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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Chemoattraktant-Cytokine
oder Chemokine sind eine Familie proinflammatorischer Mediatoren,
die die Stärkung
und Aktivierung mehrerer Stämme
von Leukozyten, wie z.B. T-Lymphozyten, fördern. Chemokine können durch
viele Arten von Gewebszellen nach Aktivierung freigesetzt werden.
Die Freisetzung von Chemokinen an Entzündungsstellen vermitteln die
beginnende Wanderung von Effektorzellen während einer chronischen Entzündung. Die
Chemokine sind in der Primärstruktur
verwandt und enthalten vier konservierte Cysteine, die die Disulfidbindungen
bilden. Die Chemokin-Familie umfasst die C-X-C-Chemokine (α-Chemokine) und die C-C-Chemokine
(β-Chemokine),
in denen die ersten zwei konservierten Cysteine durch einen dazwischen liegenden
Rest getrennt bzw. benachbart sind (Baggiolini, M. und Dahinden,
C.A., Immunology Today, 15: 127-133 (1994)).
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Die
Chemokin-Rezeptoren sind Mitglieder einer Superfamilie von G-Protein-gekuppelten
Rezeptoren (GPCR), die gemeinsame Strukturmerkmale aufweisen, die
einen gemeinsamen Wirkungsmechanismus einer Signalübertragung
reflektieren (Gerard, C. und Gerard, N.P., Annu Rev. Immunol. 12:
775-808 (1994); Gerard, C. und Gerard, N.P., Curr. Opin. Immunol.,
6: 140-145 (1994)). Konservierte Merkmale umfassen sieben hydrophobe
Domänen,
die die Plasmamembran überspannen,
die durch hydrophile extrazelluläre
und intrazelluläre
Schleifen verbunden sind. Der Großteil der primären Sequenzhomologie
tritt in den hydrophoben Transmembran-Regionen auf, wobei die hydrophilen
Regionen unterschiedlicher sind. Der erste Rezeptor für die C-C-Chemokine,
der geklont und exprimiert wurde, bindet die Chemokine MIP-1α und RANTES.
Deshalb wurde dieser MIP-1α/RANTES-Rezeptor
als C-C-Chemokin-Rezeptor
1 bezeichnet (auch als CCR-1 oder CKR-1 bezeichnet; Neote, K. et
al., Cell, 72: 415-425 (1993); Horuk, R. et al., WO 94/11504, 26.
Mai 1994; Gao, J.-L. et al., J. Exp. Med., 177: 1421-1427 (1993)). CCR1
bindet auch die Chemokine CCL2 (MCP-1), CCL4 (MIP-1β), CCL7 (MCP-3),
CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4), CCL14 (HCC-1), CCL15 (Lkn-1)-, CCL23
(MPIF-1) (Murphy, P.M. et al., International Union of Pharmacology,
XXII. Nomenclature for Chemokine Receptors, Pharmacol. Reviews,
52: 145-176 (2000)). Die Fähigkeit
der Chemokine, wie z.B. RANTES und MIP-1α, die gerichtete Wanderung von
Monozyten und einer Memory-Population zirkulierender T-Zellen zu
induzieren, zeigt, dass Chemokine und Chemokin-Rezeptoren eine kritische
Rolle bei chronischen Entzündungen
spielen können,
da diese Erkrankungen durch destruktive Infiltrate von T-Zellen
und Monozyten gekennzeichnet sind (siehe z.B. Schall, T. et al.,
Nature, 347: 669-71 (1990)).
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Kleine
Molekül-Antagonisten
der Wechselwirkung zwischen C-C-Chemokin-Rezeptoren (z.B. CCR1) und
ihren Liganden, einschließlich
RANTES und MIP-1α,
würden
Verbindungen bereitstellen, die zur Inhibierung pathogener durch
Rezeptor-Liganden-Wechselwirkung "ausgelöste" Prozesse brauchbar sind.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel:
oder eines N-Oxids davon
oder eines physiologisch annehmbares Salzes davon, worin R
1 ein Halogen ist.
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Die
Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer solchen Verbindung
bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung,
die durch eine pathogene Leukozyten-Stärkung oder eine pathogene Leukozytenstärkung und
-Aktivierung charakterisiert ist.
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Die
Erfindung betrifft ferner Zusammensetzungen, die eine wie hier beschriebene
Verbindung und einen pharmazeutisch oder physiologisch annehmbaren
Träger
oder Trägersubstanz
umfassen.
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Die
Erfindung betrifft ferner die Verwendung der hier beschriebenen
Verbindungen in der Therapie (einschließlich palliativer, kurativer
und prophylaktischer Therapie) oder Diagnose am menschlichen oder
tierischen Körper,
und die Verwendung solcher Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung einer wie hier beschriebenen bestimmten Erkrankung
oder eines Zustandes (z.B. entzündliche
Arthritis (z.B. rheumatoide Arthritis), entzündliche demyelinisierende Erkrankung
(z.B. multiple Sklerose)).
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft Verbindungen, die Antagonisten von C-Ch-Chemokin-Rezeptor
1 (CCR1) sind, Zusammensetzungen, die die Verbindungen umfassen
und Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen,
die das Verabreichen einer oder mehrerer der Verbindungen umfassen.
Die Antagonistenverbindungen können
die Bindung eines Liganden (z.B. eines Chemokin-Liganden, wie z.B.
CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1α),
CCL4 (MIP-1β),
CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4), CCL14 (HCC-1),
CCL15 (Lkn-1), CCL23 (MPIF-1)) an CCR1 inhibieren. Deshalb können durch
das Binden eines Chemokins an CCR1 vermittelte Prozesse oder Zellreaktionen
inhibiert (ganz oder teilweise verringert oder verhindert) werden,
einschließlich
einer Leukozytenwanderung, Integrinaktivierung, einem vorübergehenden
Ansteigen der Konzentration von intrazellulärem freien Calcium [Ca++]i und/oder Granulatfreisetzung
(granule release) proinflammatorischer Mediatoren.
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Die
Verbindungen weisen die Formel auf:
oder sind
ein physiologisch annehmbares Salz davon, worin R
1 ein
Halogen ist. Vorzugsweise ist das Halogen ausgewählt aus der Gruppe bestehend
Chlor, Brom und Fluor. Insbesondere ist das Halogen Chlor.
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Wie
hier beschrieben, können
die Verbindungen der Formel (I) und der Formel (Ia) als Racemate
oder als im wesentlichen reine Enantiomere (> 99% enantiomerer Überschuss) hergestellt werden.
Die optische Konfiguration der Verbindungen der Formel (I) und Formel
(Ia) wird durch Verwendung der (R),(S)-Methode von Cahn-Ingold-Prelog
zugeordnet (siehe J. March "Advanced
Organic Chemistry",
4. Ausgabe, Wiley Interscience, New York, S. 109-111 (1992)).
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In
bevorzugten Ausführungsformen
ist die Verbindung der Formel (I) das (S)-Enantiomer, und weist die
Struktur auf:
oder ist ein physiologisch
annehmbares Salz davon, worin R
1 ein Halogen
ist.
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In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
weist die Verbindung die Formel II auf, worin R1 Chlor
ist.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
ist die erfindungsgemäße Verbindung
oder ein physiologisch annehmbares
Salz davon, worin R
1 ein Halogen ist.
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In
anderen bevorzugten Ausführungsformen
ist die Verbindung der Formel (Ia) das (S)-Enantiomer, und weist
die Struktur auf:
oder ist ein physiologisch
annehmbares Salz davon, worin R
1 ein Halogen
ist.
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In
einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform besitzt die Verbindung
die Formel IIa, worin R1 Chlor ist.
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Typischerweise
ist in den erfindungsgemäßen Verbindungen
R1 ausgewählt aus Chlor, Fluor und Brom.
Vorzugsweise ist R1 Chlor.
