DE60311250T2

DE60311250T2 - Selbsteinstellendes kalibrierungsalgorithmus in echtzeit

Info

Publication number: DE60311250T2
Application number: DE60311250T
Authority: DE
Inventors: J. John Glendale SHIN; R. Kris Santa Clarita HOLTZCLAW; D. Nandita Los Angeles DANGUI; Jr. Sami Northridge KANDERIAN; J. John Los Angeles MASTROTOTARO; I. Peter Santa Clarita HONG
Original assignee: Medtronic Minimed Inc
Current assignee: Medtronic Minimed Inc
Priority date: 2002-05-08
Filing date: 2003-04-29
Publication date: 2007-04-26
Anticipated expiration: 2023-04-30
Also published as: JP3934137B2; AU2003228741A1; US20020161288A1; CA2482814C; WO2003094714A1; DE60311250D1; US6895263B2; US20050027177A1; CA2482814A1; EP1503660A1; EP1503660B1; US7029444B2; JP2005524463A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Glucose-Monitorsysteme und – in bestimmten Ausführungsformen – Kalibrierverfahren für Glucose-Monitorsysteme.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Im Verlauf der Jahre hat man Körpereigenschaften an Hand von Proben von Körperflüssigkeiten bestimmt. Bspw. testen Diabetiker oft ihren Blutzuckerspiegel. Für traditionelle Blutzuckerbestimmungen hat man mit einer Lanzette einen schmerzhaften Einstich in eine Fingerkuppe gesetzt, um eine kleine Blutprobe zu erhalten. Da die Lanzette Nerven im Subkutangewebe berührt, ist der Vorgang unangenehm. Der Schmerz des Einschnitts und die Unannehmlichkeiten mehrerer Nadelstiche sind ein starker Grund, weshalb Patienten ihr Testregime nicht befolgen, mit dem eine zeitliche Änderung einer Körpercharakteristik bestimmt werden soll. Nichtinvasive Systeme hat man zwar vorgeschlagen oder befinden sich in der Entwicklung; bisher ist jedoch keines im Handel, das wirksam ist und genaue Ergebnisse liefert. Auch sind alle diese Systeme entworfen, um Daten zu diskreten Zeitpunkten zu liefern; sie bieten keine stetigen Daten, die auch die Änderungen einer Körpercharakteristik zwischen den Testzeitpunkten ausweisen.
Man hat auch diverse implantierbare elektrochemische Sensoren entwickelt, um spezielle Wirkstoffe oder Zusammensetzungen im Patientenblut zu erfassen und/oder zu quantifizieren. In der Entwicklung befinden sich bspw. Glucosesensoren zur Verwendung beim Anzeigen des Blutzuckerspiegels in Diabetikern. Derartige Messwerte sind nützlich zur Überwachung und/oder Einstellung eines Behandlungsregimes, bei dem typischerweise dem Patienten regelmäßig Insulin verabreicht wird. So verbessern Blutzuckermesswerte medizinische Therapien mit halbautomatischen Infusionspumpen des externen Typs, wie sie allgemein in den US-Patenten 4 562 751, 4 678 408 und 4 685 903 beschrieben sind, oder mit automatischen implantierbaren Infusionspumpen, wie allgemein in der US-PS 4 573 994 beschrieben, welche Druckschriften durch diese Bezugnahme als Teil der vorliegenden Anmeldung gelten sollen. Typische Dünnschichtsensoren sind in den US-Patenten 5 390 671, 5 391 250, 5 482 473 und 5 586 553 beschrieben; vergl. auch die US-PS 5 299 571.
Die WO 00/49941 beschreibt ein Verfahren zum Kalibrieren von Glucosemonitordaten durch Aufnahme derselben über einen bestimmten Zeitraum und Vergleichen derselben mit mindestens zwei Bezugswerten, die innerhalb dieses Zeitraums mit einem Blutzucker-Messgerät aufgenommen wurden. Es werden verschiedene Rechenwerte zur Aufnahme der Kalibriereigenschaften des Glucosemonitors beschrieben. Ein Fehlersignal wird erzeugt, wenn die gemessene Empfindlichkeit außerhalb eines gegebenen Gültigkeitsbereichs liegt, der vorweg an Hand von In-vitro-Messungen festgelegt wurde. Diese Druckschrift liegt dem Oberberiff des Anspruchs 1 zugrunde. Derartige Anordnungen können geringfügige Änderungen der Empfindlichkeit berücksichtigen, sind aber bei der Erfassung von Sensorausfällen nicht sehr zuverlässig.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Kalibrierverfahren, mit dem sich Sensorausfälle sowie Empfindlichkeitsänderungen erfassen lassen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung ist in den nachfolgenden Ansprüchen 1 und 13 definiert. Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden ausführlichen Beschreibung im Zusammenhang mit den beigefügten Zeichnungen, die beispielhaft verschiedene Besonderheiten von Ausführungsformen der Erfindung darstellen.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Eine ausführliche Beschreibung der Ausführungsformen der Erfindung erfolgt nun unter Bezug auf die beigefügten Zeichnungen, in denen gleiche Bezugszeichen entsprechende Teile bezeichnen.
1 zeigt als Perspektive eine Glucosesensoreinheit sowie einen Glucosemonitor;
2 ist ein Schnitt durch die Glucosesensoreinheit und den Glucosemonitor in der Ebene 2-2 der 1;
3 ist ein Schnitt durch eine geschlitzte Setznadel zur Verwendung mit der Setzeinheit der 1 und 2;
4 ist ein Schnitt in der Ebene 4-4 der 3;
5 ist ein Schnitt in der Ebene 5-5 der 3;
6 ist ein Teilschnitt allgemein entsprechend dem Bereich im Kreis 6 der 2;
7 ist ein Schnitt in der Ebene 7-7 der 2;
8(a–c) sind Diagramme, die den Zusammenhang zwischen Proben-, Intervall- und Speicherwerten zeigen;
9 zeigt diagrammatisch Klippwerte;
10 ist ein beispielhaftes Computer-Bildschirmbild einer Nachprozessor-Analyse von Glucosemonitordaten;
11 zeigt als Diagramm die Zuordnung eines Blutzucker-Bezugsmesswertes mit Glucosemonitordaten;
12 zeigt ein Beispiel einer Einzelpunkt-Kalibrierung;
13 zeigt eine Einzelpunkt-Kalibrierung als Flussdiagramm;
14 zeigt ein Beispiel einer linear regredierende Kalibrierung;
15 zeigt als Flussdiagramm eine linear regredierende Kalibrierung;
16 zeigt als Flussdiagramm eine selbstjustierende Kalibriertechnik entsprechend einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung;
17a & 17b zeigen schaubildlich ein Beispiel für die selbstjustierende Kalibriertechnik nach 16; und
18a & 18b zeigen als weitere Schaubilder ein Beispiel des selbstjustierenden Kalibrierverfahrens der 16.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Es werden Kalibrierverfahren für einen Glucosemonitor beschrieben (und in den Zeichnungen zur Erläuterung dargestellt), der an eine Sensoranordnung angeschlossen ist, die aus einem Sensor über einen bestimmten Zeitraum stetig die Daten gemessener Blutzuckerspiegel aufnimmt. Typischerweise handelt es sich bei dem Sensor und dem Monitor um einen Glucosesensor- und -monitor zur Glucosespiegelbestimmung im Blut und/oder der Körperflüssigkeiten eines Benutzers. Es ist jedoch einzusehen, dass die Erfindung sich bei der Kalibrierung von Sensoren für die Bestimmung der Höhe anderer Körpereigenschaften einschl. Analyten oder Wirkstoffen, Verbindungen oder Zusammensetzungen wie Hormone, Cholesterol, Konzentrationen von Medikamenten, Virenbelastungen (bspw. HIV), Bakterienspiegel od. dergl. einsetzen lässt. Der Glucosesensor ist primär einer Anwendung in subkutanem menschlichem Gewebe angepasst. Ein oder mehrere Sensoren lassen sich in anderen Gewebearten anwenden – bspw. Muskel-, Lumph- oder Organgewebe, Venen, Arterien od. dergl. und auch in Tiergeweben zur Bestimmung von Körpereigenschaften anwenden. Die Sensor-Messwerte lassen sich intermittierend, periodisch, bedarfsweise, stetig oder analog aufzeichnen.
Die 1–7 zeigen ein Glucosemonitorsystem 1 zur Anwendung mit den Kalibrierverfahren. Das Glucosemonitorsystem weist eine Subkutan-Glucosesensoreinheit 10 und einen Glucosemonitor 100 auf. In bevorzugten Ausführungsformen entspricht der Glucosemonitor 100 dem in der US-Patentanmeldung Ser.No. 60/121 664 vom 25. Februar 1999 auf ein "Glucose Monitor System" beschriebenen. In alternativen Ausführungsformen kann der Glucosemonitor dem in der WO 00/19887 auf ein "Telemetered Characteristic Monitor System" beschriebenen entsprechen.
Vorzugsweise trägt der Benutzer den Glucosemonitor bei sich; letzterer ist mit einer oberflächlich angesetzten Glucosesensoreinheit 10 verbunden, die über ein elektrisch leitfähiges Kabel 102 gem. Beschreibung u.a. in der WO 00/49942 auf ein "Test Plug and Cable for a Glucose Monitor" an den Körper eines Benutzers angeschlossen ist. Die Sensorschnittstelle lässt sich als Stecker erstellen, der unterschiedlich geartete Kabel aufnehmen kann, mit denen der Glucosemonitor 100 mit Subkutan-Glucosesensoren und/oder Glucosesensoren zusammen arbeiten kann, die an verschiedenen Stellen an den Körper des Benutzers angesetzt sind. In alternativen Ausführungsformen ist jedoch die Sensorschnittstelle permanent mit dem Kabel 102 verbunden. Ein Charakteristika-Monitor kann mit einem oder mehreren Sensoreinheiten verbunden sein, um Daten zu einer oder mehr Körpereigenschaften zu speichern, die an einer oder mehreren Stellen am oder im Körper des Benutzers aufgenommen werden.
Die Glucosesensoreinheit 10 gehört zu der in der veröffentlichten US-Patentanmeldung 2002/23852 oder in der WO 98/56293 auf ein "Insertion Set For A Transcutaneous Sensor" beschriebenen Art. Der Glucosesensor 12, der von der in den US-Patenten 5 390 671, 5 391 250, 5 482 473 und 5 586 553 beschriebenen Art ist, erstreckt sich von der Glucosemonitoreinheit 10 in den Körper des Benutzers, wobei die Elektroden 20 des Glucosesensors 12 im Subkutangewebe des Benutzers auslaufen. Vergl. Auch die US-PS 5 299 571.
Der Glucosesensor 12 kann auch mit andersartigen Sensoren – bspw. chemischen, optischen od. dergl. – arbeiten. Die Sensoren können zu einer Art gehören, die auf der Außenfläche der Haut oder unter der Hautschicht des Benutzers angeordnet ist, um Körpercharakteristiken zu erfassen.
Der Glucosemonitor 100 hat generell die Fähigkeit, vom Glucosesensor 12 übernommene Daten aufzuzeichnen und zu speichern, und weist einen Datenanschluss (nicht gezeigt) oder einen Drahtlos-Sender und/oder -Empfänger (ebenfalls nicht gezeigt) auf, um Daten zum und/oder vom Datenprozessor 200 her zu übertragen – bspw. einem Computer, einer Übertragungsstation, einem nachgeschalteten Prozessor (Nachprozessor) speziell für die Zusammenarbeit mit dem Glucosemonitor od. dergl. Der Glucosemonitor gehört allgemein zu der in der WO 00/19887 beschriebenen Art, die auf ein "Telemetered Characteristic Monitor System" gerichtet ist.
