DE60223923T2 - Prodrugs von gaba-analoga, zusammensetzungen und ihre verwendungszwecke - Google Patents

Prodrugs von gaba-analoga, zusammensetzungen und ihre verwendungszwecke Download PDF

Info

Publication number
DE60223923T2
DE60223923T2 DE60223923T DE60223923T DE60223923T2 DE 60223923 T2 DE60223923 T2 DE 60223923T2 DE 60223923 T DE60223923 T DE 60223923T DE 60223923 T DE60223923 T DE 60223923T DE 60223923 T2 DE60223923 T2 DE 60223923T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
substituted
compounds
phenethyl
butyl
dioxolan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60223923T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60223923T3 (de
DE60223923D1 (de
Inventor
Mark A. Los Altos GALLOP
Kenneth C. Redwood City CUNDY
Cindy X. Palo Alto ZHOU
Fayang G. Mountain View QIU
Fenmei Mountain View YAO
Jia-Ning Palo Alto XIANG
Ian R. San Mateo OLLMAN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
XenoPort Inc
Original Assignee
XenoPort Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27404495&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE60223923(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by XenoPort Inc filed Critical XenoPort Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE60223923D1 publication Critical patent/DE60223923D1/de
Publication of DE60223923T2 publication Critical patent/DE60223923T2/de
Publication of DE60223923T3 publication Critical patent/DE60223923T3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/40—Vinylene carbonate; Substituted vinylene carbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Prodrugs von GABA-Analoga, pharmazeutische Zusammensetzungen von Prodrugs von GABA-Analoga, Verfahren zum Herstellen von Prodrugs von GABA-Analoga, Prodrugs von GABA-Analoga und pharmazeutische Zusammensetzungen von Prodrugs von GABA-Analoga zur Verwendung bei Verfahren zur Behandlung und Vorbeugung. Spezieller betrifft die vorliegende Erfindung Prodrugs von Gabapentin, pharmazeutische Zusammensetzungen von Prodrugs von Gabapentin, Verfahren zum Herstellen von Prodrugs von Gabapentin, Prodrugs von Gabapentin und pharmazeutische Zusammensetzungen von Prodrugs von Gabapentin zur Verwendung bei Verfahren zur Behandlung und Vorbeugung.
  • 2. Hintergrund der Erfindung
  • Gamma ("γ")-Aminobuttersäure ("GABA") ist einer der wichtigsten hemmenden Transmitter im Zentralnervensystem von Säugern. GABA wird nicht effizient aus dem Blutkreislauf in das Gehirn transportiert (d. h. GABA geht nicht effektiv durch die Blut-Hirn-Schranke). Folglich stellen Gehirnzellen fast alles an im Gehirn gefundener GABA bereit (GABA wird durch Decarboxylierung von Glutaminsäure mit Pyridoxalphosphat biosynthetisiert).
  • GABA reguliert die neuronale Erregbarkeit durch Bindung an spezielle Membranproteine (d. h. GABAA-Rezeptoren), was zum Öffnen eines Ionenkanals führt. Der Eintritt eines Chloridions durch den Ionenkanal führt zur Hyperpolarisation der Empfängerzelle, was folglich die Übertragung von Nervenimpulsen an andere Zellen verhindert. Bei Personen, die an epileptischen Anfällen, Bewegungsstörungen (z. B. Multipler Sklerose, Intentionstremor, tardiver Dyskinesie), Panik, Angst, Depressionen, Alkoholismus und manischem Verhalten leiden, sind geringe GABA-Spiegel beobachtet worden.
  • Die Tragweite geringer GABA-Spiegel bei einer Zahl verbreiteter Erkrankungszustände und/oder verbreiteter medizinischer Leiden hat ein intensives Interesse am Herstellen von GABA-Analoga geweckt, die im Vergleich zu GABA bessere pharmazeutische Eigenschaften (z. B. die Fähigkeit, durch die Blut-Hirn-Schranke zu gehen) aufweisen. Folglich ist eine Zahl von GABA-Analoga mit beträchtlicher pharmazeutischer Wirksamkeit im Fachgebiet synthetisiert worden (Siehe z. B. Satzinger et al., US-Patent Nr. 4,024,175 ; Silverman et al., US-Patent Nr. 5,563,175 ; Horwell et al., US-Patent Nr. 6,020,370 ; Silverman et al., US-Patent Nr. 6,028,214 ; Horwell et al., US-Patent Nr. 6,103,932 ; Silverman et al., US-Patent Nr. 6,117,906 ; Silverman, Internationale Offenlegung Nr. WO 92/09560 ; Silverman et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 93/23383 ; Horwell et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 97/29101 , Horwell et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 97/33858 ; Horwell et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 97/33859 ; Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 98/17627 ; Guglietta et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 99/08671 ; Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 99/21824 ; Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 99/31057 ; Belliotti et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 99/31074 ; Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 99/31075 ; Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 99/61424 ; Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 00/15611 ; Bryans, Internationale Offenlegung Nr. WO 00/31020 ; Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 00/50027 ; und Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 02/00209 ).
  • Figure 00020001
  • Figure 00030001
  • Pharmazeutisch bedeutende GABA-Analoga schließen zum Beispiel Gabapentin (1), Pregabalin (2), Vigabatrin (3) und Baclofen (4) ein, die vorstehend gezeigt sind. Gabapentin ist ein lipophiles GABA-Analogon, das durch die Blut-Hirn-Schranke treten kann, das seit 1994 verwendet worden ist, um Epilepsie klinisch zu behandeln. Gabapentin weist möglicherweise auch nützliche therapeutische Wirkungen bei chronischen Schmerzzuständen (z. B. neuropathischem Schmerz, Muskel- und Skelettschmerz), psychiatrischen Leiden (z. B. Panik, Angst, Depressionen, Alkoholismus und manischem Verhalten), Bewegungsstörungen (z. B. Multipler Sklerose, Intentionstremor, tardiver Dyskinesie), usw. auf (Magnus, Epilepsia, 1999, 40: S66–S72). Derzeit wird Gabapentin auch beim klinischen Management neuropathischen Schmerzes verwendet. Pregabalin, das in präklinischen Modellen von Schmerz und Epilepsie größere Wirksamkeit als Gabapentbesitzt, ist zurzeit in klinischen Studien der Phase III.
  • Ein erhebliches Problem mit vielen GABA-Analoga ist die intramolekulare Umsetzung der γ-Aminogruppe mit der Carboxylfunktionalität, wobei das γ-Lactam gebildet wird, wie es nachstehend beispielhaft für Gabapentin erläutert ist. Die Bildung des γ-Lactams (5) bietet aufgrund seiner Toxizität ernsthafte Schwierigkeiten beim Formulieren von Gabapentin. Zum Beispiel weist Gabapentin eine Toxizität (LD50, Maus) von mehr als 8000 mg/kg auf, während das entsprechende Lactam (5) eine Toxizität (LD50, Maus) von 300 mg/kg aufweist. Folglich muss die Bildung von Nebenprodukten, wie Lactamen, während der Synthese von GABA-Analoga und/oder Formulierung und/oder Lagerung von GABA-Analoga oder Zusammensetzungen von GABA-Analoga aus Sicherheitsgründen minimiert werden (insbesondere im Fall von Gabapentin).
  • Figure 00040001
  • Das Problem der Lactam-Verunreinigung von GABA-Analoga, insbesondere im Fall von Gabapentin, ist durch Verwendung spezieller zusätzlicher Reinigungsschritte, bestimmte Auswahl von Zusatzmaterialien in pharmazeutischen Zusammensetzungen und sorgfältige Kontrollverfahren teilweise bewältigt worden (Augurt et al., US-Patent Nr. 6,054,482 ). Jedoch sind Versuche, eine Lactam-Verunreinigung entweder bei der Synthese oder der Lagerung von GABA-Analoga, wie Gabapentin, oder Zusammensetzungen davon zu verhindern, nicht ganz erfolgreich gewesen.
  • Die rasche systemische Ausscheidung ist ein weiteres erhebliches Problem mit vielen GABA-Analoga einschließlich Gabapentin, die folglich häufiges Dosieren erfordern, um eine therapeutische oder prophylaktische Konzentration im systemischen Kreislauf aufrechtzuerhalten (Bryans et al., Med. Res. Rev., 1999, 19, 149–177). Zum Beispiel werden typischerweise Dosierungsbereiche von Dosen von 300–600 mg Gabapentin, die dreimal am Tag verabreicht werden, für eine antikonvulsive Therapie verwendet. Höhere Dosen (1800–3600 mg/Tag in geteilten Dosen) werden typischerweise zur Behandlung von neuropathischen Schmerzzuständen verwendet.
  • Formulierungen mit anhaltender Freigabe sind eine herkömmliche Lösung für das Problem der raschen systemischen Ausscheidung, wie Fachleuten gut bekannt ist (Siehe z. B. "Remington's Pharmaceutical Sciences", Philadelphia College of Pharmacy and Science, 17. Auflage, 1985). Osmotische Abgabesysteme sind auch anerkannte Verfahren zur anhaltenden Arzneistoffabgabe (Siehe z. B. Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26: 695–708). Viele GABA-Analoga, einschließlich Gabapentin und Pregabalin, werden nicht über den Dickdarm absorbiert. Eher werden diese Verbindungen typischerweise im Dünndarm durch den großen neutralen Aminosäuretransporter ("LNAA") absorbiert (Jezyk et al., Pharm. Res., 1999, 16, 519–526). Die rasche Passage herkömmlicher Dosierungsformen durch den proximalen absorptionsfähigen Bereich des Magen-Darm-Trakts hat die erfolgreiche Anwendung von Technologien zur anhaltenden Freigabe auf viele GABA-Analoga verhindert.
  • Somit besteht ein erheblicher Bedarf an wirksamen Versionen von GABA-Analoga zur anhaltenden Freigabe, um die erhöhte Dosierungsfrequenz aufgrund der raschen systemischen Ausscheidung dieser Verbindungen zu minimieren. Es besteht auch ein Bedarf an reinen GABA-Analoga (insbesondere Gabapentin- und Pregabalin-Analoga), die im Wesentlichen rein sind und weder während der Formulierung noch während der Lagerung spontan lactamisieren.
  • EP 1 178 034 A1 (Warner-Lambert Company) beschreibt Prodrugs von Pregabalin und anderen verwandten GABA-Analoga, die angeblich eine bessere Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt als Pregabalin zeigen.
  • WO 01/90052 A1 (Warner-Lambert Company) beschreibt Prodrugs von Gabapentin und anderen verwandten GABA-Analoga, die angeblich eine bessere Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt als Gabapentin zeigen.
  • 3. Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung befasst sich mit diesen und anderen Anforderungen durch Bereitstellen von Prodrugs von GABA-Analoga, pharmazeutischen Zusammensetzungen von Prodrugs von GABA-Analoga und Verfahren zum Herstellen von Prodrugs von GABA-Analoga. Die vorliegende Erfindung stellt auch Prodrugs von GABA-Analoga und pharmazeutische Zusammensetzungen von Prodrugs von GABA-Analoga zum Behandeln oder Vorbeugen verbreiteter Erkrankungen und/oder Leiden bereit.
  • Bedeutenderweise können die Prodrugs, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, erhebliche pharmazeutische Vorteile von besonderem Nutzen in der Medizin besitzen. Erstens ist die Proeinheit der Prodrugs von GABA-Analoga, die durch die gegenwärtige Erfindung bereitgestellt werden, typischerweise in vivo labil (d. h. sie wird entweder auf enzymatischem oder chemischem Weg gespalten, wobei beträchtliche Mengen eines GABA- Analogons erzeugt werden, bevor das Prodrug von einem Patienten ausgeschieden wird). Zweitens ist das Proeinheitsderivat, das durch Abspaltung der Proeinheit aus dem Prodrug bereitgestellt wird, und ein beliebiger Metabolit davon typischerweise nicht toxisch, wenn es einem Säuger gemäß Dosierungsbereichen, die typischerweise mit dem GABA-Analogon eingehalten werden, verabreicht wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (VII) und pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate davon bereit:
    Figure 00060001
    wobei:
    n 0 ist;
    R13 Methyl ist;
    R7 und R14 Wasserstoff sind und
    R25 aus:
    Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt ist.
  • In einer Ausführungsform ist R13 Methyl, sind R7 und R14 Wasserstoff und ist R25 Methyl, Ethyl oder Propyl.
  • In einer Ausführungsform ist R13 Methyl, sind R7 und R14 Wasserstoff und ist R25 Ethyl.
  • In einer Ausführungsform ist die Verbindung aus 1-{[(α-Isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure und pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hydraten und Solvaten davon ausgewählt.
  • In einer Ausführungsform ist die Verbindung aus 1-{[(α-Isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure und dem Natriumsalz davon ausgewählt.
  • In einer Ausführungsform ist die Verbindung 1-{[(α-Isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure.
  • In einer Ausführungsform ist die Verbindung das Natriumsalz der 1-{[(α-Isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine wie vorstehend beschriebene Verbindung und ein pharmazeutisch verträgliches Vehikel umfassen.
  • In einer Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln oder Vorbeugen von Epilepsie, Depressionen, Angst, Psychosen, Ohnmachtsanfällen, Hypokinesie, Kranialleiden, neurodegenerativen Leiden, Panik, Schmerz, Entzündungserkrankungen, Insomnie, Magen-Darm-Erkrankungen oder Alkoholentzugssyndrom bei einem Patienten.
  • In einer Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln oder Vorbeugen von neuropathischem Schmerz, Muskelschmerz oder Skelettschmerz bei einem Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch wie vorstehend beschriebene Verbindungen zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Körpers durch eine Therapie bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch wie vorstehend beschriebene Verbindungen zur Verwendung bei einem Verfahren zum Behandeln oder Vorbeugen von Epilepsie, Depressionen, Angst, Psychosen, Ohnmachtsanfällen, Hypokinesie, Kranialleiden, neurodegenerativen Leiden, Panik, Schmerz, Entzündungserkrankungen, Insomnie, Magen-Darm-Erkrankungen oder Alkoholentzugssyndrom bei einem Patienten bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch wie vorstehend beschriebene Verbindungen zur Verwendung bei einem Verfahren zum Behandeln oder Vorbeugen von neuropathischem Schmerz, Muskelschmerz oder Skelettschmerz bei einem Patienten bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung von wie vorstehend beschriebenen Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Epilepsie, Depressionen, Angst, Psychosen, Ohnmachtsanfällen, Hypokinesie, Kranialleiden, neurodegenerativen Leiden, Panik, Schmerz, Entzündungserkrankungen, Insomnie, Magen-Darm-Erkrankungen oder Alkoholentzugssyndrom bei einem Patienten bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung von wie vorstehend beschriebenen Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von neuropathischem Schmerz, Muskelschmerz oder Skelettschmerz bei einem Patienten bereit.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen weisen eine Proeinheit auf, die an die γ-Aminogruppe von GABA-Analoga gebunden ist. Diese Proeinheit kann direkt an die γ-Aminogruppe eines GABA-Analogons gebunden sein oder kann gegebenenfalls an die Aminogruppe einer α-Aminosäure-Proeinheit oder an die Hydroxygruppe einer α-Hydroxysäure-Proeinheit, die selbst an die γ-Aminogruppe des GABA-Analogons gebunden ist, gebunden sein.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen weisen auch eine Proeinheit auf, die an die Carboxylgruppe von GABA-Analoga gebunden ist. Die Carboxyl-Proeinheit wird typischerweise eine Ester- oder Thioestergruppe sein. Eine breite Vielfalt an Ester- oder Thioestergruppen kann verwendet werden, um Carboxyl-Proeinheiten zu bilden.
  • Folglich können die Verbindungen der Erfindung nicht weniger als vier Proeinheiten einschließen, die eine Carboxyl-Proeinheit und bis zu drei Amino-Proeinheiten einschließen, die in Folge an die γ-Aminogruppe gebunden sind (d. h. so, dass jede Proeinheit nacheinander vom N-terminalen Ende des GABA-Analogons abgespalten wird). Die Verbindungen der Erfindung können zwei Amino-Proeinheiten und eine Carboxyl-Proeinheit, zwei Amino-Proeinheiten, eine Amino-Proeinheit und eine Carboxyl-Proeinheit oder eine Amino-Proeinheit enthalten. Vorzugsweise wird bei denjenigen Verbindungen der Erfindung, die sowohl eine Amino-Proeinheit als auch eine Carboxyl-Proeinheit enthalten, die Carboxyl-Proeinheit vor der völligen Abspaltung der an die Amingruppe gebundenen Proeinheit(en) hydrolysiert.
  • Hier sind Verbindungen der Formel (I), Formel (II) oder Formel (III):
    Figure 00090001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon beschrieben, wobei:
    m, n, t und u unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
    X O oder NR16 ist;
    W O oder NR17 ist;
    Y O oder S ist;
    R1 aus Wasserstoff, R24C(O)-, R25OC(O)-, R24C(S)-, R25OC(S)-, R25SC(O)-, R25SC(S)-, (R9O)(R10O)P(O)-, R25S-,
    Figure 00100001
    ausgewählt ist;
    R2 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Acyl, substituiertem Acyl, Acylamino, substituiertem Acylamino, Alkylamino, substituiertem Alkylamino, Alkylsulfinyl, substituiertem Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, substituiertem Alkylsulfonyl, Alkylthio, substituiertem Alkylthio, Alkoxycarbonyl, substituiertem Alkoxycarbonyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Carbamoyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertem Cycloheteroalkyl, Dialkylamino, substituiertem Dialkylamino, Halogen, Heteroalkyl, substituiertem Heteroalkyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heteroarylalkyl, substituiertem Heteroarylalkyl, Heteroalkyloxy, substituiertem Heteroalkyloxy, Heteroaryloxy und substituiertem Heteroaryloxy ausgewählt ist oder gegebenenfalls R2 und R16 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloheteroalkyl- oder substituierten Cycloheteroalkylring bilden;
    R3 und R6 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertem Cycloheteroalkyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heteroarylalkyl und substituiertem Heteroarylalkyl ausgewählt sind;
    R4 und R5 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Acyl, substituiertem Acyl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertem Cycloheteroalkyl, Heteroarylalkyl und substituiertem Heteroarylalkyl ausgewählt sind oder gegebenenfalls R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, substituierten Cycloheteroalkyl- oder verbrückten Cycloalkylring bilden;
    R8 und R12 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Acyl, substituiertem Acyl, Alkoxycarbonyl, substituiertem Alkoxycarbonyl, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertem Cycloheteroalkyl, Heteroalkyl, substituiertem Heteroalkyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heteroarylalkyl und substituiertem Heteroarylalkyl ausgewählt sind oder gegebenenfalls R8 und R12 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl- oder substituierten Cycloheteroalkylring bilden;
    R11 aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Acyl, substituiertem Acyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, Carbamoyl, Cyano, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, substituiertem Heterocycloalkyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heteroarylalkyl, substituiertem Heteroarylalkyl, Alkoxycarbonyl, substituiertem Alkoxycarbonyl, Cycloheteroalkyloxycarbonyl, substituiertem Cycloheteroalkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, substituiertem Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, substituiertem Heteroaryloxycarbonyl und Nitro ausgewählt ist;
    R7, R9, R10, R15, R16 und R17 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertem Cycloheteroalkyl, Heteroalkyl, substituiertem Heteroalkyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heteroarylalkyl und substituiertem Heteroarylalkyl ausgewählt sind;
    R13 und R14 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkoxycarbonyl, substituiertem Alkoxycarbonyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, Carbamoyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkoxycarbonyl, substituiertem Cycloalkoxycarbonyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heteroarylalkyl und substituiertem Heteroarylalkyl ausgewählt sind oder gegebenenfalls R13 und R14 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl- oder substituierten Cycloheteroalkylring bilden;
    R20 und R21 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Acyl, substituiertem Acyl, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertem Cycloheteroalkyl, Heteroalkyl, substituiertem Heteroalkyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heteroarylalkyl und substituiertem Heteroarylalkyl ausgewählt sind oder gegebenenfalls R20 und R21 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl- oder substituierten Cycloheteroalkylring bilden;
    R22 und R23 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl und substituiertem Arylalkyl ausgewählt sind oder gegebenenfalls R22 und R23 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl- oder substituierten Cycloheteroalkylring bilden;
    R24 aus Wasserstoff, Acyl, substituiertem Acyl, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertem Cycloheteroalkyl, Heteroalkyl, substituiertem Heteroalkyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heteroarylalkyl und substituiertem Heteroarylalkyl ausgewählt ist und
    R25 aus Acyl, substituiertem Acyl, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertem Cycloheteroalkyl, Heteroalkyl, substituiertem Heteroalkyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heteroarylalkyl und substituiertem Heteroarylalkyl ausgewählt ist.
  • Unter einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen aus Verbindungen der Erfindung bereit. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen im Allgemeinen eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung und ein pharmazeutisch verträgliches Vehikel.
  • Unter einem dritten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Verwendung in Verfahren zum Behandeln oder Vorbeugen von Epilepsie, Depressionen, Angst, Psychosen, Ohnmachtsanfällen, Hypokinesie, Kranialleiden, neurodegenerativen Leiden, Panik, Schmerz (insbesondere neuropathischem Schmerz und Muskel- und Skelettschmerz), Entzündungserkrankungen (d. h. Arthritis), Insomnie, Magen-Darm-Erkrankungen oder Alkoholentzugssyndrom bereit. Die Verfahren umfassen im Allgemeinen das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an einen Patienten, der einer solchen Behandlung oder Vorbeugung bedarf.
  • Unter einem vierten Aspekt stellt die gegenwärtige Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zum Behandeln oder Vorbeugen von Epilepsie, Depressionen, Angst, Psychosen, Ohnmachtsanfällen, Hypokinesie, Kranialleiden, neurodegenerativen Leiden, Panik, Schmerz (insbesondere neuropathischem Schmerz und Muskel- und Skelettschmerz), Entzündungserkrankungen (d. h. Arthritis), Insomnie, Magen-Darm-Erkrankungen oder Alkoholentzugssyndrom bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung oder Vorbeugung bedarf, bereit. Die Verfahren umfassen im Allgemeinen das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung an einen Patienten, der einer solchen Behandlung oder Vorbeugung bedarf.
  • Hier ist auch eine Derivatverbindung eines GABA-Analogons, M-G, zur Verabreichung an einen Patienten, der einer Therapie bedarf, beschrieben, wobei M eine Proeinheit ist und G von einem GABA-Analogon, H-G (wo H Wasserstoff ist), abgeleitet ist. Die einmal von G abgespaltene Proeinheit M und ein beliebiger Metabolit davon zeigt eine karzinogen toxische Dosis (TD50) bei Ratten, die größer als 0,2 mmol/kg/Tag ist. Ferner spaltet sich die Proeinheit M nach kolonischer Verabreichung an Ratten in vivo in einer ausreichenden Geschwindigkeit aus G ab, um:
    • (i) eine maximale Konzentration von H-G im Plasma (Cmax) von mindestens 120% der Cmax von H-G im Plasma, die durch kolonisches Verabreichen einer äquimolaren Dosis von H-G erreicht wird; und
    • (ii) einen AUC-Wert, der mindestens 120% des AUC-Werts ist, der durch kolonisches Verabreichen einer äquimolaren Dosis von H-G erreicht wird,
    zu erzeugen.
  • Vorzugsweise ist M-G ein Derivat der Formel (XIV):
    Figure 00140001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon, wobei:
    R Wasserstoff ist oder R und R6 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Azetidin-, substituierten Azetidin-, Pyrrolidin- oder substituierten Pyrrolidinring bilden und
    Y, R3, R4, R5, R6 und R7 wie vorstehend definiert sind.
  • Am stärksten bevorzugt ist M ein Derivat der Formel (XV):
    Figure 00140002
    wobei
    n, X, R1 und R2 wie vorstehend definiert sind.
  • 4. Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • 4.1 Definitionen
  • "Aktiver Transport oder aktiver Transportprozess" betrifft die Bewegung von Molekülen quer durch Zellmembranen, die:
    • a) direkt oder indirekt von einem energievermittelten Prozess abhängt (d. h. durch ATP-Hydrolyse, Ionengradienten, usw. angetrieben wird); oder
    • b) durch erleichterte Diffusion auftritt, die durch Wechselwirkung mit speziellen Transportproteinen vermittelt wird.
  • "Alkyl" betrifft einen gesättigten oder ungesättigten, verzweigten, geradkettigen oder cyclischen monovalenten Kohlenwasserstoffrest, der durch das Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem einzigen Kohlenstoffatom eines Stammalkans, -alkens oder -alkins abgeleitet wird. Typische Alkylreste schließen Methyl, Ethylreste, wie Ethanyl, Ethenyl, Ethinyl, Propylreste, wie Propan-1-yl, Propan-2-yl, Cyclopropan-1-yl, Prop-1-en-1-yl, Prop-1-en-2-yl, Prop-2-en-1-yl (Allyl), Cycloprop-1-en-1-yl, Cycloprop-2-en-1-yl, Prop-1-in-1-yl, Prop-2-in-1-yl, usw., Butylreste, wie Butan-1-yl, Butan-2-yl, 2-Methylpropan-1-yl, 2-Methylpropan-2-yl, Cyclobutan-1-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, 2-Methylprop-1-en-1-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, Buta-1,3-dien-1-yl, Buta-1,3-dien-2-yl, Cyclobut-1-en-1-yl, Cyclobut-1-en-3-yl, Cyclobuta-1,3-dien-1-yl, But-1-in-1-yl, But-1-in-3-yl, But-3-in-1-yl, usw. und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Alkyl" ist speziell dafür gedacht, Reste einzuschließen, die einen beliebigen Sättigungsgrad oder -anteil aufweisen, d. h. Reste, die ausschließlich Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen aufweisen, Reste, die eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen aufweisen, Reste, die eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen aufweisen, und Reste, die Gemische von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach-, Doppel- und Dreifachbindungen aufweisen. Wo ein spezieller Sättigungsanteil vorgesehen ist, werden die Ausdrücke "Alkanyl", "Alkenyl" und "Alkinyl" verwendet. Vorzugsweise umfasst ein Alkylrest 1 bis 20 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 1 bis 10 Kohlenstoffatome.
  • "Alkanyl" betrifft einen gesättigten verzweigten, geradkettigen oder cyclischen Alkylrest, der durch das Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem einzigen Kohlenstoffatom eines Stammalkans abgeleitet wird. Typische Alkanylreste schließen Methanyl, Ethanyl, Propanylreste, wie Propan-1-yl, Propan-2-yl (Isopropyl), Cyclopropan-1-yl, usw., Butanylreste, wie Butan-1-yl, Butan-2-yl (sek.-Butyl), 2-Methylpropan-1-yl (Isobutyl), 2-Methylpropan-2-yl (t-Butyl), Cyclobutan-1-yl, usw. und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Alkenyl" betrifft einen ungesättigten verzweigten, geradkettigen oder cyclischen Alkylrest mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, der durch das Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem einzigen Kohlenstoffatom eines Stammalkens abgeleitet wird. Der Rest kann entweder in der cis- oder trans-Konformation an der/den Doppelbindung(en) vorliegen. Typische Alkenylreste schließen Ethenyl, Propenylreste, wie Prop-1-en-1-yl, Prop-1-en-2-yl, Prop-2-en-1-yl (Allyl), Prop-2-en-2-yl, Cycloprop-1-en-1-yl, Cycloprop-2-en-1-yl, Butenylreste, wie But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, 2-Methylprop-1-en-1-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, Buta-1,3-dien-1-yl, Buta-1,3-dien-2-yl, Cyclobut-1-en-1-yl, Cyclobut-1-en-3-yl, Cyclobuta-1,3-dien-1-yl, usw. und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Alkinyl" betrifft einen ungesättigten verzweigten, geradkettigen oder cyclischen Alkylrest mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, der durch das Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem einzigen Kohlenstoffatom eines Stammalkins abgeleitet wird. Typische Alkinylreste schließen Ethinyl, Propinylreste, wie Prop-1-in-1-yl, Prop-2-in-1-yl, usw., Butinylreste, wie But-1-in-1-yl, But-1-in-3-yl, But-3-in-1-yl, usw. und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Acyl" betrifft einen Rest -C(O)R, wo R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, wie hier definiert, ist. Repräsentative Beispiele schließen Formyl, Acetyl, Cyclohexylcarbonyl, Cyclohexylmethylcarbonyl, Benzoyl, Benzylcarbonyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Acylamino" (oder in einer anderen Ausführungsform "Acylamido") betrifft einen Rest -NR'C(O)R, wo R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, wie hier definiert, sind. Repräsentative Beispiele schließen Formylamino, Acetylamino (d. h. Acetamido), Cyclohexylcarbonylamino, Cyclohexylmethylcarbonylamino, Benzoylamino (d. h. Benzamido), Benzylcarbonylamino und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Acyloxy" betrifft einen Rest -OC(O)R, wo R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl, wie hier definiert, ist. Repräsentative Beispiele schließen Acetyloxy (oder Acetoxy), Butyloxy (oder Butoxy), Benzoyloxy und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Alkylamino" bedeutet einen Rest -NHR, wo R einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, wie hier definiert, darstellt. Repräsentative Beispiele schließen Methylamino, Ethylamino, 1-Methylethylamino, Cyclohexylamino und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Alkoxy" betrifft einen Rest -OR, wo R einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, wie hier definiert, darstellt. Repräsentative Beispiele schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Cyclohexyloxy und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Alkoxycarbonyl" betrifft einen Rest -C(O)-Alkoxy, wo Alkoxy wie hier definiert ist.
  • "Alkylsulfonyl" betrifft einen Rest -S(O)2R, wo R ein Alkyl- oder Cycloalkylrest, wie hier definiert, ist. Repräsentative Beispiele schließen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Alkylsulfinyl" betrifft einen Rest -S(O)R, wo R ein Alkyl- oder Cycloalkylrest, wie hier definiert, ist. Repräsentative Beispiele schließen Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Butylsulfinyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Alkylthio" betrifft einen Rest -SR, wo R ein Alkyl- oder Cycloalkylrest, wie hier definiert, ist, der gegebenenfalls substituiert sein kann, wie hier definiert. Repräsentative Beispiele schließen Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Amino" betrifft den Rest -NH2.
  • "Aryl" betrifft einen monovalenten aromatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch das Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem einzigen Kohlenstoffatom eines aromatischen Stammringsystems abgeleitet wird. Typische Arylreste schließen Reste ein, die von Aceanthrylen, Acenaphthylen, Acephenanthrylen, Anthracen, Azulen, Benzol, Chrysen, Coronen, Fluoranthen, Fluoren, Hexacen, Hexaphen, Hexalen, as-Indacen, s-Indacen, Indan, Inden, Naphthalin, Octacen, Octaphen, Octalen, Ovalen, Penta-2,4-dien, Pentacen, Pentalen, Pentaphen, Perylen, Phenalen, Phenanthren, Picen, Pleiaden, Pyren, Pyranthren, Rubicen, Triphenylen, Trinaphthalin und dergleichen abgeleitet sind, aber sind nicht darauf beschränkt. Vorzugsweise umfasst ein Arylrest 6 bis 20 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt zwischen 6 und 12 Kohlenstoffatome.
