, Ergotamin, Etoposid, Etretinat, Fenretinid, Fujisawa FR-57704, Galliumnitrat, Genkwadaphnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, Grifolan NMF-5N, Hexadecylphoshocholin, Green Cross HO-221, Homoharringtonin, Hydroxyharnstoff, BTG ICRF-187, Ilmofosin, Isoglutamin, Isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp. KI-8110, American Cyanamid L-623, Leukoregulin, Lonidamin, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, Marycin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, Merbaron, Merocyaninderivate, Methylanilinacridin, Molecular Genetics MGI-136, Minactivin, Mitonafid, Mitochidonmopidamol, Motretinid Zenyakuz Kogyo MST-16, N-(Retinoyl)aminosäuren, Nisshin Fluor Milling N-021, N-acetylierte Dehydroalanine, Nafazatrom, Taisho NCU-190, Nocodazoldrivate, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, Ocreotid, Quo ONO-112, Oquizanocin, Akzo Org-10172, Paclitaxel, Pancratistatin, Pazelliptin, Warner-Lambert PD-11l707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT Peptid D, Piroxantron, Polyhämatoporphyrin, Polypreinsäure, Efamolprophyrin, Probiman, Procarbazin, Proglumid, Invitron Protease Nexin I, Tobishi RA-700, Razoxan, Sapporo Breweries RBS, Restrictin-P, Retelliptin, Retinsäure, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, Spatol, Spirocyclopropanderivate, Spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, Strypoldinon, Stypoldion, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, Superoxiddismutase, Toyama T-506, Toyama T-680, Taxol, Teijin TEI-0303, Teniposid, Thaliblastin, Eastman Kodak TJB-29, Tocotrienol, Topotecan, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, Ukrain, Eastman Kodak USB-006, Vinblastinsulfat, Vincristin, Vindesin, Vinestramid, Vinorelbin, Vintriptol, Vinzolidin, Withanoliden und Yamanouchi YM-534, besteht.
  • Alternativ können die vorliegenden Verbindungen auch in Co-Therapien mit anderen anti-neoplastischen Agenzien, wie Acemannan, Aclarubicin, Aldesleukin, Alemtuzumab, Alitretinoin, Altretamin, Amifostin, Aminolävulinsäure, Amrubicin, Amsacrin, Anagrelid, Anastrozol, ANCER, Ancestim, ARGLABIN, Arsentrioxid, BAM 002 (Novelos), Bexaroten, Bicalutamid, Broxuridin, Capecitabin, Celmoleukin, Cetrorelix, Cladribin, Clotrimazol, Cytarabin ocfosfat, DA 3030 (Dong-A), Daclizumab, Denileukindiftitox, Deslorelin, Dexrazoxan, Dilazep, Docetaxel, Docosanol, Doxercalciferol, Doxifluridin, Doxorubicin, Bromocriptin, Carmustin, Cytarabin, Fluorouracil, HIT Diclofenac, Interferon-alfa, Daunorubicin, Doxorubicin, Tretinoin, Edelfosin, Edrecolomab, Eflornithin, Emitefur, Epirubicin, Epoetin-beta, Etoposidphosphat, Exemestan, Exisulind, Fadrozol, Filgrastim, Finasterid, Fludarabinphosphat, Formestan, Fotemustin, Galliumnitrat, Gemcitabin, Gemtuzumab Zogamicin, Gimeracil/Oteracil/Tegafur-Kombination, Glycopin, Goserelin, Heptaplatin, humanes Choriongonadotropin, humanes fötales alpha-Fetoprotein, Ibandronsäure, Idarubicin, (Imiquimod, Interferon-alfa, Interferori-alfa, natürlich, Interferon alfa-2, Interferon-alfa-2a, Interferon-alfa-2b, Interferon-alfa-N1, Interferon-alfa-n3, Interferon-alfacon-1, Interferon-alpha, natürlich, Interferon-beta, Interferon-beta-1a, Interferon-beta-1b, Interferon-gamma, natürliches Interferon-gamma-1a, Interferon-gamma-1b, Interleukin-1-beta, Iobenguan, Irinotecan, Irsogladin, Lanreotid, LC 9018 (Yakult), Leflunomid, Lenograstim, Lentinansulfat, Letrozol, Leukozyten-alpha-Interfon, Leuprorelin, Levamisol + Fluorouracil, Liarozol, Lobaplatin, Lonidamin, Lovastatin, Masoprocol, Melarsoprol, Metoclopramid, Mifepriston, Miltefosin, Miromostim, falsch-gepaarte doppelsträngige RNA, Mitoguazon, Mitolactol, Mitoxantron, Molgramostim, Nafarelin, Naloxon + Pentazocin, Nartograstim, Nedplatin, Nilutamid, Noscapin, neuartiges Erythropoiesestimulierendes Protein, NSC 631570-Octreotid, Oprelvekin, Osateron, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronsäure, Pegaspargase, Peginterferon alfa-2b, Pentosanpolysulfat-Natrium, Pentostatin, Picibanil, Pirarubicin, polyklonaler Kaninchenantithymozyten-Antikörper, Polyethylenglykol-Interferon-alfa-2a, Porfimer-Natrium, Raloxifen, Raltitrexed, Rasburicase, Rhenium-Re 186-Etidronat, RII-Retinamid, Rituximab, Romurtid, Samarium (153 Sm) -Lexidronam, Sargramostim, Sizofiran, Sobuzoxan, Sonermin, Strontium-89-chlorid, Suramin, Tasonermin, Tazaroten, Tegafur, Temoporfin, Temozolomid, Teniposid, Tetrachlordecaoxid, Thalidomid, Thymalfasin, Thyrotropin-alfa, Topotecan, Toremifen, Tositumomab-iod 131, Trastuzumab, Treosulfan, Tretinoin, Trilostan, Trimetrexat, Triptorelin, Tumornekrose-Faktor alpha, natürlich, Ubenimex, Blasenkrebsvakzin, Maruyama-Vakzin, Melanomlysatvakzin, Valrubicin, Verteporfin, Vinorelbin, VIRULIZIN, Zinostatinstimalamer oder Zoledronsäure; Abarelix, AE 941 (Aeterna), Ambamustin, Antisense-Oligonucleotid, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), Cetuximab, Decitabin, Dexaminoglutethimid, Diaziquon, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), Eniluracil, Etanidazol, Fenretinid, Filgrastim SD01 (Amgen), Fulvestrant, Galocitabin, Gastrin 17 Immunogen, HLA-B7-Gentherapie (Vical), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor, Histamindihydrochlorid, Ibritumomabtiuxetan, Ilomastat, IM 862 (Cytran), Interleukin-2, Iproxifen, LI 200 (Milkhaus), Leridistim, Lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), Cancer MAb (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 und Fc MAb (Medarex), idiotypischer 105AD7 MAb (CRC Technology), idiotypischer CEA MAb (Trilex), LYM-1-Iod 131-MAb (Techniclone), Yttrium 90-konjugierter MAb gegen polymorphes epitheliales Mucin (Antisoma), Marimastat, Menogaril, Mitumomab, Motexafingadolinium, MX 6 (Galderma), Nelarabin, Nolatrexed, P 30 Protein, Pegvisomant, Pemetrexed, Porfiromycin, Prinomastat, RL 0903 (Shire), Rubitecan, Satraplatin, Natriumphenylacetat, Sparfosinsäure, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), Tetrathiomolybdat, Thaliblastin, Thrombopoietin, Zinnethyletiopurpurin, Tirapazamin, Krebsvakzin (Biomira), Melanomvakzin (New York Universität), Melanomvakzin (Sloan Kettering Institute), Melanomoncolysatvakzin (New York Medical Collage), virales Melanomzellenlysatvakzin (Royal Newcastle Hospital) oder Valspodar benutzt werden.
