DE69333927T2

DE69333927T2 - Agglomerierte hydrophile Komplexe mit mehrphasigen Abgabeeigenschaften

Info

Publication number: DE69333927T2
Application number: DE69333927T
Authority: DE
Inventors: Anand R. Baichwal; John N. Staniforth
Original assignee: Penwest Pharmaceuticals Co
Current assignee: Penwest Pharmaceuticals Co
Priority date: 1992-07-30
Filing date: 1993-07-27
Publication date: 2006-06-29
Anticipated expiration: 2013-07-28
Also published as: EP1582205A3; JPH06172221A; FI933393A; CA2101189C; MX9304485A; IL106253A; ATE311861T1; FI933393A0; US5478574A; AU4185593A; ES2252731T3; KR940005291A; EP0581676A2; US5472711A; DE69333927D1; JP3967389B2; KR100342299B1; EP1582205A2; HUT67622A; AU669531B2

Description

Die Vorteile von Produkten mit kontrollierter Abgabe sind auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt und schließen die Möglichkeit ein, einen gewünschten Blutspiegel eines Medikaments über eine vergleichsweise längere Zeitdauer aufrecht zu erhalten, während die Compliance des Patienten durch Verminderung der Zahl der zur Erreichung desselben erforderlichen Verabreichungen erhöht wird. Diese Vorteile wurden durch eine Vielzahl von Verfahren erreicht.
Zum Beispiel sind verschiedene Hydrogele zur Verwendung bei Arzneien mit kontrollierter Abgabe beschrieben worden, von denen einige synthetisch, die meisten aber halbsynthetisch oder natürlichen Ursprungs sind. Ein paar enthalten sowohl synthetisches als auch nichtsynthetisches Material. Einige dieser Systeme erfordern jedoch eine spezielle Herstellungs- und Produktionsausrüstung, und darüber hinaus sind einige dieser Systeme anfällig für eine variable Arzneimittelabgabe.
Zum größten Teil wurden die Abgaberaten von oralen Zufuhrsystemen nach dem Abgabemechanismus wie beispielsweise nullter Ordnung, erster Ordnung, zweiter Ordnung, pseudo-erster Ordnung etc. klassifiziert, obwohl manche pharmazeutische Verbindungen Medikamente über andere, komplizierte Mechanismen abgeben.
Mechanismen erster Ordnung betreffen Situationen, in denen die Reaktionsgeschwindigkeit von der Konzentration der reagierenden Substanz abhängig ist (und daher von der ersten Po tenz des Reaktanden abhängig ist). Bei solchen Mechanismen zerfällt die Substanz direkt in ein oder mehrere Produkte.
Mechanismen zweiter Ordnung treten auf, wenn die experimentell ermittelte Reaktionsgeschwindigkeit proportional zu der Konzentration eines jeden von zwei Reaktanden ist, oder zur zweiten Potenz der Konzentration eines Reaktanden.
Reaktionen pseudo-erster Ordnung werden allgemein als Reaktionen zweiter Ordnung definiert, die sich so verhalten, als ob sie von einem Mechanismus erster Ordnung beherrscht sind, und treten zum Beispiel auf, wenn die Menge eines reagierenden Materials dadurch manipuliert wird, dass es in großem Überschuss anwesend ist oder im Vergleich zu der anderen Substanz in einer konstanten Konzentration gehalten wird. Unter solchen Umständen wird die Reaktionsgeschwindigkeit durch die manipulierte Substanz bestimmt.
Mechanismen nullter Ordnung betreffen Situationen, in denen die Reaktionsgeschwindigkeit unabhängig von der Konzentration der reagierenden Substanz ist (und daher abhängig von der nullten Potenz des Reaktanden ist), wobei der limitierende Faktor etwas anderes als die Konzentration der reagierenden Substanz (z.B. des Medikaments) ist. Der limitierende Faktor bei einer Reaktion nullter Ordnung kann zum Beispiel die Löslichkeit der reagierenden Substanz oder die Lichtintensität bei photochemischen Reaktionen sein.
Wie vorher erwähnt, sind viele chemische Reaktionen jedoch nicht einfache Reaktionen nullter, erster oder zweiter Ordnung etc. und umfassen stattdessen eine Kombination aus zwei oder mehr Reaktionen.
Darüber hinaus können andere Faktoren die Reaktionsgeschwindigkeit beeinflussen, einschließlich Temperatur, pH, Nahrungsmitteleffektvariabilität, Ionen und Ionenstärkeabhängigkeit, Viskositätsabhängigkeit, Korrosions-/Erosionsvariabilität, Einheitlichkeitsprobleme mit dem Inhalt, Einheitlichkeitsprobleme mit Fluss und Gewicht, Probleme mit Tragfähigkeit und mechanischer Stärke, Hydrolyse, photochemischer Abbau, Wechselwirkung zwischen Bestandteilen (wie beispielsweise Wechselwirkungen zwischen dem Arzneimittel und anderen Bestandteilen in der Formulierung wie beispielsweise Puffern, Konservierungsmitteln etc.), die Konzentration von Lösungsmitteln mit niedriger Dielektrizitätskonstante (wenn an der Reaktion gegensätzlich geladene Ionen beteiligt sind) etc.
Im Allgemeinen sind pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter Abgabe, die Abgabeeigenschaften nullter Ordnung bereitstellen, als am wünschenswertesten angesehen worden, weil solch ein Mechanismus theoretisch konstante Arzneimittelspiegel bereitstellen würde. Dies beruht auf der Annahme, dass die Eliminationsgeschwindigkeit für die Abgabegeschwindigkeit des Medikaments aus der Formulierung eher bestimmend ist als die Absorptionsgeschwindigkeit etc.
Für Medikamente, die im Magen nicht besonders löslich sind und wo eine Absorption über eine verlängerte Zeitdauer gewünscht ist, wird jedoch ein bimodaler Mechanismus als wünschenswert angesehen.
Eine bimodale oder mehrphasige Abgabe ist gekennzeichnet durch eine anfänglich hohe Geschwindigkeit, gefolgt von einer langsameren Geschwindigkeit, wenn die Dosierform den oberen Bereich des Dünndarms passiert, wo die Absorption maximal ist, und schließlich einer höheren Geschwindigkeit, wenn die Dosierform in das weitere Ende des Darms übertritt, wo die Absorption geringer ist als vorher.
Die bimodale Abgabe wird aus einer Reihe von Gründen als vorteilhaft angesehen, einschließlich der Tatsache, aber nicht darauf beschränkt, dass die bimodale Abgabe es dem Formulierer ermöglicht, sich ändernde Absorptionsgeschwindigkeiten des Medikaments im Magendarmtrakt durch Bereitstellung eines schnellen Wirkbeginns (wenn die Formulierung sich im Magen befindet) auszugleichen und die vergleichsweise langsame Absorption durch Bereitstellung einer vergleichsweise schnellen Abgabegeschwindigkeit auszugleichen (z.B. wenn die Formulierung sich im Dickdarm befindet).
Formulierungen mit bimodaler Abgabe sind bis heute in einer Anzahl verschiedener Weisen bereitgestellt worden.
Zum Beispiel beschreibt die internationale Veröffentlichung Nummer WO/87/00044 therapeutische Formulierungen einschließlich einer bestimmten Hydroxypropylmethylzellulose, von der angegeben ist, dass sie bimodale Abgabeeigenschaften aufweist.
