DE60305063T2

DE60305063T2 - Ccr1-rezeptor-antagonisten zur behandlung von u.a. demyelinisierenden entzündlichen erkrankungen

Info

Publication number: DE60305063T2
Application number: DE2003605063
Authority: DE
Inventors: G. Kenneth Needham CARSON; C. Geraldine Charlestown HARRIMAN; Shomir Brookline GHOSH
Original assignee: Millennium Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Millennium Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-11-13
Filing date: 2003-11-12
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2023-11-13
Also published as: CY1107985T1; US8394817B2; HK1074046A1; ZA200607868B; TWI291467B; US20110230516A1; SI1562954T1; DK1562954T3; TW200413347A; US7977350B2; US20050288319A1; EP1669356A1; US20080139602A1; EA007748B1; IL210046A0; US7732459B2; ZA200504144B; CA2505874A1; ATE468340T1; MXPA05005105A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Chemoattraktant-Cytokine oder Chemokine sind eine Familie proinflammatorischer Mediatoren, die die Stärkung und Aktivierung mehrerer Stämme von Leukozyten, wie z.B. T-Lymphozyten, fördern. Chemokine können durch viele Arten von Gewebszellen nach Aktivierung freigesetzt werden. Die Freisetzung von Chemokinen an Entzündungsstellen vermitteln die beginnende Wanderung von Effektorzellen während einer chronischen Entzündung. Die Chemokine sind in der Primärstruktur verwandt und enthalten vier konservierte Cysteine, die die Disulfidbindungen bilden. Die Chemokin-Familie umfasst die C-X-C-Chemokine (α-Chemokine) und die C-C-Chemokine (β-Chemokine), in denen die ersten zwei konservierten Cysteine durch einen dazwischen liegenden Rest getrennt bzw. benachbart sind (Baggiolini, M. und Dahinden, C.A., Immunology Today, 15: 127-133 (1994)).
Die Chemokin-Rezeptoren sind Mitglieder einer Superfamilie von G-Protein-gekuppelten Rezeptoren (GPCR), die gemeinsame Strukturmerkmale aufweisen, die einen gemeinsamen Wirkungsmechanismus einer Signalübertragung reflektieren (Gerard, C. und Gerard, N.P., Annu Rev. Immunol. 12: 775-808 (1994); Gerard, C. und Gerard, N.P., Curr. Opin. Immunol., 6: 140-145 (1994)). Konservierte Merkmale umfassen sieben hydrophobe Domänen, die die Plasmamembran überspannen, die durch hydrophile extrazelluläre und intrazelluläre Schleifen verbunden sind. Der Großteil der primären Sequenzhomologie tritt in den hydrophoben Transmembran-Regionen auf, wobei die hydrophilen Regionen unterschiedlicher sind. Der erste Rezeptor für die C-C-Chemokine, der geklont und exprimiert wurde, bindet die Chemokine MIP-1α und RANTES. Deshalb wurde dieser MIP-1α/RANTES-Rezeptor als C-C-Chemokin-Rezeptor 1 bezeichnet (auch als CCR-1 oder CKR-1 bezeichnet; Neote, K. et al., Cell, 72: 415-425 (1993); Horuk, R. et al., WO 94/11504, 26. Mai 1994; Gao, J.-L. et al., J. Exp. Med., 177: 1421-1427 (1993)). CCR1 bindet auch die Chemokine CCL2 (MCP-1), CCL4 (MIP-1β), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4), CCL14 (HCC-1), CCL15 (Lkn-1)-, CCL23 (MPIF-1) (Murphy, P.M. et al., International Union of Pharmacology, XXII. Nomenclature for Chemokine Receptors, Pharmacol. Reviews, 52: 145-176 (2000)). Die Fähigkeit der Chemokine, wie z.B. RANTES und MIP-1α, die gerichtete Wanderung von Monozyten und einer Memory-Population zirkulierender T-Zellen zu induzieren, zeigt, dass Chemokine und Chemokin-Rezeptoren eine kritische Rolle bei chronischen Entzündungen spielen können, da diese Erkrankungen durch destruktive Infiltrate von T-Zellen und Monozyten gekennzeichnet sind (siehe z.B. Schall, T. et al., Nature, 347: 669-71 (1990)).
Kleine Molekül-Antagonisten der Wechselwirkung zwischen C-C-Chemokin-Rezeptoren (z.B. CCR1) und ihren Liganden, einschließlich RANTES und MIP-1α, würden Verbindungen bereitstellen, die zur Inhibierung pathogener durch Rezeptor-Liganden-Wechselwirkung "ausgelöste" Prozesse brauchbar sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel:
oder eines N-Oxids davon oder eines physiologisch annehmbares Salzes davon, worin R¹ ein Halogen ist.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer solchen Verbindung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die durch eine pathogene Leukozyten-Stärkung oder eine pathogene Leukozytenstärkung und -Aktivierung charakterisiert ist.
Die Erfindung betrifft ferner Zusammensetzungen, die eine wie hier beschriebene Verbindung und einen pharmazeutisch oder physiologisch annehmbaren Träger oder Trägersubstanz umfassen.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der hier beschriebenen Verbindungen in der Therapie (einschließlich palliativer, kurativer und prophylaktischer Therapie) oder Diagnose am menschlichen oder tierischen Körper, und die Verwendung solcher Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer wie hier beschriebenen bestimmten Erkrankung oder eines Zustandes (z.B. entzündliche Arthritis (z.B. rheumatoide Arthritis), entzündliche demyelinisierende Erkrankung (z.B. multiple Sklerose)).
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen, die Antagonisten von C-Ch-Chemokin-Rezeptor 1 (CCR1) sind, Zusammensetzungen, die die Verbindungen umfassen und Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen, die das Verabreichen einer oder mehrerer der Verbindungen umfassen. Die Antagonistenverbindungen können die Bindung eines Liganden (z.B. eines Chemokin-Liganden, wie z.B. CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4), CCL14 (HCC-1), CCL15 (Lkn-1), CCL23 (MPIF-1)) an CCR1 inhibieren. Deshalb können durch das Binden eines Chemokins an CCR1 vermittelte Prozesse oder Zellreaktionen inhibiert (ganz oder teilweise verringert oder verhindert) werden, einschließlich einer Leukozytenwanderung, Integrinaktivierung, einem vorübergehenden Ansteigen der Konzentration von intrazellulärem freien Calcium [Ca⁺⁺]_i und/oder Granulatfreisetzung (granule release) proinflammatorischer Mediatoren.
Die Verbindungen weisen die Formel auf:
oder sind ein physiologisch annehmbares Salz davon, worin R¹ ein Halogen ist. Vorzugsweise ist das Halogen ausgewählt aus der Gruppe bestehend Chlor, Brom und Fluor. Insbesondere ist das Halogen Chlor.
Wie hier beschrieben, können die Verbindungen der Formel (I) und der Formel (Ia) als Racemate oder als im wesentlichen reine Enantiomere (> 99% enantiomerer Überschuss) hergestellt werden. Die optische Konfiguration der Verbindungen der Formel (I) und Formel (Ia) wird durch Verwendung der (R),(S)-Methode von Cahn-Ingold-Prelog zugeordnet (siehe J. March "Advanced Organic Chemistry", 4. Ausgabe, Wiley Interscience, New York, S. 109-111 (1992)).
