DE60221485T2

DE60221485T2 - Streifenvorrichtung für Lösungen

Info

Publication number: DE60221485T2
Application number: DE60221485T
Authority: DE
Inventors: Kenneth W. San Ramon Dick; Gary Union City Otake; Aaron Campbell Jessen
Original assignee: LifeScan Inc
Current assignee: LifeScan Inc
Priority date: 2001-11-28
Filing date: 2002-11-27
Publication date: 2008-04-17
Anticipated expiration: 2022-11-28
Also published as: US6676995B2; PL357432A1; IL152914A0; SG124248A1; EP1862223A1; HK1095554A1; EP1316367B1; DK1316367T3; TW200303796A; CN1422704A; IL152914A; CN1833783A; US20030099773A1; KR20030043771A; CA2413603C; RU2295394C2; EP1316367A1; US6689411B2; AU2002302050B2; HK1052892A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft Methoden zum Auftragen chemischer Verbindungen in Lösungsform auf Substrat. Die Erfindung ist insbesondere geeignet zum Auftragen von Lösung, die zur Verwendung bei der Herstellung von Reagensteststreifen auf Substrat getrocknet wird.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Untersuchungen zur Analytermittlung werden in einer Vielzahl von Anwendungen einschließlich klinischer Labortests, Selbsttests usw. verwendet, wo die Ergebnisse dieser Tests eine wichtige Rolle bei der Diagnose und Behandlung einer Vielzahl von Verfassungen spielen. Die üblicheren Analyten umfassen Glukose, Alkohol, Formaldehyd, L-Glutaminsäure, Glycerin, Galaktose, glykierte Proteine, Kreatinine, Ketonkörper, Ascorbinsäure, Milchsäure, Leucin, Apfelsäure, Brenztraubensäure, Harnsäure und Steroide. Analytermittlung wird oft im Zusammenhang mit physiologischen Flüssigkeiten wie Tränen, Speichel, Vollblut und aus Blut gewonnene Produkten durchgeführt. Als Reaktion auf die zunehmende Bedeutung der Analytermittlung wurden eine Vielzahl von Analytermittlungsverfahren und -vorrichtungen sowohl für die klinische Verwendung als auch für die Verwendung zuhause entwickelt. Viele Ermittlungsverfahren nutzen einen Reagensteststreifen, um Analyt in einer Probe nachzuweisen.
Bei der Herstellung von Reagensteststreifen werden üblicherweise ein oder mehrere Streifen des Reagens auf ein Substrat aufgebracht und getrocknet. Das Substrat umfaßt oft ein durchgängiges Band von Material, das aus einer Beschichtungsstation kommt, an Einrichtungen zum Trocknen des Reagens vorbeiläuft und auf eine Rolle aufgewickelt wird.
Beschichtetes Substrat wird dann oft mit anderen Elementen verbunden und vereinzelt, um einzelne Teststreifen herzustellen. In diesem Herstellungssystem ist die geeignete Aufbringung von Reagens auf das Substrat ein Bereich von besonderer Bedeutung.
Dies ist aus vielerlei Gründen wichtig, die von wirtschaftlichen Überlegungen bis zur Sicherheit reichen. Offensichtlicht führt Genauigkeit beim Auftragen des Reagens zu geringerer Verschwendung von Material, das oft teuer ist. Ferner führt die Fähigkeit, Reagensbeschichtung gleichmäßig aufzubringen, zu Teststreifen, die gleichmäßigere Ergebnisse liefern, was es einem Benutzer oder einem Arzt besser ermöglicht, angemessen zu reagieren.
Ob sie bei der Herstellung von Reagensteststreifen oder anderweitig verwendet wird, die vorliegende Erfindung ist besser geeignet, gleichmäßige und geregelte Lösungsstreifen herzustellen als bisherige Beschichtungsvorrichtungen. Bisherige Beschichtungsvorrichtungen – gegenüber denen die vorliegende Erfindung Verbesserung bietet – umfassen gerillte Rollenanordnungen und Beispiele wie die im britischen Patent Nr. 384,293 , dem kanadischen Patent Nr. 770,540 , dem russischen Patent Nr. 413,053 und den US-Patenten Nr. 3,032,008 , 3,886,898 und 4,106,437 dargelegten.
Gemäß der Beschreibung des Patents '437 stößt jeder der anderen Ansätze, auf die verwiesen wird, auf Schwierigkeiten, genaue Kontrolle der Streifenbreite und Erfassung zu erzielen. Ferner werden sie als übermäßig komplex und/oder schwer zu warten beschrieben.
Während die Vorrichtung im Patent '437 angeblich nicht an solchen Nachteilen leidet und in der Lage ist, die Beschichtung einer Bahn mit mehreren Streifen bei hoher Geschwindigkeit und mit einem hohen Genauigkeitsgrad auszuführen, wurde eine viel genauere Genauigkeit beobachtet, als die vorliegende Erfindung beim Aufbringen von Lösungen mit sehr niedriger Viskosität erprobt wurde. Ferner verträgt die vorliegende Erfindung mehr Abweichungen hinsichtlich der Konfiguration, sie toleriert größere Unregelmäßigkeit beim Abstand zwischen dem zu beschichtenden Substrat und dem(n) Punkt(en), an denen Lösung von der Düse abgegeben wird. Außerdem bietet die vorliegende Erfindung eine weit dauerhaftere Lösung, da keine zerbrechlichen Verlängerungen von der Düse eingesetzt werden.
Eine weitere von Troller Schweizer Engineering AG (Murganthal, Schweiz) hergestellte Düse zum Schlitzgießen ist der vorliegenden Erfindung in mancher Hinsicht ähnlicher als die im Patent '437 beschriebene Düse. Dank gewisser struktureller Ähnlichkeiten kann eine vergleichbare Leistung bei der Breite der aufgebrachten Streifen erzielt werden, wenn sie richtig eingestellt wird. Die Einstellung der Düse ist jedoch wegen der geschichteten Konstruktion der Vorrichtung oft schwierig. Auch wenn sie richtig eingestellt ist, führt die Verwendung vertikal ausgerichteter Abschnitte in der Düse jedoch zu erheblichen Dichtigkeitsproblemen bei der Beschichtung von Substrat mit Lösung mit niedriger Viskosität. Insbesondere wenn es teure Reagensmaterialien betrifft, ist solche Undichtigkeit eindeutig nachteilig. Undichtigkeit führt auch eine weitere Variable bei der Handhabung der Lösung ein, was es schwieriger macht, Streifen oder Bänder von Lösung mit gleichmäßiger Breite oder Dicke aufzutragen.
Vor der vorliegenden Erfindung wurden insbesondere die mit dem Schlitzguß von Lösung mit niedriger Viskosität verbundenen Herausforderungen nicht beachtet. Da die Erfindung selbst die erste bekannte Anwendung der Schlitzgußtechnik auf Lösungen mit niedriger Viskosität im Bereich von 0,50 bis 5,0 Centipoise ist, werden die durch hier beschriebene Merkmale gelösten Probleme nur in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung beachtet. Während das Patent '437 darüber schweigt, Lösung welcher Viskosität mit der Düse verwendet werden kann, nennt es Beispiele von Flüssigkeiten mit normalerweise höherer Viskosität einschließlich Lösungen oder Dispersionen polymeren Materials, die einen Farbstoff oder ein Pigment enthalten, magnetische Dispersionen, Phosphordispersionen, strahlungsempfindliche photografische Emulsionen und haftende Verbindungen. Düsen von Troller werden meist für das Aufbringen viskoser Tinten, Klebstoffe und Kunststoffe verwendet.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung einen wesentlichen Fortschritt bei der Präzisionsbeschichtung mit Lösungen dar, insbesondere mit Lösungen mit niedriger oder sehr niedriger Viskosität. Fachleute dürften weitere Vorteile oder möglichen Nutzen in Verbindung mit den hier dargestellten Merkmalen würdigen. In jedem Fall wird in Betracht gezogen, daß manche Abwandlungen der Erfindung nur bestimmte Vorteile bieten, während andere jeden davon aufweisen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Merkmale der Erfindung erlauben präzise Beschichtung von Material mit Bändern oder Streifen einer Lösung mit einer Schlitzgießdüse. Oft umfaßt das Substratmaterial eine Bahn, die an der speziell konfigurierten Düse vorbeigeführt wird. Die Bahn kann auf einer Lagerwalze gelagert sein, um die Bahn nahe an der Vorderseite der erfindungsgemäßen Düse anzuordnen. Um Lösung in einem oder mehreren Streifen oder Bändern auf die Bahn aufzubringen, wird Lösung unter Druck aus der Düse extrudiert oder gedrückt.
