DE60306711T2

DE60306711T2 - Verfahren und Vorrichtung zur Sammlung von physiologischen Proben

Info

Publication number: DE60306711T2
Application number: DE60306711T
Authority: DE
Inventors: Vadim San Jose Yuzhakov; Devin Mcallister; Lorin Scotts Valley Olson; Koon-wah Sunnyvale Leong; Maria San Jose Teodorczyk
Original assignee: LifeScan Inc
Current assignee: LifeScan Inc
Priority date: 2002-05-09
Filing date: 2003-05-08
Publication date: 2007-07-12
Anticipated expiration: 2023-05-09
Also published as: JP2004000600A; HK1057984A1; CA2428349A1; SG115538A1; IL155348A0; CN1456888A; KR100854255B1; PT1360933E; TW200408371A; US20030212344A1; EP1360933B1; KR20030087949A; TWI283570B; EP1360933A1; ATE332667T1; DE60306711D1; ES2268287T3; RU2003113551A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung bezieht sich auf die Gewinnung physiologischer Proben und die Bestimmung der sich dort befindenden Analytkonzentration.
ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
Die Bestimmung der Analytkonzentration in physiologischen Proben ist in der heutigen Gesellschaft von stets zunehmender Bedeutung. Solche Prüfungen werden bei einer Vielzahl von Anwendungen, darunter klinischen Labortests, Tests für Zuhause etc. verwendet, wo die Ergebnisse dieser Tests eine herausragende Rolle für die Diagnose und den Umgang mit einer Vielzahl von Krankheitsbildern spielen. Analyte, die von Interesse sind, umfassen Glukose bei der Behandlung von Diabetes, Cholesterin für die Überwachung von kardiovaskulären Krankheiten und dergleichen. Als Antwort auf die wachsende Bedeutung der Bestimmung der Analytkonzentration wurde eine Vielzahl an Protokollen zur Bestimmung der Analytkonzentration sowie Geräte für sowohl klinische Tests als auch für Test von Zuhause aus entwickelt.
Um die Analytkonzentration in einer physiologischen Probe zu bestimmen, muß zunächst eine physiologische Probe gewonnen werden. Die Gewinnung der Probe bringt oft schwerfällige und komplizierte Geräte mit sich, die nicht einfach zu bedienen oder die in der Herstellung kostenaufwendig sind. Des weiteren kann das Prozedere zur Gewinnung der Probe schmerzvoll sein. So wird Schmerz oft in Zusammenhang mit der Größe der Nadel gebracht, die zur Gewinnung der physiologischen Probe benutzt wird, sowie mit der Tiefe, in die die Nadel eingeführt wird. Je nach Analyt und angewandtem Testverfahren wird oft eine relativ lange Einzelnadel oder dergleichen verwendet, um die erforderliche Probenmenge zu entnehmen.
Das Verfahren zur Bestimmung der Analytkonzentration umfaßt außerdem viele verschiedene Schritte. Zunächst wird eine Probe durch die Verwendung eines Mechanismus zum Durchstechen der Haut, zum Beispiel durch eine Nadel oder Lanzette, zugänglich gemacht, wobei der Zugang auch die Verwendung eines Probeaufnahmemechanismus, z.B. eines Kapillarrohres, beinhalten kann. Als nächstes muß die Probe weitergeleitet werden zu einem Testgerät, z.B. zu einem Teststreifen oder dergleichen, wobei der Teststreifen dann häufig in ein Gerät, das misst, wie zum Beispiel ein Meßgerät, eingebracht wird. Demzufolge werden die Schritte des Zugangs zur Probe, der Probengewinnung, der Übertragung der Probe auf einen Biosensor und die Messung der Analytkonzentration in der Probe häufig als separate, aufeinanderfolgende Schritte mittels verschiedener Geräte und Instrumente durchgeführt.
Aufgrund dieser Nachteile ist es nicht unüblich, daß Patienten, bei denen eine regelmäßige Überwachung eines Analytes erforderlich ist, bei der Selbstüberwachung einfach nicht folgen. Bei Diabetes zum Beispiel resultiert die Versäumnis, das eigene Glukoseniveau auf einer vorgeschriebenen Grundlage zu messen, in einem Fehlen von Informationen, die für die richtige Kontrolle des Glukoseniveaus notwendig sind. Nicht kontrollierte Glukoseniveaus können sehr gefährlich und sogar lebensbedrohlich sein.
Es wurden Versuche unternommen, ein Gerät mit einer Lanzette mit verschiedenen anderen Bauteilen, die bei dem Verfahren zur Bestimmung der Analytkonzentration eine Rolle spielen, zu kombinieren, um das Prüfungsverfahren zu vereinfachen. Zum Beispiel offenbart das US-Patent Nr. 6,099,484 ein Gerät zur Probengewinnung, welches eine Einzelnadel in Verbindung mit einem Federmechanismus, ein Kapillarrohr in Verbindung mit einem Schieber und einen Teststreifen umfaßt. Ein Analysator kann ebenso im Gerät angebracht werden, um die Probe zu analysieren. Dementsprechend wird die Einzelnadel zur Hautoberfläche durch Entspannen einer Feder und nachfolgendes Zurückziehen derselben durch eine andere Feder verlagert. Ein Schieber wird nun bewegt, um das Kapillarrohr in Verbindung mit der Probe zu bringen, dann wird der Schieber freigegeben, und die Flüssigkeit wird auf einen Teststreifen übertragen.
Die US-Patentschrift 5,820,570 offenbart eine Vorrichtung, die eine Basis mit einer Hohlnadel und einer Abdeckung mit einer Membran umfaßt, wobei die Basis und die Abdeckung an einem Gelenkpunkt miteinander verbunden sind. In einer geschlossenen Position steht die Nadel in Verbindung mit der Membran und Fluid kann durch die Nadel entnommen und auf die Membran der Abdeckung aufgebracht werden.
Alle oben beschriebenen Geräte und Techniken bergen gewisse Nachteile. Zum Beispiel sind die Geräte, die in den zuvor erwähnten Patenten offenbart wurden, kompliziert, wodurch die Handhabung erschwert und die Herstellungskosten erhöht werden. Des weiteren kann eine Ausgestaltung der Einzelnadel, so wie beschrieben, mit erhöhtem Schmerz einhergehen, da die Einzelnadel lang genug sein muß, um die erforderliche Probenmenge zu entnehmen. Ferner noch erfordern die Schritte der Aktivierung und des Herausziehens einer Nadel und dann der Aktivierung und Herausnahme eines Kapillarrohres im Hinblick auf das '484-Patent eine noch größere Einbeziehung des Anwenders und verringert die einfache Handhabung.
Als solches besteht ein kontinuierliches Interesse an der Entwicklung von neuen Geräten und Verfahren zur Bestimmung der Analytkonzentrationen in einer physiologischen Probe. Ein besonderes Interesse besteht in der Entwicklung von intergrierten Geräten und dazugehörigen Anwendungsverfahren, die effizient sind, minimale Schmerzen mit sich bringen, einfach zu bedienen sind und die zusammen mit unterschiedlichen Systemen zur Bestimmung der Analytkonzentration verwendet werden können. Bei der Herstellung solcher Geräte legt die vorliegende Erfindung indes besonderen Wert auf Aspekte in Zusammenhang mit der Herstellung und dem Vertrieb, wobei sie dem Verbraucher und auch dem Hersteller kostengünstigere und flexiblere Optionen anbietet.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Es werden Geräte, Systeme und Verfahren zum Durchstechen der Haut, zum Zugang und zur Gewinnung einer physiologischen Probe sowie zum Messen eines Merkmals der physiologischen Probe bereitgestellt. Die Geräte, die hier Gegenstand sind, umfassen mindestens eine Mikronadel oder ein Element zum Durchstechen der Haut, das an einem Teststreifen fixiert werden kann. Die betreffenden Teststreifen umfassen einen Biosensor, wobei das mindestens eine Element zum Durchstechen der Haut separat am Biosensor angebracht ist. Das Dokument WO 01/72220 offenbart ein solches Gerät.
Die bevorzugten Elemente der Erfindung zum Durchstechen der Haut weisen eine raumdefinierende Konfiguration auf, durch die beim Einführen in die Haut ein Raum oder Volumen in dem durchstochenen Gewebe erzweugt wird. Dieser Raum dient als Reservoir oder als Sammlungsbereich, in dem Körperflüssigkeit dazu veranlaßt wird, sich zu sammeln, während sich das Element zum Durchstechen der Haut in situ befindet. Ein Kapillarkanal oder eine Flüssigkeitsleitung, die sich vom Sammlungsbereich bis in den Teststreifen hinein erstreckt, überträgt die gewonnene Flüssigkeit, die sich im Sammlungsbereich befindet, zum Biosensor. Bei einigen Ausführungsformen stellt die raumdefinierende Konfiguration eine Aussparung in einer Oberfläche des Elementes zum Durchstechen der Haut dar. Solch eine Aussparung kann eine konkave Kon figuration besitzen. Bei anderen Ausführungsformen ist die raumdefinierende Konfiguration eine Öffnung, die sich quer zu einer Abmessung des Elementes zum Durchstechen der Haut erstreckt und die einen wesentlichen Anteil einer Breite oder einer diametralen Abmessung sowie einen wesentlichen Anteil einer Längenabmessung der Mikronadel einnimmt.
Im allgemeinen umfassen Teststreifen, die in Verbindung mit der Nadel oder den Lanzetten-Elementen der vorliegenden Erfindungen verwendet werden, elektrochemische oder photometrische/colorimetrische Sensoren. Auch andere Typen von Teststreifen können verwendet werden.
Nadeln oder Lanzetten-Elemente gemäß der vorliegenden Erfindung können an den Elementen des Teststreifens auf verschiedene Weisen befestigt sein. Sie können direkt befestigt werden, z.B. unter Verwendung eines Klebstoffes oder durch chemisches Schweißen oder Ultraschall-Schweißen. Alternativ dazu können mechanische Befestigungen über Heftklammern oder dergleichen angewandt werden.
Durch das derartige Erzeugen vollständiger Kombinationen aus Teststreifen/Lanzetten-Elementen entstehen zahlreiche Vorteile.
Die betreffenden Systeme umfassen einen oder mehrere betreffende Teststreifen-Geräte und ein Meßgerät für die Aufnahme eines Teststreifens und die Bestimmung eines Merkmales der Fluidprobe, z.B. der Konzentration von mindestens einem Analyt in der Probe, die durch den Biosensor des Teststreifens gewonnen wurde. Darüber hinaus sorgt ein solches Meßgerät auch für Mittel zur Aktivierung und Manipulieren des Teststreifens, wobei die Struktur zum Durchstechen dazu veranlaßt wird, die Haut zu durchstechen. Zusätzlich stellt das Meßgerät Mittel zum Speichern von einem oder mehreren betreffenden Teststreifen oder eine Kassette, die mehrere solcher Teststreifen enthält, bereit.