In bevorzugten Ausführungsformen ist die Verbindung der Formel (I) das (S)-Enantiomer, und weist die Struktur auf:
oder ist ein physiologisch annehmbares Salz davon, worin R¹ ein Halogen ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist die Verbindung die Formel II auf, worin R¹ Chlor ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verbindung
oder ein physiologisch annehmbares Salz davon, worin R¹ ein Halogen ist.
In anderen bevorzugten Ausführungsformen ist die Verbindung der Formel (Ia) das (S)-Enantiomer, und weist die Struktur auf:
oder ist ein physiologisch annehmbares Salz davon, worin R¹ ein Halogen ist.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform besitzt die Verbindung die Formel IIa, worin R¹ Chlor ist.
Typischerweise ist in den erfindungsgemäßen Verbindungen R¹ ausgewählt aus Chlor, Fluor und Brom. Vorzugsweise ist R¹ Chlor.
Die erfindungsgemäßen (S)- und (R)-Enantiomere können unter Verwendung irgendeiner geeigneten Methode hergestellt werden. Die Enantiomere können z.B. aus dem Racemat unter Verwendung chiraler Chromatographie oder Umkristallisation aufgelöst werden. Vorzugsweise werden die (S)- und/oder (R)-Enantiomeren durch eine wie hier beschriebenen stereospezifische Synthese hergestellt.
Gemäß konventionellen Methoden zur Darstellung von Strukturformeln von Verbindungen kann eine terminale Methylgruppe in einer hier beschriebenen Verbindung als gerade Linie mit oder ohne "CH₃" an ihrem Ende dargestellt werden:
Die hier beschriebenen Verbindungen können als E- und Z-Konfigurationsisomere erhalten werden. Es wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Erfindung Verbindungen der E-Konfiguration und der Z-Konfiguration an der die tricyclische Einheit an den Rest des Moleküls verbindenden Doppelbindung umfasst, und ein Verfahren zur Behandlung eines Individuums mit Verbindungen der E-Konfiguration, der Z-Konfiguration und mit Mischungen davon. In den hier angegebenen Strukturformeln bedeutet das Symbol:
sowohl die E-Konfiguration als auch die Z-Konfiguration. Eine Konfiguration kann eine größere Aktivität als eine andere aufweisen. Vorzugsweise sind der Pyridyl-Ring und der Piperidinyl-Ring in der cis-Konfiguration, wie in Formel (II) und Formel (IIa) dargestellt.
Die Erfindung umfasst alle isomeren Formen und racemischen Mischungen der beschriebenen Verbindungen, und ein Verfahren zur Behandlung eines Individuums mit beiden reinen Isomeren und Mischungen davon, einschließlich racemischer Mischungen.
Die hier beschriebenen Verbindungen können hergestellt und verabreicht werden als neutrale Verbindungen, Salze, Ester, Amide und/oder Prodrugs. Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch oder physiologisch annehmbare Salze, Ester, Amide und Prodrugs" umfasst solche Salze (z.B. Carboxylatsalze, Aminosäure-Additionssalze), Ester, Amide und Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfin dung, die zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben eines Individuums ohne unzumutbare Toxizität, Reizung, allergischer Reaktionen und dergleichen geeignet sind, ein vernünftiges Nutzen/Risiko-Verhältnis aufweisen und für ihre beabsichtigte Verwendung wirksam sind, sowie, wo möglich, die Zwitterionenformen der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Pharmazeutisch oder physiologisch annehmbare Säureadditionssalze der hier beschriebenen Verbindungen umfassen Salze abgeleitet von nicht-toxischen anorganischen Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoff-, Salpeter-, Phosphor-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Fluorwasserstoff-, phosphoriger Säure und dergleichen, und Salze abgeleitet von nicht-toxischen organischen Säuren, wie z.B. aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, Phenyl-substituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren und dergleichen. Solche Säureadditionssalze umfassen z.B. Sulfat-, Pyrosulfat-, Bisulfat-, Sulfat-, Bisulfit-, Nitrat-, Phosphat-, Monohydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Metaphosphat-, Pyrophosphat-, Chlorid-, Bromid-, Iodid-, Acetat-, Trifluoracetat-, Propionat-, Caprylat-, Isobutyrat-, Oxalat-, Malonat-, Succinat-, Suberat-, Sebacat-, Fumarat-, Maleat-, Mandelat-, Benzoat-, Chlorbenzoat-, Methylbenzoat-, Dinitrobenzoat-, Phthalat-, Benzolsulfonat-, Toluolsulfonat-, Phenylacetat-, Citrat-, Lactat-, Maleat-, Tartrat- und Methansulfonatsalze. In Betracht gezogen werden ebenfalls Salze von Aminosäuren, wie z.B. Arginat, Gluconat, Galacturonat und dergleichen (siehe z.B. Berge, S.M. et al. "Pharmaceutical Salts", J. Pharma. Sci., 66: 1 (1977)).
Säureadditionssalze von Verbindungen, die eine basische Gruppe (z.B. Amin) enthalten, können unter Verwendung geeigneter Methoden hergestellt werden. Säureadditionssalze können z.B. hergestellt werden durch in Kontakt bringen der freien Base einer Verbindung mit einer ausreichenden Menge einer gewünschten Säure unter Bildung des Salzes auf konventionelle Weise. Die Form der freien Base kann durch in Kontakt bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf konventionelle Weise regeneriert werden. Die freie Basenform einer Verbindung kann sich von einer Salzform in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie z.B. Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, etwas unterscheiden.
Pharmazeutisch oder physiologisch annehmbare Basenadditionssalze können ausgebildet werden mit geeigneten Metallen oder Aminen, wie z.B. Alkali- und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen. Beispiele von Metallen, die zur Verwendung als Kationen in Basenadditionssalzen geeignet sind, umfassen Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen. Zur Verwendung als Kationen in Basenadditionssalzen geeignete Amine umfassen N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Dicyclohexylamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain (siehe zB. Berge, S.M. et al. "Pharmaceutical Salts", J. Pharma. Sci., 66: 1 (1977)).
Basenadditionssalze der Verbindungen, die eine saure Gruppe (z.B. Carbonsäure) enthalten, können unter Verwendung geeigneter Methoden hergestellt werden. Die freie Säureform einer Verbindung kann z.B. mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base unter Bildung eines Salzes auf konventionelle Weise in Kontakt gebracht werden. Die freie Säureform kann durch in Kontakt bringen der Salzform mit einer geeigneten Säure und Isolieren der freien Säure auf konventionelle Weise regeneriert werden. Die freie Säureform einer Verbindung kann sich vom Basenadditionssalz in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie z.B. Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, etwas unterscheiden.
Der Ausdruck "Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die in vivo (z.B. nach Verabreichung an ein Tier) durch Stoffwechselprozesse oder andere Prozesse transformiert werden können, um, z.B. durch Hydrolyse im Blut, eine Verbindung der obigen Formeln zu ergeben. Eine sorgfältige Diskussion wird in T. Higuchi und V. Stella "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Bd. 14 der A.C.S. Symposium-Serien; und Bioreversible Carriers in Drug Design, Hg. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, gegeben, von denen beide hier durch Bezugnahme darauf Bestandteil dieser Beschreibung sind. Geeignete Prodrugs umfassen pharmazeutische oder physiologische annehmbare Ester und Amide der hier beschriebenen Verbindungen. Beispiele von pharmazeutisch oder physiologisch annehmbaren Estern der Verbindungen der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen C₁-C₆-Alkylester. In bestimmten Ausführungsformen ist die Alkylgruppe des Alkylesters eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe. Annehmbare Alkylester umfassen auch C₅-C₇-Cycloalkylester, sowie Arylalkylester, wie, ohne darauf beschränkt zu sein, Benzyl. C₁-C₄-Ester sind bevorzugt. Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung irgendeiner geeigneten Methode hergestellt werden.