Die Düse umfaßt vorzugsweise zwei entgegengesetzt liegende Körperabschnitte mit einem Distanzhalter oder Abstandsstück zwischen diesen. In diesen Fällen bildet/bilden ein Kanal/Kanäle in dem Abstandsstück einen Durchflußweg(e) zur Vorderseite der Düse. An der Vorderseite der Düse endet zumindest eine offene Mündung, vorzugsweise im wesentlichen aus parallelen Decken- und Bodenabschnitten gebildet, in Lippen, die vorzugsweise senkrecht zu den Decken- und Bodenabschnitten sind. Eine solche Anordnung aus Mündung/Lippen kann auch ohne die Verwendung eines Abstandsstücks durch Integrieren der Zuflußkanäle in der Düse bereitgestellt werden.
Sämtliche Elemente der Düse können durch einzelne Teile bereitgestellt werden, solange sie im Gebrauch in einer im wesentlichen waagerechten Weise gestapelt werden. Solange durch Anordnung von Elementen, aus denen die Düse besteht, kein Abfluß für Beschichtungslösung eingeführt wird, kann die Konfiguration abgeändert oder anderweitig gekennzeichnet sein.
Wie auch immer hergestellt oder gekennzeichnet, ermöglichen die Mündungs- und Lippenaspekte der Düse das Aufbringen einer Präzisionsbeschichtung mit Lösung.
Die vorliegende Erfindung schließt Systeme ein, die irgendeines der hier beschriebenen Merkmale umfassen. Ferner bilden vollständige Fertigungssysteme einschließlich Herstellungssysteme und beschichtetes Produkt Aspekte der vorliegenden Erfindung. Produkt kann die Form von beschichteter Bahn oder fertiger Teststreifen annehmen. Hier beschriebene Verfahren bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Jede der folgenden Figuren stellt Beispiele bereit, die schematisch Aspekte der vorliegenden Erfindung darstellen. Ähnliche Elemente in den verschiedenen Figuren sind durch identische Numerierung gekennzeichnet. Zum Zweck der Klarheit können einige Numerierungen weggelassen werden. Es zeigt:
1 einen Überblick des erfindungsgemäßen Systems von der Seite,
2 eine Nahansicht der Merkmale des Systems von der Seite,
3 eine Nahansicht der Merkmale des Systems von oben,
4 ein Detail der erfindungsgemäßen Düse von der Seite,
5 ein Detail der erfindungsgemäßen Düse von oben,
6 die erfindungsgemäße Düse von vorne,
7 ein Detail der erfindungsgemäßen Düse von vorne,
8 eine perspektivische Explosionszeichnung einer Abwandlung der erfindungsgemäßen Düse,
9 Produkt des erfindungsgemäßen Systems in einer Zwischenstufe der Herstellung,
10 eine perspektivische Explosionszeichnung eines Teststreifens, der unter Verwendung der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde,
11 ein Balkendiagramm, das die durch das hier bereitgestellte Beispiel erzielt wurde.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Bevor die vorliegende Erfindung beschrieben wird, wird darauf hingewiesen, daß diese Erfindung nicht auf die einzeln ausgeführten Varianten beschränkt ist und selbstverständlich verändert werden kann. Außerdem können viele Modifikationen gemacht werden, um eine bestimmte Situation, ein bestimmtes Material, ein bestimmte Zusammensetzung von Werkstoff, Verfahren, Verfahrensschritt oder -schritten an die Aufgabe, Idee und den Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung anzupassen. Sämtliche derartigen Modifikationen sollen innerhalb der hier erhobenen Ansprüche liegen. Wenn ein Bereich von Werten bereitgestellt wird, wird ferner vorausgesetzt, daß jeder Zwischenwert zwischen der oberen und unteren Grenze dieses Bereichs und jeder anderer genannte oder dazwischen liegende Wert in diesem genannten Bereich von der Erfindung umfaßt ist. Daß die oberen und unteren Grenzen dieser kleineren Bereiche unabhängig in die kleineren Bereiche einbezogen werden können, wird ebenfalls von der Erfindung umfaßt, unter Vorbehalt speziell ausgeschlossener Grenzwerte in dem genannten Bereich. Wenn der genannte Bereich einen oder beide Grenzwerte einschließt, werden auch Bereiche, die einen der beiden Grenzwerte ausschließen von der Erfindung umfaßt.
Sofern nicht anders definiert, haben alle hier genannten technischen und wissenschaftlichen Begriffe dieselbe Bedeutung, wie sie üblicherweise von einem Fachmann auf dem Gebiet, zu dem diese Erfindung gehört, verstanden wird. Obwohl alle Verfahren und Materialien, die den hier beschriebenen ähnlich sind oder ihnen entsprechen, bei der Anwendung oder Erprobung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden die bevorzugten Verfahren und Materialien im Folgenden beschrieben. Die Objekte, auf die verwiesen wird, werden ausschließlich wegen ihrer Offenbarung vor dem Anmeldedatum der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. Nichts in dieser Beschreibung ist als Anerkenntnis zu verstehen, daß die vorliegende Erfindung nicht berechtigt ist, ein derartiges Material kraft einer früheren Erfindung vorwegzunehmen.
Es wird auch angemerkt, daß, wie hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet, die Singularformen „ein", „eine" und „der/die" Erwähnungen im Plural einschließen, es sei denn, der Sinnzusammenhang steht dem eindeutig entgegen. In den Ansprüchen sind die Begriffe "erster", "zweiter" und so weiter lediglich als Ordnungsbezeichnungen zu verstehen, sie sind an sich nicht einschränkend. Ferner ist die Verwendung ausschließender Begrifflichkeit wie „einzig" "nur" und ähnliches in Verbindung mit der Rezitation irgendeines Elements der Ansprüche beabsichtigt. Ebenfalls ist beabsichtigt, daß jedes hier als optional gekennzeichnetes Element durch eine „negative" Einschränkung speziell von einem bestimmten Anspruch ausgeschlossen werden kann. Schließlich ist beabsichtigt, daß jedes optionale Merkmal der hier beschriebenen erfindungsgemäßen Abwandlung(en) einzeln oder in Verbindung mit jedem einzelnen oder mehreren hier beschriebenen Merkmalen dargelegt und beansprucht werden kann.
Wenden wir uns nun 1 zu, sind die Elemente der vorliegenden Erfindung in Herstellungssystem (2) dargestellt. Das dargestellte System ist ein von Hirano Tecseed Co. Ltd (Nara, Japan) hergestelltes Modell TM-MC3, das für die Verwendung mit der vorliegenden Erfindung angepaßt wurde. Vorzugsweise umfaßt es derartige Trocknungseinrichtungen in einem Trocknungsabschnitt (4), wie sie in der US-Patentanmeldung mit dem Titel „Trocknungssystem für Lösungen" der Erfinder der vorliegenden Erfindung beschrieben sind, die hiermit am gleichen Datum angemeldet wurde.
Ungeachtet derartiger Einzelheiten, die in die vorliegende Erfindung einbezogen werden, umfassen Merkmale von besonderem Interesse Düse (6) und ein Substrat oder Materialbahn (8), auf die Lösung (10) in Streifen oder Bändern aufgetragen wird. Am besten wird Material (8) in Form einer Bahn mit Hilfe von Zufuhrrolle (12) und zugehörigen Vorschubrollen bereitgestellt. Wie mehrfach durch Pfeile in den Figuren gekennzeichnet, wird es vorzugsweise auf Lagerwalze (14) an Düse (6) vorbeigeführt.
Zur Verwendung bei der Herstellung von Teststreifen umfaßt Substrat oder Bahn (6) vorzugsweise ein halbstarres Material, das geeignet ist, einem Teststreifen, in den es integriert werden kann, strukturellen Halt zu geben. Das Substrat kann ein inertes Material wie einen Kunststoff (z.B. PET, PETG, Polyimid, Polycarbonat, Polystyrol oder Silicon), Keramik, Glas, Papier oder Kunststoff-Papier-Laminat umfassen.