Siehe auch A. C. Shah et al., "Gel-Matrix Systems Exhibiting Bimodal Controlled Release For Oral Drug Delivery", Journal of Controlled Release, 9 (1989), S. 169–175, die auch berichten, dass von bestimmten "Typen" von Hydroxypropylmethylzelluloseethern gefunden wird, dass sie ein bimodales Arzneimittelabgabeprofil zeigen. P. Giunchedi et al., "Ketoprofen Pulsatile Absorption From 'Multiple Unit' Hydrophilic Matrices", International Journal of Pharmaceutics, 77 (1991), S. 177–181, beschrieben eine orale Formulierung mit verlängerter Abgabe von Ketoprofen, umfassend eine Formulierung aus mehreren Einheiten, gebildet aus vier hydrophilen Matrizes identischer Zusammensetzung, enthaltend jeweils 50 mg Arzneimittel und hergestellt mit Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel^®) und platziert in einer Gelatinekapsel. Es wurde angegeben, dass pulsierende Plasmaspiegel (2 Peaks bei der 2ten und 8ten Stunde nach Dosierung) erhalten wurden, wohingegen In-vitro-Tests eine ziemlich konstante Arzneimittelabgabe ergaben. U. Conte et al., "A New Ibuprofen Pulsed Release Oral Dosage Form", Drug Development And Industrial Pharmacy, 15 (14–16), S. 2583–2596 (1989) berichteten, dass ein Muster pulsierender Abgabe bei einer 2-schichtigen Tablette erhalten wurde, wobei zwei Schichten eine Arzneimitteldosis enthielten und eine die Arzneimittelschichten trennende Zwischenschicht als Kontrollelement (eine Mischung aus Hydroxypropylmethylzellulosen) fungierte. K. A. Kahn et al., "Pharmaceutical Aspects And In-Vivo Performance of Brufen Retard – An Ibuprofen SR Matrix Tablet", Proced. Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater., 18 (1991), Controlled Release Society Inc., beschreiben eine Formulierung enthaltend 800 mg Ibuprofen, von der angegeben ist, dass sie ein biomodales Abgabemuster bereitstellt, wobei das darin verwendete die Abgabe retardierende Mittel Xanthangummi ist.
Die US-Patente Nr. 4,994,276, 5,128,143 und 5,135,757 des Zessionars berichteten, dass ein Excipiens mit kontrollierter Abgabe, das synergistische heterodisperse Polysaccharide (z.B. ein Heteropolysaccharid wie beispielsweise Xanthangummi in Kombination mit einem Polysaccharidgummi, das zur Quervernetzung mit dem Heteropolysaccharid in der Lage ist, wie bei spielsweise Johannisbrotkernmehl) beinhaltet, unter Verwendung von entweder Direktkompression, im Anschluss an die Zugabe von Arzneimittel und Schmiermittelpulver, konventioneller Feuchtgranulierung oder einer Kombination aus diesen beiden zu festen oralen Dosierformen verarbeitet werden kann. Die Abgabe des Medikaments aus den Formulierungen darin lief nach einem Mechanismus nullter Ordnung oder erster Ordnung ab.
Die in den US-Patenten Nr. 4,994,276, 5,128,143 und 5,135,757 offenbarten Excipientien mit kontrollierter Abgabe sind kommerziell von Edward Mendell Col, Inc., Patterson, N.Y., dem Zessionar der vorliegenden Erfindung, unter dem Handelsnamen TIMERx^TM erhältlich.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Formulierung bereitzustellen, die in der Lage ist, eine mehrphasige oder biphasige kontrollierte Abgabe eines therapeutisch wirksamen Mittels bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Mittel bereitzustellen zur Konvertierung des Mechanismus der Arzneimittelabgabe, der durch die Formulierungen umfassend das in den US-Patenten Nr. 4,994,276, 5,128,143 und 5,135,757 beschriebene Excipiens bereitgestellt wird, von einem Mechanismus nullter Ordnung oder erster Ordnung zu einem biphasigen oder mehrphasigen Mechanismus.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein mehrphasiges Excipiens mit kontrollierter Abgabe bereitzustellen, das mit einem Medikament gemischt und tablettiert werden kann, um dadurch eine mehrphasige Abgabe des wirksamen Mittels bereitzustellen, wenn die Tablette einer wässrigen Flüssigkeit, Magendarmflüssigkeit etc. ausgesetzt ist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Tablette mit kontrollierter Abgabe bereitzustellen, die ein therapeutisch wirksames Medikament nach bi- oder mehrphasigen Kinetiken abgibt.
Die oben genannten und weitere Aufgaben werden erreicht aufgrund der in den Ansprüchen angegebenen vorliegenden Erfindung, die teilweise eine Formulierung mit anhaltender Abgabe betrifft, umfassend ein Excipiens mit kontrollierter Abgabe umfassend einen heterodispersen Polysaccharidbestandteil und einen Saccharidbestandteil; einen weiteren Bestandteil umfassend ein Tensid und/oder ein Benetzungsmittel; und ein therapeutisch wirksames Medikament. Insbesondere wurde nunmehr überraschend gefunden, dass eine Kombination aus pharmazeutisch annehmbaren Tensiden und/oder Benetzungsmitteln bei den in den US-Patenten Nr. 4,994,276, 5,128,143 und 5,135,757 offenbarten Excipientien mit kontrollierter Abgabe verwendet werden kann, um Änderungen in den Abgabemustern zu bewirken und bi- oder mehrphasige Profile der endgültigen Formulierung zu produzieren, möglicherweise über weitere Änderungen in Quervernetzung, Gelstärke und Gel-Sol-Übergängen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine feste orale Dosierform mit kontrollierter Abgabe, umfassend ein heterodisperses Material umfassend ein Heteropolysaccharidgummi und ein Homopolysaccharidgummi, das das Heteropolysaccharidgummi in Gegenwart von wässrigen Lösungen quervernetzen kann, wobei das Verhältnis des Heteropolysaccharidgummis zu dem Homopolysaccharidgummi etwa 1:3 bis etwa 3:1 beträgt; ein inertes pharmazeutisches Diluens, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Monosaccharid, einem Disaccharid, einem Polyhydroxyalkohol und Mischungen davon, wobei das Verhältnis des inerten Diluens zu dem heterodispersen Material etwa 3:7 bis etwa 7:3 beträgt; und eine wirksame Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Tensids oder Benetzungsmittels, um eine mehrphasige Abgabe eines therapeutisch wirksamen Mittels bereitzustellen. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung eine Tablette.
Die vorliegende Erfindung betrifft darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung einer festen oralen Dosisformulierung, die eine mehrphasige Abgabe eines therapeutisch wirksamen Medikaments bereitstellt, wenn die Dosierform einer wässrigen oder Magenflüssigkeit ausgesetzt wird. Bei dem Verfahren wird ein Heteropolysaccharidgummi mit einem Homopolysaccharidgummi, das das Heteropolysaccharidgummi in Gegenwart von wässrigen Lösungen quervernetzen kann, gemischt, so dass das Verhältnis des Heteropolysaccharidgummis zu dem Homopolysaccharidgummi etwa 1:3 bis etwa 3:1 beträgt, um eine heterodisperse Gummimatrix zu erhalten. Ein inertes pharmazeutisches Diluens wird zu der heterodispersen Gummimatrix zugegeben, so dass das Verhältnis des inerten Diluens zu der heterodispersen Gummimatrix etwa 3:7 bis etwa 7:3 beträgt.