Beispiele von pharmazeutisch oder physiologisch annehmbaren Amiden der erfindungsgemäßen Vebindungen umfassen Amide, abgeleitet von Ammoniak, primären C₁-C₆-Alkylaminen und sekundären C₁-C₆-Dialkylaminen, worin die Alkylgruppen geradkettig oder verzweigtkettig sind. Im Falle von sekundären Aminen kann das Amin auch in Form eines 5- oder 6-gliedrigen Heterocylus, der ein Stickstoffatom enthält, vorliegen. Von Ammoniak, primären C₁-C₃-Alkylaminen und sekundären C₁-C₂-Dialkylaminen abgeleitete Amide sind bevorzugt. Amide der erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung irgendeiner geeigneten Methode hergestellt werden.
Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische und/oder physiologisch Zusammensetzungen, die eine oder mehrere hier beschriebene Verbindungen enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Trägersubstanz enthält. Solche Zusammensetzungen können formuliert werden zur Verabreichung auf irgendeinem gewünschten Weg, z.B. oral, topisch, durch Inhalation (z.B. intrabronchial, intranasal, orale Inhalation oder intranasale Tropfen), rektal, transdermal oder parenteral. Im allgemeinen umfassen die Zusammensetzungen eine erfindungsgemäße Verbindung (d.h. eine oder mehrere Verbindung) als Wirkstoff und einen (eine oder mehrere) geeignete Träger, Verdünner, Trägersubstanzen, Adjuvantien und/oder Konservierungsmittel. Die Formulierung einer zu verabreichenden Verbindung wird vom Weg der gewählten Verabreichung (z.B. Lösung, Emulsion, Kapsel) abhängen. Pharmazeutische Standard-Formulierungsverfahren können verwendet werden (siehe allgemein "Remington's Pharmaceutical Science", 18. Ausgabe, Mack Publishing (1990); Baker et al. "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons (1986), wobei die gesamte Lehren der beiden vorhergehenden Veröffentlichungen durch Bezug darauf hierin einbezogen sind).
Die Gegenwart von Mikroorganismen in den Zusammensetzungen kann durch verschiedene antibakterielle und/oder fungizide Mittel, z.B. Parabene, Chlorbutanol, Alkohole (z.B. Phenol, Benzylalkohol), Sorbinsäure und dergleichen, kontrolliert werden. Es kann auch zweckmäßig sein, isotonische Mittel, z.B. Zucker, Natriumchlorid und dergleichen, einzuschließen.
Zur parenteralen Injektion geeignete Zusammensetzungen können physiologisch annehmbare sterile wässerige oder nicht-wässerige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen umfassen, und sterile Pulver zur Rekonstitution in sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen. Beispiele geeigneter wässeriger und nicht-wässeriger Träger, Verdünner, Lösungsmittel, Exzipientien oder Trägersubstanzen umfassen physiologische Salzlösung, Phosphat-gepufferte Salzlösung, Hank's Solution, Ringers-Lactat und dergleichen, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin und dergleichen), pflanzliche Öle (wie z.B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie z.B. Ethyloleat, oder irgendeine geeignete Mischung davon. Die Fluidität kann z.B. unter Verwendung einer Umhüllung, wie z.B. Lecithin, durch Aufrechterhalten der erforderlichen Teilchengröße im Falle von Dispersionen und durch Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln eingestellt werden. Wenn eine verlängerte Absorption einer injizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung gewünscht ist, können Mittel, die die Absorption verzögern, z.B. Aluminiummonostearat und Gelatine, eingeschlossen sein.
Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen z.B. Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Dosierungsformen kann der Wirkstoff (d.h. eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen) vermischt sein mit einem oder mehreren Trägern oder Trägersubstanzen, wie z.B. Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat; (a) Füllstoffen oder Streckmitteln, z.B. Stärken, Lactose, Sucrose, Glucose, Mannit, Kieselsäure, Polyethylenglykole und dergleichen; (b) Bindemitteln, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Sucrose und Akaziengummi; (c) Feuchthaltemitteln, z.B. Glycerin, (d) Zerfallsmitteln, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Maniokstärke, Alginsäure, bestimmten komplexen Silikaten und Natriumcarbonat; (e) Lösungsverzögerer, wie z.B. Paraffin; (f) Absorptionsbeschleuniger, z.B. quaternäre Ammoniumverbindungen; (g) Benetzungsmittel, wie z.B. Cetylalkohol und Glycerinmonostearat; (h) Adsorbentien, wie z.B. Kaolin und Bentonit; und (i) Schmiermittel, wie z.B. Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat oder Mischungen davon. Feste Zusammensetzungen, wie solche für eine orale Verabreichung, können auch Puffermittel umfassen. Solche feste Zusammensetzungen oder feste Zusammensetzungen, die ähnlich sind mit den beschriebenen, können, wenn erwünscht, in abgefüllten Weich- oder Hartgelatinekapseln bereitgestellt werden.
Feste Dosierungsformen, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate, können mit Beschichtungen und Umhüllungen hergestellt werden, wie z.B. enterischen Beschichtungen oder anderen geeigneten Beschichtungen oder Umhüllungen. Mehrere solche Beschichtungen und/oder Umhüllungen sind auf diesem Gebiet allgemein bekannt und können Trübungsmittel enthalten und können auch eine solche Zusammensetzung aufweisen, dass sie die wirksame Verbindung oder Verbindungen in bestimmten Teilen des Verdauungstrakts auf verzögerte Weise freisetzen. Beispiele für umhüllende Zusammensetzungen, die verwendet werden können, sind polymere Substanzen und Wachse. Die wirksamen Ver bindungen können auch, wenn dies geeignet ist, in mikroverkapselter Form mit z.B. einem oder mehreren der vorstehend genannten Träger oder Trägersubstanzen verwendet werden.
Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu den wirksamen Verbindungen können die flüssigen Dosierungsformen einen geeigneten Träger oder Trägersubstanz enthalten, wie z.B. Wasser oder andere Lösungsmittel, Solubilisierungsmittel und Emulgatoren, wie z.B. Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Castoröl und Sesamöl, Glycerintetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan oder Mischungen dieser Substanzen und dergleichen. Wenn gewünscht kann die Zusammensetzung auch Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Suspendiermittel, Süßmittel, Geschmacksmittel und/oder Parfums umfassen. Suspensionen können Suspendiermittel enthalten, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar, Traganth und dergleichen. Wenn gewünscht, können Mischungen von Suspensionsmittel verwendet werden. Suppositorien (z.B. für eine rektale oder vaginale Verabreichung) können hergestellt werden durch Mischen einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten nicht-reizenden Trägersubstanzen oder Trägern, wie z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, oder einem Suppositoriumwachs, das bei Raumtemperatur fest ist, aber bei Körpertemperatur flüssig ist, und im Rektum oder der Vagina schmilzt, wodurch der Wirkstoff freigesetzt wird.