Vorzugsweise hält das Glucosemonitorsystem 1 Unannehmlichkeiten möglichst gering, indem sie die komplizierte Monitorelektronik auf zwei separate Geräte aufteilt: auf den Glucosemonitor 100, der an die Glucosesensoreinheit 10 angeschlossen ist, und auf den Datenprozessor 200, der die Software und die Programmierbefehle enthält, mit denen die vom Glucosemonitor 100 gespeicherten Daten zur Auswertung übernommen werden können. Zusätzlich erleichtert die Anwendung mehrerer Systemkomponenten (bspw. des Glucosemonitors 100 und des Nachprozessors 200) Aktualisierungen oder einen Austausch, da jedes Modul sich für sich modifizieren, umprogrammieren oder austauschen lässt, ohne das Monitorsystem 1 insgesamt austauschen zu müssen. Weiterhin kann die Anwendung mehrerer Systemkomponenten die Fertigung verbilligen, da einige der Systemteile u.U. öfter ausgewechselt werden müssen, die Größenanforderungen für die Module sich unterscheiden, unterschiedliche, sich aus der Montageumgebung ergebende Anforderungen gelten und Modifikationen möglich sind, ohne die jeweils anderen Systemteile zu berühren.
Der Glucosemonitor 100 übernimmt Glucose-Rohdaten vom Glucosesensor 12, prüft sie in Echtzeit und/oder speichert sie für die spätere Verarbeitung oder die Übergabe an den Datenprozessor 200, der die empfangenen Daten seinerseits analysiert, darstellt und protokolliert. Der Datenprozessor 200 benutzt die vom Glucosemonitor 100 übernommenen Daten zur Analyse und Prüfung der Blutzuckergeschichte. In bestimmten Ausführungsformen wird der Glucosemonitor 100 in eine Kommunikationsstation eingesetzt, die die Datenübergabe an einen Arbeitstischrechner (Personal Computer) zwecks Ausgabe an einen Arzt erleichtert. Software dient dazu, die Daten herabzuladen, eine Datendatei anzulegen, und die Daten unterschiedlich formatiert – in Diagrammen, Formularen, Berichten, Graphen, Tabellen, Listen u. dergl. – darzustellen. In weiteren Ausführungsformen lässt das Glucosemonitorsystem 1 sich in einem Krankenhausmilieu od. dergl. einsetzen.
Im Glucosemonitor können mindestens Teile der Software installiert sein, die oben als im Datenprozessor 200 enthalten angegeben sind. Der Glucosemonitor kann die Software aufweisen, die erforderlich ist, die Glucosesensorsignale zu kalibrieren, Echtzeit-Blutzuckennrerte darzustellen, Blutzuckertrends aufzuzeigen, Warnsignale auszulösen u. dergl. Ein Glucosemonitor mit diesen zusätzlichen Fähigkeiten ist nützlich für Patienten, die von der Echtzeitbeobachtung ihrer Blutzucker-Eigenschaften profitieren, auch wenn sie sich nicht in unmittelbarer Nähe eines Computer, einer Übertragungseinrichtung oder eines zugewiesenen unabhängigen Datenprozessors befinden.
Wie in 2 gezeigt, kann der Datenprozessor 200 eine Sichteinheit (Display) 214 aufweisen, mit der die Ergebnisse darstellbar sind, die aus den vom Glucosemonitor 100 aus dem Glucosesensor übernommenen Rohdaten berechnet wurden. Die dargestellten Ergebnisse und Informationen sind u.a. Trendinformationen über die Eigenschaft (bspw. die Änderungsgeschwindigkeit des Blut zuckerspiegels), Graphen der Datengeschichte, Mittelwerte (bspw. des Blutzuckers), Stabilisierungs- und Kalibrierungsinformationen, Rohdatentabellen (Rohdaten in Zuordnung zum Datum, der Zeit, der Probennummer, entsprechende Blutzuckerspiegel, Alarmmeldungen und mehr) u. dergl. Alternative Ausführungsformen schließen die Fähigkeit zum "Durchblättern" der Daten ein. Die Sichteinheit 214 kann auch mit Knöpfen (nicht gezeigt) auf dem Datenprozessor 200, Computer, der Übertragungsstation, dem Monitor u. dergl. zusammen eingesetzt werden, um Daten zu programmieren oder zu aktualisieren. In bevorzugten Ausführungsformen weist der Glucosemonitor 100 eine Sichteinheit 132 auf, die den Benutzer beim Programmieren des Glucosemonitors 100, der Dateneingabe, beim Stabilisieren, Kalibrieren und Herabladen von Daten od. dergl. unterstützen.
Der Glucosemonitor 100 kann ein oder mehrere Knöpfe 122, 124, 126 und 128 aufweisen, um den Monitor 100 zu programmieren, Daten aufzuzeichnen, Marken zur Korrelation der Daten mit externen Vorkommnissen zwecks späterer Analyse zu setzen, Kalibrierwerte einzugeben od. dergl. Der Glucosemonitor 100 kann zum Erfüllen von Sicherheitsstandards und -regeln auch einen Ein-/Aus-Knopf 130 aufweisen, mit dem sich die Übertragung oder Aufnahme zeitweilig unterbrechen lässt. Der Glucosemonitor 100 lässt sich auch mit anderen medizinischen Geräten kombinieren, von denen andere Patientendaten über ein gemeinsames Datennetz und/oder Telemetriesystem übernommen werden können. Der Glucosemonitor 100 lässt sich auch mit einem Blutzuckermessgerät direkt kombinieren, um Bezugswerte für die Glucosekalibrierung direkt zu importieren oder zu korrelieren, wie in der WO 00/78210 auf einen "Characteristic Monitor for Use with Analyte Sensor" beschrieben. Der Glucosemonitor 100 lässt sich auch mit halbautomatischen externen Infusionspumpen, wie allgemein in den US-Patenten 4 562 751, 4 678 408 und 4 685 903 beschrieben, oder automatischen implantierbaren Infusionspumpen generell nach der US-PS 4 573 994 kombinieren. Der Glucosemonitor 100 kann Daten von den Infusions pumpen übernehmen und aufzeichnen und/oder Daten von sowohl dem Glucosesensor 12 und einer Infusionspumpe verarbeiten, um einen geschlossenen Regelkreis zu erstellen, mit dem sich die Infusionspumpe an Hand der Messungen des Glucosesensors ansteuern lässt. In anderen Ausführungsformen werden andere Körpereigenschaften überwacht und der Monitor kann dazu dienen, in einem Regelkreis Rückmeldungen zum Regeln der Medikamentengabe zu liefern. In weiteren alternativen Ausführungsformen lässt sich der Glucosemonitor 100 mit einer Glucosesensor-Anordnung 10 zu einer geschlossenen Einheit zusammenfassen.
Glucosesensoren werden in regelmäßigen Abständen ausgewechselt, um Infektionen, zerfallende Enzymbeschichtungen und damit eine fallende Sensorempfindlichkeit, ein Entoxidieren der Elektroden u. dergl. zu vermeiden. Hierzu löst der Benutzer die Glucosesensoreinheit 10 vom Kabel 102 und dem Glucosemonitor 100. Mittels einer Nadel 14 wird eine andere Glucosesensoreinheit 10 gesetzt und die Nadel 14 dann entfernt. Zur weiteren Beschreibung von Nadel 14 und Sensoreinheit 10 wird auf die US-PS 5 586 553 auf einen "Transcutaneous Sensor Insertion Set", die veröffentliche US-Patentanmeldung US 2002/91971 auf einen "Insertion Set for A Transcutaneous Sensor" und auf die US-PS 5 591 521 auf "A Subcutaneous Implantable Sensor Set Having The Capability To Remove Or Deliver Fluids To An Insertion Site" verwiesen.
Der Benutzer verbindet den Verbindungsteil 24 der Glucosesensoreinheit 10 über das Kabel 102 mit dem Glucosemonitor 100, so dass der Glucosesensor 12 sich über eine längere Zeitspanne anwenden lässt. Ein Anfangswert lässt sich vom Glucosesensor 10 und dem Glucosemonitor 100 an den Datenprozessor 200 herabladen, um die Glucosesensoreinheit 10 und den Glucosemonitor 100 auf einwandfreie Funktion zu prüfen. In bevorzugten Ausführungsformen übergibt die Glucosesensoreinheit vor einem Austausch einen bis sieben Tage lang Daten an den Glucosemonitor 100. Abhängig von der Qualität des Setzens, der Reinlichkeit, der Dauerhaftigkeit der Enzymbeschichtung, der Entoxidierung des Sensors, der Annehmlichkeit für den Benutzer usw. können die Glucosesensoren 12 länger oder kürzer im Körper des Benutzers verbleiben.
Nach dem Setzen wird der Glucosesensor 12 initialisiert, um vor Beginn einer Kalibrierung einen stabilen Betriebszustand zu erreichen. Vorzugsweise erfolgt die Stromspeisung aus drei in Reihe geschalteten Silberoxid-Batterien 110 des Typs 357 im Glucosemonitor 100, die die Initialisierung des Glucosesensors 12 beschleunigen sollen. Alternativ lassen sich auch andere Stromversorgungen verwenden wie bspw. andere Batteriearten wie Lithium-, Alkali- od. dergl. Typen oder eine andere Batterieanzahl, Solarzellen, ein in eine WS-Steckdose gesteckter (und richtig isolierter) GS-Wandler od. dergl.
Mit einer Initialisierung lässt sich die Stabilisierung des Glucosesensors 12 von mehreren Stunden auf eine Stunde oder weniger verkürzen. Bevorzugt wird dabei ein Prozess mit zwei Schritten angewandt. Zuerst wird eine hohe Spannung (vorzugsweise zwischen 1,0 V und 1,1 Volt, obgleich andere Spannungen möglich sind) für die Dauer von einer bis zwei Minuten (obgleich auch andere Zeitspannen möglich sind) zwischen die Elektroden 20 des Sensors 12 gelegt, damit dieser sich stabilisieren kann. Dann legt man für den Rest des Initialisierungsprozesses (typischerweise 58 min oder weniger) eine niedrigere Spannung (vorzugsweise 0,5 V bis 0,6 V, obgleich andere Spannung möglich sind) an. Andere Stabilisierung-/Initialisierung-Prozeduren mit anderen Strömen, Spannungen, Schrittfolgen u. dergl. lassen sich einsetzen. In anderen Anordnungen kann die Initialisierung-/Stabilisierung entfallen, falls der Sensor für die jeweilig Körpereigenschaft sie nicht erfordert oder die Dauer keine Rolle spielt. Alternativ können der Monitor oder der Datenprozessor 200 auf die Sensordaten einen Algorithmus anwenden, mit dem sich bestimmen lässt, wann die anfänglichen Ausgleichsvorgänge hinreichend abgeklungen sind und der Sensor einen für den Beginn des Kalibrierens signifikant stabilen Zustand eingenommen hat.
Die Anordnung kann derart sein, dass Daten nicht als gültig gelten, bis in den Daten eine Sensorinitialisierungs-Marke (ESI) gesetzt ist, die anzeigt, dass die Stabilisierung abgeschlossen ist. Vorzugsweise ist die Stabilisierung nach 60 min abgeschlossen oder wenn ein Benutzer mit einem oder mehreren Knöpfen auf dem Glucosemonitor 100 eine Sensorinitialisierungsmarke eingibt. Ist die Stabilisierung/Initialisierung abgeschlossen, wird der Glucosemonitor 100 kalibriert, um die Messwerte aus dem soeben neu gesetzten Glucosesensor 12 präzise interpretieren zu können.
