DE60222415T2

DE60222415T2 - Resorbierbare polymerzusammensetzungen

Info

Publication number: DE60222415T2
Application number: DE60222415T
Authority: DE
Inventors: Timo Pohjonen; Harri Happonen; Pertti Helevirta; Auvo Kaikkonen; Jan Nieuwenhuis; Piet Guilford HAERS; Hermann Sailer
Original assignee: Inion Oy
Current assignee: Inion Oy
Priority date: 2001-05-17
Filing date: 2002-05-17
Publication date: 2008-01-17
Anticipated expiration: 2022-05-18
Also published as: ES2292751T3; CN1509315A; BR0209810A; EP1401958B1; KR20040014522A; ATE373048T1; KR100730432B1; CA2446702A1; CN100491467C; DE60222415D1; EP1401958A1; WO2002092691A1; US20020173595A1; US6607548B2; JP2004533512A; WO2002092691A8

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verfahren zur Herstellung von Implantaten, wie in Beispiel 1 definiert.
2. Beschreibung des Standes der Technik
Bioabbaubare Polymermaterialien und Mischungen dieser, welche zur Herstellung von Implantaten, und für Implantate selbst verwendet werden, sind bekannt. Siehe z.B. US Patent Nr. 5,700,901 ; 5,502,159 ; 5,868,746 ; 5,569,250 ; 6,093;201 ; 5,314,989 ; 5,403,347 ; 5,372,598 ; 4,905,680 ; 5,468,242 ; und 5,690,631 , die hier jeweils durch Bezugnahme in ihrer Vollständigkeit aufgenommen werden. Mischungen von Polymeren mit Copolymeren, die zu einer reduzierten Zugfestigkeit des daraus gefertigten Implantats führen und der daraus resultierenden Kaltbiegbarkeitseigenschaften, wurden bisher noch nicht offenbart.
US 6,130,271 offenbart ein medizinisches Implantat hergestellt aus einer Mischung aus einem ersten und einem zweiten absorbierbaren Polymer. Die Herstellungsmaterialien unterlaufen eine duktile Verformung durch Haarrissbildung wenn sie bei Raumtemperatur gebogen werden.
WO 94/11441 offenbart Polylactid- und/oder Glycolidzusammensetzung, welche mit Materialien auf Trimethylencarbonatbasis oder ε-Caprolactonbasis modifiziert wurden.
EP 0 199 074 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Erzeugnissen aus einem bioabsorbierbaren Polymer, welches eine Glykolsäureesterverbindung enthält.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen Verfahren zur Herstellung von Implantaten, welche eine verringerte Zugfestigkeit aufgrund des Einbaus des Copolymeradditivs in ein bioresorbierbares Polymer oder Copolymer, entweder vor oder nach dem Extrusionsverfahren, zeigen. Das bioresorbierbare Polymer oder Copolymer kann mit dem Copolymeradditiv vermischt werden und anschließend wird die Mischung im ge schmolzenen Zustand vermischt. Alternativ können die einzelnen Bestandteile vor einem Spritzgießverfahren separat oder aufeinanderfolgend geschmolzen werden und anschließend miteinander vermischt werden.
Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung richten sich weiterhin auf Verfahren zur Rückgewinnung der anfänglichen physikalischen Eigenschaften der Implantate, welche aus den Polymerzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung gebildet sind. Gemäß der vorliegenden Erfindung können sich die physikalischen Eigenschaften der Implantate, welche gemäß der vorliegenden Erfindung gebildet wurden, z.B. während des Verlaufs der Zeit ändern, was mit der Haltbarkeit assoziiert werden kann. Das Implantat wird anschließend erwärmt, z.B. auf einer temperaturgesteuerten Heizplatte für einen Zeitraum, welcher ausreichend ist, um ungefähr die anfänglichen physikalischen Eigenschaften des Implantats wiederherzustellen.