  • Alternativ können die vorliegenden Verbindungen auch in Co-Therapien mit anderen neoplastischen Agenzien, wie anderen Kinasehemmern inklusive p38-Hemmern und CDK-Inhibitoren, TNF-Inhibitoren, Matrixmetalloproteaseinhibitoren (MMP), COX-2-Inhibitoren, einschließlich Celecoxib, Rofecoxib, Parecoxib, Valdecoxib und Etoricoxib, NSAIDs, SOD-Mimetika oder αvβ3-Inhibitoren benutzt werden.
  • Auch eingeschlossen in die Familie der Verbindungen gemäß Anspruch 1 sind die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon. Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" umfasst Salze, die gewöhnlich gebraucht werden, um Alkalimetallsalze zu bilden und um Additionssalze von freien Säuren oder freien Basen zu bilden. Die Art des Salzes ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass es pharmazeutisch akzeptabel ist. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der Verbindung der vorliegenden Erfindung können aus einer anorganische Säure oder aus einer organischen Säure hergestellt werden. Beispiele solcher anorganischen Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können ausgewählt werden aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, arylaliphatischen, heterocyclischen, carbocyclischen und sulfonischen Klassen an organischen Säuren, von denen Ameisensäure, Essigsäure, Adipinsäure, Buttersäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Methansulfonsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure (Pamonsäure), Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Pantothensäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Kampfersäure, Kampfersulfonsäure, Digluconsäure, Cyclopentanpropionsäure, Laurylsulfonsäure, Glucoheptancarbonsäure, Glycerophosphonsäure, Heptancarbonsäure, Hexancarbonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Nicotinsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Oxalsäure, Palmsäure, Pectinsäure, Perschwefelsäure, 2-Phenylpropionsäure, Picrinsäure, Pivalinpropionsäure, Succinsäure, Weinsäure, Thiocyansäure, Methansulfonsäure, Undecancarbonsäure, Stearinsäure, Alginsäure, β-Hydroxybuttersäure, Salicylsäure, Schleimsäure und Galacturonsäure Beispiele sind. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel I-XII schließen Metallsalze, wie Salze, die aus Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink gemacht werden, oder Salze, die aus organischen Basen gemacht werden, die primäre, sekundäre und tertiäre Amine sowie substituierte Amine, einschließlich cyclischer Amine, wie Caffein, Arginin, Diethylamin, N-Ethylpiperidin, Histidin, Glucamin, Isopropylamin, Lysin, Morpholin, N-Ethylmorpholin, Piperazin, Piperidin, Triethylamin, Trimethylamin einschließen. All diese Salze können mit Hilfe konventioneller Methoden aus der entsprechenden Verbindung der Erfindung hergestellt werden, indem man z.B. die geeignete Säure oder Base mit der Verbindung der vorliegenden Erfindung reagieren lässt.
  • Auch die Gruppen, die basischen Stickstoff enthalten, können quaternisiert werden, indem man Agenzien, wie Niederalkylhalogenide, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid, -bromide und -iodide verwendet; ebenso Dialkylsulfate, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfate, langkettige Halogenide, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, -bromide und -iodide, Aralkylhalogenide, wie Benzyl- und Phenethylbromide und andere. Dadurch erhält man Wasser oder öllösliche oder zerstreubare Produkte.
  • Beispiele für Säuren, die verwendet werden können, um pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze herzustellen, schließen solche anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und solch organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure ein. Andere Beispiele schließen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, oder mit organischen Basen ein. Bevorzugte Salze schließen Hydrochlorid, Phosphat und Edisylat ein.
  • Zusätzliche Beispiele für solche Salze können in Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977) gefunden werden.
  • Allgemeine synthetische Prozeduren
  • Die Erfindungen der Erfindung können gemäß dem folgenden Schema 22, Beispiel 133 und den Referenzbeispielen synthetisiert werden.
  • Salze der Verbindung der Erfindung mit einer salzbildenden Gruppe können auf eine Art, die per se bekannt ist, hergestellt werden. Säureadditionssalze können daher durch Behandlung mit einer Säure oder mit einem geeigneten Anionenaustauscherreagenz erhalten werden. Ein Salz mit zwei Säuremolekülen (z.B. ein Dihalogenid einer Verbindung) kann auch in ein Salz mit einem Säuremolekül pro Verbindung umgewandelt werden (z.B. ein Monohalogenid); dies kann durchgeführt werden durch Erhitzen zu einer Schmelze oder z.B. durch Erhitzen als Feststoff unter einem hohen Vakuum bei erhöhten Temperaturen, z.B. von ungefähr 130°C bis ungefähr 170°C, wobei ein Molekül der Säure pro Molekül der Verbindung der Erfindung ausgetrieben wird.
  • Salze können gewöhnlich in freie Verbindungen umgewandelt werden, z.B. durch Behandlung mit geeigneten basischen Agenzien, z.B. mit Alkalimetallcarbonaten, Alkalimetallhydrogencarbonaten, oder Alkalimetallhydroxiden, typischerweise Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid.
  • Alle Prozessschritte, die hier beschrieben werden, können unter bekannten Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, vorzugsweise unter jenen, die spezifisch erwähnt werden, in Abwesenheit von oder gewöhnlicherweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Verdünnungsmitteln, die vorzugsweise inert gegenüber den Reagenzien, die benutzt wurden, sind, und die fähig sind, diese aufzulösen, in der Abwesenheit oder Gegenwart von Katalysatoren, Kondensationsagenzien oder Neutralisationsagenzien, z.B. Ionenaustauschern, typischerweise Kationenaustauschern, z.B. in der H+-Form, abhängig vom Typ der Reaktion und/oder Reaktanten bei reduzierter, normaler oder erhöhter Temperatur, z.B. im Bereich von ungefähr –100°C bis ungefähr 190°C, vorzugsweise von ungefähr –80°C bis ungefähr 150°C, z.B. bei ungefähr –80 bis ungefähr 60°C, bei Raumtemperatur (RT), bei ungefähr –20 bis ungefähr 40°C oder am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bei atmosphärischem Druck oder in einem geschlossenen Gefäß, wo angemessen, unter Druck und/oder in einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Argon oder Stickstoff.
  • Salze können in allen Ausgangsverbindungen und Übergangszuständen vorhanden sein, wenn diese Salz bildende Gruppen enthalten. Salze können ebenfalls während der Reaktion solcher Verbindungen gegenwärtig sein, vorausgesetzt, dass die Reaktion nicht dadurch behindert wird.
  • In gewissen Fällen, typischerweise beim Hydrierungsprozess, ist es möglich, stereoselektive Reaktionen zu erreichen, was z.B. eine einfachere Wiedergewinnung der einzelnen Isomere ermöglicht.