Mit dem Stabilisierungsprozess beginnend misst der Glucosemonitor 100 ein stetiges elektrisches Stromsignal (ISIG), das der Glucosesensor 12 relativ zu einer Glucosekonzentration im Subkutangewebe des Körpers des Benutzers erzeugt. In bevorzugten Ausführungsformen entnimmt der Glucosemonitor 100 dem ISIG-Signals aus dem Glucosesensor 12 Probenwerte mit einer Häufigkeit von einem Wert pro 10 s, wie in den 8(a–c) gezeigt. Beispielhafte Probenwerte sind in der 8a mit A–AD bezeichnet. Mit einer Häufigkeit von einmal pro Minute werden der höchste und der niedrigste Probenwert (in 8a als Probenwerte A, E, G, I, M, R, V, W, Y und AB jeweils im Kreis) verworfen und die verbleibenden vier Probenwerte aus einem Intervall zu Intervallwerten gemittelt (in 8b als F', L', R', X' und AD' gezeigt). Mit einer Glucosemonitor-Speicherungshäufigkeit von einmal pro 5 min werden der höchste und der niedrigste Intervallwert (in 8b als L' und X' gezeigt) ignoriert und die verbleibenden drei Intervallwerte gemittelt und als Speicherwert im Speicher des Glucosemonitors abgelegt (in 8c als Punkt AD" gezeigt). Die Speicherwerte werden im Speicher zurückgehalten und lassen sich zum Datenprozessor 200 herabladen. Sie dienen zum Kalibrieren des Glucosemonitors 100 und/oder des Nachprozessors 200 und zur Analyse des Blutzuckerspiegels. Die Abtast- bzw. Pro bennahme-, Intervall- und Speicherungsfrequenzen lassen sich anpassen, um Daten mit so feiner Auflösung aufzunehmen, dass sich Übergangs- bzw. Ausgleichsvorgänge oder andere Änderungen in den Daten, die von der Schnelligkeit von Änderungen der Sensorwerte abhängen und von der Sensorempfindlichkeit, der jeweils gemessenen Körpereigenschaft, dem Körperzustand des Benutzers u. dergl. beeinflusst werden, erfassen lassen. In anderen Anordnungen werden für die Mittelwertberechnungen der Speicherwerte alle Probenwerte berücksichtigt. In alternativen Anordnungen werden mehr oder weniger Proben- oder Intervallwerte ignoriert, und zwar abhängig vom Störabstand des Signals, der Sensorstabilität und andere Ursachen von Messwerten mit unerwünschten Veränderungen. Schließlich werden in noch anderen Anordnungen sämtliche Proben- und/oder Intervallwerte gespeichert.
Begrenzungs- bzw. Klippgrenzen lassen sich ansetzen, um Veränderungen der Signalamplitude von einem zum anderen Wert zu begrenzen und so die Auswirkungen von Stördaten, zu weit entfernten Datenpunkten oder Ausgleichs- bzw. Übergangsvorgängen zu verringern. Auch auf die Intervallwerte lassen sich Klippgrenzen anwenden. Bspw. sind Intervallwerte, die über einem Höchst- oder unter einem Mindest-Klippwert liegen, durch die nächstliegenden Klippgrenze ersetzbar.
In alternativen Anordnungen werden außerhalb der Klippgrenzen liegende Intervallwerte ignoriert; sie gehen nicht in die Berechnung des nächsten Speicherwerts ein. In bestimmten Ausführungsformen gilt das Erfassen von Intervallwerten außerhalb der Klippgrenzen als Kalibrierungsabbruchereignis. In weiteren bestimmten Anordnungen muss mehr als ein Wert als außerhalb der Klippgrenzen liegend gelten, um einen Kalibrierungsabbruch zu rechtfertigen. (Kalibrierungsabbruchereignisse sind unten diskutiert.)
In bevorzugten Anordnungen werden die Klippgrenzen nach jedem Datenpunkt verschoben. Die Klippgrenzwerte sind abhängig von einer akzeptablen Änderung des aktuellen gegenüber dem vorgehenden Intervallwert, was von der Sensorempfindlichkeit, dem Störabstand des Signals, der Signaldrift u. dergl. beeinflusst wird. In bevorzugten Ausführungsformen werden die Klippgrenzen auf Grund der Höhe des vorgehenden Intervallwerte berechnet. Bspw. werden für einen vorgehenden Intervallwert von 0 bis kleiner als 15 nA die Klippgrenzen auf ± 0,5 nA um den vorgehenden Intervallwert gesetzt, für einen Intervallwert von 15 nA bis kleiner als 25 nA auf ± 3% des vorgehenden Intervallwerts und um diesen herum, für einen Intervallwert von 25 nA bis kleiner als 50 nA auf ± 2% des vorgehenden Intervallwerts und um diesen herum und für einen Intervallwert von 50 nA und höher auf ± 1% des vorgehenden Intervallwerts und um diesen herum. In alternative Ausführungsformen lassen sich andere Klippgrenzen ansetzen.
Die 9 zeigt ein typisches Klipp- bzw. Begrenzungsbeispiel, in dem ein vorgehender Intervallwert 500 (dem Intervall (N-1) zugeordnet) eine Amplitude von 13,0 nA hat, was weniger ist als 15 nA. Daher wird die Klipp-Obergrenze 502 für den aktuellen Intervallwert 506 auf 13,5 nA gesetzt, also 0,5 nA höher als der vorgehende Intervallwert 500. Die Klipp-Untergrenze 504 wird auf 12,5 nA gesetzt, also 0,5 nA unter den vorgehenden Intervallwert 500. Der aktuelle Intervallwert 506 im Intervall N liegt zwischen der Klipp-Ober- und der Klipp-Untergrenze 502, 504 und ist daher akzeptabel.
In einem anderen Beispiel – vergl. die 9 – hat der aktuelle Intervallwert 508 im Intervall M einen Wert von 25 nA, der außerhalb der Klippgrenze 514 liegt und daher geklippt wird. Der vorgehende Intervallwert 510 im Intervall M-1 beträgt 26,0 nA und liegt also im Bereich von 25,0 nA bis kleiner als 50,0 nA, wie oben diskutiert. Die Klippgrenzen betragen also ± 2%. Die Klipp-Obergrenze 512 ist 2% höher als der vorgehende Intervallwert 510, 26,0 + 26,0·0,02 = 26,5 nA.
Die Klipp-Untergrenze 514 liegt entsprechend 2% unter dem vorgehenden Intervallwert 510, 26,0 – 26,0·0,02 = 25,5 nA.
Der aktuelle Intervallwert 508 von 25,0 nA liegt unter der Klipp-Untergrenze 514 von 25,5 nA; er wird geklippt und zur Berechnung des Speicherwerts statt seiner der Betrag 25,5 nA verwendet. Zur weiteren Erläuterung zeigt die 8 den Intervallwert R', der durch Mitteln der Probenwerte N bis Q berechnet wurde, außerhalb der Klippgrenzen 412, 414, die sich aus dem vorgehenden Intervallwert L' ergeben. Daher dient zum Berechnen des Speicherwertes AD'' nicht der Intervallwert R', sondern der Wert R'', also die Klipp-Untergrenze 414.
Auf der Grundlage der oben erwähnten Sensoreigenschaften können in anderen Anordnungen die Klippgrenzwerte mehr oder weniger Nanoampère oder ein kleinerer oder größerer Prozentsatz des vorgehenden Intervallwerts sein. Alternativ werden die Klippgrenzen als plus oder minus der gleichen prozentualen Abweichung vom jeweils vorhergehenden Intervallwert berechnet. Andere Algorithmen verwenden mehrere Intervallwerte, um den jeweils nächsten Intervallwert zu extrapolieren, und setzen die Klippgrenzen auf einen höheren und niedrigeren Prozentsatz als den nächsten erwarteten Intervallwert. In weiteren Alternativen lässt sich die Begrenzung auf die Proben-, Intervall-, Speicher-, berechneten Blutzucker- oder Schätzwerte einer Messgröße oder eine beliebige Wertekombination anwenden.
Alle Intervallwerte lassen sich mit einem außerhalb des Sollbereichs liegenden Wert von 200 nA vergleichen. Sind drei aufeinanderfolgende Intervallwerte gleich oder größer als diese Grenze, gilt die Sensorempfindlichkeit als zu hoch und wird eine Warnung ausgegeben, um dem Benutzer zu melden, dass eine Neukalibrierung nötig ist oder der Sensor ausgewechselt werden muss. Der genannte Grenzwert für die Bereichsfehlerbewertung lässt sich abhängig vom Bereich der Sensorempfindlichkeiten, der erwarteten Nutzungsdauer des Sensors, dem Bereich akzeptabler Messungen u. dergl. auf höhere oder niedrigere Werte setzen. Der Grenzwert lässt sich auf die Probenwerte anwenden, in anderen Anordnungen auf die Speicherwerte.
Die Alarm-Grenzwerte für instabile Signale lassen sich so setzen, dass erfasst wird, wenn Speicherwerte sich zu stark voneinander unterscheiden. Die Grenzwerte werden ähnlich den oben für die Intervallwerte beschriebenen Klippgrenzen festgelegt, lassen aber größere Werteänderungen zu, da zwischen den Speicherwerten mehr Zeit zur Verfügung steht als zwischen den Intervallwerten. Ein Neukalibrieren oder Austausch des Glucosesensors 12 ist nötig, sobald ein Signal-Instabilitätsalarm aktiviert wird. Im Prinzip hat dann der Glucosemonitor 100 im ISIG-Signal aus dem Glucosesensor 12 einen zu hohen Störanteil ermittelt.
Speicherwerte gelten als gültig (ISIG-gültig-Werte), wenn nicht eines der folgenden Kalibrierungsabbruchereignisse eintritt: ein Signal-Instabilitätsalarm (wie oben diskutiert), ein Sensorinitialisierungsereignis (wie oben diskutiert), ein Sensortrennalarm, ein Strom-Ein/Aus-Ereignis, ein Bereichsfehleralarm (wie oben diskutiert) oder ein Kalibrierfehleralarm. Nur ISIG-gültig-Werte werden zur Berechnung von Blutzuckerwerten durch den Glucosemonitor 100 oder den Nachprozessor 200 verwendet, wie in 10 gezeigt. Tritt ein Kalibrierungsabbruch-Ereignis ein, sind die aufeinanderfolgenden Speicherwerte nicht gültig; sie werden daher zur Blutzuckerberechnung nicht herangezogen, bis der Glucosemonitor 100 oder der Nachprozessor 200 neukalibriert worden ist. Die 10 zeigt einen erläuternden Computer-Bildschirm, in dem die Zelle P3 einen Sensortrennalarm mit der Abkürzung "SeDi" angibt. Wie gezeigt, erscheinen Blutzuckerwerte nicht in der Spalte K (bezeichnet als "Sensor Value" (Sensorwert)) und ISIG-gültig-Werte nicht in der Spalte J, bis der Sensor initialisiert worden ist, wie mit der Marke ESI in der Zelle N17 gezeigt. Eine Ausnahme ist jedoch das Strom-Ein/Aus-Ereignis. Wird der Glucosemonitor 100 kurzzeitig genug (generell bis 30 min) AUSgeschaltet, gelten die Speicherwerte als ISIG-gültig-Werte, sobald der Strom wieder EINgeschaltet wird. Fällt der Strom länger als 30 min aus, muss der Glucosemonitor neukalibriert werden, bevor ISIG-Werte wieder als gültig angenommen werden. Alternativ kann der Strom 30 min bis unendlich ausfallen; sobald er wiederkehrt, sind die Speicherwerte ISIG-gültig-Werte. Der Sensortrennalarm wird aktiviert, wenn der Glucosemonitor 100 kein Signal erfasst. Betragen – in einer bevorzugten Ausführungsform – zwei oder mehrere von fünf bei gegebener Speicherungsfrequenz aufgenommenen Intervallwerten niedriger als 1,0 nA, wird der Trennalarm ausgelöst. In alternativen Ausführungsformen müssen mehr oder weniger Werte unter einem bestimmten Ampere-Wert liegen, um den Trennalarm auszulösen, und zwar abhängig vom akzeptablen Bereich bzw. den Sensorwerten und der Stabilität des Sensorssignals. Die beiden verbleibenden Kalibrierungsabbruch-Ereignisse, d.h. der Kalibrierungsfehler und eine alternative Ausführungsform für den Bereichsfehleralarm sind unten im Zusammenhang mit dem Kalibrierprozess diskutiert.
Die beschriebenen Kafibrierverfahren sind entweder vom Glucosemonitor 100 während Echtzeitmessungen eines oder mehrerer Signale aus dem Glucosesensor 12 oder vom Datenprozessor 200 beim Nachbearbeiten von Daten einsetzbar, die zuvor aufgezeichnet und übernommen worden sind (vergl. 10).