Demzufolge ist es ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung Polymerzusammensetzungen bereitzustellen, welche reduzierte Zugfestigkeit und erhöhte Duktilität aufweisen. Es ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung Polymerzusammensetzungen bereitzustellen, welche bei der Herstellung von bioabbaubaren oder bioresorbierbaren Implantaten geeignet sind. Es ist noch ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren bereitzustellen, die Zugfestigkeit von Implantaten zu verändern, um diese einer bestimmten Implantatverwendung anzupassen. Es ist noch ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein bioabbaubares oder bioresorbierbares Implantat bereitzustellen, welches kaltbiegbar ist, d.h. biegbar bei Raumtemperatur ohne Haarrissbildung oder Rissbildung. Es ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung, die Notwendigkeit zu eliminieren, die Implantate vor der Implantation in den Körper vorzuwärmen. Es ist noch ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren bereitzustellen, die anfänglichen physikalischen Eigenschaften des Implantats ungefähr wiederherzustellen. Diese und andere Gegenstände, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung im Zusammenhang mit den begleitenden Zeichnungen deutlich.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt eine Tabelle, welche unterschiedliche Polymerzusammensetzungen darstellt, die zur Herstellung von spritzgegossenen plattenförmigen Teststücken verwendet wurden.
2 zeigt eine Kurve der Reißdehnung von 25 Implantaten, welche aus unterschiedlichen Polymerzusammensetzungen hergestellt wurden, bei Raumtemperatur und bei 37° C.
3 zeigt eine Kurve der Zugkraft beim Bruch von 25 Implantaten, hergestellt aus unterschiedlichen Polymerzusammensetzungen, bei Raumtemperatur und bei 37° C.
4 zeigt eine Kurve der Zugkraft in Newton einer Einrichtung des Standes der Technik, welche als LACTOSORB bekannt ist.
5 zeigt eine Kurve der Zugkraft in Newton einer Einrichtung des Standes der Technik, welche als BIOSORB FX bekannt ist.
6 zeigt eine Kurve der Zugkraft in Newton gegenüber der Dehnung für verschiedene Implantate bei Raumtemperatur.
7 zeigt eine Kurve der Zugkraft in Newton gegenüber der Dehnung bei 37° C.
8 zeigt eine Kurve der Zugkraft in Newton von Implantaten gegenüber den Gewichtsprozenten an Copolymeradditiv der vorliegenden Erfindung in dem Implantat bei Raumtemperatur und bei 37° C.
9 zeigt eine Kurve der Reißdehnung in mm von Implantaten gegenüber dem Gewichtsprozent an Copolymeradditiv der vorliegenden Erfindung in dem Implantat bei Raumtemperatur und bei 37° C.
10 zeigt eine Kurve der Zugfestigkeit und der Reißdehnung verschiedener Implantate nach der Herstellung und nach 12 Wochen Lagerung.
11 zeigt eine Kurve, welche die Rückgewinnung der anfänglichen Zugeigenschaften verschiedener gealterter Implantate durch 5-minütige Wärmebehandlung bei 50° C zeigt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG BESTIMMTER BEVORZUGTER AUSÜHRUNGS-FORMEN
Die Grundlagen der vorliegenden Erfindung können mit besonderem Vorteil angewandt werden, um neuartige Implantate bereitzustellen, gebildet aus Polymerzusammensetzungen, welche vorteilhafte Zugeigenschaften zeigen. In einem bestimmten Gegenstand wird eine in geschmolzenem Zustand gemischte Polymerzusammensetzung bereitge stellt, welche ein Basismaterial umfasst, einschließlich eines bioabbaubaren Polymers oder Copolymers, und eines Copolymeradditivs, enthaltend ein oder mehrere Monomere, welche der im geschmolzenen Zustand gemischten Polymerzusammensetzung eine Zugfestigkeit verleihen oder andererseits eine Zugfestigkeit bei Raumtemperatur verändern, so dass diese niedriger ist als eine Zugfestigkeit des Basismaterials bei Raumtemperatur. Die Polymerzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um Implantate mit wünschenswerten Eigenschaften durch Verfahrensschritte zu bilden, einschließlich Spritzgießen, Extrusion, Druckschmelzen, Heißpressen und andere