Eine wirksame Medikamentenmenge wird zugegeben, um eine therapeutische Wirkung zu erbringen. Eine wirksame Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Tensids oder Benetzungsmittels wird zugegeben, um eine mehrphasige Abgabe des Medikaments bereitzustellen, wenn die Dosierform einer wässrigen Flüssigkeit ausgesetzt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft darüber hinaus auch ein mehrphasiges pharmazeutisches Excipiens mit kontrollierter Abgabe umfassend eine heterodisperse Gummimatrix umfassend ein heterodisperses Material umfassend ein Heteropolysaccharidgummi und ein Homopolysaccharidgummi, das das Heteropolysaccharidgummi in Gegenwart von wässrigen Lösungen quervernetzen kann, ein inertes pharmazeutisches Diluens, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Monosaccharid, einem Disaccharid, einem Polyhydroxyalkohol und Mischungen davon, und etwa 1 bis etwa 20 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch annehmbaren Tensids oder Benetzungsmittels. Das Verhältnis des Heteropolysaccharidgummis zu dem Homopolysaccharidgummi sowie das Verhältnis des inerten Diluens zu der heterodispersen Gummimatrix bei dem mehrphasigen Excipiens mit kontrollierter Abgabe ist wie oben hinsichtlich der endgültigen Formulierung dargelegt.
Die vorliegende Erfindung betrifft darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung einer Dosierform mit kontrollierter Abgabe, die eine mehrphasige Abgabe eines darin enthaltenen Medikaments zeigt, umfassend das Herstellen eines mehrphasigen Excipiens mit kontrollierter Abgabe wie oben beschrieben und Aufnehmen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Medikaments zusammen mit beliebigen pharmazeutisch erforderlichen Additiven wie beispielsweise ein Schmiermittel, und Tablettieren der Mischung.
Die folgenden Figuren veranschaulichen erfindungsgemäße Ausführungsformen und sind nicht dazu vorgesehen, den von den Ansprüchen umfassten Bereich der Erfindung zu beschränken.
1 ist eine grafische Darstellung der Auflösungskurve (ausgedrückt als über die Zeit aufgelöster Prozentsatz), die von den Tabletten aus Beispiel 2 (kein Tensid) bereitgestellt wird;
Die 2–9 sind grafische Darstellungen der Auflösungskurven (ausgedrückt als über die Zeit aufgelöster Prozentsatz), die von den Tabletten aus den Beispielen 3–10 (Tensid(e)) bereitgestellt werden;
10 ist eine grafische Darstellung der Auflösungskurve (ausgedrückt als Abgaberate über die Zeit), die von den Tabletten aus Beispiel 2 (kein Tensid) bereitgestellt wird;
Die 11–18 sind grafische Darstellungen der Auflösungskurven (ausgedrückt als Abgaberate über die Zeit), die von den Tabletten aus den Beispielen 3–10 (Tensid(e)) bereitgestellt werden;
Der bei der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "Heteropolysaccharid" ist definiert als ein wasserlösliches Polysaccharid, das zwei oder mehr Arten von Zuckereinheiten enthält, wobei das Heteropolysaccharid eine verzweigte oder helikale Konfiguration aufweist und ausgezeichnete wasserziehende Eigenschaften und immense Verdickungseigenschaften aufweist. In Beimischung mit einem geeigneten Homopolysaccharidgummi, das zur Quervernetzung mit dem Heteropolysaccharid gemäß der vorliegenden Erfindung in der Lage ist, und einer wässrigen Lösung, Magenflüssigkeit etc. gegenüber ausgesetzt, bildet das Gummi eine dichte Packung, und viele intermolekulare Bindungen werden gebildet, die die Struktur stärken und eine hydrophile Gummimatrix mit hoher Gelstärke bereitstellen.
Xanthangummi wird durch Mikroorganismen, zum Beispiel durch Fermentation mit dem Organismus Xanthomonas compestris, hergestellt. Am meisten bevorzugt ist Xanthangummi, welches ein Heteropolysaccharid mit hohem Molekulargewicht (> 10⁶) ist.
Andere bevorzugte Heteropolysaccharide schließen Derivate von Xanthangummi wie beispielsweise deacyliertes Xanthangummi, die Carboxymethylether und die Propylenglykolester ein.
Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Homopolysaccharidgummis, die zur Quervernetzung mit dem Heteropolysaccharid in der Lage sind, schließen Galaktomannane ein, d.h. Polysaccharide, die ausschließlich aus Mannose und Galaktose aufgebaut sind.
Ein möglicher Mechanismus für die Wechselwirkung zwischen dem Galaktomannan und dem Heteropolysaccharid beinhaltet die Wechselwirkung zwischen den helikalen Regionen des Heteropolysaccharids und den unsubstituierten Mannoseregionen des Galaktomannans. Es wurde gefunden, dass Galaktomannane, die höhere Anteile von unsubstituierten Mannoseregionen aufweisen, mehr Wechselwirkung mit dem Heteropolysaccharid erzielen. Daher ist Johannesbrotkernmehl, welches ein höheres Verhältnis von Mannose zur Galaktose aufweist, im Vergleich zu anderen Galaktomannanen wie beispielsweise Guar und Hydroxypropylguar besonders bevorzugt.
Das inerte Füllmittel des Excipiens umfasst bevorzugt ein pharmazeutisch annehmbares Saccharid, einschließlich eines Monosaccharids, eines Disaccharids und/oder Mischungen davon. Beispiele für geeignete inerte pharmazeutische Füllmittel beinhalten Saccharose, Dextrose, Laktose, mikrokristalline Zellulose, Fructose, Xylit, Sorbit, Mischungen davon und dergleichen. Es ist jedoch bevorzugt, dass ein lösliches pharmazeutisches Füllmittel verwendet wird, wie beispielsweise Laktose, Dextrose, Saccharose oder Mischungen davon.
Das erfindungsgemäße Excipiens weist einheitliche Packeigenschaften über einen Bereich verschiedener Partikelgrößenverteilungen auf und ist in der Lage, unter Verwendung von entweder Direktkompression, im Anschluss an die Zugabe von Arzneimittel und Schmiermittelpulver, oder konventioneller Feuchtgranulierung zu Tabletten verarbeitet zu werden.
Die Eigenschaften und Merkmale eines bestimmten nach der vorliegenden Erfindung hergestellten Excipienssystems hängt teilweise von den individuellen Merkmalen der Homo- und Heteropolysaccharidbestandteile hinsichtlich Polymerlöslichkeit, Glasübergangstemperatur etc. ab, sowie von dem Synergismus sowohl zwischen verschiedenen Homo- und Heteropolysacchariden als auch zwischen den Homo- und Heteropolysacchariden und dem(den) inerten Saccharidbestanteil(en) bei der Modifikation von Auflösungsflüssigkeit-Excipiens-Wechselwirkungen.
Ein homodisperses System aus einem Heteropolysaccharid produziert typischerweise eine hoch geordnete helikale oder doppelt helikale molekulare Konformation, die eine hohe Viskosität ohne Gelbildung bereitstellt. Im Gegensatz dazu ist ein homodisperses System aus einem Homopolysaccharid typischerweise nur langsam löslich und bei niedrigen Temperaturen ungeliert. Zwei Schritte, die im Allgemeinen für die Gelierung erforderlich sind, sind die schnelle Hydratation der Makromoleküle, die das hydrodisperse Polysaccharidmaterial umfassen, und danach die Verbindung der Moleküle zur Bildung von Gelen. Diese zwei wichtigen Eigenschaften, die erforderlich sind, um eine hydrophile Matrix mit langsamer Abgabe zu erlangen, werden bei der vorliegenden Erfindung durch die besondere Kombination von Materialien maximiert. Eine verlängerte Exposition gegenüber der Auflösungsflüssigkeit fördert die Solubilisierung, was es Molekülen ermöglicht, zu assoziierten und eine Gelierung durchzumachen, und kann zu einer intermakromolekularen Quervernetzung in "glatten" Band- oder Helixregionen führen.