Ebenso werden Verfahren zur Benutzung der betreffenden Geräte bereitgestellt sowie Kits, die die betreffenden Geräte und/oder Systeme zur Durchführung der betreffenden Verfahren umfassen. Die betreffenden Geräte, Systeme und Verfahren sind insbesondere geeignet für die Gewinnung einer physiologischen Probe und die Bestimmung der sich darin befindenden Analytkonzentrationen und insbesondere der Glukosekonzentrationen im Blut, in Blutfraktionen oder in der interstitiellen Flüssigkeit. Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner Verfahren zur Herstellung der hier genannten Teststreifen-Geräte, bei denen eine Mikronadel oder ein Element zum Durchstechen der Haut an einer vollständigen/separaten Teststreifen-Einheit befestigt ist. Die betreffenden Herstellungsverfahren werden angewendet, um einzelne Teststreifen-Geräte oder mehrere solcher Teststreifen-Geräte auf einem Vlies, Film oder Blatt aus geeignetem Material herzustellen.
Diese und andere Aufgaben, Vorzüge und Merkmale der Erfindung werden für Fachleute bei der Lektüre der Einzelheiten zu den Verfahren und Systemen der vorliegenden Erfindung offensichtlich, welche untenstehend ausführlicher beschrieben werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Jede der folgenden Figuren veranschaulicht in Form eines Diagrammes Aspekte der vorliegenden Erfindung. Abwandlungen von der Erfindung, von den in den Figuren Gezeigten, werden in Betracht gezogen.
1 ist eine perspektivische Ansicht eines repräsentativen Meßgerätes, wie es in Verbindung mit Abwandlungen der vorliegenden Erfindung benutzt werden kann.
2A und 3A sind perspektivische Ansichten der Erfindung, wie sie in colorimetrischen Testgeräten Anwendung finden; 2B und 3B sind perspektivische Ansichten von Lanzetten-Elementen, die an Teststreifen durch Klebstoff oder mechanische Befestigungen anzubringen sind.
4A und 4B sind perspektivische Ansichten der Erfindung mit verdeckten Linien, wie sie in elektrochemischen Testgeräten verwendet werden, wobei Lanzetten-Elemente aus Kunststoff und Metall gezeigt werden.
5A ist eine auseinandergezogene perspektivische Ansicht einer alternativen Lanzetten-Konfiguration unter Verwendung von Dispersionskanälen; 5B ist eine perspektivische Ansicht der Bauteile aus 4A, die zusammengebaut von unten gezeigt werden.
6 ist eine perspektivische Ansicht eines alternativen Lanzetten-Elementes, ähnlich dem in 5A und 5B, aber in einem Niederquerschnitts-Format bereitgestellt.
7 ist eine perspektivische Ansicht eines weiteren Lanzetten-Elementes, wobei dieses mit einem eingefügten Dispersionsbereich arbeitet.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Bei der detaillierteren Beschreibung der Erfindung als in der obigen Kurzdarstellung werden zunächst colorimetrische und elektrochemische Teststreifen-Sensoren beschrieben, gefolgt von der Diskussion der Merkmale und der Verwendung eines exemplarischen kombinierten Teststreifen-Meßgerätes sowie eines Lanzetten-Gerätes der vorliegenden Erfindung. Dem folgt die Art und Weise, durch die colorimetrische und elektrochemische Teststreifen in Verbindung mit Beispielen der vorliegenden Erfindung bereitgestellt werden. Dieser Beschreibung folgt die Offenbarung der verschiedenen alternativen Konfigurationen von Lanzetten-/Nadelelementen. Dann werden Herstellungsverfahren sowie Kits, die vorzugsweise die Elemente der vorliegenden Erfindung umfassen, beschrieben.
Bevor die vorliegende Erfindung ausführlich beschrieben wird, sollte jedoch klar sein, daß sich diese Erfindung nicht auf einzelne vorgetragene Variationen beschränkt, und desweiteren selbstverständlich davon abweichen kann. Die beschriebene Erfindung kann auf verschiedene Weisen abgewandelt werden und Ersetzungen durch Äquivalente können vorgenommen werden, ohne sich von der eigentlichen Wesensart und dem Bereich der Erfindung zu entfernen. Zusätzlich können verschiedene Modifikationen zur Anpassung an besondere Situationen, Materialien, Materialzusammensetzungen, Verfahren, Verfahrensakt(e) oder Schritt(e), Aufgabe(n), Wesensart oder Anwendungsbereiche Anwendung finden. All diese Modifikationen sollen innerhalb des Bereichs der hier aufgestellten Ansprüche zu bleiben. So ist die Beschreibung der Verwendung der Teststreifen des Typus des elektrochemischen und photometrischen Sensors nicht als eine Einschränkung beabsichtigt; Fachleute werden verstehen, daß die hier besprochenen Geräte, Systeme und Verfahren auch bei der Messung anderer physikalischer und chemischer Merkmale von biologischen Substanzen wie z.B. Blutgerinnungszeit, Cholesterin-Niveau im Blut etc. hilfreich sind.
Die hier aufgeführten Verfahren können in einer beliebigen Reihenfolge der aufgeführten Ereignisse ausgeführt werden, die logisch möglich ist, ebenso wie in der angegebenen Reihenfolge der Ereignisse. Des weiteren versteht es sich, daß dort, wo ein Bereich von Werten angegeben wird, jeder zwischen der oberen und unteren Grenze liegende Wert dieses Bereichs und jeder andere angegebene oder dazwischenliegende Wert dieses angegebenen Bereichs von der Erfindung umfaßt wird. Es ist ebenso vorgesehen, daß jedes optionale Merkmal der beschriebenen erfinderischen Variationen unabhängig oder in Kombination mit irgendeinem oder mehreren Merkmalen, die hier beschrieben werden, dargelegt und beansprucht wird.
Alle existierenden Sachverhalte, die hier erwähnt werden (z.B. Veröffentlichungen, Patente, Patentanwendungen und Hardware) sind in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme eingefügt, außer der Sachverhalt steht in Konflikt mit der vorliegenden Erfindung (in diesem Fall hat das hier Beschriebene Vorrang). Die Einzelheiten, auf die Bezug genommen wird, dienen ausschließlich ihrer Offenbarung vor dem Einreichungsdatum der vorliegenden Anwendung. Nichts hierin darf als Anerkenntnis ausgelegt werden, daß die vorliegende Erfindung keinen Rechtsanspruch auf ein Datum vor derartigem Material kraft einer vorhergehenden Erfindung hat.
Der Bezug auf einen einzelnen Gegenstand schließt die Möglichkeit mit ein, daß es mehrere gleiche Gegenstände gibt. Um es genauer auszudrücken: Die hier und in den angehängten Ansprüchen verwendeten Formen des Singulars wie "ein/e", "und", "besagte" und "der/die/das" umfassen auch den entsprechenden Plural, außer der Kontext weist klar auf etwas anderes hin. Es ist ferner zu beachten, daß die Ansprüche so formuliert sind, daß sie jedes optionale Element ausschließen. Als solches soll diese Erklärung als vorangehende Grundlage für die Verwendung einer solch exklusiven Terminologie wie „ausschließlich", „nur" oder einer „negativen" Begrenzung und dergleichen in Verbindung mit der Angabe von Elementen der Ansprüche dienen. Schließlich beachte man, daß außer bei anderweitigen Definitionen alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Fachbegriffe die gleiche Bedeutung haben, wie sie üblicherweise auch ein durchschnittlicher Fachmann auf dem Gebiet hat, zu dem diese Erfindung gehört.
Colorimetrische/Photometrische Abwandlungen des Sensors
Bei Testgeräten mit einem colorimetrischen oder photometrischen (hier austauschbar verwendet) Biosensor wird dieser bereitgestellt durch mindestens eine Matrix und/oder eine Membran zur Aufnahme einer Probe und eine Reagenzkomposition (in der Matrix oder Mem bran angeordnet) durch eine Gerüststruktur. Dort, wo sowohl eine Membran als auch eine Matrix bereitgestellt werden, wird die Membran im allgemeinen gegenüber der Gerüststruktur auf der Matrix angeordnet. Eine Membran umfaßt vorzugsweise Öffnungen oder Poren für die Aufnahme der Probe.
Bei einigen Ausführungsformen umfaßt der Sensor eine Membran, die mit einer Reagenzkomposition imprägniert ist, während eine Matrix die Reagenzkomposition enthält oder auch nicht. Häufig stellt die Matrix vorzugsweise einen Abscheidebereich für die verschiedenen Elemente des signalerzeugenden Systems bereit, nachfolgend beschrieben, so wie auch für das lichtabsorbierende oder chromogenische Produkt, das durch das signalerzeugende System erzeugt wird, d.h. durch den Indikator, und stellt ebenso eine Stelle für die Detektion des lichtabsorbierenden Produktes, das durch den Indikator des signalerzeugenden Systems erzeugt wird, bereit.
Eine Membran, die bereitgestellt wird, umfaßt eine Membran, die Fließeigenschaften eines wäßrigen Fluids aufweist und die genügend porös ist (d.h. genügenden Leerraum bereitstellt), damit chemische Reaktionen eines signalerzeugenden Systems stattfinden können. Idealerweise unterstützt die Porenstruktur der Membran nicht den Fluß der roten Blutzellen zur Oberfläche der Membran, die abgefragt wird (d.h. die Farbintensität, durch die ein Meßgegenstand in Korrelation zur Analytkonzentration gesetzt wird). Jede bereitgestellte Matrix hat oder hat keine Poren und/oder einen Porösitätsgradienten, d.h. die größeren Poren liegen näher oder im Bereich der Probengewinnung und die kleineren Poren befinden sich im Detektionsbereich.
Materialien, aus denen eine Membran hergestellt werden kann, variieren, darunter sind Polymere, z.B. Polysulfone, Polyamide, Zellulose oder saugfähiges Papier und dergleichen, bei denen das Material funktionalisiert ist oder nicht, um für die kovalente oder nicht kovalente Befestigung der verschiedenen Elemente des signalerzeugenden Systems zu sorgen. Bei einem Testgerät, das aus einem dünnen Membranmaterial hergestellt ist, braucht das Testgerät weniger als 1/2 μl aus der Probe, um einen ausreichend großen Bereich der Membran zu befeuchten, damit man eine gute optische Messung erhält.