Um den Glucosemonitor 100 zu kalibrieren, wird für einen bestimmten Glucosesensor 12 der Kalibrierfaktor berechnet, der als Empfindlichkeit (SR) (Verhältnis Blutzuckerspiegel/ISIG-gültig-Wert) bezeichnet wird. Der SR-Faktor ist dabei ein Kalibrierfaktor zum Umwandeln des ISIG-gültig-Werts (in Nanoampère) zu einem Blutzuckerspiegel (in mg/dl oder mMol/dl). In alternativen Ausführungsformen hängen die SR-Einheiten u.U. von der Art des vom Sensor verfügbaren Signals (Frequenz, Amplitude, Phasenverschiebung, Delta-Wert, Strom, Spannung, Impedanz, Kapazität, Fluss u.dergl.), der Signalstärke, den Einheiten, mit denen die überwachte Größe ausgedrückt ist, od. dergl. ab.
Der Benutzer kann einen Blutzucker-Bezugswert mittels einer üblichen Blutzucker-Messeinrichtung feststellen und diesen dann sofort in den Glucosemonitor 100 eingeben. Dieser Bezugswert wird als genau angenommen und dient als Kalibrierreferenz. Der Glucosemonitor 100 oder ein Nachprozessor 200 muss den Blutzucker-Referenzwert mit einem ISIG-gültig-Wert zeitweilig korrelieren, um einen gepaarten Kalibrierdatenpunkt festzulegen. Da der Glucosepegel in der interstitiellen Körperflüssigkeit dem Blutzuckerspiegel nachzulaufen tendiert, setzt der Glucosemonitor 100 oder der Nachprozessor 200 eine Verzögerung an und paart dann den Blutzuckerspiegel-Referenzwert mit einem ISIG-gültig-Wert, wie in 11 gezeigt. Eine – empirisch abgeleitete – Verzögerung von 10 min ist geeignet. Da ISIG-gültig-Werte alle 5 min gemittelt und gespeichert werden, korreliert der Glucosemonitor 100 den Blutzucker-Referenzwert mit dem dritten ISIG-gültig-Wert, der nach der Eingabe des Bezugswerts gespeichert wird (was eine effektive Verzögerung von 10 min bis 15 min ergibt). Die 11 zeigt ein Beispiel, in dem ein Blutzucker-Bezugswert 600 von 90 mg/dl zur Zeit 127 min in den Glucosemonitor 100 eingegeben wird. Der nächste ISIG-gültig-Wert 602 wird zur Zeit 130 min gespeichert. Mit einer Verzögerung von 10 min wird der Blutzucker-Bezugswert 600 mit dem zur Zeit 140 min gespeicherten ISIG-gültig-Wert 604 von 30 nA gepaart. Es sei darauf hingewiesen, dass zwei Zahlen erforderlich sind, um einen gepaarten Kalibrierdatenpunkt festzulegen, d.h. ein Blutzucker-Referenz- und ein ISIG-gültig-Wert.
Andere Verzögerungen lassen sich anwenden, und zwar abhängig vom Stoffwechsel des Benutzers, der Ansprechverzögerung des Sensors, der Verzöge rung, die das Glucosemessgerät zum Berechnen eines Messwertes und zur Übergabe desselben an den Glucosemonitor 100 braucht, der Art des gemessenen Analyten, des Gewebes, in das der Sensor gesetzt ist, von Umweltfaktoren und davon, ob der vorgehende ISIG-gültig-Wert (bzw. der Trend dieser Werte) höher oder niedrige als der aktuelle ISIG-gültig-Wert war, od. dergl. Sobald Kalibrierdatenpaare vorliegen, kann der jeweils geeignete Kalibrierprozess angewandt werden abhängig davon, wie viele gepaarte Kalibrierdatenpunkte seit dem letzten Kalibrieren zur Verfügung stehen, sowie von der kumulativen Einsatzdauer und der Kalibrierhäufigkeit des Glucosemonitors 12.
Blutzucker-Bezugswerte können in den Glucosemonitor 100 in regelmäßigen Abständen über jeden Einsatztag verteilt eingegeben werden. Vorzugsweise erfolgt die Kalibrierung sofort nach der Initialisierung/Stabilisierung eines Glucosesensors 12 und danach einmal pro Tag, aber auch mehr oder weniger oft abhängig davon, ob ein Glucosesensor 12 ausgewechselt wurde, ein Kalibrierungsabbruch-Ereignis eingetreten ist, die Stabilität des Glucosesensors 12 oder seine Empfindlichkeit im Zeitverlauf sinkt, od. dergl.
In bevorzugten Ausführungsformen lassen sich Blutzucker-Bezugswerte mehrmals pro Tag aufnehmen, aber einen neue Kalibrierfaktor nur einmal pro Tag berechnen. Daher wird typischerweise mehr als ein gepaarter Kalibrierdatenpunkt zwischen den Kalibrierungen aufgenommen. In alternativen Ausführungsformen wird der Glucosemonitor bei jedesmaliger Aufnahme eines neuen gepaarten Kalibrierdatenpunkts kalibriert.
In bevorzugten Anordnungen wird ein Einzelpunkt-Kalibrierverfahren (in 13 gezeigt) angwandt, um den SR-Wert zu berechnen, wenn nur ein einziger gepaarter Kalibrierdatenpunkt vorliegt, wie bspw. unmittelbar nach der Initialisierung/Stabilisierung. Liegen zwei oder mehrere gepaarte Kalibrierdatenpunkte vor, wird mit einem modifizierten linearen Regressionsverfahren (vergl. 15) gearbeitet. Bestimmte Ausführungsformen arbeiten mit Einzelpunkt-Kalibrierung unabhängig davon, ob mehr als ein einziger gepaarter Kalibrierdatenpunkt verfügbar ist oder nicht.
Einer Einzelpunkt-Kalibriergleichung liegt die Annahme zu Grunde, dass beim Blutzuckerspiegel Null ISIG-gültig = 0 gilt. Wein 12 gezeigt, dient ein einziger gepaarter Kalibrierpunkt 700 mit dem Punkt (0, 0) dazu, eine Gerade 702 anzulegen. Die Steigung der Geraden, die vom Punkt (0, 0) aus durch den einzigen gepaarten Kalibrierpunkt 700 verläuft, ist die Einzelpunkt-Empfindlichkeit (SPSR). Die Einzelpunkt-Kalibriergleichung zum Berechnen des Kalibrierfaktors SPSR ist wie folgt: SPSR = (Blutzucker-Bezugswert)/ISIG-gültigmit SPSR = Einzelpunkt-Empfindlichkeit.
Der kalibrierte Blutzuckerspiegel ist also Blutzuckerspiegel = ISIG-gültig·SPSR
Mit den Beispielwerten 20,1 nA und 102 mg/dl des gepaarten Kalibrierpunkts der 12, ergibt sich die SPSR-Berechnung zu: SPSR = 102/20,1 = 5,07 mg/dl pro nA.
Um das Beispiel weiterzuführen: Erhält man nach der Kalibrierung einen Glucosesensor-Messwert von 15,0 nA, ist der berechnete Blutzuckerspiegel: Blutzuckerspiegel = 15,0·5,07 = 76,1 mg/dl.
Bestimmte Anordnungen setzen zusätzlich in einer Kalibriergleichung einen Versatz an, um zu berücksichtigen, dass empfindlichere Glucosesensoren 12 (d.h. Glucosesensoren 12, die bei gleichem Blutzuckerspiegel höhere ISIG-Werte erzeugen als andere, was zu niedrigeren SR-Werten führt) bei sehr hohen Blutzuckerspiegeln oft weniger linear arbeiten als weniger empfindliche Glucosesensoren 12 (also mit verhältnismäßig höheren SR-Werten). Ist der wie oben berechnete SPSR-Wert eines bestimmten Glucosesensors 12 niedriger als ein Schwellenwert, wird mit einem Versatz in einer modifizierten Einzelpunkt-Kalibriergleichung ein modifizierter SPSR-Wert (MSPSR) berechnet. In bevorzugten Anordnungen hat der Schwellenwert die Größe 7. Ist der anfänglich berechnete SPSR-Wert (wie oben gezeigt) niedriger als 7, wird der MSPSR mit einem Versatz von 3 berechnet. Ergibt die anfängliche SPSR-Berechnung einen Wert von 7 oder höher, ist der Versatz Null. Folglich wird der Kalibrierfaktor (MSPSR) in der modifizierten Einzelpunkt-Kalibriergleichung mit dem Versatz wie folgt berechnet: MSPSR = Blutzucker-Bezugswert/(ISIG-gültig – Versatz).
Der kalibrierte Blutzuckerspiegel ist also Blutzuckerspiegel = (ISIG-gültig – Versatz)·MSPSR.
Um das obige Beispiel fortzuführen: Da SPSR = 5,07 gilt, was kleiner als 7 ist, wird die Empfindlichkeit mit der MSPSR-Gleichung erneut berechnet wie folgt: MSPSR = 102/(20,1 – 3) = 5,96 mg/dl pro nA.
Mit einem Glucosesensor-Messwert von 15,0 nA nach der Kalibrierung ergibt sich der berechnete Blutzuckerspiegel zu: Blutzuckerspiegel = (15,0 – 3)·5,96 = 71,5 mg/dl.
In einem weiteren Beispiel ist der Blutzucker-Bezugswert aus einem typischen Blutzucker-Messgerät gleich 95 und der ISIG-gültig-Wert gleich 22,1; der resultierende SPSR-Wert ist dann 95/22,1 = 4,3. Da SR < 7, gilt Versatz = 3. Daher ist MSPSR = 95/[22,1 – 3] = 5,0. Es sei darauf hingewiesen, dass, wenn SPSR 7 ist, Versatz = 0 und daher MSPSR = SPSR gelten.
In alternativen Anordnungen wird der Versatz aus der Gleichung zur Berechnung des Blutzuckerspiegels beseitigt wie folgt: Blutzuckerspiegel = ISIG-gültig·MSPSR.
Der Schwellenwert 7 und der zugehörige Versatz von 3 wurden empirisch gewählt auf Grund von Eigenschaften, die an einer bestimmten Art des Glucosesensors 12 beobachtet wurden, wie sie in der US-PS 5 391 250 auf ein "Method of Fabricating Thin Film Sensors" und der US-Patentanmeldung Ser. No. 60/121655 vom 25. Februar 1999 auf ein "Glucose Sensor Set" beschrieben sind, deren Inhalt durch die Bezugnahme als Teil der vorliegenden Anmeldung gelten soll. Andere Schwellen- und andere Versatzwerte lassen sich verwenden, um die Genaugikeit des berechneten MSPSR-Wertes für bestimmte Arten von Glucosesensoren 12 sowie von Sensoren zur Erfassung anderer Körpereigenschaften zu optimieren. In der Tat lassen sich viele Schwellenwerte verwenden, um eine Auswahl zwischen vielen Versatzwerten zu treffen. Es folgt ein Beispiel der Anwendung zweier unterschiedlicher Schwellenwerte (4 und 7) zur Auswahl zwischen drei verschiedenen Versatzwerten (5, 3 und 0): Ist SPSR < 4, gilt ein Versatz = 5; sonst: ist 4 ≤ SPSR < 7, gilt ein Versatz = 3; sonst: ist SPSR ≥ 7, gilt ein Versatz = 0.
In bevorzugten Anordnungen wird der MSPSR-Wert mit einem gültigen Empfindlichkeitsbereich verglichen, um zu bestimmen, ob der neu berechnete MSPSR-Wert sinnvoll ist. Um potenzielle Systemprobleme zu identifizieren, wird mit einem gültigen MSPSR-Bereich von 1,5 bis 15 garbeitet. Dieser Bereich wurde bestimmt auf Grund gültiger In-vitro-Empfindlichkeitsmessungen an Glucosesensoren MSPSR-Werte außerhalb dieses Bereichs führen zu einem Kalibrierfehleralarm (CAL ERROR), um den Benutzer von einem potenziellen Problem zu informieren. Andere Bereiche gültiger Empfindlichkeit lassen sich anwenden abhängig von der Art des zu kalibrierenden Sensors, dem Bereich akzeptabler Empfindlichkeiten für die verschiedenen Sensorarten, der aus der Sensorenfertigung zu erwartenden Reproduzierbarkeit, den Umweltbedingungen, der kumulativen Nutzungsdauer des Sensors od. dergl. Bevorzugte Anordnungen verstärken das Einzelpunkt-Kalibrierverfahren mit einem modifizierten Linearregressions-Verfahren (vergl. das Flussdiagramm der 15), wenn mehr als ein gepaarter Kalibrierpunkt verfügbar ist. Wie die 14 zeigt, werden die gepaarten Kalibrierdatenpunkte 800 linear nach einem Verfahren der kleinsten Fehlerquadrate regrediert, um die Gerade 802 zu berechnen, die den gepaarten Kalibrierdatenpunkten 800 am besten entspricht. Die Steigung der sich aus der linearen Regression ergebenden Gerade ist die Linearregressions-Empfindlichkeit (LRSR), die als Kalibrierfaktor benutzt wird, um den Glucosemonitor 100 zu kalibrieren. Die Linearregressionsgleichung ist wie folgt:
mit