Verfahren, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind. Die Ausdrücke „Spritzgießen" und "Spritzguss" sollen nicht so verstanden werden, dass sie die einzigen Mittel sind um die Implantate der vorliegenden Erfindung herzustellen. Ein Gegenstand der Erfindung betrifft eher Implantate, welche durch thermoplastische Deformierung erzeugt oder modifiziert wurden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein bioabbaubares Polymer oder Copolymer als ein anfängliches Basismaterial bereitgestellt und wird anschließend mit einem oder mehreren Copolymeradditiven kombiniert, um die Zugeigenschaften des bioabbaubaren Polymers oder Copolymers zu verändern. Gemäß eines Gegenstandes der vorliegenden Erfindung ist das Basismaterial ein Polymer oder Copolymer von Milchsäure, L-Lactid, D-Lactid, D,L-Lactid, Meso-Lactid, Glykolsäure, Glykolid und dergleichen und gegebenenfalls anderen zyklischen Estern, welche mit Lactid copolymerisierbar sind. Zusätzliche Comonomere können auch vorhanden sein, um gewünschte Eigenschaften, wie benötigt, zu verleihen, wie Alpha-, Beta- oder Gamma-Hydroxybutansäure, Alpha-, Beta- oder Gamma-Hydroxyvaleriansäure und andere Hydroxyfettsäuren (C₁₁ bis C₂₅) wie Stearinsäure, Palminsäure, Oleinsäure, Laurinsäure und dergleichen. Demzufolge umfasst das Basismaterial Polylactide, Polyglykolide, Poly(L-lactid), Poly(D-lactid), Poly(L-lactid-co-D,L-lactid), Poly(L-lactid-co-meso-lactid), Poly(L-lactid-co-glykolid), Poly(L-lactid-co-epsilon-caprolacton), Poly(D,L-lactid-co-meso-lactid), Poly(D,L-lactid-co-glykolid), Poly(D,L-lactid-co-epsilon-caprolacton), Poly(meso-lactid-co-glykolid), Poly(meso-lactid-co-epsilon-caprolacton) und dergleichen. Wenn das Basismaterial ein Copolymer ist, sind die Monomereinheiten in einem Verhältnis von 50:50, 60:40, 70:30, 80:20; 85:15 vorhanden und alle geeigneten Verhältnisse dazwischen. Z.B. umfassen geeignete Basismaterialien Poly(L-lactid-co-D,L-lactid) 70:30, Poly(L-lactid-co-D,L-lactid) 80:20, Poly(L-lactid-co-glykolid) 85:15, und Poly(L-lactid-co-glykolid) 80:20. Copolymere, welche L-Lactid als einen Bestandteil enthalten, enthalten vorzugsweise wenigstens 70% des L-Lactidbestandteils und noch bevorzugter zwischen ungefähr 70% und ungefähr 95% des L-Lactidbestandteils. Polymere oder Copolymere, welche als Basismaterialien geeignet sind, sind kommerziell von vielen Quellen erhältlich oder können einfach hergestellt werden, unter Verwendung von Verfahren, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung basiert das Copolymeradditiv der vorliegenden Erfindung auf einem bioabbaubaren Monomer und einem Monomer, welcher die Zugeigenschaften des resultierenden Implantats verändert. Die Monomere, die in dem Copolymeradditiv enthalten sind, können in jeder Abfolge vorhanden sein. Zum Beispiel umfasst das Copolymeradditiv sowohl zufällige Copolymere als auch Blockcopolymere. Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Copolymeradditive solche, welche ein oder mehrere von Lactidsäure, L-Lactid, D-Lactid, D,L-Lactid, Meso-Lactid, Glykolsäure, Glykolid und dergleichen, zusammen mit einem oder mehreren von Trimethylencarbonat und Dioxanon umfassend. Bestimmte vorteilhafte Copolymeradditive innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung umfassen Poly(L-lactid-co-trimethylencarbonat), Poly(D,L-lactid-co-trimethylencarbonat), Poly(meso-lactid-co-trimethylencarbonat), Poly(glykolid-co-trimethylencarbonat), Poly(L-lactid-co-dioxanon), Poly(D,L-lactid-co-dioxanon), Poly(meso-lactid-co-dioxanon), und Poly(glykolid-co-dioxanon) und dergleichen. Polymere oder Copolymere, welche als Basismaterialien geeignet sind, sind von vielen Quellen kommerziell erhältlich oder können einfach hergestellt werden, unter Verwendung von Verfahren, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung führt das Einfügen von Copolymeradditiven, einschließlich Trimethylencarbonat und/oder Dioxanon, zu den Basismaterialien zu Implantaten und anderen daraus hergestellten Einrichtungen