Das erfindungsgemäße heterodisperse Excipiens umfasst sowohl hetero- als auch Homopolysaccharide, die einen Synergismus zeigen. Der Heteropolysaccharidbestandteil fungiert dahingehend, eine schnellere Gelierung des Homopolysaccharidbestandteils zu erzeugen und das Homopolysaccharid fungiert dahingehend, die normalerweise freien Heteropolysaccharid-Helices querzuvernetzen. Das erhaltene Gel bildet sich schneller und ist fester. Heteropolysaccharide wie beispielsweise Xanthangummi weisen ausgezeichnete wasserziehende Eigenschaften auf, die für eine schnelle Hydratation sorgen. Auf der anderen Seite agiert die Kombination aus Xanthangummi mit Homopolysaccharidgummis, die in der Lage sind, die rigide helikal geordnete Struktur des Xanthangummis (d.h. mit unsubstituierten Mannoseregionen in den Galaktomannanen) querzuvernetzen, synergistisch, um eine höhere als die erwartete Viskosität (d.h. eine höhere Gelstärke) der Matrix bereitzustellen. Die Kombination aus Xanthangummi mit Johannisbrotkernmehl mit oder ohne die anderen Homopolysaccharidgummis ist besonders bevorzugt. Jedoch kann die Kombination aus beliebigen Homopo lysaccharidgummis, von denen bekannt ist, dass sie einen synergistischen Effekt hervorrufen, wenn sie wässrigen Lösungen gegenüber ausgesetzt werden, gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Unter einem synergistischen Effekt wird verstanden, dass die Kombination aus zwei oder mehr Polysaccharidgummis eine höhere Viskosität und/oder schnellere Hydratation bewirkt, als jene, die durch eines der Gummis allein zu erwarten wäre.
Es ist auch möglich, dass die Art von Synergismus, die hinsichtlich der Gummikombinationen gemäß der vorliegenden Erfindung vorhanden ist, auch zwischen zwei homogenen oder zwei Heteropolysacchariden auftreten könnte.
Bei der vorliegenden Erfindung ist gefunden worden, dass die Eigenschaften kontrollierter Abgabe der Tabletten optimiert sind, wenn das Verhältnis von Heteropolysaccharidgummi zu Homopolysaccharidmaterial etwa 1:1 beträgt, obwohl ein Heteropolysaccharidgummi in einer Menge von etwa 20 bis etwa 80 oder mehr Prozent, bezogen auf das Gewicht des heterodispersen Polysaccharidmaterials, ein Produkt mit annehmbar langsamer Abgabe ergibt.
Die gemischten individuellen und synergistischen viskositätsmodifizierenden und gelbildenden Eigenschaften des Excipienssystems gemäß der vorliegenden Erfindung produzieren eine Vielzahl von möglichen abgabekontrollierenden Mechanismen in jedem gegebenen Excipienssystem. Einiges von dieser Verhaltensweise ist zum Beispiel durch Frisch, "Sorption and Transport in Glassy Polymers – A Review", Polymer Eng. Sci. 20 (1980), S. 2–13, Fan & Singh, "Controlled Release: A Quantitative Treatment", veröffentlicht durch den Springer-Verlag, Berlin und London (1989), S. 111–156; und Korsmeyer et al., "Mechanisms of Solute Release from Porouas Hydrophilic Polymers", Int. H. Pharm. 15 (1983), S. 25–35, beschrieben worden.
Es wird angenommen, dass der geschwindigkeitslimitierende Schritt für die Auflösung von Tabletten gemäß der vorliegenden Erfindung zu einem großen Maß abhängig ist vom Eintritt von Wasser (oder Magenflüssigkeit) in die Tablette, um die Polysaccharide und das/die Arzneimittel aufzulösen. Es wird ferner angenommen, dass die Anwesenheit des Tensids in der Formulierung eine schnellere anfängliche Penetration von Flüssigkeit und einen anfänglichen Arzneimittelabgabe-"Schub" aus der Formulierung ermöglicht. Ein zweiter Arzneimittelabgabeschub kann dann aufgrund der weiteren Wirkung des Tensids auftreten, wenn die Flüssigkeitsfront von einer Seite der Tablette die Flüssigkeitsfront von der gegenüberliegenden Seite trifft. Die obigen Hypothesen werden lediglich zu Diskussionszwecken angegeben und sind nicht dazu gedacht, den Bereich der vorliegenden Erfindung zu beschränken.
Die Chemie von bestimmten Bestandteilen, umfassend die Excipientien der vorliegenden Erfindung wie beispielsweise Xanthangummi, ist derart, dass die Excipientien als selbstpuffernde Mittel angesehen werden, die im wesentlichen unempfindlich gegenüber der Löslichkeit des Medikaments und gleichermaßen unempfindlich gegenüber den pH-Änderungen über die Länge des Magendarmtraktes sind.
Die endgültige Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst eine ausreichende Menge Tensid oder Benetzungsmittel, um eine mehrphasige Abgabe des(der) Arzneimittel bereitzu stellen. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen umfasst das Tensid oder Benetzungsmittel etwa 1 bis etwa 10 der endgültigen Formulierung, bezogen auf das Gewicht. Die obere Grenze der Menge Tensid oder Benetzungsmittel, die in den Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten ist, kann jedoch höher als 10% liegen; wobei der limitierende Gedanke ist, dass das endgültige Produkt eine pharmazeutisch annehmbare Formulierung bereitstellen sollte. Beispielsweise kann die obere Grenze für die aufgenommene Menge Tensid oder Benetzungsmittel im Falle einer Tablette bestimmt werden durch Herstellung einer pharmazeutisch annehmbaren Tablette, zum Beispiel einer Tablette, die eine Friabilität von weniger als etwa 1% und eine Härte von 6 bis 8 kg aufweist.
Die Tenside, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, beinhalten im Allgemeinen pharmazeutisch annehmbare anionische Tenside, kationische Tenside, amphotere (amphipathische/amphophile) Tenside und nichtionische Tenside. Geeignete pharmazeutisch annehmbare anionische Tenside beinhalten zum Beispiel monovalente Alkylcarboxylate, Acyllaktylate, Alkylethercarboxylate, N-Acylsarcosinate, polyvalente Alkylcarbonate, N-Acylglutamate, Fettsäurepolypeptidkondensate, Schwefelsäureester, Alkylsulfate (einschließlich Natriumlaurylsufat (SLS)), ethoxylierte Alkylsufate, esterverknüpfte Sulfonate (einschließlich Docusat-Natrium oder Dioctylnatriumsuccinat (DSS)), Alpha-Olefinsulfonate und phosphatierte ethoxylierte Alkohole.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare kationische Tenside schließen zum Beispiel quartäre Monoalkyl-Ammoniumsalze, quartäre Dialkyl-Ammoniumverbindungen, Amidoamine und Aminimide ein.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare amphotere (amphiphatische/amphophile) Tenside schließen zum Beispiel N-substitutierte Alkylamide, N-Alkylbetaine, Sulfobetaine und N-Alkyl-6-aminoproprionate ein.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare benetzende (solubilisierende) Mittel beinhalten pharmazeutisch annehmbare nichtionische Tenside wie beispielsweise Polyoxyethylen-Verbindungen, ethoxylierte Alkohole, ethoxylierte Ester, ethoxylierte Amide, Polyoxypropylen-Verbindungen, propoxylierte Alkohole, ethoxylierte/propoxylierte Blockpolymere und propoxylierte Ester, Alkanolamide, Aminoxide, Fettsäureester von Polyhydroxyalkoholen, Ethylenglykolester, Diethylenglykolester, Propylenglykolester, Glycerylester, Polyglyceryl-Fettsäure-Ester, Sorbitanester, Saccharoseester und Glucose(Dextrose)ester.
Andere geeignete pharmazeutisch annehmbare benetzende (solubilisierende) Mittel beinhalten Akazie, Benzalkoniumchlorid, Cholesterin, emulgierendes Wachs, Docusat-Natrium, Glycerylmonostearat, Lanolinalkohole, Lecithin, Poloxamer, Poloxyethylen-Rizinusöl-Derivate, Poloxyethylen-Sorbitanfettsäureester, Poloxyethylenstearate, Natriumlaurylsulfate, Sorbitanester, Stearinsäure und Triethanolamin.