X_i: = der i-te ISIG-gültig-Wert gepaarter Kalibrierdatenpunkte;
Y_i: = der i-te Blutzucker-Bezugswert gepaarter Kalibrierdatenpunkte;
N: = Gesamtanzahl aller gepaarten Kalibrierdatenpunkte, die zur Kalibrierung benutzt werden; und
i: = identifizierender Index eines bestimmten gepaarten Kalibrierdatenpunkts.

Der kalibrierte Blutzuckerspiegel ist also Blutzuckerspiegel = ISIG-gültig·LRSR.
Es sei darauf hingewiesen, dass diese lineare Regression einen festen Schnittpunkt benutzt (m.a.W.: Wenn ISIG-gültig = 0, gilt Blutzuckerspiegel = 0); daher schätzt das Verfahren der linearen Regression nur einen Regressionsparameter, d.h. die Steigung. In alternativen Ausführungsformen lassen sich andere Verfahren der linearen Regression verwenden, die zusätzliche Regressionsparameter schätzen – bspw. einen Versatz.
Zusätzlich wird in bestimmtne Anordnungen ein Versatz in einer modifizierten Linearregressions-Kalibriergleichung angewandt. Der Zweck des Versatzes ist, wie oben für die Einzelpunktkalibrierung erläutert, zu berücksichtigen, dass empfindlichere Glucosesensoren 12 bei sehr hohen Blutzuckerspiegeln oft weniger linear arbeiten. Liegt der LRSR-Wert eines bestimmten Glucosesensors 12, der mit dem oben erläuterten Linearregressions-Kalibrierverfahren berechnet wurde, unter einer Empfindlichkeitsschwelle, wird unter Verwendung eines Versatzwertes in einer modifizierten Linearregressions-Kalibriergleichung eine modifizierte Linearregressions-Empfindlichkeit (MLRSR) berechnet. In bevorzugten Anordnungen ist der Schwellenwert = 7. Folgt aus der anfänglichen LRSR-Berechnung ein Wert kleiner als 7, wird zur Berechnung des MLRSR-Werts der Versatzwert 3 angesetzt; folgt aus der anfänglichen LRSR-Berechnung ein Wert von 7 oder mehr, gilt ein Versatz = 0. So wird der MLRSR-Wert mit einem Versatz in der modifizierten Linearregressions-Kalibriergleichung berechnet wie folgt:
Der kalibrierte Blutzuckerspiegel ist also Blutzuckerspiegel = (ISIG-gültig – Versatz)·MLRSR
Wie im Fall der oben diskutierten Einzelpunkt-Kalibrierungen lassen sich in der modifizierten Linearregressions-Kalibriergleichung andere Schwellenwerte zusammen mit anderen Versatzwerten verwenden, um die Genauigkeit der berechneten MLRSR-Werte für andersartige Gluclosesensoren 12 sowie für Sensoren zu optimieren, die andere Körpercharakteristiken erfassen.
In bevorzugten Anordnungen wird der MLRSR mit einem Bereich gültiger Empfindlichkeiten verglichen um zu bestimmen, ob der neu berechnete MLRSR sinnvoll ist. Um potentielle Systemprobleme zu identifizieren, wird mit einem Bereich gültiger MLRSR-Werte von 2,0 bis 10,0 gearbeitet. MLRSR-Werte außerhalb dieses Bereichs lösen einen Kalibrierfehleralarm (CAL ERROR) aus, um den Benutzer von einem potenziellen Problem zu informieren. Wie oben für die Einzelpunkt-Kalibrierverfahren erläutert, lassen sich andere Bereiche gültiger Empfindlichkeiten verwenden.
In bevorzugten Anordnungen werden die Glucosemonitordaten über einen Zeitraum (Fenster) von 24 h linear regrediert und für jedes 24h-Intervall neue Empfindlichkeiten verwendet. In alternativen Anordnungen lassen die Zeitspannen sich auf wenige Stunden kürzen oder verlängern (auf mehrere Tage oder bei implantiertem Sensor auch auf mehrere Wochen), um mit dem Glucosesensor den gesamte Überwachungszeitraum zu erfassen. In weiteren Anordnungen lässt sich für das Zeitfenster eine feste Größe – bspw. 24 h, 12 h, 6 h od. dergl. – ansetzen und das Fenster dann über die Nutzungsdauer des Sensors verschieben.
In bestimmten Anordnungen lassen sich die gepaarten Kalibrierdatenpunkte aus Messungen vor der letzten Kalibierung dazu verwenden, eine neue Empfindlichkeit zu berechnen. Um bspw. den Glucosemonitor alle 6 h zu kalibrieren, wird alle 6 h ein gepaarter Kalibrierdatenpunkt festgelegt. Dann wird die oben beschriebene lineare Regression an vier gepaarten Kalibrierdatenpunkten ausgeführt, d.h. an dem zuletzt sowie an den 6 h, 12 h und 18 h zuvor aufgenommenen Punkten. Alternativ kann die Anzahl der zum Kalibrieren verwendeten gepaarten Kalibrierdatenpunkte so klein wie ein einziger oder so groß sein wie die Gesamtanzahl der seit dem Ansetzen des Glucosesensors aufgenommenen gepaarten Kalibrierdatenpunkte. In alternativen Ausführungsformen kann die Anzahl der gepaarten Kalibrierdatenpunkte, die in einer Kalibriergleichung verwendet sind, während der Nutzungsdauer des Glucoosesensors in Folge von Anomalien desselben wachsen oder schrumpfen.
In noch anderen Anordnungen lassen sich die zeitlichen Abbaueigenschaften des Glucosesensors 12 in die Gleichung einfaktorieren, um typische Abbaueigenschaften desselben in Folge von Eigenschaften der Ansetzstelle, Enzymerschöpfung, Körperbewegungen od. dergl. zu berücksichtigen. Indem man diese zusätzlichen Parameter in der vom Glucosemonitor 100 oder Nachprozessor 200 verwendeten Kalibriergleichung berücksichtigt, lässt sich deren Genauigkeit verbessern. In bestimmten Anordnungen fassen sich gemeinsam mit dem Blutzucker auch andere Parameter messen – bspw. Temperatur, pH-Wert, Salzgehalt u. dergl. -, die dann zum Kalibrieren des Glucosesensors unter Verwendung nicht linearer Techniken dienen.
In einem erfindungsgemäßen System lässt sich eine Echtzeit-Kalibrierung ausführen, um Änderungen der Sensorempfindlichkeit über die Nutzungsdauer des Glucosesensors 12 zu berücksichtigen und zu ermitteln, wann er ausfällt. Die 16 beschreibt (gemeinsam mit den 17 und 18) die Logik eines selbstabgleichenden Kalibrierverfahrens, mit dem sich nach einer Ausführungsform der Erfindung die Kalibrierformel nachjustieren oder ein Sensorausfall erfassen lässt.
Im Block 1000 ermittelt der Benutzer mit einer üblichen Blutzucker-Messeinrichtung einen Blutzucker-Referenz- bzw. Bezugswert und gibt diesen sofort in den Glucosemonitor 100 ein. Für jede Blutzucker-Eingabe erfolgt eine sofortige Kalibrierprüfung im Vergleich mit einem erwarteten Wertebereich, wie im Block 1010. In bevorzugten Ausführungsformen wird der laufende Kalibrierfaktor (d.h. CFc = gemessener Blutzuckerspiegel/aktueller ISIG-Wert) berechnet, um zu bestimmen, ob der CFc (aktueller Kalibrierfaktor) zwischen 1,5 und 12 liegt ("Kriterium 1"), also das Mindestkriterium für einen genauen ISIG-Wert erfüllt. Liegt er außerhalb dieses Bereichs, was die Wahrscheinlichkeit eines Sensorausfalls oder einer unrichtigen Bestimmung/Eingabe des gemessenen Blutzuckerspiegels erhöht, wird im Block 1030 ein CAL-ERROR-Alarm ausgelöst und die Neukalibriervariable (RECAL), die ursprünglich auf NOFAIL (kein Ausfall) gesetzt ist, auf FAILC1 (Kalibrierfehler 1) gesetzt. An diesem Punkt wird ein anderer Blutzucker-Bezugswert angefordert und in den Glucosemonitor 100 eingegeben, um zu bestimmen, ob tatsächlich ein Sensorausfall vorlag oder der gemessene Blutzuckerwert unrichtig eingegeben wurde. Der vorige gemessene aktuelle Blutzuckerwert, der die Fehleranzeige auslöste, kann vollständig verworfen werden. Wird im Block 1010 das Kriterium 1 erneut nicht erfüllt, erfolgt im Block 1040 eine Meldung "Ende der Sensor-Nutzungsdauer", da dann im Block 1020 die variable RECAL als FAILC1 erkannt werden würde. Wird das Kriterium 1 im Block 1010 jedoch erfüllt, geht die Logik zum Block 1200 weiter, wo eine Prüfung der Variablen RECAL erfolgt, um zu ermitteln, ob sie nicht gleich FAILC2 ist. Die Variable RECAL wird nur dann auf FAILC2 gesetzt, falls das Kriterium 2a nicht erfüllt ist, was unten diskutiert ist. Da an diesem Punk die Variable RECAL nur auf NOFAIL (kein Ausfall) oder FAILC1 gesetzt sein kann, geht die Logik zum Block 1210 weiter.
Im Block 1210 wird geprüft, ob der vorliegende Schätzwert der Kalibriersteigung (PES, vorgehende geschätzte Steigung) sich erheblich von der aktuellen Kalibrierprüfung (CFc) unterscheidet, die mit dem neuen gemessenen Blutzuckerwert erfolgte. Ein signifikanter Unteschied kann auf einen Sensorausfall hinweisen. In der bevorzugten Ausführungsform wird der Unterschied zwischen der vorgehenden geschätzen Steigung (PES) und der aktuellen Kalibrierprüfung (CGc) in Kategorien des prozentualen Anteils (Schwellenwert 1) und des mg/dl-Werts (Schwellenwert 2) festgestellt. Die Schwellenwerte 1 und 2 lassen sich abhängig von den jeweiligen Sensoreigenschaften ansetzen. Ein Beispiel für die Prüfung der Differenz zwischen dem PES- und dem CFc-Wert ist wie folgt: Abs(1 – PES/CFc)·100 = Schwellenwert 1 und Abs(CFc – PES)·ISIG = Schwellenwert 2.
Übersteigt der prozentuale Anteil und/oder die absolute Differenz den Schwellenwert 1 und/oder den Schwellenwert 2 (gemeinsam "Kriterium 2a"), wird abhängig von der Variablen RECAL (im Block 1220) entweder im Block 1040 eine Meldung "Ende der Sensor-Nutzungsdauer" (falls die Variable RECAL im Block 1220 gleich FAILC1 oder FAILC2 ist) oder im Block 1230 ein Kalibrierfehler-Alarm (CAL ERROR) ausgelöst (falls die Variable RECAL im Block 1220 gleich NOFAIL ist). Wird im Block 1230 ein Kalibrierfehler-Alarm (CAL ERROR) ausgelöst, wird die Variable RECAL auf FAILC2 gesetzt, der aktuelle Blutzucker-Wert als MBGp (voriger gemessener Blutzucker-Wert) gespeichert und ein anderer Blutzucker-Bezugswert angefordert und im Block 1000 in den Glucosemonitor 100 (als MBGc) eingegeben. Durch Anfordern eines neuen Blutzuckerwerts lässt sich der letzten Blutzuckerwert, der im Block 1230 gespeichert wurde, mit dem im Block 1000 eingegebenen neuen Blutzuckerwert vergleichen, um zu bestimmen, ob ein Sensorausfall vorlag. Die Logik läuft auf den gleichen Wegen ab wie oben nach dem Block 1000 bechrieben, bis der Block 1200 erreicht ist. Da die Variable RECAL im Block 1230 auf FAILC2 gesetzt wurde, wird im Block 1300 nun die Differenz zwischen der vorgehenden Kalibrierprüfung (Wert CFp), die den FAILC2-Alarm auslöste, und der aktuellen Kalibrier prüfung (Wert CFc) ausgeführt. In bevorzugten Ausführungsformen wird die Differenz zwischen der vorgehenden und der aktuellen Kalibirerprüfung in Kategorien eines prozentuellen Anteils (Schwellenwert 1) und des mg/dl-Werts (Schwellenwert 2) festgestellt. Zusätzlich erfolgt eine Prüfung, ob eine Richtungsänderung zwischen den Werten CFp und CFc (gemeinsam "Kriterium 2b") erfolgte. Ein Beispiel für das Kriterium 2b ist wie folgt: Abs(1 – CFp/CFc)·100 = Schwellenwert 1 Abs(CFc – CFp)·ISIG = Schwellenwert 2 (CFp – PES)·CFc – CFp) > 0