Zur Verwendung in einem elektrochemischen Teststreifen umfaßt zumindest die Oberfläche des Substrats, die einem Reaktionsbereich im Streifen gegenüberliegt, ein Metall, wobei relevante Metalle Palladium, Gold, Platin, Silber, Iridium, Kohlenstoff, dotiertes Indiumzinnoxid, Edelstahl und viele Legierungen dieser Metalle einschließen. In vielen Ausführungsformen wird ein Edelmetall wie Gold, Platin oder Palladium verwendet.
In manchen Fällen kann das Substrat selbst aus Metall, insbesondere aus einem der oben genannten, hergestellt sein. Es wird jedoch bevorzugt, daß das Substrat einen Verbund eines Trägermaterials umfaßt, das mit einer metallischen und/oder leitenden Beschichtung (wie z. B. Palladium, Gold, Platin, Silber, Iridium, Kohlenstoff, mit Tinte aus leitfähigem Kohlenstoff dotiertes Zinnoxid oder Edelstahl) beschichtet ist. Eine derartige Anordnung ist in den 2-4 dargestellt, in denen eine metallische Beschichtung (16) auf ein Trägerglied aus Kunststoff (8) aufgebracht ist. Für eine weitere Erörterung von Substrat oder Trägermaterialien, die in bestimmten Ausführungsformen der betreffenden Erfindung verwendet werden, siehe die US-Patente Nr. 4,935,346 und 5,304,468 .
Wenn ein metallbeschichtetes Trägermaterial als das Substrat oder Bahnmaterial (8) eingesetzt werden soll, liegt seine Dicke normalerweise in einem Bereich von circa 0,002 bis 0,014 Zoll (51 bis 356 μm), üblicherweise von circa 0,004 bis 0,007 Zoll (102 bis 178 μm), während die Dicke der Metallschicht normalerweise in einem Bereich von 10 bis 300 nm und üblicherweise von circa 20 bis 40 nm liegt. Zu diesem Zweck wird eine Beschichtung aus Gold oder Palladium bevorzugt. Um die Herstellung zu erleichtern, kann vorgezogen werden, daß die gesamte Oberfläche des Substrats (8) mit Metall beschichtet ist.
Zumindest eine Pumpe (16) wird bereitgestellt, um die Düse (6) mit Lösung zu versorgen. Druck- oder Getriebepumpen werden bevorzugt. Ein besonders bevorzugtes Beispiel ist eine Spritze, so wie das von Harvard Apparatus hergestellte Modell AH70-2102 (Holliston, Massachusetts). Tatsächlich wird ein Paar Spritzen (18), die durch eine elektronisch gesteuerte Spannvorrichtung angetrieben werden, vorzugsweise in Verbindung mit der am stärksten bevorzugten, in den Figuren dargestellten Düsenvariante verwendet. Wie in 3 dargestellt, steht jede Spritzenpumpe (18) mit einer Einzelleitung (20) in Verbindung, die die Düse (6) mit Lösung speist. Wie in 3 dargestellt, stellt jede Versorgungsleitung Flüssigkeit zum Auftragen eines einzelnen Streifens der Beschichtungslösung bereit. Ein derartiger Aufbau gewährleistet eine gleichmäßige Einspeisung von Lösung im Vergleich zu einem wannenartigen System, bei dem ein Hindernis in einem Durchflußweg zu einem stärkeren Fluß durch andere freie Durchflußwege führt, die mit derselben Flüssigkeitsquelle in Verbindung stehen.
Unabhängig davon, wie sie eingespeist wird, kann die zum Beschichten von Material Düse (6) zugeführte Beschichtungszusammensetzung variieren. In vielen Varianten umfaßt sie ein oder mehrere Reagenselemente eines signalgebenden Systems. Ein "signalgebendes System" ist ein System, in dem ein und mehr Reagenzien zusammenwirken, um bei Vorhandensein eines Analyts ein erkennbares Signal bereitzustellen, das verwendet werden kann, um das Vorhandensein und/oder die Konzentration von Analyt zu bestimmen. Das signalgebende System kann ein signalgebendes System sein, das eine Farbe erzeugt, die dem Vorhandensein oder der Konzentration eines Analyts zugeordnet werden kann, oder es kann ein signalgebendes System sein, das einen elektrischen Strom erzeugt, der dem Vorhandensein oder der Konzentration eines Analyts zugeordnet werden kann. Andere Arten von Systemen können ebenfalls verwendet werden.
Es ist eine Vielzahl von verschiedenen farbsignalgebenden Systemen bekannt. Typische farbsignalgebende Systeme umfassen durch Oxidation des Analyts farbsignalgebende Systeme. Ein „durch Oxidation des Analyts farbsignalgebendes System" ist ein System, das ein erkennbares farbmetrisches Signal erzeugt, aus dem die Analytkonzentration in der Probe abgeleitet wird, wobei der Analyt durch ein geeignetes Enzym oxidiert wird, um eine oxidierte Form des Analyts und eine entsprechende oder proportionale Menge von Wasserstoffperoxyd zu erzeugen. Das Wasserstoffperoxyd wird dann wiederum genutzt, um das nachweisbare Produkt einer oder mehrerer Indikatorverbindungen zu erzeugen, wobei die Menge von durch das signalgebende System erzeugtem Produkt (d.h. das Signal) dann der Menge von Analyt in der anfänglichen Probe entspricht. Als solche können die in den betreffenden Teststreifen verwendbaren durch Oxidation des Analyts signalgebenden Systeme auch zutreffend als auf Wasserstoffperoxyd basierende signalgebenden Systeme gekennzeichnet werden.
Wie oben erwähnt, umfassen die auf Wasserstoffperoxyd basierenden signalgebenden Systeme ein Enzym, das den Analyten oxidiert und eine entsprechende Menge von Wasserstoffperoxyd bildet, wobei mit entsprechender Menge gemeint ist, daß die Menge von Wasserstoffperoxyd, die gebildet wird, proportional zur in der Probe vorhandenen Menge von Analyt ist. Die spezielle Art dieses ersten Enzyms hängt notwendigerweise von der Art des untersuchten Analyts ab, ist jedoch im allgemeinen eine Oxidase. Als solches kann das erste Enzym sein: Glukoseoxidase (wobei der Analyt Glukose ist), Cholesterinoxidase (wobei der Analyt Cholesterin ist), Alkoholoxidase (wobei der Analyt Alkohol ist), Lactatoxidase (wobei der Analyt Lactat ist) und ähnliches. Weitere oxidierende Enzyme zur Verwendung mit diesen und anderen relevanten Analyten sind Fachleuten bekannt und können ebenfalls eingesetzt werden. In diesen Ausführungsformen, in denen der Reagensteststreifen für die Feststellung von Glucosekonzentration ausgelegt ist, ist das erste Enzym Glukoseoxidase. Die Glukoseoxidase kann aus jeder geeigneten Quelle (z.B. eine natürlich vorkommende Quelle wie etwa Aspergillus niger oder Penicillium) gewonnen oder durch Rekombination erzeugt werden.
Das zweite Enzym des signalgebenden Systems ist ein Enzym, das bei Vorhandensein von Wasserstoffperoxyd die Umwandlung einer oder mehrere Indikatorverbindungen in ein nachweisbares Produkt katalysiert, wobei die Menge des nachweisbaren Produkts, das durch diese Reaktion erzeugt wird, proportional zu der Menge des vorhandenen Wasserstoffperoxyds ist. Dieses zweite Enzym ist im allgemeinen eine Peroxidase, wobei geeignete Peroxidasen einschließen: Meerrettichperoxidase (HRP), Sojabohnen-Peroxidase, durch Rekombination erzeugte Peroxidase und synthetische Nachbildungen mit peroxidativer Wirkung und ähnliches. Siehe z. B. Y. Ci, F. Wang, in: Analytica Chimica Acta, Band 233 (1990), S.299-302.