  • Die Lösungsmittel, von denen jene ausgewählt werden können, die für die Reaktion in Frage günstig sind, schließen z.B. Wasser, Ester, typischerweise Niederalkyl-Niederalkansäureverbindungen, z.B. Ethylacetat sowie Ether, typischerweise aliphatische Ether, z.B. Diethylether, oder cyclische Ether, wie z.B. THF, flüssige aromatische Kohlenwasserstoffe, typischerweise Benzol oder Toluol, Alkohole, typischerweise Methanol, Ethanol oder 1-Propanol, IPOH, Nitrile, typischerweise CH3CN, halogenierte Kohlenwasserstoffe, typischerweise CH2Cl2, Säureamide, typischerweise DMF, Basen, typischerweise heterocyclische Stickstoffbasen, z.B. Pyridin, Carbonsäuren, typischerweise Niederalkancarbonsäuren, z.B. AcOH, Carbonsäureanhydride, typischerweise Niederalkansäureanhydride, z.B. Essigsäureanhydrid, cyclische, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffe, typischerweise Cyclohexan, Hexan oder Isopentan, oder Mischungen dieser Lösungsmittel, z.B. wässrige Lösungen, ein, wenn dies in der Beschreibung des Prozesses nicht anders erwähnt wird. Solche Lösungsmittelmixturen können auch für die Weiterbehandlung, z.B. bei der Chromatographie, benutzt werden.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf jene Formen des Prozesses, indem man von einer Verbindung Ausgangspunkt nimmt, die an jedem Schritt als Zwischenstufe erhältlich ist, und die fehlenden Schritte ausführt, oder indem man den Prozess an irgendeiner Stufe abbricht oder indem man ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen bildet oder indem man besagtes Ausgangsmaterial in Form eines reaktiven Derivats oder Salzes verwendet, oder indem man eine Verbindung, die durch den Prozess gemäß der Erfindung erhalten werden kann, produziert und die besagte Verbindung in situ prozessiert. In der bevorzugten Ausführungsform beginnt man mit jenen Ausgangsmaterialien, die zu den oben als bevorzugt beschriebenen Verbindungen führen.
  • Die Verbindungen der Erfindung, einschließlich ihrer Salze, können auch in Form von Hydraten gewonnen werden, oder ihre Kristalle können Z.B. die Lösungsmittel, die zur Kristallisation benutzt wurden, enthalten (gegenwärtig als Solvate).
  • Ausgangsmaterialien der Erfindung sind bekannt, kommerziell verfügbar oder können in Analogie zu oder gemäß Verfahren, die auf dem Gebiet bekannt sind, synthetisiert werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in mehreren tautomeren Formen dargestellt werden, z.B. wie unten dargestellt:
    Figure 00200001
  • Die Erfindung schließt ausdrücklich alle tautomeren Formen der Verbindungen, die hierin beschrieben werden, ein.
  • Alle Kristallformen der Verbindungen, die hier beschrieben werden, sind ausdrücklich in der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Eine Verbindung gemäß irgendeiner der Formeln, die hier skizziert werden, kann gemäß des Prozesses, der hier beschrieben wird, synthetisiert werden. Beim Prozess, der hier beschrieben wird, können die Schritte in einer anderen Reihenfolge durchgeführt werden, und es können je nach Notwendigkeit von zusätzlichen Schutz- oder Entschützungsschritten folgen bzw. nach diesen ablaufen. Die Prozesse können weiterhin die Verwendung von geeigneten Reaktionsbedingungen umfassen, einschließlich inerter Lösungsmittel, zusätzlicher Reagenzien, wie Basen (z.B. LDA, DIEA, Pyridin, K2CO3 und ähnliche), Katalysatoren, und Salzformen der obigen. Die Intermediate können isoliert werden oder in situ weitergeführt werden, mit oder ohne Reinigung. Reinigungsmethoden sind auf dem Gebiet bekannt und schließen z.B. Kristallisation, Chromatographie (Flüssig- und Gasphase, simulated moving bed ("SMB")), Extraktion, Destillation, Triturierung, Reverse-Phasen-HPLC und ähnliche ein. Reaktionsbedingungen, wie Temperatur, Dauer, Druck und Atmosphäre (Inertgas oder Umgebungsbedingungen), sind auf dem Gebiet bekannt und können wie für die Reaktion geeignet angepasst werden.
  • Wie es von dem Fachmann auf dem Gebiet eingesehen werden kann, ist das unten angegebene Syntheseschema nicht dafür vorgesehen, eine umfassende Liste aller Möglichkeiten, nach denen die Verbindungen, die in dieser Anmeldung beschrieben und beansprucht werden, synthetisiert werden können, zu umfassen. Weitere Verfahren werden dem durchschnitten Fachmann auf dem Gebiet offensichtlich sein. Zusätzlich können die verschiedenen Syntheseschritte, die oben beschrieben sind, in einer anderen Reihenfolge oder Abfolge durchgeführt werden, um die gewünschten Verbindungen zu ergeben. Synthetisch- chemische Umwandlungen und Schutzgruppenmethoden (Schutz und Entschützung), die nützlich sind bei der Synthese der Inhibitorverbindungen, die hier beschrieben sind, sind auf dem Gebiet bekannt und schließen z.B. jene ein, die in R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ausgabe, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser und M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky und A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2. Auflage (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 1984; J. Seyden-Penne: Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2. Auflage, Wiley-VCH, 1997; und L. Paquette, Hrsg., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) beschrieben sind.
  • Die folgenden Beispiele enthalten detaillierte Verfahrensbeschreibungen für die Herstellung der Verbindungen der Erfindung. Diese detaillierten Beschreibungen werden nur zu illustrativen Zwecken präsentiert und sind nicht als Einschränkungen des Umfangs der Erfindung vorgesehen.
  • Wo nicht anders angemerkt, wurden alle Materialien von kommerziellen Lieferanten erhalten und ohne weitere Reinigung benutzt. Wasserfreie Lösungsmittel, wie DMF, THF, CH2Cl2 und Toluol, wurden von der Aldrich Chemical Company bezogen. Alle Reaktionen, die Luft- oder flüssigkeitssensitiven Verbindungen mit einbezogen, wurden unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Flashchromatographie wurde durchgeführt unter Benutzung von Aldrich Chemical Company Silikagel (200-400 mesh, 60A) oder von Biotage-vorgepackten Säulen. Dünnschichtchromatographie (DC) wurde mit Analtech-Gel-DC-Platten (250 μm) durchgeführt. Präparative DC wurde mit Analtech-Silikagel-Patten (1000 bis 2000 μm) durchgeführt. Präparative HPLC wurde auf einem Beckman- oder Waters-HPLC-System mit 0,1 % TFA/H2O und 0,1 % TFA/CH3CN als mobiler Phase ausgeführt. Die Flussrate lag bei 20 ml/min und ein Gradientenverfahren wurde benutzt. 1H-NMR-Spektren wurden mit superleitenden FT-NMR-Spektrometern, die bei 400 MHz arbeiteten oder einem Varian 300 MHz-Instrument bestimmt. Chemische Verschiebungen sind in ppm feldabwärts gegenüber dem internen Standard Tetramethylsilan ausgedrückt. Alle Verbindungen zeigten NMR-Spektren, die mit den ihnen zugewiesenen Strukturen vereinbar waren. Massenspektren (MS) wurden auf einem Perkin Elmer-SCIEX API 165-Elektronenspraymassenspektrometer (positiv und/oder negativ) oder auf einem HP 1100 MSD LC-MS mit Elektronenspray-Ionisation und Quadrupoldetektion bestimmt. Alle Verhältnisangaben sind gemäß dem Gewicht und Temperaturen sind in Grad Celsius, wenn nicht anders angegeben.