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Die
erfindungsgemäßen (S)-
und (R)-Enantiomere können
unter Verwendung irgendeiner geeigneten Methode hergestellt werden.
Die Enantiomere können
z.B. aus dem Racemat unter Verwendung chiraler Chromatographie oder
Umkristallisation aufgelöst
werden. Vorzugsweise werden die (S)- und/oder (R)-Enantiomeren durch
eine wie hier beschriebenen stereospezifische Synthese hergestellt.
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Gemäß konventionellen
Methoden zur Darstellung von Strukturformeln von Verbindungen kann
eine terminale Methylgruppe in einer hier beschriebenen Verbindung
als gerade Linie mit oder ohne "CH
3" an
ihrem Ende dargestellt werden:
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Die
hier beschriebenen Verbindungen können als E- und Z-Konfigurationsisomere
erhalten werden. Es wird ausdrücklich
darauf hingewiesen, dass die Erfindung Verbindungen der E-Konfiguration
und der Z-Konfiguration
an der die tricyclische Einheit an den Rest des Moleküls verbindenden
Doppelbindung umfasst, und ein Verfahren zur Behandlung eines Individuums
mit Verbindungen der E-Konfiguration, der Z-Konfiguration und mit
Mischungen davon. In den hier angegebenen Strukturformeln bedeutet
das Symbol:
sowohl die E-Konfiguration
als auch die Z-Konfiguration. Eine Konfiguration kann eine größere Aktivität als eine
andere aufweisen. Vorzugsweise sind der Pyridyl-Ring und der Piperidinyl-Ring
in der cis-Konfiguration, wie
in Formel (II) und Formel (IIa) dargestellt.
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Die
Erfindung umfasst alle isomeren Formen und racemischen Mischungen
der beschriebenen Verbindungen, und ein Verfahren zur Behandlung
eines Individuums mit beiden reinen Isomeren und Mischungen davon,
einschließlich
racemischer Mischungen.
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Die
hier beschriebenen Verbindungen können hergestellt und verabreicht
werden als neutrale Verbindungen, Salze, Ester, Amide und/oder Prodrugs.
Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch
oder physiologisch annehmbare Salze, Ester, Amide und Prodrugs" umfasst solche Salze
(z.B. Carboxylatsalze, Aminosäure-Additionssalze),
Ester, Amide und Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfin dung,
die zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben eines Individuums
ohne unzumutbare Toxizität,
Reizung, allergischer Reaktionen und dergleichen geeignet sind,
ein vernünftiges
Nutzen/Risiko-Verhältnis aufweisen
und für
ihre beabsichtigte Verwendung wirksam sind, sowie, wo möglich, die
Zwitterionenformen der erfindungsgemäßen Verbindungen.
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Pharmazeutisch
oder physiologisch annehmbare Säureadditionssalze
der hier beschriebenen Verbindungen umfassen Salze abgeleitet von
nicht-toxischen anorganischen Säuren,
wie z.B. Chlorwasserstoff-, Salpeter-, Phosphor-, Schwefel-, Bromwasserstoff-,
Iodwasserstoff-, Fluorwasserstoff-, phosphoriger Säure und dergleichen,
und Salze abgeleitet von nicht-toxischen organischen Säuren, wie
z.B. aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, Phenyl-substituierten
Alkansäuren,
Hydroxyalkansäuren,
Alkandisäuren,
aromatischen Säuren,
aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren und dergleichen. Solche
Säureadditionssalze
umfassen z.B. Sulfat-, Pyrosulfat-, Bisulfat-, Sulfat-, Bisulfit-,
Nitrat-, Phosphat-, Monohydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-,
Metaphosphat-, Pyrophosphat-, Chlorid-, Bromid-, Iodid-, Acetat-,
Trifluoracetat-, Propionat-, Caprylat-, Isobutyrat-, Oxalat-, Malonat-,
Succinat-, Suberat-, Sebacat-, Fumarat-, Maleat-, Mandelat-, Benzoat-, Chlorbenzoat-,
Methylbenzoat-, Dinitrobenzoat-, Phthalat-, Benzolsulfonat-, Toluolsulfonat-,
Phenylacetat-, Citrat-, Lactat-, Maleat-, Tartrat- und Methansulfonatsalze.
In Betracht gezogen werden ebenfalls Salze von Aminosäuren, wie
z.B. Arginat, Gluconat, Galacturonat und dergleichen (siehe z.B.
Berge, S.M. et al. "Pharmaceutical
Salts", J. Pharma.
Sci., 66: 1 (1977)).
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Säureadditionssalze
von Verbindungen, die eine basische Gruppe (z.B. Amin) enthalten,
können
unter Verwendung geeigneter Methoden hergestellt werden. Säureadditionssalze
können
z.B. hergestellt werden durch in Kontakt bringen der freien Base
einer Verbindung mit einer ausreichenden Menge einer gewünschten Säure unter
Bildung des Salzes auf konventionelle Weise. Die Form der freien
Base kann durch in Kontakt bringen der Salzform mit einer Base und
Isolieren der freien Base auf konventionelle Weise regeneriert werden. Die
freie Basenform einer Verbindung kann sich von einer Salzform in
bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie z.B. Löslichkeit
in polaren Lösungsmitteln,
etwas unterscheiden.
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Pharmazeutisch
oder physiologisch annehmbare Basenadditionssalze können ausgebildet
werden mit geeigneten Metallen oder Aminen, wie z.B. Alkali- und
Erdalkalimetallen oder organischen Aminen. Beispiele von Metallen,
die zur Verwendung als Kationen in Basenadditionssalzen geeignet
sind, umfassen Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen.
Zur Verwendung als Kationen in Basenadditionssalzen geeignete Amine
umfassen N,N'-Dibenzylethylendiamin,
Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Dicyclohexylamin, Ethylendiamin,
N-Methylglucamin und Procain (siehe zB. Berge, S.M. et al. "Pharmaceutical Salts", J. Pharma. Sci.,
66: 1 (1977)).
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Basenadditionssalze
der Verbindungen, die eine saure Gruppe (z.B. Carbonsäure) enthalten,
können unter
Verwendung geeigneter Methoden hergestellt werden. Die freie Säureform
einer Verbindung kann z.B. mit einer ausreichenden Menge der gewünschten
Base unter Bildung eines Salzes auf konventionelle Weise in Kontakt
gebracht werden. Die freie Säureform
kann durch in Kontakt bringen der Salzform mit einer geeigneten
Säure und
Isolieren der freien Säure
auf konventionelle Weise regeneriert werden. Die freie Säureform einer
Verbindung kann sich vom Basenadditionssalz in bestimmten physikalischen
Eigenschaften, wie z.B. Löslichkeit
in polaren Lösungsmitteln,
etwas unterscheiden.
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Der
Ausdruck "Prodrug" bezieht sich auf
Verbindungen, die in vivo (z.B. nach Verabreichung an ein Tier)
durch Stoffwechselprozesse oder andere Prozesse transformiert werden
können,
um, z.B. durch Hydrolyse im Blut, eine Verbindung der obigen Formeln
zu ergeben. Eine sorgfältige
Diskussion wird in T. Higuchi und V. Stella "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Bd. 14 der A.C.S.
Symposium-Serien; und Bioreversible Carriers in Drug Design, Hg.
Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon
Press, 1987, gegeben, von denen beide hier durch Bezugnahme darauf
Bestandteil dieser Beschreibung sind. Geeignete Prodrugs umfassen
pharmazeutische oder physiologische annehmbare Ester und Amide der
hier beschriebenen Verbindungen. Beispiele von pharmazeutisch oder
physiologisch annehmbaren Estern der Verbindungen der erfindungsgemäßen Verbindungen
umfassen C1-C6-Alkylester. In bestimmten
Ausführungsformen
ist die Alkylgruppe des Alkylesters eine geradkettige oder verzweigte
C1-C6-Alkylgruppe.