  • "Arylalkyl" betrifft einen acyclischen Alkylrest, bei dem eines der Wasserstoffatome, das an ein Kohlenstoffatom, typischerweise ein terminales oder sp3-Kohlenstoffatom, gebunden ist, durch einen Arylrest ersetzt ist. Typische Arylalkylreste schließen Benzyl, 2-Phenylethan-1-yl, 2-Phenylethen-1-yl, Naphthylmethyl, 2-Naphthylethan-1-yl, 2-Naphthylethen-1-yl, Naphthobenzyl, 2-Naphthophenylethan-1-yl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Wo spezielle Alkyleinheiten vorgesehen sind, wird die Nomenklatur Arylalkanyl, Arylalkenyl und/oder Arylalkinyl verwendet. Vorzugsweise ist ein Arylalkylrest (C6-C30)-Arylalkyl, ist z. B. die Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinyleinheit des Arylalkylrests (C1-C10) und ist die Aryleinheit (C6-C20), stärker bevorzugt ist ein Arylalkylrest (C6-C20)-Arylalkyl, ist z. B. die Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinyleinheit des Arylalkylrests (C1-C8) und ist die Aryleinheit (C6-C12).
  • "Arylalkyloxy" betrifft einen -O-Arylalkylrest, wo Arylalkyl wie hier definiert ist.
  • "Aryloxycarbonyl" betrifft einen Rest -C(O)-O-Aryl, wo Aryl wie hier definiert ist.
  • "AUC" ist die Fläche unter der Plasmaarzneistoffkonzentrations-Zeit-Kurve, extrapoliert vom Zeitpunkt Null bis Unendlich.
  • "Verbrücktes Cycloalkyl" betrifft einen Rest, der aus
    Figure 00190001
    ausgewählt ist,
    wobei:
    A (CR35R36)b ist;
    R35 und R36 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind;
    R33 und R34 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind;
    b eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und
    c eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  • "Carbamoyl" betrifft den Rest -C(O)N(R)2, wo jeder Rest R unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl, wie hier definiert, ist, der gegebenenfalls substituiert sein kann, wie hier definiert.
  • "Carboxy" bedeutet den Rest -C(O)OH.
  • "Karzinogene Wirksamkeit (TD50)" (siehe Peto et al., Environmental Health Perspectives 1984, 58, 1–8) wird für eine bestimmte Verbindung bei einer gegebenen Tierart als die chronische Dosisrate in mg/kg Körpergew./Tag definiert, die bei der Hälfte der Versuchstiere am Ende einer normalen Lebensdauer für die Art Tumore hervorrufen würde. Da der/die Tumor(e) von Interesse oft bei Kontrolltieren auftritt/auftreten, wird TD50 genauer als die Dosisrate in mg/kg Körpergew./Tag definiert, die die Wahrscheinlichkeit, während der ganzen Zeitspanne ohne Tumor zu bleiben, halbieren wird, falls chronisch über die normale Lebensdauer der Art verabreicht wird. Ein TD50-Wert kann für irgendeinen besonderen Neoplasmentyp, für irgendeinen besonderes Gewebe oder für irgendeine Kombination von diesen berechnet werden.
  • "Cmax" ist die höchste Arzneistoffkonzentration, die im Plasma im Anschluss an eine extravaskuläre Arzneistoffdosis beobachtet wird.
  • "Verbindungen der Erfindung" betrifft Verbindungen, die durch die hier beigefügten Ansprüche umfasst werden, und schließt beliebige spezielle Verbindungen im Rahmen der Formel, deren Struktur hier offenbart ist, ein. Die Verbindungen der Erfindung können entweder durch ihre chemische Struktur und/oder ihren chemischen Namen identifiziert werden. Wenn die chemische Struktur und ihr chemischer Namen in Widerspruch stehen, ist die chemische Struktur für die Identität der Verbindung bestimmend. Die Verbindungen der Erfindung können ein(e) oder mehrere Chiralitätszentren und/oder Doppelbindungen enthalten und können deshalb als Stereoisomere, wie Doppelbindungsisomere (d. h. geometrische Isomere), Enantiomere oder Diastereomere vorliegen. Folglich umfassen die hier dargestellten chemischen Strukturen alle möglichen Enantiomeren und Stereoisomeren der veranschaulichten Verbindungen, wobei die stereosiomerenreine Form (z. B. geometrisch rein, enantiomerenrein oder diastereomerenrein) und Enantiomeren- und Stereoisomerengemische eingeschlossen sind. Enantiomeren- und Stereoisomerengemische können in ihre Enantiomeren- oder Stereoisomerenbestandteile unter Verwendung von Trennverfahren oder chiralen Syntheseverfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, getrennt werden. Die Verbindungen der Erfindung können auch in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen, wobei die Enolform, die Ketoform und Gemische davon eingeschlossen sind. Folglich umfassen die hier dargestellten chemischen Strukturen alle möglichen tautomeren Formen der veranschaulichten Verbindungen. Die Verbindungen der Erfindung schließen auch isotopenmarkierte Verbindungen ein, wo ein oder mehrere Atome eine Atommasse aufweisen, die von der Atommasse verschieden ist, die herkömmlicherweise in der Natur gefunden wird. Beispiele von Isotopen, die in die Verbindungen der Erfindung eingebaut werden können, schließen 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F und 36Cl ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Ferner sollte selbstverständlich sein, dass Klammern den Verknüpfungspunkt der Teilstruktur am Rest des Moleküls anzeigen, wenn Teilstrukturen der Verbindungen der Erfindung veranschaulicht werden.
  • "Zusammensetzung der Erfindung" betrifft mindestens eine Verbindung der Erfindung und ein pharmazeutisch verträgliches Vehikel, mit dem die Verbindung einem Patienten verabreicht wird. Wenn sie einem Patienten verabreicht werden, werden die Verbindungen der Erfindung in isolierter Form verabreicht, was bedeutet, dass sie aus einem synthetischen organischen Reaktionsgemisch abgetrennt sind.
  • "Cyano" bedeutet den Rest -CN.
  • "Cycloalkyl" betrifft einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen Alkylrest. Wo ein spezieller Sättigungsanteil vorgesehen ist, wird die Nomenklatur "Cycloalkanyl" oder "Cycloalkenyl" verwendet. Typische Cycloalkylreste schließen Reste, die von Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan und dergleichen abgeleitet sind, ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Vorzugsweise ist der Cycloalkylrest (C3-C10)-Cycloalkyl, stärker bevorzugt (C3-C7)-Cycloalkyl.
  • "Cycloheteroalkyl" betrifft einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen Alkylrest, bei dem ein oder mehrere Kohlenstoffatome (und irgendwelche zugehörigen Wasserstoffatome) unabhängig voneinander durch das gleiche oder ein andersartiges Heteroatom ersetzt sind. Typische Heteroatome zum Ersetzen des Kohlenstoffatoms oder der Kohlenstoffatome schließen N, P, O, S, Si, usw. ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Wo ein spezieller Sättigungsanteil vorgesehen ist, wird die Nomenklatur "Cycloheteroalkanyl" oder "Cycloheteroalkenyl" verwendet. Typische Cycloheteroalkylreste schließen Reste, die von Epoxiden, Imidazolidin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyrazolidin, Pyrrolidin, Chinuclidin und dergleichen abgeleitet sind, ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Cycloheteroalkyloxycarbonyl" betrifft einen Rest -C(O)-OR, wo R Cycloheteroalkyl wie hier definiert ist.
  • "Abgeleitet von einer Gallensäure" betrifft eine Einheit, die strukturell mit einer Verbindung der Formeln (XVII) oder (XVIII) verwandt ist:
    Figure 00220001
    wobei D, E und F jeweils unabhängig voneinander H oder OH sind.
  • Die Struktur der Einheit ist mit den vorstehenden Verbindungen ausgenommen an den Positionen 1 oder 2 identisch. An diesen Positionen ist ein Wasserstoffatom, das an eine Hydroxylgruppe und/oder die Hydroxyleinheit der Carbonsäuregruppe gebunden ist, durch eine kovalente Bindung ersetzt worden, die als Verknüpfungspunkt an eine andere Einheit, die vorzugsweise ein GABA-Analogon oder GABA-Analogonderivat ist, dient.
  • "Abgeleitet von einem GABA-Analogon" betrifft eine Einheit, die strukturell mit einem GABA-Analogon verwandt ist. Die Struktur der Einheit ist mit der Verbindung ausgenommen an den Positionen 1 oder 2 identisch. An diesen Positionen ist ein Wasserstoffatom, das an die Aminogruppe und (gegebenenfalls) die Hydroxyleinheit der Carbonsäuregruppe gebunden ist, durch eine kovalente Bindung, die als Verknüpfungspunkt an eine andere Einheit dient, ersetzt worden.
  • "Dialkylamino" bedeutet einen Rest -NRR', wo R und R' unabhängig voneinander einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, wie hier definiert, darstellen. Repräsentative Beispiele schließen Dimethylamino, Methylethylamino, Di-(1-methylethyl)amino, (Cyclohexyl)(methyl)amino, (Cyclohexyl)(ethyl)amino, (Cyclohexyl)(propyl)amino und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "GABA-Analogon" betrifft eine Verbindung, die, sofern es nicht anders angegeben ist, die folgende Struktur aufweist:
    Figure 00230001
    wobei:
    R Wasserstoff ist oder R und R6 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Azetidin-, substituierten Azetidin-, Pyrrolidin- oder substituierten Pyrrolidinring bilden;
    R3 und R6 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertem Cycloheteroalkyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heteroarylalkyl und substituiertem Heteroarylalkyl ausgewählt sind; und
    R4 und R5 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Acyl, substituiertem Acyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertem Cycloheteroalkyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heteroarylalkyl und substituiertem Heteroarylalkyl ausgewählt sind oder gegebenenfalls R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, substituierten Cycloheteroalkyl- oder verbrückten Cycloalkylring bilden.
  • "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • "Heteroalkyloxy" bedeutet einen -O-Heteroalkylrest, wo Heteroalkyl wie hier definiert ist.
  • "Heteroalkyl, Heteroalkanyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl" betreffen einen Alkyl-, Alkanyl-, Alkenyl- bzw. Alkinylrest, bei dem ein oder mehrere der Kohlenstoffatome (und irgendwelche zugehörigen Wasserstoffatome) jeweils unabhängig voneinander durch die gleichen oder andersartige Reste aus Heteroatomen ersetzt sind. Typische Reste aus Heteroatomen schließen -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR'-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR'-, -PH-, -P(O)2-, -O-P(O)2-, -S(O)-, -S(O)2-, -SnH2- und dergleichen, wo R' Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl oder substituiertes Aryl ist, ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Heteroaryl" betrifft einen monovalenten heteroaromatischen Rest, der durch das Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem einzigen Atom eines heteroaromatischen Stammringsystems abgeleitet wird. Typische Heteroarylreste schließen Reste, die von Acridin, Arsindol, Carbazol, β-Carbolin, Chroman, Chromen, Cinnolin, Furan, Imidazol, Indazol, Indol, Indolin, Indolizin, Isobenzofuran, Isochromen, Isoindol, Isoindolin, Isochinolin, Isothiazol, Isoxazol, Naphthyridin, Oxadiazol, Oxazol, Perimidin, Phenanthridin, Phenanthrolin, Phenazin, Phthalazin, Pteridin, Purin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolizin, Chinazolin, Chinolin, Chinolizin, Chinoxalin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen, Triazol, Xanthen und dergleichen abgeleitet sind, ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Vorzugsweise ist der Heteroarylrest zwischen 5- und 20-gliedriges Heteroaryl, stärker bevorzugt zwischen 5- und 10-gliedriges Heteroaryl. Bevorzugte Heteroarylreste sind diejenigen, die von Thiophen, Pyrrol, Benzothiophen, Benzofuran, Indol, Pyridin, Chinolin, Imidazol, Oxazol und Pyrazin abgeleitet sind.
  • "Heteroaryloxycarbonyl" betrifft einen Rest -C(O)-OR, wo R Heteroaryl, wie hier definiert, ist.
  • "Heteroarylalkyl" betrifft einen acyclischen Alkylrest, bei dem eines der Wasserstoffatome, das an ein Kohlenstoffatom, typischerweise ein terminales oder sp3-Kohlenstoffatom, gebunden ist, durch einen Heteroarylrest ersetzt ist. Wo spezielle Alkyleinheiten vorgesehen sind, wird die Nomenklatur Heteroarylalkanyl, Heteroarylalkenyl und/oder Heterorylalkinyl verwendet. In bevorzugten Ausführungsformen ist der Heteroarylalkylrest 6- bis 30-gliedriges Heteroarylalkyl, ist z. B. die Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinyleinheit des Heteroarylalkyls 1- bis 10-gliedrig und ist die Heteroaryleinheit 5- bis 20-gliedriges Heteroaryl, stärker bevorzugt 6-20-gliedriges Heteroarylalkyl, ist z. B. die Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinyleinheit des Heteroarylalkyls 1- bis 8-gliedrig und ist die Heteroaryleinheit 5- bis 12-gliedriges Heteroaryl.
  • "Passive Diffusion" betrifft die Aufnahme eines Mittels, die nicht durch ein spezielles Transportprotein vermittelt wird. Ein Mittel, das im Wesentlichen zu passiver Diffusion unfähig ist, weist in vitro eine Permeabilität quer durch eine normale Zellmonoschicht (z. B. Caco-2) von weniger als 5 × 10–6 cm/sec und üblicherweise weniger als 1 × 10–6 cm/sec auf (in Abwesenheit eines Effluxmechanismus).
  • "Pharmazeutisch verträglich" bedeutet zur Verwendung bei Tieren und spezieller bei Menschen durch eine Aufsichtsbehörde der Landes- oder Staatsregierung zugelassen oder zulässig oder in der US-Pharmakopöe oder einer anderen allgemein anerkannten Pharmakopöe verzeichnet.
  • "Pharmazeutisch verträgliches Salz" betrifft ein Salz einer Verbindung der Erfindung, das pharmazeutisch verträglich ist und die gewünschte pharmakologische Wirksamkeit der Stammverbindung besitzt. Solche Salze schließen ein: (1) Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, gebildet werden oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-1-carbonsäure, Glucoheptonsäure, 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, tertiär-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure und dergleichen gebildet werden; oder (2) Salze, die gebildet werden, wenn ein in der Stammverbindung vorliegendes saures Proton durch ein Metallion, z. B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder ein Aluminiumion, ersetzt wird oder mit einer organischen Base, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin und dergleichen, koordiniert.
  • "Pharmazeutisch verträgliches Vehikel" betrifft ein Verdünnungsmittel, Adjuvans, Excipiens oder einen Träger, mit dem eine Verbindung der Erfindung verabreicht wird.
  • "Patient" schließt Menschen ein. Die Begriffe "Mensch" und "Patient" werden hier synonym verwendet.
  • "Vorbeugen" oder "Vorbeugung" betrifft eine Verringerung des Risikos eine Krankheit oder ein Leiden zu erwerben (d. h. Verursachen, dass sich mindestens eines der klinischen Symptome der Krankheit bei einem Patienten, der der Krankheit ausgesetzt oder dafür empfänglich sein kann, aber noch keine Symptome der Krankheit wahrnimmt oder zeigt, nicht entwickelt).
  • "Prodrug" betrifft ein Derivat eines Arzneistoffmoleküls, das eine Umwandlung im Körper erfordert, um den wirksamen Arzneistoff freizugeben. Prodrugs sind häufig (jedoch nicht notwendigerweise) pharmakologisch unwirksam, bis sie zum Stammarzneistoff umgewandelt werden.
  • "Proeinheit" betrifft eine Form von Schutzgruppe, die den Arzneistoff in ein Prodrug umwandelt, wenn sie zum Maskieren einer funktionellen Gruppe in einem Arzneistoffmolekül verwendet wird. Typischerweise wird die Proeinheit über (eine) Bindung(en), die in vivo durch enzymatische oder nicht-enzymatische Mittel gespalten wird/werden, an den Arzneistoff gebunden sein.
  • "Schutzgruppe" betrifft eine Gruppierung von Atomen, die die Reaktionsfähigkeit der funktionellen Gruppe maskiert, verringert oder verhindert, wenn sie an eine reaktionsfähige funktionelle Gruppe in einem Molekül gebunden ist. Beispiele von Schutzgruppen können in Greene et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2. Aufl., 1991) und Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Bände 1–8 (John Wiley and Sons, 1971–1996) gefunden werden. Repräsentative Aminoschutzgruppen schließen Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl ("CBZ"), tert.-Butoxycarbonyl ("Boc"), Trimethylsilyl ("TMS"), 2-Trimethylsilylethansulfonyl ("SES"), Trityl und substituierte Tritylreste, Allyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl ("FMOC"), Nitroveratryloxycarbonyl ("NVOC") und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Repräsentative Hydroxyschutzgruppen schließen diejenigen, wo die Hydroxygruppe entweder acyliert oder alkyliert ist, wie Benzyl- und Tritylether sowie Alkylether, Tetrahydropyranylether, Trialkylsilylether und Allylether, ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Substituiert" betrifft einen Rest, bei dem ein oder mehrere Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch den gleichen oder verschiedenartige Substituenten ersetzt sind.
  • Typische Substituenten schließen -X, -R29, -O–, =O, -OR29, -SR29, -S–, =S, -NR29R30, =NR29, -CX3, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O–, S(O)2OH, -S(O)2R29, -OS(O2)O–, -OS(O)2R29, -P(O)(O)2, -P(O)(OR29)(O–), -OP(O)(OR29)(OR30), -C(O)R29, -C(S)R29, -C(O)OR29, -C(O)NR29R30, -C(O)O–, -C(S)OR29, -NR31C(O)NR29R30, -NR31C(S)NR29R30, -NR31C(NR29)NR29R30 und -C(NR29)NR29R30, wo X jeweils unabhängig voneinander ein Halogenatom ist, R29 und R30 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertes Cycloheteroalkyl, Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl, substituiertes Heteroarylalkyl, -NR31R32, -C(O)R31 oder -S(O)2R31 sind oder R29 und R30 gegebenenfalls zusammen mit dem Atom, an das sie beide gebunden sind, einen Cycloheteroalkyl- oder substituierten Cycloheteroalkylring bilden, und R31 und R32 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertes Cycloheteroalkyl, Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder substituiertes Heteroarylalkyl sind, ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • "Transportprotein" betrifft ein Protein, das eine direkte oder indirekte Rolle beim Transportieren eines Moleküls in und/oder durch eine Zelle besitzt. Zum Beispiel kann ein Transportprotein Träger-Transporter für gelöste Stoffe, Cotransporter, Gegentransporter, Uniporter, Symporter, Antiporter, Pumpen, Aquilibrierung betreffende Transporter, Konzentration betreffende Transporter und andere Proteine, die aktiven Transport, energieabhängigen Transport, erleichterte Diffusion, Austauschmechanismen und spezielle Absorptionsmechanismen vermitteln, sein, ist aber nicht darauf beschränkt. Transportproteine können auch membrangebundene Proteine, die einen Stoff erkennen und seinen Eintritt in eine Zelle oder Austritt aus einer Zelle durch einen trägervermittelten Transporter oder durch rezeptorvermittelten Transport bewirken, sein, sind aber nicht darauf beschränkt. Ein Transportprotein kann auch ein intrazellulär exprimiertes Protein, das am 'Trafficking' von Stoffen durch eine Zelle oder aus einer Zelle beteiligt ist, sein, ist aber nicht darauf beschränkt. Transportproteine können auch auf der Oberfläche einer Zelle exponierte Proteine oder Glykoproteine, die nicht direkt einen Stoff transportieren, aber an den Stoff binden, wobei er in der Nähe eines Rezeptors oder Transportproteins, das einen Eintritt des Stoffs in oder durch die Zelle bewirkt, gehalten wird, sein, sind aber nicht darauf beschränkt. Beispiele von Trägerproteinen schließen die intestinalen und Leber-Gallensäure-Transporter, Dipeptid-Transporter, Oligopeptid-Transporter, einfache Zucker-Transporter (z. B. SGLTI), Phosphat-Transporter, Monocarbonsäure-Transporter, P-Glykoprotein-Transporter, organische Anionen-Transporter (OAT) und organische Kationen-Transporter ein. Beispiele rezeptorvermittelter Transportproteine schließen virale Rezeptoren, Immunglobulin-Rezeptoren, Bakterientoxin-Rezeptoren, Pflanzenlectin-Rezeptoren, bakterielle Adhäsions-Rezeptoren, Vitamin-Transporter und Cytokin-Wachstumsfaktor-Rezeptoren ein.
  • "Behandeln" oder "Behandlung" irgendeiner Krankheit oder irgendeines Leidens betrifft in einer Ausführungsform das Verbessern der Krankheit oder des Leidens (d. h. Aufhalten oder Verringern der Entwicklung der Krankheit oder mindestens eines der klinischen Symptome davon). In einer anderen Ausführungsform betrifft "Behandeln" oder "Behandlung" das Verbessern mindestens eines physikalischen Parameters, der vom Patienten nicht wahrnehmbar sein kann. In noch einer anderen Ausführungsform betrifft "Behandeln" oder "Behandlung" das Hemmen der Krankheit oder des Leidens entweder physikalisch (z. B. Stabilisierung eines wahrnehmbaren Symptoms), physiologisch (z. B. Stabilisierung eines physikalischen Parameters) oder beides. In noch einer anderen Ausführungsform betrifft "Behandeln" oder "Behandlung" das Verzögern des Ausbruchs der Krankheit oder des Leidens.
  • "Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge einer Verbindung, die, wenn sie einem Patienten zum Behandeln einer Krankheit verabreicht wird, ausreicht, eine solche Behandlung für die Krankheit zu bewirken. Die "therapeutisch wirksame Menge" wird in Abhängigkeit von der Verbindung, der Krankheit und ihrer Schwere und dem Alter, Gewicht, usw. des zu behandelnden Patienten variieren.
  • Jetzt wird ausführlich auf bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung Bezug genommen werden. Obwohl die Erfindung in Zusammenhang mit den bevorzugten Ausführungsformen beschrieben werden wird, wird es selbstverständlich sein, dass es nicht beabsichtigt ist, die Erfindung auf diese bevorzugten Ausführungsformen zu beschränken.
  • 4.2 Die Verbindungen
  • Fachleute werden sich bewusst sein, dass Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) gemeinsam bestimmte Strukturmerkmale teilen. Diese Verbindungen sind alle GABA-Analoga (d. h. γ-Aminobuttersäurederivate), an die Proeinheiten gebunden worden sind. Insbesondere sind R2, R3, R4, R5, R6, X und Y gemeinsame Substituenten, die in Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) gefunden werden.
  • Hier sind Verbindungen der Formel (I), Formel (II) oder Formel (III):
    Figure 00290001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon beschrieben, wobei:
    n, t, u, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R20, R21, R22 und R23 wie vorher vorstehend definiert sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform schließen Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) die folgenden Verbindungen nicht ein:
    wenn R3 und R6 beide Wasserstoff sind, dann sind R4 und R5 nicht beide Wasserstoff und nicht beide Methyl;
    wenn in einer Verbindung der Formel (I) entweder n 0 ist oder wenn n 1 ist und X NR16 ist, dann ist R1 nicht Wasserstoff;
    in einer Verbindung der Formel (I) ist weder R1, R7O-, R24C(O)-, R25C(O)- noch R25O-eine Einheit, die von einer Gallensäure abgeleitet ist;
    wenn in einer Verbindung der Formel (I) R1 R24C(O)- ist und n 0 ist, dann ist R24 nicht Methyl, tert.-Butyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, Benzyl, Phenyl oder 2-(Benzoyloxymethyl)phenyl;
    wenn in einer Verbindung der Formel (I) R1 R25OC(O)- ist, dann ist R25 nicht R26C(O)CR13R14-, wobei R26 aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertem Cycloheteroalkyl, Heteroalkyl, substituiertem Heteroalkyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heteroarylalkyl und substituiertem Heteroarylalkyl ausgewählt ist;
    wenn in einer Verbindung der Formel (I) R1 R25OC(O)- ist und n 0 ist, dann ist R25 nicht Methyl, tert.-Butyl oder Benzyl;
    wenn in einer Verbindung der Formel (I) n 0 ist und R1 R25C(O)OCR13R14OC(O)- ist, dann ist, falls entweder R13 oder R14 Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Cycloalkoxycarbonyl oder substituiertes Cycloalkoxycarbonyl ist, der andere Rest R13 oder R14 nicht Wasserstoff;
    wenn in einer Verbindung der Formel (I) n 1 ist, X NH ist, R3, R5 und R6 jeweils Wasserstoff sind und R4 Cyclohexyl ist, dann ist R2 nicht Benzyl;
    wenn in einer Verbindung der Formel (II) t 1 ist und u 0 ist, dann ist weder R20 noch R21 2-Hydroxy-3-methyl-5-chlorphenyl; und
    wenn in einer Verbindung der Formel (II) u 1 ist und X O ist, dann ist t 1.
  • Wenn in einer Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) R3 und R6 jeweils Wasserstoff sind, dann sind R4 und R5 weder beide Wasserstoff noch beide Methyl. Wenn in einer Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) entweder n 0 ist oder wenn n 1 ist und X NR16 ist, dann ist R1 nicht Wasserstoff. In einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) ist weder R1, R7O-, R24C(O)-, R25C(O)- noch R25O- eine Einheit, die von einer Gallensäure abgeleitet ist. Wenn in noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) R1 R24C(O)- ist und n 0 ist, dann ist R24 nicht Alkyl, substituiertes Alkyl, Arylalkyl, Aryl oder substituiertes Aryl. Wenn in noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) R1 R24C(O)- ist und n 0 ist, dann ist R24 nicht C1-4-Alkanyl, Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl. Wenn in noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) R1 R24C(O)- ist und n 0 ist, dann ist R24 nicht Methyl, tert.-Butyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, Benzyl, Phenyl oder 2-(Benzoyloxymethyl)phenyl. Wenn in noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) R1 R25OC(O)- ist, dann ist R25 nicht R26C(O)CR13R14-. Wenn in noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) R1 R25OC(O)- ist und n 0 ist, dann ist R25 nicht Alkyl oder Arylalkyl. Wenn in noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) R1 R25OC(O)- ist und n 0 ist, dann ist R25 nicht C1-4-Alkanyl oder Benzyl. Wenn in noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) R1 R25OC(O)- ist und n 0 ist, dann ist R25 nicht Methyl, tert.-Butyl oder Benzyl. Wenn in noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) n 0 ist und R1 R25C(O)OCR13R14OC(O)- ist, dann ist, falls entweder R13 oder R14 Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Cycloalkoxycarbonyl oder substituiertes Cycloalkoxycarbonyl ist, der andere Rest R13 oder R14 nicht Wasserstoff. Wenn in noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) R3, R5 und R6 jeweils Wasserstoff sind, dann ist R4 nicht Cyclohexyl. Wenn in noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) n 1 ist, X NH ist, R3, R5, R6 jeweils Wasserstoff sind und R2 Benzyl ist, dann ist R4 nicht Cyclohexyl.
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formel (II) ist weder R20 noch R21 2-Hydroxy-3-methyl-5-chlorphenyl. Wenn in einer Ausführungsform der Verbindungen der Formel (II) u 1 ist und X 0 ist, dann ist t 1.
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) ist n 0. In einer anderen Ausführungsform ist n 1. Wenn n 1 ist und X NR16 ist, weist die α-Aminosäure vorzugsweise die stereochemische L-Konfiguration auf.
  • In einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I) und (II) ist R7 aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkanyl, substituiertem Arylalkanyl, Cycloalkanyl, substituiertem Cycloalkanyl, Cycloheteroalkanyl und substituiertem Cycloheteroalkanyl ausgewählt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist Y O und R7 ist Wasserstoff. In noch einer anderen Ausführungsform ist Y O und R7 ist Alkanyl, substituiertes Alkanyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Aryl oder substituiertes Aryl. Vorzugsweise ist R7 Methyl, Ethyl, Benzyl, -C(CH3)=CH2, -CH2C(O)N(CH3)2,
    Figure 00320001
    wo V O oder CH2 ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) ist R2 aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertem Cycloheteroalkyl, Heteroalkyl, substituiertem Heteroalkyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heteroarylalkyl und substituiertem Heteroarylalkyl ausgewählt. Vorzugsweise ist R2 aus Wasserstoff, Alkanyl, substituiertem Alkanyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkanyl, substituiertem Arylalkanyl, Cycloalkanyl, Heteroarylalkyl und substituiertem Heteroarylalkanyl ausgewählt.
  • In einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) ist X NH und R2 ist Wasserstoff, Cycloalkanyl oder Alkanyl. Vorzugsweise ist R2 Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl, sek.-Butyl, t-Butyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. In einer anderen Ausführungsform ist X NH und R2 ist substituiertes Alkanyl. Vorzugsweise ist R2 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 oder -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. In noch einer anderen Ausführungsform ist X NH und R2 ist aus Aryl, Arylalkanyl, substituiertem Arylalkanyl und Heteroarylalkanyl ausgewählt. Vorzugsweise ist R2 Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Brombenzyl, 2-Imidazolyl oder 2-Indolyl. In noch einer anderen Ausführungsform ist X NR16 und R2 und R16 bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloheteroalkyl- oder substituierten Cycloheteroalkylring. Vorzugsweise bilden R2 und R16 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Azetidin-, Pyrrolidin- oder Piperidinring.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) ist R3 Wasserstoff. In noch einer anderen Ausführungsform ist R6 Wasserstoff. In noch einer anderen Ausführungsform sind R3 und R6 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl und substituiertem Cycloalkyl ausgewählt. Vorzugsweise sind R3 und R6 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Alkanyl ausgewählt. Stärker bevorzugt ist R3 Wasserstoff oder Alkanyl und R6 ist Wasserstoff.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) sind R4 und R5 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl und substituiertem Cycloheteroalkyl ausgewählt. Vorzugsweise sind R4 und R5 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkanyl und substituiertem Alkanyl ausgewählt.
  • In einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) bilden R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkanyl- oder substituierten Cycloalkanylring. Vorzugsweise bilden R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclobutyl-, substituierten Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, substituierten Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder substituierten Cyclohexylring. In einer anderen Ausführungsform bilden R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloheteroalkyl- oder substituierten Cycloheteroalkylring. In noch einer anderen Ausführungsform bilden R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen verbrückten Cycloalkylring.