Im Hinblick auf geeignete Matrizen wurde eine Vielzahl von unterschiedlichen Typen für die Benutzung in verschiedenen Prüfungen zur Analytdetektion entwickelt, wobei sich die Ma trizen hinsichtlich der Materialien, Größenabmessungen und dergleichen unterscheiden können, wobei repräsentative Matrizen jene, die in den US-Patentschriften Nr. 4,734,360; 4,900,666; 4,935,346; 5,059,394; 5,304,468; 5,306,623; 5,418,142; 5,426,032; 5,515,170; 5,526,120; 5,563,042; 5,620,863; 5,753,429; 5,573,452; 5,780,304; 5,789,255; 5,843,691; 5,846,486; 5,968,836 und 5,972,294 beschrieben sind, umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind; deren Offenbarungen sind im Wege der Bezugnahme eingefügt.
Wie auch immer konfiguriert, eines oder mehrere der Elemente des signalerzeugenden Systems des Biosensors produzieren ein detektierbares Produkt als Reaktion auf die Anwesenheit des Analytes, wobei das detektierbare Produkt verwendet werden kann, um die Menge des in der untersuchten Probe vorhandenen Analytes abzuleiten. Bei den betreffenden Teststreifen sind eines oder mehrere Elemente des signalerzeugenden Systems vorzugsweise verbunden (z.B. kovalent oder nicht kovalent angehängt an) mit mindestens einem Anteil der Matrix oder Membran (d.h. der Detektionsbereich) und bei vielen Ausführungsformen an im wesentlichen alle Bestandteile derselben.
Das signalerzeugendende System kann ein Analytoxidations-Signalerzeugungssystem umfassen. Mit dem Analytoxidations-Signalerzeugungssystem ist gemeint, daß beim Erzeugen des detektierbaren Signals, aus dem die Analytkonzentration in der Probe abgeleitet wird, das Analyt durch ein geeignetes Enzym oxidiert wird, um eine oxidierte Form des Analytes und eine entsprechende oder proportionale Menge des Hydrogenperoxids herzustellen. Das Hydrogenperoxid wird nun wiederum verwendet, um das detektierbare Produkt aus einer oder mehreren Indikatorverbindungen zu erzeugen, wobei die Menge des detektierbaren Produktes, das durch das Signalmesssystem erzeugt wird, d.h. das Signal, zu der Menge des Analytes in der anfänglichen Probe in Bezug gesetzt wird. Als solches können die Analytoxidations-Signalerzeugungssysteme, welche in den betreffenden Teststreifen vorhanden sind, auch korrekt als signalerzeugende Systeme auf der Basis von Hydrogenperoxid beschrieben werden.
Signalerzeugende Systeme auf Basis von Hydrogenperoxid umfassen ein Enzym, das das Analyt oxidiert und eine entsprechende Menge von Hydrogenperoxid herstellt, wobei mit der entsprechenden Menge gemeint ist, daß die Menge des erzeugten Hydrogenperoxids proportional zu der Menge des Analytes ist, das in der Probe vorhanden ist. Die spezifische Beschaffenheit dieses ersten Enzyms hängt notwendigerweise von der Beschaffenheit des Analytes, das in der Probe untersucht wird, ab, ist jedoch im allgemeinen eine Oxidase oder Dehydrogenase. Als solches kann das erste Enzym Glukoseoxidase (bei der das Analyt die Glukose ist) oder Glukosehydrogenase unter Verwendung von entweder NAD oder PQQ als Ko-Faktor sein; Cholesterinoxidase (bei der das Analyt das Cholesterin ist), Alkoholoxidase (bei der das Analyt Alkohol ist), Laktatoxidase (wobei das Analyt das Laktat ist) und dergleichen. Andere oxidierende Enzyme für die Verwendung mit diesen oder anderen Analyten von Interesse sind den Fachleuten bekannt und können ebenso verwendet werden. Bei jenen bevorzugten Ausführungsformen, bei denen der Reagenz-Teststreifen für die Detektion der Glukosekonzentration konzipiert wurde, ist das erste Enzym Glukoseoxidase. Die Glukoseoxidase erhält man aus jeder geeigneten Quelle (z.B. eine natürlich vorkommende Quelle wie Aspergillus niger oder Penizillin oder rekombinant hergestellt).
Das zweite Enzym eines solchen signalerzeugenden Systems ist ein Enzym, das die Konversion einer oder mehrerer Indikatorverbindungen in ein nachweisbares Produkt in Anwesenheit des Hydrogenperoxids katalysiert, wobei die Menge des nachweisbaren Produktes, die durch diese Reaktion erzeugt wird, proportional zu der Menge des vorhandenen Hydrogenperoxids steht. Das zweite Enzym ist im allgemeinen eine Peroxidase, wobei geeignete Peroxidasen umfassen: Meerrettich-Peroxidase (HRP), Soja-Peroxidase, rekombinant hergestellte Peroxidase und synthetische Entsprechungen mit einer peroxidativen Aktivität und dergleichen. Siehe zum Beispiel Y. Ci, F. Wang; Analytica Chimica Acta, 233 (1990), 299–302.
Die bereitgestellte Indikatorverbindung oder die bereitgestellten Indikatorverbindungen sind vorzugsweise solche, die durch das Hydrogenperoxid in Anwesenheit der Peroxidase entweder ausgebildet oder zerlegt werden, um einen Indikatorfarbstoff zu erzeugen, der Licht in einem vorbestimmten Wellenlängenbereich absorbiert. Vorzugsweise absorbiert der Indikatorfarbstoff besonders stark bei einer Wellenlänge, die sich von der Wellenlänge unterscheidet, bei der die Probe oder das getestete Reagenz stark absorbiert. Die oxidierte Form des Indikators kann ein gefärbtes, schwach gefärbtes oder farbloses Endprodukt sein, das eine Farbveränderung der getesteten Seite der Membran zeigt. Das heißt, das getestete Reagenz kann auf das Vorhandensein von Glukose in einer Probe durch das Bleichen eines gefärbten Bereiches oder alternativ durch die Erzeugung von Farbe in einem farblosen Bereich hinweisen.
Indikatorverbindungen, die für die vorliegende Erfindung von Nutzen sind, umfassen sowohl einkomponentige als auch zweikomponentige chromogenische Substrate. Einkomponenten-Systeme umfassen aromatische Amine, aromatische Alkohole, Azine und Benzidine, wie zum Beispiel Tetramethyl Benzidin-HCI. Geeignete Zweikomponenten-Systeme umfassen solche, bei denen eine Komponente MBTH, ein MBTH-Derivat (siehe z.B. jene, die in EP-A-0 781 350 offenbart werden) oder 4-Aminoantipyrin ist und die andere Komponente ein aromatisches Amin, aromatischer Alkohol, konjugiertes Amin, konjugierter Alkohol oder aromatisches oder aliphatisches Aldehyd ist. Exemplarische Zweikomponenten-Systeme sind 3-Methyl-2-Benzothiazolinon Hydrazon Hydrochlorid (MBTH) in Kombination mit 3-Dimethylaminoben-Säure (DMAB); MBTH in Kombination mit 3,5-Dichloro-2-Hydroxybenzen-Sulfonsäure (DCHBS) und 3-Methyl-2-Benzothialzolinon-Hydrazon-N-Sulfonyl-Benzenesesulfonat-Monosodium (MBTHSB) in Kombination mit 8-Anilino-1-Naphthalen-Sulfonsäuren-Ammonium (ANS). Bei einigen Ausführungsformen wird das Farbstoff-Paar MBTHSB-ANS bevorzugt.
Bei weiteren Ausführungsformen von colorimetrischen Sensoren, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung benutzt werden können, können signalerzeugende Systeme verwendet werden, die ein mit Fluoreszenz nachweisbares Produkt (oder eine nachweisbare nicht fluoreszierende Substanz, z.B. in einem fluoreszierenden Hintergrund) wie jene, die bei Kiyohsi Zaitsu, Yosuke Ohkura, New fluorogenic substrates for Horseradish Peroxidase: rapid and sensitive assay for hydrogen peroxide and the Peroxidase, Analytical Biochemistry (1989) 109, 109–113 beschrieben werden, ausbilden. Beispiele für solche colorimetrischen Reagenz-Teststreifen, die geeignet sind für die Verwendung mit der vorliegenden Erfindung, umfassen solche, die in den US-Patentschriften Nr. 5,563,042; 5,753,452; 5,789,255, die hierin im Wege der Bezugnahme aufgenommen werden, beschrieben sind.
Abwandlungen des elektrochemischen Sensors
Anstelle der Verwendung eines wie oben beschriebenen colorimetrischen Sensors kann die vorliegende Erfindung auch mit einem elektrochemischen Sensor arbeiten. Typischerweise umfaßt ein elektrochemischer Sensor mindestens ein Paar entgegengesetzter Elektroden, auch wenn in der vorliegenden Erfindung elektrochemische Teststreifen mit planaren Elektroden verwendet werden können.
Dort, wo Streifen mit entgegengesetzten Elektroden verwendet werden, sind mindestens die Oberflächen der sich gegenüberliegenden Elektroden in einer Leitschicht wie aus Metall zusammengefaßt, wobei interessante Metalle Palladium, Gold, Platin, Silber, Iridium, rostfreier Stahl und dergleichen so wie auch Kohlenstoff (leitfähige Kohlenstofftinte) und mit Indium dotiertes Zinnoxid sind.
Eine Leitschicht wird vorzugsweise hergestellt durch Sputtern einer dünnen Gold-Schicht (Au) und die anderen durch Sputtern einer dünnen Schicht aus Palladium (Pd). Alternativ dazu können die Elektroden durch Siebdruck einer ausgewählten leitfähigen Struktur, einschließlich leitfähiger Zuleitungen, mit einer Kohlenstoff- oder Metalltinte auf den Rückseiten hergestellt werden. Eine zusätzliche Isolierschicht kann auf diese Leitschicht aufgedruckt werden, welche eine präzise definierte Struktur der Elektroden aufdeckt. Egal, wie sie hergestellt wurde, kann die Oberfläche nach dem Auftragen der Leitschichten anschließend mit einem hydrophilen Wirkstoff behandelt werden, um den Transport einer Flüssigkeitsprobe in die sich dort befindende Reaktionszone zu unterstützen. Abhängig von der Spannungssequenz, die auf die Zelle angelegt wird, kann eine Elektrode als Zähler-/Referenz-Elektrode und die andere als die Arbeitselektrode der elektrochemischen Zelle dienen. Wo jedoch eine Wellenform mit doppelter Pulsspannung eingesetzt wird, wirkt jede Elektrode während der Messung der Analytkonzentration gleichzeitig als Zähler-/Referenz- und als Arbeitselektrode.