Annehmbare Alkylester umfassen auch C5-C7-Cycloalkylester, sowie Arylalkylester,
wie, ohne darauf beschränkt
zu sein, Benzyl. C1-C4-Ester
sind bevorzugt. Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen können unter
Verwendung irgendeiner geeigneten Methode hergestellt werden.
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Beispiele
von pharmazeutisch oder physiologisch annehmbaren Amiden der erfindungsgemäßen Vebindungen
umfassen Amide, abgeleitet von Ammoniak, primären C1-C6-Alkylaminen und sekundären C1-C6-Dialkylaminen,
worin die Alkylgruppen geradkettig oder verzweigtkettig sind. Im
Falle von sekundären Aminen
kann das Amin auch in Form eines 5- oder 6-gliedrigen Heterocylus,
der ein Stickstoffatom enthält, vorliegen.
Von Ammoniak, primären
C1-C3-Alkylaminen
und sekundären
C1-C2-Dialkylaminen
abgeleitete Amide sind bevorzugt. Amide der erfindungsgemäßen Verbindungen
können
unter Verwendung irgendeiner geeigneten Methode hergestellt werden.
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Zusammensetzungen
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Die
Erfindung betrifft auch pharmazeutische und/oder physiologisch Zusammensetzungen,
die eine oder mehrere hier beschriebene Verbindungen enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb auch eine pharmazeutische
Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger
oder Trägersubstanz
enthält.
Solche Zusammensetzungen können
formuliert werden zur Verabreichung auf irgendeinem gewünschten
Weg, z.B. oral, topisch, durch Inhalation (z.B. intrabronchial,
intranasal, orale Inhalation oder intranasale Tropfen), rektal,
transdermal oder parenteral. Im allgemeinen umfassen die Zusammensetzungen
eine erfindungsgemäße Verbindung
(d.h. eine oder mehrere Verbindung) als Wirkstoff und einen (eine
oder mehrere) geeignete Träger,
Verdünner,
Trägersubstanzen,
Adjuvantien und/oder Konservierungsmittel. Die Formulierung einer
zu verabreichenden Verbindung wird vom Weg der gewählten Verabreichung
(z.B. Lösung,
Emulsion, Kapsel) abhängen.
Pharmazeutische Standard-Formulierungsverfahren können verwendet
werden (siehe allgemein "Remington's Pharmaceutical
Science", 18. Ausgabe,
Mack Publishing (1990); Baker et al. "Controlled Release of Biological Active
Agents", John Wiley
and Sons (1986), wobei die gesamte Lehren der beiden vorhergehenden
Veröffentlichungen
durch Bezug darauf hierin einbezogen sind).
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Die
Gegenwart von Mikroorganismen in den Zusammensetzungen kann durch
verschiedene antibakterielle und/oder fungizide Mittel, z.B. Parabene,
Chlorbutanol, Alkohole (z.B. Phenol, Benzylalkohol), Sorbinsäure und
dergleichen, kontrolliert werden. Es kann auch zweckmäßig sein,
isotonische Mittel, z.B. Zucker, Natriumchlorid und dergleichen,
einzuschließen.
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Zur
parenteralen Injektion geeignete Zusammensetzungen können physiologisch
annehmbare sterile wässerige
oder nicht-wässerige
Lösungen,
Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen umfassen, und sterile
Pulver zur Rekonstitution in sterile injizierbare Lösungen oder
Dispersionen. Beispiele geeigneter wässeriger und nicht-wässeriger
Träger,
Verdünner,
Lösungsmittel,
Exzipientien oder Trägersubstanzen
umfassen physiologische Salzlösung,
Phosphat-gepufferte Salzlösung,
Hank's Solution,
Ringers-Lactat und dergleichen, Ethanol, Polyole (Propylenglykol,
Polyethylenglykol, Glycerin und dergleichen), pflanzliche Öle (wie
z.B. Olivenöl)
und injizierbare organische Ester, wie z.B. Ethyloleat, oder irgendeine
geeignete Mischung davon. Die Fluidität kann z.B. unter Verwendung
einer Umhüllung,
wie z.B. Lecithin, durch Aufrechterhalten der erforderlichen Teilchengröße im Falle
von Dispersionen und durch Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln eingestellt
werden. Wenn eine verlängerte
Absorption einer injizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
gewünscht
ist, können
Mittel, die die Absorption verzögern,
z.B. Aluminiummonostearat und Gelatine, eingeschlossen sein.
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Feste
Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen z.B. Kapseln,
Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Dosierungsformen
kann der Wirkstoff (d.h. eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen)
vermischt sein mit einem oder mehreren Trägern oder Trägersubstanzen,
wie z.B. Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat; (a) Füllstoffen
oder Streckmitteln, z.B. Stärken,
Lactose, Sucrose, Glucose, Mannit, Kieselsäure, Polyethylenglykole und
dergleichen; (b) Bindemitteln, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate,
Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Sucrose und Akaziengummi; (c) Feuchthaltemitteln,
z.B. Glycerin, (d) Zerfallsmitteln, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat,
Kartoffel- oder Maniokstärke,
Alginsäure,
bestimmten komplexen Silikaten und Natriumcarbonat; (e) Lösungsverzögerer, wie
z.B. Paraffin; (f) Absorptionsbeschleuniger, z.B. quaternäre Ammoniumverbindungen;
(g) Benetzungsmittel, wie z.B. Cetylalkohol und Glycerinmonostearat;
(h) Adsorbentien, wie z.B. Kaolin und Bentonit; und (i) Schmiermittel,
wie z.B. Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole,
Natriumlaurylsulfat oder Mischungen davon. Feste Zusammensetzungen,
wie solche für
eine orale Verabreichung, können
auch Puffermittel umfassen. Solche feste Zusammensetzungen oder
feste Zusammensetzungen, die ähnlich
sind mit den beschriebenen, können,
wenn erwünscht,
in abgefüllten
Weich- oder Hartgelatinekapseln bereitgestellt werden.
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Feste
Dosierungsformen, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und
Granulate, können
mit Beschichtungen und Umhüllungen
hergestellt werden, wie z.B. enterischen Beschichtungen oder anderen
geeigneten Beschichtungen oder Umhüllungen. Mehrere solche Beschichtungen
und/oder Umhüllungen
sind auf diesem Gebiet allgemein bekannt und können Trübungsmittel enthalten und können auch
eine solche Zusammensetzung aufweisen, dass sie die wirksame Verbindung
oder Verbindungen in bestimmten Teilen des Verdauungstrakts auf
verzögerte
Weise freisetzen. Beispiele für
umhüllende
Zusammensetzungen, die verwendet werden können, sind polymere Substanzen
und Wachse. Die wirksamen Ver bindungen können auch, wenn dies geeignet
ist, in mikroverkapselter Form mit z.B. einem oder mehreren der
vorstehend genannten Träger oder
Trägersubstanzen
verwendet werden.
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Flüssige Dosierungsformen
zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen,
Lösungen,
Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu den wirksamen Verbindungen
können
die flüssigen
Dosierungsformen einen geeigneten Träger oder Trägersubstanz enthalten, wie
z.B. Wasser oder andere Lösungsmittel,
Solubilisierungsmittel und Emulgatoren, wie z.B. Ethylalkohol, Isopropylalkohol,
Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol,
1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Castoröl und Sesamöl, Glycerintetrahydrofurfurylalkohol,
Polyethylenglykole und Fettsäureester
von Sorbitan oder Mischungen dieser Substanzen und dergleichen.