  • Die folgenden Abkürzungen werden benutzt:
    • CH2C12
    – Dichlormethan
    DiEA
    – Diisopropylethylamin
    sDMAP
    – 4-(Dimethylamino)pyridin
    DMF
    – Dimethylformamid
    DMAC
    – N,N-Dimethylacetamid
    EtOAc
    – Ethylacetat
    EtCH
    – Ethanol
    g
    – Gramm
    h
    – Stunde
    H2
    – Wasserstoff
    H2O
    – Wasser
    HCl
    – Salzsäure
    HOAc, AcOH
    – Essigsäure
    IpOH
    – Isopropanol
    MeOH
    – Methanol
    mg
    – Milligramm
    ml
    – Milliliter
    Na2SO4
    – Natriumsulfat
    NaHCO3
    – Natriumhydrogencarbonat
    Na2CO3
    – Natriumcarbonat
    NaCl
    – Natriumchlorid
    Pd/C
    – Palladium auf Kohle
    RT
    – Raumtemperatur
    SiO2
    – Silicat
    Schema 22
    Figure 00230001
  • Substituierte Indoline werden wie z.B. durch die Verfahren, die in Schema 22 beschrieben sind, hergestellt. Substituierte Acetamide 69 werden durch die Acylierung von Halogen-5-nitroanilinen 68 (worin LG Brom oder Chlor, vorzugsweise Chlor ist) mit einem Acylierungsagens, wie Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, unter Standardkopplungschemie, wie mit DIEA und DMAP, bei einer Temperatur, die etwa der Raumtemperatur entspricht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie CH2Cl2, DMF und/oder DMAC, hergestellt. Das N-(2-Methylprop-2-enyl)acetamid 70 wird aus dem Acetamid 69, z.B. durch basische Behandlung, wie NaH, in wasserfreiem DMF und einem 3-Halogen-2-methylpropen, wie 3-Brom-2-methylpropen oder 3-Chlor-2-methylpropen, bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und RT und vorzugsweise bei RT hergestellt; oder mit CsCO3 bei einer Temperatur über RT, vorzugsweise über ungefähr 50°C und noch mehr bevorzugt über ungefähr 60°C. Cyclisierung des N-(2-Methylprop-2-enyl)acetamids 70, z.B. durch die Heck-Reaktion (Behandlung mit Pd(OAc)2 in der Gegenwart von Base, z.B. Tetraethylammoniumchlorid, Natriumformiat und NaOAc) bei einer Temperatur von ungefähr 50°C und vorzugsweise bei ungefähr 80°C, ergibt das geschützte (3,3-Dimethyl-2,3-dihydroindol-1-yl)ethanon 71. Entschützung, z.B. mit einer starken Säure, wie z.B. AcOH auf HCl, bei einer Temperatur oberhalb ungefähr 50°C und vorzugsweise bei ungefähr 70 bis 80°C, ergibt das 3, 3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydroindol-1-yl 72. Alternativ kann das geschützte Dihydro-6-nitroindolin 71 reduziert werden, wie z.B. mit Fe oder mit 10 % Pd/C, in der Gegenwart eines Überschusses an NH4CO2H oder mit H2 in der Gegenwart eines Katalysators, um das geschützte Dihydro-6-aminoindolin 71a zu bilden.
  • Referenzbeispiel 82
    Figure 00240001
  • 2-[(Pyridin-4-ylmethyl)amino]-N-(3-trifluormethylphenyl)nicotinamid
  • Schritt A: Herstellung von (2-Chlor(3-pyridinyl))-N-(3-trifluormethylphenyl)carboxamid
  • 2-Chlorpyridin-3-carbonylchlorid (18,02 g, 0,102 mol) in CH2Cl2 (100 ml) wurde tropfenweise (über einen Zugabetrichter) zu einer gerührten Lösung von 3-(Trifluormethyl)anilin (15,00 g, 0,093 mol) und DIEA (24,39 ml, 0,14 mol) in CH2Cl2 (500 ml) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde langsam auf RT erwärmt. Die Reaktion ging 18 h lang weiter, bevor mehrere Male mit einer wässrigen gesättigten NaHCl3-Lösung bzw. Sole gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde über Silikagel mit EtOAc/Hexan (2:1) als Eluens gereinigt, so dass das Amid als weißer Feststoff (26,08 g) übrig blieb. MS: (ES+) 301 (m + 1)+; (ES-): 299 (M – 1)–. Berechnet für C13H8ClF3N2O: 300,03.
  • Schritt B: Herstellung von N-[3-Trifluormethylphenylphenyl]{2-[(4-pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}carboxamid-Hydrochlorid
  • Das Amid (10,0 g, 0,033 mol, Schritt A) und 4-Aminomethylpyridin (10,81 g, 0,10 mol) wurden vereinigt und bei 120°C 4 h lang erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde der Rückstand mit EtOAc gelöst und mehrere Mal mit einer wässrigen NaHCO3-Lösung bzw. Sole gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und verdampft. Das rohe gelbe Öl wurde über Silikagel mit EtOAc als Eluens gereinigt, um ein bernsteinfarbenes Öl (10,9 g) zurückzulassen. Die freie Base wurde in MeOH (20 ml) aufgelöst und mit einer HCl-gesättigten etherischen Lösung (1,0 Äq) behandelt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, um das Salz als weißen Feststoff zu hinterlassen. Das HCl-Salz wurde im Vakuum bei 30°C 24 h getrocknet. MS: (ES+) 373 (M + 1)+; (ES–): 371 (M – 1)–. Berechnet für C19H15F3N4O – 372,12.
  • Beispiel 133
    Figure 00250001
  • N-(3,3-Dimethylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}carboxamid
  • Schritt A – Herstellung von 1-Acetyl-6-amino-3,3-dimethylindolin 1-Acetyl-3,3-dimethyl-6-nitroindolin (250 mg) wurde in MeOH (20 mL) aufgelöst, und die Lösung wurde 10 min lang mit H2 durchblubbert. 10 % Pd/C (50 mg) wurde zugegeben, und die Mischung wurde unter H2 über Nacht gerührt. Die Mischung wurde durch Celite® gefiltert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel mit 1:1 EtOAc:CH2Cl2 gereinigt, um die Titelverbindung als weißes kristallines Material zu gewinnen. MS: 205 (M + 1). Berechnet für C12H16N2O – 204,27.
  • Schritt B – Herstellung von N-(1-Acetyl-3,3-dimethylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Acetyl-6-amino-3,3-dimethylindolin (Schritt A) gemäß dem Verfahren, das in Referenzbeispiel 82 beschrieben wird, hergestellt.
  • Schritt C – Herstellung von N-(3,3-Dimethylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(1-Acetyl-3,3-dimethylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}carboxamid (Schritt B) durch das Deacylierungsverfahren, das in Referenzbeispiel 993 beschrieben ist, hergestellt. MS: 374 (M + 1). Berechnet für C22H23N5O – 373,45. Referenzbeispiel 865
    Figure 00260001
  • 2-{[2-(1-Isopropylazetidin-3-ylmethoxy)pyridin-4-ylmethyl]amino}-N-(4-trifluormethylphenyl)nicotinamid
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-N-(4-trifluormethylphenyl)nicotinamid (107 mg) und [2-(1-Isopropylazetidin-3-ylmethoxy)pyridin-4-yl]methylamin (89 mg) und NaHCO3 (95 mg) wurde in IpOH (10 ml) gelöst und 18 h lang auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Mischung mit EtOAc (50 ml) verdünnt, was zur Bildung eines Präzipitats führte, welches filtriert wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (20 % (12 N NH3/MeOH)/EtOAc) gereinigt, um das Produkt als hell-gelbes Öl zu ergeben. M + H 550,1; berechnet: 499,2.