Unabhängig von der Reaktionszone oder Elektrodenkonfiguration wird hierbei typischerweise eine Reagenzschicht bereitgestellt. Interessante Reagenz-Systeme umfassen typischerweise ein Enzym oder einen redoxaktiven Bestandteil (Mediator). Der Redox-Bestandteil der Reagenz-Zusammensetzung setzt sich, sofern vorhanden, aus einem oder mehreren Redox-Wirkstoffen zusammen. Eine Vielzahl an verschiedenen Redox-Wirkstoffen (d.h. Mediatoren) sind in der Fachwelt bekannt und umfassen: Ferricyanid, Phenazin-Ethosulfat, Phenazin-Methosulfat, Pheylenediamin, 1-Methoxyl-Phenazin-Methosulfat, 2,6-Dimethyl-1,4-Benzoquinon, 2,5-Dichloro-1,4-Benzoquinon, Ferrozin-Derivate, Osmiurn-Bipyridyl-Komplexe, Ruthenium-Komplexe und dergleichen. Bei vielen Ausführungsformen ist der redoxaktive Bestandteil, der von besonderem Interesse ist, Ferrizyanid und dergleichen. Das gewählte Enzym variiert abhängig von der zu messenden Analytkonzentration. Zum Beispiel umfassen geeignete Enzyme für die Prüfung der Glukose im Vollblut Glukoseoxidase oder -dehydrogenase (auf Ba sis von NAD oder PQQ). Geeignete Enzyme für die Prüfung von Cholesterin im Vollblut umfassen die Cholesterinoxidase und -esterase.
Andere in der Reaktionszone vorhandene Reagenzen umfassen Pufferwirkstoffe (z.B. Citraconate, Zitrate, Apfelsäure, Malein, Phosphat, „gute" Puffer und dergleichen); divalente Kationen (z.B. Kalziumchlorid und Magnesiumchlorid); Tenside (z.B. Triton, Macol, Tetronic, Silwet, Zonyl, Aerosol, Geropon, Chaps und Pluronic), und stabilisierende Wirkstoffe (z.B. Albumin, Saccharose, Trehalose, Mannitol und Laktose).
Beispiele für elektrochemische Biosensoren, die zur Benutzung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen jene, die in EP-A-1 067 384; EP-A-1 252 514; EP-A-1 254 365; WO 02/48707 und WO 02/50609 beschrieben sind.
Teststreifen-Systeme und ihre Benutzung
Wie oben erwähnt, können die genannten Geräte im Zusammenhang mit einem Subjektsystem verwendet werden, welches im allgemeinen ein System umfaßt, das in der Lage ist, eine physiologische Probe aufzunehmen und eine Eigenschaft der Probe zu bestimmen, wobei die Bestimmung der Eigenschaft, die von Interesse ist, automatisch durch ein automatisiertes Gerät, z.B. ein Meßgerät, erreicht wird. Das betreffende System wird hier im Zusammenhang mit der Bestimmung der Analytkonzentration genauer beschrieben. Kits oder Systeme gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen indes mindestens ein Teststreifen-Gerät 2, oftmals mehrere Teststreifen-Geräte, wobei das mindestens eine Teststreifen-Gerät mindestens ein Element zum Durchstechen der Haut 4 umfaßt. Die Kits umfassen außerdem ein wiederverwendbares oder Einweg-Meßgerät 6, das zusammen mit Einweg-Teststreifen-Geräten verwendet werden kann. Ferner können die Teststreifensets eine Kontroll-Lösung oder ein Bezugsmaß (z.B. eine Lösung für die Glukosekontrolle, die eine standardisierte Konzentration aus Glukose enthält) umfassen. Ein Kit kann ebenso Benutzungsanweisungen für die Teststreifen gemäß der Erfindung zur Bestimmung einer Analytkonzentration in einer physiologischen Probe umfassen. Diese Anweisungen können auf einem oder mehreren Behältern, der Verpackung, dem Beilagezettel oder dergleichem, die den betreffenden Teststreifen zugeordnet sind, vorhanden sein.
Wenn mehrere Teststreifen-Geräte bereitgestellt werden, können diese zusammen in einer Kassette verpackt sein, welche wiederverwendbar oder wegwerfbar sein kann. Einige solcher Kits können verschiedene Typen von Teststreifen-Geräten umfassen (z.B. elektrochemische und/oder colorimetrische Teststreifen-Geräte). Diese verschiedenen Teststreifen-Geräte umfassen dieselben oder verschiedene Reagenzien.
Unabhängig von der Beschaffenheit der Bestandteile jeglicher Systeme der vorliegenden Erfindung sind die betreffenden Teststreifen-Geräte (entweder elektrochemisch, colorimetrisch oder anderweitig) vorzugsweise so konfiguriert und angepaßt, daß sie in ein Meßgerät eingeführt werden können. Genauer gesagt hat das Teststreifen-Gerät 2, wie in 1 veranschaulicht, ein erstes Ende 8 und ein zweites Ende 10, wobei die Klinge oder Nadel 4 zum Durchstechen oder Öffnen der Haut mit dem ersten Ende 8 verbunden ist und mindestens das zweite Ende 10 für die Einführung in das Meßgerät 6 eingerichtet ist.
Das Meßgerät 6 hat vorzugsweise ein ergonomisch gestaltetes Gehäuse 12 mit Abmessungen, die es ermöglichen, dieses bequem mit einer Hand zu halten und zu bedienen. Das Gehäuse 12 kann aus Metall, Kunststoff oder einem anderen geeigneten Material, vorzugsweise aus einem leichtgewichtigen, jedoch genügend haltbaren Material hergestellt sein. Der distale Teil 14 des Gehäuses stellt eine Öffnung 16 bereit, durch die das Teststreifen-Gerät 2 aus einer zurückzogenen Position im Meßgerät 6 in eine ausgefahrene Position bewegt wird, wobei mindestens ein Teil der Mikronadel/Lanzette 4 des Teststreifens aus der Öffnung 16 ragt.
Der distale Teil 14 definiert ferner eine Kammer, in der das Teststreifen-Gerät 2 mit einem Aufnahmemechanismus 18 für den Teststreifen aufgenommen wird. Das Teststreifen-Gerät 2 kann in das Meßgerät 6 eingeführt werden, indem der distale Teil 14 des Gehäuses aus dem Gehäuse 12 entfernt wird und das Teststreifen-Gerät 2 in den Mechanismus 18, der Teststreifen aufnimmt, eingeführt wird. Alternativ dazu kann das Teststreifen-Gerät 2 in das Meßgerät 6 eingeführt werden und über die Öffnung 14 im Mechanismus 18 aufgenommen werden.
Vorzugsweise ist der distale Teil 14 des Gehäuses transparent oder semi-transparent, damit der Benutzer visuell nachvollziehen kann, ob das Teststreifen-Gerät 2 und der Aufnahmebereich 18 richtig ineinander greifen, bevor die Probe mit der Analytkonzentration dorthin geleitet wird, sowie zur Sichtbarmachung des Testortes und zur visuellen Bestätigung, daß der Streifen 2 mit der Probe der Körperflüssigkeit gefüllt ist (insbesondere, wenn eine elektronische Abtastung zur Feststellung desselben nicht vorgesehen ist). Wenn das Teststreifen-Gerät 2 sich in der rich tigen Position im Aufnahmemechanismus 18 befindet, greifen der Biosensor mit dem Teststreifen-Gerät 2 und die zu testenden Bestandteile des Meßgerätes funktionell ineinander. Bei Ausführungsformen mit elektrochemischen Teststreifen greifen die Elektroden des Biosensors mit der Elektronik des Meßgerätes funktionell ineinander. Bei den Ausführungsformen mit colorimetrischen Teststreifen wird der Bereich der Matrix oder Membran, der ein signalerzeugendes System besitzt, funktionell zu den optischen Komponenten des Meßgerätes ausgerichtet. Durch Messen, wann die Reaktionszone bzw. des Bereiches der Matrix im Teststreifen-Gerät 2 der mit der Fluidprobe gefüllt ist, gibt die Elektronik des Meßgerätes oder der optischen Baugruppe ein Eingabesignal an den Biosensor des Teststreifens und erhält ein Ausgangssignal von diesem, welches für das Merkmal der Fluidprobe, die gemessen wird, charakteristisch ist.
Um die Öffnung 16 herum befindet sich ein Druckring 20, dessen distale Oberfläche auf der Haut aufliegt und die durchstochene Stelle der Haut während des Testverfahrens umgibt. Der Kompressionsdruck, der durch den Druckring 20 auf die Haut ausgeübt wird, unterstützt die Entnahme von Körperflüssigkeiten aus dem umgebenden Gewebe und die Übertragung einer solchen Flüssigkeit auf das Teststreifen-Gerät 2.
Der distale Teil 14 des Gehäuses ist vorzugsweise selbst in beweglichem Eingriff mit dem Meßgerät 6, wobei der distale Teil 14 des Gehäuses entlang einer Längsachse des Meßgerätes leicht übersetzbar oder herunterdrückbar ist. Zwischen dem distalen Teil 14 des Gehäuses und dem proximalen Teil des Gehäuses 12 befindet sich ein Drucksensor 22, der die Druckstärke, die auf den distalen Teil 14 des Gehäuses ausgeübt wird, während der Druckring 20 gegen die Haut drückt, wahrnimmt und misst. Der Drucksensor 22 ist vorzugsweise ein Sensor des elektrischen Typus, der einer Art entspricht, die im Gebiet der Elektronik allgemein bekannt ist. Die Indikatoren 24 des Drucksensors, die sich in elektrischer Verbindung zum Drucksensor 22 befinden, sind dafür vorgesehen, das Druckniveau, das auf den distalen Teil 14 des Gehäuses ausgeübt wird, anzuzeigen, damit der Benutzer die abgegebene Druckstärke – falls notwendig – korrigieren kann, um dadurch einen optimalen Druck auszuüben.