mit einer erhöhten Reißdehnung und auch einer verringerten Zugfestigkeit. Es ist besonders vorteilhaft bei den Implantaten der vorliegenden Erfindung, dass diese eine verringerte Zugfestigkeit zeigen, da die resultierenden Implantate kaltbiegbar sind, d.h. biegbar bei Raumtemperatur ohne eine optische Bestätigung von Haarrissbildung oder Rissbildung. Die vorteilhaften kaltbiegbaren Implantate der vorliegenden Erfindung ermöglichen dem Verwender eine größere Mobilität hinsichtlich der Konturbildung der Implantate für unebene oder gekrümmte Oberflächen, ohne dass das Implantat selbst unerwünscht unter Spannung gesetzt wird. Demzufolge ist es ein besonders geeigneter Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Zugfestigkeit der Implantate zu verringern, welche allein aus bioabbaubaren Polymeren oder Copolymeren hergestellt werden, indem die Basismaterialien mit Polymeradditiven der vorliegenden Erfindung vermischt werden. Die resultierenden kalt biegbaren Implantate vermeiden die Verwendung von Heizsystemen, um die sonst brüchigen Implantate vor dem Implantieren auf der konturierten Oberfläche in dem Körper in einen duktilen Zustand vorzuwärmen.
Gemäß eines weiteren Gegenstandes der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren bereitgestellt, um ein Implantat mit einer resultierenden Kristallinität herzustellen, welche niedriger ist als die Kristallinitäten der einzelnen Polymere oder Copolymere, welche zusammen vermischt wurden um das Implantat zu bilden. Demzufolge wird ein Basispolymer oder ein Copolymer mit einer bestimmten Kristallinität mit einem Copolymeradditiv vermischt, welches eine bestimmte Kristallinität aufweist. Die resultierende Mischung, welche in der Form eines Implantats vorliegen kann, weist eine Kristallinität auf, die geringer ist als die Kristallinität sowohl des Basispolymers als auch des Copolymeradditivs. Die geringere Kristallinität führt zu der Mischung, mit einer niedrigeren Zugfestigkeit, im Vergleich mit dem Basispolymer allein. Gemäß dieses Gegenstandes der Erfindung wird eine Mischung erzeugt, wobei die Mischung dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine kontinuierliche Phase ist oder alternativ in einer diskontinuierlichen Phase vorliegt.
Gemäß eines weiteren Gegenstandes der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren bereitgestellt, um ein Implantat aus einer Mischung eines Basispolymers oder Copolymers und eines Copolymeradditivs herzustellen, mit einer resultierenden Glasübergangstemperatur, die niedriger ist als die Glasübergangstemperatur des Basispolymers oder Copolymers allein. Demzufolge wird ein Basispolymer oder Copolymer mit einer bestimmten Glasübergangstemperatur mit einem Copolymeradditiv vermischt. Die resultierende Mischung, welche in der Form eines Implantates vorliegen kann, weist eine Glasübergangstemperatur auf, die geringer ist als die Glasübergangstemperatur des Basispolymers oder Copolymers. Die niedrigere Glasübergangstemperatur führt zu einer Mischung mit einer niedrigeren Zugfestigkeit, im Vergleich mit dem Basispolymer allein.
Gemäß bestimmter Gegenstände der vorliegenden Erfindung umfassen die Mischungen oder Vermischungen der vorliegenden Erfindung das Basismaterial in einer Menge zwischen ungefähr 50% und ungefähr 99%. Ähnlich ist das Polymer oder Copolymeradditiv in einer Menge zwischen ungefähr 1% und ungefähr 50% vorhanden, basierend auf der anfänglichen Menge des ausgewählten Basismaterials und der gewünschten Verringerung der Zugfestigkeit. 1 zeigt 25 unterschiedliche Zusammensetzungen, welche zusammengesetzt wurden und verwendet wurden, um ein spritzgegossenes Plattenprobenstück zu erzeugen. Die Basismaterialien umfassen Poly(L-lactid-co-D,L-lactid) 70:30, Poly(L-lactid-co-D,L-lactid) 80:20, Poly(L-lactid-co-glykolid) 85:15, und Poly(L-lactid-co-glykolid) 80:20 in Prozentmengen die in 1 angegeben sind. Das Polymeradditiv war Poly(L-lactid-co-trimethylencarbonat) 70:30 in den in 1 angegebenen Prozentmengen.