Übersteigen mit dem zweiten Blutzuckerwert-Messwert der prozentuale Anteil und die absolute Differenz den Schwellenwert 1 bzw. 2 und ändert die Steigung ihre Richtung nicht, wird im Block 1040 eine Meldung "Ende der Sensornutzung" ausgelöst. Ist das Kriterium 2b erfüllt, geht die Logik zum Block 1310 weiter und bestimmt, ob die Differenz zwischen dem vorherigen und dem aktuellen Wert durch eine geänderte Sensorempfindlichkeit oder nur durch eine Störung bzw. Rauschen verursacht wurde. In der bevorzugten Ausführungsform erfolgt eine Bestimmung einer Empfindlichkeitsänderung gegenüber einer Störung mit dem Kriterium 3b. Beim Kriterium 3b wird im Block 1420 die Differenz zwischen der vorigen geschätzten Steigung (PES) und der aktuellen Kalibrierprüfung (CFc) und der vorigen Kalibierprüfung (CFp) gegenüber der aktuellen Kalibrierprüfung (CFc) festgestellt – beispielsweise: Abs(PES – CFc) < Abs(CFp – CFc)
Ist, wie in 17 gezeigt, die Differenz zwischen der geschätzten Steigung (PES) und der aktuellen Kalibrierprüfung (CFc) geringer als die Differenz zwischen der vorigen Kalibrierprüfung (CFp) und der aktuellen Kalibrierprüfung (CFs), ist das Kriterium 3b erfüllt, was zeigt, dass der vorige CFp ein "Ausreißer", d.h. eine Anomalie ist. Der MBGp-Wert (vorige Blutzuckerspiegel) wird dann im Block 1320 entfernt und nur der MBGc- mit einem gültigen ISIG-Wert gepaart für die Berechnung der Steigung verwendet, die im Block 1430 wieder aufgenommen und im Block 1130 auf die Interpretation der Sensormesswerte angewandt wird.
Zeigt das Kriterium 3b – vergl. 17b -, dass die Differenz zwischen der geschätzten Steigung (PES) und der aktuellen Kalibrierprüfung (CFc) größer ist als die Differenz zwischen der vorigen Kalibrierprüfung (CFp) und der aktuellen Kalibrierprüfung), ist das Kriterium 3b nicht erfüllt, was auf eine Änderung der Sensorempfindlichkeit weist. Die Steigungsberechnung wird dann feinabgestimmt durch Erzeugen eines neuen (künstlichen) Blutzuckerspiegels (MBGN) mit einem gepaarten ISIG-Wert entsprechend der letzten Steigung (Vorgabe) im Block 1330. Unter Verwendung des neuen gepaarten MBG (MBGN) mit dem gepaarten MBGp und MBGc wird dann im Block 1340 (vergl. 17b) die Steigungsberechnung neu gestartet (bszw. rückgesetzt). Die Sensorberechnung erfolgt mit dem neu berechneten Steigungswert im Block 1130. Durch Rücksetzen der Steigungsberechnung lässt sich diese also selbsttätig modifizieren, um Änderungen der Sensorempfindlichkeit zu berücksichtigen.
Liegt nun – unter Fortführung der Logik nach dem Block 1210 – der prozentuale Anteil und/oder die absolute Differenz zwischen dem PES- und dem CFc-Wert im Block 1210 innerhalb des Schwellenwerts 1 und/oder 2, was auf eine gültige Kalibrierung verweist, wird im Block 1400 die Variable RECAL erneut geprüft. Ist sie gleich FAILC1 (was anzeigt, dass der Blutzuckerspiegel zweimal geprüft wurde), wird der Feinabgleich übersprungen und der MBGc- gepaart mit einem gültigen ISIG-Wert zum Aktualisieren der Steigungsberechnung im Block 1430 verwendet und auf die Interpretation der Sensormesswerte im Block 1130 angewandt. Ist die Variable RECAL ungleich FAILC1, entscheidet die Logik in den Blöcken 1410, 1420, ob ein Feinabgleich der Steigungsberechnung erforderlich ist. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Entscheidung, einen Feinabgleich durchzuführen, zunächst durch einen Vergleich des prozentualen Anteils und/oder der absoluten Differenz zwischen dem PES- und dem CFc-Wert (vergl. Block 1210) mit einem Schwellenwert 3 und/oder einem Schwellenwert 4 ("Kriterium 4") im Block 1410. Beispiel: Abs(1 – PES/CFc)·100 < Schwellenwert 3 und Abs(CFc – PES)·ISIG < Schwellenwert 4.
Auch hier lassen sich die Schwellenwerte 3 und 4 bestimmen auf Grund der jeweiligen Sensoreigenschaften. Ist der prozentuale Anteil und/oder die absolute Differenz zwischen dem PES- und dem CFc-Wert niedriger als der Schwellenwert 3 und/oder 4 im Block 1410 (d.h. das Kriterium 4 ist erfüllt), lässt sich die Steigungsberechnung im Block 1430 mit dem neuen MBGc- und dem gepaarten ISIG-Wert einfach aktualisieren und im Block 1130 auf die Interpretation der Sensormesswerte anwenden.
Wird andererseits das Kriterium 4 im Block 1410 nicht erfüllt, bestimmt die Logik im Block 1420, ob die Differenz zwischen dem Erwartungs- und dem aktuellen Wert durch eine Empfindlichkeitsänderung des Sensors verursacht wurde oder nur eine Störung war. In der bevorzugten Ausführungsform wird an Hand des Kriteriums 3a bestimmt, ob die Empfindlichkeitsänderung durch eine Störung verusacht wurde. An Hand des Kriteriums 3a wird im Block 1420 die Differenz zwischen der vorigen geschätzten Steigung (PES) und der vorigen Kalibrierprüfung (CFp) und der aktuellen Kalibrierprüfung (CFc) gegenüber der vorigen Kalibrierprüfung (CFp) bestimmt. Beispiel: Abs(PES – CFp) < Abs(CFc – CFp)
Wie die 18a zeigt, wird, wenn die Differenz zwischen der geschätzten Steigung (PES) und der vorigen Kalibrierprüfung (CFp) geringer ist als die zwischen der aktuellen Kalibrierprüfung (CFc) und der vorigen Kalibrierprüfung (CFp), das Kriterium 3a erfüllt, was zeigt, dass die Abweichugn zwischen dem vorhergesagten und dem aktuellen CFc-Wert in vorigen Kalibrierungen störungsbedingt oder eine beginnende Änderung der Sensorempfindlichkeit war, die von der nächsten Kalibrierung aufgenommen werden würde. Die Steigungsberechnung wird dann im Block 1430 einfach mit der neuen gepaarten Blutzucker-Eingabe (MBGc) aktualisiert und im Block 1130 auf die Intepretation der Sensormesswerte angewandt.
Zeigt das Kriterium 3a (vergl. 18b), dass die Differenz zwischen der geschätzten Steigung (PES) und der vorigen gültigen Kalibrierprüfung größer ist als die Differenz zwischen der vorigen gültigen Kalibrierprüfung (CFp) und der aktuellen Kalibrierprüfung (CFc), ist das Kriterium 3b nicht erfüllt, was auf eine Änderung der Sensorempfindlichkeit hinweist; es wird eine Feinabstimmung durchgeführt. Typischerweise erfolgt eine Feinabstimmung, wenn zwei aufeinanderfolgende MBG-Eingaben eine Änderung der Steigung ausweisen. Die Steigungsberechnung wird feinabgestimmt durch Erzeugen eines neuen (künstlichen) Blutzucker-Werts (MBGN) gepaart mit einem ISIG-Wert entsprechend der letzten Steigung (Vorgabe) im Block 1330. Mit dem neuen MBG (MBGN) gepaart mit MBGp und MBGc wird im Block 1340 die Steigungsberechnung wieder aufgenommen (bzw. rückgesetzt), wie in 18b gezeigt. Die Sensorberechnung erfolgt dann mit der neuen Steigungsberechnung im Block 1130. Durch Rücksetzen lässt sich die Steigungsberechnung also selbsttätig modifizieren, um Änderungen der Sensorempfindichkeit zu berücksichtigen.
Alternative Kalibrierverfahren
Es sind oben die primären Kalibrierverfahren in den bevorzugten Ausführungsformen beschrieben. An diesen sind zahlreiche Modifikationen möglich. Bspw. lässt sich in alternativen Anordnungen der Kalibrierfaktor berechnen, indem man zuerst ein Einzelpunktverfahren zum Berechnen des MSPSR für jeden gepaarten Kalibrierdatenpunkt ansetzt und sie dann mittelt, und zwar entweder ungewichtet oder in der zeitlichen Reihenfolge der abgelaufenen Zeit gewichtet. In anderen alternativen Anordnungen lassen sich Kurvenermittlungsverfahren zur Anpassung an eine Gerade verwenden, um eine Steigung zu berechnen, die dann als SR-Wert dient. In zusätzlichen alternativen Ausführungsformen können andere, nicht regressive Kurvenermittlungsverfahren zum Erzeugen von Gleichungen dienen, die den Blutzuckerspiegel relativ zum ISIG-gültig-Wert ausdrücken. Die Gleichungen können polynomisch, parabolisch, hyperbolisch, asymptotisch, logarithmisch, exponential, Gauss'sch od, dergl. sein. In diesen Ausführungsformen ist der SR-Wert nicht ein einzelner Wert (wie bspw. eine Steigung), sondern eine Gleichung, die eine Kurve darstellt, die zum Umsetzen des ISIG-gültig-Wertes aus dem Glucosesensor 12 zu einem Blutzuckerwert im Glucosemonitor 100 oder Nachprozessor 200 dient. Zusätzlich kann man bei der Anwendung einer robusteren Formel zum Approximieren der Steigung die unterschiedlichen ISIG-Werte unterschiedlich gewichten – bspw. die jüngeren ISIG-Werte stärker als die älteren. Liegen bspw. acht aufeinanderfolgende ISIG-Werte vor (d.h. n = 8):
mit den Gewichtungsfaktoren (i) = W_i = (0,9231; 0,7261; 0,4868; 0,2780; 0,1353; 0,0561; 0,0198; 0,0060].
Stehen keine acht aufeinanderfolgenden ISIG-Werte zur Verfügung (n < 8), d.h. nach der Initialisierung oder nach Dreifachsprüngen in der Übertragung, wäre die Gewichtungsformel wie folgt:
mit n = Anzahl aufeinanderfolgender ISIG-Werte.
Sobald alle gepaarten MBG-/ISIG-Wertepaare (Paargewichte) gewichtsverteilt sind, soll die modifizierte Regressionsgleichung die Steigung generieren. In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Gauss'sche Funktion
zur Kurvenermittlung für die Sensordaten angesetzt. Zusammen mit den Gewichtungsfunktionen wird dann die Gauss'sche Steigung mit einem modifizierten Regressionsmodell berechnet wie bspw.: Gauss-Steigung = [ΣPWi × (ISIGi-Filter) × MBGi]/[ΣPWi × (ISIGi-Filter)2]mit