Die Indikatorverbindung oder -verbindungen sind Verbindungen, die durch das Wasserstoffperoxyd bei Vorhandensein der Peroxidase entweder gebildet oder zersetzt werden, um eine Indikatorfarbe zu erzeugen, die Licht in einem bestimmten Wellenlängenbereich absorbiert. Vorzugsweise absorbiert die Indikatorfarbe stark bei einer Wellenlänge, die sich von der Wellenlänge unterscheidet, bei der die Probe oder das Testreagens stark absorbieren. Die oxidierte Form des Indikators kann das gefärbte, schwach gefärbte oder farblose Endprodukt sein, das einen Farbwechsel nachweist. Das heißt, das Testreagens kann das Vorhandensein von Analyt (z. B. Glukose) in einer Probe durch einen gefärbten Bereich, der gebleicht wird, oder alternativ durch einen farblosen Bereich, der Farbe entwickelt, anzeigen.
Indikatorverbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, umfassen farbmetrische Substrate mit sowohl einer als auch zwei Komponenten. Einkomponentensysteme schließen aromatische Amine, aromatische Alkohole, Azine und Benzidine, wie z. B. Tetramethyl-Benzidin-HCl ein. Geeignete Zweikomponentensysteme umfassen Systeme, bei denen eine Komponente MBTH, ein MBTH-Derivat (siehe zum Beispiel die in der EP-A-0 781350 offenbarten) oder 4-Aminoantipyrin und die andere Komponente ein aromatisches Amin, aromatischer Alkohol, konjugiertes Amin, konjugierter Alkohol oder aromatisches oder aliphatisches Aldehyd ist. Beispielhafte Zweikomponentensysteme sind 3-Methyl-2-Benzothiazolinonhydrazonhydrochlorid (MBTH) kombiniert mit 3-Dimethylaminobenzoesäure (DMAB), MBTH kombiniert mit 3,5 Dichlor-2-Hydroxybenzensulfonsäure (DCHBS) und 3-Methyl-2-Benzothiazolinon-hydrazon-N-Sulfonat-Mononatrium (MBTHSB) kombiniert mit 8-Anilino-1-Naphthalen-Sulfonsäure (ANS). In bestimmten Ausführungsformen wird das Farbpaar MBTHSB-ANS bevorzugt.
Signalgebende Systeme, die ein fluoreszierendes nachweisbares Produkt oder eine nachweisbare nicht fluoreszierende Substanz (z. B. vor einem fluoreszierenden Hintergrund) erzeugen, können ebenfalls in der Erfindung verwendet werden, wie die in Kiyoshi Zaitsu, Yosuke Ohkura: New fluorogenic substrates for Horseradish Peroxidase: rapid and sensitive assay for hydrogen Peroxide and the Peroxidase in: Analytical Biochemistry (1980), Bd. 109, S.109-113 beschriebenen.
Signalgebende Systeme, die einen elektrischen Strom erzeugen (z. B. wie die in elektrochemischen Teststreifen eingesetzten) sind für die vorliegende Erfindung von besonderem Interesse. Solche Reagenssysteme umfassen Redoxreagenssysteme, die die Art ermöglichen, die durch die Elektrode gemessen und daher verwendet wird, um die Konzentration von Analyt in einer physiologischen Probe zu bestimmen. Das im Reaktionsbereich üblicherweise vorhandene Redoxreagenssystem umfaßt zumindest ein Enzym (Enzyme) und einen Vermittler. In vielen Ausführungsformen, ist das Enzymelement bzw. Enzymelemente des Redoxreagenssystems ein Enzym oder eine Mehrzahl von Enzymen, die zusammenwirken, um den relevanten Analyten zu oxidieren. Anders gesagt besteht die Enzymkomponente des Redoxreagenssystems aus einem einzelnen, Analyt oxidierenden Enzym oder einer Sammlung von zwei oder mehr Enzymen, die zusammenwirken, um den relevanten Analyten zu oxidieren. Relevante Analyten umfassen Oxidasen, Dehydrogenasen, Lipasen, Kinasen, Diphorasen, Quinoproteine und ähnliches.
Das spezielle, im Reaktionsbereich vorhandene Enzym hängt vom jeweiligen Analyten ab, für dessen Ermittlung der Teststreifen entwickelt wurde, wobei repräsentative Enzyme umfassen: Glukoseoxidase, Glukosedehydrogenase, Cholesterinesterase, Cholesterinoxidase, Lipoproteinlipase, Glycerinkinase, Glycerin-3-Phosphatoxidase, Lactatoxidase, Lactatdehydrogenase, Pyruvatoxidase, Alkoholoxidase, Bilirubinoxidase, Uricase und ähnliches. In vielen bevorzugten Ausführungsformen, in denen der relevante Analyt Glukose ist, ist die Enzymkomponente des Redoxreagenssystems ein Glukose oxidierendes Enzym, z. B. eine Glukoseoxidase oder Glukosedehydrogenase.
Die zweite Komponente des Redoxreagenssystems ist eine Mediatorkomponente, die aus einem oder mehreren Mediatorsubstanzen besteht. Unter Fachleuten sind eine Vielzahl verschiedener Mediatorsubstanzen bekannt, die einschließen: Ferricyanid, Phenazinethosulfat, Phenazinmethosulfat, Phenylendiamin, 1-Methoxy-Phenazinmethosulfat, 2,6-Dimethyl 1,4-Benzoquinon, 2,5-Dichlor-1,4-Benzoquinon, Ferrocenderivate Osmium-Bipyridil-Komplexe, Ruthenium-Komplexe und ähnliches. In denjenigen Ausführungsformen, in denen Glukose der relevante Analyt ist und Glukoseoxidase oder Glukosedehydrogenase die Enzymkomponenten sind, sind besonders relevante Mediatoren Ferricyamid und ähnliches.
Weitere Reagenzien, die im Reaktionsbereich vorhanden sein können, umfassen Puffersubstanzen, Citraconate, Citrate, Apfelsäure, Maleinsäure, Phosphate, GOOD- Puffersubstanzen und ähnliches. Weitere Substanzen, die vorhanden sein können, umfassen: divalente Kationen wie z. B. Calciumchlorid und Magnesiumchlorid, Pyrroloquinolinquinon, Tensidarten wie Triton, Macol, Tetronic, Silwet, Zonyl und Pluronic, Stabilisatoren wie Albumin, Saccharose, Trehalose, Mannitol und Laktose.
Zur Verwendung bei der Herstellung elektrochemischer Teststreifen, wird als Beschichtung (10) vorzugsweise ein Redoxsystem verwendet, das, wie oben beschrieben, zumindest ein Enzym und eine Mediatorsubstanz umfaßt. Gelöst umfaßt das System vorzugsweise ein Gemisch aus circa 6% Protein, circa 30% Salzen und circa 64% Wasser. Die Flüssigkeit hat am besten eine Viskosität von rund 1,5 Centipoise (cP). Es wird jedoch angenommen, daß die erfindungsgemäße Düse vorteilhaft beim Beschichten mit Lösung zwischen circa 0,5 und 25 cP verwendet wird. Ihre Vorzüge sind deutlicher, wenn mit Lösung zwischen circa 1 und 10 cP beschichtet wird, und am deutlichsten, wenn mit Lösung zwischen 1 und 5 cP, insbesondere zwischen 1 und 2 cP, beschichtet wird.
Zusammen stellen 2 und 3 eine bevorzugte Art dar, um gemäß der vorliegenden Erfindung Lösung aufzubringen. Düse (6) ist dargestellt, wie sie sehr nahe an Materialbahn (8), die auf Lagerwalze (14) aufliegt, herangeführt ist. Vorzugsweise ist Düse (6) an einen verstellbaren Schlitten (22) geschraubt, um seine Position wiederholbar einzustellen. Um die Düsenhalterung kann ein Vakuumkasten eingesetzt werden, um verbesserte Tropfen (bead)-Stabilität zu ermöglichen.
Befindet sich die Düse an ihrer Position, können ihre Bestandteile wie in 2 dargestellt, entlang einer Mittelachse von Walze (^CL) ausgerichtet werden. Für einige Arbeitsabläufe ist vorgesehen, daß die Düse eher relativ zur Tangentialfläche (t) angewinkelt werden kann, als, wie dargestellt, rechtwinklig aufgestellt zu werden.