Gemischte Tensid/Benetzungsmittel-Systeme sind auch nützlich in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung. Beispiele für solche gemischten Systeme beinhalten zum Beispiel Natriumlaurylsulfat/Polyethylenglykol (PEG) 6000 und Natriumlaurylsulfat/PEG-6000/Stearinsäure.
Die Änderung im Mechanismus der Arzneimittelabgabe aus den Exzipientien gemäß der vorliegenden Erfindung von monophasiger zu bi- oder mehrphasiger Abgabe kann darüber hinaus geändert oder verbessert werden durch Verfahrensänderungen bei der Herstellung des Excipiens oder durch Änderung der Formulierung. Weitere Modifikationen in den bi- oder mehrphasigen Abgabeprofilen können durch Zugabe von Synergismusmodifizierenden Bestandteilen bewirkt werden. Zum Beispiel kann dies auftreten als Ergebnis einer Auswahl von wechselwirkenden Polysacchariden, bei denen der Synergismus vervielfacht wird durch die Ionenstärke des pH. Darüber hinaus kann der Saccharidbestandteil auch geändert werden, obwohl die Wirkung von verschiedenen Sacchariden auf die Arzneimittelabgabe sehr viel geringer ist als die von verschiedenen Polysacchariden, kann aber dennoch zur Erreichung einer Feinkontrolle der Arzneimittelabgabe wichtig sein. Die Auflösungsprofile einer Tablettenformulierung enthaltend ein Excipiens-System mit einem gegebenen heterodispersen Polysaccharidbestandteil kann auch durch Veränderung der Verhältnisse von Heteropolysaccharid zu Homopolysaccharid modifiziert werden. Alternativ oder zusätzlich können die Arzneimittelabgabeprofile auch durch Änderung des Verhältnisses von heterodispersen Polysacchariden zu Sacchariden in dem Excipiens-System kontrolliert werden.
Verzögerungen im Beginn der mono- oder mehrphasigen Abgabe, die wünschenswert sein können, um die Absorption im Dickdarm zu optimieren, können durch Änderungen in der Kernformulierung oder durch Anwendung von Tablettenbeschichtungen hervorgerufen werden, um die Arzneimittelabgabemuster weiter zu modifizieren.
Über die Aufnahme von Tensiden/Benetzungsmitteln hinaus kann der Arzneimittelabgabemechanismus des Excipiens mit kontrollierter Abgabe gemäß der vorliegenden Erfindung ferner manipuliert werden durch Veränderung des Verfahrens, das für die Tablettierung verwendet wird, d.h. Direktverpressung versus Feuchtgranulierung versus eine Kombination beider, und über Änderungen in der Formulierung selbst (d.h. Änderungen im Verhältnis von heterodispersen Polysacchariden zu inertem Saccharid etc.).
Eine wirksame Menge eines beliebigen allgemein akzeptierten pharmazeutischen Schmiermittels, einschließlich der Kalzium- oder Magnesiumseifen, kann zu den oben genannten Bestandteilen des Excipiens zu der Zeit zugegeben werden, zu der das Medikament zugegeben wird, oder zu jedem Zeitpunkt vor der Verpressung in die Dosierform. Am meisten bevorzugt ist Magnesiumstearat in einer beliebigen Menge von etwa 0,5–3 Gewichts-% der festen Dosierform.
Die Kombination des heterodispersen Polysaccharidmaterials (d.h. einer Matrix aus Xanthangummi und Johannisbrotkernmehl) mit dem inerten Saccharid-Diluens stellt ein sofort einsetzbares Produkt bereit, bei dem ein Formulierer lediglich das gewünschte wirksame Medikament und ein optionales Schmiermittel mit dem Excipiens zu mischen und anschließend die Mischung zu verpressen braucht, um eine Tablette mit langsamer Abgabe zu bilden. Das Excipiens kann eine physikalische Mischung aus den Gummis zusammen mit einem löslichen Excipiens wie beispielsweise verpressbare Saccharose, Laktose oder Dextrose umfassen, obwohl es bevorzugt ist, die Gummis mit einfacher (d.h. kristalliner) Saccharose, Laktose, Dextrose etc. zu granulieren oder zu agglomerieren, um ein Excipiens zu bilden. Die Granulatform weist bestimmte Vorteile auf, einschließlich der Tatsache, dass sie hinsichtlich Fluss und Kompressibilität optimiert werden kann; sie kann tablettiert werden, in eine Kapsel formuliert, extrudiert und mit einem wirksamen Medikament sphäronisiert werden, um Pellets etc. zu bilden.
Das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte pharmazeutische Excipiens kann gemäß einer beliebigen Agglomerationstechnik hergestellt werden, um ein annehmbares Excipiens-Produkt zu erlangen. Bei Feuchtgranulierungstechnicken werden die gewünschten Mengen des Heteropolysaccharidgummis, des Homopolysaccharidgummis und des inerten Saccharid-Diluens zusammengemischt, und danach wird ein Befeuchtungsmittel wie beispielsweise Wasser, Propylenglykol, Glycerin, Alkohol oder dergleichen zugegeben, um eine befeuchtete Masse zu erzeugen. Als nächstes wird die befeuchtete Masse getrocknet. Die getrocknete Masse wird dann mit konventioneller Ausrüstung zu Granula gemahlen. Daher ist das Excipiens-Produkt einsatzfertig.
Das Excipiens ist frei fließend und direkt verpressbar. Entsprechend kann das Excipiens im gewünschten Anteil mit einem therapeutisch wirksamen Medikament und optionalem Schmiermittel (Trockengranulierung) gemischt werden. Alternativ kann das vollständige Excipiens oder ein Teil davon einer Feuchtgranulierung mit dem wirksamen Bestandteil unterzogen und anschließend tablettiert werden. Die vollständige Mischung wird anschließend in einer Menge, die ausreicht, um einen einheitlichen Satz von Tabletten herzustellen, bei normalem Kompressionsdruck, d.h. etwa 2000–1600 Pfund/Quadratzoll, einer Tablettierung in einer konventionellen Tablettiermaschine für den Produktionsmaßstab unterzogen. Die Mischung sollte jedoch nicht in einem solchen Maß verpresst werden, dass anschließend Schwierigkeiten bestehen, bei Exposition gegenüber Magensaft eine Hydratation zu erreichen.
Eine der Beschränkungen der Direktverpressung als einem Verfahren zur Tablettenherstellung ist die Größe der Tablette. Wenn die Menge des wirksamen groß ist, kann ein pharmazeutischer Formulierer die Feuchtgranulierung des wirksamen mit anderen Excipientien wählen, um eine akzeptable Tablettengröße mit der korrekten Formfestigkeit ("compact strength") zu erlangen. Üblicherweise ist die Menge von Füllmittel/Bindemittel oder Excipiens, die bei der Feuchtgranulierung benötigt wird, geringer als die bei der Direktverpressung, da das Verfahren der Feuchtgranulierung in gewissem Maße zu den gewünschten physikalischen Eigenschaften der Tablette beiträgt.