  • Die folgende Verbindung (Referenzbeispiel 871) wurde gemäß der oben beschriebenen Methode synthetisiert.
  • (Referenzbeispiel 871) N-(1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-({2-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy]pyridin-4-ylmethyl}amino)-nicotinamid. M + H berechnet 556.
  • Referenzbeispiel 993
    Figure 00270001
  • N-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-({2-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy]pyridin-4-ylmethyl}amino)nicotinamid
  • N-(1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-({2-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy]pyridin-4-ylmethyl}amino)nicotinamid (300 mg, Referenzbeispiel 871) wurde in konzentrierter HCl (20 ml) und EtOH (20 ml) aufgelöst und 4 h lang auf 70°C erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mit gesättigter NaHCO3 und CH2Cl2 verdünnt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. M + H 515. Berechnet für C30H38N6O2: 514.
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen dieser Erfindung können durch eine Anzahl pharmakologischer in vitro-Assays bekräftigt werden. Die exemplarischen pharmakologischen Assays, die folgen, wurden mit den Verbindungen gemäß der Erfindung und ihren Salzen durchgeführt. Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten Hemmung der KDR-Kinase bei Dosen von weniger als 50 μM.
  • Biologische Evaluation
  • HUVEC-Proliferationsassay
  • Humane Umbilical-Venenendothelzellen werden von Clonetics, Inc. als kryokonservierte Zellen, die von einem Pool von Donoren gewonnen wurden, gekauft. Diese Zellen, werden bei Passage 1 aufgetaut und in EBM-2-komplettem Medium bis Passage 2 oder 3 expandiert. Die Zellen werden trypsinisiert, in DMEM + 10 % FBS + Antibiotika gewaschen und bei 1000 U/min 10 min lang zentrifugiert. Vor der Zentrifugation der Zellen wird eine kleine Menge für eine Zellzählung abgenommen. Nach der Zentrifugation wird das Medium verworfen, und die Zellen in dem geeigneten Volumen an DMEM + 10 % FBS + Antibiotika resuspendiert, um eine Konzentration von 3 × 105 Zellen/ml zu erreichen. Eine weitere Zellzählung wird durchgeführt, um die Zellkonzentration zu bestätigen. Die Zellen werden auf 3 × 104-Zellen/ml in DMEM + 10 % FBS + Antibiotika verdünnt, und 100 μl Zellen werden einer 96 Well-Platte zugegeben. Die Zellen werden bei 37°C 22 h lang inkubiert.
  • Vor der Beendigung der Inkubationszeit werden Verdünnungen der Verbindung vorbereitet. Fünfpunkt-, fünffach-serielle Verdünnungen werden in DMSO hergestellt, bei Konzentrationen, die 400-fach größer sind als die gewünschten Endkonzentrationen. 2,5 μl jeder Verbindungsverdünnung werden weiter in insgesamt 1 ml DMEM + 10 % FBS + Antibiotika (400x Verdünnung) verdünnt. Medium, das 0,25 % DMSO enthält, wird auch für die 0 μM Verbindungsprobe vorbereitet. Zum 22-Stunden-Zeitpunkt wird das Medium von den Zellen entfernt und 100 μl jeder Verbindungsverdünnung werden zugegeben. Die Zellen werden bei 37°C 2 bis 3 h lang inkubiert.
  • Während der Verbindungs-Vorinkubations-Periode werden die Wachstumsfaktoren auf die geeigneten Konzentrationen verdünnt. Lösungen von DMEM + 10 % FBS + Antibiotika, die entweder VEGF oder bFGF mit folgenden Konzentrationen enthalten: 50, 10, 2, 0,4, 0,08 und 0 ng/ml werden vorbereitet. Für die Verbindungsbehandelten Zellen werden Lösungen von VEGF von 550 ng/ml bzw. bFGF von 220 ng/ml für 50 ng/ml bzw. 20 ng/ml Endkonzentrationen hergestellt, da 10 μl von jeder den Zellen zugegeben werden (110 μl Endvolumen). Zur geeigneten Zeit nach Zugabe der Verbindungen werden die Wachstumsfaktoren zugegeben. VEGF wird einem Satz an Platten zugegeben, während bFGF einem anderen Satz an Platten zugegeben wird. Für die Wachstumsfaktor-Kontrollkurven werden die Medien der Wells B4-G6 der Platten 1 und 2 durch Medien ersetzt, die VEGF oder bFGF in unterschiedlichen Konzentrationen (50 – 0 ng/ml) enthalten. Die Zellen werden bei 37°C zusätzliche 72 h inkubiert.
  • Nach Beendigung der 72 h-Inkubationszeit wird das Medium entfernt und die Zellen zweimal in PBS gewaschen. Nach dem zweiten Waschschritt mit PBS werden die Platten sanft ausgeklopft, um überschüssiges PBS zu entfernen, und die Zellen werden wenigstens 30 min lang bei –70°C abgestellt. Die Zellen werden aufgetaut und unter Benutzung des CyQuant-Fluoreszenzfarbstoffs (Molecular Probes C-7026) den Empfehlungen des Herstellers folgend analysiert. Die Platten werden auf einer Victor-Wallac 1420-Workstation bei 485 nm/530 nm (Exzitation/Emission) eingelesen.
  • Rohdaten werden gesammelt und mit Hilfe einer 4-Parameter-Angleichungsgleichung in XLFit analysiert. IC50-Werte werden dann bestimmt.
  • Beispiel 133 hemmte die VEGF-stimulierte HUVEC-Proliferation auf einem Niveau unterhalb 50 nM.
  • Angiogenesemodell
  • Um die Effekte der vorliegenden Verbindungen auf die Angiogenese in vivo zu testen, werden selektive Verbindungen im Ratten-Mikrotaschen-Modell der Cornea-Neovaskularisation oder dem Angiogenese-Assay von Passaniti, Lab. Invest., 67, 519-28 (1992) getestet.