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) ist n 1, ist R1 R24C(O)- oder R24C(S)- und ist R24 Alkyl, substituiertes Alkyl, Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl. Vorzugsweise ist R24 Methyl, Ethyl, 2-Propyl, t-Butyl, -CH2OCH(CH3)2, Phenyl oder 3-Pyridyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) ist n 1, ist R1 R25OC(O)- oder R25SC(O)- und ist R25 Alkyl, substituiertes Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl. Vorzugsweise ist R25 Ethyl, 2-Propyl, Neopentyl, -CH2OCH(CH3)2, Phenyl oder 2-Pyridyl.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) schließt Verbindungen der Formel (IV):
    Figure 00340001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon ein, wobei:
    n, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, R14, R16 und R25 wie vorstehend definiert sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform schließen die Verbindungen der Formel (IV) die folgenden Verbindungen nicht ein:
    wenn entweder R13 oder R14 Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Cycloalkoxycarbonyl oder substituiertes Cycloalkoxycarbonyl ist, dann ist der andere Rest von R13 und R14 nicht Wasserstoff; und
    R25C(O) ist keine Einheit, die von einer Gallensäure abgeleitet ist.
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (IV) sind R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Carbamoyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkoxycarbonyl oder Heteroaryl (vorzugsweise wenn R13 Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl oder Carbamoyl ist, dann ist R14 Methyl). Stärker bevorzugt sind R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sek.-Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder 3-Pyridyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (IV) sind R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkanyl, substituiertes Alkanyl, Cycloalkanyl oder substituiertes Cycloalkanyl. Vorzugsweise sind R13 und R14 Wasserstoff, Alkanyl oder Cycloalkanyl. Stärker bevorzugt sind R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Noch stärker bevorzugt ist R13 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl und R14 ist Wasserstoff oder R13 ist Methyl und R14 ist Methyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (IV) sind R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, Aryl, Arylalkyl oder Heteroaryl. Stärker bevorzugt sind R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder 3-Pyridyl. Noch stärker bevorzugt ist R13 Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder 3-Pyridyl und R14 ist Wasserstoff.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (IV) sind R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder Cycloalkoxycarbonyl. Vorzugsweise wenn R13 Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl oder Carbamoyl ist, dann ist R14 Methyl. Stärker bevorzugt ist R13 Methoxycarbonyl, Etoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sek.-Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl oder Cyclohexyloxycarbonyl und R14 ist Methyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (IV) bilden R13 und R14 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl- oder substituierten Cycloheteroalkylring. Vorzugsweise bilden R13 und R14 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring. Stärker bevorzugt bilden R13 und R14 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring. In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (IV) ist R25 Acyl, substituiertes Acyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertes Cycloheteroalkyl, Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder substituiertes Heteroarylalkyl. Vorzugsweise ist R25 Acyl, substituiertes Acyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl. Stärker bevorzugt ist R25 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2- yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder 3-Pyridyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (IV) ist R25 Acyl oder substituiertes Acyl. Stärker bevorzugt ist R25 Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl oder Phenacetyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (IV) ist R25 Alkanyl oder substituiertes Alkanyl. Vorzugsweise ist R25 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl oder 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl. Stärker bevorzugt ist R25 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 1,1-Dimethoxyethyl oder 1,1-Diethoxyethyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (IV) ist R25 Aryl, Arylalkyl oder Heteroaryl. Vorzugsweise ist R25 Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl oder 3-Pyridyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (IV) ist R25 Cycloalkyl oder substituiertes Cycloalkyl. Stärker bevorzugt ist R25 Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (IV) ist R25 Acyl, substituiertes Acyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertes Cycloheteroalkyl, Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder substituiertes Heteroarylalkyl und R13 und R14 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Carbamoyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkoxycarbonyl, substituiertes Cycloalkoxycarbonyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl (vorzugsweise wenn R13 Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl, substituiertes Cycloalkoxycarbonyl oder Carbamoyl ist, dann ist R14 Methyl). Vorzugsweise ist R25 Acyl, substituiertes Acyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl und R13 und R14 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Carbamoyl, Cycloalkyl, Cycloalkoxycarbonyl oder Heteroaryl (vorzugsweise wenn R13 Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl, substituiertes Cycloalkoxycarbonyl oder Carbamoyl ist, dann ist R14 Methyl). Stärker bevorzugt ist R25 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder 3-Pyridyl und R13 und R14 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sek.-Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder 3-Pyridyl. Noch stärker bevorzugt ist R25 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Cyclohexyl oder 3-Pyridyl und R13 und R14 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder 3-Pyridyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (IV) ist R25 Acyl, substituiertes Acyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertes Cycloheteroalkyl, Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder substituiertes Heteroarylalkyl und R13 und R14 bilden zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl- oder substituierten Cycloheteroalkylring. Vorzugsweise ist R25 Acyl, substituiertes Acyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl und R13 und R14 bilden zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl- oder substituierten Cycloalkylring. Stärker bevorzugt ist R25 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder 3-Pyridyl und R13 und R14 bilden zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder einen Cyclohexylring.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (IV) ist R25 Acyl oder substituiertes Acyl und R13 und R14 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Carbamoyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkoxycarbonyl, substituiertes Cycloalkoxycarbonyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl (vorzugsweise wenn R13 Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl, substituiertes Cycloalkoxycarbonyl oder Carbamoyl ist, dann ist R14 Methyl). Vorzugsweise ist R25 Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl oder Phenacetyl und R13 und R14 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Carbamoyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkoxycarbonyl, substituiertes Cycloalkoxycarbonyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl (vorzugsweise wenn R13 Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl oder Carbamoyl ist, dann ist R14 Methyl).
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (IV) ist R25 Alkanyl oder substituiertes Alkanyl und R13 und R14 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Carbamoyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkoxycarbonyl, substituiertes Cycloalkoxycarbonyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl (vorzugsweise wenn R13 Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl, substituiertes Cycloalkoxycarbonyl oder Carbamoyl ist, dann ist R14 Methyl). Vorzugsweise ist R25 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl oder 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl und R13 und R14 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Carbamoyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkoxycarbonyl, substituiertes Cycloalkoxycarbonyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl (vorzugsweise wenn R13 Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl oder Carbamoyl ist, dann ist R14 Methyl).
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (IV) ist R25 Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl und R13 und R14 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Carbamoyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkoxycarbonyl, substituiertes Cycloalkoxycarbonyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl (vorzugsweise wenn R13 Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxy carbonyl, substituiertes Cycloalkoxycarbonyl oder Carbamoyl ist, dann ist R14 Methyl). Vorzugsweise ist R25 Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl oder 3-Pyridyl und R13 und R14 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Carbamoyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkoxycarbonyl, substituiertes Cycloalkoxycarbonyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl (vorzugsweise wenn R13 Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl oder Carbamoyl ist, dann ist R14 Methyl).
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (IV) ist R25 Cycloalkyl oder substituiertes Cycloalkyl und R13 und R14 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Carbamoyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkoxycarbonyl, substituiertes Cycloalkoxycarbonyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl (vorzugsweise wenn R13 Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl, substituiertes Cycloalkoxycarbonyl oder Carbamoyl ist, dann ist R14 Methyl). Vorzugsweise ist R25 Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl und R13 und R14 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Carbamoyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkoxycarbonyl, substituiertes Cycloalkoxycarbonyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl (vorzugsweise wenn R13 Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl oder Carbamoyl ist, dann ist R14 Methyl).
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (IV) ist R25 Acyl, substituiertes Acyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertes Cycloheteroalkyl, Heteroalkyl, substituiertes Heteroalkyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder substituiertes Heteroarylalkyl und R13 und R14 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl. Vorzugsweise ist R25 Acyl, substituiertes Acyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl und R13 und R14 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkanyl, substituiertes Alkanyl, Cycloalkanyl oder substituiertes Cycloalkanyl. Stärker bevorzugt ist R25 Acyl, substituiertes Acyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl und R13 und R14 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. In den vorstehenden Ausführungsformen ist R25 vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder 3-Pyridyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (IV) ist R25 Acyl, substituiertes Acyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl und R13 und R14 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl. Vorzugsweise ist R25 Acyl, substituiertes Acyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl und R13 und R14 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Aryl, Arylalkyl oder Heteroaryl. Stärker bevorzugt ist R25 Acyl, substituiertes Acyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl und R13 und R14 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder 3-Pyridyl. In den vorstehenden Ausführungsformen ist R25 vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder 3-Pyridyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (IV) ist R25 Acyl, substituiertes Acyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl und R13 und R14 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl. Vorzugsweise ist R25 Acyl, substituiertes Acyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl und R13 und R14 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Cycloalkoxycarbonyl oder substituiertes Cycloalkoxycarbonyl (vorzugsweise wenn R13 Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Cycloalkoxycarbonyl oder substituiertes Cycloalkoxycarbonyl ist, dann ist R14 Methyl; stärker bevorzugt ist R13 Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sek.-Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl oder Cyclohexyloxycarbonyl und R14 ist Methyl). In den vorstehenden Ausführungsformen ist R25 vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder 3-Pyridyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (IV) ist R25 Acyl, substituiertes Acyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl und R13 und R14 bilden zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl- oder substituierten Cycloheteroalkylring. Vorzugsweise ist R25 Acyl, substituiertes Acyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl und R13 und R14 bilden zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl- oder substituierten Cycloalkylring. Stärker bevorzugt ist R25 Acyl, substituiertes Acyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl und R13 und R14 bilden zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring. In den vorstehenden Ausführungsformen ist R25 vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1- (1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder 3-Pyridyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I) und (III) ist R1
    Figure 00430001
    ist m 0 und sind R8, R11 und R12 wie vorstehend definiert.
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I) und (III) ist R11 Acyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl oder Carbamoyl, ist R8 Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Cyano und ist R12 Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl oder Arylalkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I) und (III) ist R11 aus Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pivaloyl, Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Benzoyl, Phenacetyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sek.-Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl, N-Isobutylcarbamoyl, N-sek.-Butylcarbamoyl, N-tert.-Butylcarbamoyl, N-Cyclopentylcarbamoyl, N-Cyclohexylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N,N-Dipropylcarbamoyl, N,N-Diisopropylcarbamoyl, N,N-Dibutylcarbamoyl, N,N-Dibenzylcarbamoyl, N-Pyrrolidinylcarbamoyl, N-Piperidinylcarbamoyl und N-Morpholinylcarbamoyl ausgewählt. Stärker bevorzugt ist R11 aus Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Cyclohexancarbonyl, Benzoyl, Phenacetyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N- Phenylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N,N-Dipropylcarbamoyl, N-Pyrrolidinylcarbamoyl, N-Piperidinylcarbamoyl und N-Morpholinylcarbamoyl ausgewählt.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I) und (III) ist R8 aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, Benzyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und Cyano ausgewählt. Stärker bevorzugt ist R8 aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Phenyl, Benzyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Butoxycarbonyl ausgewählt.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I) und (III) ist R12 aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, Benzyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl ausgewählt. Stärker bevorzugt ist R12 aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Phenyl, Benzyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Butoxycarbonyl ausgewählt.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I) und (III) ist R11 aus Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl und Arylalkyl ausgewählt und R8 und R12 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl- oder substituierten Cycloheteroalkylring. Vorzugsweise ist R11 aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Phenyl, Benzyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Butoxycarbonyl ausgewählt und R8 und R12 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl- oder substituierten Cycloheteroalkylring. Stärker bevorzugt ist R11 Wasserstoff oder Methyl und R8 und R12 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopent-1-en-, Cyclohex-1-en-, 2-Cyclopenten-1-on-, 2-Cyclohexen-1-on-, 2-(5H)-Furanon- oder 5,6-Dihydropyran-2-onring.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I) und (III) ist R12 aus Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl und Arylalkyl ausgewählt und R8 und R11 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl- oder substituierten Cycloheteroalkylring. Vorzugsweise ist R12 aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Phenyl, Benzyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Butoxycarbonyl ausgewählt und R8 und R11 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl- oder substituierten Cycloheteroalkylring. Stärker bevorzugt ist R12 aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Phenyl, Benzyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Butoxycarbonyl ausgewählt und R8 und R11 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen γ-Butyrolacton-, δ-Valerolacton- oder 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dionring.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I) und (III) ist R1
    Figure 00450001
    und R15 ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl ausgewählt. Vorzugsweise ist R15 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl oder 3-Pyridyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Formeln (I) und (III) ist R1
    Figure 00450002
    wo
    R37 Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Acyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, substituiertes Cycloheteroalkyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder substituiertes Heteroarylalkyl ist;
    Z O, N oder S ist und
    Ar Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl ist.
  • Vorzugsweise stehen Z und CH2OC(O)- zueinander in einer konjugierten Beziehung (z. B. 1,4- oder 1,2-bezogen in einem sechsgliedrigen Ringsystem).
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Formeln (I) und (III) ist R1
    Figure 00460001
    wo
    q 0 oder 1 ist;
    R38 und R39 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl und substituiertes Heteroaryl sind;
    R40 und R41 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl und substituiertes Heteroaryl sind oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring bilden;
    R42 und R43 unabhängig voneinander Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl und substituiertes Heteroaryl sind oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Aryl-, substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder substituierten Heteroarylring bilden; und
    R37 wie vorstehend definiert ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I)–(IV) ist Y O, sind R3, R6 und R7 Wasserstoff und bilden R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, substituierten Cycloheteroalkyl-, verbrückten Cycloalkyl- oder substituierten verbrückten Cycloalkylring. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I)–(IV) bilden R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl- oder substituierten Cycloalkylring. In einer Ausführungsform ist n 0, ist t 0 und ist u 0. In einer anderen Ausführungsform ist n 1 und ist R2 Wasserstoff, Methyl, 2-Propyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Brombenzyl, 2-Imidazolyl, 2-Indolyl, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 oder -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. In noch einer anderen Ausführungsform ist n 1 und R2 und R16 bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I)–(IV) bilden R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclobutyl- oder substituierten Cyclobutylring. Vorzugsweise ist der substituierte Cyclobutylring mit einem oder mehreren Substituenten substituiert, die aus Alkanyl, substituiertem Alkanyl, Halogen, Hydroxy, Carboxyl und Alkoxycarbonyl ausgewählt sind.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I)–(IV) bilden R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentyl- oder substituierten Cyclopentylring. Vorzugsweise ist der Cyclopentylring mit Alkanyl, substituiertem Alkanyl, Halogen, Hydroxy, Carboxyl oder Alkoxycarbonyl substituiert. Stärker bevorzugt ist der Cyclopentylring mit Alkanyl substituiert. Noch stärker bevorzugt ist der Cyclopentylring aus
    Figure 00470001
    ausgewählt.
  • In einer spezielleren Version der vorstehenden Ausführungsformen ist R7 vorzugsweise Wasserstoff.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I)–(IV) bilden R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexyl- oder substituierten Cyclohexylring. Vorzugsweise ist der Cyclohexylring mit Alkanyl, substituiertem Alkanyl, Halogen, Hydroxy, Carboxyl oder Alkoxycarbonyl substituiert. Stärker bevorzugt ist der Cyclohexylring mit Alkanyl substituiert. Noch stärker bevorzugt ist der Cyclohexylring aus
    Figure 00480001
    ausgewählt.
  • In einer spezielleren Version der vorstehenden Ausführungsformen ist R7 vorzugsweise Wasserstoff.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I)–(IV) bilden R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloheteroalkyl- oder substituierten Cycloheteroalkylring.
  • In einer Ausführungsform ist n 0. In einer anderen Ausführungsform ist n 1 und R2 ist Wasserstoff, Methyl, 2-Propyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Brombenzyl, 2-Imidazolyl, 2-Indolyl, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 oder -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. In noch einer anderen Ausführungsform ist n 1 und R2 und R16 bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring. Vorzugsweise bilden R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloheteroalkanylring. Stärker bevorzugt ist der Cycloheteroalkanylring aus
    Figure 00490001
    ausgewählt,
    wobei
    Z O, S(O) oder NR18 ist;
    p 0, 1 oder 2 ist und
    R18 aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Acyl und Alkoxycarbonyl ausgewählt ist.
  • Stärker bevorzugt ist der Cycloheteroalkanylring aus
    Figure 00490002
    ausgewählt.
  • In einer spezielleren Version der vorstehenden Ausführungsformen ist R7 vorzugsweise Wasserstoff.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I)–(IV) bilden R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen verbrückten Cycloalkylring. In einer Ausführungsform ist n 0. In einer anderen Ausführungsform ist n 1 und R2 ist Wasserstoff, Methyl, 2-Propyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Brombenzyl, 2-Imidazolyl, 2-Indolyl, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 oder -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. In einer anderen Ausführungsform ist n 1 und R2 und R16 bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring. Vorzugsweise ist der verbrückte Cycloalkylrest
    Figure 00500001
  • In einer spezielleren Version der vorstehenden Ausführungsformen ist R7 vorzugsweise Wasserstoff.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I)–(IV) ist Y O, sind R6 und R7 Wasserstoff, ist R4 Alkyl oder Cycloalkyl, ist R5 Wasserstoff oder Alkyl und ist R3 Wasserstoff oder Alkyl. In einer Ausführungsform ist n 0. In einer anderen Ausführungsform ist n 1 und R2 ist Wasserstoff, Methyl, 2-Propyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Brombenzyl, 2-Imidazolyl, 2-Indolyl, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 oder -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. In noch einer anderen Ausführungsform ist n 1 und R2 und R16 bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring. Vorzugsweise ist R4 Cycloalkyl, ist R5 Wasserstoff oder Methyl und ist R3 Wasserstoff oder Methyl. Vorzugsweise ist R3 Wasserstoff, ist R4 Isobutyl und ist R5 Wasserstoff.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I)–(IV) ist Y O, sind R5 und R7 Wasserstoff oder Alkanyl, sind R3 und R6 Wasserstoff und ist R4 substituiertes Heteroalkyl. Vorzugsweise ist R4
    Figure 00510001
    ist A NR19, O oder S;
    ist B Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder Amino;
    ist R19 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl;
    ist j eine ganze Zahl von 0 bis 4;
    ist k eine ganze Zahl von 1 bis 4 und
    ist l eine ganze Zahl von 0 bis 3.
    Stärker bevorzugt ist k 1.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I)–(IV) ist Y O, sind R5 und R7 Wasserstoff oder Alkanyl, sind R3 und R6 Wasserstoff und ist R4 substituiertes Alkanyl, Cycloalkanyl oder substituiertes Cycloalkanyl. Vorzugsweise ist R4 ausgewählt aus Vorzugsweise ist R4
    Figure 00510002
    ist h eine ganze Zahl von 1 bis 6 und ist i eine ganze Zahl von 0 bis 6.
  • Stärker bevorzugt ist h 1, 2, 3 oder 4 und i ist 0 oder 1. Noch stärker bevorzugt ist R4 aus
    Figure 00520001
    ausgewählt.
  • Vorzugsweise sind Verbindungen der Formeln (I)–(IV) von einem GABA-Analogon der Formel (XIII) abgeleitet:
    Figure 00520002
    wobei das GABA-Analogon der Formel (XIII) aus:
    1-Aminomethyl-1-cyclohexanessigsäure;
    1-Aminomethyl-1-(3-methylcyclohexan)essigsäure;
    1-Aminomethyl-1-(4-methylcyclohexan)essigsäure;
    1-Aminomethyl-1-(4-isopropylcyclohexan)essigsäure;
    1-Aminomethyl-1-(4-tert.-butylcyclohexan)essigsäure;
    1-Aminomethyl-1-(3,3-dimethylcyclohexan)essigsäure;
    1-Aminomethyl-1-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexan)essigsäure;
    1-Aminomethyl-1-cyclopentanessigsäure;
    1-Aminomethyl-1-(3-methylcyclopentan)essigsäure;
    1-Aminomethyl-1-(3,4-dimethylcyclopentan)essigsäure;
    7-Aminomethylbicyclo[2.2.1]hept-7-ylessigsäure;
    9-Aminomethylbicyclo[3.3.1]non-9-ylessigsäure;
    4-Aminomethyl-4-(tetrahydropyran-4-yl)essigsäure;
    3-Aminomethyl-3-(tetrahydropyran-3-yl)essigsäure;
    4-Aminomethyl-4-(tetrahydrothiopyran-4-yl)essigsäure;
    3-Aminomethyl-3-(tetrahydrothiopyran-3-yl)essigsäure;
    3-Aminomethyl-5-methylhexansäure;
    3-Aminomethyl-5-methylheptansäure;
    3-Aminomethyl-5-methyloctansäure;
    3-Aminomethyl-5-methylnonansäure;
    3-Aminomethyl-5-methyldecansäure;
    3-Aminomethyl-5-cyclopropylhexansäure;
    3-Aminomethyl-5-cyclobutylhexansäure;
    3-Aminomethyl-5-cyclopentylhexansäure;
    3-Aminomethyl-5-cyclohexylhexansäure;
    3-Aminomethyl-5-phenylhexansäure;
    3-Aminomethyl-5-phenylpentansäure;
    3-Aminomethyl-4-cyclobutylbuttersäure;
    3-Aminomethyl-4-cyclopentylbuttersäure;
    3-Aminomethyl-4-cyclohexylbuttersäure;
    3-Aminomethyl-4-phenoxybuttersäure;
    3-Aminomethyl-5-phenoxyhexansäure und
    3-Aminomethyl-5-benzylsulfanylpentansäure
    ausgewählt ist.
  • Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Formel (I) schließen Verbindungen der Formeln (V) und (VI) ein:
    Figure 00530001
    Figure 00540001
    wo R1, R2, R7 und R16 wie vorstehend definiert sind.
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (V) und (VI) ist n 0. In einer anderen Ausführungsform ist n 1 und R2 ist Wasserstoff, Methyl, 2-Propyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Brombenzyl, 2-Imidazolyl, 2-Indolyl, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 oder -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. In den vorstehenden Ausführungsformen ist R7 vorzugsweise Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (V) und (VI) ist n 1, ist R1 R24C(O)- oder R24C(S)- und R24 ist Alkyl, substituiertes Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl. Vorzugsweise ist R24 Methyl, Ethyl, 2-Propyl, t-Butyl, -CH2OCH(CH3)2, Phenyl oder 3-Pyridyl. In dieser Ausführungsform ist R7 vorzugsweise Wasserstoff, Alkanyl, substituiertes Alkanyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Aryl oder substituiertes Aryl. Stärker bevorzugt ist R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl, -C(CH3)=CH2, -CH2C(O)N(CH3)2,
    Figure 00540002
    wo V O oder CH2 ist.
  • Am stärksten bevorzugt ist R7 Wasserstoff.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (V) und (VI) ist n 1, ist R1 R25OC(O)- oder R15SC(O)- und R25 ist Alkyl, substituiertes Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl. Vorzugsweise ist R25 Ethyl, 2-Propyl, Neopentyl, -CH2OCH(CH3)2, Phenyl oder 2-Pyridyl. In dieser Ausführungsform ist R7 vorzugsweise Wasserstoff, Alkanyl, substituiertes Alkanyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Aryl oder substituiertes Aryl. Stärker bevorzugt ist R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl, -C(CH3)=CH2, -CH2C(O)N(CH3)2,
    Figure 00550001
    wo V O oder CH2 ist.
  • Am stärksten bevorzugt ist R7 Wasserstoff.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (V) und (VI) ist R1
    Figure 00550002
    und R15 ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl ausgewählt. Vorzugsweise ist R15 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl oder 3-Pyridyl. In einer spezielleren Version dieser Ausführungsform ist R7 Wasserstoff, Alkanyl, substituiertes Alkanyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Aryl oder substituiertes Aryl. Stärker bevorzugt ist R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl, -C(CH3)=CH2, -CH2C(O)N(CH3)2,
    Figure 00550003
    wo V O oder CH2 ist.
  • Vorzugsweise ist R7 Wasserstoff.
  • Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formeln (V) und (VI) sind Verbindungen, die aus:
    1-{[((5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-4-yl)methoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure und
    3-{[((5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-4-yl)methoxy)carbonyl]aminomethyl}-5-methylhexansäure
    ausgewählt sind.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (V) und (VI) ist R1
    Figure 00560001
    ist m 0 und sind R8, R11 und R12 wie vorstehend definiert. In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (V) und (VI) ist R11 Acyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl, Carbamoyl oder substituiertes Carbamoyl, ist R8 Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Cyano und ist R12 Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl oder Arylalkyl. In einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (V) und (VI) ist R11 aus Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pivaloyl, Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Benzoyl, Phenacetyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sek.-Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Etylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl, N-Isobutylcarbamoyl, N-sek.-Butylcarbamoyl, N-tert.-Butylcarbamoyl, N-Cyclopentylcarbamoyl, N-Cyclohexylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N,N-Dipropylcarbamoyl, N,N-Diisopropylcarbamoyl, N,N-Dibutylcarbamoyl, N,N-Dibenzylcarbamoyl, N-Pyrrolidinylcarbamoyl, N-Piperidinylcarbamoyl und N-Morpholinylcarbamoyl ausgewählt. In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (V) und (VI) ist R11 aus Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Cyclohexancarbonyl, Benzoyl, Phenacetyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N,N-Dipropylcarbamoyl, N-Pyrrolidinylcarbamoyl, N-Piperidinylcarbamoyl und N-Morpholinylcarbamoyl.
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (V) und (VI) ist R8 aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, Benzyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und Cyano ausgewählt. Vorzugsweise ist R8 aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Phenyl, Benzyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Butoxycarbonyl ausgewählt.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (V) und (VI) ist R12 aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, Benzyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl ausgewählt. Vorzugsweise ist R12 aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Phenyl, Benzyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Butoxycarbonyl ausgewählt.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (V) und (VI) ist R11 aus Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl und Arylalkyl ausgewählt und R8 und R12 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl- oder substituierten Cycloheteroalkylring. Vorzugsweise ist R11 aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Phenyl, Benzyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Butoxycarbonyl ausgewählt und R8 und R12 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl- oder substituierten Cycloheteroalkylring. Stärker bevorzugt ist R11 Wasserstoff oder Methyl und R8 und R12 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 2-Cyclopenten-1-on-, 2-Cyclohexen-1-on-, 2-(5H)-Furanon- oder 5,6-Dihydropyran-2-onring.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (V) und (VI) ist R12 aus Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl und Arylalkyl ausgewählt und R8 und R11 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl- oder substituierten Cycloheteroalkylring. Vorzugsweise ist R12 aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Phenyl, Benzyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Butoxycarbonyl ausgewählt und R8 und R11 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl- oder substituierten Cycloheteroalkylring. Stärker bevorzugt ist R12 aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Phenyl, Benzyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Butoxycarbonyl ausgewählt und R8 und R11 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen γ-Butyrolacton-, δ-Valerolacton- oder 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dionring.
  • In einer spezielleren Version der vorstehenden Ausführungsformen der Verbindungen der Formeln (V) und (VI) ist R7 Wasserstoff, Alkanyl, substituiertes Alkanyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Aryl oder substituiertes Aryl. Stärker bevorzugt ist R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl, -C(CH3)=CH2, -CH2C(O)N(CH3)2,
    Figure 00580001
    wo V O oder CH2 ist.
  • Am stärksten bevorzugt ist R7 Wasserstoff.
  • Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formeln (V) und (VI) sind Verbindungen, die aus:
    Piperidinium-1-{(1-methyl-3-oxobut-1-enyl)aminomethyl}-1-cyclohexanacetat;
    Piperidinium-1-{1-[(2-oxotetrahydrofuran-3-yliden)ethyl]aminomethyl}-1-cyclohexanacetat;
    Piperidinium-1-{(2-carbomethoxycyclopent-1-enyl)aminomethyl}-1-cyclohexanacetat;
    und
    Piperidinium-1-{(1-methyl-2-(ethoxycarbonyl)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)aminomethyl}-1-cyclohexanacetat
    ausgewählt sind.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weisen Verbindungen der Formel (IV) die Struktur der Formeln (VII) oder (VIII):
    Figure 00590001
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon auf, wobei:
    n, R2, R7, R13, R14, R16 und R25 wie vorstehend definiert sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform schließen die Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) die folgenden Verbindungen nicht ein:
    falls entweder R13 oder R14 Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Cycloalkoxycarbonyl oder substituiertes Cycloalkoxycarbonyl ist, dann ist der andere Rest von R13 und R14 nicht Wasserstoff und
    R25C(O) ist keine Einheit, die von einer Gallensäure abgeleitet ist.
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist n 0. In einer anderen Ausführungsform ist n 1. Wenn n 1 ist, weist die α-Aminosäure vorzugsweise die stereochemische L-Konfiguration auf.
  • In einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R7 Wasserstoff, Alkanyl, substituiertes Alkanyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Aryl oder substituiertes Aryl. Vorzugsweise ist R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl, -C(CH3)=CH2, -CH2C(O)N(CH3)2,
    Figure 00600001
    wo V O oder CH2 ist.
  • Am stärksten bevorzugt ist R7 Wasserstoff.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist n 0. In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist n 1, ist R16 Wasserstoff und R2 ist Wasserstoff, Methyl, 2-Propyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Brombenzyl, 2-Imidazolyl, 2-Indolyl, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 oder -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. Vorzugsweise ist R16 Wasserstoff und R2 ist Wasserstoff, Methyl, 2-Propyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl. In noch einer anderen Ausführungsform ist n 1 und R2 und R16 bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 Methyl und ist R14 Wasserstoff.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 Ethyl und ist R14 Wasserstoff.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 Propyl und ist R14 Wasserstoff.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2- yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 Isopropyl und ist R14 Wasserstoff.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 Butyl und ist R14 Wasserstoff.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 Isobutyl und ist R14 Wasserstoff.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3- Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 sek.-Butyl und ist R14 Wasserstoff.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 tert.-Butyl und ist R14 Wasserstoff.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 Cyclopentyl und ist R14 Wasserstoff.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 Cyclohexyl und ist R14 Wasserstoff.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 Methyl und ist R14 Methyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 Methoxycarbonyl und ist R14 Methyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 Ethoxycarbonyl und ist R14 Methyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 Propoxycarbonyl und ist R14 Methyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2- yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 Isopropoxycarbonyl und ist R14 Methyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 Butoxycarbonyl und ist R14 Methyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 Isobutoxycarbonyl und ist R14 Methyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3- Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 sek.-Butoxycarbonyl und ist R14 Methyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 tert.-Butoxycarbonyl und ist R14 Methyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 Cyclohexyloxycarbonyl und ist R14 Methyl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 Phenyl und ist R14 Wasserstoff.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 Benzyl und ist R14 Wasserstoff.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 Phenethyl und ist R14 Wasserstoff.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ist R25 aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl, 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-Phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-Phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-Phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-Phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl ausgewählt, ist R13 3-Pyridyl und ist R14 Wasserstoff.
  • Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) schließen Verbindungen ein, die aus:
    1-{[(α-Acetoxyethoxy)carbonyl]aminomethyl]-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Propanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Butanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Pivaloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Benzoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Acetoxybutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Butanoyloxybutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Isobutanoyloxybutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Benzoyloxybutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Acetoxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Propanoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Butanoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Isobutanoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Pivaloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-2,2-Diethoxypropanoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-2-(1,3-Dioxolan-2-yl)propanoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-(2-Amino-2-methylpropanoyl)oxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Benzoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Nicotinoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Acetoxyisopropoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Butanoyloxyisopropoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Isobutanoyloxyisopropoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Benzoyloxyisopropoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Acetoxybenzyloxy)carbonyl]aminomethyl)-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(α-Benzoyloxybenzyloxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(1-(3-Methylbutanoyloxy)-2-phenylethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[(1-Benzoyloxy-2-phenylethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    1-{[N-[(α-Isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]-4-bromphenylalaninyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure;
    3-{[(α-Isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-5-methylhexansäure;
    3-{[(α-Isobutanoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-5-methylhexansäure und
    3-{[(α-Benzoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-5-methylhexansäure
    ausgewählt sind.
  • In einer Ausführungsform weisen die Verbindungen die Struktur der Formel (II) auf:
    Figure 00700001
  • Wenn in einer Ausführungsform der Verbindungen der Formel (II) R3, R5 und R6 Wasserstoff sind, ist R4 nicht Phenyl oder substituiertes Phenyl. Stärker bevorzugt ist R4 nicht 4-Chlorphenyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der Formel (II) die Struktur der Formeln (IX) und (X) auf:
    Figure 00710001
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (IX) und (X) ist t 0. In einer anderen Ausführungsform ist t 1 und R2 ist Wasserstoff, Methyl, 2-Propyl, 2-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Brombenzyl, 2-Imidazolyl, 2-Indolyl, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 oder -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (IX) oder (X) sind R20 und R21 unabhängig voneinander aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl ausgewählt. Vorzugsweise sind R20 und R21 unabhängig voneinander aus Alkyl, substituiertem Aryl und Heteroaryl ausgewählt. In einer Ausführungsform ist R20 Methyl und R21 ist Methyl. In dieser letzten Ausführungsform ist R7 vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl, -C(CH3)=CH2, -CH2C(O)N(CH3)2,
    Figure 00720001
    wo V O oder CH2 ist.
  • Am stärksten bevorzugt ist R7 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (IX) oder (X) bilden R20 und R21 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl- oder substituierten Cycloalkylring. In einer Ausführungsform bilden R20 und R21 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexylring. In dieser letzten Ausführungsform ist R7 vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl, -C(CH3)=CH2, CH2C(O)N(CH3)2,
    Figure 00720002
    wo V O oder CH2 ist.
  • Am stärksten bevorzugt ist R7 Wasserstoff.
  • In einer Ausführungsform weisen die Verbindungen die Struktur der Formel (III) auf:
    Figure 00720003
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formel (III) ist n 1, ist R1 Wasserstoff und R2 ist Arylalkyl. Vorzugsweise ist R2 Benzyl. In einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (III) ist n 0 und R1 ist R25OC(O)-. Vorzugsweise ist R25 Alkyl oder substituiertes Alkyl. Stärker bevorzugt ist R25 Ethyl. In noch einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (III) sind R22 und R23 Wasserstoff. In noch einer anderen Ausführungsform sind R22 und R23 Alkyl oder substituiertes Alkyl. Vorzugsweise sind R22 und R23 Methyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der Formel (III) die Struktur der Formel (XI) auf:
    Figure 00730001
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formel (XI) ist n 1, ist X NH, ist Y O, ist R1 Wasserstoff, ist R2 Benzyl, ist R22 Methyl und ist R23 Methyl. In einer anderen Ausführungsform ist n 0, ist Y O, ist R1 R25OC(O)-, ist R21 Ethyl, ist R22 Wasserstoff und ist R23 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform weisen die Verbindungen der Formel (III) die Struktur der Formel (XII) auf:
    Figure 00730002
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formel (XII) ist n 1, ist X NH, ist Y O, ist R1 Wasserstoff, ist R2 Benzyl, ist R22 Methyl und ist R23 Methyl. In einer anderen Ausführungsform ist n 0, ist Y O, ist R1 R25OC(O)-, ist R25 Ethyl, ist R22 Wasserstoff und ist R23 Wasserstoff.
  • Hier wird auch ein GABA-Analogonderivat, M-G, zur Verabreichung an einen Patienten, der einer Therapie bedarf, beschrieben, wobei M eine Proeinheit ist und G von einem GABA-Analogon, H-G (wo H Wasserstoff ist), abgeleitet ist. Die einmal von G abgespaltene Proeinheit M und ein beliebiger Metabolit davon zeigt eine karzinogen toxische Dosis (TD50) bei Ratten, die größer als 0,2 mmol/kg/Tag ist. Ferner wird die Proeinheit M nach kolonischer Verabreichung an Ratten in vivo in einer ausreichenden Geschwindigkeit von G abgespalten, um:
    • (i) eine maximale Konzentration von H-G im Plasma (Cmax) von mindestens 120% der Cmax von H-G im Plasma, die durch kolonisches Verabreichen einer äquimolaren Dosis von H-G erreicht wird; und
    • (ii) einen AUC-Wert, der mindestens 120% des AUC-Werts ist, der durch kolonisches Verabreichen einer äquimolaren Dosis von H-G erreicht wird, zu erzeugen.
  • Vorzugsweise weist M-G die Struktur der Formel (XIV):
    Figure 00740001
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon auf, wobei:
    M eine Proeinheit ist;
    Y O oder S ist;
    R Wasserstoff ist oder R und R6 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Azetidin-, substituierten Azetidin-, Pyrrolidin- oder substituierten Pyrrolidinring bilden;
    R3 und R6 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertem Cycloheteroalkyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heteroarylalkyl und substituiertem Heteroarylalkyl ausgewählt sind;
    R4 und R5 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Acyl, substituiertem Acyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertem Cycloheteroalkyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heteroarylalkyl und substituiertem Heteroarylalkyl ausgewählt sind oder gegebenenfalls R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, substituierten Cycloheteroalkyl- oder verbrückten Cycloalkylring bilden und
    R7 aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, substituiertem Cycloheteroalkyl, Heteroalkyl, substituiertem Heteroalkyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heteroarylalkyl und substituiertem Heteroarylalkyl ausgewählt ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist M die Struktur der Formel (XV) auf:
    Figure 00750001
    wobei:
    n, X, R1 und R2 wie vorstehend definiert sind.
  • In einer Ausführungsform schließt M-G Verbindungen ein, wobei einmal von M abgespaltenes H-G im Wesentlichen von jeglichem Lactam mit der Struktur der Formel (XVI) frei ist:
    Figure 00750002
    wobei R Wasserstoff ist und R3, R4, R5 und R6 wie vorstehend definiert sind.
  • Vorzugsweise bildet die Proeinheit M oder ein beliebiger aus M gebildeter Metabolit nach Spaltung von G-M weder Formaldehyd noch Pivalinsäure. In einer Ausführungsform wird die Proeinheit M nach kolonischer Verabreichung an Ratten in vivo von G in einer ausreichenden Geschwindigkeit abgespalten, um einen Cmax-Wert von H-G im Plasma von mindestens 200% und am stärksten bevorzugt mindestens 1000% des Cmax-Werts von H-G im Plasma, der durch kolonisches Verabreichen einer äquimolaren Dosis von H-G erreicht wird, zu erzeugen. Vorzugsweise wird die Proeinheit M nach kolonischer Verabreichung an Ratten in vivo in einer ausreichenden Geschwindigkeit von G abgespalten, um einen AUC-Wert von H-G im Plasma von mindestens 200% und am stärksten bevorzugt mindestens 500% des AUC-Werts von H-G im Plasma, der durch kolonisches Verabreichen einer äquimolaren Dosis von H-G erreicht wird, zu erzeugen. In einer anderen Ausführungsform wird die Proeinheit M im Anschluss an eine orale Verabreichung an Hunde (z. B. unter Verwendung einer osmotischen Mini-Pumpvorrichtung) in einer Dosis von etwa 60 μmol Äquivalenten H-G pro kg in einer ausreichenden Geschwindigkeit in vivo von H-G abgespalten, um 12 Stunden nach dem Dosieren eine Plasmakonzentration an H-G von mindestens 200% der Plasmakonzentration an H-G, die von einer äquimolaren H-G-Dosis unter Befolgen des gleichen Verabreichungsverfahrens erreicht wird, zu erzeugen.
  • 4.3 Synthese der Verbindungen
  • Die Verbindungen können über die in den Schemata 1 bis 17 veranschaulichten Syntheseverfahren erhalten werden. Fachleute werden verstehen, dass ein bevorzugter Syntheseweg zu den Verbindungen aus Anlagern von Proeinheiten an GABA-Analoga besteht. Zahlreiche Verfahren sind im Fachgebiet für die Synthese von GABA-Analoga beschrieben worden (Siehe z. B. Satzinger et al., US-Patent Nr. 4,024,175 ; Silverman et al., US-Patent Nr. 5,563,175 ; Horwell et al., US-Patent Nr. 6,020,370 ; Silverman et al., US-Patent Nr. 6,028,214 ; Horwell et al., US-Patent Nr. 6,103,932 ; Silverman et al., US-Patent Nr. 6,117,906 ; Silverman, Internationale Offenlegung Nr. WO 92/09560 ; Silverman et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 93/23383 ; Horwell et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 97/29101 ; Horwell et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 97/33858 ; Horwell et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 97/33859 ; Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 98/17627 ; Guglietta et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 99/08671 ; Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 99/21824 ; Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 99/31057 ; Belliotti et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 99/31074 ; Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 99/31075 ; Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 99/61424 ; Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 00/15611 ; Bryans, Internationale Offenlegung Nr. WO 00/31020 und Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 00/50027 ). Andere Verfahren zum Synthetisieren von GABA-Analoga sind im Fachgebiet bekannt, die dem Fachmann leicht zugänglich sind. Die hier beschriebenen Proeinheiten sind im Fachgebiet bekannt und können durch bewährte Verfahren hergestellt und an GABA-Analoga angelagert werden (Siehe z. B. Greene et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2. Aufl., 1991); Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Bände 1–8 (John Wiley and Sons, 1971–1996); "Beilstein Handbook of Organic Chemistry", Beilstein-Institut für Organische Chemie, Frankfurt, Deutschland; Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", Bände 1–17, Wiley Interscience; Trost et al., "Comprehensive Organic Synthesis", Pergamon Press, 1991; "Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry", Bände 1–45, Karger, 1991; March, "Advanced Organic Chemistry", Wiley Interscience, 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989; Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1995; Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer Verlag, 1984; Bodanzsky, "Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag, 1984).
  • Folglich sind Ausgangsmaterialien, die zum Herstellen von Verbindungen und Zwischenprodukten davon verwendbar sind, im Handel erhältlich oder können durch gut bekannte Syntheseverfahren hergestellt werden. Andere Verfahren zur Synthese der hier beschriebenen Prodrugs sind entweder im Fachgebiet beschrieben oder werden dem Fachmann angesichts der vorstehend bereitgestellten Literaturangaben leicht ersichtlich sein und können verwendet werden, um die Verbindungen zu synthetisieren. Folglich sind die Verfahren, die hier in den Schemata dargelegt werden, eher veranschaulichend als umfassend.
  • In einem beliebigen der nachstehenden Schemata kann die Carbonsäuregruppe, nachdem die Aminogruppe eines GABA-Analogons mit einer Proeinheit oder einer anderen Schutzgruppe funktionalisiert worden ist, durch viele Syntheseverfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, in einen Ester oder Thioester umgewandelt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform können GABA-Analoga mit einem Alkohol oder Thiol in Gegenwart eines Kupplungsreagens (z. B. Carbodiimid und Dimethylaminopyridin) umgesetzt werden, wobei der Ester bereitgestellt wird. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können GABA-Analoga mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base umgesetzt werden, wobei der Ester geliefert wird. Andere Verfahren zum Umwandeln von GABA-Analoga in Ester oder Thioester sind ganz im Rahmen des Bereichs des Fachmanns angesichts der hier bereitgestellten Literaturangaben. Schema 1
    Figure 00780001
  • Wie es vorstehend in Schema 1 veranschaulicht ist, können Carbonsäuren direkt an die terminale Amino- (oder Hydroxyl-)Gruppe der GABA-Analogonderivate (6) gekuppelt werden, wobei Addukte (7) bereitgestellt werden. Reagentien zum Ausführen dieser Umsetzung sind dem Fachmann gut bekannt und schließen Carbodiimide, Aminiumsalze, Phosphoniumsalze, usw. ein, aber sind nicht darauf beschränkt. In einer anderen Ausführungsform kann die Umsetzung von Carbonsäurederivaten, wie Acylchloriden, symmetrischen Anhydriden oder gemischten Anhydriden mit GABA-Analoga (6) in Gegenwart einer Base (z. B. Hydroxid, tertiäre Amine, usw.) verwendet werden, um (7) zu synthetisieren. Schema 2
    Figure 00790001
  • Wie es in Schema 2 veranschaulicht ist, können GABA-Analogonderivate (6) durch Behandlung mit verschiedenen Kohlensäurederivaten in Gegenwart einer Base (z. B. Hydroxid, tertiäre Amine, usw.) in Carbamate (8) umgewandelt werden. In einer anderen Ausführungsform kann die gut bekannte Zugabe von Alkoholen zu Isocyanaten (9) oder (10) verwendet werden, um (8) zu synthetisieren.
  • Schema 3
    Figure 00800001
  • Wie es in Schema 3 veranschaulicht ist, können GABA-Analogonderivate (6) durch Umsetzung mit Thiosäuren in Gegenwart von Kupplungsmitteln in Thioamide (11) umgewandelt werden. Reagentien zum Ausführen dieser Umsetzung sind dem Fachmann gut bekannt und schließen Carbodiimide, Aminiumsalze, Phosphoniumsalze, usw. ein, aber sind nicht darauf beschränkt. In einer anderen Ausführungsform kann die Umsetzung von Thiosäurederivaten, wie Thioacylchloriden, symmetrischen Anhydriden oder gemischten Anhydriden, mit (6) in Gegenwart einer Base (z. B. Hydroxid, tertiäre Amine, usw.) verwendet werden, um Thioamide (11) zu synthetisieren. In noch einem anderen Verfahren können Amide (7) durch Erhitzen in Gegenwart von Phosphorpentasulfid in Thioamide (11) umgewandelt werden (wenn n = 0).
  • Die Thiocarbamate (12) und (13) können durch die Umsetzung der entsprechenden Thiocarbonatderivate (d. h. P = O, Q = S bzw. P = S, Q = O), wo W Chlorid, Imidazolyl oder 4-Nitrophenoxy ist, mit GABA-Analogonderivaten (6) in Gegenwart einer Base synthetisiert werden. Thiocarbamate (13) können auch durch Umsetzung eines Thiols mit Isocyanaten (9) oder (10) gebildet werden. Dithiocarbamate (14) (P = S, Q = S) können durch Umsetzung von GABA-Analogonderivaten (6) mit dem Dithiocarbonatderivat (d. h. P und Q = S), wo W Chlorid, Imidazolyl oder 4-Nitrophenoxy ist, in Gegenwart einer Base (siehe Schema 4) hergestellt werden.
  • Schema 4
    Figure 00810001
  • Ein Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (IV) ist in Schema 5 veranschaulicht.
  • Schema 5
    Figure 00810002
  • Der Chlorameisensäureester (15) wird mit einer aromatischen Abgangsgruppe, wie p-Nitrophenol, in Gegenwart einer Base behandelt, wobei das p-Nitrophenylcarbonat (16) bereitgestellt wird. Halogenidaustausch stellt das Iodid (17) bereit, das mit einem Metall- oder Tetraalkylammoniumsalz einer Carbonsäure umgesetzt wird, wobei Verbindung (18) geliefert wird. Behandlung von (18) mit dem GABA-Analogonderivat (19), gegebenenfalls in Gegenwart von Trimethylsilylchlorid, liefert eine Verbindung der Formel (IV). Verfahren zum Herstellen verwandter Acyloxyalkylcarbamatverbindungen sind im Fachgebiet beschrieben worden (Alexander, US-Patent Nr. 4,760,057 ; Alexander, US-Patent Nr. 4,916,230 ; Alexander, US-Patent Nr. 5,466,811 ; Alexander, US-Patent Nr. 5,684,018 ).
  • In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der Formel (IV) aus dem Carbonat (18) stufenweise hergestellt werden, wie es in Schema 6 veranschaulicht ist. Hier liefert die Umsetzung von (18) mit einer α-Aminosäure (20), gegebenenfalls als Ester geschützt, das Zwischenprodukt (21), das nach Schutzgruppenabspaltung (falls erforderlich) Verbindung (22) bereitstellt, die dann unter Verwendung gängiger Peptidkupplungsreagentien, die im Fachgebiet gut bekannt sind, an das GABA-Analogon (23) gekuppelt wird. Schema 6
    Figure 00820001
  • Ein anderes Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (IV) verläuft über die Carbonylierung des GABA-Analogonderivats (19) zu einer intermediären Carbamidsäurespezies, die durch eine in situ-Alkylierungsreaktion in einer Bearbeitung der im Fachgebiet offenbarten Verfahren abgefangen wird (Butcher, Synlett, 1994, 825–6; Ferres et al., US-Patent 4,036,829 ). Kohlendioxidgas wird in eine Lösung gesprudelt, die (19) und eine Base (z. B. Cs2CO3, Ag2CO3 oder AgO) in einem Lösungsmittel, wie DMF oder NMP, enthält. Das aktivierte Halogenid wird gegebenenfalls in Gegenwart von Iodidionen als Katalysator zugesetzt und die Carbonylierung wird fortgesetzt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist. Dieses Verfahren ist in Schema 7 für die Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) aus dem Halogenid (24) veranschaulicht.
  • Schema 7
    Figure 00830001
  • In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der Formel (IV) stufenweise hergestellt werden, wie es in Schema 8 veranschaulicht ist. Carbonylierung und Alkylierung der carboxylgeschützten α-Aminosäure (20) stellt Zwischenprodukt (21) bereit, das nach Schutzgruppenabspaltung an das GABA-Analogon (23) gekuppelt wird, wie es vorstehend in Schema 6 beschrieben ist.
  • Schema 8
    Figure 00830002
  • Noch ein anderes Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (IV) beruht auf der Oxidation von Ketocarbamatderivaten von GABA-Analoga (Gallop et al., US-Patent Nr.. 6,927,036 mit dem Titel "Methods for Synthesis of Prodrugs from 1-Acyl-Alkyl Derivatives and Compositions Thereof" ("Verfahren zur Synthese von Prodrugs aus 1-Acyl-Alkylderivaten und Zusammensetzungen davon")). Wie es in Schema 9 veranschaulicht ist, liefert Oxidation des Ketocarbamats (25) Verbindungen der Formel (IV). Bevorzugte Lösungsmittel schließen t-Butanol, Diethylether, Essigsäure, Hexan, Dichlorethan, Dichlormethan, Essigsäureethylester, Acetonitril, Methanol, Chloroform und Wasser ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Im Allgemeinen kann das Oxidationsmittel ein Organismus sein (z. B. Hefe oder Bakterien) oder ein chemisches Reagens (z. B. ein Enzym oder Peroxid). Bevorzugte Oxidationsmittel schließen diejenigen ein, die bei Baeyer-Villager-Oxidationen von Ketonen zu Ester oder Lactonen erfolgreich verwendet worden sind (Strukul, Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 1198; Renz et al., Eur. J. Org. Chem. 1999, 737; Geller et al., in "Transition Metals in Organic Synthesis" Kapitel 2, Wiley VCH; Stewart, Current Organic Chemistry, 1998; 2, 195; Kayser et al., Synlett; 1999, 1, 153). Schema 9
    Figure 00840001
  • Andere Verbindungen können für eine Synthese aus dem entsprechenden Ketocarbamatderivat über diese Baeyer-Villiger-artige Oxidation zugänglich sein, mit der Maßgabe, dass sie keine chemische Funktionalität enthalten, die unter den Reaktionsbedingungen für eine Zersetzung oder eine andere Umwandlung empfänglich ist.
  • Ketocarbamate (25) können aus den entsprechenden α-Hydroxyketonverbindungen (26) entweder direkt über eine Umsetzung mit Isocyanat (9) oder dadurch hergestellt werden, dass zuerst die α-Hydroxyketonverbindung in ein Halogenformiat- oder aktiviertes Carbonatzwischenprodukt (27) umgewandelt und anschließend mit Verbindung (19) umgesetzt wird, wie es in Schema 10 veranschaulicht ist.
  • Schema 10
    Figure 00850001
  • In einer anderen Ausführungsform kann das Ketocarbamat (25) schrittweise über das α-Aminosäurecarbamat (28) unter Befolgen der vorstehend beschriebenen Kupplungsverfahren hergestellt werden, wie es in Schema 11 veranschaulicht ist.
  • Schema 11
    Figure 00850002
  • Man beachte, dass ein Verfahren zur Herstellung von Isocyanatderivaten von GABA-Analoga (d. h. Verbindungen (9)), das im vorstehenden Schema 10 verwendet wird, mit dem entsprechenden sechsgliedrigen Anhydrid (29), wie es in Schema 12 veranschaulicht ist, beginnt. Der Anhydridring wird durch Umsetzung mit einem Alkohol- oder Thiolnucleophil geöffnet, wobei die Carbonsäure (30) geliefert wird. Diese Verbindung wird entweder in einer zweistufigen Sequenz (d. h. zuerst Aktivierung der Carboxylgruppe als gemischtes Anhydrid, Acylhalogenid oder synthetisches Äquivalent und dann Ersatz durch Azid) oder direkt (z. B. durch Behandlung mit Ph2P(O)N3) zum intermediären Acylazid umgewandelt. Curtius-Umlagerung des Acylazidzwischenprodukts durch Thermolyse in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Toluol) bei einer Temperatur zwischen 0°C bis 120°C liefert das Isocyanat (9). Gegebenenfalls wird das Isocyanat nicht isoliert, sondern es wird eher in situ erzeugt und durch Umsetzung mit dem α-Hydroxyketon (26) gequencht, wobei das gewünschte Produkt (25) geliefert wird. Schema 12
    Figure 00860001
  • Ein Verfahren zur Synthese der Oxodioxolenylmethylcarbamat-Prodrugs (36) ist in Schema 13 offenbart. Das Hydroxyketon (31) wird mit Phosgen oder Carbonyldiimidazol in Gegenwart einer Base behandelt, wobei das cyclische Carbonat (32) geliefert wird. Radikalische Bromierung mit N-Bromsuccinimid und Azoisobutyronitril stellt das Bromid (33) bereit, das zum Alkohol (34) umgewandelt wird. Der Alkohol (34) wird durch Umsetzung mit Chlorameisensäure-4-nitrophenylester in das Dicarbonat (35) überführt, das dann mit den GABA-Analogonderivaten (19) umgesetzt wird, wobei die Prodrugs (36) bereitgestellt werden. In einer anderen Ausführungsform stellt die Umsetzung der Verbindung (34) mit dem Isocyanat (9) die Verbindung (36), wo n 0 ist, bereit. Schema 13
    Figure 00870001
  • Die Prodrugs (41) können durch das in Schema 14 offenbarte Verfahren synthetisiert werden. Die Carbonsäure (37) wird an den Alkohol (38) gekuppelt (z. B. Dicylohexylcarbodiimid und Pyridin), wobei der Ester (39) bereitgestellt wird. Der Ester (39) wird durch Umsetzung mit Chlorameisensäure-4-nitrophenylester zum aktivierten Carbonat (40) umgewandelt, das dann mit dem GABA-Analogonderivat (19) umgesetzt wird, wobei das Prodrug (41) bereitgestellt wird. Schema 14
    Figure 00870002
  • Enamin-Prodrugs wie (43) können einfach durch Umsetzen aktivierter Carbonylverbindungen (42) mit GABA-Analogonderivaten (19) (wo R16 = H) gegebenenfalls in Gegenwart eines sekundären Amins als Katalysator unter Dehydratisierungsbedingungen synthetisiert werden, wie es in Schema 15 gezeigt ist. Schema 15
    Figure 00880001
  • Die Verbindungen (III) können durch den in Schema 16 veranschaulichten Weg synthetisiert werden. Umsetzung des GABA-Analogons (23) mit einem α-aktivierten Esterderivat (44) stellt den Aminoester (45) bereit. Die Aminogruppe von (45) wird durch Acylierung blockiert, wobei (46) geliefert wird (z. B. unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens), und die freie Säure wird unter Standardbedingungen verestert, wobei der Diester (47) geliefert wird. Dieckmann-Kondensation, gefolgt von einer Decarboxylierung liefert das Keton (48). Peroxysäureoxidation stellt dann das Lacton (III) bereit. Schema 16
    Figure 00890001
  • Imin-Prodrugs (II) können durch Behandeln von Ketonen oder Ketonäquivalenten (49) mit GABA-Analogonderivaten (50) unter Dehydratisierungsbedingungen synthetisiert werden, wie es in Schema 17 dargestellt ist.
  • Schema 17
    Figure 00900001
  • Phosphor-Prodrugs können durch herkömmliche im Fachgebiet bekannte Verfahren synthetisiert werden. In ähnlicher Weise können Prodrugs mit S-N-Bindung unter Verwendung von im Fachgebiet beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.
  • 4.4 Therapeutische Anwendungen der Verbindungen der Erfindung
  • Eine Verbindung und/oder Zusammensetzung der Erfindung kann einem Patienten, vorzugsweise einem Menschen, verabreicht werden, der an Epilepsie, Depressionen, Angst, Psychosen, Ohnmachtsanfällen, Hypokinesie, Kranialleiden, neurodegenerativen Leiden, Panik, Schmerz (insbesondere neuropathischem Schmerz und Muskel- und Skelettschmerz), Entzündungserkrankungen (d. h. Arthritis), Insomnie, Magen-Darm-Erkrankungen oder Alkoholentzugssyndrom leidet. Ferner werden die Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung in bestimmten Fällen einem Patienten, vorzugsweise einem Menschen, als vorbeugende Maßnahme gegen verschiedene Erkankungen oder Leiden verabreicht. So können die Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung einem Patienten mit einer Veranlagung für Epilepsie, Depressionen, Angst, Psychosen, Ohnmachtsanfälle, Hypokinesie, Kranialleiden, neurodegenerative Leiden, Panik, Schmerz (insbesondere neuropathischen Schmerz und Muskel- und Skelettschmerz), Entzündungserkrankungen (d. h. Arthritis), Insomnie, Magen-Darm-Erkrankungen und Alkoholentzugssyndrom als vorbeugende Maßnahme verabreicht werden. Folglich können die Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung zur Vorbeugung einer Krankheit oder eines Leidens und gleichzeitig zum Behandeln einer/s anderen verwendet werden (z. B. Vorbeugung von Psychosen, während Magen-Darm-Erkrankungen behandelt werden; Vorbeugung neuropathischen Schmerzes, während ein Alkoholentzugssyndrom behandelt wird).
  • Die Tauglichkeit der Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung beim Behandeln von Epilepsie, Depressionen, Angst, Psychosen, Ohnmachtsanfällen, Hypokinesie, Kranialleiden, neurodegenerativen Leiden, Panik, Schmerz (insbesondere neuropathischem Schmerz und Muskel- und Skelettschmerz), Entzündungserkrankungen (d. h. Arthritis), Insomnie, Magen-Darm-Erkrankungen und Alkoholentzugssyndrom kann durch im Fachgebiet beschriebene Verfahren bestimmt werden (Siehe z. B. Satzinger et al., US-Patent Nr. 4,024,175 ; Satzinger et al., US-Patent Nr. 4,087,544 ; Woodruff, US-Patent Nr. 5,084,169 ; Silverman et al., US-Patent Nr. 5,563,175 ; Singh, US-Patent Nr. 6,001,876 ; Horwell et al., US-Patent Nr. 6,020,370 ; Silverman et al., US-Patent Nr. 6,028,214 ; Horwell et al., US-Patent Nr. 6,103,932 ; Silverman et al., US-Patent Nr. 6,117,906 ; Silverman, Internationale Offenlegung Nr. WO 92/09560 ; Silverman et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 93/23383 ; Horwell et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 97/29101 , Horwell et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 97/33858 ; Horwell et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 97/33859 ; Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 98/17627 ; Guglietta et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 99/08671 ; Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 99/21824 ; Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 99/31057 ; Magnus-Miller et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 99/37296 ; Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 99/31075 ; Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 99/61424 ; Pande, Internationale Offenlegung Nr. WO 00/23067 ; Bryans, Internationale Offenlegung Nr. WO 00/31020 ; Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 00/50027 und Bryans et al., Internationale Offenlegung Nr. WO 02/00209 ). Die Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung können zum Behandeln oder Vorbeugen von Epilepsie, Depressionen, Angst, Psychosen, Ohnmachtsanfällen, Hypokinesie, Kranialleiden, neurodegenerativen Leiden, Panik, Schmerz (insbesondere neuropathischem Schmerz und Muskel- und Skelettschmerz), Entzündungserkrankungen (d. h. Arthritis), Insomnie, Magen-Darm-Erkrankungen und Alkoholentzugssyndrom durch im Fachgebiet beschriebene Verfahren (siehe vorstehende Literaturangaben) verwendet werden. So liegt es ganz im Können der Fachleute die Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung zum Behandeln oder Vorbeugen von Epilepsie, Depressionen, Angst, Psychosen, Ohnmachtsanfällen, Hypokinesie, Kranialleiden, neurodegenerativen Leiden, Panik, Schmerz (insbesondere neuropathischem Schmerz und Muskel- und Skelettschmerz), Entzündungserkrankungen (d. h. Arthritis), Insomnie, Magen-Darm-Erkrankungen und Alkoholentzugssyndrom zu prüfen und zu verwenden.
  • 4.5 Therapeutische/Prophylaktische Verabreichung
  • Die Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung können vorteilhafterweise in der Humanmedizin verwendet werden. Wie es vorher im vorstehenden Abschnitt 4.4 beschrieben ist, sind die Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung zur Behandlung oder Vorbeugung von Epilepsie, Depressionen, Angst, Psychosen, Ohnmachtsanfällen, Hypokinesie, Kranialleiden, neurodegenerativen Leiden, Panik, Schmerz (insbesondere neuropathischem Schmerz und Muskel- und Skelettschmerz), Entzündungserkrankungen (d. h. Arthritis), Insomnie, Magen-Darm-Erkrankungen oder Alkoholentzugssyndrom verwendbar.
  • Wenn sie zum Behandeln oder Vorbeugen der vorstehenden Erkrankungen oder Leiden verwendet werden, können die Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung einzeln oder zusammen mit anderen Mitteln verabreicht oder angewandt werden. Die Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung können auch einzeln oder zusammen mit anderen pharmazeutisch wirksamen Mitteln einschließlich anderer Verbindungen der Erfindung verabreicht oder angewandt werden.