Dosierungsformen für eine topische Verabreichung umfassen Salben, Pulver, Sprays und Inhalationsmittel. Der Wirkstoff kann unter geeigneten Bedingungen (z.B. sterilen Bedingungen) mit einem physiologisch annehmbaren Träger und irgendeinem Konservierungsmittel, Puffer oder Treibmittel, wie dies erforderlich ist, vermischt werden. Formulierungen für die Augenheilkunde, Augensalben, Pulver und Lösungen können ebenfalls, z.B. unter Verwendung geeigneter Träger oder Trägersubstanzen, hergestellt werden. Zur Inhalation kann die Verbindung solubilisiert und in eine geeignete Abgabevorrichtung (z.B. einen Zerstäuber, Sprühapparat, Zerstäuber oder einen unter Druck stehenden Aerosolspender) eingebracht werden.
Die Menge des Wirkstoffs (eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen) in der Zusammensetzung kann im Bereich von ca. 0,1% bis ca. 99,9 Gew.-% liegen. Vorzugsweise beträgt die Menge des Wirkstoffs ca. 10% bis ca. 90%, oder ca. 20% bis ca. 80 Gew.-%. Ein Einheitsdosis-Präparat kann 1 mg bis ca. 1.000 mg Wirkstoff enthalten, vorzugsweise ca. 10 mg bis ca. 100 mg Wirkstoff. Die Zusammensetzung kann, wenn gewünscht, auch andere kompatible therapeutische Mittel, wie z.B. Theophyllin, β-adrenergische Bronchodilatoren, Corticosteroide, Antihistamine, antiallergische Mittel, Immunosuppressiva (z.B. Cyclosporin A, FK-506, Prednison, Methylprednisolon), Hormone (z.B. adrenocorticotropes Hormon (ACTH)), Cytokine (z.B. Interferone (z.B. IFNβ-1α, IFNβ-1b)) und dergleichen enthalten.
In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung (S)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure und einen physiologisch annehmbaren Träger oder Trägersubstanz. In einer anderen Ausführungsform ist die Zusammensetzung im wesentlichen frei von (R)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethyl piperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure (enthält mindestens ca. 98% oder mindestens ca. 99% enantiomeren Überschuss von (S)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure).
In einer anderen Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung (S)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure, (R)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-1-carbonsäure und einen physiologisch annehmbaren Träger oder Trägersubstanz. In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung racemische 5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure. In anderen Ausführungsformen beträgt das Verhältnis (S)-Enantiomer : (R)-Enantiomer (Gew./Gew.) mindestens ca. 2:1 oder ca. 5:1 oder ca. 10:1 oder ca. 20:1 oder ca. 50:1.
In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung (S)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure und einen physiologisch annehmbare Träger oder Trägersubstanz. In einer anderen Ausführungsform ist die Zusammensetzung im wesentlichen frei von (R)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure (enthält mindestens ca. 98% oder mindestens ca. 99% enantiomeren Überschuss von (S)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure).
In einer anderen Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung (S)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure, (R)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure und einen physiologisch annehmbaren Träger oder Trägersubstanz. In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung racemische 5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure. In anderen Ausführungsformen beträgt das Verhältnis (S)-Enantiomer : (R)-Enantiomer (Gew./Gew.) mindestens ca. 2:1 oder ca. 5:1 oder ca. 10:1 oder ca. 20:1 oder ca. 50:1.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die charakterisiert ist durch eine pathogene Leukozytenstärkung, pathogene Leukozytenaktivierung oder pathogene Leukozytenstärkung und -aktivierung.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer akuten oder chronischen entzündlichen Erkrankung.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist diese Erkrankung ausgewählt aus entzündlicher Arthritis, entzündlicher demyelinisierender Erkrankung, Atherosklerose, Arteriosklerose, Restenose, Ischä mie/Reperfusions-Verletzung, Diabetes mellitus, Psoriasis, entzündliche Darmerkrankungen, Abstoßung eines Transplantats, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allergie und Asthma.
Besonders bevorzugt ist die entzündliche Arthritis rheumatoide Arthritis.
Es ist außerdem bevorzugt, dass die entzündliche demyelinisierende Erkrankung multiple Sklerose ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Antagonisierung eines C-C-Chemokin-Rezeptors 1 in einem Individuum. Ebenfalls bereitgestellt wird eine erfindungsgemäße Verbindung zur Verwendung bei an einem menschlichen oder tierischen Körper durchgeführten Therapie- oder Diagnoseverfahren.
Der hier verwendete Ausdruck "pathogene Leukozytenstärkung, -aktivierung oder -stärkung und -aktivierung" betrifft Leukozytenstärkung (z.B. Anreicherung von Leukozyten an einer Stelle von Entzündung oder Verletzung) und/oder Aktivierung (z.B. einen physiologischen Zustand, bei dem Leukozyten Effektorfunktionen durchführen), die zu den Zuständen, Prozessen oder Ergebnissen der zu behandelnden Erkrankung oder Störung beitragen. In einem von multipler Sklerose befallenen Individuum wird z.B. die Stärkung und/oder Aktivierung von T-Zellen im zentralen Nervensystem als "pathogene Leukozytenstärkung, pathogene Leukozytenaktivierung oder pathogene Leukozytenstärkung und -aktivierung" betrachtet, weil gestärkte und aktivierte T-Zellen zur Demyelinisierungs-Charakteristik dieser Erkrankung beitragen. Auf ähnliche Weise wird in einem mit rheumatoider Arthritis befallenen Individuum die Stärkung und/oder Aktivierung von T-Zellen in Gelenken (z.B Synovialgewebe oder -fluid) als "pathogene Leukozytenstärkung, pathogene Leukozytenaktivierung oder pathogene Leukozytenstärkung und -aktivierung" betrachtet, weil gestärkte und aktivierte T-Zellen zur Gewebszerstörungs-Charakteristik von rheumatoider Arthritis beitragen.
Erkrankungen und Störungen, die durch eine pathogene Leukozytenstärkung, pathogene Leukozytenaktivierung oder pathogene Leukozytenstärkung und -aktivierung charakterisiert sind, die nach den hier beschriebenen Methoden behandelt werden können, umfassen z.B. akute und chronische entzündliche Störungen, charakterisiert durch die Gegenwart von CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4), CCL14 (HCC-1), CCL15 (Lkn-1) und/oder CCL23 (MPIF-1) reaktive Zellen, wie z.B. T-Zellen, Monozyten oder Eosinophile. Solche Erkrankungen oder Störungen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, entzündliche Arthritis (z.B. rheumatoide Arthritis}, entzündliche demyelinisierende Erkrankung (z.B. multiple Sklerose), Atherosklerose, Arteriosklerose, Restenose, Ischämie/Reperfusions-Verletzung, Diabetes mellitus (z.B. Typ 1 Diabetes mellitus), Psoriasis, entzündliche Darmerkrankungen, wie z.B. ulerative Colitis und Crohn's-Erkrankung, Abstoßen (akut oder chronisch) von transplantierten Organen und Geweben (z.B. akute Transplantatabstoßung, chronische Transplantatabstoßung), Transplantat-Wirt-Erkrankung, sowie Allergien und Asthma. Andere mit aberrierender Leukozytenstärkung und/oder -aktivierung verbundene Erkrankungen, die mit den hier beschriebenen Methoden behandelt (einschließlich einer prophylaktischen Behandlung) werden können, sind entzündliche Erkrankungen, die mit einer viralen (z.B. Human Immunodeficiency Virus (HIV)), bakteriellen oder Fungus-Infektion verbunden sind, wie z.B. AIDS-assoziierte Encephalitis, AIDS-verwandte makulopapulare Hauteruption, AIDS-verwandte interstitielle Pneumonie, AIDS-verwandte Enteropathie, AIDS-verwandte periportale Leberentzündung und AIDS-verwandte Glomeru lonephritis. Das Verfahren umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge einer hier beschriebenen Verbindung (d.h. einer oder mehrerer Verbindungen) an ein Individuum, das eine Behandlung benötigt.