Bei vielen Ausführungsformen hat das Meßgerät 6 eine Anzeige 26, wie zum Beispiel eine LCD-Anzeige, zur Anzeige von Daten wie Eingabeparametern und Testergebnissen. Zusätzlich besitzt das Meßgerät 6 verschiedene Steuerelemente und Tasten zur Eingabe von Daten an die Steuerelemente des Meßgerätes sowie zur Kontrolle des Vorgangs des Durchstechens mit dem Teststreifen-Gerät 2. Ein Schalter 28 wird beispielsweise benutzt, um das Teststreifen-Gerät 2 in einer im Inneren des Meßgerätes 6 eingebrachten Lage zurückzuziehen und um dadurch einen Federmechanismus (nicht gezeigt) vorzuspannen für ein späteres gewünschtes Herausfahren oder eine Ausstoßung des Teststreifen-Gerätes 2 aus der Öffnung 16, indem man die Taste 30 drückt. Wenn der distale Teil 04 des Gehäuses richtig auf der Haut positioniert ist, führt ein solches Herausfahren des Teststreifen-Gerätes 2 dazu, daß die Mikronadel 4 zum Zweck des Zugangs zu den Körperflüssigkeiten augenblicklich in die Haut eindringt. Wenn die Tasten 32 und 34 gedrückt sind, werden die Signale an die Verfahrenskomponenten des Meßgerätes geleitet, die anzeigen, ob die durchzuführende Messung zum Zweck von Tests/Informationen (und zur Feststellung der Testergebnisse aus den Speichermitteln in der Elektronik des Meßgerätes) durchgeführt wird oder respektive zum Zweck der Kalibration.
Das Meßgerät 6 ist ferner so konfiguriert, daß es eine austauschbare Kassette aufnimmt und einbehält, die mehrere der betreffenden Teststreifen-Geräte umfaßt. Nach der Verwendung eines Teststreifen-Gerätes kann das Meßgerät den benutzten Teststreifen entweder aus dem Meßgerät auswerfen oder ihn für eine spätere Beseitigung aufbewahren. Eine solche Konfiguration vermeidet die sonst erforderliche manuelle Handhabung der Teststreifen, wodurch die Wahrscheinlichkeit von Schäden an den Streifen und ungewollten Verletzungen am Patienten minimiert wird. Des weiteren können die Teststreifen in einer viel kleineren Größe angefertigt werden, da die manuelle Handhabung der Teststreifen nicht mehr notwendig ist, wodurch wiederum die Menge an erforderlichem Materialien verringert wird, was Kosten erspart. Das Meßgerät, das in der europäischen Patentanmeldung Nr. ..., welche die Priorität der USSN 10/142 433 [Vertreteraktenzeichen: P033752EP] beansprucht, ist von besonderer Relevanz im Hinblick auf diese Erwägungen.
Zusätzlich werden einige Aspekte der Funktionalität von Meßgeräten, die für die Benutzung mit den betreffenden Systemen geeignet sind, in dem US-Patent Nr. 6,193,873 sowie in EP-A-1 252 514; EP-A-1 254 365; WO 02/48707; WO 02/50609 und EP-A-1 284 121 offenbart. Selbstverständlich wird in jenen Ausführungsformen, die ein colorimetrisches Probe-System umfassen, ein Spektrophotometer oder ein optisches Meßgerät verwendet, wobei einige Aspekte der Funktionalität von solchen für die Benutzung geeigneten Meßgeräten beispielsweise in den US-Patenten Nr. 4,734,360, 4,900,666, 4,935,346, 5,059,394, 5,304,468, 5,306,623, 5,418,142, 5,426,032, 5,515,170, 5,526,120, 5,563,042, 5,620,863, 5,753,429, 5,773,452, 5,780,304, 5,789,255, 5,843,691, 5,846,486, 5,968,836 und 5,972,294 beschrieben sind.
Während des Betriebs stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Bestimmung eines Merkmals der Probe bereit, z.B. die Konzentration eines Analytes in einer Probe. Die betreffenden Verfahren finden bei der Bestimmung einer Vielzahl verschiedener Analytkonzentrationen Verwendung, wobei repräsentative Analyte Glukose, Cholesterin, Laktat, Alkohol und dergleichen sind. Bei vielen Ausführungsformen werden die Verfahren angewendet, um die Glukose-Konzentration in einer physiologischen Probe zu bestimmen. Die Testgeräte 2 gemäß der vorliegenden Erfindung sind insbesondere geeignet für die Verwendung zur Bestimmung der Konzentration eines Analytes im Blut oder in Blutfraktionen und vorzugsweise im Vollblut oder in der interstitiellen Flüssigkeit.
Bei der Praktizierung der betreffenden Verfahren wird mindestens ein betreffendes Teststreifen-Gerät, wie oben beschrieben, bereitgestellt, und eine Mikronadel 4 davon wird in einen Zielbereich der Haut eingeführt. Typischerweise wird das Element zum Durchstechen der Haut in die Haut eines Fingers oder Unterarms 1 bis 60 Sekunden lang eingeführt, gewöhnlich 1 bis 15 Sekunden lang und noch häufiger 1 bis 5 Sekunden lang. Je nach Typus der zu erhaltenden physiologischen Probe dringt das Element zum Durchstechen der Haut 4 in verschiedene Hautschichten ein, einschließlich der Lederhaut, der Oberhaut und der Hornhaut, wobei die Nadel bei vielen Ausführungsformen jedoch nicht weiter als in die subkutane Hautschicht eindringt.
Obwohl die Teststreifen manuell gehandhabt und in die Haut eingeführt werden können, werden die betreffenden Teststreifen vorzugsweise zusammen mit einem wie oben beschriebenen tragbaren Meßgerät verwendet. Als solches wird ein einzelnes Teststreifen-Gerät 2 entweder zu Beginn in das Teststreifen-Meßgerät eingeführt oder der Teststreifen kann mit einer schon eingesetzten Kassette (nicht gezeigt) bereitgestellt werden. Bei der zuletzt genannten Ausführungsform kann die einsetzbare Kassette vorzugsweise aus dem Meßgerät 6 entnommen werden. Verwendete Streifen können automatisch beseitigt werden, indem sie zum Beispiel entweder aus dem Meßgerät ausgeworfen oder in einem separaten Fach der Kassette gesammelt werden, während ein noch nicht benutzter Teststreifen automatisch aus der Kassette entnommen und in einen Aufnahmebereich des Meßgerätes eingeführt wird.
Sobald sich das Teststreifen-Gerät 2 ordnungsgemäß im Mechanismus 18 befindet, kann es durch eine Feder oder mittels eines Hebels 28 gespannt werden, wodurch das Teststreifen-Gerät 2 zurückgezogen und für das Abfeuern vorbereitet wird. Das Meßgerät 6 wird nun im wesentlichen senkrecht zur Ziel-Hautoberfläche positioniert, wobei der distale Teil 14 des Gehäuses und spezifischer noch der Druckring 20 dazu veranlaßt wird, mit dem betreffenden Bereich der Haut in Kontakt zu treten. Etwas Kompressionsdruck kann manuell auf die betreffende Hautstelle ausgeübt werden, d.h. durch Drücken des distalen Endes des Meßgerätes 14 gegen die betreffende Stelle der Haut, um sicherzustellen, daß das Element zum Durchstechen der Haut 4 ordnungsgemäß in die Haut eingeführt wird. Die Ausübung dieses Drucks verursacht eine Gegenkraft, so daß der distale Teil 14 des Gehäuses zurück auf den Drucksensor 22 drückt.
Die relative Stärke (d.h. hoch, normal und gering) der Gegenkraft wird nun gemessen und durch optionale Drucksensor-Indikatoren 24 angezeigt. Vorzugsweise sollte die Stärke des angewandten Drucks im allgemeinen im "normalen" Bereich liegen. Indikatoren 24 informieren den Benutzer, wenn zuviel oder zu wenig Druck ausgeübt wird. Wenn die Indikatoren anzeigen, daß der abgegebene Druck "normal" ist, drückt der Benutzer die federbetriebene Taste 30. Aufgrund der ausgelösten Federkraft werden der Aufnahme-/Transportmechanismus 18 und das Teststreifen-Gerät 2 dazu veranlaßt, sich nach vorne zu schieben, wobei das Element zum Durchstechen der Haut 4 dazu gebracht wird, aus der Öffnung zu treten 16 und den entsprechenden Bereich der Haut zu punktieren.
Unabhängig davon, ob manuelle Mittel oder ein Meßgerät 6 angewendet werden, erzeugt das Eindringen des Elementes zum Durchstechen der Haut 4 in der Haut einen Bereich, wo sich die Flüssigkeitsprobe sammelt (definiert durch den Einschnitt oder die Öffnung in Abwandlungen des Elementes zum Durchstechen der Haut, die in den 4A bis 7 gezeigt sind und hier weiter beschrieben werden). In diesem Fall gelangt die Flüssigkeitsprobe durch die Konfiguration des offenen Raums (z.B. durch die Aussparung oder Öffnung im Element zum Durchstechen der Haut 4) in den Sammlungsbereich, und dorthin möglicherweise ebenso von der gegenüberliegenden Seite des Elementes zum Durchstechen der Haut. Die gesammelte Flüssigkeitsprobe wird dann direkt zum Sammlungsbereich eines Teststreifens übertragen oder über eine Flüssigkeitszuleitung durch mindestens eine Kapillarkraft, die auf die gesammelte Flüssigkeit ausgeübt wird. Wenn kein erweiterter Sammlungsbereich bereitgestellt wird, ist unter gewissen Umstän den auch ein einfacher Kapillarkanal wirkungsvoll, obwohl eine solche Anordnung wahrscheinlich nicht die bevorzugte Anordnung ist.
Auf alle Fälle wird die Übertragung der Flüssigkeit von der Wunde zum Biosensor ferner ermöglicht durch das Ausüben von phyiologisch positivem Druck rund um die Einstichstelle durch einen Druckring 20 oder durch die Anwendung von negativem Druck durch den Flüssigkeitskanal, wodurch die Körperflüssigkeit, die sich am distalen Ende des Kanals befindet, angesaugt wird. Die Flüssigkeitsübertragung zur Reaktionszone des Biosensors füllt in einfacher Weise den Bereich oder wird alternativ durch Unterkanäle oder andere ähnliche Verteilungseinrichtungen weitergeleitet.
Sobald das Meßgerät 6 wahrnimmt, daß die Reaktionszone oder der Bereich der Matrix vollständig mit der Probe der Körperflüssigkeit gefüllt ist, wird die Elektronik oder Optik des Meßgerätes aktiviert, um die Analyse der entnommenen Probe durchzuführen. In diesem Moment kann der Patient das Meßgerät von der Einstichstelle entfernen oder belässt dieses auf der Hautoberfläche, bis die Testergebnisse auf dem Display angezeigt werden. Das Meßgerät 6 kann alternativ dazu oder zusätzlich Mittel für das automatische Zurückziehen des Mikronadel-Streifens aus der Haut aufweisen, sobald die Reaktionszelle mit der Probe der Körperflüssigkeit gefüllt ist.