  • Die gegenwärtige Erfindung stellt Verbindungen und Zusammensetzungen zur Verwendung bei Verfahren zur Behandlung und Prophylaxe durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung oder Verbindung der Erfindung an einen Patienten bereit. Der Patient kann ein Tier sein, ist stärker bevorzugt ein Säuger und am stärksten bevorzugt ein Mensch.
  • Die vorliegenden Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung, die eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung umfassen, werden vorzugsweise oral verabreicht. Die Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung können auch auf einem beliebigen anderen zweckmäßigen Weg, zum Beispiel durch Infusion oder Bolusinjektion, durch Absorption durch epitheliale oder mukokutane Auskleidungen (z. B. Mundschleimhaut, rektale und intestinale Schleimhaut, usw.), verabreicht werden. Die Verabreichung kann systemisch oder lokal erfolgen. Verschiedene Abgabesysteme (z. B. Verkapselung in Liposomen, Mikroteilchen, Mikrokapseln, Kapseln, usw.) sind bekannt, die verwendet werden können, um eine Verbindung und/oder Zusammensetzung der Erfindung zu verabreichen. Die Verabreichungsverfahren schließen intradermal, intramuskulär, intraperitoneal, intravenös, subkutan, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intrazerebral, intravaginal, transdermal, rektal, durch Inhalation oder topisch, insbesondere an die Ohren, Nase, Augen oder Haut, ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • In besonders bevorzugten Ausführungsformen können die Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung über Systeme mit anhaltender Freigabe, vorzugsweise orale Systeme mit anhaltender Freigabe abgegeben werden. In einer Ausführungsform kann eine Pumpe verwendet werden (siehe Langer, oben; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574).
  • In einer anderen Ausführungsform können polymere Materialien verwendet werden (siehe "Medical Applications of Controlled Release", Langer und Wise (Hrsg.), CRC Press, Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability", Drug Product Design and Performance, Smolen und Ball (Hrsg.), Wiley, New York (1984); Ranger und Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61; siehe auch Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71: 105). In einer bevorzugten Ausführungsform werden polymere Materialien zur oralen Abgabe mit anhaltender Freigabe verwendet. Bevorzugte Polymere schließen Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxyethylcellulose (am stärksten bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose) ein. Andere bevorzugte Celluloseether sind beschrieben worden (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 1984, 5(3) 1–9). Die Faktoren, die die Arzneistofffreigabe beeinflussen, sind dem Fachmann gut bekannt und sind im Fachgebiet beschrieben worden (Bamba et al., Int. J. Pharm., 1979, 2, 307).
  • In einer anderen Ausführungsform können magensaftresistente Zubereitungen zur oralen Verabreichung mit anhaltender Freigabe verwendet werden. Bevorzugte Überzugsmaterialien schließen Polymere mit einer pH-abhängigen Löslichkeit (d. h. pH-gesteuerte Freigabe), Polymere mit einer langsamen oder pH-abhängigen Quell-, Auflösungs- oder Erosionsgeschwindigkeit (d. h. Zeit-gesteuerte Freigabe), Polymere, die durch Enzyme abgebaut werden, (d. h. Enzym-gesteuerte Freigabe) und Polymere, die feste Schichten bilden, die durch einen Druckanstieg zerstört werden, (d. h. Druck-gesteuerte Freigabe) ein.
  • In noch einer anderen Ausführungsform werden osmotische Abgabesysteme zur oralen Verabreichung mit anhaltender Freigabe verwendet (Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26: 695–708). In einer bevorzugten Ausführungsform werden osmotische OROSTM-Vorrichtungen für orale Abgabevorrichtungen mit anhaltender Freigabe verwendet (Theeuwes et al., US-Patent Nr. 3,845,770 ; Theeuwes et al., US-Patent Nr. 3,916,899 ).
  • In noch einer anderen Ausführungsform kann ein System mit kontrollierter Freigabe in der Nähe des Ziels der Verbindungen und/oder Zusammensetzung der Erfindung angebracht werden, was folglich nur einen Bruchteil der systemischen Dosis erfordert (siehe z. B. Goodson in "Medical Applications of Controlled Release", oben, Bd. 2, S. 115–138 (1984)). Andere Systeme mit kontrollierter Freigabe, die in Langer, 1990, Science 249: 1527–1533 diskutiert werden, können auch verwendet werden.
  • Die Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung stellen vorzugsweise GABA-Analoga (z. B. Gabapentin) nach in vivo-Verabreichung an einen Patienten bereit. Obwohl nicht gewünscht ist, durch die Theorie gebunden zu sein, können die Proeinheit oder Proeinheiten der Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung entweder chemisch und/oder enzymatisch gespalten werden. Ein oder mehrere Enzyme, die in Magen, Darmlumen, Darmgewebe, Blut, Leber, Gehirn oder irgendeinem anderen geeigneten Gewebe eines Säugers vorhanden sind, können die Proeinheit oder Proeinheiten der Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung enzymatisch spalten. Der Mechanismus der Spaltung ist für die gegenwärtige Erfindung nicht wichtig. Vorzugsweise enthalten die GABA-Analoga, die durch Spaltung der Prodrugs aus den Verbindungen der Erfindung gebildet werden, keine beträchtlichen Mengen an Lactamverunreinigung (vorzugsweise weniger als 0,5 Gew.-%, stärker bevorzugt weniger als 0,2 Gew.-%, am stärksten bevorzugt weniger als 0,1 Gew.-%). Das Ausmaß der Freigabe an Lactamverunreinigung aus den Prodrugs dieser Erfindung kann unter Verwendung gängiger analytischer in vitro-Verfahren bewertet werden.
  • Obwohl nicht gewünscht ist, durch die Theorie gebunden zu sein, können die Proeinheit oder Proeinheiten der Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung vor der Absorption durch den Magen-Darm-Trakt (z. B. innerhalb des Magens oder Darmlumens) und/oder nach der Absorption durch den Magen-Darm-Trakt (z. B. in Darmgewebe, Blut, Leber oder einem anderen geeigneten Gewebe eines Säugers) gespalten werden. Falls die Proeinheit oder Proeinheiten der Verbindungen der Erfindung vor der Absorption durch den Magen-Darm-Trakt gespalten werden, können die resultierenden GABA-Analoga in herkömmlicher Weise (z. B. über den im Dünndarm lokalisierten großen neutralen Aminosäuretransporter) in den systemischen Kreislauf absorbiert werden. Falls die Proeinheit oder Proeinheiten der Verbindungen der Erfindung nach der Absorption durch den Magen-Darm-Trakt gespalten werden, können diese GABA-Analogon-Prodrugs die Gelegenheit haben, entweder durch passive Diffusion, aktiven Transport oder sowohl durch passive als auch aktive Prozesse in den systemischen Kreislauf absorbiert zu werden.
  • Falls die Proeinheit oder Proeinheiten der Verbindungen der Erfindung nach der Absorption durch den Magen-Darm-Trakt gespalten werden, können diese GABA-Analogon-Prodrugs die Gelegenheit haben, aus dem Dickdarm in den systemischen Kreislauf absorbiert zu werden. In dieser Situation werden die Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung vorzugsweise als Systeme mit anhaltender Freigabe verabreicht. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung durch orale Verabreichung mit anhaltender Freigabe abgegeben. In dieser Ausführungsform werden die Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung vorzugsweise zweimal am Tag (stärker bevorzugt einmal am Tag) verabreicht.
  • 4.6 Zusammensetzungen der Erfindung
  • Die vorliegenden Zusammensetzungen enthalten eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Erfindung, vorzugsweise in gereinigter Form, zusammen mit einer geeigneten Menge eines pharmazeutisch verträglichen Vehikels, wobei die Form zur richtigen Verabreichung an einen Patienten bereitgestellt wird. Wenn sie einem Patienten verabreicht werden, sind die Verbindungen der Erfindung und die pharmazeutisch verträglichen Vehikel vorzugsweise steril. Wasser ist ein bevorzugtes Vehikel, wenn eine Verbindung der Erfindung intravenös verabreicht wird. Kochsalzlösungen und wässrige Dextrose- und Glycerinlösungen können auch als flüssige Vehikel eingesetzt werden, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Vehikel schließen auch Excipientien, wie Stärke, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselgel, Natriumstearat, Glycerinmonostearat, Talk, Natriumchlorid, getrocknete Magermilch, Glycerin, Propylenglykol, Wasser, Ethanol und dergleichen, ein. Die vorliegenden Zusammensetzungen können, falls gewünscht, auch geringfügige Mengen an Netz- oder Emulgiermitteln oder pH-Pufferungsmitteln enthalten. Zusätzlich können Hilfs-, Stabilisierungs-, Verdickungs-, Gleit- und Farbmittel verwendet werden.
  • In einer Ausführungsform sind die Zusammensetzungen der Erfindung frei von Lactam-Nebenprodukten, die durch intramolekulare Cyclisierung gebildet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Zusammensetzungen der Erfindung bei verlängerter Lagerung (vorzugsweise mehr als ein Jahr) ohne wesentliche Lactambildung stabil (vorzugsweise weniger als 0,5 Gew.-% Lactam, stärker bevorzugt weniger als 0,2 Gew.-% Lactam, am stärksten bevorzugt weniger als 0,1 Gew.-% Lactam).
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Erfindung umfassen, können mittels herkömmlicher Misch-, Auflösungs-, Granulier-, Dragee-Herstellungs-, Zerreib-, Emulgier-, Verkapselungs-, Einschluss- oder Gefriertrocknungsverfahren hergestellt werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen können in herkömmlicher Weise unter Verwendung eines oder mehrerer physiologisch verträglicher Träger, Verdünnungsmittel, Excipientien oder Hilfsstoffe formuliert werden, die das Verarbeiten der Verbindungen der Erfindung in Zubereitungen, die pharmazeutisch verwendet werden können, erleichtern. Die richtige Formulierung hängt vom gewählten Verabreichungsweg ab.
  • Die vorliegenden Zusammensetzungen können die Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, Pillen, Pellets, Kapseln, Kapseln, die Flüssigkeiten enthalten, Pulvern, Formulierungen mit anhaltender Freigabe, Zäpfchen, Emulsionen, Aerosolen, Sprays, Suspensionen oder irgendeine andere Form, die zur Verwendung geeignet ist, annehmen. In einer Ausführungsform ist das pharmazeutisch verträgliche Vehikel eine Kapsel (siehe z. B. Grosswald et al., US-Patent Nr. 5,698,155 ). Andere Beispiele geeigneter pharmazeutischer Vehikel sind im Fachgebiet beschrieben worden (siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 17. Auflage, 1985). Bevorzugte Zusammensetzungen der Erfindung werden zur oralen Abgabe, insbesondere zur oralen Verabreichung mit anhaltender Freigabe formuliert.
  • Zusammensetzungen zur oralen Abgabe können zum Beispiel in Form von Tabletten, Lutschtabletten, wässrigen oder öligen Suspensionen, Granulat, Pulvern, Emulsionen, Kapseln, Sirups oder Elixieren vorliegen. Oral verabreichte Zusammensetzungen können ein oder mehrere optionale Mittel, zum Beispiel Süßmittel, wie Fructose, Aspartam oder Saccharin, Aromastoffe, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirsche, Farbmittel und Konservierungsmittel enthalten, wobei eine pharmazeutisch schmackhafte Zubereitung bereitgestellt wird. Außerdem können die Zusammensetzungen, wo sie in Tabletten- oder Pillenform vorliegen, beschichtet werden, um den Zerfall und die Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern, wodurch eine anhaltende Wirkung über einen verlängerten Zeitraum bereitgestellt wird. Selektiv durchlässige Membranen, die eine osmotisch wirksame Antriebsverbindung umgeben, sind auch für oral verabreichte Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung geeignet. Bei diesen späteren Plattformen wird Flüssigkeit aus der Umgebung, die die Kapsel umgibt, durch die Antriebsverbindung aufgesaugt, die aufquillt, wobei das Mittel oder die Mittelzusammensetzung durch eine Öffnung verdrängt wird. Diese Abgabeplattformen können ein Abgabeprofil von im Wesentlichen nullter Ordnung im Gegensatz zu den mit Spitzen versehenen Profilen der Formulierungen mit sofortiger Freigabe bereitstellen. Ein Zeitverzögerungsmaterial, wie Glycerinmonostearat oder Glycerinstearat, kann auch verwendet werden. Orale Zusammensetzungen können Standardvehikel, wie Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Cellulose, Magnesiumcarbonat, usw., einschließen. Solche Vehikel sind vorzugsweise von pharmazeutischer Qualität.
  • Für orale flüssige Zubereitungen, wie zum Beispiel Suspensionen, Elixiere und Lösungen, schließen geeignete Träger, Excipientien oder Verdünnungsmittel Wasser, Kochsalzlösung, Alkylenglykole (z. B. Propylenglykol), Polyalkylenglykole (z. B. Polyethylenglykol), Öle, Alkohole, schwach saure Puffer zwischen pH 4 und pH 6 (z. B. Acetat, Citrat, Ascorbat zwischen etwa 5 mM bis etwa 50 mM), usw. ein. Zusätzlich können Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel, Gallensalze, Acylcarnitine und dergleichen zugesetzt werden.
  • Zusammensetzungen zur Verabreichung über andere Wege können auch betrachtet werden. Zur bukkalen Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten, Lutschtabletten, usw. annehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert werden. Flüssige Arzneistoffformulierungen, die zur Verwendung mit Zerstäubern und Flüssigkeitssprühvorrichtungen und EHD-Aerosolvorrichtungen geeignet sind, werden typischerweise eine Verbindung der Erfindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel einschließen. Vorzugsweise ist das pharmazeutisch verträgliche Vehikel eine Flüssigkeit, wie Alkohol, Wasser, Polyethylenglykol oder ein Perfluorkohlenwasserstoff. Gegebenenfalls kann ein anderes Material zugesetzt werden, um die Aerosoleigenschaften der Lösung oder Suspension der Verbindungen der Erfindung zu verändern. Vorzugsweise ist dieses Material flüssig, wie ein Alkohol, Glykol, Polyglykol oder eine Fettsäure. Andere Verfahren zum Formulieren flüssiger Arzneistofflösungen oder -suspensionen, die zur Verwendung in Aerosolvorrichtungen geeignet sind, sind Fachleuten bekannt (Siehe z. B. Biesalski, US-Patent Nr. 5,112,598 ; Biesalski, US-Patent Nr. 5,556,611 ). Eine Verbindung der Erfindung kann auch in rektale oder vaginale Zusammensetzungen, wie Zäpfchen oder Retentionsklistiere, formuliert werden, die z. B. herkömmliche Zäpfchengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten. Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Formulierungen kann eine Verbindung der Erfindung auch als Depotpräparat formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So kann zum Beispiel eine Verbindung der Erfindung mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als Emulsion in einem verträglichen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwer lösliche Derivate, zum Beispiel als schwer lösliches Salz, formuliert werden.
  • Wenn eine Verbindung der Erfindung sauer ist, kann sie in irgendeiner der vorstehend beschriebenen Formulierungen als freie Säure, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Hydrat eingeschlossen werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze behalten im Wesentlichen die Wirksamkeit der freien Säure, können durch Umsetzung mit Basen hergestellt werden und neigen dazu, in wässrigen und anderen erotischen Lösungsmittel löslicher als die entsprechende freie Säureform zu sein.
  • 4.7 Anwendungsverfahren und Dosen
  • Eine Verbindung der Erfindung oder Zusammensetzungen davon werden im Allgemeinen in einer wirksamen Menge zum Erreichen des vorgesehenen Zwecks verwendet werden. Zur Verwendung zum Behandeln oder Vorbeugen von Erkrankungen oder Leiden, wie Epilepsie, Depressionen, Angst, Psychosen, Ohnmachtsanfällen, Hypokinesie, Kranialleiden, neurodegenerativen Leiden, Panik, Schmerz (insbesondere neuropathischem Schmerz und Muskel- und Skelettschmerz), Entzündungserkrankungen (d. h. Arthritis), Insomnie, Magen-Darm-Erkrankungen oder Alkoholentzugssyndrom werden die Verbindungen der Erfindung oder Zusammensetzungen davon in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht oder angewandt.
  • Die Menge einer Verbindung der Erfindung, die bei der Behandlung eines besonderen Leidens oder Zustands wirksam sein wird, die hier offenbart wird, wird von der Beschaffenheit des Leidens oder Zustands abhängen und kann durch klinische Standardverfahren, die im Fachgebiet bekannt sind, bestimmt werden, wie vorher beschrieben. Zusätzlich können gegebenenfalls in vitro- oder in vivo-Untersuchungen eingesetzt werden, um das Identifizieren optimaler Dosierungsbereiche zu unterstützen. Die verabreichte Menge einer Verbindung der Erfindung wird natürlich neben anderen Faktoren von dem Patienten, der behandelt wird, dem Gewicht des Patienten, der Ernsthaftigkeit der Beschwerden, der Art der Verabreichung und dem Urteil des verschreibenden Arztes abhängen.
  • Zum Beispiel kann die Dosierung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung durch eine einzige Verabreichung, durch mehrfache Anwendungen oder gesteuerte Freigabe abgegeben werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Erfindung durch orale Verabreichung mit anhaltender Freigabe abgegeben. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Erfindung zweimal am Tag (stärker bevorzugt einmal am Tag) verabreicht. Die Dosierung kann mit Unterbrechungen wiederholt werden, kann allein oder zusammen mit anderen Arzneistoffen bereitgestellt werden und kann fortgesetzt werden, solange es für eine wirksame Behandlung des Erkrankungszustands oder Leidens erforderlich ist.
  • Geeignete Dosierungsbereiche für eine orale Verabreichung hängen von der Wirksamkeit des Stamm-GABA-Analogon-Arzneistoffs ab, aber betragen im Allgemeinen etwa 0,001 mg bis etwa 200 mg einer Verbindung der Erfindung pro Kilogramm Körpergewicht. Wenn das GABA-Analogon Gabapentin ist, betragen typische tägliche Dosen des Stammarzneistoffs bei erwachsenen Patienten 900 mg/Tag bis 3600 mg/Tag und die Dosis des Gabapentin-Prodrugs kann eingestellt werden, um eine äquivalente molare Menge an Gabapentin bereitzustellen. Andere GABA-Analoga können wirksamer als Gabapentin sein (z. B. Pregabalin) und geringere Dosen können sowohl für den Stammarzneistoff als auch ein beliebiges Prodrug (gemessen an einer äquivalenten molaren Basis)angebracht sein. Die Dosierungsbereiche können durch dem Fachmann bekannte Verfahren leicht bestimmt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden vor der Verwendung bei Menschen vorzugsweise in vitro und in vivo auf die gewünschte therapeutische oder prophylaktische Wirksamkeit untersucht. Zum Beispiel können in vitro-Untersuchungen verwendet werden, um zu bestimmen, ob die Verabreichung einer speziellen Verbindung der Erfindung oder einer Kombination aus Verbindungen der Erfindung zum Vermindern der Konvulsion bevorzugt ist. Unter Verwendung von Tiermodellsystemen kann auch gezeigt werden, dass die Verbindungen der Erfindung wirksam und sicher sind.
  • Vorzugsweise wird eine therapeutisch wirksame Dosis einer Verbindung der Erfindung, die hier beschriebenen wird, einen therapeutischen Nutzen bereitstellen, ohne eine wesentliche Toxizität zu verursachen. Die Toxizität der Verbindungen der Erfindung kann unter Verwendung pharmazeutischer Standardverfahren bestimmt werden und kann durch den Fachmann leicht festgestellt werden. Das Dosisverhältnis zwischen toxischer und therapeutischer Wirkung ist der therapeutische Index. Eine Verbindung der Erfindung wird vorzugsweise besonders hohe therapeutische Indizes beim Behandeln von Erkrankungen und Leiden zeigen. Die Dosierung einer Verbindung der Erfindung, die hier beschrieben wird, wird vorzugsweise innerhalb eines Bereichs zirkulierender Konzentrationen liegen, die eine wirksame Dosis mit geringer oder keiner Toxizität einschließen.
  • 4.8. Kombinationstherapie
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Erfindung in einer Kombinationstherapie mit mindestens einem anderen therapeutischen Mittel verwendet werden. Die Verbindung der Erfindung und das therapeutische Mittel können additiv oder stärker bevorzugt synergistisch wirken. Vorzugsweise wird eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Erfindung umfasst, gleichzeitig mit der Verabreichung eines anderen therapeutischen Mittels, das Teil derselben Zusammensetzung wie die Verbindung der Erfindung oder einer anderen Zusammensetzung sein kann, verabreicht. In einer anderen Ausführungsform wird eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Erfindung umfasst, vor einer Verabreichung eines anderen therapeutischen Mittels oder im Anschluss daran verabreicht.
  • 5. Beispiele
  • Die Erfindung wird durch Bezugnahme auf bestimmte der folgenden Beispiele, die die Herstellung der Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung und Untersuchungen zur Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung ausführlich beschreiben, weiter definiert.
  • In den nachstehenden Beispielen haben die folgenden Abkürzungen die folgenden Bedeutungen. Falls eine Abkürzung nicht definiert ist, hat sie ihre allgemein anerkannte Bedeutung.
    • AIBN
    = 2,2'-Azobis(isobutyronitril)
    Atm
    = Atmosphäre
    Boc
    = tert.-Butyloxycarbonyl
    Cbz
    = Carbobenzyloxy
    CPM
    = Zählimpulse pro Minute
    DCC
    = Dicyclohexylcarbodiimid
    DMAP
    = 4-N,N-Dimethylaminopyridin
    DMEM
    = Dulbecco's Minimum Eagle Medium
    DMF
    = N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    = Dimethylsulfoxid
    Fmoc
    = 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl
    g
    = Gramm
    h
    = Stunde
    HBSS
    = Hanks gepufferte Kochsalzlösung
    l
    = Liter
    LC/MS
    = Flüssigkeitschromatographie/Massenspektroskopie
    M
    = molar
    min
    = Minute
    ml
    = Milliliter
    mmol
    = Millimol
    NBS
    = N-Bromsuccinimid
    NHS
    = N-Hydroxysuccinimid
    PBS
    = Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung
    THF
    = Tetrahydrofuran
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    TMS
    = Trimethylsilyl
    μl
    = Mikroliter
    μM
    = mikromolar
    v/v
    = Volumen zu Volumen
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 1
  • 1-{[(α-Pivaloyloxymethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (51)
  • Schritt A: Chlormethyl-p-nitrophenylcarbonat (52)
  • p-Nitrophenol (100 g, 0,72 mol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 l) gelöst und kräftig gerührt. Dieser Lösung wurde Chlorameisensäurechlormethylester (70 ml, 0,79 mol) bei Raumtemperatur zugesetzt, worauf Triethylamin (110 ml) folgte. Nach einstündigem Rühren wurde das Umsetzungsgemisch filtriert und das Filtrat wurde eingeengt und dann mit Essigester (1 l) verdünnt. Die organische Lösung wurde mit 10%iger Kaliumcarbonatlösung (3 × 500 ml), 1 N HCl (2 × 300 ml) und Kochsalzlösung (2 × 300 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab 157 g (95%) Titelverbindung (52) als Feststoff. Die Verbindung war für LC-MS instabil. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 5,86 (s, 2H), 7,44 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Schritt B: Iodmethyl-p-nitrophenylcarbonat (53)
  • Chlormethyl-p-nitrophenylcarbonat (52) (100 g, 0,43 mol), Natriumiodid (228 g, 1,30 mol) und 50 g getrocknetes Molekularsieb (4 Å) wurden unter mechanischem Rühren zu 2 1 Aceton unter Stickstoff zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 5 Stunden bei 40°C gerührt (überwacht durch 1H-NMR). Nach Abschluss wurden die festen Materialien durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde erneut in Dichlormethan (1 1) gelöst und zweimal mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (300 ml), gefolgt von Wasser (300 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab nach Stehen 123,6 g (89%) der Titelverbindung (53) als Feststoff. Es wurde gefunden, dass die Verbindung für LC-MS instabil ist. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 6,06 (s, 2H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 9 Hz, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): 155,1; 151,0; 146,0; 125,8; 125,7; 121,9; 33,5.
  • Schritt C: Silberpivalat (54)
  • Pivalinsäure (50 g, 0,49 mol) wurde in Acetonitril (1,3 l) gelöst, worauf Zusatz von Silberoxid (70 g, 0,29 mol) unter kräftigem Rühren folgte. Dann wurden 660 ml Wasser unter Stickstoff zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde 1 Stunde bei 70°C im Dunkeln gerührt. Nach Filtration durch ein Celite-Polster ergab Entfernen des Lösungsmittels 86 g (82%) Titelverbindung (54) als hellweißen Feststoff, der bei der nächsten Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Andere in dieser Anmeldung beschriebene Silbersalze werden unter Befolgen ähnlicher Verfahren hergestellt.
  • Schritt D: p-Nitrophenylpivaloyloxymethylcarbonat (55)
  • Einer Lösung aus Iodmethyl-p-nitrophenylcarbonat (53) (62 g, 0,19 mol) in wasserfreiem Toluol (1 l) wurde Silberpivalat (80 g, 0,38 mol) zugesetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei 55°C unter Stickstoff wurde das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und durch ein Celite-Polster filtriert. Das Filtrat wurde mit 10%iger Kaliumcarbonatlösung (500 ml) gewaschen. Entfernen des Lösungsmittels lieferte 43 g (75%) Titelverbindung (55) als gelbes Öl. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 1,25 (s, 9H), 5,88 (s, 2H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 9 Hz, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): 177,0; 155,3; 151,6; 145,8; 125,6; 121,9; 83,1; 39,1; 27,0.
  • Schritt E: 1-{[(α-Pivaloyloxymethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (51)
  • Die freie Base Gabapentin (24 g, 0,14 mol) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) aufgeschlämmt und dann mit Chlortrimethylsilan (18,6 ml, 0,28 mol) bzw. Triethylamin (10 ml, 0,15 mol) behandelt. Die resultierende Suspension wurde unter Rühren erwärmt, bis eine vollständige Auflösung jeglichen Feststoffs erreicht war. Die vorstehende Gabapentin-Lösung wurde über einen Zugabetrichter mit Ausgleich unter gelindem Rückfluss und mechanischem Rühren einer Lösung aus p-Nitrophenylpivaloyloxymethylcarbonat (55) (20 g, 67 mmol) und Triethylamin (10 ml, 0,15 mol) in Dichlormethan (100 ml) unter Stickstoff zugesetzt. Die resultierende gelbe Lösung wurde 1,5 Stunden gerührt. Nach Abschluss (überwacht durch Ninhydrinfärbung) wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigester (500 ml) gelöst und mit 1 N HCl (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt in Ethanol (300 ml) gelöst und dann wurde 1 g 5% Pd/C zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten unter 50 psi Wasserstoffatmosphäre geschüttelt und dann durch ein Celite-Polster filtriert. Nach dem Einengen wurde der Rückstand in Essigester gelöst, mit 5%iger H2SO4 gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (4:1 Hexan:Essigester) gereinigt, wobei 15 g (68%) Titelverbindung (51) als Feststoff geliefert wurden. Schmp.: 79–81°C; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 1,21 (s, 9H), 1,3-1,5 (m, 10H), 2,32 (s, 2H), 3,26 (s, 2H), 5,33 (m, 1H), 5,73 (s, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): 21,7; 26,2; 27,3; 34,3; 38,2; 39,2; 80,6; 155,9; 176,8; 178,0. MS (ESI) m/z 328,36 (M-H)–, 330,32 (M+H)+, 352,33 (M+Na)+.
  • BEISPIEL 2
  • 1-{[(α-Acetoxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (56)
  • Schritt A: 1-Chlorethyl-p-nitrophenylcarbonat (57)
  • Einem eiskalten Umsetzungsgemisch, das p-Nitrophenol (1,39 g, 10 mmol) und Pyridin (0,81 g, 10 mmol) in Dichlormethan (60 ml) enthielt, wurde Chlorameisensäure-1-chlorethylester (1,2 ml, 11 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei 0°C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Ether gelöst, mit Wasser, 10%iger Citronensäure und Wasser gewaschen. Die Etherphase wurde über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 2,4 g (97%) Titelverbindung (57) als cremefarbener Feststoff erhalten wurden. 1H-NMR (CDCl3): 1,93 (d, 3H), 6,55 (q, 1H), 7,42 (d, 2H), 8,28 (d, 2H).
  • Schritt B: α-Acetoxyethyl-p-nitrophenylcarbonat (58)
  • Ein Gemisch aus 1-Chlorethyl-p-nitrophenylcarbonat (57) (0,5 g, 2 mmol) und Quecksilberacetat (1,5 g, 4,4 mmol) in Essigsäure (15 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen der Essigsäure unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Ether gelöst und mit Wasser, 0,5% (v/v) wässriger NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen. Die Etherphase wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingeengt. Chromatographie des resultierenden Rückstands an Kieselgel (Hexan:Essigester (95:5)) ergab 0,45 g (84%) Titelverbindung (58). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 1,55 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 6,78 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 9,6 Hz, 2H).
  • Schritt C: 1-{[(α-Acetoxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (56)
  • Einem Gemisch, das Gabapentin (633 mg, 3,7 mmol) und Triethylamin (1,03 ml, 7,4 mmol) in Dichlormethan (20 ml) enthielt, wurde Trimethylchlorsilan (0,93 ml, 7,4 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde gerührt, bis eine klare Lösung gebildet wurde. Eine Lösung, die α-Acetoxyethyl-p-nitrophenylcarbonat (58) (1 g, 3,7 mmol) in Dichlormethan (10 ml) enthielt, wurde dann zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit 10%iger Citronensäure (20 ml) gewaschen und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Ether (3 × 10 ml) extrahiert und die vereinten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wurde das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Chromatographie des resultierenden Rückstands an Kieselgel (Hexan:Essigester (4:1)) ergab 700 mg (63%) Titelverbindung (56). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 1,27-1,60 (m, 10H), 1,55 (d, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,38 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 5,31 (t, 1H), 6,81 (q, 1H). MS (ESI) m/z 302,22 (M+H)+. Die Säureform wurde durch Auflösen in Wasser (5 ml), Zugabe einer äquimolaren Menge an 0,5 N NaHCO3-Lösung, gefolgt von Gefriertrocknung quantitativ in das entsprechende Natriumsalz umgewandelt.