In 3 werden gerade zwei Streifen oder Bänder von Lösung (10) durch Düse (6) aufgetragen, während Walze (14) sich, wie dargestellt, bewegt. Es ist jedoch vorgesehen, daß das System konfiguriert wird, einen einzelnen Streifen oder ein einzelnes Band Lösung aufzutragen; ebenso ist vorgesehen, daß Düse (6) konfiguriert wird, viele Streifen aufzutragen. Um mehr als ein Paar Streifen Lösung aufzutragen, kann gewünscht werden, Düsen mit einer Breite bis zu 24, 36 oder 48 Zoll (609,6, 914,4 oder 1219,2 mm) zu verwenden. Die dargestellte Düse ist eine genormte 2,5 Zoll breite Düse, wie sie von Liberty Precision Industries (Rochester, New York) erhältlich ist, die mit einer abgebauten Vorderseite modifiziert wurde, um die erfindungsgemäßen Merkmale bereitzustellen.
Ausführliche Darstellungen der in 2 und 3 gezeigten Vorgänge werden in 4 bzw. 5 gezeigt. In 4 wird ein Lösungstropfen bzw. eine Lösungsperle (bead) (24) von der Seite dargestellt, während er/sie nach dem Laufen durch eine Mündung (26) der Düse auf Bahn (8) abgelagert wird. Die Mündung (26) ist an ihren Seiten (28) offen gelassen. Oberflächenspannung an den Seiten der Mündung begrenzt die seitliche Ausdehnung vorbeifließender Lösung und dämmt den Fluß in ihren Grenzen ein. Durch den so erreichten Lösungsfluß wird ein Streifen vergleichbarer Breite sauber auf Material (8) aufgetragen.
Lippen (30) mit Kanten (32) sind ausgerichtet dargestellt. Diese Merkmale ermöglichen ein sauberes Austreten der Lösung aus der Düse, um einen sehr genauen Lösungsstreifen (10) auf Bahnmaterial (8) zu bilden. Hinter Lippen (30) ist eine Fläche (34) der Düse dargestellt. In 5 können diese Vorrichtungen von oben eingesehen werden.
In jeder der 4 und 5 ist eine wünschenswerte Abtrennung/sind wünschenswerte Abtrennungen zwischen Lippe-Kante und Bahn eingehalten. Vorzugsweise wird/werden während des Abstreifvorgangs ein Spalt(en) zwischen circa 0,001 und 0,004 Zoll (25 bis 102 μm) eingehalten. Bei Verwendung einer Lösung mit einer Viskosität zwischen circa 1 und 2 cP führt jeder Abstand in dieser Größenordnung zu gleichmäßiger Streifenbildung. Mit einer Lösung mit einer Viskosität von rund 1,5 cP, erzeugt/erzeugen Spaltabstand (Spaltabstände), die auf 0,003 Zoll (76 μm) eingestellt sind, optimale Ergebnisse.
6 und 7 sind hilfreich, um Merkmale der Mündung (26) im Verhältnis zu anderen möglichen Aspekten der Düse darzustellen. 6 zeigt deutlich Flächenabschnitte (26) von Düse (6). Die Fläche der Düse kann entlastete Teilstücke der Körperabschnitte der Düse und jedes dazwischen bereitgestellte Abstandsstück (36) umfassen. In 7 sind deutlich Lösungsauslässe (38) zwischen gegenüberliegenden oberen und unteren Abschnitten der Mündung (26) sichtbar. Die Auslässe weisen vorzugsweise dieselbe Breite auf oder sind schmaler als die Mündungen. Eine derartige Konfiguration gewährleistet, daß aus den Auslässen fließendes Material richtig über die Mündungsoberflächen (40) geleitet und durch die Mündungsseiten (42) angeheftet wird, wie in 8 dargestellt.
8 stellt ferner eine bevorzugte Konstruktionsart der erfindungsgemäßen Düse dar. Hier sind die Körperabschnitte (44) zusammen mit optionalem Abstandsstück (36) auseinander genommen dargestellt. Das Abstandsstück (36) umfaßt Ausschnitte (46), die zwischen den Körperabschnitten der Düse Kanäle oder Rillen zur Flüssigkeitseinspeisung an die Auslässe (38) bereitstellen, wenn die Düse montiert ist. Das Abstandsstück kann PET, Edelstahl oder ein anderes geeignetes Material umfassen. Die Düse ist vorzugsweise durch Löcher (48) zusammengeschraubt, die teilweise in gestrichelten Linien dargestellt sind. Wie ebenfalls in teilweise gestrichelten Linien dargestellt, laufen Kanäle zur Flüssigkeitseinspeisung durch den Körper. Die Kanäle enden in Öffnungen (52), die so angeordnet sind, daß sie sich mit den Ausschnitten im Abstandsstück decken.
Natürlich wurden auch andere Ansätze der Düsenkonstruktion berücksichtigt. Zum Beispiel kann ein Abstandsstück weggelassen werden, um lieber Einspeisrillen für Flüssigkeit in beide Seiten des Düsenkörpers zu schneiden, um Lösung zur Einspeismündung (26) zu leiten. Alternativ können andere mehrteilige Düsenkonstruktionen verwendet werden. Zum Beispiel können Mündungsabschnitte durch Teile bereitgestellt werden, die von den Hauptdüsenelementen getrennt sind.
In jeder Bauart gemäß der vorliegenden Erfindung richten in der Konstruktion verwendete Schichten, die zu einer Rille oder einem Kapillargefäß in Verbindung mit der Lösung (10) führen, das aktuelle Kapillargefäß so aus, daß Lösung während der Verwendung der Düsen nicht aus dem Kapillargefäß entweicht. Wenn sie waagerecht ausgerichtet sind, füllt in ein Kapillargefäß gezogene Flüssigkeit lediglich die Struktur aus und bleibt unbeweglich. Dagegen füllt mit einem senkrecht ausgerichteten Kapillargefäß (wie denen in der Düsenanordnung nach Troller vorhandenen) Flüssigkeit die Kapillare und fließt aus diesen ab, was dazu führt, daß die Düse leckt.
Mit einer leckenden Düse ist es viel schwieriger, regelmäßige Lösungsstreifen bereitzustellen. Düsenlecks führen eine zusätzliche Variable ein, die beim Auftragen einer gleichmäßigen Menge von Lösung über die gesamte Substratlänge zu beachten ist. Düsen lecken demgemäß nicht, wenn sie wunschgemäß verwendet werden. Bei Verwendung in Verbindung mit einer oder mehreren Pumpen mit berechenbarem Ausstoß, kann daher eine sehr genaue Steuerung der auf Bahn aufgetragenen Lösungsmenge erzielt werden, indem lediglich der Ausstoß der Pumpe gesteuert wird.
In der in 8 dargestellten Düsenkonstruktion werden Kapillargefäße entlang den Grenzen zwischen dem Abstandsstück und dem Körperabschnitt der Düse gebildet. Wenn sie waagerecht ausgerichtet sind oder in einem derartigen Winkel, daß Abfließen der Kapillargefäße nicht auftritt, werden die vollen Vorteile der Düse erzielt. Sobald alle mit der Lösung (10) in Verbindung stehenden Kapillargefäße gefüllt sind, ist ein Eins-zu-eins-Verhältnis zwischen dem Pumpenausstoß und dem Auftrag von Lösungsstreifen erreicht, was den Auftrag von gleichmäßigen Reagensstreifen auf Bahn (8) ermöglicht.