Die durchschnittliche Tablettengröße für runde Tabletten beträt vorzugsweise etwa 500 mg bis 750 mg und für kapselförmige Tabletten etwa 750 mg bis 1000 mg. Die durchschnittliche Partikelgröße des granulierten Excipiens gemäß der vorliegenden Erfindung liegt im Bereich von 50 Mikrometer bis 400 Mikrometer und vorzugsweise von 185 Mikrometer bis 265 Mikrometer. Die Partikelgröße der Granulierung ist nicht besonders kritisch, da der wichtige Parameter darin besteht, dass die durchschnittliche Partikelgröße der Granula die Bildung eines direkt verpressbaren Excipiens erlauben muss, das pharmazeutisch annehmbare Tabletten bildet. Die gewünschten Klopf- und Schüttdichten der Granulierung gemäß der vorliegenden Erfindung betragen normalerweise zwischen etwa 0,3 bis etwa 0,8 g/ml, mit einer durchschnittlichen Dichte von etwa 0,5 bis etwa 0,7 g/ml. Für beste Ergebnisse weisen die aus den Granu lierungen gemäß der vorliegenden Erfindung gebildeten Tabletten eine Härte zwischen etwa 6 und etwa 8 kg auf. Der durchschnittliche Fluss der in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung hergestellten Granulierungen beträgt zwischen 25 bis 40 g/sek. Tabletten, die unter Verwendung einer instrumentierten Rundlauftablettenmaschine kompaktiert wurden, weisen Stärkeprofile auf, die großenteils unabhängig von dem inerten Saccharidbestandteil sind. Rasterelektronen-Mikrofotografien von weitgehenden Tablettenoberflächen haben einen qualitativen Nachweis von einer extensiven plastischen Verformung bei der Kompaktierung erbracht, sowohl an der Tablettenoberfläche als auch über die Bruchfläche, und ergeben auch Nachweise von Oberflächenporen, durch die der anfängliche Lösungsmitteleintritt und Lösungsmittelaustritt erfolgen kann.
Eine Vielzahl therapeutisch wirksamer Mittel kann in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die therapeutisch wirksamen Mittel (z.B. pharmazeutische Mittel), die in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, beinhalten sowohl wasserlösliche als auch wasserunlösliche Arzneimittel. Beispiele für solche therapeutisch wirksamen Mittel beinhalten Antihistaminika (z.B. Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Chlorpheniramin und Dexchlorpheniraminmaleat), Analgetika (z.B. Aspirin, Codein, Morphin, Dihydromorphon, Oxycodon etc.), antientzündliche Mittel (z.B. Naproxyn, Diclofenac, Indomethacin, Ibuprofen, Acetaminophen, Aspirin, Sulindac), Magendarmmittel und Antiemetika (z.B. Metoclopramid), Antiepileptika (z.B. Phenytoin, Meprobamat und Nitrezepam), Vasodilatatoren (z.B. Nifedipin, Papaverin, Diltiazem und Nicardipin), antitussive Mittel und Expektorantien (z.B. Codeinphosphat), Antiasthmamittel (z.B. Theophyllin), Antispasmodika (z.B. Atropin, Scopolamin), Hor mone (z.B. Insulin, Heparin), Diuretika (z.B. Etacrynsäure, Bendrofluazid), Antihypotensiva (z.B. Propranolol, Clonidin), Bronchodilatatoren (z.B. Albuterol), antientzündliche Steroide (z.B. Hydrocortison, Triamcinolon, Prednison), Antibiotika (z.B. Tetracyclin), Antihämorrhoidenmittel, Hypnotika, Psychotropika, Antidiarrhoemittel, Mukolytika, Sedativa, Dekongestantien, Laxativa, Antazida, Vitamine, Stimulantien (einschließlich Appetitzüglern wie beispielsweise Phenylpropanolamin). Die obige Liste ist nicht als abschließend zu betrachten.
Das Verhältnis des Medikaments zu dem heterodispersen Polysaccharid beruht teilweise auf der relativen Löslichkeit des Medikaments und der gewünschten Abgaberate.
Ein computergestütztes pharmakokinetisches Modell kann verwendet werden, um wahrscheinliche In-vivo-Arzneimittel-Blutspiegel aus zustandsunabhängigen In-vitro-Arzneimittelprofilen vorherzusagen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung. Sie sind nicht dazu gedacht, die Ansprüche in irgendeiner Weise zu beschränken.
BEISPIEL 1 (Stand der Technik)
Tabletten, enthaltend geeignete Mengen von Propranololhydrochlorid zusammen mit einem ein homodisperses Polysaccharid (Johannisbrotkernmehl) und ein heterodisperses Polysaccharid umfassendes Excipiens mit kontrollierter Abgabe (Xanthangummi/Johannisbrotkernmehl in einem Verhältnis von 1:1), inerten pharmazeutischen Diluens (Saccharidbestandteil) und 1% Magne siumstearat werden entweder unter Verwendung von Direktverpressung oder im Anschluss an eine Feuchtgranulierung in einer Hochgeschwindigkeitsmischeranlage (Baker Perkins Ltd., Stoke on Trent, V. K.) hergestellt, wie in den US-Patenten Nr. 4,994,276, 5,128,143 und 5,135,757 beschrieben. Tabletten werden zu ungefähr 14 kP Druckkraft kompaktiert und ein In-vitro-Test wird unter Verwendung eines automatischen Auflösungsgerätes und des U.S.P.-Paddelverfahrens mit einer Rührgeschwindigkeit von 50 Umdr. min^–1 durchgeführt. Alle Auslösungsuntersuchungen werden in destilliertem Wasser durchgeführt.
Es wurde gefunden, dass die In-vitro-Abgabeprofile für Propranololhydrochloridtabletten bei Verwendung von homodispersem Polysaccharid Profile erster Ordnung aufweisen, wohingegen ein heterodisperses Polysaccharid-Excipiens ein Abgabeprofil zweiter Ordnung bereitstellt.
BEISPIEL 2 – Stand der Technik
Ein Excipiens mit langsamer Abgabe wird hergestellt durch Kombinieren von Xanthangummi, Johannisbrotkernmehl und Dextrose in den Mengen, die unten in Tabelle 1 angegeben sind, und Trockenmischen (Baker Perkin [Maschine Nr. 5407], Mischereinstellungen (Chopper = 1000 UPM, Impeller = 800 UPM)) der Mischung für 2 Minuten.
Tabelle 1 – Excipiens-Granulierung
Anschließend wird langsam Wasser (115 ml) zugegeben und die Mischung wird für 1,5 Minuten gemischt. Die Mischung wird dann über Nacht bei 50°C in einem Ofen getrocknet. Als nächstes wird die Mischung durch ein 20-Mesh-Sieb gesiebt, wobei Partikel größer als 20 Mesh verworfen werden.