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 3
  • 1-{[(α-Benzoyloxybenzyloxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (59)
  • Schritt A: p-Nitrophenyl-α-benzoylbenzylcarbonat (60)
  • Einer Lösung aus Benzoin (2,0 g, 9,4 mmol) in 60 ml CH2Cl2 wurden bei Raumtemperatur DMAP (1,21 g, 9,9 mmol) bzw. Chlorameisensäure-p-nitrophenylester (1,99 g, 9,9 mmol) zugesetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung mit Wasser gequencht und mit Essigester/Hexan (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte die Titelverbindung (60), die bei der nächsten Umsetzung ohne Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt B: 1-{[(α-Benzoylbenzyloxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (61)
  • Einer Suspension aus Gabapentin (1,70 g, 9,9 mmol) in CH2Cl2 bei 0°C wurden Triethylamin (2,76 ml, 19,8 mmol) und TMSCl (2,51 ml, 19,8 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diesem Gemisch wurde Verbindung (60) (vorstehend in Schritt A hergestellt) in CH2Cl2 zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen und die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit 5% Methanol in CH2Cl2 gereinigt, wobei 3,78 g Titelverbindung (61) (90% über zwei Stufen) erhalten wurden. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,48-1,35 (m, 10H), 2,30 (s, 2H), 3,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,58 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,50-7,33 (m, 8H), 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H).
  • Schritt C: 1-{[(α-Benzoyloxybenzyloxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (59)
  • Einer Lösung aus 1-{[(α-Benzoylbenzyloxy)carbony]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (61) (1,89 g, 4,6 mmol) in 40 ml CH2Cl2 wurden 77%ige mCPBA (2,07 g, 9,2 mmol) bzw. NaHCO3 (0,78 g, 9,2 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit 10%iger Citronensäure angesäuert und mit CH2Cl2 extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Acetonitril-Wasser, 0,1% Ameisensäure) gereinigt, wobei 960 mg (49%) Titelverbindung (59) geliefert wurden. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,58-1,35 (m, 10H), 2,34 (s, 2H), 3,26 (dd, J = 6,8; 0,8 Hz, 2H), 5,38 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,46-7,26 (m, 5H), 7,63-7,55 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 8,8; 1,2 Hz, 2H).
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 4
  • 1-{[(α-Acetoxybenzyloxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (62)
  • Befolgen des Verfahrens von Beispiel 3 und Ersetzen des Benzoins durch 1-Hydroxy-1-phenylpropan-2-on lieferte 300 mg Titelverbindung (62). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,41 (m, 10H), 2,19 (s, 3H), 2,33 (s, 2H), 3,27 (dd, J = 6,6; 1,6 Hz, 2H), 5,36 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,63 (s, 1H).
  • BEISPIEL 5
  • 1-{[(α-Benzoyloxyethoxy)carbonylaminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (63)
  • Befolgen des Verfahrens des Beispiels 3 und Ersetzen des Benzoins durch 2-Hydroxy-1-phenyl-1-propanon lieferte 5 mg Titelverbindung (63). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,44-1,36 (m, 10H), 1,62 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,34 (s, 2H), 3,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,28 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,06 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 8,4; 1,6 Hz, 2H).
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 6
  • 1-{[(1-Benzoyloxy-2-phenylethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (64)
  • Schritt A: 2-Phenyl-[1,3]-dithian (65)
  • Einer Lösung aus Benzaldehyd (10,6 g, 100 mmol) und 1,3-Propandithiol in CH2Cl2 (150 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise BF3-Et2O (6,3 ml, 50 mmol) zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit CH2Cl2 verdünnt, filtriert und das Filtrat mit Kochsalzlösung, gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein weißer Feststoff geliefert wurde, der aus einem 1:1-Gemisch aus Ether und Hexan umkristallisiert wurde, wobei 17,0 g (87%) Titelverbindung (65) als weiße kristalline Nadeln geliefert wurden. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,91 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,46 (m, 2H).
  • Schritt B: 2-Phenyl-1-(2-phenyl-[1,3]-dithian-2-yl)ethanol (66)
  • Einer Lösung aus 2-Phenyl-[1,3]-dithian (65) (4,0 g, 20,4 mmol) in THF wurde bei –30°C eine 1,6 M Lösung aus n-Butyllithium in THF (15,3 ml, 24,4 mmol) zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei –30°C wurde eine Lösung aus Phenylacetylaldehyd (2,45 g, 20,4 mmol) in Tetrahydrofuran bei –30°C tropfenweise zugesetzt. Das resultierende Umsetzungsgemisch wurde eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wurde mit gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NH4Cl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen wurde das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (25% Essigester in Hexan) gereinigt, wobei 2,63 g (71%) Titelverbindung (66) geliefert wurden. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,97 (m, 2H), 2,23 (dd, J = 4,0; 1,2 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 13,6; 10,2 Hz, 1H), 2,77 (m, 4H), 3,02 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H), 7,44-7,13 (m, 8H), 8,02 (dd, J = 8,4; 1,4 Hz, 2H).
  • Schritt C: 2-Hydroxy-1,3-diphenylpropan-1-on (67)
  • Einer Lösung aus 2-Phenyl-1-(2-phenyl-[1,3]-dithian-2-yl)ethanol (66) (2,50 g, 7,9 mmol) in 100 ml eines 9:1-Gemisches aus Acetonitril und Wasser wurde Quecksilberperchlorathydrat (4,1 g, 10,3 mmol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und Dünnschichtchromatographie zeigte an, dass die Umsetzung abgeschlossen war. Das Gemisch wurde mit Essigester verdünnt, durch ein Celite-Polster filtriert und das Filtrat wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (20% Essigester in Hexan) gereinigt, wobei 1,32 g (74%) Titelverbindung (67) geliefert wurden. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,90 (dd, J = 14,4; 7,0 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 14,4; 4,0 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 7,28-7,11 (m, 5H), 7,53 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H).
  • Schritt D: 1-{[(1-Benzoyloxy-2-phenylethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (64)
  • Befolgen des Verfahrens von Beispiel 3 und Ersetzen des Benzoins durch 2-Hydroxy-1,3-diphenylpropan-1-on lieferte 181 mg der Titelverbindung (64). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,45-1,29 (m, 10H), 2,24 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,22 (m, 4H), 5,26 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,33-7,25 (m, 5H), 7,40 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 8,02 (m, 2H).
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 7
  • 1-{[(1-(3-Methylbutanoyloxy)-2-phenylethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (68)
  • Befolgen des Verfahrens von Beispiel 6 und Ersetzen des Benzaldehyds in Schritt A durch 3-Methylbutyraldehyd lieferte 95 mg Titelverbindung (68). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,88-0,90 (m, 6H), 1,16-1,29 (m, 10H), 2,06 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 3,08 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,19 (m, 2H), 5,22 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,31-7,23 (m, 5H).
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 8
  • 1-{[(α-Benzoyloxybutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (69)
  • Befolgen des Verfahrens von Beispiel 6 und Ersetzen des Phenylacetaldehyds in Schritt B durch Butyraldehyd lieferte 240 mg Titelverbindung (69). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,52-1,38 (m, 12H), 1,89 (m, 2H), 2,31 (s, 2H), 3,24 (m, 2H), 5,34 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 8,04 (m, 2H).
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 9
  • 1-{[(α-Acetoxybutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (70)
  • Befolgen des Verfahrens von Beispiel 6 und Ersetzen des Benzaldehyds in Schritt A durch Acetaldehyd bzw. Ersetzen des Phenylacetaldehyds in Schritt B durch Butyraldehyd lieferte 42 mg der Titelverbindung (70). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0,95 (m, 3H), 1,52-1,31 (m, 12H), 1,72 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,27 (s, 2H), 3,20 (s, 2H), 6,67 (t, J = 5,6 Hz, 1H).
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 10
  • 1-{[(α-Butanoyloxybutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (71)
  • Befolgen des Verfahrens von Beispiel 3 und Ersetzen des Benzoins durch Butyroin lieferte 210 mg Titelverbindung (71). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,93 (m, 6H), 1,37-1,76 (m, 16H), 2,30 (m, 4H), 3,23 (m, 2H), 5,25 (breites Triplett, 1H), 6,73 (m, 1H). MS (ESI) m/z 356,45 (M-H)+.
  • BEISPIEL 11
  • 1-{[(α-Propanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (72)
  • Schritt A: 1-Iodethyl-p-nitrophenylcarbonat (73)
  • Ein Gemisch aus 1-Chlorethyl-p-nitrophenylcarbonat (0,5 g, 2 mmol) und NaI (0,6 g, 4 mmol) in trockenem Aceton wurde 3 Stunden bei 40°C gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 480 mg (72%) Titelverbindung (73) geliefert wurden, die bei der nächsten Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt B: α-Propanoyloxyethyl-p-nitrophenylcarbonat (74)
  • Ein Gemisch aus 1-Iodethyl-p-nitrophenylcarbonat (73) (0,51 g, 1,5 mmol) und Silberpropionat (0,54 g, 3 mmol) in Toluol (20 ml) wurde 24 Stunden bei 50°C gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde filtriert, um Feststoffe zu entfernen, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Chromatographie des resultierenden Rückstands an Kieselgel (20% CH2Cl2/Hexan und dann 40% CH2Cl2/Hexan) ergab 0,39 g (92%) der Titelverbindung (74). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,61 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,41 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,84 (q, 1H, J = 5,6 Hz), 7,39 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
  • Schritt C: 1-{[(α-Propanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (72)
  • Einem Gemisch aus Gabapentin (160 mg, 2,76 mmol) und Triethylamin (0,77 ml, 5,5 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde Trimethylchlorsilan (0,71 ml, 5,5 mmol) zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde gerührt, bis eine klare Lösung gebildet wurde. Der vorstehenden Lösung wurde eine Lösung aus α-Propanoyloxyethyl-p-nitrophenylcarbonat (74) (0,39 g, 1,4 mmol) in Dichlormethan (10 ml) zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Umsetzungsgemisch mit 10%iger Citronensäure (20 ml) gewaschen und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Ether (3 × 10 ml) extrahiert und die vereinten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Acetonitril, Wasser, 1% Ameisensäure) gereinigt, wobei 190 mg (44%) Titelverbindung (72) geliefert wurden. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,36-1,54 (m, 10H), 1,44 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,28 (s, 2H), 2,31 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,22 (s, 2H), 6,67 (q, J = 5,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 316,25 (M+H)+.
  • BEISPIEL 12
  • 1-{[(α-Butanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (75)
  • Schritt A: α-Butanoyloxyethyl-p-nitrophenylcarbonat (76)
  • Ein Gemisch aus 1-Iodethyl-p-nitrophenylcarbonat (73) (1,5 g, 4,5 mmol) und Silberbutyrat (1,3 g, 6,7 mmol) in Toluol (40 ml) wurde 24 h bei 90°C in einem Ölbad gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Chromatographie des resultierenden Rückstands an Kieselgel (20% CH2Cl2/Hexan und dann 40% CH2Cl2/Hexan) ergab 0,46 g (36%) Titelverbindung (76). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,61 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,84 (q, 1H, J = 5,6 Hz), 7,39 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 298,28 (M+H)+.
  • Schritt B: 1-{[(α-Butanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (75)
  • Einem Gemisch, das Gabapentin (530 mg, 3,1 mmol) und Triethylamin (0,89 ml, 6,4 mmol) in Dichlormethan (30 ml) enthielt, wurde Trimethylchlorsilan (0,83 ml, 6,4 mmol) zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde gerührt, bis eine klare Lösung gebildet wurde. Dieser Lösung wurde eine Lösung aus α-Butanoyloxyethyl-p-nitrophenylcarbonat (76) (0,46 g, 1,6 mmol) in Dichlormethan (10 ml) zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde 30 min gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit 10%iger Citronensäure (20 ml) gewaschen und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Ether (3 × 10 ml) extrahiert und die vereinten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Acetonitril, Wasser, 1% Ameisensäure) gereinigt, wobei 70 mg (21%) Titelverbindung (75) geliefert wurden. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,42 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,24 (s, 2H), 2,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,24 (s, 2H), 6,74 (q, J = 5,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 330,28 (M+H)+.
  • Die Säureform wurde durch Auflösen in Wasser (5 ml), Zugabe einer äquimolaren Menge an 0,5 N NaHCO3-Lösung, gefolgt von Gefriertrocknung quantitativ in das entsprechende Natriumsalz umgewandelt.
  • BEISPIEL 13
  • 1-{[(α-Isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (77)
  • Befolgen des Verfahrens von Beispiel 12 und Ersetzen des Silberbutyrats durch Silberisobutyrat lieferte 70 mg (21%) Titelverbindung (77). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 1,12 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,44 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,28 (s, 2H), 2,56 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 6,73 (q, J = 5,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 330,30 (M+H)+.
  • Die Säureform wurde durch Auflösen in Wasser (5 ml), Zugabe einer äquimolaren Menge an 0,5 N NaHCO3-Lösung, gefolgt von Gefriertrocknung quantitativ in das entsprechende Natriumsalz umgewandelt.
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 14
  • 1-{[(α-Pivaloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (78)
  • Befolgen des Verfahrens von Beispiel 12 und Ersetzen des Silberbutyrats durch Silberpivalat lieferte 80 mg (36%) der Titelverbindung (78). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 1,13 (s, 9H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,41 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,27 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 5,41 (t, 1H), 6,73 (q, J = 5,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 344,20 (M+H)+.
  • Die Säureform wurde durch Auflösen in Wasser (5 ml), Zugabe einer äquimolaren Menge an 0,5 N NaHCO3, gefolgt von Gefriertrocknung quantitativ in das entsprechende Natriumsalz umgewandelt.
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 15
  • 1-{[(α-Acetoxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (79)
  • Befolgen des Verfahrens von Beispiel 2 und Ersetzen des Chlorameisensäure-1-chlorethylesters durch Chlorameisensäure-1-chlor-2-methylpropylesters lieferte 212 mg (38%) Titelverbindung (79). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 0,99 (m, 6H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,88 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,38 (s, 2H), 3,25 (s, 2H), 6,52 (d, J = 4,4 Hz, H); MS (ESI) m/z 330,30 (M+H)+.
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 16
  • 1-{[(α-Propanoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (80)
  • Befolgen des Verfahrens vns Beispiel 11 und Ersetzen des 1-Chlorethyl-p-nitrophenylcarbonats durch 1-Chlor-2-methylpropyl-p-nitrophenylcarbonat lieferte 190 mg (44%) Titelverbindung (80). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,83 (m, 1H), 2,18 (s, 2H), 2,28 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,25 (s, 2H), 6,52 (d, J = 4,4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 344,34 (M+H)+.
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 17
  • 1-{[(α-Butanoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (81)
  • Befolgen des Verfahrens von Beispiel 2 und Ersetzen des Chlorameisensäure-1-chlorethylesters bzw. des Quecksilberacetats durch Chlorameisensäure-1-chlor-2-methylpropylester und Quecksilberbutyrat lieferte 95 mg (36%) Titelverbindung (81). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,87 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,42 (s, 2H), 2,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 6,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 358,30 (M+H)+.
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 18
  • 1-{[(α-Isobutanoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (82)
  • Befolgen des Verfahrens von Beispiel 2 und Ersetzen des Chlorameisensäure-1-chlorethylesters bzw. Quecksilberacetats durch Chlorameisensäure-1-chlor-2-methylpropylester und Quecksilberisobutyrat lieferte 95 mg (36%) Titelverbindung (82). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 0,95 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,98 (m, 1H), 2,24 (s, 2H), 2,45 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 6,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 358,27 (M+H)+.
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 19
  • 1-{[(α-Pivaloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (83)
  • Befolgen des Verfahrens von Beispiel 12 und Ersetzen des 1-Chlorethyl-p-nitrophenylcarbonats bzw. Silberbutyrats durch 1-Chlor-2-methylpropyl-p-nitrophenylcarbonat und Silberpivalat lieferte 10 mg (9%) Titelverbindung (83). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,19 (s, 9H), 1,32-1,58 (m, 10H), 2,08 (m, 1H), 2,28 (s, 2H), 3,21 (m, 2H), 6,49 (d, 1H); MS (ESI) m/z 372,31 (M+H)+.
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 20
  • 1-{[(α-Benzoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (84)
  • Befolgen des Verfahrens von Beispiel 11 und Ersetzen des 1-Chlorethyl-1-p-nitrophenylcarbonats bzw. Silberpropionats durch 1-Chlor-2-methylpropyl-p-nitrophenylcarbonat und Silberbenzoat lieferte 109 mg (40%) Titelverbindung (84). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,32-1,58 (m, 10H), 2,42 (m, 1H), 2,28 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 6,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,92 (m, 1H), 8,26 (m, 2H). MS (ESI) m/z 392,22 (M+H)+.
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 21
  • 1-{[(α-Acetoxyisopropoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (85)
  • Schritt A: Isopropenyl-p-nitrophenylcarbonat (86)
  • Einem Gemisch aus p-Nitrophenol (5,76 g, 41,5 mmol) und Chlorameisensäureisopropenylester (5 g, 41,5 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wurde bei 0°C eine Lösung aus Pyridin (3,4 ml, 42 mmol) in Dichlormethan (50 ml) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten bei 0°C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Ether gelöst und mit Wasser, 10%iger Citronensäure und wieder Wasser gewaschen. Die Etherphase wurde über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 8,7 g (94%) Titelverbindung (86) als cremefarbener Feststoff erhalten wurden. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 2,05 (s, 3H), 4,81 (m, 1H), 4,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
  • Schritt B: 2-Chlorisopropyl-p-nitrophenylcarbonat (87)
  • Isopropenyl-p-nitrophenylcarbonat (86) (8,7 g, 39 mmol) wurde in 4 M Chlorwasserstoff/Dioxan in einem abgedichteten Gefäß gelöst. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 10 g (100%) Titelverbindung (87), die bei der nächsten Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 2,10 (s, 6H), 7,42 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
  • Schritt C: α-Acetoxyisopropyl-p-nitrophenylcarbonat (88)
  • Ein Gemisch aus 2-Chlorisopropyl-p-nitrophenylcarbonat (87) (0,5 g, 1,93 mmol) und Quecksilberacetat (1,0 g, 3,13 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde filtriert, um Feststoff zu entfernen, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Chromatographie des resultierenden Rückstands an Kieselgel (20% CH2Cl2/Hexan und dann 40% CH2Cl2/Hexan) lieferte 227 mg (50%) Titelverbindung (88). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 1,90 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 7,28 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
  • Schritt D: 1-{[(α-Acetoxyisopropoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (85)
  • Einem Gemisch, das Gabapentin (257 mg, 1,5 mmol) und Triethylamin (0,46 ml, 3,3 mmol) in Dichlormethan (30 ml) enthielt, wurde Trimethylchlorsilan (0,38 ml, 3 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde gerührt, bis es klar war. Eine Lösung, die α-Acetoxyisopropyl-p-nitrophenylcarbonat (88) (0,23 g, 0,8 mmol) in Dichlormethan (10 ml) enthielt, wurde zugesetzt und 30 Minuten gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Ether (3 × 10 ml) extrahiert und die vereinten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Chromatographie des resultierenden Rückstands an Kieselgel (Hexan:Essigester (4:1)), ergab 40 mg (16%) Titelverbindung (85). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 1,32-1,58 (m, 10H), 1,80 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,27 (s, 2H), 3,30 (s, 2H). MS (ESI) m/z 316,21 (M+H)+.
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 22
  • 1-{[(α-Butanoyloxyisopropoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (89)
  • Befolgen des Verfahrens von Beispiel 21 und Ersetzen des Quecksilberacetats durch Quecksilberbutyrat lieferte 5 mg (5%) Titelverbindung (89). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,60 (m, 2H), 1,85 (s, 6H), 2,22 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 2H), 3,20 (s, 2H). MS (ESI) m/z 344,24 (M+H)+, 366,30 (M+Na)+.
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 23
  • 1-{[(α-Isobutanoyloxyisopropoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (90)
  • Befolgen des Verfahrens von Beispiel 21 und Ersetzen des Quecksilberacetats durch Quecksilberisobutyrat lieferte 109 mg (43%) Titelverbindung (90). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,82 (s, 6H), 2,38 (s, 2H), 3,25 (s, 2H). MS (ESI) 344,22 (M+H)+, 366,24 (M+Na)+.
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 24
  • 1-{[(α-Benzoyloxyisopropoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (91)
  • Befolgen des Verfahrens von Beispiel 21 und Ersetzen des Quecksilberacetats durch Quecksilberbenzoat lieferte 170 mg (58%) Titelverbindung (91). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 1,32-1,58 (m, 10H), 1,95 (s, 6H), 2,30 (s, 2H), 3,20 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,41 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,98 (m, 2H). MS (ESI) m/z 400,29 (M+Na)+.
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 25
  • 1-{[(α-Nicotinoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (92)
  • Schritt A: 1-{[(α-Chlorisobutoxy)carbonyl]aminomethyl-1-cyclohexanessigsäure (93)
  • Einem Gemisch, das Gabapentin (1,71 g, 10 mmol) und Triethylamin (3,06 ml, 22 mmol) in Dichlormethan (150 ml) enthielt, wurde Trimethylchlorsilan (1,4 ml, 11 mmol) zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde gerührt, bis es klar war (etwa 20 min). Eine Lösung, die Chlorameisensäure-1-chlor-2-methylpropylester (1,27 ml, 11 mmol) in Dichlormethan (10 ml) enthielt, wurde dann bei 0°C zugesetzt und 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit 10%iger Citronensäure (30 ml) gewaschen und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Ether (3 × 20 ml) extrahiert und die vereinten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Eluieren mit Hexan:Essigester (1:4) ergab 2,37 g (77%) Titelverbindung. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,36-1,53 (m, 10H), 2,15 (m, 1H), 2,34 (s, 2H), 3,24 (m, 2H), 5,39 (t, 1H), 6,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 306,34 (M+H+).
  • Schritt B: 1-1{[(α-Nicotinoyloxyisobutoxy)carbony]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (92)
  • Ein Gemisch aus (93) (268 mg, 0,88 mmol), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (158 μl, 1,01 mmol) und Nicotinsäure (637 mg, 5,2 mmol) in Aceton wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt und der resultierende Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei 50 mg (14%) Titelverbindung geliefert wurden. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,8Hz, 3H), 1,32-1,58 (m, 10H), 2,19 (m, 1H), 2,26 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 6,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,39 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H). MS (ESI) m/z 393,42 (M+H+).
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 26
  • 1-{[(α-2,2-Diethoxypropanoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (94)
  • Schritt A: 1-{[(α-Chlorisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäurebenzylester (95)
  • Einer Lösung aus (93) (1,02 g, 3,34 mmol) in Dichlormethan wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (758 mg, 3,67 mmol) zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden Benzylalkohol (380 μl, 3,67 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (katalytische Menge) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat mit 10%iger Citronensäure gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Eluieren mit 10% Essigester/Hexan ergab 820 mg (62%) Titelverbindung. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,36-1,53 (m, 10H), 2,13 (m, 1H), 2,35 (s, 2H), 3,22 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,49 (t, 1H), 6,32 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,34 (m, 5H). MS (ESI) m/z 396,24 (M+H+).
  • Schritt B: Cäsium-2,2-diethoxypropionat (96)
  • Unter Rühren wurde einer Lösung aus 14 ml (0,2 mol) Brenztraubensäure und 80 ml Orthoameisensäuretriethylester bei 10°C 1 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei 5-10°C 1 h gerührt und dann mit 200 ml Dichlormethan verdünnt. Die organische Lösung wurde nacheinander mit Wasser (3 × 80 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (80 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und dann eingeengt, wobei eine quantitative Ausbeute an 2,2-Diethoxypropionsäure als Öl erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,30 (t, 6H), 1,61 (s, 3H), 3,57 (q, 4H), 8,62 (s, 1H). Die Säureform wurde durch Auflösen der Säure in Wasser (25 ml), gefolgt von einer Behandlung mit einer äquimolaren Menge Cäsiumcarbonat und dann Gefriertrocknung quantitativ in ihr Cäsiumsalz umgewandelt. 1H-NMR (D2O, 400 MHz): δ 0,98 (t, 6H), 1,28 (s, 3H), 3,22 (q, 2H), 3,47 (q, 2H).
  • Schritt C: 1-{[(α-2,2-Diethoxypropanoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäurebenzylester (97)
  • Ein Gemisch aus (95) (200 mg, 0,51 mmol) und Natriumiodid (114 mg, 0,76 mmol) in Aceton wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Cäsium-2,2-diethoxypropionat (96) (300 mg, 1,02 mmol) und DMF (20 ml) wurden zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde 18 h bei 40°C gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat eingeengt und der resultierende Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit 10% Essigester/Hexan gereinigt, wobei 100 mg (37%) Titelverbindung geliefert wurden. MS (ESI) m/z 522,34 (M+H+).
  • Schritt D: 1-{[(α-2,2-Diethoxypropanoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (94)
  • Ein Gemisch aus (97) (200 mg, 0,38 mmol) und 5% Pd-C (katalytische Menge) wurde unter Wasserstoff 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat eingeengt und der resultierende Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei 98 mg (60%) Titelverbindung geliefert wurden. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,19 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,51 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,30 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 5,30 (t, 1H, NH), 6,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 432,24 (M+H+).
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 27
  • 1-{[(α-(2-Amino-2-methylpropanoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (98)
  • Befolgen des Verfahrens von Beispiel 26 und Ersetzen der 2,2-Diethoxypropionsäure durch 2-Amino-2-methylpropionsäure lieferte die Titelverbindung. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,44 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,32-1,58 (m, 10H), 2,05 (m, 1H), 2,30 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 5,50 (t, 1H, NH), 6,58 (d, J = 4,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 373,48 (M+H+).
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 28
  • 1-{[(α-Isobutanoyloxybutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (99)
  • Schritt A: 2-Isopropyl-1,3-dithian (100)
  • Einem Gemisch aus Isobutyraldehyd (9,1 ml, 100 mmol) und 1,3-Propandithiol (10 ml, 100 mmol) in Dichlormethan bei 0°C wurde Bortrifluoriddiethyletherat (6,4 ml, 50 mmol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 30 min bei 0°C und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Kochsalzlösung, 5%iger NaHCO3-Lösung und wieder Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und dann eingeengt, wobei 16 g (100%) Titelverbindung als gelbe Flüssigkeit erhalten wurden. Diese wurde dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung zugeführt. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,057 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,059 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,82 (m, 4H), 4,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
  • Schritt B: 2-Isopropyl-2-(α-hydroxybutyl)-1,3-dithian (101)
  • Einer Lösung aus (100) (4 g, 24,7 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei –20°C tropfenweise n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 18,5 ml, 29,6 mmol) zugesetzt. Unter Rühren wurde das Gemisch über 4 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann wieder auf –20°C abgekühlt. Dieser Lösung wurde langsam eine Lösung aus n-Butyraldehyd (2,7 ml, 29,6 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 16 h zwischen –20°C und Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht und das Gemisch mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte Flash-Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Eluieren mit 5% Essigester/Hexan 5 g (85%) Titelverbindung als gelbes Öl. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,42-1,52 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,87-1,95 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,94 (m, 2H), 4,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
  • Schritt C: 4-Hydroxy-2-methylheptan-3-on (102)
  • Einer Lösung aus (101) (5,0 g, 21,4 mmol) in Acetonitril (270 ml) wurde unter kräftigem Rühren eine Lösung aus Hg(ClO4)2 in Methanol (30 ml) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat vorsichtig unter vermindertem Druck ohne Erwärmen eingeengt. Reinigung des Rückstands unter Verwendung einer Flash-Säulenchromatographie (10% Essigester/Hexan) an Kieselgel lieferte 2,8 g (91%) Titelverbindung als farblose Flüssigkeit. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,35-1,46 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H).
  • Schritt D: 2-Methylheptan-3-on-4-p-nitrophenylcarbonat (103)
  • Einem Gemisch aus (102) (1,1 g, 7,6 mmol) und Chlorameisensäure-p-nitrophenylester (1,84 g, 9,2 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan bei 0°C wurde langsam eine Lösung aus 4-Dimethylaminopyridin (1,12 g, 9,2 mmol) in Dichlormethan zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei 0°C und 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung mit 10%iger Citronensäure gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Flash-Säulenchromatographie des Rückstands unter Eluieren mit 30% Dichlormethan/Hexan lieferte 2 g (85%) Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,51 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,42 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
  • Schritt E: 1-{[(α-Isobutanoylbutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (104)
  • Einem Gemisch, das Gabapentin (820 mg, 4,8 mmol) und Triethylamin (1,35 ml, 9,6 mmol) in Dichlormethan (20 ml) enthielt, wurde Trimethylchlorsilan (1,22 ml, 9,6 mmol) zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde 20 min gerührt. Dieser Lösung wurde (103) (1 g, 3,2 mmol) in Dichlormethan (10 ml) zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde 60 min gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit 10%iger Citronensäure (20 ml) gewaschen und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Ether (3 × 10 ml) extrahiert und die vereinten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Eluieren mit Hexan:Essigester (4:1), um p-Nitrophenol zu entfernen, dann unter weiterem Eluieren mit Hexan:Essigester (1:4) ergab 780 mg (72%) Titelverbindung. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,36-1,53 (m, 12H), 1,74 (m, 2H), 2,33 (s, 2H), 2,78 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 5,11 (m, 1H), 5,48 (t, 1H, NH). MS (ESI) m/z 342,24 (M+H+).
  • Schritt F: 1-{[(α-Isobutanoyloxybutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (99)
  • Einer Lösung aus (104) (780 mg, 2,3 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurden m-Chlorperoxybenzoesäure (1,03 g, 4,6 mmol) und NaHCO3 (386 mg, 4,6 mmol) zugesetzt.
  • Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine weitere Charge aus m-Chlorperoxybenzoesäure (791 mg, 4,6 mmol) und NaHCO3 (386 mg, 4,6 mmol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde weitere 8 h gerührt und dann mit 10%iger Citronensäure behandelt. Nach Filtration wurde die organische Phase abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei 79 mg (11%) Titelverbindung geliefert wurden. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,153 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,150 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,32-1,58 (m, 12H), 1,74 (m, 2H), 2,28 (s, 2H), 2,56 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 5,27 (t, J = 6,8 Hz, 1H, NH), 6,71 (t, J = 5,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 358,30 (M+H+).
  • Die vorstehende Säure wurde durch Auflösen der Säure in Wasser (5 ml), gefolgt von Zugabe einer äquimolaren Menge an 0,5 N NaHCO3-Lösung und Gefriertrocknung quantitativ in das entsprechende Natriumsalz umgewandelt.
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 29
  • 1-{[(α-Isobutanoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäuremethylester (105)
  • Schritt A: 1-{[(α-Chlorisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäuremethylester (106)
  • Ein Gemisch aus (93) (1,0 g, 3,3 mmol), Benzol (90 ml) und Methanol (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Trimethylsilyldiazomethan wurde bei 0°C langsam zugesetzt, bis die gelbe Farbe bestehen blieb. Das Gemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen war (durch DC überwacht). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab Chromatographie des resultierenden Rückstands an Kieselgel unter Eluieren mit 10% Essigester/Hexan 760 mg (72%) Titelverbindung. MS (ESI) m/z 320,24 (M+H+).