  • Ratten-Mikrotaschenmodell der Cornea-Neovaskularisation
  • In Life-Aspekte: Weibliche Sprague Dawley-Ratten mit einem Gewicht von ungefähr 250 g wurden in eine von fünf Behandlungsgruppen randomisiert. Die Vorbehandlung mit dem Vehikel oder der Verbindung wurde oral verabreicht, 24 h vor dem chirurgischen Eingriff, und dann einmal täglich, insgesamt weitere 7 Tage lang fortgesetzt. Am Tag des chirurgischen Eingriffs wurden die Ratten in einer Isofluorangaskammer (die 2,5 Liter/min Sauerstoff + 5 % Isofluoran lieferte) temporär anästhetisiert. Ein Othoskop wurde dann auf der Innenseite des Mundes des Tieres positioniert, um die Stimmbänder sichtbar zu machen. Ein am Ende abgestumpfter Draht wurde bis zwischen die Stimmbänder vorgeschoben und als Führung für die Positionierung eines endotrachealen Teflonschlauches (Small Parts Inc. TFE-Standard Wall R-SWTT-18) benutzt. Ein Volumen-kontrolliertes Beatmungsgerät (Harvard Apparatus, Inc. Modell 683) wurde an den endotrachialen Schlauch angeschlossen, um eine Mischung von Sauerstoff und 3 % Isofluoran abzugeben. Nachdem tiefe Anästhesie erreicht war, wurden die Schnurrhaare kurz geschnitten und die Gebiete um die Augen, wie auch die Augen, vorsichtig mit Betadin-Seife gewaschen und mit steriler Saline ausgespült. Die Hornhäute wurden mit ein bis zwei Tropfen Proparacain-HCl ophthalmologischer örtlich-betäubender Lösung (0,5 %) (Bausch und Lomb Pharmaceuticals, Tampa, FL) zur Befeuchtung benetzt. Die Ratte wurde dann unter das Dissektionsmikroskop gelegt, und die Cornea-Oberfläche wurde in Fokus gebracht. Ein vertikaler Einschnitt wurde unter Benutzung eines Diamantklingenmessers an der Mittellinie der Cornea angebracht. Unter Benutzung von feinen Scheren, um die Bindegewebslagen des Stromas zu trennen, wurde eine Tasche angebracht, die tunnelförmig auf den Limbus corneae hin ausgerichtet war. Der Abstand zwischen dem Apex der Tasche und dem Limbus betrug ungefähr 1,5 mm. Nachdem die Tasche angebracht war, wurde die eingeweichte Nitrocellulose-Filterscheibe (Gelman Sciences, Ann. Arbor MI.) unter die Lippe der Tasche eingeführt. Diese chirurgische Prozedur wurde an beiden Augen ausgeführt. Scheiben, die mit rHu-bFGF vollgesaugt waren, wurden im rechten Auge angebracht, und die rHu-VEGF-getränkten Scheiben wurden im linken Auge angebracht. Vehikel-getränkte Scheiben wurden in beiden Augen angebracht. Die Scheibe wurde in der richtigen Distanz von den Blutgefäßen des Limbus in die richtige Position gebracht. Eine ophthalmologische Antibiotikasalbe wurde auf das Auge aufgebracht, um Austrocknen und Infektion zu verhindern. Nach 7 Tagen wurden die Ratten durch CO2-Erstickung euthanisiert, und die Augäpfel herausgeschnitten. Die retinale Hemisphäre des Auges wurde mit einem Fenster versehen, um die Fixierung zu erleichtern, und das Auge wurde über Nacht in Formalin eingelegt.
  • Post-Mortem-Aspekte: Nach 24 Stunden in der Fixierungslösung wurde die corneale Interessenregion aus dem Auge herausgeschnitten, indem feine Pinzetten und eine Rasierklinge benutzt wurden. Die retinale Hemisphäre wurde abgeschnitten, und die Linse herausgenommen und verworfen. Die Cornea-Kuppel wurde in zwei geschnitten und die überflüssige Cornea weggeschnitten. Die Iris, Bindehaut und die assoziierten Drüsen des Limbus wurden dann vorsichtig weggezupft. Abschließende Schnitte wurden gemacht, um ein Quadrat von 3 × 3 mm zu schaffen, das die Scheibe, den Limbus und die gesamte Neovaskularisationszone enthielt.
  • Grobe Bilddokumentation: Die Cornea-Präparate wurden digital unter Verwendung einer Sony CatsEye DKC5000-Kamera (A.G. Heinz, Irvine, CA), die an einem Nikon SMZ-U-Stereomikroskop angesetzt war (A.G. Heinz) fotografiert. Die Corneas wurden in destilliertes Wasser eingetaucht und mit Hilfe von Transillumination bei einer Vergrößerung von annähernd 5,0 Durchmessern fotografiert.
  • Bildanalyse: Numerische Endpunkte wurden unter Benutzung digitaler Mikroskopbilder, die von den whole mount Corneas aufgenommen wurden, nachdem sie zugeschnitten waren, generiert, und wurden zur Bildanalyse mit dem Metamorph-Bildanalysesystem (Universal Imaging Corporation, West Chester PA) verwendet. Drei Messungen wurden vorgenommen: die Distanz der Scheibenpositionierung vom Limbus, die Anzahl der Blutgefäße, die eine 2,0 mm-senkrechte Linie auf der Mitte der Scheibenpositionierungsdistanz kreuzten, und Prozent Blutgefäßfläche der Diffusion, die nach dem Schwellenverfahren bestimmt wurde.
  • Generelle Formulierungen:
  • 0,1 % BSA in PBS-Vehikel: 0,025 g BSA wurden 25,0 ml steriler 1X-Phosphat-gepufferter Saline zugefügt, bis zur vollständigen Auflösung sanft geschüttelt und bei 0,2 μm gefiltert. Individuelle 1,0 ml-Proben wurden in 25 Wegwerfgefäße aliquotiert und bei –200C bis zur Benutzung gelagert. Für die rHu-bFGF-Scheiben wurde ein Gefäß dieser 0,1 %igen BSA-Lösung bei Raumtemperatur auftauen gelassen. Nach dem Auftauen wurden 10 μl einer 100 mM-Stammlösung DTT zu dem 1 ml BSA-Gefäß zugegeben, um eine Endkonzentration von 1 mM DTT in 0,1 % BSA zu ergeben.
  • rHu-VEGF-Verdünnungen:
  • Vor der Scheibenimplantationschirurgie wurden 23,8 μl des obigen 0,1 %igen BSA-Vehikels zu einem Gefäß mit 10 μg rHu-VEGF in lyophilisierter Form zugegeben, was eine Endkonzentration von 10 μM ergab.
  • RHu-bFGF: Stammkonzentration von 180 ng/μl:
  • R&D rHu-bFGF: 139 μl des obigen geeigneten Vehikels zu dem 25 μg Lyophilisat-enthaltendem Gefäß zugegeben. 13,3 μl des [180 ng/μl]-Stammlösungsgefäßes und Zugabe von 26,6 μl des Vehikels, um eine Endkonzentration von 3,75 μM zu ergeben.
  • Nitrocellulose-Scheibenpräparation: Die Spitze einer 20-Gauge-Nadel wurde gerade abgeschnitten und mit Schmirgelpapier poliert, um ein Stanzwerkzeug zu schaffen. Diese Spitze wurde dann benutzt, um Scheiben von ca. 0,5 mm Durchmesser aus Nitrocellulosefilterpapierbögen (Gelman Sciences) herauszuschneiden. Die hergestellten Scheiben wurden dann in Eppendorf-Mikrozentrifugengefäße eingelegt, die Lösungen von 0,1 % BSA in PBS-Vehikel oder 10 μM rHu-VEGF (R&D Systems, Minneapolis, MN) oder 3,75 μM rHu-bFGF (R&D Systems, Minneapolis, MN) enthielten und 45 bis 60 min lang einweichen gelassen, bevor sie benutzt wurden. Jede Nitrocellulose-Filterscheibe absorbiert ungefähr 0,1 μl Lösung.
  • Im Ratten-Mikrotaschen-Assay werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Angiogenese bei Dosen von weniger als 50 mg/kg/Tag hemmen. Tumormodell
  • A431-Zellen (ATCC) werden in Kultur expandiert, geerntet und subkutan in 5 bis 8 Wochen alte weibliche Nacktmäuse (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n = 5-15) eingespritzt. Darauffolgende Verabreichung der Verbindung durch orale Zwangsfütterung (10 bis 200 mpk/Dosis) beginnt irgendwann zwischen Tag 0 und Tag 29 nach der Tumorinduktion und wird im Allgemeinen einmal oder zweimal täglich für die Dauer des Experimentes fortgesetzt. Der Verlauf des Tumorwachstums wird über dreidimensionale Messung mit einer Schieblehre verfolgt und als Funktion der Zeit aufgezeichnet. Die initiale statistische Analyse bedient sich der repeated measures analysis of variance (RMANOVA), gefolgt durch Scheffe-post hoc-Testung für multiple Vergleiche. Das Vehikel allein (Ora-Plus, pH 2,0) dient als negative Kontrolle. Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei Dosen von weniger als 150 mpk aktiv.