Wie auch immer die Düse konstruiert ist, um Lecks zu vermeiden, enden die Mündungsabschnitte in Lippenabschnitten (30). Vorzugsweise sind die Lippen rechtwinklig zu einer Flußleitfläche der Mündungsabschnitte ausgerichtet und umfassen miteinander ausgerichtete Lippenkanten (32). Die Lippenkante jedes Mündungsabschnitts ist vorzugsweise zwischen circa 0,10 und 0,50 Zoll (2,5 und 12,7 mm) über dem Körper der Düse eingestellt. In 5 und 6 ist diese Erstreckung der Mündung vom Düsenkörper als Abstand (d) dargestellt. Die Lippen sind vorzugsweise flache Teilstücke mit einer Höhe zwischen circa 0,010 und 0,075 Zoll (0,25 bis 2 mm) Am besten sind sie circa 0,050 Zoll (1,3 mm groß). Wenn ein Abstandsstück verwendet wird, um eine Flüssigkeitseinspeisrille(n) und -auslaß/auslässe zu bilden, liegt seine Dicke normalerweise in einem Bereich von circa 0,001 bis 0,007 Zoll (25 bis 178 μm). Vorzugsweise wird ein Abstandsstück von 0,003 Zoll (76 μm) verwendet. Wie konfiguriert, bestimmt die Höhe des Abstandsstücks auch die Trennung zwischen Mündungsabschnitten. Normalerweise sind die Flüssigkeitsleitflächen der Mündungsabschnitte im wesentlichen parallel. Auch wenn kein Abstandsstück verwendet wird, liegt der Abstand zwischen Mündungsabschnitten oder Lippenkanten zwischen circa 0,001 und 0,007 Zoll (0,03 und 0,18 mm), vorzugsweise circa 0,003 Zoll (0,08 mm) auseinander. Die Mündungsbreite (w) kann stark variieren, jedoch wird eine Breite von circa 0,050 bis 0,200 Zoll (1,3 bis 5 mm) zum Schlitzgießen von Reagensteststreifenmaterial bevorzugt. Am besten ist jeder zu einer Mündung führende Auslaß hinsichtlich der Mündung eben oder zentriert und hat einen Einsatz (i) bis zu circa 0,050 Zoll (1,3 mm) auf jeder Seite.
Oberflächen, die den Lösungsfluß leiten, sollten eine genaue Oberflächenausführung haben, um zu vermeiden, daß Turbulenzen im Lösungsfluß erzeugt werden. Außerdem sollten zumindest die Mündungsabschnitte der Düse, die mit Flüssigkeit in Berührung kommen, Kanten aufweisen, die fein oder scharf genug sind, um den Lösungsfluß wirksam zu leiten oder zu begrenzen. Diese Abschnitte umfassen Lippenkanten (32) und seitliche Mündungsabschnitte (42).
Eine Vielzahl von Produktformen kann durch Verwendung von Merkmalen der Erfindung hergestellt werden. 9 zeigt eine Teststreifenvorstufe(-präkursor) (54) aus Karton zur Herstellung elektrochemischer Teststreifen. Sie umfaßt Substrat oder Bahnmaterial (8), wie in 4 dargestellt, das zwischen den Reagensstreifen entzweigeschnitten wird, um zwei 2,125 Zoll (53,1 mm) breite Kartons zu bilden, die ferner, wie dargestellt, mit Kerben (56) abgewandelt werden. Die Vorstufe kann ferner eine gegenüber liegende Bahn (58) und dazwischen einen Distanzhalter (60) umfassen. Alle sind geschnitten, ausgestanzt oder geprägt dargestellt, um die Enden (62) der Teststreifen zu bilden.
Bei der Arbeit mit den Vorstufenstreifen kann ein kontinuierliches Verfahren (z. B. ein Verfahren, in dem mehrere Materialrollen zusammengeführt werden, um die Vorstufe herzustellen), wie etwa in einem Verfahren mit endloser Bahn, oder ein diskontinuierliches Verfahren (z. B. ein Verfahren, bei dem die Streifenabschnitt zunächst geschnitten und dann zueinandergefügt werden) eingesetzt werden.
Der Distanzhalter umfaßt vorzugsweise ein doppelklebendes haftendes Produkt. Es kann aus jedem geeigneten Material gefertigt sein, wobei repräsentative Materialien PET, PETG, Polyimid, Polycarbonat und ähnliches umfassen. Bahn (8) ist vorzugsweise Kunststoff mit aufgesputtertem Palladium und fungiert als „Arbeits-" Elektrode, wogegen die Bahn (58) vorzugsweise goldbeschichteter Kunststoff ist und als „Referenz„-Elektrode fungiert. Jeder Bahnabschnitt kann eine Dicke im Bereich von circa 0,005 bis 0,007 Zoll (127 bis 178 μm) aufweisen.
Die Teststreifenvorstufe kann vor dem in 9 gezeigten Herstellungsschritt in der Form eines endlosen Bands sein oder in der Form einer Basiskarte sein (z. B. ein Parallelogramm oder entsprechende Form mit kürzerer Länge). Daher kann die Länge der Teststreifenvorstufe beträchtlich variieren, abhängig davon, ob sie in der Form eines Bands ist oder eine kürzere Form hat (d.h. in der Form einer Karte). Die Breite der Teststreifenvorstufe kann ebenfalls abhängig von der Art des jeweils herzustellenden Teststreifens variieren. Im allgemeinen liegt die Breite der Teststreifenvorstufe (oder nur des beschichteten Substrats) im Bereich von circa 0,5 bis 4,5 Zoll (13 bis 114 mm). Sie kann natürlich breiter sein, insbesondere um zusätzliche Lösungsstreifen aufzunehmen.
Wie oben angedeutet, kann die Breite und Tiefe von auf Substrat oder der Bahn (8) aufgetragener Beschichtungslösung ebenfalls abhängig von der Art des herzustellenden Produkts variieren. Für die Teststreifenherstellung liegt die Streifenbreite üblicherweise in einem Bereich von circa 0,05 bis 0,5 Zoll (1,3 bis 13 mm) und ihre Dicke reicht von circa 5 bis 50 Mikrometer. Insbesondere für die Verwendung in elektrochemischen Teststreifen werden Streifen oder Bänder aus wäßrigem Reagensmaterial am besten in Breiten von circa 0,065 bis 0,200 Zoll (1,7 bis 5,1 mm) und Tiefen zwischen circa 15 und 25 Mikrometer in feuchtem Zustand aufgetragen.
Nachdem sie in eine Karte geschnitten wurde, wie die in 9 dargestellte, wird die Vorstufe (54) vereinzelt, um einzelne Teststreifen (62) herzustellen. Wie die Vorstufe können die Teststreifen von Hand oder durch automatisierte Mittel (z. B. mit einem Lasertrennmittel, einem Rotationsstanzmittel usw.) geschnitten werden. Die Vorstufe kann, wie dargestellt und beschrieben, stufenweise oder in einem einzigen Arbeitsvorgang geschnitten werden. Die zum Schneiden verwendeten Muster können durch ein Programm, eine Führung, Karte, ein Bild oder andere Führungsmittel festgelegt werden, die steuern oder anzeigen, wie die Teststreifenvorstufe in die Reagensteststreifen zu zerschneiden ist. Das Muster kann vor dem Schneiden/Vereinzeln auf dem Teststreifenrohling sichtbar sein oder nicht. Wenn das Muster sichtbar ist, kann das Bild durch einen vollständigen Umriß, einen Teilumriß, vorgesehene Punkte oder Markierungen eines Streifens ersichtlich sein. Für weitere Einzelheiten, wie Teststreifen hergestellt werden können, siehe die WO 02/057781 .
10 zeigt eine Explosionsansicht eines einzelnen repräsentativen elektrochemischen Teststreifens (62). Der betreffende Teststreifen umfaßt eine Referenzelektrode (64) und eine Arbeitselektrode (66), getrennt durch ein Distanzhalterteil (60), das ausgeschnitten wurde, um eine aus einem getrocknetem Lösungsstreifen gebildete Reaktionszone oder einen Reaktionsbereich (68) in Verbindung mit Seitenöffnungen (70) zu bilden, die durch eine Unterbrechung im Umfang des Distanzhalters zum benachbarten Reagensstück (72) gebildet wird.
Um einen derartigen elektrochemischen Teststreifen zu verwenden, wird eine wäßrige Flüssigkeitsprobe (z. B. Blut) in die Reaktionszone gebracht. Die Menge der physiologischen Probe, die in den Reaktionsbereich des Teststreifens eingebracht wird, kann variieren, liegt aber im allgemeinen im Bereich von circa 0,1 bis 10 μl, üblicherweise von circa 0,3 bis 0,6 μl. Die Probe kann unter Verwendung jedes geeigneten Verfahrens in den Reaktionsbereich eingeführt werden, wobei die Probe in den Reaktionsbereich eingespritzt werden kann, zugelassen werden kann, daß sie in den Reaktionsbereich eingesogen wird, oder sie auf andere Weise durch die Öffnungen eingeführt werden kann.