  • Schritt B: 1-{[(α-Isobutanoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäuremethylester (105)
  • Ein Gemisch aus (106) (760 mg, 2,38 mmol), Silbercarbonat (394 mg, 1,4 mmol) und Isobuttersäure (442 μl, 4,76 mmol) in Chloroform wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine weitere Charge aus Silbercarbonat (394 mg, 1,4 mmol) und Isobuttersäure (442 μl, 4,76 mmol) wurde zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde weitere 24 h gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat eingeengt und der resultierende Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit 10% Essigester/Hexan gereinigt, wobei 560 mg (63%) Titelverbindung geliefert wurden. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,32-1,58 (m, 10H), 2,01 (m, 1H), 2,19 (s, 2H), 2,55 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 5,33 (t, 1H), 6,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 372,38 (M+H+).
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 30
  • 1-{[(α-Benzoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäuremethylester (107)
  • Ein Gemisch aus 1-{[(α-Benzoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (84) (150 mg, 0,38 mmol), Benzol (18 ml) und Methanol (2 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Trimethylsilyldiazomethan wurde bei 0°C langsam zugesetzt, bis die gelbe Farbe bestehen blieb. Das Gemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen war (durch DC überwacht). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab Chromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Eluieren mit 5% Essigester/Hexan 98 mg (64%) Titelverbindung. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,32-1,52 (m, 10H), 2,14 (m, 1H), 2,27 (s, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 5,40 (t, 1H), 6,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 8,12 (m, 2H). MS (ESI) m/z 406,29 (M+H+).
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 31
  • 1-{[N-[(α-Isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]-4-bromphenylalaninyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (108)
  • Schritt A: 1-{(4-Bromphenylalaninyl)aminomethyl)-1-cyclohexanessigsäure (109)
  • Einem 40 ml Fläschchen wurden N-Boc-4-Bromphenylalanin (1,72 g, 5 mmol), Dicyclohexylcarbodiimid (1,24 g, 6 mmol), N-Hydroxysuccinimid (0,7 g, 6 mmol) und Acetonitril (20 ml) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 4 h bei 25°C geschüttelt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde durch Filtration entfernt. Dem Filtrat wurde eine wässrige Lösung (30 ml) aus Gabapentinhydrochlorid (1,04 g, 6 mmol) und Natriumhydroxid (0,4 g, 10 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 16 h bei 22 bis 25°C gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Essigester (100 ml) verdünnt und mit 0,5 M wässriger Citronensäure (2 × 100 ml) und Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Trifluoressigsäure (40 ml) gelöst und 2 h bei 22 bis 25°C stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (4 ml) gelöst und vor der Reinigung durch präparative HPLC (Phenomenex 250 × 21,2 mm, 5 μm LUNA C18-Säule, 5 Minuten 100% Wasser, dann über 20 Minuten 0–60% Acetonitril in Wasser mit 0,05% TFA bei 20 ml/min) durch ein 0,25 μm Nylonmembranfilter filtriert. Die reinen Fraktionen wurden vereint und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 1,7 g (70%) Titelverbindung (109) als weißer Feststoff geliefert wurden. MS (ESI) m/z 397,02, 399,01 (M+H+).
  • Schritt B: 1-{[N-[(α-Isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]-4-bromphenylalaninyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (108)
  • Unter Rühren wurden einer Suspension aus (109) (200 mg, 0,51 mmol) in Dichlormethan bei 0°C Triethylamin (141 μl, 1,01 mmol) und Trimethylchlorsilan (129 ml, 1,01 mmol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 15 min bei 0°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus α-Isobutanoyloxyethyl-p-nitrophenylcarbonat (111) (144 mg, 0,51 mmol) in Dichlormethan zugesetzt. Das Gemisch wurde 7 h bei Raumtemperatur gerührt (durch LC/MS überwacht) und dann wurde das Umsetzungsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit Citronensäure angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde das Rohprodukt durch präparative LC/MS gereinigt, wobei 92 mg Titelverbindung geliefert wurden. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1,10 (m, 6H), 1,46-1,25 (m, 13H), 2,20 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 6,67 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,0; 8,0 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 2,0; 8,0 Hz, 2H).
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 32
  • 3-{[(α-Isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl]-5-methylhexansäure (110)
  • Schritt A: α-Isobutanoyloxyethyl-p-Nitrophenylcarbonat (111)
  • Eine Lösung aus 1-Chlorethyl-p-nitrophenylcarbonat (57) (2,0 g, 8,14 mmol) und Quecksilberisobutyrat (6,13 g, 16,29 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 24 h bei 45°C gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Hexan verdünnt, um Quecksilbersalze auszufällen. Der Niederschlag wurde durch ein Celite-Polster filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei 2,5 g Rohprodukt geliefert wurden. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Eluieren mit einem Gradienten von 10% Dichlormethan/Hexan bis 20% Dichlormethan/Hexan lieferte 1,2 g (52%) Titelverbindung. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,21-1,99 (m, 6H), 1,62 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,61 (m, 1H), 6,84 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 6,8; 2,4 Hz, 2H), 8,29 (dt, J = 6,8; 2,4 Hz, 2H).
  • Schritt B: 3-{[(α-Isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl]-5-methylhexansäure (110)
  • Unter Rühren wurden einer Suspension aus Pregabalin (2) (150 mg, 0,94 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) bei 0°C Triethylamin (0,26 ml, 1,88 mmol) und Trimethylchlorsilan (0,24 ml, 1,88 mmol) zugesetzt. Nach 15-minütigem Rühren bei 0°C wurde eine Lösung aus α-Isobutanoyloxyethyl-p-nitrophenylcarbonat (111) (267 mg, 0,94 mmol) in Dichlormethan (3 ml) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Citronensäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration und Eindampfen wurde das Rohprodukt durch Kieselgelchromatographie zuerst unter Eluieren mit Dichlormethan, um Nitrophenol zu entfernen, dann mit 30% Essigester in Dichlormethan gereinigt, wobei 130 mg (48%) Titelverbindung als Gemisch aus zwei Diastereomeren geliefert wurden. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,90 (m, 6H), 1,70 (m, 8H), 1,46 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,66 (1H, m), 2,15 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 5,08 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H).
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 33
  • 3-{[(α-Isobutanoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl]-5-methylhexansäure (112)
  • Schritt A: 1-Chlor-2-Methylpropyl-p-nitrophenylcarbonat (113)
  • Einem eiskalten Umsetzungsgemisch, das p-Nitrophenol (4,06 g, 29 mmol) und Chlorameisensäure-1-chlor-2-methylpropylester (5,0 g, 29 mmol) in Dichlormethan (200 ml) enthielt, wurde eine Lösung aus Pyridin (2,78 ml, 32 mmol) in Dichlormethan (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei 0°C und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Ether gelöst und mit Wasser, 10%iger Citronensäure und wieder Wasser gewaschen. Die Etherphase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 7,9 g (100%) Titelverbindung als cremefarbener Feststoff erhalten wurden. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,29 (m, 1H), 6,24 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
  • Schritt B: α-Isobutanoyloxyisobutyl-p-nitrophenylcarbonat (114)
  • Befolgen des Verfahrens zur Herstellung von (111) und Ersetzen von (57) durch (113) lieferte die Titelverbindung in 15%iger Ausbeute mit 70%iger Rückgewinnung des Ausgangsmaterials. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,07 (d, J = 6,8 Hz), 1,21 (m, 6H), 2,18 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 6,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 8,28 (m, 2H).
  • Schritt C: 3-{[(α-Isobutanoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl]-5-methylhexansäure (112)
  • Befolgen des Verfahrens zur Herstellung von (110) und Ersetzen von (111) durch (114) lieferte die Titelverbindung als Gemisch aus zwei Diastereomeren in 51%iger Ausbeute. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,89 (m, 12H), 1,17 (m, 8H), 1,65 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 6,57-6,56 (m, 1H).
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 34
  • 3-{[(α-Benzoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl]-5-methylhexansäure (115)
  • Schritt A: α-Benzoyloxyisobutyl-p-nitrophenylcarbonat (116)
  • Befolgen des Verfahrens zur Herstellung von (111) und Ersetzen von (57) durch (113) und von Quecksilberisobutyrat durch Quecksilberbenzoat lieferte the Titelverbindung in 11%iger Ausbeute mit 50%iger Rückgewinnung des Ausgangsmaterials. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,15 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 2,30 (m, 1H), 6,87 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,2; 2,0 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0; 1,0 Hz, 2H), 8,27 (dd, J = 7,2; 2,0 Hz, 2H).
  • Schritt B: 3-{((α-Benzoyloxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl]-5-methylhexansäure (115)
  • Befolgen des Verfahrens zur Herstellung von (110) und Ersetzen von (111) durch (116) lieferte die Titelverbindung als Gemisch aus zwei Diastereomeren in 58%iger Ausbeute. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,87 (m, 6H), 1,05 (m, 6H), 1,16 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 5,01 (br s, 1H), 6,82 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 8,05 (m, 2H).
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 35
  • 1-{[((5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-4-yl)methoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (117)
  • Schritt A: Benzyl-2-diazo-3-oxobuttersäure (118)
  • Einer Lösung aus Acetessigsäurebenzylester (5,0 g, 26,01 mmol) und 4-Acetamidobenzolsulfonylazid (6,25 g, 26,01 mmol) in Acetonitril (200 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Triethylamin (10,9 ml, 78,03 mmol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 30 min bei 0°C und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit 2:1 Ethylether/Petrolether (3 × 100 ml) verrieben. Der vereinte organische Extrakt wurde durch ein mit Kieselgel bedecktes Celite-Polster filtriert. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte 4,74 g Titelverbindung als cremefarbene Kristalle. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,49 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 7,38 (m, 5H).
  • Schritt B: Benzyl-2-hydroxy-3-oxobuttersäure (119)
  • Eine Lösung der Diazoverbindung (118) (4,74 g, 21,74 mmol) in THF (110 ml) und H2O (50 ml) wurde 4 h mit Rh2(OAc)2 (77 mg, 0,17 mmol) unter Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der wässrige Rückstand wurde mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 4,5 g Rohprodukt bereitgestellt wurden. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,28 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 5,26 (m, 2H), 7,37 (m. 5H).
  • Schritt C: 4-Benzyloxycarbonyl-5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-en (120)
  • Einer Suspension aus Carbonyldiimidazol (6,88 g, 42,45 mmol) in THF (50 ml) wurde bei 0°C eine Lösung aus dem Alkohol (119) (4,50 g, 21,22 mmol) in trockenem THF (50 ml) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 5 h bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser und Essigester/Hexan ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter NH4Cl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit 20% Essigester in Hexan gereinigt, wobei 2,6 g Titelverbindung geliefert wurden. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,48 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 7,37 (br s, 5H).
  • Schritt D: 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-enyl-4-carbonsäure (121)
  • Einer Lösung der Verbindung (120) (2,6 g, 10,92 mmol) in 50 ml Ethanol wurden 260 mg Pd/C (5%) zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde 1 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Filtration und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte 1,62 g Titelverbindung. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 2,41 (s, 3H).
  • Schritt E: 4-Hydroxymethyl-5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-en (122)
  • Einer Lösung aus der Säure (121) (1,62g, 11,10 mmol) und wasserfreiem DMF (112 μl) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Oxalylchlorid (6,1 ml einer 2 M Lösung, 12,2 mmol) zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei 0°C und 1 h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Dichlormethan (65 ml) gelöst und auf –78°C abgekühlt. Dieser Lösung wurde über 10 min eine Lösung aus Bu4NBH4 (3,14 g, 12,2 mmol, in 20 ml Dichlormethan) tropfenweise zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei –78°C wurde das Gemisch vorsichtig mit 0,1 N HCl (30 ml) gequencht und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert und der vereinte organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit 50% EtOAc in Dichlormethan 767 mg Titelverbindung. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 2,09 (s, 3H), 4,34 (s, 2H).
  • Schritt F: 1-{[((5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-4-yl)methoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäurebenzylester (123)
  • Eine Suspension aus dem Alkohol (122) (767 mg, 5,9 mmol) und 1-Isocyanatomethyl-1-cyclohexanessigsäurebenzylester (5,9 mmol) in Toluol wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit 30% EtOAc in Hexan gereinigt, wobei 510 mg Titelverbindung bereitgestellt wurden. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1,58-1,30 (m, 10H), 2,18 (s, 3H), 2,35 (s, 2H), 3,17 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,44 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,36 (m, 5H).
  • Schritt G: 1-{[((5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-4-yl)methoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (117)
  • Einer Lösung der Verbindung (123) (510 mg, 1,41 mmol) in Ethanol (20 ml) wurden 59 mg Pd/C (5%) zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde 1 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Filtration und Entfernen der flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck lieferte das Rohprodukt, das durch präparative LC/MS gereinigt wurde, wobei 105 mg Titelverbindung bereitgestellt wurden. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1,52-1,36 (m, 10H), 2,16 (s, 3H), 2,27 (s, 2H), 3,22 (s, 2H), 4,86 (s, 2H).
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 36
  • Piperidinium-1-{(1-methyl-3-oxobut-1-enyl)aminomethyl)-1-cyclohexanacetat (124)
  • 2,4-Pentandion (103 μl, 1 mmol), Gabapentin (171 mg, 1 mmol) und Piperidin (99 μl, 1 mmol) wurden in wasserfreiem Methanol (10 ml) gemischt. Das resultierende Gemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung mit einer größeren Reinheit als 90%. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34-1,62 (m, 12H), 1,71 (m, 4H), 1,94 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,38 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,90 (s, 1H), 5,20 (s, br, 2H), 8,64 (t, J = 6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 252,35 (M-H).
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 37
  • Piperidinium-1-{1-1(2-oxotetrahydrofuran-3-yliden)ethylaminomethyl}-1-cyclohexanacetat (125)
  • 2-Acetylbutyrolacton (108 μl, 1 mmol), Gabapentin (171 mg, 1 mmol) und Piperidin (99 μl, 1 mmol) wurden in wasserfreiem Methanol (10 ml) gemischt. Nach 6-stündigem Erhitzen unter Rückfluss wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei die. Titelverbindung mit einer größeren Reinheit als 90% geliefert wurde. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34-1,62 (m, 12H), 1,71 (m, 4H), 1,94 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,99 (m, 4H), 3,31 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,17 (s, br, 2H), 8,64 (t, J = 6,4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 280,34 (M-H–).
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 38
  • Piperidinium-1-{(2-carbomethoxycyclopent-1-enyl)aminomethyl}-1-cyclohexanacetat (126)
  • Methyl-2-oxocyclopentancarboxylat (124 μl, 1 mmol), Gabapentin (171 mg, 1 mmol) und Piperidin (99 μl, 1 mmol) wurden in wasserfreiem Methanol (10 ml) gemischt. Nach 16-stündigem Erhitzen unter Rückfluss wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung mit einer größeren Reinheit als 90% geliefert wurde. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,29-1,60 (m, 12H), 1,72 (m, 4H), 1,79 (m, J = 7,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 2H), 2,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,99 (m, 4H), 3,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 5,06 (s, br, 2H), 7,93 (s, br, 1H). MS (ESI) m/z 294,36 (M-H).
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 39
  • Piperidinium-1-{(1-methyl-2-(ethoxycarbonyl)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)aminomethyl}-1-cyclohexanacetat (127)
  • Acetylmalonsäurediethylester (202 mg, 1 mmol), Gabapentin (171 mg, 1 mmol) und Piperidin (99 μl, 1 mmol) wurden in wasserfreiem Ethanol (10 ml) gemischt. Nach 16-stündigem Erhitzen unter Rückfluss wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung mit einer größeren Reinheit als 90% erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,38-1,64 (m, 12H), 1,75 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 2,23 (s, 2H), 2,99 (m, 4H), 3,24 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 4,35 (s, br, 2H), 7,79 (t, J = 5,2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 354,38 (M-H).
  • (VERGLEICHS)BEISPIEL 40
  • 1-{[(α-(2-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)carboxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (128)
  • Schritt A: 2-Methyl-1,3-dioxolan-2-carbonsäure (129)
  • Unter Rühren wurden einem Gemisch, das Brenztraubensäureethylester (11,1 ml, 0,1 mol) und Ethylenglykol (5,6 ml, 0,1 mol) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) enthielt, bei 0°C Bortrifluoriddietherat (6,4 ml, 0,05 mol) und eine katalytische Menge Essigsäure zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 16 h bei 40°C gerührt und dann mit 100 ml Dichlormethan verdünnt. Die organische Lösung wurde nacheinander mit gesättigter Natriumchloridlösung (2 × 80 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die vereinten organischen Extrakte wurden eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1 N Natriumhydroxidlösung bei Raumtemperatur behandelt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur (durch DC überwacht), wurde Citronensäure zugesetzt, um den pH-Wert auf 4 einzustellen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei 5,1 g (38%) Titelverbindung (129) als klare Flüssigkeit geliefert wurden. Dieses Material wurde bei der nächsten Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,55 (s, 3H), 4,03 (m, 4H).
  • Schritt B: 1-{[(α-(2-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)carboxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäurebenzylester (130)
  • Ein Gemisch, das 1-{[(α-Chlorisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäurebenzylester (95) (1 g, 2,53 mmol), (129) (673 mg, 5,1 mmol), Silbercarbonat (557 mg, 2,53 mmol) und Triethylamin (709 μl, 5,1 mmol) in Chloroform enthielt, wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Eluieren mit 15% Essigester/Hexan gereinigt, wobei 510 mg (41%) der Titelverbindung (130) geliefert wurden. MS (ESI) m/z 492,40 (M+H+).
  • Schritt C: 1-{[(α-(2-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)carboxyisobutoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure (128)
  • Ein Gemisch aus (130) (470 mg, 0,96 mmol) und 5% Pd-C (katalytische Menge) in Ethanol wurde 16 h unter Wasserstoff bei Raumtemperatur gerührt. Filtration und Einengen ergab 382 mg (100%) der Titelverbindung (128). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,59 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,32 (s, 2H), 3,26 (m, 2H), 4,08 (m, 4H), 5,29 (t, 1H, NH), 6,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 402,32 (M+H+).
  • Die Säureform wurde durch Auflösen in Wasser (5 ml), Zugabe einer äquimolaren Menge einer 0,5 N NaHCO3-Lösung, gefolgt von Gefriertrocknung quantitativ in ihr entsprechendes Natriumsalz umgewandelt.
  • BEISPIEL 41
  • In Vitro-Bestimmung der Caco-2-Zellpermeabilität der Prodrugs
  • Die passive Permeabilität der Prodrugs der gegenwärtigen Erfindung kann in vitro unter Verwendung von Standardverfahren, die im Fachgebiet gut bekannt sind, bewertet werden (Siehe z. B. Stewart et al., Pharm. Res., 1995, 12, 693). Zum Beispiel kann die passive Permeabilität dadurch beurteilt werden, dass der Fluss eines Prodrugs quer durch eine kultivierte polarisierte Zellmonoschicht (z. B. Caco-2-Zellen) untersucht wird. Caco-2 Zellen, die aus einer Dauerkultur erhalten wurden, (Durchlauf weniger als 28) wurden in hoher Dichte auf Transwell-Polycarbonatfilter gesetzt. Die Zellen wurden mit DMEM/10% fötalem Kalbsserum + 0,1 mM nicht essentiellen Aminosäuren + 2 mM L-Gln, 5% CO2/95% O2, 37°C bis zum Versuchstag erhalten. Die Permeabilitätsstudien wurden bei pH 6,5 apikal (in 50 mM MES-Puffer, der 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 3 mM KCl, 1 mM NaH2PO4 und 5 mM Glucose enthielt) und pH 7,4 basolateral (in Hanks ausgewogener Salzlösung, die 10 mM HEPES enthielt) in Gegenwart von Efflux-Pumpen-Hemmstoffen (250 μM MK-571, 250 μM Verapamil, 1 mM Ofloxacin) durchgeführt. Die Inserts wurden in Platten mit 12 oder 24 Vertiefungen, die Puffer enthielten, eingebracht und 30 min bei 37°C inkubiert. Prodrug (200 μM) wurde dem apicalen oder basolateralen Kompartiment (Spender) zugesetzt und die Konzentrationen des Prodrugs und/oder freigegebenen Stammarzneistoffs im gegenüberliegenden Kompartiment (Empfänger) wurden über 1 Stunde in Abständen unter Verwendung von LC/MS/MS bestimmt. Die Werte offensichtlicher Permeabilität (Papp) wurden unter Verwendung der Gleichung: Papp = Vr(dC/dt)/(AC0)berechnet. Hier ist Vr das Volumen des Empfänger-Kompartiments in ml; dC/dt ist der Gesamtfluss des Prodrugs und Stammarzneistoffs (μM/s), der aus der Steigung der graphischen Darstellung der Konzentration im Empfänger-Kompartiment gegen die Zeit bestimmt wird; Co ist die Anfangskonzentration des Prodrugs in μM; A ist der Flächeninhalt der Membran in cm2. Vorzugsweise zeigen Prodrugs mit erheblicher transzellulärer Permeabilität einen Papp-Wert von ≥ 1 × 10–6 cm/s und stärker bevorzugt einen Papp-Wert von ≥ 1 ≥ 10–5 cm/s und noch stärker bevorzugt einen Papp-Wert von ≥ 5 × 10–5 cm/s. Typische Papp-Werte, die für Prodrugs von GABA-Analoga erhalten werden, sind in der folgenden Tabelle gezeigt:
    Verbindung Papp (apikal-zu-basolateral) (cm/s) Papp (basolateral-zu-apical) (cm/s) Verhältnis A-B/B-A
    (51) 1,06 × 10–4 1,25 × 10–5 8,5
    (56) 3,1 × 10–5 2,0 × 10–6 15,5
    (62) 2,10 × 10–5 6,40 × 10–6 3,3
    (68) 8,43 × 10–5 2,26 × 10–5 3,7
    (69) 1,84 × 10–4 5,22 × 10–6 35,2
    (70) 1,78 × 10–5 1,68 × 10–6 10,6
    (71) 8,10 × 10–5 1,99 × 10–5 4,1
    (72) 2,51 × 10–5 1,26 × 10–6 2,0
    (77) 7,41 × 10–5 1,43 × 10–5 5,2
    (78) 1,37 × 10–4 2,46 × 10–5 5,6
    (80) 6,62 × 10–5 8,75 × 10–6 7,6
    (81) 8,65 × 10–5 1,27 × 10–5 6,8
    (82) 1,25 × 10–4 1,82 × 10–5 6,9
    (83) 1,29 × 10–5 4,48 × 10–5 0,3
    (84) 1,26 × 10–4 1,57 × 10–5 8,1
    (89) 5,85 × 10–5 2,34 × 10–6 25,0
    (90) 9,22 × 10–5 5,75 × 10–6 16,0
  • Die Daten in dieser Tabelle zeigen, dass die hier offenbarten Prodrugs hohe zelluläre Permeabilität aufweisen und gut aus dem Darm absorbiert werden sollten. Mit Ausnahme der Verbindung (83) übersteigen die Permeabilitäten apikal-zu-basolateral dieser Prodrugs deren Permeabilitäten basolateral-zu-apikal. Dies legt nahe, dass diese Verbindungen Stoffe für aktive Transportmechanismen, die in der apikalen Membran von Caco-Zellen vorliegen, sein können (obgleich manche Komponente dieser transzellulären Permeabilität auch durch passive Diffusion vermittelt werden kann). Die größere Permeabilität basolateral-zu-apikal von (83) legt nahe, dass diese Verbindung trotz der Anwesenheit der Efflux-Pumpen-Hemmstoffe MK-571, Verapamil und Ofloxacin einem Efflux quer durch die basolaterale Membran unterworfen sein kann.
  • BEISPIEL 42
  • Aufnahme von Gabapentin im Anschluss an eine intrakolonische Verabreichung von Gabapentin oder Gabapentin-Prodrugs bei Ratten
  • Orale Dosierungsformen mit anhaltender Freigabe, die einen Arzneistoff langsam über Zeiträume von 6–24 Stunden freigeben, geben im Allgemeinen einen erheblichen Teil der Dosis innerhalb des Kolons frei. Somit zeigen Arzneistoffe, die zur Verwendung in solchen Dosierungsformen geeignet sind, vorzugsweise gute kolonische Absorption. Dieser Versuch wurde durchgeführt, um die Tauglichkeit von Gabapentin-Prodrugs zur Verwendung in einer oralen Dosierungsform mit anhaltender Freigabe zu bewerten.
  • Schritt A: Verabreichungsprotokoll
  • Ratten wurden im Handel erhalten und wurden sowohl im aufsteigenden Kolon als auch in der Jugularvene vorkanüliert. Die Tiere waren zur Zeit des Versuchs bei Bewusstsein. Man ließ alle Tiere über Nacht und bis 4 Stunden nach dem Dosieren hungern. Gabapentin oder Gabapentin-Prodrugs (59), (63), (69), (72), (77), (79), (85), (117) und (126) wurden als Lösung (in Wasser oder PEG 400) in einer Dosis, die 25 mg Gabapentin pro kg äquivalent ist, über die Kanüle direkt in das Kolon verabreicht. Blutproben (0,5 ml) wurden über 8 Stunden in Abständen aus der Jugularvenenkanüle erhalten und wurden sofort durch Zusatz von Acetonitril/Methanol gequencht, um eine weitere Umwandlung des Prodrugs zu verhindern. Die Blutproben wurden analysiert, wie es nachstehend beschrieben ist.
  • Schritt B: Probenzubereitung für kolonisch absorbierten Arzneistoff
    • 1. Leeren 1,5 ml Eppendorf-Röhrchen wurden 300 μl 50/50 Acetonitril/Methanol und 20 μl p-Chlorphenylalanin als interner Standard zugesetzt.
    • 2. Rattenblut wurde zu verschiedenen Zeitpunkten gesammelt und sofort wurden 100 μl Blut dem Eppendorf-Röhrchen zugesetzt und zum Mischen verwirbelt.
    • 3. 10 μl einer Gabapentin-Standardlösung (0,04; 0,2; 1; 5; 25; 100 μg/ml) wurden 90 μl Blindrattenblut zugesetzt, um einen endgültigen Kalibrierstandard (0,004; 0,02; 0,1; 0,5; 2,5; 10 μg/ml) herzustellen. Dann wurden jedem Röhrchen 300 μl 50/50 Acetonitril/Methanol, gefolgt von 20 μl p-Chlorphenylalanin zugesetzt.
    • 4. Die Proben wurden verwirbelt und 10 min bei 14.000 U/min zentrifugiert.
    • 5. Der Überstand wurde zur LC/MS/MS-Analyse genommen.
  • Schritt C: LC/MS/MS-Analyse
  • Bin API 2000-LC/MS/MS-Spektrometer, das mit Shidmadzu 10ADVp-Binärpumpen und einem CTC HTS-PAL-Autosampler ausgerüstet war, wurde bei der Analyse verwendet. Eine Zorbax XDB C8 4,6 × 150 mm Säule wurde während der Analyse auf 45°C erwärmt. Die mobile Phase war 0,1% Ameisensäure (A) und Acetonitril mit 0,1% Ameisensäure (B). Die Gradientenbedingung war: 1 min 5% B, dann in 3 min bis 98% B, dann 2,5 min bei 98% B gehalten. Die mobile Phase wurde 2 min auf 5% B zurückgeführt. Eine TurbolonSpray-Quelle wurde am API 2000 verwendet. Die Analyse wurde erfolgte im positiven Ionenmodus und ein MRM-Übergang von 172/137 wurde bei der Analyse von Gabapentin verwendet (MRM-Übergänge 426/198 für (59), 364/198 für (63), 392/198 für (69), 316/198 für (72), 330/198 für (77), 330/198 für (79), 316/198 für (85) und 327,7/153,8 für (117) wurden verwendet). 20 μl der Proben wurden eingespritzt. Die Peaks wurden unter Verwendung von Analyst 1.1-Quantifizierungssoftware integriert. Im Anschluss an eine kolonische Verabreichung jedes dieser Prodrugs waren die maximalen Plasmakonzentrationen an Gabapentin (Cmax) sowie die Fläche unter den Gabapentin-Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven (AUC) erheblicher größer (> 2-mal) als die, die von der kolonischen Verabreichung von Gabapentin selbst erzeugt wurden. Zum Beispiel lieferte Prodrug (77) sowohl mehr als 10-mal höhere Gabapentin-Cmax- als auch AUC-Werte als Gabapentin selbst. Diese Daten zeigen, dass Verbindungen der Erfindung als Zusammensetzungen formuliert werden können, die zur verbesserten Absorption und/oder wirksamen anhaltenden Freigabe von GABA-Analoga geeignet sind, um die Häufigkeit des Dosierens aufgrund der raschen systemischen Ausscheidung dieser GABA-Analoga zu minimieren.
  • BEISPIEL 43
  • Anhaltende Freigabe von Gabapentin im Anschluss an eine Prodrug-Verabreichung unter Verwendung osmotischer Minipumpvorrichtungen bei Beagle-Hunden
  • Gabapentin oder die Gabapentin Prodrugs (77) und (82) (in einer Dosis, die 10 mg Gabapentin pro kg äquivalent ist) wurden in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Wasser, PEG 400, usw.) gelöst und in vorgewogene osmotische Alzet®-Minipumpvorrichtungen (Modell 2001D) (Durect Corp., Cupertino, CA) gefüllt. Die gefüllten Alzets wurden durch 3-stündiges Eintauchen in isotonische Kochsalzlösung bei 37°C voräquilibriert und in versiegelten Behältern bei 4°C über Nacht gelagert. Die Alzets wurden dann oral an vier nüchterne männliche Beagle-Hunde (ca. 6,5 kg) verabreicht. Die Tiere wurden 4 Stunden nach jeder Dosis gefüttert. Blutproben (1,0 ml) wurden über 48 Stunden in Abständen entnommen und sofort zu Plasma verarbeitet. Die Plasmaproben wurden eingefroren und bei –80°C gelagert, bis sie unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens analysiert wurden. Beide Prodrugs lieferten 12 Stunden nach dem Dosieren Gabapentin-Konzentrationen im Plasma, die größer als das 2-fache der Gabapentin-Konzentration waren, die im Anschluss an eine Verabreichung von Gabapentin selbst in der Alzet-Vorrichtung gesehen wurde. Diese Daten bestätigen weiter, dass Verbindungen der Erfindung als Zusammensetzungen formuliert werden können, die zur wirksamen anhaltenden Freigabe von GABA-Analoga geeignet sind.