Wenn gewünscht
kann die Zusammensetzung auch Benetzungsmittel, Emulgiermittel,
Suspendiermittel, Süßmittel,
Geschmacksmittel und/oder Parfums umfassen. Suspensionen können Suspendiermittel
enthalten, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol
und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid,
Bentonit, Agar-Agar, Traganth und dergleichen. Wenn gewünscht, können Mischungen
von Suspensionsmittel verwendet werden. Suppositorien (z.B. für eine rektale
oder vaginale Verabreichung) können
hergestellt werden durch Mischen einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit geeigneten nicht-reizenden
Trägersubstanzen
oder Trägern,
wie z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, oder einem Suppositoriumwachs,
das bei Raumtemperatur fest ist, aber bei Körpertemperatur flüssig ist,
und im Rektum oder der Vagina schmilzt, wodurch der Wirkstoff freigesetzt
wird.
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Dosierungsformen
für eine
topische Verabreichung umfassen Salben, Pulver, Sprays und Inhalationsmittel.
Der Wirkstoff kann unter geeigneten Bedingungen (z.B. sterilen Bedingungen)
mit einem physiologisch annehmbaren Träger und irgendeinem Konservierungsmittel,
Puffer oder Treibmittel, wie dies erforderlich ist, vermischt werden.
Formulierungen für
die Augenheilkunde, Augensalben, Pulver und Lösungen können ebenfalls, z.B. unter
Verwendung geeigneter Träger
oder Trägersubstanzen,
hergestellt werden. Zur Inhalation kann die Verbindung solubilisiert
und in eine geeignete Abgabevorrichtung (z.B. einen Zerstäuber, Sprühapparat,
Zerstäuber
oder einen unter Druck stehenden Aerosolspender) eingebracht werden.
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Die
Menge des Wirkstoffs (eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen)
in der Zusammensetzung kann im Bereich von ca. 0,1% bis ca. 99,9
Gew.-% liegen. Vorzugsweise beträgt
die Menge des Wirkstoffs ca. 10% bis ca. 90%, oder ca. 20% bis ca.
80 Gew.-%. Ein Einheitsdosis-Präparat
kann 1 mg bis ca. 1.000 mg Wirkstoff enthalten, vorzugsweise ca.
10 mg bis ca. 100 mg Wirkstoff. Die Zusammensetzung kann, wenn gewünscht, auch
andere kompatible therapeutische Mittel, wie z.B. Theophyllin, β-adrenergische Bronchodilatoren,
Corticosteroide, Antihistamine, antiallergische Mittel, Immunosuppressiva
(z.B. Cyclosporin A, FK-506, Prednison, Methylprednisolon), Hormone
(z.B. adrenocorticotropes Hormon (ACTH)), Cytokine (z.B. Interferone
(z.B. IFNβ-1α, IFNβ-1b)) und
dergleichen enthalten.
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In
einer Ausführungsform
umfasst die Zusammensetzung (S)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure und
einen physiologisch annehmbaren Träger oder Trägersubstanz. In einer anderen
Ausführungsform
ist die Zusammensetzung im wesentlichen frei von (R)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethyl piperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure (enthält mindestens
ca. 98% oder mindestens ca. 99% enantiomeren Überschuss von (S)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure).
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In
einer anderen Ausführungsform
umfasst die Zusammensetzung (S)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure, (R)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-1-carbonsäure und
einen physiologisch annehmbaren Träger oder Trägersubstanz. In einer Ausführungsform
umfasst die Zusammensetzung racemische 5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure. In
anderen Ausführungsformen
beträgt
das Verhältnis
(S)-Enantiomer :
(R)-Enantiomer (Gew./Gew.) mindestens ca. 2:1 oder ca. 5:1 oder
ca. 10:1 oder ca. 20:1 oder ca. 50:1.
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In
einer Ausführungsform
umfasst die Zusammensetzung (S)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure und
einen physiologisch annehmbare Träger oder Trägersubstanz. In einer anderen
Ausführungsform
ist die Zusammensetzung im wesentlichen frei von (R)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure (enthält mindestens
ca. 98% oder mindestens ca. 99% enantiomeren Überschuss von (S)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure).
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In
einer anderen Ausführungsform
umfasst die Zusammensetzung (S)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure, (R)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure und
einen physiologisch annehmbaren Träger oder Trägersubstanz. In einer Ausführungsform
umfasst die Zusammensetzung racemische 5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure. In
anderen Ausführungsformen
beträgt
das Verhältnis
(S)-Enantiomer : (R)-Enantiomer (Gew./Gew.) mindestens ca. 2:1 oder
ca. 5:1 oder ca. 10:1 oder ca. 20:1 oder ca. 50:1.
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Die
Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung,
die charakterisiert ist durch eine pathogene Leukozytenstärkung, pathogene
Leukozytenaktivierung oder pathogene Leukozytenstärkung und
-aktivierung.
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Die
Erfindung betrifft auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer akuten
oder chronischen entzündlichen
Erkrankung.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
ist diese Erkrankung ausgewählt
aus entzündlicher
Arthritis, entzündlicher
demyelinisierender Erkrankung, Atherosklerose, Arteriosklerose,
Restenose, Ischä mie/Reperfusions-Verletzung,
Diabetes mellitus, Psoriasis, entzündliche Darmerkrankungen, Abstoßung eines
Transplantats, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allergie und Asthma.
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Besonders
bevorzugt ist die entzündliche
Arthritis rheumatoide Arthritis.
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Es
ist außerdem
bevorzugt, dass die entzündliche
demyelinisierende Erkrankung multiple Sklerose ist.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Antagonisierung eines C-C-Chemokin-Rezeptors
1 in einem Individuum. Ebenfalls bereitgestellt wird eine erfindungsgemäße Verbindung
zur Verwendung bei an einem menschlichen oder tierischen Körper durchgeführten Therapie-
oder Diagnoseverfahren.
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Der
hier verwendete Ausdruck "pathogene
Leukozytenstärkung,
-aktivierung oder -stärkung
und -aktivierung" betrifft
Leukozytenstärkung
(z.B. Anreicherung von Leukozyten an einer Stelle von Entzündung oder Verletzung)
und/oder Aktivierung (z.B. einen physiologischen Zustand, bei dem
Leukozyten Effektorfunktionen durchführen), die zu den Zuständen, Prozessen
oder Ergebnissen der zu behandelnden Erkrankung oder Störung beitragen.
In einem von multipler Sklerose befallenen Individuum wird z.B.
die Stärkung
und/oder Aktivierung von T-Zellen im zentralen Nervensystem als "pathogene Leukozytenstärkung, pathogene
Leukozytenaktivierung oder pathogene Leukozytenstärkung und
-aktivierung" betrachtet,
weil gestärkte
und aktivierte T-Zellen zur Demyelinisierungs-Charakteristik dieser
Erkrankung beitragen. Auf ähnliche
Weise wird in einem mit rheumatoider Arthritis befallenen Individuum
die Stärkung
und/oder Aktivierung von T-Zellen in Gelenken (z.B Synovialgewebe
oder -fluid) als "pathogene
Leukozytenstärkung,
pathogene Leukozytenaktivierung oder pathogene Leukozytenstärkung und
-aktivierung" betrachtet,
weil gestärkte
und aktivierte T-Zellen zur Gewebszerstörungs-Charakteristik von rheumatoider
Arthritis beitragen.