Bei einer Prüfung zur Bestimmung der Analytkonzentration auf elektrochemischer Basis wird eine elektrochemische Messung durchgeführt, wobei der Zähler/die Vergleichsbasis und Arbeitselektroden verwendet werden. Die durchgeführte elektrochemische Messung kann, je nach der besonderen Beschaffenheit der Probe und des Meßgerätes, das die elektrochemischen Teststreifen verwendet, variieren (z.B. in Abhängigkeit davon, ob die Probe coulometrisch, amperometrisch oder potentiometrisch ist). Im allgemeinen mißt die elektrochemische Messung die Ladung (coulometrisch), den Strom (amperometrisch) oder die Spannung (potentiometrisch), gewöhnlich über einen festgelegten Zeitraum und nach der Sammlung der Probe in der Reaktionszone. Verfahren zur Durchführung der oben beschriebenen elektrochemischen Messung werden ferner beschrieben in den US-Patenten Nr.: 4,224,125; 4,545,382; und 5,266,179; sowie auch in den Internationalen Patenveröffentlichungen WO 97/18465 und WO 99/49307.
Nach der Detektion des elektrochemischen Signals, das in der Reaktionszone erzeugt wird, wird die Menge des in der Probe vorhandenen Analytes typischerweise durch Bezug auf das elektrochemische Signal, das durch eine Reihe von Kontroll- und Standardwerten erzeugt wird, bestimmt. Bei vielen Ausführungsformen werden die Schritte der Messung des elektrochemischen Signals und die Schritte der Ableitung der Analytkonzentration automatisch durch ein Gerät ausgeführt, welches so konfiguriert ist, daß es zusammen mit dem Teststreifen einen Wert der Analytkonzentration in einer Probe, die auf einen Teststreifen aufgetragen wurde, erzeugt. Ein repräsentatives Lesegerät für die automatische Durchführung dieser Schritte, so daß der Benutzer nur die Probe auf die Reaktionszone aufzutragen und dann das Endergebnis der Analyt-Konzentration vom Gerät abzulesen braucht, wird ferner in EP-A-1 067 384 beschrieben.
Bei einer Prüfung zur Bestimmung der colorimetrischen oder photometrischen Analytkonzentration reagiert eine Probe, die auf einen Teststreifen aufgetragen wurde, oder spezifischer auf eine Reaktionszone eines Teststreifens, mit den Elementen des signalerzeugenden Systems, das sich in der Reaktionszone befindet, um ein nachweisbares Produkt zu erzeugen, das für eine Menge, die proportional zu der anfänglichen Menge des in der Probe vorhandenen Analytes ist, charakteristisch ist. Die Menge des nachweisbaren Produktes (d.h. das Signal, das durch das signalerzeugende System erzeugt wird) wird nun bestimmt und zu der Menge des Analytes in der anfänglichen Probe in Bezug gesetzt. Bei solchen colorimetrischen Prüfungen werden Meßgeräte des optischen Typus verwendet, um die oben beschriebene Detektion und die entsprechenden Schritte durchzuführen. Die oben beschriebene Reaktion, Detektion und die entsprechenden Schritte sowie auch Instrumente für die Durchführung desselben werden ferner in den US-Patenten Nr. 4,734,360; 4,900,666; 4,935,346; 5,059,394; 5,304,468; 5,306,623; 5,418,142; 5,426,032; 5,515,170; 5,526,120; 5,563,042; 5,620,863; 5,753,429; 5,773,452; 5,780,304; 5,789,255; 5,843,691; 5,846,486; 5,968,836 und 5,972,294 beschrieben, wobei die Offenbarungen derselben im Wege der Bezugnahme hierin aufgenommen wird. Beispiele von solchen colorimetrischen oder photometrischen Reagenz-Teststreifen, die geeignet sind für die Benutzung zusammen mit der vorliegenden Erfindung, umfassen solche, die in den US-Patenten Nr.: 5,563,042; 5,753,452; 5,789,255 beschrieben sind, die hierin im Wege der Bezugnahme aufgenommen werden.
Teststreifen-Geräte
In den 2A und 2B wird ein erstes Testelement oder Testgerät 2 gezeigt. Es umfaßt einen Teststreifen 36 und eine Nadel/Mikronadel oder einen Teil einer Lanze/Lanzette 38 (hierin gegeneinander austauschbar verwendet). 2B zeigt ein separat gezeigtes Lanzetten-Element 38, während ein einzelner Teststreifen 36 und ein Lanzetten-Element 38 in 2A aneinander geheftet, gehalten oder befestigt sind, um ein Testgerät 2 auszubilden.
Der Teststreifen umfaßt einen Biosensor 40, der mit einem Substrat versehen ist. (Ein) Haftelement(e) 44 kann/können vorgesehen sein, um die Verbindung herzustellen. Der Biosensor, der in 2A gezeigt wird, ist ein Sensor des colorimetrischen Typus, der in Verbindung mit einer Membran und/oder Matrix bereitgestellt wird. Eine Öffnung oder ein transparentes Fenster 46 kann im Substrat 42 vorgesehen sein, um das Ablesen des Sensors zu ermöglichen.
Um das Lanzetten-Element aus 2B am Teststreifen aus 2A zu befestigen, wird/werden (ein) Haftelement(e) 48 an der Basis 50 des Lanzetten-Elementes angebracht, um diese mit einem gegenüberliegenden Teil des Teststreifens zu verbinden. Die Ausrichtung dieser Elemente kann selbstverständlich variieren. Im allgemeinen werden diese so eingestellt, daß sie die relevante Struktur nicht beeinträchtigen. 5A und 5B liefern ein Beispiel einer alternativen Anordnung des haftenden Abschnitts, der dazu verwendet wird, das Lanzetten-Element am Teststreifen zu befestigen.
Unabhängig von der gegenseitigen Ausrichtung oder Konfiguration, wie bei den optionalen haftenden Abschnitten 44, können die haftenden Abschnitte 48 doppelseitige Klebestreifen oder direkt aufgetragenen Klebstoff aufweisen. Alternativ dazu kann der Befestigung durch Verkleben der Elemente 36 und 38 vorzugsweise ein mechanisches Verschweißen (zum Beispiel unter Verwendung von Ultraschall) oder chemisches Zusammenschweißen der Komponenten vorausgehen. Ferner noch können zusätzliche Befestigungselemente bereitgestellt werden, um einen Teststreifen mit einem Lanzetten-Element gemäß der vorliegenden Erfindung zu verbinden.
Ein Beispiel eines solchen Ansatzes wird in 3A und 3B gezeigt. Hier umfaßt das Lanzetten-Element 38 Haken- oder Klammerelemente 52, die auf den gegenüberliegenden Seiten der Basis 50 bereitgestellt werden. Die Clips können in das Lanzetten-Element wie aufgezeigt integriert sein oder selbst unabhängige oder separate Elemente umfassen.
Die Abwandlungen der Erfindung, die in 4A und 4B gezeigt werden, verwenden Lanzetten-Elemente 38 auf ihren beiden entsprechenden Unterseiten. Die Basis eines jeden Lanzetten-Elementes kann am Körper 36 des Teststreifens durch eine Klebeschicht oder -schichten 44 befestigt werden. Selbstverständlich können auch Andruckelemente alternativ verwendet werden sowie auch andere Verfahren zur Herstellung einer Verbindung.
Wie aufgezeigt, hat das Lanzetten-Element aus 4A eine andere Dicke als das in 4B. Dies liegt daran, daß das erstere aus Kunststoff hergestellt ist, während für das letztere eine Herstellung aus Metall berücksichtigt ist. Allerdings kann jede Abwandlung der verschiedenen aufgezeigten Lanzetten-Elemente entweder aus Metall, Kunststoff, Verbundwerkstoff, Keramik oder einem anderen Material hergestellt und entsprechend konfiguriert sein. Gleichermaßen, und wie möglicherweise schon offensichtlich geworden ist, kann jede der beschriebenen Befestigungen in oder zusammen mit jeder der Abwandlungen der Lanzetten-Elemente verwendet werden. Ferner noch können alle der optionalen Merkmale im Hinblick auf die Nadelstruktur 4 und den Flüssigkeits-Transport, wie sie nachstehend beschrieben werden, in jeder der Abwandlung mit jederlei Typus von Teststreifen 36, der offenbart wurde, sowie auch anderen, verwendet werden.
Zunächst wird jedoch die Ausführungsform des Teststreifens aus 4A und 4B ausführlich beschrieben. Dieser Teststreifen 36 umfaßt insbesondere eine erste Elektrode 54 und eine zweite Elektrode 56, die vorzugsweise so aufgebaut sind, wie es in Verbindung mit der Herstellung des elektrochemischen Sensors vorhergehend beschrieben wurde. Die Dicke eines jeden bereitgestellten Substratmaterials bewegt sich typischerweise von etwa 25 bis 500 μm und gewöhnlich von etwa 50 bis 400 μm, während sich die Dicke der Metallschicht typischerweise von etwa 10 bis 100 nm und gewöhnlich von etwa 10 bis 50 nm bewegt.
Ein Haftelement 58 dient als Abstandshalter zwischen den Elektroden, der eine Reaktionszone oder einen Bereich 60 definiert, in dem sich die Elektroden im allgemeinen gegenüberliegen und nur durch einen kleinen Abstand voneinander getrennt sind, so daß der Abstand zwischen den Elektroden extrem klein ist. Die Dicke der Abstandshalter-Schicht 58 kann sich zwischen 10 bis 750 μm bewegen und beträgt häufig weniger oder gleich 500 μm, und bewegt sich gewöhnlich zwischen etwa 25 bis 175 μm. Alle Abstandshalter-Schichten besitzen vorzugsweise einen doppelseitigen Klebstoff, um die angrenzenden Elektroden zu halten. In jedem Fall kann die Abstandshalter-Schicht 58 aus jedem herkömmlichen Material hergestellt sein, wobei beispielhafte geeignete Materialien Polyethylen-Terephthalat, Glycol modifiziertes Polyethylen-Terephthalat (PETG), Polyimid, Polycarbonat und dergleichen umfassen.
Wie geschildert, sind die Arbeits- und Bezugselektrode im allgemeinen in der Form der Teststreifen konfiguriert. Typischerweise bewegt sich die Länge der Elektroden zwischen etwa 0,75 bis 2 Zoll (1,9 bis 5,1 cm) und gewöhnlich zwischen etwa 0,79 bis 1,1 Zoll (2,0 bis 2,8 cm). Die Breite der Elektroden bewegt sich zwischen etwa 0,15 bis 0,30 Zoll (0,38 bis 0,76 cm) und gewöhnlich zwischen etwa 0,20 bis 0,27 Zoll (0,51 bis 0,67 cm). Bei einigen Ausführungsformen ist eine Elektrode kürzer als die andere, wobei diese bei einigen Ausführungsformen um etwa 0,135 Zoll (3,5 mm) kürzer ist. Vorzugsweise wird die Breite der Elektrode und des Abstandshalters aufeinander abgestimmt, wenn die Elemente überlappen. Der Abstandshalter, der in den Streifen mit eingefügt sind, kann um 0,3 Zoll (7,6 mm) vom Ende der Elektrode 56 zurückgesetzt sein, wobei eine oder mehrere Öffnungen 62 zwischen den Elektroden von etwa 0,165 Zoll (4,2 mm) Tiefe verbleiben. Wie auch immer diese Öffnung(en) konfiguriert ist (sind), sorgt (sorgen) diese für Raum zur Aufnahme einer Meßprobe.