Der zu untersuchenden Komponente wird ermöglicht, mit der Redoxreagensbeschichtung zu reagieren, um eine oxidierbare (oder reduzierbare) Substanz in einer Menge zu bilden, die der Konzentration der zu untersuchenden Komponente (d.h. des Analyts) entspricht. Die Masse der vorhandenen oxidierbaren (oder reduzierbaren) Substanz wird dann durch eine elektrochemische Messung bewertet.
Die durchgeführte Messung kann variieren, abhängig von der jeweiligen Art der Untersuchung und der Vorrichtung, mit der der elektrochemische Teststeifen eingesetzt wird (z. B. abhängig davon, ob die Untersuchung farbmetrisch, amperometrisch oder potentiometrisch ist). Messung mit dem Streifen (62) wird vorzugsweise mit Hilfe eines Meßsondenelements durchgeführt, das zwischen die Elektrodenelemente eingeführt wird, um deren jeweilige Innenflächen zu berühren. Normalerweise wird eine Messung für eine bestimmte Dauer nach Einführen der Probe in den Reaktionsbereich vorgenommen. Verfahren zur Durchführung elektrochemischer Messungen werden weiter in den US-Patenten mit den Nummern: 4,224,125 ; 4,545,382 und 5,266,179 sowie in Veröffentlichungen WO 97/18465 und WO 99/49307 beschrieben.
Nach der Ermittlung des im Reaktionsbereich erzeugten elektrochemischen Signals wird die Menge des in der Probe vorhandenen Analyten üblicherweise durch In-Bezug-Setzen des elektrochemischen Signals, das durch eine Reihe von früher erhaltenen Kontroll- oder Normwerten erzeugt wird, bestimmt. In vielen Ausführungsformen werden die Schritte der Messung des elektrochemischen Signals und die Schritte der Ableitung der Analytkonzentration automatisch durch eine Vorrichtung ausgeführt, die dazu konstruiert ist, mit dem Teststreifen zu funktionieren, um einen Wert von Analytkonzentration in einer auf den Teststreifen aufgebrachten Probe zu erzeugen. Eine repräsentative Ablesevorrichtung zur automatischen Durchführung dieser Schritte, so daß der Benutzer nur die Probe auf den Reaktionsbereich aufbringen und dann die endgültigen Analytkonzentrationsergebnisse von der Vorrichtung ablesen muß, wird weiter in der EP-A-1 067 384 beschrieben.
Der Reaktionsbereich, in dem Aktivität auftritt, hat vorzugsweise ein Volumen von mindestens circa 0,1 μl, üblicherweise mindestens circa 0,3 μl und meistens mindestens circa 0,6 μl, wobei das Volumen bis zu 10 μl oder größer sein kann. Die Größe des Bereichs ist im wesentlichen durch die Eigenschaften des Distanzhalters (60) bestimmt. Während die Distanzhalterschicht so dargestellt ist, daß sie einen rechteckigen Reaktionsbereich bildet, in dem die genannte Aktivität auftritt, sind andere Bauformen möglich (z. B. quadratische, dreieckige, kreisförmige, unregelmäßig geformte Reaktionsbereiche usw.). Die Dicke des Distanzhalters liegt im allgemeinen in einem Bereich von circa 0,001 bis 0,020 Zoll (25 bis 500 μm), üblicherweise von circa 0,003 bis 0,005 Zoll (76 bis 127 μm). Die Art, in der der Distanzhalter geschnitten ist, bestimmt auch die Eigenschaften der Öffnungen (70). Der Querschnittsbereich der Einlaß- und Auslaßöffnungen kann variieren, so lange er groß genug ist, um einen effektiven Eintritt oder Austritt von Flüssigkeit aus dem Reaktionsbereich bereitzustellen.
Wie dargestellt, sind die Arbeits- und Referenzelektroden im allgemeinen in der Form länglicher Streifen aufgebaut. Normalerweise liegt die Länge der Elektroden in einem Bereich von circa 0,75 bis 2 Zoll (1,9 bis 5,1 cm), üblicherweise von circa 0,79 bis 1,1 Zoll (2,0 bis 2,8 cm). Die Breite der Elektroden liegt normalerweise in einem Bereich von circa 0,15 bis 0,30 Zoll (0,38 bis 0,76 cm), üblicherweise von circa 0,20 bis 0,27 Zoll (0,51 bis 0,67 cm). In bestimmten Ausführungsformen ist die Länge einer der Elektroden kürzer als die andere, wobei sie in bestimmten Ausführungsformen circa 0,135 Zoll (3,5 mm) kürzer ist.
Vorzugsweise sind Breite von Elektrode und Distanzhalter da, wo die Elemente überlappen, angepaßt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist Elektrode (64) 1,365 Zoll (35 cm) lang und ist die Elektrode (66) ist 1,5 Zoll (3,8 cm) lang und sind beide an ihrer höchsten Ausdehnung 0,25 Zoll (6,4 mm) und an ihrer geringsten Ausdehnung 0,103 Zoll (2,6 mm) breit, sind die Reaktionszone (68) und Öffnungen (70) 0,065 Zoll (1,65 mm) breit und die hat Reaktionszone eine Fläche von circa 0,0064 Zoll² (0,041 cm²). Die Elektroden haben normalerweise eine Dicke von circa 10 bis 100 nm, vorzugsweise zwischen 18 und 22 nm. Der in den Streifen eingelassene Distanzhalter ist 0,3 Zoll (7,6 mm) von der Endelektrode (66) zurückgesetzt, wodurch er eine Öffnung zwischen den Elektroden läßt, die 0,165 Zoll (4,2 mm) tief ist.
Teststreifen gemäß der vorliegenden Erfindung können in abgepackter Verbindung mit Mitteln zum Erlangen einer physiologischen Probe und/oder einem Meßgerät oder Ableseinstrument, wie dem oben genannten, bereitgestellt werden. Sofern die durch einen Streifen zu untersuchende Probe Blut ist, können die betreffenden Testsätze ein Hilfsmittel, wie eine Pike bzw. Lanze zum Stechen eines Fingers, ein Pikenbetätigungsmittel und ähnliches umfassen. Ferner können Teststreifensätze eine Kontrollösung oder eine Kontrollnorm umfassen (z. B. eine Glukosekontrollösung, die eine genormte Konzentration von Glukose enthält). Schließlich kann ein Testsatz Anweisungen für die erfindungsgemäße Verwendung der Teststreifen bei der Bestimmung von Analytkonzentration in einer physiologischen Probe umfassen. Diese Anweisungen können auf einem oder mehreren Behältern, Verpackungen, einem Etiketteneinsatz oder ähnlich vorhanden sein, die zu den betreffenden Behältern gehören.
BEISPIEL
Zur Verwendung in Teststreifen oder zur anderweitigen Verwendung wurden in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung die folgenden Ergebnisse beobachtet. Mit Lösung mit Eigenschaften, wie die oben genannte bevorzugte Lösung, die auf einer mit Palladium beschichteten Bahn aufgetragen wurde, die mit 25 Fuß/Min. läuft, wurden Beschichtungstests in dreifacher Ausführung mit verschiedenen Düsen durchgeführt, wobei Messungen am Anfang der Mitte und am Ende des drei Fuß langen Bahnabschnitts vorgenommen wurden, die ab der Mitte von Durchläufen von 15 Sekunden vorbereitet wurden. Flußparameter und Abstand zwischen Düse und Bahn wurden in einem Versuch eingestellt, die gleichmäßigste Beschichtung mit Lösungsstreifen zu erzielen, die mit jedem Düsenaufbau möglich ist. Um stabile Angaben der Schwankungen der Streifenbreite zu erzielen, wurden die Proben unter Verwendung identischer Bedingungen mit dem oben genannten „Trocknungssystem für Lösungen" getrocknet und dann unter Verwendung eines von Optical Gaging Products (Rochester, NY) hergestellten Avant Vision Meßsystems gemessen.
Zunächst wurde eine normale Düse des Liberty-Modells mit einem Spalt von 0,003 × 0,18 Zoll (76 μm × 4,6 mm) zur Ausgabe von Lösung getestet. Für Streifen mit einer getrockneten Breite, die durchschnittlich 0,180 Zoll (4,6 mm) betrug, war die erreichte gesamte Standardabweichung (SD) 0,0021 Zoll (533 μm). Die gesamte Schwankung der Breite wurde mit circa 0,0554 Zoll (1,41 mm) beobachtet. Diese Ergebnisse sind in 11 als Balken (A) graphisch dargestellt.