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Erkrankungen
und Störungen,
die durch eine pathogene Leukozytenstärkung, pathogene Leukozytenaktivierung
oder pathogene Leukozytenstärkung
und -aktivierung charakterisiert sind, die nach den hier beschriebenen
Methoden behandelt werden können,
umfassen z.B. akute und chronische entzündliche Störungen, charakterisiert durch
die Gegenwart von CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (RANTES),
CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4), CCL14 (HCC-1), CCL15
(Lkn-1) und/oder CCL23 (MPIF-1) reaktive Zellen, wie z.B. T-Zellen,
Monozyten oder Eosinophile. Solche Erkrankungen oder Störungen umfassen,
ohne darauf beschränkt
zu sein, entzündliche
Arthritis (z.B. rheumatoide Arthritis}, entzündliche demyelinisierende Erkrankung
(z.B. multiple Sklerose), Atherosklerose, Arteriosklerose, Restenose,
Ischämie/Reperfusions-Verletzung,
Diabetes mellitus (z.B. Typ 1 Diabetes mellitus), Psoriasis, entzündliche Darmerkrankungen,
wie z.B. ulerative Colitis und Crohn's-Erkrankung, Abstoßen (akut oder chronisch) von transplantierten
Organen und Geweben (z.B. akute Transplantatabstoßung, chronische
Transplantatabstoßung),
Transplantat-Wirt-Erkrankung, sowie Allergien und Asthma. Andere
mit aberrierender Leukozytenstärkung
und/oder -aktivierung verbundene Erkrankungen, die mit den hier
beschriebenen Methoden behandelt (einschließlich einer prophylaktischen
Behandlung) werden können,
sind entzündliche
Erkrankungen, die mit einer viralen (z.B. Human Immunodeficiency
Virus (HIV)), bakteriellen oder Fungus-Infektion verbunden sind, wie
z.B. AIDS-assoziierte Encephalitis, AIDS-verwandte makulopapulare
Hauteruption, AIDS-verwandte interstitielle Pneumonie, AIDS-verwandte Enteropathie,
AIDS-verwandte periportale Leberentzündung und AIDS-verwandte Glomeru lonephritis.
Das Verfahren umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge einer hier
beschriebenen Verbindung (d.h. einer oder mehrerer Verbindungen)
an ein Individuum, das eine Behandlung benötigt.
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Der
hier verwendete Ausdruck "entzündliche
demyelinisierende Erkrankung" betrifft
akute und chronische entzündliche
Erkrankungen, die durch Demyelinisierung des zentralen Nervensystemgewebes
charakterisiert sind. Die entzündliche
demyelinisierende Erkrankung kann eine akute entzündliche
demyelinisierende Erkrankung sein, z.B. eine akute disseminierte
Enzeophalomyelitis, Guillain-Barre-Sydrom oder akute hämorrhagische
Leukoenzeophalitis. In anderen Ausführungsformen kann die entzündliche
demyelinisierende Erkrankung eine chronische entzündliche
demyelinisierende Erkrankung sein, z.B. multiple Sklerose, chronische entzündliche
demyelinisierende Polyradiculoneuropathie.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellt die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von multipler Sklerose
bereit. Die Manifestation von MS ist variabel, und der klinische
Verlauf von MS kann in vier Kategorien unterteilt werden: rückfallend-remittierend,
primär-progressiv,
sekundär-progressiv
und progressiv-rückfallend.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel
kann verwendet werden, um MS zu behandeln, die bei jedem der festgestellten
klinischen Verläufe vorhanden
ist. Eine erfindungsgemäße Verbindung
kann deshalb einem Patienten mit einem progressiven Verlauf von
MS verabreicht werden, um die Progression der neurologischen Verschlechterung
zu verzögern
oder zu verhindern. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann auch einem
Individuum mit rückfallend-remittierender,
sekundär-progressiver
oder progressiv-rückfallender
MS verabreicht werden, um einen Rückfall (z.B. einen akuten Anfall)
zu inhibieren. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann z.B. einem
Individuum mit rückfallender-remittierender
MS während
der remittierenden Phase der Erkrankung verabreicht werden, um einen Rückfall zu
verhindern oder zu verzögern.
Der hier verwendete Ausdruck "entzündliche
Arthritis" bezieht
sich auf solche Gelenkerkrankungen, bei denen das Immunsystem eine
Entzündung
im Gelenk verursacht oder verschlimmert und umfasst rheumatoide
Arthritis, juvenile rheumatoide Arthritis und Spondyloarthropathien, wie
z.B. Morbus Bechterev, reaktive Arthritis, Reiter-Syndrom, Arthropathia
psoriatika, Spondylitis psoriatica, enteropathische Arthritis, enteropatische
Spondylitis, juvenil-beginnende Spondyloarthropathie und undifferenzierte
Spondyloarthropathie. Entzündliche
Arthritis ist im allgemeinen durch eine Infiltration des Synovialgewebes
und/oder des Synovialfluid durch Leukozyten charakterisiert.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
stellt die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von rheumatoider
Arthritis bereit.
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Ein "Individuum" ist vorzugsweise
ein Vogel oder ein Säuger,
wie z.B. ein Mensch (Homo sapiens), kann aber auch ein Tier sein,
das eine veterinärmedizinische
Behandlung benötigt,
z.B. ein Haustier (z.B. Hunde, Katzen und dergleichen), Tiere auf
dem Bauernhof (z.B. Kühe,
Schafe, Geflügel,
Schweine, Pferde und dergleichen) und Laboratoriumstiere (z.B. Ratten,
Mäuse,
Meerschweinchen oder dergleichen).
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Eine "wirksame Menge" einer Verbindung
ist eine Menge, die das Binden von Chemokin an einen Rezeptor (z.B.
CCR1) inhibiert und dadurch einen oder mehrere Prozesse, die durch
das Binden in einem Individuum mit einer mit pathogener Leukozytenstärkung, pathogener
Leukozytenaktivierung oder pa thogener Leukozytenstärkung und
-aktivierung verbundenen Erkrankung vermittelt sind. Beispiele für solche
Prozesse umfassen Leukozytenwanderung, Integrinaktivierung, vorübergehendes
Ansteigen der Konzentration von intrazellulärem freiem Calcium [Ca2+]i und Granulatfreisetzung
von proinflammatorischen Mediatoren. Eine "wirksame Menge" einer Verbindung kann eine gewünschte therapeutische
und/oder prophylaktische Wirkung erzielen, wie z.B. eine Menge,
die zur Vorbeugung oder Abnahme der mit einer mit pathogener Leukozytenstärkung, pathogener
Leukozytenaktivierung oder pathogener Leukozytenstärkung und
-aktivierung assoziierten Erkrankung führt.
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Die
Menge der dem Individuum verabreichten Verbindung wird von der Art
und der Schwere der Erkrankung und von den Merkmalen des Individuums,
wie z.B. allgemeine Gesundheit, Alter, Geschlecht, Körpergewicht
und Arzneimitteltoleranz, abhängen.
Sie wird auch vom Grad der Schwere und der Art der Erkrankung abhängen. Ein
Fachmann auf diesem Gebiet wird dazu fähig sein, abhängig von
diesen und anderen Faktoren die geeignete Dosis zu bestimmen. Ein
Antagonist der Chemokin-Rezeptor-Funktion
kann auch in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen
therapeutischen Mitteln verabreicht werden, wie z.B. Theophyllin, β-adrenergischen
Bronchoditatoren, Corticosteroiden, Antihistaminen, antiallergischen
Mitteln, immunosuppressiven Mitteln (z.B. Cyclosporin A, FK-506,
Prednison, Methylprednisolon), Hormonen (z.B. adrenocorticotropisches
Hormon (ACTH)), Cytokinen (z.B. Interferonen (z.B. IFNβ-1a, IFNβ-1b)) und
dergleichen.
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Wenn
eine erfindungsgemäße Verbindung
in Kombination mit einem anderen therapeutischen Mittel verabreicht
wird, kann die Verbindung und das Mittel auf eine Weise verabreicht
werden, die eine Überlappung der
pharmakologischen Wirksamkeit ergibt, z.B. gleichzeitig oder hinter
einander.
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Die
Verbindung kann auf irgendeinem geeigneten Weg verabreicht werden,
einschließlich
von z.B, oral in Kapseln, Suspensionen oder Tabletten oder durch
parenterale Verabreichung. Eine parenterale Verabreichung kann z.B.
umfassen eine systemische Verabreichung, wie z.B. durch intramuskuläre, intravenöse, subkutane
oder intraperitoneale Injektion. Die Verbindung kann auch oral (z.B.
dietätisch),
transdermal, topisch, durch Inhalation (z.B. intrabronchial, intranasal,
orale Inhalation oder intranasale Tropfen) oder rektal, abhängig von
der Erkrankung oder dem zu behandelnden Zustand, verabreicht werden.