Die folgenden Beispiele sollen bestimmte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschreiben und diese in keiner Weise beschränken.
BEISPIEL I
Herstellung der Polymerzusammensetzungen
Allgemein wurden die in 1 identifizierten Polymerzusammensetzungen durch das manuelle Mischen kommerziell erhältlicher Basismaterialien mit kommerziell erhältlichen Copolymermaterialien hergestellt. Die resultierende Mischung wurde anschließend im geschmolzenen Zustand vermischt und zu glatten Probenstücken spritzgegossen. Die Plattenprobenstücke wurden anschließend bezüglich der Reißdehnung, Zugkraft bei Bruch und Zugkraft gemäß der folgenden Protokolle überprüft.
Im Einzelnen wurden die Polymerzusammensetzungen hergestellt durch das trockene Vermischen kommerziell erhältlicher granularer Materialien mit kommerziell erhältlichen Copolymeradditiven. Die Bestandteile wurden gemäß des gewünschten Gewichtsverhältnis in einen Behälter gewogen, welcher in einem Turbula T2F Schüttelmischer für 30 Minuten rotiert wurde, bis eine homogene trockene Mischung erhalten wurde. Die resultierende Mischung wurde anschließend im Vakuum bei 60 °C für 6 Stunden getrocknet und anschließend im geschmolzenen Zustand vermischt und zu Plattenprobenstücken spritzgegossen. Die Plattenprobenstücke wurden anschließend bezüglich der Reißdehnung, der Zugspannung bei Bruch und Zugspannung gemäß der folgenden Protokolle überprüft. Die Spritzgussvorrichtung, die verwendet wurde, war eine vollelektrische Fanuc Roboshot Alpha i30A-Spritzgießvorrichtung mit einer Formklemmkraft von 300 kN. Die Spritzeinheit war mit Hochgeschwindigkeits-(max. 66 cm³/s-330 mm/s), Hochdruck-(max. 2500 bar) Spritzoptionen ausgestattet. Der Zylinderdurchmesser betrug 16 mm und war mit drei Bandheizzonen ausgestattet, einer herkömmlichen Profilantikorrosionsschraube, und einer herkömmlichen offenen Düse mit einem 2,5 mm Loch. Die Extruder-Schmelzmisch- und Homogenisierbedingungen des Materials während der Do sierphase des Verfahrens umfassten einen Rückdruck von 40-60 bar, eine Schraubengeschwindigkeit von 60-100 Upm, und Zylindertemperaturen von 160-230 °C. Die Spritzgießbedingungen umfassten eine Düsentemperatur von 180-230 °C, eine Spritzgeschwindigkeit von 80-300 mm/s, einen maximalen Spritzdruck von 2500 bar, einen Packdruck von 1000-2300 bar für 3 bis 8 Sekunden, eine Abkühldauer von 10 bis 22 Sekunden und eine Formtemperatur von 20-30 °C.
Die gesamte Zyklusdauer betrug 20 bis 40 Sekunden, bestehend aus den folgenden Phasen während eines der Spritzgießverfahren: Verschließen der Form, Einspritzen des geschmolzenen Polymers in die Form, Packdruck, Abkühlen (Extruderdosierung für den nächsten Zyklus während der Abkühlphase), Öffnen der Form und Ausstoßen der Platte.
BEISPIEL II
Bestimmen der Reißdehnung
Gemäß des folgenden Protokolls wurden die folgenden Reißdehnungen verschiedener spritzgegossener Platten bestimmt.