Der hier verwendete Ausdruck "entzündliche demyelinisierende Erkrankung" betrifft akute und chronische entzündliche Erkrankungen, die durch Demyelinisierung des zentralen Nervensystemgewebes charakterisiert sind. Die entzündliche demyelinisierende Erkrankung kann eine akute entzündliche demyelinisierende Erkrankung sein, z.B. eine akute disseminierte Enzeophalomyelitis, Guillain-Barre-Sydrom oder akute hämorrhagische Leukoenzeophalitis. In anderen Ausführungsformen kann die entzündliche demyelinisierende Erkrankung eine chronische entzündliche demyelinisierende Erkrankung sein, z.B. multiple Sklerose, chronische entzündliche demyelinisierende Polyradiculoneuropathie.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von multipler Sklerose bereit. Die Manifestation von MS ist variabel, und der klinische Verlauf von MS kann in vier Kategorien unterteilt werden: rückfallend-remittierend, primär-progressiv, sekundär-progressiv und progressiv-rückfallend. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann verwendet werden, um MS zu behandeln, die bei jedem der festgestellten klinischen Verläufe vorhanden ist. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann deshalb einem Patienten mit einem progressiven Verlauf von MS verabreicht werden, um die Progression der neurologischen Verschlechterung zu verzögern oder zu verhindern. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann auch einem Individuum mit rückfallend-remittierender, sekundär-progressiver oder progressiv-rückfallender MS verabreicht werden, um einen Rückfall (z.B. einen akuten Anfall) zu inhibieren. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann z.B. einem Individuum mit rückfallender-remittierender MS während der remittierenden Phase der Erkrankung verabreicht werden, um einen Rückfall zu verhindern oder zu verzögern. Der hier verwendete Ausdruck "entzündliche Arthritis" bezieht sich auf solche Gelenkerkrankungen, bei denen das Immunsystem eine Entzündung im Gelenk verursacht oder verschlimmert und umfasst rheumatoide Arthritis, juvenile rheumatoide Arthritis und Spondyloarthropathien, wie z.B. Morbus Bechterev, reaktive Arthritis, Reiter-Syndrom, Arthropathia psoriatika, Spondylitis psoriatica, enteropathische Arthritis, enteropatische Spondylitis, juvenil-beginnende Spondyloarthropathie und undifferenzierte Spondyloarthropathie. Entzündliche Arthritis ist im allgemeinen durch eine Infiltration des Synovialgewebes und/oder des Synovialfluid durch Leukozyten charakterisiert.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von rheumatoider Arthritis bereit.
Ein "Individuum" ist vorzugsweise ein Vogel oder ein Säuger, wie z.B. ein Mensch (Homo sapiens), kann aber auch ein Tier sein, das eine veterinärmedizinische Behandlung benötigt, z.B. ein Haustier (z.B. Hunde, Katzen und dergleichen), Tiere auf dem Bauernhof (z.B. Kühe, Schafe, Geflügel, Schweine, Pferde und dergleichen) und Laboratoriumstiere (z.B. Ratten, Mäuse, Meerschweinchen oder dergleichen).
Eine "wirksame Menge" einer Verbindung ist eine Menge, die das Binden von Chemokin an einen Rezeptor (z.B. CCR1) inhibiert und dadurch einen oder mehrere Prozesse, die durch das Binden in einem Individuum mit einer mit pathogener Leukozytenstärkung, pathogener Leukozytenaktivierung oder pa thogener Leukozytenstärkung und -aktivierung verbundenen Erkrankung vermittelt sind. Beispiele für solche Prozesse umfassen Leukozytenwanderung, Integrinaktivierung, vorübergehendes Ansteigen der Konzentration von intrazellulärem freiem Calcium [Ca²⁺]_i und Granulatfreisetzung von proinflammatorischen Mediatoren. Eine "wirksame Menge" einer Verbindung kann eine gewünschte therapeutische und/oder prophylaktische Wirkung erzielen, wie z.B. eine Menge, die zur Vorbeugung oder Abnahme der mit einer mit pathogener Leukozytenstärkung, pathogener Leukozytenaktivierung oder pathogener Leukozytenstärkung und -aktivierung assoziierten Erkrankung führt.
Die Menge der dem Individuum verabreichten Verbindung wird von der Art und der Schwere der Erkrankung und von den Merkmalen des Individuums, wie z.B. allgemeine Gesundheit, Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Arzneimitteltoleranz, abhängen. Sie wird auch vom Grad der Schwere und der Art der Erkrankung abhängen. Ein Fachmann auf diesem Gebiet wird dazu fähig sein, abhängig von diesen und anderen Faktoren die geeignete Dosis zu bestimmen. Ein Antagonist der Chemokin-Rezeptor-Funktion kann auch in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln verabreicht werden, wie z.B. Theophyllin, β-adrenergischen Bronchoditatoren, Corticosteroiden, Antihistaminen, antiallergischen Mitteln, immunosuppressiven Mitteln (z.B. Cyclosporin A, FK-506, Prednison, Methylprednisolon), Hormonen (z.B. adrenocorticotropisches Hormon (ACTH)), Cytokinen (z.B. Interferonen (z.B. IFNβ-1a, IFNβ-1b)) und dergleichen.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem anderen therapeutischen Mittel verabreicht wird, kann die Verbindung und das Mittel auf eine Weise verabreicht werden, die eine Überlappung der pharmakologischen Wirksamkeit ergibt, z.B. gleichzeitig oder hinter einander.
Die Verbindung kann auf irgendeinem geeigneten Weg verabreicht werden, einschließlich von z.B, oral in Kapseln, Suspensionen oder Tabletten oder durch parenterale Verabreichung. Eine parenterale Verabreichung kann z.B. umfassen eine systemische Verabreichung, wie z.B. durch intramuskuläre, intravenöse, subkutane oder intraperitoneale Injektion. Die Verbindung kann auch oral (z.B. dietätisch), transdermal, topisch, durch Inhalation (z.B. intrabronchial, intranasal, orale Inhalation oder intranasale Tropfen) oder rektal, abhängig von der Erkrankung oder dem zu behandelnden Zustand, verabreicht werden. Eine orale oder parenterale Verabreichung sind die bevorzugten Verabreichungsarten. Die Verbindung kann dem Indivuum als Teil einer pharmazeutischen oder physiologischen Zusammensetzung verabreicht werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann unter Verwendung geeigneter Assays bewertet werden, wie z.B. Rezeptorbindungsassays oder Chemotaxis-Assays. Wie in den Beispielen beschrieben, wurden z.B. kleine Molekül-Antagonisten der MIP-1α-Bindung unter Verwendung von THP-1-Zellmembranen identifiziert. Spezifisch wurde ein Rezeptorbindungsassay mit einem hohen Durchsatz, der ¹²⁵I-MIP-1α-Binden an THP-1-Zellmembranen registriert, verwendet, um kleine Molekül-Antagonisten zu identifizieren, die das Binden von MIP-1α blockieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch aufgrund ihrer Fähigkeit, die durch Binden eines Chemokins (z.B. CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4), CCL14 (HCC-1), CCL15 (Lkn-1), CCL23 (MPIF-1)) an seinen Rezeptor (CCR-1) ausgelösten Aktivierungsstufen zu inhibieren, wie z.B. Chemotaxis, Integrinaktivierung und Granulatmediatorfreisetzung, identifiziert werden. Sie können auch aufgrund ihrer Fähigkeit Chemokin (z.B. CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4), CCL14 (HCC-1), CCL15 (Lkn-1), CCL23 (MPIF-1))-induzierte Chemotaxis. von z.B. I-IL-60-Zellen, T-Zellen, peripheren mononuklearen Blutzellen oder Eosinophilen zu blockieren, identifiziert werden.