Eine orale oder parenterale Verabreichung sind die bevorzugten Verabreichungsarten.
Die Verbindung kann dem Indivuum als Teil einer pharmazeutischen
oder physiologischen Zusammensetzung verabreicht werden.
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Die
Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
kann unter Verwendung geeigneter Assays bewertet werden, wie z.B.
Rezeptorbindungsassays oder Chemotaxis-Assays. Wie in den Beispielen
beschrieben, wurden z.B. kleine Molekül-Antagonisten der MIP-1α-Bindung
unter Verwendung von THP-1-Zellmembranen
identifiziert. Spezifisch wurde ein Rezeptorbindungsassay mit einem
hohen Durchsatz, der 125I-MIP-1α-Binden an
THP-1-Zellmembranen registriert, verwendet, um kleine Molekül-Antagonisten zu identifizieren,
die das Binden von MIP-1α blockieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch aufgrund ihrer Fähigkeit,
die durch Binden eines Chemokins (z.B. CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (RANTES),
CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4), CCL14 (HCC-1), CCL15
(Lkn-1), CCL23 (MPIF-1)) an seinen Rezeptor (CCR-1) ausgelösten Aktivierungsstufen
zu inhibieren, wie z.B. Chemotaxis, Integrinaktivierung und Granulatmediatorfreisetzung, identifiziert
werden. Sie können
auch aufgrund ihrer Fähigkeit
Chemokin (z.B. CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (RANTES),
CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4), CCL14 (HCC-1), CCL15
(Lkn-1), CCL23 (MPIF-1))-induzierte Chemotaxis. von z.B. I-IL-60-Zellen,
T-Zellen, peripheren
mononuklearen Blutzellen oder Eosinophilen zu blockieren, identifiziert werden.
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Beispiel
1
(S)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure
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Stufe 1: 3,3-Dimethyl-4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
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Zu
einem trockenen 2 1-Zweihalsrundkolben, der mit einem Magnetrührer, einem
Kühler
und einem großen
10°C-Wasserbad
versehen war, wurde 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (125 g,
628 mMol) und wasserfreies Tetrahydrofuran (1 l) zugegeben. Zur
resultierenden gelben Lösung
wurde Methyliodid (85 ml, 1365 mMol) zugegeben. Dann wurde, während 30
Minuten, portionsweise Natrium-t-butoxid
(150 g, 1560 mMol) zugegeben. Es wurde eine exotherme Reaktion festgestellt,
insbesondere am Beginn der Zugabe. Die Reaktionsmischung erwärmte sich
bis zum schwachen Rückfluss,
und die Rate wurde durch die Zugabegeschwindigkeit der Base kontrolliert.
Die Mischung wurde zusätzliche
30 Minuten gerührt.
Das Lösungsmittel wurde
im Vakuum entfernt. Der ölige
Rückstand
wurde mit NH4Cl/Wasser (500 ml) behandelt
und mit Ether (3 × 200
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
durch einen kurzen Silikagelpropfen filtriert. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt, und das resultierende gelbe Öl begann
zu kristallisieren. Es wurde über
Nacht unter Hochvakuum belassen. Die Mischung wurde in Hexan (50
bis 100 ml) aufgeschlämmt
und 1 Minute lang beschallt. Der gelbe Feststoff wurde mittels Filtration
gewonnen und mit Hexan (100 ml) gewaschen. Die erste Charge an 3,3-Dimethyl-4-oxo-piperidin-1- carbonsäure-tert-butylester
ergab einen gelben Feststoff (siehe die Herstellung von (37) in
Vice, S. et al., J. Org. Chem., 66: 2487-2492 (2001)).
1H-NMR (CDCL3, 300
MHz) δ:
1,13 (s, 6H), 1,49 (s, 9H), 2,49 (t, 2H), 3,43 (br s, 2H), 3,73
(t, 2H)
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Stufe 2: 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
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Ein
2 l-Zweihalsrundkolben wurde mit zwei 125 ml-Tropftrichtern und
einem Rührstab
ausgerüstet.
Die Anordnung wurde unter trockenem Stickstoff flammgetrocknet.
Der Kolben wurde mit THF (700 ml) und 4-Bromchlorbenzol (33,7 g,
176 mMol, 2,5 Äq.)
beladen. Die resultierende Lösung
wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Acetonbad
gekühlt.
In einen der Tropftrichter wurde Butyllithium (2,5 M in Hexan, 70
ml, 175 mMol, 2,5 Äq.) über eine
Kanüle
zugegeben. Die Butyllithiumlösung
wurde langsam zur kalten THF-Lösung
während 1
Stunde zugegeben. Das Rühren
wurde zusätzliche
0,5 Stunden fortgesetzt und ergab eine weiße Suspension. Eine Lösung von
3,3-Dimethyl-4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (16,0 g, 70,5 mMol, 1 Äq.) in THF
(100 ml) wurde hergestellt und zur Reaktionsmischung über den
zweiten Tropftrichter während
1,75 Stunden zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei –78°C 2 Stunden
lang gerührt,
wonach die Reaktion mittels TLC-Analyse als im wesentlichen vollständig erschien.
Gesättigte
wässerige
NH4Cl (150 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung
wurde auf Raumtemperatur erwärmen
gelassen. Wasser (150 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde
mit Ethylacetat (2 + 1 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit
Wasser und Salzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der feste
Rückstand
wurde mit Ethylacetat verrieben und filtriert. Der Überstand
wurde aufkonzentriert und mit Ether verrieben. Der resultierende Überstand
wurde dann mit Ether/Petrolether verrieben. Die resultierenden Feststoffe
wurden vereinigt und ergaben 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
als gebrochen weißen
Feststoff.
1H-NMR (CDCl3,
300 MHz) δ:
0,82 (s, 6H), 1,34-1,44 (m, 2H), 1,49 (s, 9H),, 2,67 (ddd, 1H),
3,10-3,70 (m, 3H), 4,00-4,30 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,39 (d, 2H)
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Stufe 3: 4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol
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Zu
einer gekühlten
(0°C) Lösung von
4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (10,42
g, 30,7 mMol) in Methylenchlorid (300 ml) wurde langsam Trifluoressigsäure (60
ml) während
1,25 Stunden zugegeben. Die resultierende gelbe Lösung wurde
bei 0°C
zusätzliche
1,5 Stunden gerührt.
Die Mischung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und
der Rückstand
in Ethylacetat (1,2 1) gelöst
und mit wässerigem
Natriumhydroxid (1 N, 150 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit zusätzlichem
Methylacetat (200 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden
dann mit Salzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der resultierende
feste Rückstand
wurde mit Ether verrieben und ergab 4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol
als gebrochen weißen
Feststoff.
1H-NMR (CD3OD,
300 MHz) δ:
0,73 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 1,42 (ddd, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,61 (ddd,
1H), 2,91 (br dd, 1H), 3,08-3,19 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,44-7,50
(m, 2H) MS m/z: 240 (M + 1)
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Stufe 4: (S)-4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol
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Ein
reiner 5 l-Dreihalskolben wurde mit einem Überkopfrührer ausgestattet und mit Stickstoff
20 Minuten lang gespült.
Racemisches 4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol (202 g,
843 mMol), L-(+)-Weinsäure (114
g, 759 mMol) und 4040 ml einer 9:1-Butanon:Wasser-Mischung wurden
dem Kolben zugegeben. Die Mischung wurde auf Rückfluss erhitzt. Wasser (202
ml) wurde portionenweise während
45 Minuten zugegeben (Verhältnis
von Butanol zu Wasser: 6:1), um die feste Mischung vollständig zu
lösen.