Eine Zwick Z020/TH2A Universalmaterialientestvorrichtung mit 10 kN Lastzelle wurde verwendet um die Reißdehnung der Testplatten zu bestimmen. Gamma-sterilisierte Platten wurden bei Raumtemperatur überprüft, direkt nach der Öffnung der sterilen Verpackung oder bei 37° C im Wasserbad nach 30 Minuten einer Vorkonditionierung in Wasser bei 37° C. Platten wurden mit drei Stiften durch Löcher in den Platten an beiden Enden der Platte fixiert. Die Platten wurden mit einer konstanten Geschwindigkeit von 5 mm/min beladen, bis zum Bruch der Platte. Die Reißdehnung wurde in Millimeter (mm) gemäß der Standards (ASTM D638M) gemessen. Die Kreuzkopfbewegung der Universalmaterialientestvorrichtung wurde verwendet um die Ausdehnung der Proben zu messen.
BEISPIEL III
Bestimmung der Zugspannung bei Bruch
Gemäß des folgenden Protokolls wurde die Zugspannung bei Bruch verschiedener spritzgegossener Platten bestimmt.
Eine Zwick Z020/TH2A Universalmaterialientestvorrichtung mit 10 kN Lastzelle wurde verwendet um die Zugspannung bei Bruch der Testplatten zu bestimmen. Gamma sterilisierte Platten wurden bei Raumtemperatur überprüft, sofort nach Öffnung der sterilen Verpackung oder bei 37° C im Wasserbad nach 30 Minuten Vorkonditionieren in Wasser bei 37° C. Die Platten wurden mit drei Stiften durch Löcher in den Platten an beiden Enden der Platte fixiert. Die Platten wurden mit einer konstanten Geschwindigkeit von 5 mm/min beladen bis zum Bruch der Platte. Die Zugspannung bei Bruch wurde in Newton (N) gemäß der Standards (ASTM D638M) bestimmt.
BEISPIEL IV
Bestimmung der Zugspannung
Gemäß des folgenden Protokolls wurde die Zugspannung verschiedener spritzgegossener Platten bestimmt.
Zwick Z020/TH2A Universalmaterialientestvorrichtung mit 10 kN Lastzelle wurde verwendet um die Zugspannung der Testplatten zu bestimmen. Gamma-sterilisierte Platten wurden bei Raumtemperatur überprüft, sofort nach Öffnung der sterilen Verpackung oder bei 37° C in einem Wasserbad nach 30 Minuten Vorkonditionieren in Wasser bei 37° C. Die Platten wurden mit drei Stiften durch Löcher in den Platten an beiden Enden der Platte fixiert. Die Platten wurden mit einer konstanten Geschwindigkeit von 5 mm/min beladen, bis zum Bruch der Platte. Die maximale Last wurde in Newton (N) gemessen und die Zugfestigkeit wurde gemäß des Standards (ASTM D638M) bestimmt.
wobei

δ: = Zugspannung (Mpa)
F max: = maximale Last (N)
A min: = minimale Querschnittsfläche der Platte (mm²)

BEISPIEL V
Testwerte
2 zeigt eine Kurve der Reißdehnung verschiedener spritzgegossener Testplatten aus 1 bei Raumtemperatur (RT) und bei 37° C. R1LF-1 ist eine kommerziell erhältli che Polymerzusammensetzung zur Verwendung bei bestimmten cranialenmaxillofaszialen Platiersystemen. Wie aus 2 deutlich wird, erhöht sich die Reißdehnung bei Raumtemperatur und bei 37° C im Allgemeinen, wenn die Menge des Copolymeradditivs zunimmt. Die niedrige Reißdehnung des kommerziell erhältlichen Materials, dargestellt durch R1 LF-1, welches keinen Copolymeradditiv aufweist, zeigt, dass die Testplatte bei Raumtemperatur brüchig ist und nicht kalt biegbar. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Probenstück kalt biegbar, wenn das Probenstück eine Reißdehnung von mehr als 5% zeigt.
3 zeigt eine Kurve der Zugkraft bei Riss für die Testplatten der 1. Wie aus 3 deutlich wird, verringert sich die Zugkraft bei Bruch bei Raumtemperatur und bei 37° C im Allgemeinen, wenn die Menge des Copolymeradditivs zunimmt. Zusätzlich erhöht sich die Zugkraft bei Bruch nach dem Tempern, wodurch eine verbesserte Stabilität der Testplatten angegeben wird.