Als nächstes werden 354,5 Gramm des granulierten Excipiens mit langsamer Abgabe und 35,5 Gramm Phenylpropanolamin-HCl in einen 2-Quart-V-Mischer gegeben und für 10 Minuten gemischt. Als nächstes werden 8 Gramm Lubritab^TM zugegeben und die Mischung wird für 5 Minuten gemischt. Danach werden 2,0 Gramm Magnesiumstearat zugegeben und die Mischung wird für 5 Minuten gemischt. Schließlich wird die Mischung tablettiert, um Tabletten von ungefähr 846 mg und ungefähr 5–7 kp bereitzustellen. Weitere Informationen betreffend Beispiel 2 sind unten in Tabelle 2 wiedergegeben:
Tabelle 2 – Beispiel 2
BEISPIELE 3–10
In Beispiel 3 wird das Excipiens mit langsamer Abgabe in gleicher Weise hergestellt wie in Beispiel 2, mit der Ausnahme, dass nach Kombination der Gummis und der Dextrose 130 ml Wasser zugegeben werden und die Mischung in einem Aeromatic-Wirbelschichttrockner (Typ Strea-1) für 45 Minuten bei 70°C getrocknet wird. Die Bestandteile der Granulierung mit langsamer Abgabe sind unten in Tabelle 3 angegeben:
Tabelle 3 – Excipiens-Granulierung
Anschließend werden 336,4 Gramm des granulierten Excipiens mit langsamer Abgabe und 33,6 Gramm Phenylpropanolamin-HCl in einen 2-Quart-V-Mischer gegeben und für 10 Minuten gemischt. Als nächstes werden 20,0 Gramm Tensid (Natriumlaurylsulfat) und 8 Gramm Lubritab^TM zugegeben, und die Mischung wird für 5 Minuten gemischt. Danach werden 2,0 Gramm Magnesiumstearat zugegeben und die Mischung wird für 5 Minuten gemischt. Schließlich wird die Mischung tablettiert, um Tabletten von ungefähr 892 mg und ungefähr 5–7 kp bereitzustellen. Weitere Informationen betreffend Beispiel 3 sind unten in Tabelle 4 wiedergegeben:
Tabelle 4 – Beispiel 3
Die Beispiele 4–10 wurden in ähnlicher Weise wie Beispiel 3 hergestellt. In jedem der Beispiele 4–10 werden die Formulierungen mit einem Verhältnis Arzneimittel:Gummi von 1:5 trockengemischt. Der Prozentanteil Gummi in der Xanthangummi/Johannisbrotkernmehl/Dextrose-Mischung beträgt bei jeder Formulierung 50%. Jede Formulierung enthält 75 mg Phenylpropanolamin-HCl und 750 mg der Excipiens-Granulierung mit langsamer Abgabe, und diese Mischung wird für 10 Minuten in einem 2-Quart-V-Mischer gemischt. Dann werden 2% Lubritab zusammen mit dem Tensid zugegeben und für 5 Minuten gemischt. Das verwendete Tensid ist Natriumlaurylsulfat und/oder Docusat-Natrium. Schließlich werden 0,5% Magnesiumstearat zugegeben und die Mischung wird für 5 Minuten gemischt und zu dem angegebenen Tablettengewicht tablettiert. Die Tablettengewichte, Mengen (Prozentanteil) und Art des in den Beispielen 3–10 verwendeten Tensids sind unten in Tabelle 5 angegeben: Tabelle 5

* SLS bezieht sich auf Natriumlaurylsulfat und DSS bezieht sich auf Docusat-Natrium

BEISPIELE 11–12
AUFLÖSUNGSTESTS – ÜBER DIE ZEIT AUFGELÖSTER PROZENTSATZ UND ABGABERATE
Als nächstes wurden Auflösungsstudien durchgeführt für die Tabletten aus den Beispielen 2–10, um den Prozentsatz über die Zeit aufgelösten Arzneimittels sowie die Abgaberate des Arzneimittels (Phenylpropanolamin-HCl) zu ermitteln. Die Auflösungstests wurden in einem DI-Wasser-Medium mit einem Volumen von 1000 mL durch das Paddel-Verfahren durchgeführt. Die Mischerumdrehung beträgt 100 UPM, die Höhe ist 2,5 cm, die Temperatur beträgt 37°C und die verwendete Wellenlänge ist 210 nm. Der Eichfaktor wird nach der folgenden Gleichung ermittelt:
Der Prozentsatz von aufgelöstem Arzneimittel wird dann nach der folgenden Gleichung ermittelt: % aufgelöstes wirksames = Eichfaktor·Absorption der Probe
Die Auflösungs- und Abgaberatendaten für die Beispiele 2–10 basieren auf einer 6-Tabletten-Aufslösungsstudie. Die 1–9 sind grafische Darstellungen der Auflösungskurven (ausgedrückt als Auflösungsprozentsatz über die Zeit), die von den Tabletten aus Beispiel 2 (kein Tensid zugegeben) bzw. den Beispielen 3–10 (Tensid(e) enthalten) gezeigt wurden. Wie aus den Ergebnissen leicht ersichtlich ist, stellen die Formulierungen aus den Beispielen 3–10 eine mehrphasige Abgabe von Phenylpropanolamin-HCl bereit.
BEISPIELE 13–16
Herstellung eines Excipiens mit kontrollierter Abgabe für mehrphasige Dosierformen
Excipientien mit kontrollierter Abgabe für mehrphasige Dosierformen gemäß der vorliegenden Anmeldung werden wie folgt hergestellt.
In den Beispielen 13–14 werden 250 Gramm Xanthangummi, 250 Gramm Johannisbrotkernmehl, 50 Gramm Tensid und 450 Gramm Dextrose für zwei Minuten in einem Mischer (Baker-Perkins-Mischer) gemischt, Mischereinstellung (Chopper = 1000 UPM, Impeller = 800 UPM).
In den Beispielen 15–16 werden 10 Gramm Tensid und 400 g Dextrose mit 250 Gramm Xanthangummi und 250 Gramm Johannisbrotkernmehl für zwei Minuten gemischt.
Das Tensid in Beispiel 13 und 16 ist Natriumlaurylsulfat (SLS), während das Tensid in den Beispielen 14 und 15 Docusat-Natriumsuccinat (DSS) ist.
Danach werden etwa 112 ml Wasser langsam zu der Mischung zugegeben und dann für weitere 1,5 Minuten gemischt. Das Mischprodukt, das nun in der Form von Granula vorliegt, wird aus dem Mischer entfernt und in einem Aeromatic-Wirbelschichttrockner (Typ: Strea-1) für 30 Minuten bei einer Temperatur von 70°C getrocknet. Die getrocknete Granulierung wird durch ein 20-Mesh-Sieb passiert.
In den Beispielen 13–14 ist die endgültige Zusammensetzung der Mischung 25,0% Xanthangummi, 25,0% Johannisbrotkernmehl, 5,0% Tensid und 45,0% Dextrose, bezogen auf das Gewicht.
Das Produkt von Beispiel 13–16 ist nun fertig zur Verwendung als Excipiens mit kontrollierter Abgabe für mehrphasige Dosierformen und kann mit einem oder mehr wirksamen Bestandteilen und beliebigen anderen pharmazeutisch notwendigen Zusätzen beigemischt und tablettiert werden.
Die Gewichte und Prozentsätze der Bestandteile für in den Beispielen 13–16 verwendete Excipientien mit kontrollierter Abgabe sind unten in den Tabellen 12–15 angegeben.
Tabelle 12 Beispiel 13
Tabelle 13 Beispiel 14
Tabelle 14 Beispiel 15
Tabelle 15 Beispiel 20
BEISPIELE 17–21
Herstellung von Tabletten mit kontrollierter Abgabe
Tabletten mit kontrollierter Abgabe gemäß der vorliegenden Erfindung werden wie folgt hergestellt.
In den Beispielen 17–19 werden 278,43 Gramm des Excipiens gemäß der vorliegenden Erfindung zunächst mit 27,82 Gramm Phenylpropanolamin-HCl für 10 Minuten in einem 2-Quart-V-Mischer gemischt.
Das Excipiens von Beispiel 13 wird in Beispiel 17 verwendet, das Excipiens von Beispiel 14 wird in Beispiel 18 verwendet und das Excipiens von Beispiel 16 wird in Beispiel 19 verwendet.
Nach dem anfänglichen Mischen der Mischungen in den Beispielen 17–19 werden 7 Gramm Lubritab^TM und 35 Gramm MCC-50M mit jeder Mischung für weitere 5 Minuten gemischt. Danach werden zu den Mischungen aus den Beispielen 17–19 1,75 Gramm Magnesiumstearat zugegeben und dann für weitere 5 Minuten gemischt.
Schließlich werden die Mischungen aus den Beispielen 17–19 tablettiert, um Tabletten von ungefähr 942,8 mg und ungefähr 2,0 kp bereitzustellen.