BEISPIELE Schema 1
Schema 2
Schema 3
Beispiel 1
(S)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure
Stufe 1: 3,3-Dimethyl-4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu einem trockenen 2 1-Zweihalsrundkolben, der mit einem Magnetrührer, einem Kühler und einem großen 10°C-Wasserbad versehen war, wurde 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (125 g, 628 mMol) und wasserfreies Tetrahydrofuran (1 l) zugegeben. Zur resultierenden gelben Lösung wurde Methyliodid (85 ml, 1365 mMol) zugegeben. Dann wurde, während 30 Minuten, portionsweise Natrium-t-butoxid (150 g, 1560 mMol) zugegeben. Es wurde eine exotherme Reaktion festgestellt, insbesondere am Beginn der Zugabe. Die Reaktionsmischung erwärmte sich bis zum schwachen Rückfluss, und die Rate wurde durch die Zugabegeschwindigkeit der Base kontrolliert. Die Mischung wurde zusätzliche 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde mit NH₄Cl/Wasser (500 ml) behandelt und mit Ether (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und durch einen kurzen Silikagelpropfen filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das resultierende gelbe Öl begann zu kristallisieren. Es wurde über Nacht unter Hochvakuum belassen. Die Mischung wurde in Hexan (50 bis 100 ml) aufgeschlämmt und 1 Minute lang beschallt. Der gelbe Feststoff wurde mittels Filtration gewonnen und mit Hexan (100 ml) gewaschen. Die erste Charge an 3,3-Dimethyl-4-oxo-piperidin-1- carbonsäure-tert-butylester ergab einen gelben Feststoff (siehe die Herstellung von (37) in Vice, S. et al., J. Org. Chem., 66: 2487-2492 (2001)).
¹H-NMR (CDCL₃, 300 MHz) δ: 1,13 (s, 6H), 1,49 (s, 9H), 2,49 (t, 2H), 3,43 (br s, 2H), 3,73 (t, 2H)
Stufe 2: 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
Ein 2 l-Zweihalsrundkolben wurde mit zwei 125 ml-Tropftrichtern und einem Rührstab ausgerüstet. Die Anordnung wurde unter trockenem Stickstoff flammgetrocknet. Der Kolben wurde mit THF (700 ml) und 4-Bromchlorbenzol (33,7 g, 176 mMol, 2,5 Äq.) beladen. Die resultierende Lösung wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Acetonbad gekühlt. In einen der Tropftrichter wurde Butyllithium (2,5 M in Hexan, 70 ml, 175 mMol, 2,5 Äq.) über eine Kanüle zugegeben. Die Butyllithiumlösung wurde langsam zur kalten THF-Lösung während 1 Stunde zugegeben. Das Rühren wurde zusätzliche 0,5 Stunden fortgesetzt und ergab eine weiße Suspension. Eine Lösung von 3,3-Dimethyl-4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (16,0 g, 70,5 mMol, 1 Äq.) in THF (100 ml) wurde hergestellt und zur Reaktionsmischung über den zweiten Tropftrichter während 1,75 Stunden zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei –78°C 2 Stunden lang gerührt, wonach die Reaktion mittels TLC-Analyse als im wesentlichen vollständig erschien. Gesättigte wässerige NH₄Cl (150 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Wasser (150 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 + 1 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der feste Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben und filtriert. Der Überstand wurde aufkonzentriert und mit Ether verrieben. Der resultierende Überstand wurde dann mit Ether/Petrolether verrieben. Die resultierenden Feststoffe wurden vereinigt und ergaben 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als gebrochen weißen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 0,82 (s, 6H), 1,34-1,44 (m, 2H), 1,49 (s, 9H),, 2,67 (ddd, 1H), 3,10-3,70 (m, 3H), 4,00-4,30 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,39 (d, 2H)
Stufe 3: 4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol
Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (10,42 g, 30,7 mMol) in Methylenchlorid (300 ml) wurde langsam Trifluoressigsäure (60 ml) während 1,25 Stunden zugegeben. Die resultierende gelbe Lösung wurde bei 0°C zusätzliche 1,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand in Ethylacetat (1,2 1) gelöst und mit wässerigem Natriumhydroxid (1 N, 150 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit zusätzlichem Methylacetat (200 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden dann mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der resultierende feste Rückstand wurde mit Ether verrieben und ergab 4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol als gebrochen weißen Feststoff.
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ: 0,73 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 1,42 (ddd, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,61 (ddd, 1H), 2,91 (br dd, 1H), 3,08-3,19 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H) MS m/z: 240 (M + 1)
Stufe 4: (S)-4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol
Ein reiner 5 l-Dreihalskolben wurde mit einem Überkopfrührer ausgestattet und mit Stickstoff 20 Minuten lang gespült. Racemisches 4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol (202 g, 843 mMol), L-(+)-Weinsäure (114 g, 759 mMol) und 4040 ml einer 9:1-Butanon:Wasser-Mischung wurden dem Kolben zugegeben. Die Mischung wurde auf Rückfluss erhitzt. Wasser (202 ml) wurde portionenweise während 45 Minuten zugegeben (Verhältnis von Butanol zu Wasser: 6:1), um die feste Mischung vollständig zu lösen. Der Rückfluss wurde zusätzliche 45 Minuten lang fortgesetzt, die Wärmequelle dann abgedreht und der Kolben langsam auf Raumtemperatur über Nacht abkühlen gelassen. Feststoffe wurden durch Saugfiltration entfernt und ca. 3 Tage lang im Vakuum getrocknet und ergaben das S-Enantiomer als L-(+)-Tartratsalz, das zwischen 1 M NaOH und Methylenchlorid (Salzlösung-gewaschen und Natriumsulfat-getrocknet) verteilt wurde und die freie Base ergab.