4 zeigt eine Kurve der Zugkraft gegenüber der Dehnung für eine kommerziell erhältliche Platte, welche unter der Bezeichnung LACTOSORB bekannt ist, gebildet aus einem Block-Copolymer mit 82% Glykolid und 18% L-Lactid bei Raumtemperatur und bei 37° C. Die Werte zeigen, dass die LACTOSORB-Platte, welche keinen Copolymeradditiv der vorliegenden Erfindung aufweist, bei Raumtemperatur brüchig ist und nicht kalt biegbar.
5 zeigt eine Kurve der Zugkraft gegenüber der Dehnung für eine kommerziell erhältliche Platte, bekannt unter der Marke BIOSORB, gebildet aus einem verstärkten Poly(L-Lactid-Co-Glykolid) 70:30 bei Raumtemperatur und bei 37° C. Die Werte zeigen, dass die BIOSORB-Platte nicht so brüchig ist wie die LACTOSORB-Platte, die BIOSORB-Platte ist jedoch selbstverstärkt, wodurch die Biegefestigkeit beeinträchtigt wird. Des Weiteren kann die BIOSORB-Platte nicht geformt werden, sobald sie in Wasser erwärmt wurde und schrumpft auch hinsichtlich der Größe nach dem Erwärmen.
6 zeigt eine Kurve der Zugkraft gegenüber der Dehnung bei Raumtemperatur für eine Testplatte, welche kein Copolymeradditiv der vorliegenden Erfindung aufweist und Testplatten, welche die Copolymeradditive der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Probenstücke, welche kein Copolymeradditiv aufweisen, weisen ein Versagen bei 1,5 mm Dehnung auf, wodurch angegeben wird, dass das Material nicht kalt biegbar ist.
7 zeigt eine Kurve der Zugkraft gegenüber der Dehnung bei 37° C für die Testplatte aus 6, welche kein Copolymeradditiv der vorliegenden Erfindung aufweist und für Testplatten aus 6, welche Copolymeradditive der vorliegenden Erfindung enthalten. Das Probenstück, welches kein Copolymeradditiv enthält, zeigt eine gewünschte Zugkraft bei 37° C, bleibt jedoch brüchig bei Raumtemperatur. Im Gegensatz dazu sind die Probenplatten der vorliegenden Erfindung sowohl bei Raumtemperatur als auch bei 37° C biegbar.
8 zeigt eine Kurve der Zugkraft gegenüber dem Gewichtsprozent des Copolymeradditivs, wodurch weiter die brüchige Natur bei Raumtemperatur des Probenstücks gezeigt wird, welches kein Copolymeradditiv aufweist.
9 zeigt eine Kurve der Reißdehnung gegenüber dem Gewichtsprozent des Copolymeradditivs, wodurch weiter die brüchige Natur bei Raumtemperatur der Probenstücke gezeigt wird, welche kein Copolymeradditiv aufweisen.
10 zeigt eine Kurve der Zugfestigkeit und der Reißdehnung verschiedener Implantate nach der Herstellung und nach 12 Wochen Lagerung. Die Reißdehnung wird geringer während die Lagerzeit zunimmt, aufgrund der Wirkung der Alterung. Man nimmt an, dass die Polymerketten sich über die Zeit reorganisieren, um freies Volumen zu verringern und die Glasübergangstemperatur der Probenplatte zu erhöhen und so die Zugfestigkeit der Testplatte zu erhöhen, wodurch die Fähigkeit des Kaltbiegens der Testplatte verringert wird. 11 ist eine Kurve, welche die Rückgewinnung der anfänglichen Zugeigenschaften verschiedener gealterter Implantate zeigt, durch das Eintauchen der Testplatte in Wasser bei 50° C für 5 Minuten. Wenn die Testplatt erwärmt wird, kehren die Polymerketten in ihren ursprünglichen Aufbau zurück und das freie Volumen erhöht sich, wodurch sich die Zugfestigkeit der Testplatte verringert. Gemäß dieses Gegenstandes der Erfindung wird daher ein Verfahren zur Rückgewinnung der anfänglichen physikalischen Eigenschaften der Implantate, wie der niedrigeren Zugfestigkeit, gebildet aus Polymerzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bereitgestellt, wobei de Zugfestigkeit des Implantats sich erhöhen kann, wie z.B. bei Raumtemperatur. Das Implantat wird anschließen auf über Raumtemperatur erwärmt, für einen Zeitraum, welcher ausreichend ist, um die Zugfestigkeit bei Raumtemperatur des Implantats zu verringern. Gemäß der vorliegenden Erfindung behält das Probenstück, welches das Copolymeradditiv aufweist, die verringerte Zugfestigkeit, wenn sie über einen längeren Zeitraum auf bewahrt wird, d.h. einige Stunden bis einige Tage im Vergleich mit Probenstücken, welche kein Copolymeradditiv aufweisen, d.h. ein paar Sekunden bis ein paar Minuten.