  • BEISPIEL 44
  • Aufnahme von Pregabalin im Anschluss an eine intrakolonische Verabreichung von Pregabalin oder Pregabalin-Prodrugs bei Ratten
  • Das Protokoll des Beispiels 41 wurde mit Pregabalin und den Pregabalin-Prodrugs (110) und (112) wiederholt. Im Anschluss an eine kolonische Verabreichung jedes dieser Prodrugs waren die maximalen Plasmakonzentrationen von Pregabalin (Cmax) sowie die Fläche unter den Pregabalin-Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven (AUC) erheblich größer (> 2-mal) als die, die durch kolonische Verabreichung von Pregabalin selbst erzeugt wurden.

Claims (15)

  1. Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (VII) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Hydraten und Solvaten davon:
    Figure 01410001
    worin: n = 0 ist; R13 Methyl ist; R7 und R14 Wasserstoff sind; und R25 ausgewählt ist aus: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec-Pentyl, Neopentyl, 1,1-Dimethoxyethyl, 1,1-Diethoxyethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl, 1,1-Dimethoxypropyl, 1,1-Diethoxypropyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl; 1,1-Dimethoxybutyl, 1,1-Diethoxybutyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)butyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)butyl, 1,1-Dimethoxybenzyl, 1,1-Diethoxybenzyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)benzyl, 1,1-Dimethoxy-2-phenethyl, 1,1-Diethoxy-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenethyl, 1-(1,3-Dioxan-2-yl)-2-phenethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenacetyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Pyridyl.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R13 Methyl ist, R7 und R14 Wasserstoff sind und R25 Methyl, Ethyl oder Propyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R13 Methyl ist, R7 und R14 Wasserstoff sind und R25 Ethyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 1-{[(α-Isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Hydraten und Solvaten davon.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 1-{[(α-Isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure und dem Natriumsalz davon.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, die 1-{[(α-Isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, die das Natriumsalz von 1-{[(α-Isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl}-1-cyclohexanessigsäure ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel umfassend.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Epilepsie, Depressionen, Angst, Psychosen, Ohnmachtsanfällen, Hypokinese, Kranialleiden, neurodegenerativen Leiden, Panik, Schmerz, Entzündungserkrankungen, Insomnie, Magen-Darm-Erkrankungen oder Alkoholentzugssyndromen in einem Patienten, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel umfassend.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von neuropathischem Schmerz, Muskelschmerz oder Skelettschmerz in einem Patienten, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel umfassend.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Körpers durch eine Therapie.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Epilepsie, Depressionen, Angst, Psychosen, Ohnmachtsanfällen, Hypokinese, Kranialleiden, neu rodegenerativen Leiden, Panik, Schmerz, Entzündungserkrankungen, Insomnie, Magen-Darm-Erkrankungen oder Alkoholentzugssyndromen in einem Patienten.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von neuropathischem Schmerz, Muskelschmerz oder Skelettschmerz in einem Patienten.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Epilepsie, Depressionen, Angst, Psychosen, Ohnmachtsanfällen, Hypokinese, Kranialleiden, neurodegenerativen Leiden, Panik, Schmerz, Entzündungserkrankungen, Insomnie, Magen-Darm-Erkrankungen oder Alkoholentzugssyndromen in einem Patienten.
  15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von neuropathischem Schmerz, Muskelschmerz oder Skelettschmerz in einem Patienten.
DE60223923T 2001-06-11 2002-06-11 Prodrugs von gaba-analoga, zusammensetzungen und ihre verwendungszwecke Expired - Lifetime DE60223923T3 (de)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29752101P 2001-06-11 2001-06-11
US297521P 2001-06-11
US29851401P 2001-06-14 2001-06-14
US298514P 2001-06-14
US36609002P 2002-03-19 2002-03-19
US366090P 2002-03-19
PCT/US2002/018689 WO2002100347A2 (en) 2001-06-11 2002-06-11 Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
EP02744314A EP1404324B2 (de) 2001-06-11 2002-06-11 Prodrugs von gaba-analoga, zusammensetzungen und ihre verwendungszwecke

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE60223923D1 DE60223923D1 (de) 2008-01-17
DE60223923T2 true DE60223923T2 (de) 2008-11-13
DE60223923T3 DE60223923T3 (de) 2013-05-16

Family

ID=27404495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60223923T Expired - Lifetime DE60223923T3 (de) 2001-06-11 2002-06-11 Prodrugs von gaba-analoga, zusammensetzungen und ihre verwendungszwecke

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6833140B2 (de)
EP (4) EP1404310A4 (de)
JP (4) JP4216713B2 (de)
KR (5) KR20070108282A (de)
CN (1) CN1533270A (de)
AT (2) ATE540678T1 (de)
AU (4) AU2002310409C1 (de)
CA (2) CA2449729C (de)
CY (1) CY1107894T1 (de)
DE (1) DE60223923T3 (de)
DK (1) DK1404324T4 (de)
ES (2) ES2296956T5 (de)
HK (2) HK1087628A1 (de)
HU (2) HUP0400183A2 (de)
IL (5) IL159300A0 (de)
MX (2) MXPA03011565A (de)
NO (4) NO333756B1 (de)
NZ (1) NZ567711A (de)
PT (1) PT1404324E (de)
WO (2) WO2002100392A1 (de)
ZA (1) ZA200309679B (de)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1077692T3 (da) * 1998-05-15 2004-12-06 Warner Lambert Co Aminosyrestabiliserede gabapentin- og pregabalinpræparater og fremgangsmåder til fremstilling deraf
US7144877B2 (en) 2000-10-06 2006-12-05 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for enhancing oral absorption and systemic bioavailability of drugs
EP1361847A2 (de) 2000-10-06 2003-11-19 Xenoport, Inc. Gallensäurekonjugate zur bereitstellung anhaltender systemischer arneimittelkonzentrationen
US6992076B2 (en) * 2000-10-06 2006-01-31 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
EP1343515A4 (de) * 2000-10-06 2005-08-03 Xenoport Inc Verbindungen für die verzögerte freigabe von oral verabreichten arzneimitteln
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
AU2002345638A1 (en) * 2001-06-11 2002-12-23 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
ATE540678T1 (de) * 2001-06-11 2012-01-15 Xenoport Inc Prodrugs aus gaba-analoga, zusammensetzungen und ihre verwendungen
US7186855B2 (en) * 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US20040137052A1 (en) * 2001-12-25 2004-07-15 Yoshihiro Uchiyama Acid-containing preparations
WO2003077902A1 (en) 2002-02-19 2003-09-25 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
US7025745B2 (en) * 2002-10-07 2006-04-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of making a catheter balloon using a tapered mandrel
US20040162351A1 (en) * 2002-12-11 2004-08-19 Gallop Mark A. Orally administered dosage forms of fused GABA analog prodrugs having reduced toxicity
MXPA05006209A (es) * 2002-12-13 2005-08-19 Warner Lambert Co Pregabalina y sus derivados para el tratamiento de fibromialgia y otros trastornos relacionados.
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
WO2004054560A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
US8641987B2 (en) 2003-01-24 2014-02-04 Applied Biosystems, Llc Sample chamber array and method for processing a biological sample
NZ543138A (en) * 2003-03-31 2009-02-28 Xenoport Inc Treating or preventing hot flashes using prodrugs of GABA analogs
US7169812B2 (en) * 2003-07-01 2007-01-30 Medtronic, Inc. Process for producing injectable gabapentin compositions
US7662987B2 (en) * 2003-07-15 2010-02-16 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl compounds
CN1860101B (zh) * 2003-08-20 2010-10-27 什诺波特有限公司 酰氧基烃基氨基甲酸酯前药、合成方法及用途
PT1660440E (pt) 2003-08-20 2012-05-15 Xenoport Inc Pró-fármacos de aciloxialquilcarbamato, métodos de síntese e utilização
EP2354120A1 (de) * 2003-08-20 2011-08-10 XenoPort, Inc. Synthese von Acyloxyalkylcarbamat-Prodrugs und Zwischenprodukten davon
US7700652B2 (en) 2003-09-11 2010-04-20 Xenoport, Inc. Treating urinary incontinence using prodrugs of GABA analogs
WO2005025675A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Pfizer Limited Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
RU2377234C2 (ru) * 2003-09-17 2009-12-27 Ксенопорт, Инк. Лечение или предупреждение синдрома беспокойных ног с использованием пролекарств аналогов гамк
CA2538802C (en) * 2003-09-17 2015-01-27 Xenoport, Inc. Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs
SG147437A1 (en) 2003-10-14 2008-11-28 Xenoport Inc Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog
WO2005041976A2 (en) * 2003-10-23 2005-05-12 Medtronic, Inc. Injectable gabapentin compositions
EP2371815A1 (de) 2003-12-30 2011-10-05 XenoPort, Inc. Synthese von Acyloxyalkylcarbamat-Prodrugs und Zwischenverbindungen davon
CN1902175B (zh) * 2003-12-30 2012-08-22 什诺波特有限公司 酰氧基烃基氨基甲酸酯前药及其中间体的合成
EP1763503A1 (de) * 2004-03-17 2007-03-21 Hikal Limited 4-t-butylgabapentin und dessen synthese
MXPA06012172A (es) * 2004-04-20 2007-01-17 Pfizer Prod Inc Combinaciones que comprenden ligandos alfa-2-delta y antagonistas del receptor ep4.
WO2006050472A2 (en) 2004-11-03 2006-05-11 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of 3-aminopropylphosphonous and -phosphinic acids
WO2006050471A2 (en) * 2004-11-03 2006-05-11 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use
US8795725B2 (en) 2004-11-04 2014-08-05 Xenoport, Inc. GABA analog prodrug sustained release oral dosage forms
MX2007009923A (es) * 2005-02-15 2008-03-04 Jazz Pharmaceuticals Forma farmaceutica y metodo para liberacion sostenida de un compuesto de pirazina sustituido.
JP4938771B2 (ja) * 2005-06-20 2012-05-23 ゼノポート，インコーポレーテッド トラネキサム酸のカルバミン酸アシルオキシアルキルプロドラッグ、合成法、および使用
US20070049627A1 (en) * 2005-08-23 2007-03-01 Tran Pierre V Treating vulvodynia using prodrugs of GABA analogs
US20070049626A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Tran Pierre V Treating premature ejaculation using gabapentin and pregabalin prodrugs
RU2008108215A (ru) * 2005-08-31 2009-10-10 Вайет (Us) 9-аминокарбонилзамещенные производные глицилциклинов
US7727978B2 (en) * 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2008033572A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
US7879906B2 (en) 2006-11-24 2011-02-01 Anchen Laboratories, Inc. GABA analogs, compositions and methods for manufacturing thereof
MX2009005676A (es) * 2006-11-30 2010-03-22 Cenerx Biopharma Inc Dialquilamino alquil esteres de pivagabina como medicamentos para el tratamiento de alteraciones del sistema nervioso central.
US20080161393A1 (en) * 2006-12-08 2008-07-03 Barrett Ronald W Use of prodrugs of GABA analogs for treating disease
UA94979C2 (uk) 2006-12-22 2011-06-25 Рекордати Айеленд Лимитед КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ ПОРУШЕНЬ НИЖНІХ СЕЧОВИВІДНИХ ШЛЯХІВ ЛІГАНДАМИ α2δ І НПЗП
TW200908957A (en) * 2007-06-15 2009-03-01 Xenoport Inc Use of prodrugs of GABA analogs, antispasticity agents, and prodrugs of GABAB receptor agonists for treating spasticity
CA2694982C (en) 2007-07-20 2013-06-25 Amyris Biotechnologies, Inc. Fuel compositions comprising tetramethylcyclohexane
TW200936123A (en) * 2007-11-06 2009-09-01 Xenoport Inc Use of prodrugs of GABAb agonists for treating neuropathic and musculoskeletal pain
US7872046B2 (en) 2008-01-25 2011-01-18 Xenoport, Inc. Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use
US8062870B2 (en) 2008-01-25 2011-11-22 Xenoport, Inc. Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs
WO2009094577A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
JP2010043063A (ja) 2008-05-09 2010-02-25 Agency For Science Technology & Research 川崎病の診断及び治療
WO2010017498A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Xenoport, Inc. Methods of synthesizing n-hydroxysuccinimidyl carbonates
US8299291B2 (en) * 2008-08-07 2012-10-30 Xenoport, Inc. Methods of synthesizing 1-(acyloxy)-alkyl carbamate prodrugs
US8283487B2 (en) 2008-11-26 2012-10-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation and purification of gabapentin enacarbil
JP5500164B2 (ja) 2009-03-02 2014-05-21 アステラス製薬株式会社 固形製剤の包装体
WO2010102252A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Xenoport, Inc. Oral dosage forms having a high loading of a gabapentin prodrug
WO2011101245A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Nicox S.A. Nitric oxide releasing compounds for the treatment of neuropathic pain
KR101786818B1 (ko) 2010-07-30 2017-10-18 도레이 카부시키가이샤 신경장애성 동통의 치료제 또는 예방제
EP2844634B1 (de) * 2012-05-03 2021-04-14 DSM IP Assets B.V. Verfahren zur herstellung von zwischenverbindungen zur herstellung von vitamin b6
WO2014134005A2 (en) 2013-02-26 2014-09-04 Xenoport, Inc. Method of making 1-(acyloxy)-alkyl carbamate compounds
KR102336426B1 (ko) * 2013-11-05 2021-12-08 아스트라제네카 아베 Nmda 길항제 전구약물
US20190247331A1 (en) 2018-02-15 2019-08-15 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US10213394B1 (en) 2018-02-15 2019-02-26 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US10213393B1 (en) 2018-02-15 2019-02-26 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Feleõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
WO2020074160A1 (en) * 2018-10-10 2020-04-16 Curovir Ab Condensed pyrimidine or pyridazine derivatives as antiviral agents
CN114306234A (zh) * 2021-12-23 2022-04-12 江苏百奥信康医药科技有限公司 一种含有加巴喷丁复合物的tpgs胶束口服液及其制备方法

Family Cites Families (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2002A (en) * 1841-03-12 Tor and planter for plowing
US2003A (en) * 1841-03-12 Improvement in horizontal windivhlls
US2996431A (en) * 1953-12-16 1961-08-15 Barry Richard Henry Friable tablet and process for manufacturing same
US3402240A (en) * 1957-06-25 1968-09-17 Pfizer & Co C Medicinal tablet and process of making same
US3139383A (en) * 1961-06-26 1964-06-30 Norton Co Encapsulated time release pellets and method for encapsulating the same
GB1364672A (en) * 1971-06-09 1974-08-29 Beecham Group Ltd Penicillins
US3962414A (en) * 1972-04-27 1976-06-08 Alza Corporation Structured bioerodible drug delivery device
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3811444A (en) * 1972-12-27 1974-05-21 Alza Corp Bioerodible ocular device
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
DE2336218C3 (de) * 1973-07-17 1985-11-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Orale Arzneiform
US3992414A (en) * 1973-12-20 1976-11-16 Lever Brothers Company Process for the preparation of selectively halogenated ketals
US3992518A (en) * 1974-10-24 1976-11-16 G. D. Searle & Co. Method for making a microsealed delivery device
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4087544A (en) 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4093709A (en) * 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
US4036064A (en) * 1975-09-11 1977-07-19 Gilford Instrument Laboratories, Inc. Pipette device
US4093571A (en) * 1976-01-14 1978-06-06 Celanese Corporation Process for making porous metal containing powder coating compositions
US4063064A (en) * 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4079038A (en) * 1976-03-05 1978-03-14 Alza Corporation Poly(carbonates)
US4066747A (en) * 1976-04-08 1978-01-03 Alza Corporation Polymeric orthoesters housing beneficial drug for controlled release therefrom
US4070347A (en) * 1976-08-16 1978-01-24 Alza Corporation Poly(orthoester) co- and homopolymers and poly(orthocarbonate) co- and homopolymers having carbonyloxy functionality
US4189571A (en) * 1978-02-07 1980-02-19 Fisons Limited Esters of cromoglycates
US4285987A (en) * 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) * 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
FR2476087A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS57193489A (en) * 1981-05-21 1982-11-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Syn-isomer of 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid ester and its preparation
US4434153A (en) * 1982-03-22 1984-02-28 Alza Corporation Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills
US4421736A (en) * 1982-05-20 1983-12-20 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Sustained release diethylpropion compositions
US4721613A (en) * 1982-12-13 1988-01-26 Alza Corporation Delivery system comprising means for shielding a multiplicity of reservoirs in selected environment of use
US4760057A (en) * 1983-06-23 1988-07-26 Merck & Co., Inc. (Acyloxyalkoxy)carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs
EP0130119B1 (de) * 1983-06-23 1988-11-09 Merck & Co. Inc. (Acyloxyalkoxy)-carbonyl-Derivate als bioreversible Vorprodukte für Primär- und Sekundäramin-Funktionen in Arzneien, ihre Herstellung und pharmazeutische Produkte, die sie enthalten
US4611056A (en) * 1983-10-05 1986-09-09 Merck Frosst Canada, Inc. Benzo[A]phenothiazines and hydro-derivatives
DE3479397D1 (en) * 1983-10-05 1989-09-21 Merck Frosst Canada Inc Benzoûa¨phenothiazines and hydro-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE3484745D1 (de) * 1983-10-05 1991-08-01 Merck Frosst Canada Inc Inhibitoren fuer die leukotrien-biosynthese.
US4916230A (en) * 1984-07-02 1990-04-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing novel N-(acyloxy-alkoxy)carbonyl derivatives useful as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs
US5051448A (en) * 1984-07-24 1991-09-24 The Mclean Hospital Corporation GABA esters and GABA analog esters
US4820523A (en) * 1986-04-15 1989-04-11 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition
US4752470A (en) * 1986-11-24 1988-06-21 Mehta Atul M Controlled release indomethacin
IL87710A (en) * 1987-09-18 1992-06-21 Ciba Geigy Ag Covered floating retard form for controlled release in gastric juice
US4816263A (en) * 1987-10-02 1989-03-28 Alza Corporation Dosage form for treating cardiovascular diseases comprising isradipine
US4853229A (en) * 1987-10-26 1989-08-01 Alza Corporation Method for adminstering tiny pills
DE3815221C2 (de) 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
PH26730A (en) * 1988-12-30 1992-09-28 Ciba Geigy Ag Coated adhesive tablets
DE3928183A1 (de) 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
US5084169A (en) * 1989-09-19 1992-01-28 The University Of Colorado Foundation, Inc. Stationary magnetically stabilized fluidized bed for protein separation and purification
US5084479A (en) * 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
GB9001405D0 (en) * 1990-01-22 1990-03-21 Leo Pharm Prod Ltd New intermediates,their production and use
EP0458751A1 (de) * 1990-05-25 1991-11-27 Warner-Lambert Company System zur Freisetzung von cyclischen Aminosäuren mit verbessertem Geschmack, Struktur und Komprimierbarkeit
JPH04103574A (ja) * 1990-08-22 1992-04-06 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジン誘導体及び除草剤
US5827819A (en) * 1990-11-01 1998-10-27 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting
AU9137091A (en) * 1990-11-27 1992-06-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
US6197819B1 (en) 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
TW209174B (de) * 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
GB9204918D0 (en) 1992-03-06 1992-04-22 Nycomed As Chemical compounds
DK0641330T3 (da) 1992-05-20 2001-12-03 Univ Northwestern Gaba- og L-glutaminsyreanaloger til antikrampeanfaldsbehandling
EP0647133A4 (de) 1992-06-12 1997-10-29 Affymax Tech Nv Zusammensetzungen und verfahren zur verbesserte arzneimittelabgabe.
AU689809B2 (en) 1993-10-14 1998-04-09 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
US5466811A (en) 1994-07-18 1995-11-14 Merck & Co., Inc. Dioxolenylmethyl carbamates pro moieties for amine drugs
US5684018A (en) * 1994-12-13 1997-11-04 Merck & Co., Inc. Acyloxyisopropyl carbamates as prodrugs for amine drugs
US5672584A (en) * 1995-04-25 1997-09-30 The University Of Kansas Cyclic prodrugs of peptides and peptide nucleic acids having improved metabolic stability and cell membrane permeability
WO1996038435A1 (en) 1995-05-30 1996-12-05 Abbott Laboratories Dopamine agonists
AU720628B2 (en) 1996-02-07 2000-06-08 Warner-Lambert Company Novel cyclic amino acids as pharmaceutical agents
IL125364A0 (en) 1996-03-14 1999-03-12 Warner Lambert Co Novel bridged cyclic amino acids and pharmaceutical compositions containing them
PL185991B1 (pl) * 1996-03-14 2003-09-30 Warner Lambert Co Nowe podstawione cykliczne aminokwasy i kompozycja farmaceutyczna
DE69722426T3 (de) * 1996-07-24 2015-05-07 Warner-Lambert Company LLC (n.Ges. des Staates Delaware) Isobutylgaba und dessen derivate zur schmerzbehandlung
JP2001509787A (ja) 1996-07-30 2001-07-24 アクシス ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド トリプターゼ活性に関わる病気を処置するための新規の化合物及び組成物
US5962473A (en) 1996-08-16 1999-10-05 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F
US6375987B1 (en) * 1996-10-01 2002-04-23 Gattefossé, S.A. Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix
AU733896B2 (en) 1996-10-23 2001-05-31 Warner-Lambert Company Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
EP1007037A4 (de) 1997-06-26 2004-10-06 Lilly Co Eli Antithrombose mittel
US6127418A (en) * 1997-08-20 2000-10-03 Warner-Lambert Company GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
AU8668598A (en) 1997-08-20 1999-03-08 University Of Oklahoma, The Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
US6740682B2 (en) * 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
CU23048A3 (es) 1997-10-27 2005-06-24 Warner Lambert Co Aminoacidos ciclicos y derivados de los mismos, utiles como agentes farmaceuticos
CA2304965C (en) 1997-12-16 2007-08-21 Warner-Lambert Company ((cyclo)alkyl substituted)-gamma-aminobutyric acid derivatives (=gaba analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
IL135315A0 (en) 1997-12-16 2001-05-20 Warner Lambert Co 4(3)-substituted-4(3)-aminomethyl-(thio)pyran or -piperidine derivatives (gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
PT1047678E (pt) 1997-12-16 2004-12-31 Warner Lambert Co Derivados do 1-aminometil-cicloalcano substituido em 1 (=analogos da gabapentina) sua preparacao e sua utilizacao no tratamento de disturbios neurologicos
WO1999037296A1 (en) 1998-01-23 1999-07-29 Warner-Lambert Company Gabapentin and its derivatives for the treatment of muscular and skeletal pain
AU757445B2 (en) 1998-05-26 2003-02-20 Warner-Lambert Company Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
FR2779651B1 (fr) * 1998-06-16 2001-04-20 Gattefosse Ets Sa Procede pour la fabrication de comprimes a liberation prolongee de principe(s) actif(s) presentant une cinetique de dissolution d'ordre zero
US6171615B1 (en) * 1998-07-06 2001-01-09 Gattefoss{acute over (e)} Sustained release theophylline formulations, excipient systems and methods of production
ATE280154T1 (de) 1998-09-14 2004-11-15 Warner Lambert Co Verzweigte alkylpyrrolidin-3-carbonsäuren
PT1121114E (pt) 1998-10-16 2007-03-30 Warner Lambert Co Utilização de análogos gaba para a produção de um medicamento para o tratamento da mania e da doença bipolar
CO5210925A1 (es) * 1998-11-17 2002-10-30 Novartis Ag Derivados de diamino nitroguanidina tetrasustituidos
WO2000031020A1 (en) * 1998-11-25 2000-06-02 Warner-Lambert Company Improved gamma amino butyric acid analogs
EP1031350A1 (de) * 1999-02-23 2000-08-30 Warner-Lambert Company Verwendung eines Gabapentin-Analogen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Behandlung von Eingeweideschmerzen
MXPA01012125A (es) * 1999-05-27 2002-06-04 Pfizer Prod Inc Profarmacos mutuos de amilodipino y atorvastatina.
BR0011727A (pt) * 1999-06-10 2002-03-05 Warner Lambert Co ácidos 3-propil gama-aminobutìricos mono- e dissubstituìdos
HN2000000224A (es) * 1999-10-20 2001-04-11 Warner Lambert Co Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos
DZ3141A1 (fr) * 1999-12-08 2001-01-14 Warner Lambert Co Inhibiteurs d'aminotransferase acides aminés-dépendante à chaîne ramifiée, et leur utilisation dans le cadre du traitement de la rétinopathie diabétique.
IL150929A0 (en) * 2000-01-28 2003-06-24 Rohm & Haas Pharmaceutical compounds comprising a pharmaceutically active moiety and a moiety comprising a substituent that enhances its properties
WO2001062242A1 (en) * 2000-02-24 2001-08-30 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
NZ522411A (en) * 2000-05-25 2004-05-28 F Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
GB2362646A (en) * 2000-05-26 2001-11-28 Warner Lambert Co Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
IL152770A0 (en) 2000-06-26 2003-06-24 Warner Lambert Co Gabapentin analogues for sleep disorders
ATE321052T1 (de) * 2000-07-07 2006-04-15 Novo Nordisk As Modulatoren von protein tyrosin phosphatasen (ptpasen)
AU2001268951A1 (en) * 2000-07-07 2002-01-21 Novo-Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
GB0018528D0 (en) * 2000-07-27 2000-09-13 Photocure Asa Compounds
GB2365425A (en) * 2000-08-01 2002-02-20 Parke Davis & Co Ltd Alkyl amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
DZ3415A1 (fr) * 2000-08-31 2002-03-07 Chiron Corp Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes.
EP1361847A2 (de) * 2000-10-06 2003-11-19 Xenoport, Inc. Gallensäurekonjugate zur bereitstellung anhaltender systemischer arneimittelkonzentrationen
US7144877B2 (en) * 2000-10-06 2006-12-05 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for enhancing oral absorption and systemic bioavailability of drugs
US6992076B2 (en) * 2000-10-06 2006-01-31 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
DK1383731T3 (da) * 2000-10-20 2009-12-07 Biocryst Pharm Inc Biarylforbindelser som serinproteaseinhibitorer
US6683112B2 (en) * 2000-10-24 2004-01-27 Andrx Corporation Gabapentin prodrugs and formulations
GB2368579A (en) * 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
AU2002239257A1 (en) * 2000-11-17 2002-06-03 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
WO2002062766A2 (en) * 2001-02-07 2002-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
US20030031711A1 (en) * 2001-05-29 2003-02-13 Fara John W. Method of treating gastroesophageal reflux disease and nocturnal acid breakthrough
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
ATE540678T1 (de) * 2001-06-11 2012-01-15 Xenoport Inc Prodrugs aus gaba-analoga, zusammensetzungen und ihre verwendungen
GB0115517D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
AU2002355686B2 (en) * 2001-07-04 2007-11-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited Gastric retention controlled drug delivery system
EP2332547A1 (de) * 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclinverbindungen zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung
US7053076B2 (en) * 2001-08-29 2006-05-30 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for enhancing oral absorption and systemic bioavailability of drugs
US6723340B2 (en) * 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
TWI312285B (en) * 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20030158254A1 (en) * 2002-01-24 2003-08-21 Xenoport, Inc. Engineering absorption of therapeutic compounds via colonic transporters
WO2003077902A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-25 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
WO2005098444A2 (en) * 2003-07-03 2005-10-20 Xenoport, Inc. Monocarboxylate transporters expressed in cancer cells
US20060003920A1 (en) * 2004-06-04 2006-01-05 Xenoport, Inc. LAT1 transporters expressed in cancer cells
TW200616604A (en) * 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002310409B2 (en) 2007-08-02
EP1902714A1 (de) 2008-03-26
EP2085087A1 (de) 2009-08-05
AU2008221505A1 (en) 2008-10-09
JP5001227B2 (ja) 2012-08-15
NZ567711A (en) 2009-10-30
HK1087628A1 (en) 2006-10-20
JP2004534057A (ja) 2004-11-11
ATE540678T1 (de) 2012-01-15
WO2002100347A2 (en) 2002-12-19
JP2009051822A (ja) 2009-03-12
NO20083956L (no) 2004-02-09
KR20090121404A (ko) 2009-11-25
NO20035473D0 (no) 2003-12-09
AU2007203364A1 (en) 2007-08-09
HUP0400183A2 (hu) 2004-07-28
US20030083382A1 (en) 2003-05-01
NO20083958L (no) 2004-02-09
KR20090018729A (ko) 2009-02-20
IL159300A0 (en) 2004-06-01
US6833140B2 (en) 2004-12-21
KR20040029321A (ko) 2004-04-06
KR20040016882A (ko) 2004-02-25
HUP0400167A2 (hu) 2004-07-28
IL213649A0 (en) 2011-07-31
CA2449729A1 (en) 2002-12-19
EP1404310A4 (de) 2005-01-12
EP1404324B2 (de) 2011-04-06
JP2009040766A (ja) 2009-02-26
IL159299A0 (en) 2004-06-01
EP1902714B1 (de) 2012-01-11
AU2007203364B2 (en) 2010-07-29
AU2008221505B2 (en) 2011-01-06
IL159300A (en) 2011-06-30
IL197843A (en) 2011-06-30
DE60223923T3 (de) 2013-05-16
DK1404324T4 (da) 2011-07-11
PT1404324E (pt) 2008-03-05
ZA200309679B (en) 2005-02-23
ES2296956T3 (es) 2008-05-01
CA2449729C (en) 2009-11-03
MXPA03011566A (es) 2004-10-28
AU2002310409C1 (en) 2008-04-17
AU2008221505C1 (en) 2011-08-18
KR100958552B1 (ko) 2010-05-17
CY1107894T1 (el) 2013-09-04
CA2449673A1 (en) 2002-12-19
KR20070108282A (ko) 2007-11-08
MXPA03011565A (es) 2004-10-28
ES2296956T5 (es) 2011-07-12
EP1404324A2 (de) 2004-04-07
HUP0400167A3 (en) 2012-09-28
NO20035474D0 (no) 2003-12-09
KR100926921B1 (ko) 2009-11-17
JP2004536873A (ja) 2004-12-09
DE60223923D1 (de) 2008-01-17
US20040198820A1 (en) 2004-10-07
WO2002100347A3 (en) 2003-10-16
AU2002345664C1 (en) 2008-03-06
CN1533270A (zh) 2004-09-29
NO333756B1 (no) 2013-09-09
EP1404324B1 (de) 2007-12-05
HK1129103A1 (en) 2009-11-20
ATE380029T1 (de) 2007-12-15
EP1404324A4 (de) 2004-12-22
DK1404324T3 (da) 2008-03-31
EP1404310A1 (de) 2004-04-07
ES2380287T3 (es) 2012-05-10
WO2002100392A1 (en) 2002-12-19
JP4216713B2 (ja) 2009-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60223923T2 (de) Prodrugs von gaba-analoga, zusammensetzungen und ihre verwendungszwecke
AU2002345664B2 (en) Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8168623B2 (en) Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US9238616B2 (en) Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
AU2002345664A1 (en) Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
NZ530109A (en) Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
8366 Restricted maintained after opposition proceedings