Der Rückfluss
wurde zusätzliche
45 Minuten lang fortgesetzt, die Wärmequelle dann abgedreht und
der Kolben langsam auf Raumtemperatur über Nacht abkühlen gelassen.
Feststoffe wurden durch Saugfiltration entfernt und ca. 3 Tage lang
im Vakuum getrocknet und ergaben das S-Enantiomer als L-(+)-Tartratsalz,
das zwischen 1 M NaOH und Methylenchlorid (Salzlösung-gewaschen und Natriumsulfat-getrocknet)
verteilt wurde und die freie Base ergab.
1H-NMR
(CD3OD, 300 MHz) δ: 0,73 (s, 3H), 0,85 (s, 3H),
1,42 (ddd, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,61 (ddd, 1H), 2,91 (br dd, 1H),
3,08-3,19 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H) MS m/z:
240 (M + 1)
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Stufe 5: 5-Cyclopropyl-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b[pyridin-5-ol
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Ein
trockener 2 l-Dreihalsrundkolben wurde mit einem Magnetrührer, einem
Glasstopfen, einer Gummimembran und einem Argoneinlass versehen.
Unter einer Argonatmosphäre
wurden 50,0 g 5,11-Dihydro[1]benzoxepino[3,4-b]pyridin-5-on
(hergestellt nach der Methode von Inoue et al., Synthesis 1:113-116 (1997),
(0,24 Mol)) und 500 ml trockenes Tetrahydrofuran zum Kolben zugegeben
und der Kolben mit einem Eisbad gekühlt. Eine frisch hergestellte
Cyclopropylmagnesiumbromidtetrahydrofuran-Lösung (50,0 g Cyclopropylmagnesiumbromid
wurden aus Cyclopropylbromid (0,41 Mol) und 12,0 g Magnesiumspänen (0,49
Mol) in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran hergestellt) wurde mittels
einer Nadel während
eines Zeitraums von 5 Minuten eingeführt. Das Eisbad wurde entfernt
und die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde langsam in 500 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegossen,
die Mischung wurde mit zwei 300 ml-Portionen von Ethylacetat extrahiert,
und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 300 ml gesättigtem
wässerigem
Natriumchlorid gewaschen. Die organische Lösung wurde mittels wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft (Wasserstrahlpumpenvakuum,
ca. 30°C).
Zum verbleibenden Feststoff wurden 150 ml einer 1:1(Vol./Vol.)-Hexan-Ethylacetat-Mischung
zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang beschallt, filtriert
und mit einer 1:1(Vol./Vol.)-Hexan-Ethylacetat-Mischung gewaschen
und ergab die Titelverbindung als schwach gelben Feststoff.
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Stufe 6: 5-(3-Brompropyliden)-5,11-dihydro[1]benzoxepino]23,-b]pyridin
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Zu
einem 2 l-eiförmigen
Kolben mit einem Magnetrührstab
wurden 75,0 g 5-Cyclopropyl-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-ol
(0,30 Mol) und 75 ml Essigsäure
zugegeben. Die Lösung
wurde mit Wasser (ca. 10°C)
gekühlt
und 120 ml einer 47%igen wässerigen
Bromwasserstoffsäure
während
eines Zeitraums von 5 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde
auf 60°C
erwärmt,
1 Stunde lang gerührt
und auf ca. 200 ml eingedampft (Wasserstrahlvakuum, ca. 50°C): Die Reaktionsmischung
wurde in 1500 ml gesättigtes wässeriges
Natriumbicarbonat gegossen, die Mischung mit zwei 800 ml-Anteilen Ethylacetat
extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit
500 ml gesättigtem
wässerigem
Natriumchlorid gewaschen. Die organische Lösung wurde mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft (Wasserstrahlvakuum,
ca. 30°C).
Der ölige
Rückstand
wurde an 500 g Silikagel 60 durch Elution mit 5:1- bis 4:1-(Vol./Vol.)-Hexan-Ethylacetat-Mischung
chromatographiert. Das Eluat wurde eingedampft und ergab die Titelverbindung
als schwach gelbes Öl.
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Stufe 7: 7-Acetyl-5-(3-brompropyliden)-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin
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Ein
trockener 3 l-Dreihalsrundkolben wurde mit einem Magnetrührstab,
einem Glasstöpsel,
einer Gummimembran und einem Argoneinlass ausgestattet. Unter einer
Argonatmosphäre
wurden 94,0 g 5-(3-Brompropyliden)-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-n]pyridin
(0,30 Mol) und 900 ml trockenes Dichlormethan dem Kolben zugegeben
und der Kolben mit einem Eisbad gekühlt. Zur Lösung wurden langsam 78,5 g Aluminiumchlorid
(0,83 Mol) zugegeben und dann 17,8 ml Acetylchlorid (0,25 Mol),
und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde auf 1500 g Eis gegossen und die Schichten wurden getrennt.
Die wässerige
Schicht wurde mit drei 400 ml-Portionen von Ethylacetat extrahiert.
Die Dichlormethanschicht und die organischen Extrakte wurden vereinigt
und hinter einander mit 1 l gesättigtem
wässerigem
Natriumbicarbonat und 1 l gesättigtem
wässerigem
Natriumchlorid gewaschen. Die organische Lösung wurde mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft (Wasserstrahlvakuum,
30°C). Der ölige Rückstand
wurde an 800 g Silikagel 60 durch Elution mit 5:1- bis 1:1-(Vol./Vol.)-Hexan-Ethylacetat-Mischung
chromatographiert. Das Eluat wurde eingedampft und ergab die Titelverbindung
als blass gelben Feststoff.
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Stufe 8: (S)-1-(5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden]-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl)ethanon
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Zu
einer Suspension von (S)-4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol
(5,50 g, 22,94 mMol) in Acetonitril (200 ml) und Wasser (50 ml)
wurde Kaliumcarbonat (7,17 g, 51,9 mMol) zugegeben und danach festes 1-[5-(3-Brompropyliden)-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl]ethanon
(6,30 g, 17,3 mMol). Die heterogene Mischung wurde bei Raumtemperatur
4 Stunden lang gerührt,
auf 50°C
erwärmt
und 13 Stunden gerührt.
Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Acetonitril wurde
unter vermindertem Druck entfernt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat
(750 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der rohe Rückstand wurde
mittels Silikagelchromatographie (3:1 Ethylacetat:Hexane) gereinigt
und ergab (S)-1-(5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl)ethanon
als ein gebrochen weißen
Feststoff.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,6-0,9
(6H, d), 1,2-1,6 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,8 (2H,
d), 5,3 (2H, brs), 6,25 (1H, t), 6,85 (1H, d), 7,27-7,4 (6H, m),
7,6-7,8 (2H, m), 8,0 (1H, d), 8,5 (1H, d) MS m/z: 517 (M + 1)
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Stufe 9
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Das
Produkt der Stufe 8 (500 mg, 0,969 mMol), NaOH (2 M in Wasser, 4,84
mMol, 2,42 ml), Natriumhypochlorit (4% verfügbares Chlor, 3,6 mMol) und
DME (10 Volumina, 5 ml) wurden in einen 25 ml-Rundkolben gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt.
Nach 12 Stunden wurde Natriumbisulfit (5 ml, gesättigte wässerige Lösung) zugegeben und die Reaktionsmischung
mit Ethylacetat (4 × 5
ml) extrahiert; die organischen Schichten wurden vereinigt und über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft und
ergaben 500 mg (96% Ausbeute) eines gelben Feststoffs. Der Feststoff
wurde in Wasser (20 Volumina, 10 ml) gelöst und mit Essigsäure auf
pH 6,15 angesäuert.