Es sollte deutlich werden, dass die Ausführungsformen der Erfindung, welche beschrieben wurden, nur für einige Anwendungen der Grundlagen der Erfindung illustrativ sind. Verschiedene Modifikationen können von Fachleuten durchgeführt werden, ohne sich von dem Umfang der Erfindung zu entfernen.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Implantaten umfassend Mischen im geschmolzenen Zustand einer Mischung aus einem Basismaterial und einem Copolymer-Additiv, um eine im geschmolzenen Zustand vermischte Mischung herzustellen, wobei das Basismaterial ein Polymer oder Copolymer von Milchsäure, L-Lactid, D-Lactid, D,L-Lactid, Meso-Lactid, Glycolsäure, Glycolid und dergleichen ist und ggf. andere zyklische Ester, welche mit Lactid copolymerisierbar sind, und wobei das Copolymer-Additiv ein oder mehrere Monomere von Milchsäure, L-Lactid, D-Lactid, D,L-Lactid, Meso-Lactid, Glycolsäure, Glycolid und dergleichen umfasst, zusammen mit einem oder mehreren aus Trimethylencarbonat und Dioxanon, Formen eines Implantats aus der im geschmolzenen Zustand vermischten Mischung, wobei das Implantat eine Zugfestigkeit bei einer Raumtemperatur aufweist, welche niedriger ist, als die Zugfestigkeit bei Raumtemperatur für ein Implantat, welches aus dem Basismaterial ohne Copolymer-Additiv gebildet ist, Ermöglichen, dass sich die Zugfestigkeit des Implantats erhöht, und Erwärmen des Implantats auf eine Weise, um die Zugfestigkeit des Implantats über einen Zeitraum von mehr als ein paar Minuten zu verringern, was zu einer kaltbiegbaren Polymerzusammensetzung führt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Basismaterial gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polylactiden, Polyglycoliden, Poly(L-lactid), Poly(D-lactid), Poly(L-lactid-co-D,L-lactid, Poly(L-lactid-co-meso-lactid), Poly(L-lactid-co-glycolid), Poly(L-lactid-co-eplison-caprolacton), Poly(D,L-lactid-co-meso-lactid), Poly(D,L-lactid-co-glycolid), Poly(meso-lactid-co-glycolid), Poly(meso-lactid-co-epsilon-caprolacton).
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Basismaterial gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Poly(L-lactid-co-D,L-lactid) 70:30, Poly(L-lactid-co-D,L-lactid) 80:20, Poly(L-lactid-co-glycolid) 85:15, und Poly(L-lactid-co-glycolide) 80:20.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Copolymer-Additiv gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Poly(L-lactid-co-trimethylencarbonat), Poly(D,L-lactid-co-trimethylencarbonat), Poly(meso-Lactid-co-trimethylencarbonat), Poly(L-Lactid-co-dioxanon), Poly(D,L-lactid-co-dioxanone), Poly(meso-lactid-co-dioxanon) und Poly(glycolid-co-dioxanon).
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Copolymer-Additiv Poly(L-lactid-co-trimethylencarbonat) ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Basismaterial in einer Menge von zwischen ungefähr 50% und 99% vorhanden ist, und das Copolymer-Additiv in einer Menge zwischen 1% und 50% vorhanden ist.