Eine Entlüftungsöffnung 64 wird über die Reaktionszone von der Einlaßöffnung 66 aus bereitgestellt. Die Bereitstellung einer Entlüftung ermöglicht eine Kapillarwirkung zwischen den Elektroden, um Probe ohne Störung durch einen Gegendruck zur Reaktionszone zu ziehen. Die Abstandshalter-Schicht 58 ist vorzugsweise so konfiguriert oder ausgeschnitten, daß eine Reaktionszone oder ein Bereich mit einem Volumen in einer Bandbreite von etwa 0,01 bis 10 μl, gewöhnlich von etwa 0,1 bis 1,0 μl und gewöhnlicher noch von etwa 0,05 bis 1,0 μl bereitgestellt wird. Die Menge der physiologischen Probe, die auf den Reaktionsbereich des Teststreifens aufgetragen wird, kann variieren, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich zwischen etwa 0,1 bis 10 μl und gewöhnlich zwischen etwa 0,3 bis 0,6 μl.
Ein solches Einführen der Probe wird vorzugsweise in einem ausgesparten Bereich 68 durchgeführt. Dieser ist mit den Besonderheiten der Nadel 4 verbunden, um die gesammelte oder weitergeleitete Probe aufzunehmen und diese durch das Innere zur Reaktionszone des Teststreifens zu leiten, wobei die Probe zumindest zum Teil an den Rändern der Aussparung anhaftet.
Als solches stellen die Abwandlungen der Erfindung, die in 4A und 4B gezeigt werden, Teststreifen dar, die von vorne beschickt werden. Die in 2A und 2B gezeigten Teststreifen nehmen die Probe entlang der Sensorfläche auf oder werden dort beschickt (wie an der Unterseite des Teststreifens vorhanden). Es sind jedoch noch weitere Arten der Einführung möglich. Teststreifen, die von der Seite beschichtet werden (so wie solche, die in EP-A-02258168.0 und EP-A-02258169.8 beschrieben werden) können mit geringfügigen Veränderungen der geschilderten Lanzetten-Elemente verwendet werden. Solche Ansätze werden als Teil der vorliegenden Erfindung betrachtet.
Lanzetten-Element
Ebenso als Aspekte der vorliegenden Erfindung werden verschiedene Merkmale im Hinblick auf die gezeigten Lanzetten-Elemente 38 betrachtet. In Übereinstimmung mit dem obenstehenden Text umfaßt jedes Lanzetten-Element eine Lanzette/Nadel oder ein Element 4 zum Durchstechen der Haut, typischerweise mit einem spitzen Ende 70. Zusätzlich können der Körper der Lanzette 4 und der Basis 50 verschiedene Merkmale enthalten, um eine biologische Probe aufzunehmen und/oder an einen Teststreifen-Sensor 40 weiterzuleiten.
In der Tat kann jede geeignete Form eines Elementes zum Durchstechen der Haut 4 zusammen mit den betreffenden Teststreifen-Geräten verwendet werden, sofern es ihre Gestalt ermöglicht, daß die Haut mit für den Patienten geringfügigen Schmerz durchstochen wird. Zum Beispiel kann das Element zum Durchstechen der Haut einen im wesentlichen flachen oder ebenen Aufbau besitzen oder im wesentlichen eine zylindrische, keilförmige oder dreieckige Form wie einen im wesentlichen abgeflachten Aufbau in Form eines Dreiecks, einer Klinge oder in jeder anderen geeigneten Form. Die Gestalt des Elementes zum Durchstechen der Haut oder mindestens des Teiles des Elementes zum Durchstechen der Haut, der in die Haut eindringt, kann im Querschnitt jede geeignete Form haben, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, einer im wesentlichen rechteckigen, länglichen, viereckigen, ovalen, runden, diamantenen, dreieckigen, sternförmigen Form etc. Zusätzlich kann das Element zum Durchstechen der Haut sich verjüngen oder anderweitig einen Punkt oder eine Spitze an seinem distalen Ende definieren. Solch eine Konfiguration kann die Form eines abgeschrägten Winkels auf der Spitze oder die Form einer Pyramide oder eines Dreiecks oder dergleichen annehmen.
Die Abmessungen des Elementes zum Durchstechen der Haut können abhängig von einer Vielzahl von Faktoren variieren wie dem Typus der zu erlangenden physiologischen Probe, der gewünschten Eindringtiefe und der Dicke der Hautschichten des jeweiligen getesteten Patienten. Im allgemeinen ist das Element zum Durchstechen der Haut so gestaltet, daß es die Funktionen des Durchstechens der Haut und der Flüssigkeitsentnahme bereitstellt und es damit genügend robust ist, um der Einführung in und dem Herausziehen aus der Haut zu widerstehen. Typischerweise beträgt das Verhältnis der Eindringlänge (definiert durch den Abstand zwischen der Basis des Elementes zum Durchstechen der Haut und seiner distalen Spitze) zum Durchmesser (wobei ein solcher Durchmesser an der Basis des Elementes zum Durchstechen der Haut gemessen wird) zur Erreichung dieser Ziele etwa 1 zu 1, gewöhnlich etwa 2 zu 1 und gewöhnlicher etwa 5 zu 1 oder 10 zu 1 und oftmals 50 zu 1.
Die Gesamtlänge der Elemente zum Durchstechen der Haut bewegt sich im allgemeinen von etwa 1 bis 30.000 μm, gewöhnlich von etwa 100 bis 10.000 μm und gewöhnlicher von etwa 1000 bis 3000 μm. Die Eindringtiefe der Elemente zum Durchstechen der Haut bewegt sich im allgemeinen von etwa 1 bis 5000 μm, gewöhnlich von etwa 100 bis 3000 μm und gewöhnlicher von etwa 1000 bis 2000 μm. Die Höhe oder Dicke der Elemente zum Durchstechen der Haut 38, zumindest die Dicke des distalen Anteils 4, bewegt sich typischerweise von etwa 1 bis 1000 μm, gewöhnlich von etwa 10 bis 500 μm und gewöhnlicher von etwa 50 bis 250 μm. Der äußere Durchmesser der Basis bewegt sich im allgemeinen von 1 bis 2000 μm, gewöhnlich von etwa 300 bis 1000 μm und gewöhnlicher von etwa 500 und 1000 μm. Bei vielen Ausführungsformen übersteigt der äußere Durchmesser der distalen Spitze im allgemeinen nicht mehr als etwa 100 μm und beträgt im allgemeinen weniger als etwa 20 μm und typischer noch weniger als etwa 1 μm. Nichtsdestotrotz wird es der Fachmann erkennen, daß der äußere Durchmesser des Elementes zum Durchstechen der Haut in seiner Länge variiert oder im wesentlichen konstant bleiben kann.
Hinsichtlich der Besonderheiten der Flüssigkeitsweiterleitung, wie sie al sie als in dem Lanzetten-Element 38 vorhanden genannt wurden, umfaßt eine Abwandlung nur einen Kanal 72, in diesem Fall vorzugsweise mit kapillaren Abmessungen. Der Kanal ist so konfiguriert, daß er mit den Teststreifen aus 2A und 3A zusammenwirkt, wobei sich der Kanal vorzugsweise auf eine genügende Länge ausdehnt, so daß er in Fluidverbindung mit der Matrix oder der Membran des Sensors steht. Der Kanal kann entweder auf einer Seite geöffnet sein (wodurch er die Form einer Rinne einnimmt) oder auf beiden Seiten. Die Länge des Kanals ist vorzugsweise zur Übereinstimmung mit dem beabsichtigten Ziel begrenzt, um den ungewollten Verlust der Probenflüssigkeit zu verhindern.
4A und 4B zeigen eine etwas andere Konfiguration der Lanzette. In beiden Figuren wird ein ausgesparter Sammlungsbereich 74 vorgesehen. Hier sind keine Kapillare erforderlich, um die Flüssigkeit aus dem Sammlungsbereich herauszubefördern, da (wie oben erwähnt) bei dieser Abwandlung der Erfindung die Flüssigkeit in der Lage ist, direkt von der Lanzette 4 zur zuleitenden Öffnung 66 zu gelangen. Der Zweck des ausgesparten oder raumdefinierenden Bereiches, der in den Abwandlungen in 4A und 4B gezeigt wird (ebenso in 5A bis 7), dient dazu, einen Raum oder ein Volumen innerhalb des geöffneten Gewebes herzustellen. Dieser Raum dient als Reservoir, in welchem die Körperflüssigkeit dazu veranlaßt wird, sich in situ zu sammeln, bevor diese dann zu dem Bestandteil des Biosensors der Teststreifen-Geräte weitergeleitet wird. Als solches kann ein größeres Volumen an Körperflüssigkeit mit einer Spitze, die kleiner und/oder spitzer als die herkömmlichen Mikronadeln ist, verfügbar gemacht werden, wobei Schmerz reduziert wird. Die größere Verfügbarkeit von Körperflüssigkeit führt außerdem zu einer schnelleren Aufnahmegeschwindigkeit der Probe.
Im allgemeinen erzeugen oder definieren die raumdefinierenden Lanzetten-Konfigurationen der vorliegenden Erfindung einen Raum im geöffneten Gewebe, der ein Volumen aufweist, das mindestens so groß ist wie das verfügbare Flüssigkeitsvolumen in der Reaktionszone des Biosensors. Solch ein Raum oder Volumen bewegt sich zwischen etwa 10 bis 1000 nL, und gewöhnlicher zwischen etwa 50 bis 250nl. Ein solches Volumen belegt einen wesentlichen Anteil des Gesamtvolumens, das durch die Struktur des Elementes zum Durchstechen der Haut belegt wird, und bewegt sich von etwa 50% bis 99% und gewöhnlicher von etwa 50% und 75% des Gesamtvolumens, welches durch das Element zum Durchstechen der Haut eingenommen wird.