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ: 0,73 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 1,42 (ddd, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,61 (ddd, 1H), 2,91 (br dd, 1H), 3,08-3,19 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H) MS m/z: 240 (M + 1)
Stufe 5: 5-Cyclopropyl-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b[pyridin-5-ol
Ein trockener 2 l-Dreihalsrundkolben wurde mit einem Magnetrührer, einem Glasstopfen, einer Gummimembran und einem Argoneinlass versehen. Unter einer Argonatmosphäre wurden 50,0 g 5,11-Dihydro[1]benzoxepino[3,4-b]pyridin-5-on (hergestellt nach der Methode von Inoue et al., Synthesis 1:113-116 (1997), (0,24 Mol)) und 500 ml trockenes Tetrahydrofuran zum Kolben zugegeben und der Kolben mit einem Eisbad gekühlt. Eine frisch hergestellte Cyclopropylmagnesiumbromidtetrahydrofuran-Lösung (50,0 g Cyclopropylmagnesiumbromid wurden aus Cyclopropylbromid (0,41 Mol) und 12,0 g Magnesiumspänen (0,49 Mol) in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran hergestellt) wurde mittels einer Nadel während eines Zeitraums von 5 Minuten eingeführt. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde langsam in 500 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegossen, die Mischung wurde mit zwei 300 ml-Portionen von Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 300 ml gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Lösung wurde mittels wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft (Wasserstrahlpumpenvakuum, ca. 30°C). Zum verbleibenden Feststoff wurden 150 ml einer 1:1(Vol./Vol.)-Hexan-Ethylacetat-Mischung zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang beschallt, filtriert und mit einer 1:1(Vol./Vol.)-Hexan-Ethylacetat-Mischung gewaschen und ergab die Titelverbindung als schwach gelben Feststoff.
Stufe 6: 5-(3-Brompropyliden)-5,11-dihydro[1]benzoxepino]23,-b]pyridin
Zu einem 2 l-eiförmigen Kolben mit einem Magnetrührstab wurden 75,0 g 5-Cyclopropyl-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin-5-ol (0,30 Mol) und 75 ml Essigsäure zugegeben. Die Lösung wurde mit Wasser (ca. 10°C) gekühlt und 120 ml einer 47%igen wässerigen Bromwasserstoffsäure während eines Zeitraums von 5 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 60°C erwärmt, 1 Stunde lang gerührt und auf ca. 200 ml eingedampft (Wasserstrahlvakuum, ca. 50°C): Die Reaktionsmischung wurde in 1500 ml gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat gegossen, die Mischung mit zwei 800 ml-Anteilen Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 500 ml gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Lösung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft (Wasserstrahlvakuum, ca. 30°C). Der ölige Rückstand wurde an 500 g Silikagel 60 durch Elution mit 5:1- bis 4:1-(Vol./Vol.)-Hexan-Ethylacetat-Mischung chromatographiert. Das Eluat wurde eingedampft und ergab die Titelverbindung als schwach gelbes Öl.
Stufe 7: 7-Acetyl-5-(3-brompropyliden)-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-b]pyridin
Ein trockener 3 l-Dreihalsrundkolben wurde mit einem Magnetrührstab, einem Glasstöpsel, einer Gummimembran und einem Argoneinlass ausgestattet. Unter einer Argonatmosphäre wurden 94,0 g 5-(3-Brompropyliden)-5,11-dihydro[1]benzoxepino[2,3-n]pyridin (0,30 Mol) und 900 ml trockenes Dichlormethan dem Kolben zugegeben und der Kolben mit einem Eisbad gekühlt. Zur Lösung wurden langsam 78,5 g Aluminiumchlorid (0,83 Mol) zugegeben und dann 17,8 ml Acetylchlorid (0,25 Mol), und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 1500 g Eis gegossen und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit drei 400 ml-Portionen von Ethylacetat extrahiert. Die Dichlormethanschicht und die organischen Extrakte wurden vereinigt und hinter einander mit 1 l gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und 1 l gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Lösung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft (Wasserstrahlvakuum, 30°C). Der ölige Rückstand wurde an 800 g Silikagel 60 durch Elution mit 5:1- bis 1:1-(Vol./Vol.)-Hexan-Ethylacetat-Mischung chromatographiert. Das Eluat wurde eingedampft und ergab die Titelverbindung als blass gelben Feststoff.
Stufe 8: (S)-1-(5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden]-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl)ethanon
Zu einer Suspension von (S)-4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol (5,50 g, 22,94 mMol) in Acetonitril (200 ml) und Wasser (50 ml) wurde Kaliumcarbonat (7,17 g, 51,9 mMol) zugegeben und danach festes 1-[5-(3-Brompropyliden)-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl]ethanon (6,30 g, 17,3 mMol). Die heterogene Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, auf 50°C erwärmt und 13 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Acetonitril wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (750 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der rohe Rückstand wurde mittels Silikagelchromatographie (3:1 Ethylacetat:Hexane) gereinigt und ergab (S)-1-(5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl)ethanon als ein gebrochen weißen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,6-0,9 (6H, d), 1,2-1,6 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,8 (2H, d), 5,3 (2H, brs), 6,25 (1H, t), 6,85 (1H, d), 7,27-7,4 (6H, m), 7,6-7,8 (2H, m), 8,0 (1H, d), 8,5 (1H, d) MS m/z: 517 (M + 1)
Stufe 9
Das Produkt der Stufe 8 (500 mg, 0,969 mMol), NaOH (2 M in Wasser, 4,84 mMol, 2,42 ml), Natriumhypochlorit (4% verfügbares Chlor, 3,6 mMol) und DME (10 Volumina, 5 ml) wurden in einen 25 ml-Rundkolben gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach 12 Stunden wurde Natriumbisulfit (5 ml, gesättigte wässerige Lösung) zugegeben und die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (4 × 5 ml) extrahiert; die organischen Schichten wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft und ergaben 500 mg (96% Ausbeute) eines gelben Feststoffs. Der Feststoff wurde in Wasser (20 Volumina, 10 ml) gelöst und mit Essigsäure auf pH 6,15 angesäuert. Beim Ansäuern wurde ein cremefarbener Feststoff ausgefällt; der Feststoff wurde filtriert und ca. 2 Tage lang in einen Vakuumofen gegeben und ergab die Titelverbindung.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 0,75 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 1,63 (d, 1H), 2,49-2,66 (m, 2H), 2,70-2,89 (m, 2H), 2,99-3,23 (m, 5H), 5,10-5,50 (brs, 2H), 6,15 (t, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,71-7,81 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,45 (d, 1H) MS m/z: 519 (M + 1)
Beispiel 2
(R)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d)cyclohepten-7-carbonsäure
Teil 1: (R)-4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol
Racemisches 4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol (0,500 g, 2,086 mMol) wurde in einem Minimum von heißem Isopropylalkohol (ca. 5 ml) gelöst. Die heiße Lösung wurde durch einen Baumwollpfropfen filtriert und zu einer Lösung von (1S)-(+)-10-Camphersulfonsäure (0,484 g, 2,086 mMol) in Isopropylalkohol (ca. 3 ml) übertragen. Die Mischung wurde einige Minuten lang stark gerührt, während dessen sich ein dicker Niederschlag bildete, und während 0,25 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Feststoffe wurden durch Saugfiltration entfernt und im Vakuum getrocknet. Das trockene Salz wurde in heißem Isopropylalkohol (50 ml) gelöst, über ein Baumwollpfropfen filtriert und langsam ungestört über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Feststoffe, die sich beim Abkühlen bildeten (95 mg, 19% Theorie), wurden durch Saugfiltration entfernt und erwiesen sich durch analytische HPLC als enantiomerisch rein. Das Salz wurde in Ethylacetat suspendiert und mit Natriumhydroxid (1 N} neutralisiert. Die homogene organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und getrocknet und ergab R-4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol.