i: = Anzahl der Datenpaare im Gauss
T_c: = laufende Zeit, T_i = MBG/ISIG_Filter-Zeiten und σ = 15 h (oder 180 Datensätze, i.e. Breite des Gauss-Profils)

Wie festgestellt, benutzen bevorzugte Anordnungen eine lineare Regression nach dem Prinzip des geringsten Fehlerquadrats, um den Glucosemonitor 100 oder den Nachprozessor 200 für die Analyse der Sensordaten zu kalibrieren.
Alternative Anordnungen können mit einer mehrfach linearen Regression oder mit Gleichungen mit mehr Variablen als nur den gepaarten Kalibrierdatenpunkten arbeiten, um zusätzliche, die Kalibrierung beeinflussende Parameter zu berücksichtigen – bspw. die Umgebung, die Eigenschaften des jeweiligen Benutzers, die Nutzungsdauer des Sensors, Fertigungseigenheiten (bspw. Chargeneigenschaften), die Entoxidierung, Schwankungen oder ein Abbau der Enzymkonzentration, Schwankungen der Stromversorgung od. dergl.
In bevorzugten Anordnungen arbeiten nach der ersten Kalibrierung eines bestimmten Glucosesensors 12 die nachfolgenden Kalibrierungen mit einem gewichteten Mittelwert unter Verwendung einer Empfindlichkeit (SPSR, MSPSR, LRSR oder MLRSR), die aus nach der letzten Kalibrierung aufgenommenen Daten sowie für vorige Kalibrierungen berechneten früheren Empfindlichkeiten berechnet wurde. So wird die anfängliche Empfindlichkeit (SR1) unmittelbar nach der Initialisierung/Stabilisierung unter Verwendung eines gepaarten Kalibrierdatenpunkts berechnet und vom Glucosemonitor 100 oder Nachprozessor 200 verwendet, bis die zweite Empfindlichkeit (SR2) berechnet wird. Die zweite Empfindlichkeit (SR2) ist ein Mittelwert aus SR1 und der Empfindlichkeit (SRTag1), die die gepaarten Kalibrierdatenpunkte seit der anfänglichen Kalibrierung verwendet. Die Gleichung ist wie folgt: SR2 = (SR1 + SRTag1)/2
Die dritte Empfindlichkeit (SR3) ist ein Mittelwert aus SR2 und der Empfindlichkeit (SRTag2) aus den gepaarten Kalibrierpunkten seit der zweiten Kalibrierung. die Gleichung ist wie folgt: SR3 = (SR2 + SRTag2)/2
Die Empfindlichkeiten für aufeinanderfolgende Tage benutzen das gleiche Format, das unten wie folgt generisch ausgedrückt ist: SRn = (SR(n-1) + SRTag(n-1))/2Dabei ist:

SR_n: die neue Empfindlichkeit, die zu Beginn des Zeitintervalls n mit Daten aus dem Zeitintervall (n-1) berechnet wurde und mit der ein Echtzeit-Glucosemonitor 100 ISIG-gültig-Werte über das Zeitintervall n zu Blutzuckerwerten umsetzen soll;
SR_n-1: die vorige Empfindlichkeit, zu Beginn des Zeitintervalls (n-1) mit Daten aus dem Zeitintervall (n-2) berechnet;
SRTag_(n-1): die Empfindlichkeit, aus seit der letzten Kalibrierung aufgenommenen gepaarten Kalibrierdatenpunkten berechnet.

Alternativ lassen sich die vorigen Empfindlichkeiten ignorieren und der SR-Wert aus nur den seit der letzten Kalibrierung aufgenommenen gepaarten Kalibrier punkten berechnen. Eine andere Alternative ist, alle vorgehenden SR-Werte gleich schwer mit den jüngsten SR-Werten zu mitteln, die mit nur den seit der letzten Kalibrierung aufgenommenen gepaarten Kalibrierpunkten berechnet wurden. In alternativen Ausführungsformen dienen die gepaarten Kalibrierdatenpunkte dazu, eine Gleichung für eine Kurve zu erzeugen, die den SR-Wert als Funktion der Zeit darstellt. Aus der Kurve wird dann ein SR-Wert extrapoliert, mit dem bis zur Eingabe des nächsten gepaarten Datenpunkts gearbeitet wird.
In Anordnungen, in denen die Empfindlichkeitsauswertung mit einem Nachprozessor 200 erfolgt, wird diese mit über ein Zeitintervall seit der letzten Kalibrierung aufgenommenen, nicht mit aus vorigen SRs gemittelten gepaarten Datenpunkten berechnet. Die Empfindlichkeit für ein Zeitintervall lässt sich dann auf das gleiche Zeitintervall anwenden, über das die gepaarten Kalibrierdatenpunkte aufgenommen wurden. Dieses Vorgehen ist genauer als der oben für den Glucosemonitor 100 beschriebene Echtzeit-Fall, da in letzterem die Empfindlichkeiten aus einem vorgehenden Zeitintervall benutzt werden müssen, um den Blutzuckerspiegel im aktuellen Zeitintervall zu berechnen. Hat die Empfindlichkeit sich jedoch mit der Zeit geändert, bringt die Blutzuckerberechnung mit einer alten Empfindlichkeit einen Fehler ein.
In einigen Anordnungen werden, sobald die Kalibrierung abgeschlossen ist, ISIG-gültig-Werte auf Grund einer bestimmten Empfindlichkeitsversion zu Blutzuckerwerten umgerechnet und die resultierenden Blutzuckerwerte mit einer Bereichsgrenze verglichen. Liegt der resultierende berechnete Blutzuckerspiegel über einer Bereichsobergrenze von 200 mg/dl (bzw. äquivalent 3600 mMol/l) wird der Bereichsfehleralarm ausgelöst. Hierbei handelt es sich um ein Kalibrierereignis; daher sind ISIG-Werte nach dem Auslösen des Alarms nicht mehr gültig. Die Blutzuckerwerte werden entweder nicht berechnet oder gelten mindestens nicht als zuverlässig, bis der Glucosemonitor 100 oder der Nach prozessor 200 neu kalibriert wird. Dem Benutzer wird der Alarm sowie mitgeteilt, dass neukalibriert werden muss.
In alternative Anordnungen sind abhängig von den Sensoreigenschaften, der gemessenen Größe, den Körpereigenschaften des Benutzers u. dergl. höhere oder niedrigere Bereichsgrenzen anwendbar. In bestimmten Ausführungsformen kann eine Bereichsuntergrenze, aber auch eine Bereichsunter- und eine Bereichsobergrenze angesetzt werden. In anderen bestimmten Anordnungen bewirken die Bereichsgrenzen keine Ungültigkeit der Blutzuckermesswerte und/oder erfordern kein Neukalibrieren; ein Alarm kann aber dennoch ausgelöst werden. In zusätzlichen bestimmten Anordnungen muss mehr als ein ISIG-Wert außerhalb einer Bereichsgrenze liegen, bevor ein Alarm oder ein Kalibrierungslöschereignis ausgelöst wird. Außerhalb des Sollbereichs liegende ISIG-Werte werden auch nicht auf dem Display dargestellt, wenn ein Blutzuckerwert ausgegeben werden soll.
In alternativen Anordnung erfolgt die Kalibrierung durch Injizieren eines Fluids mit bekanntem Glucosewert dort, wo die Glucosesensoreinheit 10 gesetzt ist, und Senden eines oder mehrerer Gluclosesensor-Messwerte an den Glucosemonitor 100. Die Messwerte werden bearbeitet (gefiltert, geglättet, geklippt, gemittelt u. dergl.) und mit dem bekannten Glucosewert zusammen zum Berechnen der Empfindlichkeit des Glucosesensors 12 verwendet. Bestimmte alternative Ausführungsformen arbeiten mit einer Glucosesensoreinheit, wie sie in der US-PS 5 951 521 mit dem Titel "A Subcutaneous Implantable Sensor Set Having the Capability To Remove or Deliver Fluids To An Insertion Site" beschrieben ist.
In anderen alternativen Ausführungsformen wird der Glucosesensor 12 mit einem Gefäß versehen, das eine Lösung mit bekannter Glucosekonzentration enthält, die als Bezugslösung dient; beim Kalibrieren wird der Glucosesensor 12 in die Bezugs-Glucoselösung getaucht. Der Glucosesensor 12 kann auch in der Bezugslösung versandt werden. Wie oben beschrieben, dienen die Glucosesensor-Messwerte zum Berechnen einer Empfindlichkeit an Hand der gegebenen Glucosekonzentration der Lösung.
In anderen alternativen Anordnungen werden die Glucosesensoren 12 bei der Fertigung kalibriert. Sensoren der gleichen Fertigungscharge, die ähnliche Eigenschaften haben, werden kalibriert, indem man Stichproben der Glucosesensoren aus der Population sowie eine Lösung mit bekannter Glucosekonzentration verwendet. Die Empfindlichkeit wird mit dem Glucosesensor 12 zusammen bereit gestellt und dann vom Benutzer oder jemand anderem in den Glucosemonitor 100 oder Nachprozessor 200 eingegeben.
Obgleich weiterhin die bevorzugte Logik der 18 bestimmte Vorgänge beschreibt, die in einer bestimmten Reihenfolge ablaufen, lassen sich in alternativen Ausführungsformen bestimmte dieser Logik-Operationen in einer anderen Reihenfolge ausführen, modifizieren oder beseitigen, ohne die Ausführung der bevorzugten Anordnungen zu beeinträchtigen. Auch lassen sich die oben beschriebenen Logik Schritte hinzufügen und die bevorzugten Ausführungsformen dennoch realisieren. Bspw. wird in der bevorzugten Ausführungsform der 16 die Variable RECAL nie auf NOFAIL rückgesetzt; potenziell ließe sich ein weiterer Schritt hinzufügen, in dem die Variable RECAL auf NOFAIL gesetzt wird, falls nach einer vorbestimmten Anzahl von Kalibrierungen keine Kalibrierfehleralarme ausgelöst wurden.
Während daher die vorgehende Beschreibung bestimmte Ausüfhrungsformen der vorliegenden Erfindung betrifft, sollte klar sein, dass daran zahlreiche Modifikationen möglich sind, ohne die Erfindung, wie sie in den beigefügten Ansprüchen definiert ist, zu verlassen.
Folglich sind die hier offenbarten Ausführungsformen in jeder Hinsicht als erläuternd, nicht einschränkend aufzufassen. Der Umfang der Erfindung geht aus den beigefügten Ansprüchen hervor, nicht der vorgehenden Beschreibung. Diese Ansprüche gelten als sämtliche Änderungen einschließend, die in den Bedeutungs- und Äquivalenzbereich der Ansprüche fallen.
LEGENDE zur FIGURENBESCHRIFTUNGEN
8

Sampled values... – Probenwerte (nA)
Sampling rate – Probennahmefrequenz
Interval values... – Intervallwerte (nA)
1 min. interval rate – Intervallfrequenz 1/min
Memory storage ... – Speicherwerte (nA)
5 min. memory ... – Speicherfrequenz 1/5 min

9

ISIG... – ISIG-Werte (nA)
Intervals... – Intervalle (min)

10

Spalte
A	Patient
B	Probenwert
C	Datum
D	Zeit
E	ISIG-Wert
F	VCTR
G	Messgerätanzeige
H	Steigung
I	Versatz
J	ISIG-gültig
K	Sensorwert
L	Gerät EINgeschaltet
M	Gerät AUSgeschaltet
N	Sensorinitialisierung
O	Verkettetes Ereignis
P	Sensortrennung

11

Valid ISIG... – ISIG-gültig-Wert (nA)
Blood... – Blutzuckerspiegel (mg/dl)
Time... – Zeit (min)

12

Valid ISIG... – ISIG-gültig-Wert (nA)
Blood... – Blutzuckerspiegel (mg/dl)