Als zweites wurde eine normale Liberty-Düse, die gemäß der Idee in dem Patent '437 abgewandelt wurde, unter Verwendung eines Ansatzes mit zwei Abstandsstücken, wie hier gezeugt, getestet. Ein Distanzhalterabstandsstück wurde verwendet, das in dem Patent, auf das verwiesen wird, Element (44) entspricht, wobei seine Dicke auf 0,003 Zoll (76 μm) eingestellt wurde, und eine Verlängerung, die Element (58) entspricht, wurde auf 0,010 Zoll (2,5 mm) eingestellt – ein in dem Patent '047 als „besonders effektiv bei einer Vielzahl von Beschichtungsbedingungen" beschriebener Aufbau. Die Breite der Verlängerung wurde auf 0,18 Zoll (4,6 mm) eingestellt. Mit diesem Aufbau wurden Streifen getrockneter Testlösung mit einer Durchschnittsbreite von circa 0,179 Zoll (4,5 mm) und einer gesamten Standardabweichung von 0,0034 Zoll (864 μm) erzeugt. Eine gesamte Schwankung bei der Breite von circa 0,00962 Zoll (2,44 mm) wurde beobachtet. Diese Ergebnisse sind in 11 als Balken (B) graphisch dargestellt.
Als drittes erzeugte ein dem zweiten ähnlicher Aufbau ausgenommen mit einem Distanzhalter von 0,003 Zoll (76 μm) mit einer Längenausdehnung von 0,020 Zoll (510 μm) Streifen mit einer Durchschnittsbreite von circa 0,168 Zoll (4,3 mm) mit einer gesamten Standardabweichung von 0,0008 Zoll (20 μm). Es ergaben sich Schwankungen der Breite von circa 0,00236 Zoll (60 μm). Diese Ergebnisse sind in 11 als Balken (C) graphisch dargestellt.
Als viertes wurde unter Verwendung einer entlasteten Düse gemäß der vorliegenden Erfindung, wie der in 9 dargestellten, mit Lippen (30), die sich 0,030 Zoll (7,6 mm) über dem Körper/der Fläche erstrecken, einem 0,003 Zoll (76 μm) dicken Abstandsstück, 0,018 Zoll (4,6 mm) breiter Mündung und 0,050 Zoll (1,3 mm) großen Lippenflächen eine durchschnittlicher getrocknete Streifenbreite von 0,172 Zoll (4,4 mm) mit einer gesamten Standardabweichung von 0,0003 Zoll (7,6 μm) erzeugt. Die gesamte Schwankung der Streifenbreite war circa 0,00088 Zoll (22 μm). Diese Ergebnisse sind in 11 als Balken (D) graphisch dargestellt.
Schließlich erzeugte eine Düse des Modells Troller mit breiteren Lippenflächen als das vierte Düsenbeispiel, aber ansonsten ähnlichem Aufbau eine durchschnittliche Teststreifenbreite von 0,020 Zoll (5,1 mm) mit einer gesamten Standardabweichung von 0,0004 Zoll (10 μm). Schwankungen der getrockneten Streifenbreite für die beschriebenen Tests bei Ein- und Ausgang erzeugten eine Breitenabweichung von 0,00123 Zoll (31 μm). Diese Ergebnisse sind in 11 als Balken (E) graphisch dargestellt.
Die mit der Düse der vorliegenden Erfindung und der Troller-Düse erzeugten Ergebnisse verglichen mit den durch ein gemäß dem in dem Patent '437 beschriebenen Ansatz hergestellten Düse, zeigen deutlich die überraschende Überlegenheit der Verwendung eines Paars gegenüberliegender Lösungsleitflächen gegenüber einem Ansatz mit einfacher Oberfläche. Die erfindungsgemäße Düse zeigt bemerkenswert überlegene Gleichmäßigkeit der Streifenbreite, die durch die Standardabweichung und die Werte der gesamten Breitengleichmäßigkeit quantifiziert wird.
Die Leistung der Troller-Düse zeigte sich der erfindungsgemäßen Düse eher vergleichbar. Ihre Leistung entsprach jedoch nicht ganz der der erfindungsgemäßen Düse. Es ist anzunehmen, daß der relative Nachteil bei der Leistung entweder eine Funktion schwieriger oder ungenauer Düsenmontage, der bereits genannten Lecks (die auch zu anderen Problemen führen) oder einer Kombination dieser Faktoren ist.
Schließlich wird angemerkt, daß Erfahrungen beim Aufbau darauf hinweisen, daß die erfindungsgemäße Düse größere Abweichungen bei Abstand/Abständen zwischen Düse und Bahn aushalten kann, ohne daß die Streifenbreite (oder tatsächliche Beschichtung des aufgebrachten Lösungstropfens (bead) nachteilig beeinflußt wird, als jede der anderen getesteten Düsenaufbauten. Eine derartige "robuste" Düsenqualität ist nützlich, um Ungleichmäßigkeiten beim Heranfünhren und Einstellen einer Düse nahe einer Bahn zu berücksichtigen sowie, um Seitenschlag oder mangelnde Rundlaufgenauigkeit einer Stützwalze, die die zu beschichtende Bahn trägt, zu bewältigen.
Obwohl die Erfindung unter Bezugnahme auf ein einzelnes Beispiel beschrieben wurde, wobei optional verschiedene Merkmale integriert werden, ist die Erfindung nicht auf den beschriebenen Aufbau beschränkt. Die Erfindung ist nicht auf die genannten Verwendungen oder durch die hier bereitgestellte beispielhafte Beschreibung beschränkt. Es wird vorausgesetzt, daß der Umfang der vorliegenden Erfindung nur durch den buchstäblichen oder angemessenen Geltungsbereich der folgenden Ansprüche beschränkt ist. Angesichts des eben gesagten, beanspruchen wir:

Claims

Beschichtungssystem für Lösungen, umfassend: eine Düse (6) mit einem Körper und mindestens einer Mündung (26), wobei der Körper zum Leiten von Lösung von einer Quelle (18) durch einen Auslaß für jede Mündung gestaltet ist, wobei jede Mündung ein Paar Abschnitte umfaßt, die im wesentlichen flache, im wesentlichen parallele Lösungsleitflächen (40) aufweisen, die sich über dem Körper erstrecken und genannten Auslaß bilden, aus dem die dort hindurchgeleitete Lösung auf ein Substrat aufgebracht wird, wobei genannte Mündung entlang seitlichen Abschnitten (28) offen ist, wobei jeder Mündungsabschnitt in einer Lippe (30) mit einer Kante (32) endet, wobei genannte Kanten (32) miteinander im wesentlichen ausgerichtet sind und einen Spalt bilden, wobei genannte Düse zur Vermeidung eines Lösungslecks gestaltet ist.
System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß genannter Düsenkörper aus oberen und unteren Körperabschnitten (44) besteht.
System nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß genannter oberer Körperabschnitt einen oberen Abschnitt genannter Mündung enthält, der eine genannter Lösungsleitflächen enthält, und daß der untere Körperabschnitt einen unteren Abschnitt der Mündung umfaßt.
System nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß genannter Körper mindestens eine Rille (46) zum Leiten von Lösung durch den Körper zur Mündung enthält.
System nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß genannte Düse ferner ein Abstandsstück (36) umfaßt, das sich zwischen dem oberen Körperabschnitt und dem unteren Körperabschnitt befindet, wobei genanntes Abstandsstück mindestens eine Rille (46) zum Durchleiten von Lösung durch den Körper zur Mündung bildet.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 5, ferner umfassend eine Walze gegenüber genannten Düsenlippen.
System nach Ansprüchen 1 bis 6, ferner umfassend eine Lösung.
System nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß genannte Lösung eine Reagenslösung ist.
Verfahren zum Beschichten von Material mit Streifen aus Lösung (10), umfassend: Bereitstellen einer sich bewegenden Bahn aus Material (8), Vorbewegen einer Düse gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 zu einer Position benachbart zu genanntem Material, Extrudieren von Lösung durch genannte Düse, an genannten Lippen (30) vorbei, und Erzeugen von mindestens einem Beschichtungslösungsstreifen (10) auf genanntem Material.