Die Abwandlungen des Lanzetten-Elementes, die in 5A bis 7 gezeigt werden, enthalten einen Kanal 72 und eine Aussparung 74. Die Abwandlungen in 5 und 6 umfassen eine Öffnung 76, die ebenso an den Sammlungsbereich angrenzt. Die Öffnung des Sammlungsbereiches vorhergehenden Abwandlungen wird am deutlichsten in 5B dargestellt. Der Zweck einer solchen Öffnung (und der Bereitstellung einer offenen Kapillare in den Abwandlungen des Lanzetten-Elementes, die obenstehend von 2A bis 3B gezeigt werden) dient ferner der Exponierung des probeaufnehmenden Strukturbereiches nach außen, wodurch das Volumen und die Strömungsrate der Körperflüssigkeit in den Bereich erhöht werden.
Wie dargestellt, nehmen die Aussparungen und/oder Öffnungen einen wesentlichen Anteil der Breite ihrer entsprechenden Elemente zum Durchstechen der Haut ein, sowie auch einen wesentlichen Anteil einer Längenabmessung. Die Seitenwände 78, die jede der Strukturen definieren, besitzen eine genügende Dicke, um die Struktur der Mikronadel bei einem normalen Kraftaufwand aufrechtzuerhalten; diese kann jedoch auf ein Minimum reduziert werden, um den Negativraum für die Aufnahme der Probe zu maximieren.
Ein weiteres optionales Merkmal oder eine Gruppe von Merkmalen, die insbesondere in Verbindung mit einem flüssigkeitsübertragenden Kanal 72 eingesetzt werden können, der in ein Lanzetten-Element eingefügt ist, wird in den 5A bis 7 gezeigt. Die Merkmale, auf die Bezug genommen wird, sind die sekundären Pfade für die Flüssigkeitsübertragung 80. Diese Elemente, die mit dem Kanal 72 in Flüssigkeitsverbindung stehen, leiten die Probe nach außen weiter und verteilen diese über den Sensor, der an einem gegenüberliegenden, befestigten Teststreifens eingesetzt ist.
Wie der Kanal 72 sind die Pfade oder Kanäle 80 vorzugsweise so bemessen, daß sie eine Kapillarkraft auf die Flüssigkeit im Sammlungsbereich, der durch den offenen Raumabschnitt der Mikronadel definiert ist, ausüben, und die physiologische Probe in die Reaktionszone oder den Bereich der Matrix des Biosensors saugen oder anziehen. Als solches übersteigt der Durchmesser oder die Breite eines einzelnen Flüssigkeitskanals oder -pfades nicht mehr als 1000 μm und beträgt gewöhnlich etwa 100 bis 200 μm im Durchmesser. Dieser Durchmesser kann entlang seiner Länge konstant sein oder kann variieren. Vorzugsweise haben die Unterkanäle 80 Querschnittsdurchmesser in einer Bandbreite von etwa 1 bis 200 μm und gewöhnlicher von etwa 20 bis 50 μm, so daß sie nicht das gleiche Flüssigkeitsvolumen wie der ursprüngliche Kanal 72 abtransportieren müssen.
Bei den dargestellten Ausführungsformen erstrecken sich verzweigte Kanäle 80 senkrecht zum Kanal 72, wobei diese winkelförmig von ihren entsprechenden Kanälen abzweigen können. Eine andere Abwandlung bezüglich der Konfiguration des Lanzetten-Elementes gegenüber den Kanälen 80 besteht darin, dieselben in die Basis, wie in 7 gezeigt, einzufügen oder einzufassen. Durch die Ausführung auf diese oder eine andere Weise kann eine Abgrenzung des Bereichs, zu dem die Kanäle 80 die Flüssigkeit leiten, eingeführt werden, um sicherzustellen, daß die Probe vollständig und alleinig zu einem Reaktions- oder Sensorbereich des Teststreifens 36, der mit dem Lanzetten-Element 38 verwendet wird, geleitet wird.
Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung umfaßt die Flüssigkeitszuleitung ferner eine oder mehrere Agenzien, um die Probensammlung zu unterstützen. Zum Beispiel sind in der Flüssigkeitszuleitung eine oder mehrere hydrophile Agenzien vorhanden, wobei solche Wirkstoffe Typen von Oberflächenmodifikatoren oder Tenside wie Mercaptoethan-Sulfonsäure (MESA), Triton, Macolo, Tetronic, Silwet, Zonyl, Aerosol, Geropon, Chaps und Pluronic umfassen, aber nicht auf diese beschränkt sind.
Herstellung des Teststreifen-Gerätes
Viele der Techniken, die in der Europäischen Patentanwendung Nr. .... beschrieben werden, welche die Priorität von USSN 10/143399, eingereicht am 9.Mai 2002 [Vertreteraktenzeichen: P033762EP], beansprucht, sind auf die Herstellung der hier beschriebenen Teststreifen-Geräte anwendbar – insbesondere jene Einzelheiten im Hinblick auf die Herstellung der Nadel bzw. Lanzette. Ausführliche Erläuterungen zur Herstellung von elektrochemischen Teststreifen können in ApplicationAtty Docket unter den Nummern LIFE-031 unter dem Titel „SOLUTION DRYING SYSTEM" und LIFE-039 unter dem Titel „SOLUTION STRIPING SYSTEM" eingesehen werden.
Eine grundlegende Unterscheidung zwischen dem Ansatz der früheren Anmeldung und dem heutigen Ansatz besteht darin, daß bei der vorliegenden Erfindung vollständige Teststreifen bereitgestellt werden können, an die Lanzetten-Elemente als Hilfsstruktur angeheftet werden. 2A und 3A sehen Beispiele eines solchen Ansatzes vor. Alternativ dazu können Teststreifen vorgesehen sein, die für die Verwendung mit den Lanzetten-Elementen der Erfindung eingerichtet sind und an denen die Lanzetten-Elemente befestigt werden. 4A und 4B stellen Beispiele eines solchen Ansatzes bereit.
In beiden Fällen ist es möglich, Lanzette und Teststreifen, die später zusammengebracht werden, einzeln herzustellen oder zu beschaffen. Die anfängliche unabhängige Beschaffenheit der Produkte/Geräte gestattet eine entsprechend optimierte Herstellung. Im Gegensatz dazu stehen bei den in der vorhergehenden Anmeldung beschriebenen integralen Teststreifen-Geräten gewisse Erwägungen zur Materialauswahl und zur Anwendbarkeit der Fertigungsprozesse, die nicht notwendigerweise die Anfertigung der vorliegenden Erfindung beeinträchtigen.
Ein Beispiel für die Flexibilität, welche durch die Herstellung der Teststreifen-Geräte gemäß der vorliegenden Erfindung durch Befestigen eines Lanzetten-Elementes an einen anderweitig vollständigen Teststreifen bereitgestellt wird, besteht darin, daß ein Benutzer eine solche Tätigkeit praktikabel ausführen kann. Dies kann insbesondere der Fall bei den offenbarten Clip-artigen Ausführungsformen mit den Clipsen (oder Abwandlungen der Ausführungsformen, bei denen die Clip-artige Struktur Anwendung finden können). Kraft einer solchen Flexibilität gibt es Marktchancen, Lanzetten-Elemente für die Benutzung mit jeder denkbaren Variation von handelsüblichen Teststreifen, die zusammen mit einem Meßgerät gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, zu verkaufen. Selbstverständlich besteht eine Freiheit bei der Ausgestaltung der Lanzetten-Elemente darin, daß sich diese (durch Clipse, Haftstoffe oder andere Mittel) mit einer großen Bandbreite von sowohl derzeitigen als auch zukünftigen Teststreifen verbinden lassen.
Obwohl die Erfindung unter Bezugnahme auf einige Beispiele beschrieben wurde, in die optional verschiedene Merkmale enthalten, beschränkt sich die Erfindung nicht auf die beschriebenen Anordnungen. Die Erfindung beschränkt sich nicht auf die erwähnten Nutzungen oder auf die Art und Weisee der exemplarischen Beschreibung, die hier vorgesehen wurde. Es versteht sich, daß der Umfang der vorliegenden Erfindung nur durch den wortgetreuen oder äquivalenten Umfang der folgenden Ansprüche beschränkt wird.

Claims

Lanzettenelement zum Verbinden mit einem Teststreifen für den Zugriff auf Körperfluid und für dessen Leiten zu einem Teststreifensensor, wobei die Lanzette umfaßt: – eine im wesentlichen ebene Basis, – ein die Haut durchstechendes Element, welches eine Öffnung zum Erzeugen eines Sammelbereichs in der Haut eines Subjekts auf das Einführen des die Haut durchstechenden Elements in die Haut hin aufweist, wobei diese Öffnung einen wesentlichen Teil einer Breiten-, Durchmesser- oder Längenabmessung des durchstechenden Elements einnimmt und – einen Fluidweg in Verbindung mit der Öffnung zum Transportieren von Körperfluid, das an dieser Öffnung vorhanden ist, zu dem Teststreifen.
Lanzettenelement nach Anspruch 1, bei welchem der Fluidweg so dimensioniert ist, daß eine Kapillarkraft auf Fluid wirkt, welches in dem Sammelbereich vorhanden ist.
Lanzettenelement nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, welches weiterhin eine Vertiefung in einer Oberfläche der Basis aufweist, wobei die Vertiefung in einer Fluidverbindung mit der Öffnung steht.
Teststreifenkombination, welche umfaßt: – einen kompletten Teststreifen, der einen Biosensor und ein Trageelement umfaßt, – ein separates Lanzettenelement nach Anspruch 1, welches mit dem Teststreifen verbunden ist, wobei das Lanzettenelement dafür eingerichtet ist, eine Fluidprobe, die durch das durchstechende Element gewonnen wurde, zu dem Biosensor zu leiten.
Teststreifenkombination nach Anspruch 4, wobei der Teststreifen eine elekrochemische Konfiguration besitzt.
Teststreifenkombination nach Anspruch 4, wobei der Teststreifen eine photometrische oder eine kolorimetrische Konfiguration besitzt.
Teststreifenkombination nach einem der Ansprüche 4 bis 6, bei welchem das Lanzettenelement ein Lanzettenelement nach einem der Ansprüche 1 bis 3 ist.
System zum Bestimmen der Konzentration von mindestens einem Analyt in einer physiologischen Probe, wobei das System umfaßt: – mindestens eine Teststreifenkombination nach einem der Ansprüche 4 bis 7 und – ein Meßgerät zum automatischen Bestimmen der Konzentration von Analyt in der physiologischen Probe, wobei das Meßgerät zum Aufnehmen der Teststreifenvorrichtung konfiguriert ist.
Verfahren zum Herstellen eines Testgeräts, wobei das Verfahren umfaßt: – Bereitstellen eines Lanzettenelements, wie es in einem der Ansprüche 1 bis 3 beschrieben ist, – Bereitstellen eines Teststreifens mit einem Substrat und Biosensor und – Verbinden der Basis des Lanzettenelements mit dem Teststreifen.