Beim Ansäuern
wurde ein cremefarbener Feststoff ausgefällt; der Feststoff wurde filtriert
und ca. 2 Tage lang in einen Vakuumofen gegeben und ergab die Titelverbindung.
1H-NMR (CD3OD) δ: 0,75 (s,
3H), 0,86 (s, 3H), 1,63 (d, 1H), 2,49-2,66 (m, 2H), 2,70-2,89 (m,
2H), 2,99-3,23 (m, 5H), 5,10-5,50 (brs, 2H), 6,15 (t, 1H), 6,75
(d, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,71-7,81 (m, 2H), 7,98
(d, 1H), 8,45 (d, 1H) MS m/z: 519 (M + 1)
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Beispiel
2
(R)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d)cyclohepten-7-carbonsäure
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Teil 1: (R)-4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol
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Racemisches
4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol (0,500 g, 2,086 mMol)
wurde in einem Minimum von heißem
Isopropylalkohol (ca. 5 ml) gelöst.
Die heiße
Lösung
wurde durch einen Baumwollpfropfen filtriert und zu einer Lösung von
(1S)-(+)-10-Camphersulfonsäure
(0,484 g, 2,086 mMol) in Isopropylalkohol (ca. 3 ml) übertragen.
Die Mischung wurde einige Minuten lang stark gerührt, während dessen sich ein dicker Niederschlag
bildete, und während
0,25 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Feststoffe
wurden durch Saugfiltration entfernt und im Vakuum getrocknet. Das
trockene Salz wurde in heißem
Isopropylalkohol (50 ml) gelöst, über ein
Baumwollpfropfen filtriert und langsam ungestört über Nacht auf Raumtemperatur
abkühlen
gelassen. Die Feststoffe, die sich beim Abkühlen bildeten (95 mg, 19% Theorie),
wurden durch Saugfiltration entfernt und erwiesen sich durch analytische
HPLC als enantiomerisch rein. Das Salz wurde in Ethylacetat suspendiert
und mit Natriumhydroxid (1 N} neutralisiert. Die homogene organische
Phase wurde mit Wasser und Salzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und getrocknet und ergab R-4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol.
1H-NMR (CD3OD, 300
MHz) δ:
0,73 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 1,42 (ddd, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,61 (ddd,
1H), 2,91 (br dd, 1H), 3,08-3,19 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,44-7,50
(m, 2H) MS m/z: 240 (M + 1)
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Teil 2
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Die
Verbindung wurde im wesentlichen wie in den Stufen 5 bis 9 des Beispiels
1 hergestellt, aber (S)-4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol
durch (R)-4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol ersetzt.
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Beispiel
3
Racemisches 5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure
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Das
racemische Material wurde im wesentlichen wie in den Stufen 5 bis
9 des Beispiels 1 beschrieben hergestellt, aber (S)-4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol
durch racemisches 4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol ersetzt.
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Beispiel 4
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THP-1-Zellmembran-Herstellung
und Bindungsassay
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Aus
THP-1-Zellen (ATCC. #TIB202) wurden Membranen hergestellt. Die Zellen
wurden durch Zentrifugieren gewonnen, zweimal mit PBS (Phosphat-gepufferter
Salzlösung)
gewaschen und die Zellpellets wurden bei –70 bis –85°C eingefroren. Das eingefrorene
Pellet wurde in eiskaltem Lysepuffer, bestehend aus 5 mM HEPES (N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure), pH
7,5, 2 mM EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), 5 μg/ml von jeweils Aprotinin,
Leupeptin und Chymostatin (Protease-Inhibitoren) und 100 μg/ml PMSF
(Phenylmethansulfonylfluorid – auch
ein Protease-Inhibitor) bei einer Konzentration von 1 bis 5 × 107-Zellen/ml aufgetaut. Dieses Verfahren ergibt
eine Zell-Lyse. Die Suspension wurde gut gemischt, um das gesamte
gefrorene Zellpellet zu resuspendieren. Die Kerne und die Zelltrümmer wurden
durch Zentrifugieren bei 400 × g
während
10 Minuten bei 4°C
entfernt. Der Überstand
wurde in ein frisches Rohr überführt, und
die Membranfragmente wurden durch Zentrifugieren bei 25.000 × g während 30
Minuten bei 4°C
gewonnen. Der Überstand
wurde abgesaugt, und das Pellet in Gefrierpuffer, bestehend aus
10 mM HEPES pH 7,5, 300 mM Sucrose, 1 μg/ml von jeweils Aprotinin,
Leupeptin und Chymostatin, und 10 μg/ml PMSF (ca. 0,1 ml pro jeweils 108 Zellen) resuspendiert. Alte Klumpen wurden
unter Verwendung eines Minihomogenisators gelöst und die totale Proteinkonzentration
unter Verwendung eines Proteinassay-Kits (Bio-Rad, Hercules, CA,
kat # 500-0002) bestimmt. Die Membranlösung wurde dann in aliquote
Teile geteilt und bei –70
bis –85°C bis zur Verwendung
eingefroren.
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Die
Bindungsassays verwendeten die vorstehend beschriebenen Membranen.
Membranprotein (2 bis 20 μm
Gesamt-Membranprotein) wurde mit 0,1 bis 0,2 nM 125I-markiertem
MIP-1α mit
oder ohne unmarkiertem Kompetitor (MIP-1α) oder verschiedenen Konzentrationen
an Verbindungen inkubiert. Die Bindungsreaktionen wurden in 60 bis
100 μl eines
Bindungspuffers, bestehend aus 10 mM HEPES, pH 7,2, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2 und
0,5% BSA (Rinderserumalbumin) 60 Minuten lang bei Raumtemperatur
durchgeführt.
Die Bindungsreaktionen wurden durch Ernten der Membranen durch rasche
Filtration über
Glasfaserfilter (GF/B oder GF/C, Packard), die in 0,3% Polyethylenimin
vorgetränkt
waren, beendet. Die Filter wurden mit ca. 600 μl Bindungspuffer, enthaltend
0,5 M NaCl, gewaschen, getrocknet, und die Menge der gebundenen
Radioaktivität wurde
mittels Szintillationszählung
bestimmt. Die Aktivitäten
der Testverbindungen sind in der Tabelle angegeben.
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Beispiel 5
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In Vivo-Wirksamkeitsmodell
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Ein
Tiermodell einer Neutrophilenstärkung
in Reaktion auf MIP-1α wurde
verwendet, um die biologische/pharmakodynamische Aktivität der Verbindungen
zu ermitteln. Die Verbindungen wurden 30 Minuten vor intradermalen
Injektionen von Mäuse-MIP-1α (100 pMol/Stelle)
oder Phosphat-gepufferter Salzlösung
(PBS) weiblichen Hartley-Meerschweinchen oral verabreicht (die Dosis
lag im Bereich von ca. 0,5 mg/kg bis ca. 5,0 mg/kg). 5 Stunden später wurden
Haut-Stanzbiopsien genommen und für Myeloperoxidase(MPO)-Messungen aufgearbeitet.
MPO-Aktivität
wurde als Indikator für
Neutrophilenstärkung
an der Injektionsstelle verwendet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle
angegeben.
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Beispiel
6
(S)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure
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Beispiel
7
(R)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure
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Beispiel
8
Racemische 5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure
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Das
Bezugsbeispiel wurde wie in WO 01/09138 beschrieben hergestellt.
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Die
in der Tabelle angegebenen Werte zeigen, dass die Beispiele 1 und
3 eine größere orale
Bioverfügbarkeit
und -wirksamkeit im Vergleich zu der strukturell verwandten Verbindung
des Bezugsbeispiels aufweisen. Beispiele 1 und 3 zeigten außerdem im
Vergleich zu strukturell verwandten Verbindungen, wenn an anderen
G-Protein-gekuppelten Rezeptoren und Ionenkanälen geprüft, eine größere Selektivität.