13

[von oben nach unten:]
Initialisierung/Standardisierung abgeschlossen
Standard-Blutzuckermesswert mit gültigem ISIG-Speicherwert paaren
Einzelpunkt-Empfindlichkeit (SPSR) berechnen: SPSR = (Standard-Blutzuckerspiegel)/ISIG-gültig
Versatz wählen: SPSR < 7 → Versatz = 3 SPSR ≥ 7 → Versatz = 0
Modifizierten SPSR (MSPSR) berechnen: MSPSR = (Standard-Blutzuckerspiegel)/(ISIG-gültig – Versatz)
Erstkalibrierung abgeschlossen: Blutzuckerspiegel = (ISIG-gültig – Versatz)·MSPSR

14

Valid ISIG... – ISIG-gültig-Wert (nA)
Blood... – Blutzuckerspiegel (mg/dl)

15

[von oben nach unten:]
2 oder mehrere gepaarte Kalibrierdatenpunkte verfügbar
Linear regredierte Empfindlichkeit (LRSR) berechnen: i = i-tes Paar X = gültiger ISIG-Wert Y = Blutzucker-Standardmesswert N = Anzahl gepaarter Kalibrierdatenpunkte
Versatz wählen: LRSR < 7 → Versatz = 3 LRSR ≥ 7 → Versatz = 0
Modifizierten LRSR (MLRSR) berechnen: i = i-tes Paar X = gültiger ISIG-Wert Y = Blutzucker-Standardmesswert N = Anzahl gepaarter Kalibrierdatenpunkte
OFFSET = Versatz
Kalibrierung abgeschlossen: Blutzuckerspiegel = (ISIG-gültig – Versatz)·MLRSR

16

YES Ja
NO Nein
1000 MBGc eingeben
1010 Kriterium 1 erfüllt?
1020 RECAL = NOFAIL gesetzt?
1030 Kalibrierfehleralarm; RECAL = FAILC1 setzen
1040 Ende der Sensornutzung
1130 Sensorberechnung
1200 RECAL = FAILC2 gesetzt ?
1210 Kriterium 2a erfüllt?
1220 RECAL = NOFAIL gesetzt?
1300 Kriterium 2b erfüllt?
1310 Kriterium 3b erfüllt?
1320 MBGp löschen
1330 Wertevorgabe: Neuen MBG-Wert mit gepaartem ISIG-Wert gem. letzter Steigung generieren
1340 Steigungsberechnung mit Vorgabewerten (MBGN + MBGp + MBGc_aktual) neu starten
1400 RECAL = FAILC1 gesetzt?
1410 Kriterium 4 erfüllt?
1420 Kriterium 3a erfüllt?
1430 Aktualisierte Steigungsberechnung wieder aufnehmen

17a, b, 18a, b

Calibration... – Kalibrierfaktor
Time – Zeit
Re-entry of MBG – MBG-Neueingabe
... outlier reading – Als Ausreißer ermittelt
... change in sensitivity – Als Empfindlichkeitsänderung ermittelt
Seeding – Wertevorgabe
Restarted... – Neu gestartete PES-Berechnung
Updated... – Aktualisierter PES-Wert

Claims

Verfahren zum Kalibrieren von aus einem Sensor (12) aufgenommenen Sensordaten, bei dem zur Interpretation der Sensordaten eine Kalibrierformel angewandt wird, die auf früheren Kalibrierungen basiert, und das folgende Schritte aufweist: Aufnehmen eines Kalibrier-Bezugswertes für den Sensor; Berechnen eines aktuellen Kalibrierfaktors auf Grund des Kalibrier-Bezugswertes und eines aktuellen Sensordatenpunkts; Identifizieren entweder eines möglichen Fehlers oder einer Änderung der Empfindlichkeit des Sensors (12) aus dem aktuellen Kalibrierfaktor; und Bestätigen eines Sensorausfalls oder Erkennen einer Änderung der Sensorempfindlichkeit; dadurch gekennzeichnet, dass der Bestätigungsschritt aufweist: Vergleichen der aktuellen Kalibrierfaktors mit einem Schätzwert für denselben, um zu bestimmen, ob der aktuelle Kalibrierfaktor unerwartet war, wobei der Schätzwert für den aktuellen Kalibrierfaktor mit der Kalibrierformel und einem früheren Kalibrierfaktor bestimmt wird; und Bestätigen des Sensorausfalls, wenn mindestens zwei unerwartete Kalibrierfaktoren in Folge ohne gegenseitige Stützung empfangen werden.
Verfahren nach Anspruch 1 weiterhin mit folgenden Schritten: Aktualisieren der Kalibrierformel mit dem Kalibrier-Bezugswert, falls der Sensorausfall nicht bestätigt und keine Änderung der Sensorempfindlichkeit erkannt wird; und Interpretieren der aufgenommenen Sensordaten unter Verwendung der aktualisierten Kalibrierformel.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Schritt des Bestätigens eines Sensorausfalls oder des Erkennens einer Änderung der Sensorempfindlichkeit weiterhin aufweist: Erkennen einer Änderung der Sensorempfindlichkeit, wenn ein unerwarteter früherer von einem nachfolgenden aktuellen Kalibrierfaktor erneut gestützt wird; und Neustarten der Kalibrierformelberechnung, wenn eine Änderung der Sensorempfindlichkeit erkannt wird.
Verfahren nach Anspruch 3, das weiterhin aufweist: Interpretieren der aufgenommenen Sensordaten unter Verwendung der neu gestarteten Kalibrierformel.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem das Neustarten der Kalibrierformelberechnung weiterhin aufweist: Erzeugen eines künstlichen Kalibrierbezugswerts; und Formulieren der Kalibrierformel unter Verwendung des künstlichen, eines früheren und eines aktuellen Kalibrierbezugswerts.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Kalibrierformel ein modifiziertes Regressionsverfahren ist.
Verfahren nach Anspruch 6, bei dem das modifizierte Regressionsverfahren ein Gauss'sches Regressionsverfahren ist.
Verfahren nach Anspruch 6, bei dem die Kalibrierformel frühere Kalibrierungen danach gewichtet, wie aktuell die Kalibrierung durchgeführt wurde.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Kalibrierung während der Aufnahme der Sensordaten durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Sensor ein Glucosesensor ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man den aktuellen Sensordatenpunkt mit folgenden Schritten erhält: probenmäßiges Erfassen charakteristischer Sensordaten mit vorbestimmter Häufigkeit an einem Sensor; Ableiten mindestens eines aktuellen Sensordatenpunkts aus den erfassten Sensordaten mit einer vorbestimmten Speicherhäufigkeit.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der aktuelle Sensordatenpunkt mit folgenden Schritten erhalten wird: probenmäßiges Erfassen charakteristische Sensordaten; Ableiten von Intervallwerten, indem man Klippwerte anwendet und die erfassten charakteristischen Sensordaten nach dem Klippen über eine vorbestimmte Intervallhäufigkeit mittelt; und Ableiten mindestens eines aktuellen Sensordatenpunkts durch Mitteln der abgeleiteten Intervallwerte mit einer vorbestimmten Speicherhäufigkeit.
Vorrichtung zum Kalibrieren von an einem Sensor (12) aufgenommenen Sensordaten, bei der eine Kalibrierformel basierend auf früheren Kalibrierungen zur Interpretation der Sensordaten dient und die aufweist: eine Einrichtung, mit der ein Kalibrierbezugswert für den Sensor (12) bereit stellbar ist; eine Einrichtung, mit der ein aktueller Kalibrierfaktor basierend auf dem Kalibrierbezugswert und einem aktuellen Sensordatenpunkt berechenbar ist; eine Einrichtung, mit der aus dem aktuellen Kalibrierfaktor entweder ein möglicher Fehler oder eine Änderung der Empfindlichkeit des Sensors (12) identifizierbar ist; und eine Einrichtung, mit der ein Sensorausfall bestätigbar oder eine Änderung der Sensorempfindlichkeit erkennbar ist; dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung, mit der ein Sensorausfall bestätigbar oder eine Änderung der Sensorempfindlichkeit erkennbar ist, Einrichtungen aufweist, mittels deren der aktuelle Kalibrierfaktor mit einem Schätzwert für denselben vergleichbar ist, um zu bestimmen, ob der aktuelle Kalibrierfaktor unerwartet war, wobei der Schätzwert für den aktuellen Kalibrierfaktor aus der Kalibrierformel und einem früheren Kalibrienfaktor bestimmt wird; und eine Einrichtung vorgesehen ist, mit der der Sensorausfall bestätigbar ist, wenn mindestens zwei unerwartete Kalibrierfaktoren in Folge empfangen werden, die einander nicht stützen.
Vorrichtung nach Anspruch 13 weiterhin mit: einer Einrichtung, mit der die Kalibrierformel mit dem Kalibrierbezugswert aktualisierbar ist, falls der Sensorausfall nicht bestätigt und keine Änderung der Sensorempfindlichkeit erkannt wird; und einer Einrichtung, mit der die aufgenommenen Sensordaten unter Anwendung der aktualisierten Kalibrierformel interpretierbar sind.
Vorrichtung nach Anspruch 13, bei der die Einrichtung zum Bestätigen eines Sensorausfalls oder Erkennen einer Änderung der Sensorempfindlichkeit weiterhin aufweist: eine Einrichtung, mit der eine Änderung der Sensorempfindlichkeit erkennbar ist, wenn ein unerwarteter früherer von einem nachfolgenden aktuellen Kalibrierfaktor in Folge gestützt wird; und eine Einrichtung, mit der die Kalibrierformelberechnung neu startbar ist, wenn eine Änderung der Sensorempfindlichkeit erkannt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 15 weiterhin mit einer Einrichtung, mit der die aufgenommenen Sensordaten unter Anwendung der neugestarteten Kalibrierformel interpretierbar sind.
Vorrichtung nach Anspruch 15, bei der die Einrichtung zum Neustarten der Kalibrierformel weiterhin aufweist: eine Einrichtung, mit der ein künstlicher Kalibrierbezugswert generierbar ist; und eine Einrichtung, mit der die Kalibrierformel unter Anwendung des künstlichen Kalibrierbezugswertes, eines früheren und eines aktuellen Kalibrierbezugswertes formulierbar ist.
Vorrichtung nach Anspruch 14, bei der die Kalibrierformel ein modifiziertes Regressionsverfahren ist.
Vorrichtung nach Anspruch 18, bei der das modifizierte Regressionsverfahren ein Gauss'sches Regressionsverfahren ist.
Vorrichtung nach Anspruch 18, bei der die Kalibrierformel frühere Kalibrierungen danach gewichtet, wie aktuell die Kalibrierung durchgeführt wurde.
Vorrichtung nach Anspruch 14, bei der die Kalibrierung während des Aufnehmens der Sensordaten erfolgt.
Vorrichtung nach Anspruch 13, bei der der Sensor ein Glucosesensor ist.
Vorrichtung nach Anspruch 13, bei dem der aktuelle Sensordatenpunkt erhalten wird durch: eine Einrichtung, mit der charakteristische Sensordaten mit vorbestimmter Häufigkeit zeitlich verteilt probenmäßig erfassbar sind; und eine Einrichtung, mit der aus den probenmäßig erfassten charakteristischen Sensordaten mit vorbestimmter Speicherhäufigkeit mindestens ein aktueller Sensordatenunkt ableitbar ist.
Vorrichtung nach Anspruch 14, bei der der aktuelle Sensordatenpunkt erhalten wird durch: eine Einrichtung, mit der charakteristische Sensordaten probenmäßig erfassbar sind; und eine Einrichtung, mit der durch Anwenden von Klippgrenzen und durch Mitteln der erfassten und geklippten charakteristischen Sensordaten mindestens ein aktueller Sensordatenpunkt mit vorbestimmter Speicherhäufigkeit ableitbar ist.
Gefertigter Artikel, der Kode zum Kalibrieren von an einem Sensor aufgenommenen Sensordaten enthält, in dem zum Interpretieren der Sensordaten eine auf früheren Kalibrierungen basierende Kalibrierformel angewandt wird und der einen von einem Rechner nutzbaren Aufzeichnungsträger aufweist, der mindestens ein eingebettetes Computerprogramm enthält, das in der Lage ist, mindestens einen Rechner zur Ausführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zu veranlassen.