  • Rattenmodell der adjuvanten Arthritis:
  • Das Rattenmodell der adjuvanten Arthritis (Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956)) wird benutzt, um die antiarthritische Aktivität von Verbindungen der Formel I oder Salzen davon zu testen. Adjuvante Arthritis kann behandelt werden, indem man zwei unterschiedliche Dosierungsschemata verwendet: entweder (i) Startzeit der Immunisierung mit dem Adjuvans (prophylaktische Dosierung); oder von Tag 15 an, wenn die arthritische Reaktion schon etabliert ist (therapeutische Dosierung). vorzugsweise wird ein therapeutisches Dosierungsschema benutzt.
  • Rattentest der Carrageenan-induzierten Analgesie
  • Der Rattentest der Carrageenan-induzierten Analgesie wurde mit Materialien, Reagenzien und Prozeduren, im Wesentlichen wie bei Hargreaves et al. (Pain, 32, 77 (1988)) durchgeführt. Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden wie früher für den Carrageenan-Fußsohlenödemtest beschrieben, behandelt. Drei Stunden nach der Injektion des Carrageenans wurden die Ratten in einen speziellen Plexiglas-Container gesetzt, der einen transparenten Boden und eine Hochintensitätslampe als Quelle für ausstrahlende Hitze, die unter dem Boden positioniert werden konnte, hatte. Nach einer anfänglichen 20 min-Periode wurde die thermische Stimulation, entweder am injizierten Fluss oder am contralateralen, nicht-injizierten Fuß begonnen. Eine fotoelektrische Zelle schaltete die Lampe und die Stoppuhr ab, wenn der Lichtstrahl durch Zurückziehen der Pfote unterbrochen wurde. Die Zeit, bis die Ratte ihren Fuß zurückzieht, wurde gemessen. Die Zeitverzögerung bis zum Zurückziehen in Sekunden wurde für die Kontrollund die Wirkstoff-behandelten Gruppen ermittelt, und die prozentuale Hemmung des Zurückziehens des hyperalgetischen Fußes bestimmt. Formulierungen Auch von dieser Erfindung umfasst, ist eine Klasse pharmazeutischer Zusammensetzungen, die die aktiven Verbindungen des Anspruchs 1 zusammen mit einem oder mehreren nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvanzien (hier zusammenfassend als "Trägermaterialien" bezeichnet) und, falls gewünscht, andere Wirkstoffe umfasst. Die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung können auf jeder geeigneten Route, vorzugsweise in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die an solch eine Route angepasst ist, und in einer Dosis, die für die beabsichtigte Behandlung effektiv ist, verabreicht werden. Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können Z.B. oral, mukosal, topisch, rektal, pulmonal, wie durch ein Inhalationsspray, oder parenteral, einschließlich intravaskulär, intravenös, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär, intrasternal und über Infusionstechniken in Dosiseinheitsformulierungen, die gewöhnlich verwendete pharmazeutisch akzeptable Träger, Adjuvanzien und Vehikel enthalten, verabreicht werden.
  • Die pharmazeutisch aktiven Verbindungen dieser Erfindung können in Übereinstimmung mit konventionellen Methoden der Pharmazie prozessiert werden, um medizinische Agenzien für die Verabreichung an Patienten, einschließlich Menschen und anderer Säugetiere, herzustellen.
  • Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die Form z.B. einer Tablette, Kapsel, Suspension oder Flüssigkeit annehmen. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit gemacht, die eine bestimmte Menge des Wirkstoffs enthält. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Zum Beispiel können diese eine Wirkstoffmenge von ungefähr 1 bis 2.000 mg enthalten, vorzugsweise von ungefähr 1 bis 500 mg oder 5 bis 1.000 mg. Eine geeignete tägliche Dosis für einen Menschen oder einen anderen Säuger kann abhängig vom Zustand des Patienten oder anderer Faktoren stark schwanken, aber wiederum durch Anwendung von Routinemethoden bestimmt werden.
  • Die Menge an Verbindungen, die verabreicht werden. und das Dosisregime für die Behandlung eines Krankheitszustands mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung, hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich des Alters, Gewichts, Geschlechts und des medizinischen Zustands des Subjekts, der Art der Krankheit, der Schwere der Krankheit, der Route und Häufigkeit der Verabreichung, und der speziellen Verbindung, die angewandt wird. Daher kann das Dosierungsregime stark variieren, aber routinemäßig mit Hilfe von Standardmethoden bestimmt werden. Eine tägliche Dosis von ungefähr 0,01 bis 500 mg/kg, vorzugsweise zwischen ungefähr 0,1 und ungefähr 50 mg/kg und mehr bevorzugt ungefähr 0,1 und ungefähr 20 mg/kg Körpergewicht kann geeignet sein. Die tägliche Dosis kann in 1 bis 4 Dosen pro Tag verabreicht werden.
  • Für therapeutische Zwecke werden die aktiven Verbindungen dieser Erfindung gewöhnlicherweise mit einem oder mehreren Adjuvanzien, die für die jeweilige Route der Verabreichung geeignet sind, kombiniert. Falls sie oral verabreicht werden, können die Verbindungen mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkanwasserstoffsäuren, Cellulosealkylestern, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Kalziumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäure, Gelatine, Gummi arabikum, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol, vermengt werden, und dann für eine bequeme Verabreichung tablettiert oder verkapselt werden. Solche Kapseln oder Tabletten können eine kontrollierte Freisetzungsformulierung enthalten, wie sie durch eine, Dispersion der aktiven Verbindung in Hydroxypropylmethylcellulose bereitgestellt werden kann.
  • Im Falle von Psoriasis und anderen Hautzuständen kann es vorzuziehen sein, eine topische Zubereitung der Verbindungen dieser Erfindung auf die betroffene Fläche zwei- bis viermal am Tag aufzutragen.
  • Formulierungen, die für topische Verabreichung geeignet sind, schließen flüssige oder halbflüssige Präparationen, die für eine Durchdringung der Haut geeignet sind (z.B. Einreibemittel, Lotionen, Salben, Cremes oder Pasten) und Tropfen, die für die Verabreichung ins Auge, Ohr oder die Nase geeignet sind, ein. Eine geeignete topische Dosis eines Wirkstoffs einer Verbindung der Erfindung ist 0,1 mg bis 150 mg einbis viermal, vorzugsweise ein- oder zweimal, täglich verabreicht. Für die topische Verabreichung kann der Wirkstoff von 0,001 % bis 10 % G/G, z.B. von 1 % bis 2 % nach Gewicht der Formulierung umfassen, obwohl er bis zu 10 % G/G, aber vorzugsweise nicht mehr als 5 % G/G, und noch bevorzugter von 0,1 % bis 1 % der Formulierung umfassen kann.