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ: 0,73 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 1,42 (ddd, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,61 (ddd, 1H), 2,91 (br dd, 1H), 3,08-3,19 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H) MS m/z: 240 (M + 1)
Teil 2
Die Verbindung wurde im wesentlichen wie in den Stufen 5 bis 9 des Beispiels 1 hergestellt, aber (S)-4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol durch (R)-4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol ersetzt.
Beispiel 3
Racemisches 5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure
Das racemische Material wurde im wesentlichen wie in den Stufen 5 bis 9 des Beispiels 1 beschrieben hergestellt, aber (S)-4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol durch racemisches 4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol ersetzt.
Beispiel 4
THP-1-Zellmembran-Herstellung und Bindungsassay
Aus THP-1-Zellen (ATCC. #TIB202) wurden Membranen hergestellt. Die Zellen wurden durch Zentrifugieren gewonnen, zweimal mit PBS (Phosphat-gepufferter Salzlösung) gewaschen und die Zellpellets wurden bei –70 bis –85°C eingefroren. Das eingefrorene Pellet wurde in eiskaltem Lysepuffer, bestehend aus 5 mM HEPES (N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure), pH 7,5, 2 mM EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), 5 μg/ml von jeweils Aprotinin, Leupeptin und Chymostatin (Protease-Inhibitoren) und 100 μg/ml PMSF (Phenylmethansulfonylfluorid – auch ein Protease-Inhibitor) bei einer Konzentration von 1 bis 5 × 10⁷-Zellen/ml aufgetaut. Dieses Verfahren ergibt eine Zell-Lyse. Die Suspension wurde gut gemischt, um das gesamte gefrorene Zellpellet zu resuspendieren. Die Kerne und die Zelltrümmer wurden durch Zentrifugieren bei 400 × g während 10 Minuten bei 4°C entfernt. Der Überstand wurde in ein frisches Rohr überführt, und die Membranfragmente wurden durch Zentrifugieren bei 25.000 × g während 30 Minuten bei 4°C gewonnen. Der Überstand wurde abgesaugt, und das Pellet in Gefrierpuffer, bestehend aus 10 mM HEPES pH 7,5, 300 mM Sucrose, 1 μg/ml von jeweils Aprotinin, Leupeptin und Chymostatin, und 10 μg/ml PMSF (ca. 0,1 ml pro jeweils 10⁸ Zellen) resuspendiert. Alte Klumpen wurden unter Verwendung eines Minihomogenisators gelöst und die totale Proteinkonzentration unter Verwendung eines Proteinassay-Kits (Bio-Rad, Hercules, CA, kat # 500-0002) bestimmt. Die Membranlösung wurde dann in aliquote Teile geteilt und bei –70 bis –85°C bis zur Verwendung eingefroren.
Die Bindungsassays verwendeten die vorstehend beschriebenen Membranen. Membranprotein (2 bis 20 μm Gesamt-Membranprotein) wurde mit 0,1 bis 0,2 nM ¹²⁵I-markiertem MIP-1α mit oder ohne unmarkiertem Kompetitor (MIP-1α) oder verschiedenen Konzentrationen an Verbindungen inkubiert. Die Bindungsreaktionen wurden in 60 bis 100 μl eines Bindungspuffers, bestehend aus 10 mM HEPES, pH 7,2, 1 mM CaCl₂, 5 mM MgCl₂ und 0,5% BSA (Rinderserumalbumin) 60 Minuten lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Bindungsreaktionen wurden durch Ernten der Membranen durch rasche Filtration über Glasfaserfilter (GF/B oder GF/C, Packard), die in 0,3% Polyethylenimin vorgetränkt waren, beendet. Die Filter wurden mit ca. 600 μl Bindungspuffer, enthaltend 0,5 M NaCl, gewaschen, getrocknet, und die Menge der gebundenen Radioaktivität wurde mittels Szintillationszählung bestimmt. Die Aktivitäten der Testverbindungen sind in der Tabelle angegeben.
Beispiel 5
In Vivo-Wirksamkeitsmodell
Ein Tiermodell einer Neutrophilenstärkung in Reaktion auf MIP-1α wurde verwendet, um die biologische/pharmakodynamische Aktivität der Verbindungen zu ermitteln. Die Verbindungen wurden 30 Minuten vor intradermalen Injektionen von Mäuse-MIP-1α (100 pMol/Stelle) oder Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) weiblichen Hartley-Meerschweinchen oral verabreicht (die Dosis lag im Bereich von ca. 0,5 mg/kg bis ca. 5,0 mg/kg). 5 Stunden später wurden Haut-Stanzbiopsien genommen und für Myeloperoxidase(MPO)-Messungen aufgearbeitet. MPO-Aktivität wurde als Indikator für Neutrophilenstärkung an der Injektionsstelle verwendet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle angegeben.
Beispiel 6
(S)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure
Beispiel 7
(R)-5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure
Beispiel 8
Racemische 5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-carbonsäure
Bezugsbeispiel
Das Bezugsbeispiel wurde wie in WO 01/09138 beschrieben hergestellt.
Tabelle
Die in der Tabelle angegebenen Werte zeigen, dass die Beispiele 1 und 3 eine größere orale Bioverfügbarkeit und -wirksamkeit im Vergleich zu der strukturell verwandten Verbindung des Bezugsbeispiels aufweisen. Beispiele 1 und 3 zeigten außerdem im Vergleich zu strukturell verwandten Verbindungen, wenn an anderen G-Protein-gekuppelten Rezeptoren und Ionenkanälen geprüft, eine größere Selektivität.

Claims

Verbindung der Formel
oder eines N-Oxids davon oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon, worin R¹ Halogen ist.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
oder ein physiologisch annehmbares Salz davon, worin R¹ Halogen ist.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
oder ein physiologisch annehmbares Salz davon, worin R¹ Halogen ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R¹ ausgewählt ist aus Chlor, Fluor und Brom.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R¹ Chlor ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine in einem der vorhergehenden Ansprüche definierte Verbindung und einen physiologisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelträger aufweist.
Verwendung einer in einem der Ansprüche 1 bis 5 definierten Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die gekennzeichnet ist durch pathogene Leukozytenverstärkung, pathogene Leukozytenaktivierung oder pathogene Leukozytenverstärkung und -aktivierung.
Verwendung einer in einem der Ansprüche 1 bis 5 definierten Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer akuten oder chronischen entzündlichen Erkrankung.
Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, worin die Erkrankung ausgewählt ist aus entzündlicher Arthritis, entzündlicher demyelinisierenden Erkrankung, Athero sklerose, Arteriosklerose, Restenose, Ischämie/Reperfusion-Schädigung, Diabetes mellitus, Psoriasis, entzündlichen Darmerkrankungen, Transplantatabstoßung, Transplantat/Wirt-Reaktion, Allergie und Asthma.
Verwendung nach Anspruch 9, worin die entzündliche Arthritis rheumatoide Arthritis ist.
Verwendung nach Anspruch 9, worin die entzündliche demyelinisierende Erkrankung Multiple Sklerose ist.
Verwendung einer in einem der Ansprüche 1 bis 5 definierten Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Antagonisierung eines C-C Chemokin-Rezeptors 1 in einem Individuum.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Verwendung in einem am menschlichen oder tierischen Körper durchgeführten Therapie- oder Diagnoseverfahren.