  • Wenn sie in einer Salbe formuliert werden, können die Wirkstoffe mit einer paraffinischen oder wassermischbaren Salbenbasis verwendet werden. Alternativ können die Wirkstoffe in einer Creme mit einer bi-in-Wasser-Cremebasis formuliert werden. Falls gewünscht, kann die wässrige Phase der Cremebasis z.B. wenigstens 30 % G/G eines Polyalkohols, wie Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin, Polyethylenglykol und Mischungen davon einschließen. Die topische Formulierung kann wünschenswerterweise eine Verbindung einschließen, die die Absorption oder Penetration des Wirkstoffs durch die Haut oder andere betroffene Gebiete verstärkt. Beispiele solcher Hautpenetrationsverstärker schließen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoga ein.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch durch ein transdermales System verabreicht werden. Vorzugsweise wird eine transdermale Verabreichung dadurch erzielt werden, dass ein Pflaster, entweder vom Typ mit Reservoir und poröser Membran, oder von der Variante mit solider Matrix, verwendet wird. In beiden Fällen wird das aktive Agens kontinuierlich aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in die für das aktive Agens permeable Klebeschicht, die mit der Haut oder Schleimhaut des Empfängers in Kontakt ist, geliefert. Falls das durch die Haut absorbiert wird, wird dem Rezipienten ein kontrollierter und prädeterminierter Fluss des Wirkstoffs verabreicht. Im Falle von Mikrokapseln, kann das Einkapselungsagens auch als die Membran fungieren.
  • Die ölige Phase der Emulsionen dieser Erfindung kann aus bekannten Ingredienzien in bekannter Weise zusammengesetzt werden. Während die Phase nur einen Emulgator umfassen kann, kann sie auch eine Mischung aus wenigstens einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder mit sowohl einem Fett und einem Öl umfassen. Vorzugsweise wird ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator, der als Stabilisator wirkt, eingeschlossen. Ebenfalls vorzugsweise werden sowohl ein Öl als auch ein Fett eingeschlossen. Zusammen bilden die Emulgator(en) mit oder ohne Stabilisator(en) das sogenannte Emulgatorwachs, und das Wachs zusammen mit dem Öl und Fett bilden die sogenannte Emulgatorsalbenbasis, die die öligdisperse Phase der Cremeformulierungen bildet. Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren, die für den Gebrauch bei Formulierungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat, Natriumlaurylsulfat, Glyceryldistearat allein oder mit einem Wachs, oder anderen Materialien, die auf dem Gebiet gut bekannt sind, ein.
  • Die Auswahl an geeigneten ölen oder Fetten für die Formulierung basiert darauf, die gewünschten kosmetischen Eigenschaften zu erhalten, da die Löslichkeit der aktiven Verbindung in den meisten ölen, die wahrscheinlich für pharmazeutische Emulsionsformulierungen gebraucht werden, sehr niedrig ist. Das heißt, dass die Creme vorzugsweise ein nichtfettiges, nicht-abfärbendes und waschbares Produkt mit einer geeigneten Konsistenz, um Herauslecken aus Tuben oder anderen Behältnissen zu verhindern, sein sollte. Gerad- oder verzweigtkettige mono- oder dibasische Alkylester, wie Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglykoldiester von Kokosnussfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat, oder eine Mischung von verzweigtkettigen Estern können benutzt werden. Diese können allein oder in Kombination, abhängig von den erforderlichen Eigenschaften, benutzt werden.
  • Alternativ können Lipide mit hohem Schmelzpunkt, wie weißes weiches Paraffin und/oder flüssiges Paraffin oder andere Mineralöle, benutzt werden.
  • Formulierungen, die für die topische Verabreichung für das Auge geeignet sind, schließen Augentropfen ein, bei denen die Wirkstoffe in einem geeigneten Träger gelöst oder suspendiert sind, speziell ein wässriges Lösungsmittel für die Wirkstoffe. Die Wirkstoffe sind vorzugsweise in solchen Formulierungen in einer Konzentration von 0,5 bis 20 %, vorteilhafterweise 0,5 bis 10 %, und insbesondere ungefähr 1,5 % G/G vorhanden.
  • Formulierungen für parenterale Verabreichung können in der Form wässriger oder nicht-wässriger, isotonischer steriler Injektionslösungen oder Suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Granulat hergestellt werden, wobei man einen oder mehrere der Träger oder Verdünnungsmittel, die für den Gebrauch in Formulierungen für orale Verabreichung erwähnt wurden, benutzt oder indem man andere geeignete Dispersions- oder Anfeuchtungsagenzien und Suspensionsagenzien benutzt. Die Verbindungen können in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid, Traganth und/oder unterschiedlichen Puffern aufgelöst werden. Andere Adjuvanzien und Verabreichungsarten sind auf dem Gebiet der Pharmazie gut und weit verbreitet bekannt. Die Wirkstoffe können auch durch Injektion als eine Zusammensetzung mit geeigneten Trägern, einschließlich Saline, Dextrose, oder Wasser, oder mit Cyclodextrin (d.h. Captisol), durch Co-Lösungsmittelsolubilisierung (d.h. Propylenglykol) oder durch mizellare Solubilisierung (d.h. Tween 80) verabreicht werden.
  • Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem untoxischen parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z.B. als Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Unter den akzeptablen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringers-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile unverdampfliche Öle konventionell als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium angewandt. Für diesen Zweck kann jedes milde unverdampfliche Öl, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, verwendet werden. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie Ölsäure, Anwendung bei der Herstellung von Injektionslösungen.
  • Für pulmonale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Aerosol oder mit einem Inhalator, einschließlich Trockenpulver-Aerosolen, verabreicht werden.
  • Zäpfchen für rektale Verabreichung des Wirkstoffs können durch Vermischung des Wirkstoffs mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipienten, wie Kokosbutter und Polyethylenglykolen, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest, aber bei rektalen Temperaturen flüssig sind, und daher im Rektum schmelzen und den Wirkstoff freisetzen werden, hergestellt werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann gewöhnlichen pharmazeutischen Behandlungen, wie Sterilisation, unterworfen werden, und/oder kann konventionelle Adjuvanzien, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Anfeuchtungsagenzien, Emulgatoren, Puffer usw. enthalten. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit Magensaft-resistenten Beschichtungen hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können ebenfalls Adjuvanzien, wie Befeuchtungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksmittel und Duftstoffe, umfassen.

Claims (11)

  1. Die Verbindung N-(3,3-Dimethylindolin-6-yl)(2-[(4-pyridylmethyl)-amino)(3-pyridyl)}carboxamid, dargestellt durch die folgende Formel:
    Figure 00380001
  2. Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung gemäß Anspruch 1.
  3. Pharmazeutisch annehmbare Salze gemäß Anspruch 2, die aus Hydrochlorid, Phosphat und Edisylat ausgewählt sind.
  4. Phosphatsalz der Verbindung von Anspruch 1.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung wie in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz wie in irgendeinem der Ansprüche 2 bis 4.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, ferner umfassend eine Verbindung, ausgewählt aus Mitteln vom antibiotischen Typ, Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, Hormonmitteln, immunologischen Mitteln, Mitteln vom Interferon-Typ und verschiedenen Mitteln.
  7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes gemäß irgendeinem der Ansprüche 2 bis 4 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 5 oder 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
  8. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes gemäß irgendeinem der Ansprüche 2 bis 4 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 5 oder 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit Angiogenese in Beziehung stehenden Krankheiten.
  9. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes gemäß irgendeinem der Ansprüche 2 bis 4 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 5 oder 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Neoplasie.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes gemäß irgendeinem der Ansprüche 2 bis 4 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 5 oder 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit KDR in Beziehung stehenden Störungen.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz gemäß irgendeinem der Ansprüche 2 bis 4 zur Verwendung in einem therapeutischen Behandlungsverfahren für den menschlichen oder tierischen Körper.
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