In den Beispielen 17–19 ist die endgültige Zusammensetzung der Mischung 79,5% Excipiens, 7,95% Phenylpropanolamin-HCl, 2,0% Lubritab^TM, 10,0% MCC-50M (mikrokristalline Zellulose) und 0,5% Magnesiumstearat, bezogen auf das Gewicht. Weitere Informationen hinsichtlich der Beispiele 17–19 sind unten in den Tabellen 16–18 angegeben: Tabelle 16 Beispiel 17

PPA-HCl: = Phenylpropanolamin-Hydrogenchlorid
Mag.stear.: = Magnesiumstearat

In Beispiel 20 werden 292,50 Gramm des Excipiens von Beispiel 13 mit 48,75 Gramm Phenylpropanolamin-HCl für 10 Minuten in einem 2-Quart-V-Mischer gemischt.
Nach dem anfänglichen Mischen werden 7 Gramm Lubritab^TM und 1,75 Gramm Magnesiumstearat zu der Mischung zugegeben, die dann für weitere 5 Minuten gemischt wird.
Schließlich wird die Mischung tablettiert, um Tabletten von ungefähr 538,46 mg und ungefähr 20 kp bereitzustellen.
In Beispiel 20 ist die endgültige Zusammensetzung der Mischung 83,57% Excipiens aus Beispiel 13, 13,93% Phenylpropa nolamin-HCl, 2,0% Lubritab^TM und 0,5% Magnesiumstearat, bezogen auf das Gewicht. Weitere Informationen hinsichtlich des Beispiels 20 sind unten in Tabelle 19 angegeben: Tabelle 19 Beispiel 20

In Beispiel 21 werden 487,5 Gramm Excipiens von Beispiel 15 zunächst mit 48,75 Gramm Phenylpropanolamin-HCl für 10 Minuten in einem 2-Quart-V-Mischer gemischt.
Nach dem anfänglichen Mischen werden 11 Gramm Lubritab^TM und 2,75 Gramm Magnesiumstearat zu der Mischung zugegeben und dann für weitere 5 Minuten gemischt.
Die Mischung wird dann tablettiert, um Tabletten von ungefähr 846,15 mg und ungefähr 2,0 kp bereitzustellen.
In Beispiel 21 ist die endgültige Zusammensetzung der Mischung 88,64% Excipiens aus Beispiel 15, 8,86% Phenylpropanolamin-HCl, 2,0% Lubritab^TM und 0,5% Magnesiumstearat, bezogen auf das Gewicht. Weitere Informationen hinsichtlich Beispiel 21 sind unten in Tabelle 20 angegeben: Tabelle 20 Beispiel 21

Claims

Verfahren zur Herstellung einer festen oralen Dosierform, die eine mehrphasige Abgabe eines therapeutisch wirksamen Medikaments bereitstellt, wenn die Dosierform einer wässrigen oder Magenflüssigkeit ausgesetzt wird, umfassend: das Herstellen eines mehrphasigen Excipiens mit kontrollierter Abgabe durch Mischen von (i) Xanthangummi und Johannisbrotkernmehl in einem Verhältnis von 1:3 bis 3:1 mit (ii) einem inerten pharmazeutischen Diluens, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Monosaccharid, einem Disaccharid, einem Polyhydroxyalkohol und Mischungen davon, wobei das Verhältnis des inerten Diluens zu dem Xanthangummi und Johannisbrotkernmehl 3:7 bis 7:3 beträgt; das Zugeben von 1 bis 10 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch annehmbaren Tensids oder Benetzungsmittels; und das Zugeben einer wirksamen Menge eines Medikaments, um eine therapeutische Wirkung zu erbringen; wobei das pharmazeutisch annehmbare Tensid oder Benetzungsmittel in einer Menge aufgenommen wird, die eine mehrphasige Abgabe des Medikaments bewirkt, wenn die Dosierform wässrigen Flüssigkeiten ausgesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung einer Dosierform mit kontrollierter Abgabe, die eine mehrphasige Abgabe eines darin enthaltenen Medikaments zeigt, umfassend: das Herstellen eines mehrphasigen Excipiens mit kontrollierter Abgabe durch Mischen (i) eines Heteropolysaccharidgummis und eines Homopolysaccharidgummis, das das Heteropolysaccharidgummi in Gegenwart von wässrigen Lösungen quervernetzen kann, so dass das Verhältnis des Heteropolysaccharidgummis zu dem Homopolysaccharidgummi 1:1 beträgt, mit (ii) einem inerten pharmazeutischen Diluens, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Monosaccharid, einem Disaccharid, einem Polyhydroxyalkohol und Mischungen davon, wobei das Verhältnis des inerten Diluens zu der heterodispersen Gummimatrix 3:7 bis 7:3 beträgt; und (iii) 1 bis 10 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch annehmbaren Tensids oder Benetzungsmittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumlaurylsulfat, Docusat-Natrium und Mischungen davon; das Zugeben einer therapeutisch wirksamen Menge eines Medikaments zu dem mehrphasigen Excipiens mit kontrollierter Abgabe; und Tablettieren der Mischung aus mehrphasigem Excipiens mit kontrollierter Abgabe und Medikament, wobei das pharmazeutisch annehmbare Tensid oder Benetzungsmittel in einer Menge aufgenommen wird, die ausreicht, um eine mehrphasige Abgabe des Medikaments aus der Tablette bereitzustellen, wenn die Tablette wässrigen Flüssigkeiten ausgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Medikament gemäß einer biphasigen Kinetik abgegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Medikament ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Antihistaminika, Analgetika, Magendarmmitteln, Antientzündungsmitteln, Antiemetika, Antiepileptika, Vasodilatoren, antitussiven Mitteln, Expektorantien, Antiasthmatika, Antispasmodika, Hormonen, Diuretika, Antihypotensiva, Bronchodilatoren, antientzündlichen Steroiden, Antibiotika, Antihämorrhoidenmittel, Hypnotika, Psychotropika, Antidiarrhoika, Mukolytika, Sedativa, Dekongestiva, Laxativa, Antazida, Vitaminen und Stimulantien.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das pharmazeutisch annehmbare Tensid oder Benetzungsmittel Natriumlaurylsulfat ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das pharmazeutisch annehmbare Tensid oder Benetzungsmittel Docusat-Natrium ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das inerte Diluens Laktose, Dextrose, Saccharose, Fruktose, mikrokristalline Zellulose, Xylit, Sorbit oder Mischungen davon umfasst.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Heteropolysaccharidgummi Xanthangummi umfasst und das Homopolysaccharidgummi Johannisbrotkernmehl umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Medikament Phenylpropanolamin-HCl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, ferner umfassend das Verpressen der endgültigen Mischung zu Tabletten.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Tensid oder Benetzungsmittel zu dem Excipiens zugegeben wird und danach das Medikament zugegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Medikament zu dem Excipiens zugegeben wird und danach das Tensid oder Benetzungsmittel zugegeben wird.
Mehrphasiges Excipiens mit kontrollierter Abgabe, umfassend eine heterodisperse Gummimatrix umfassend ein Heteropolysaccharidgummi und ein Homopolysaccharidgummi, das das Heteropolysaccharidgummi in Gegenwart von wässrigen Lösungen quervernetzen kann, wobei das Verhältnis des Heteropolysaccharidgummis zu dem Homopolysaccharidgummi 1:1 beträgt, ein inertes pharmazeutisches Diluens, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Monosaccharid, einem Disaccharid, einem Polyhydroxyalkohol und Mischungen davon, wobei das Verhältnis des inerten Diluens zu der heterodispersen Gummimatrix 3:7 bis 7:3 beträgt; und 1 bis 10 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch annehmbaren Tensids oder Benetzungsmittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumlaurylsulfat, Docusat-Natrium und Mischungen davon, wobei das pharmazeutisch annehmbare Tensid oder Benetzungsmittel in einer Menge enthalten ist, die ausreicht, um eine mehrphasige Abgabe eines Medikaments bereitzustellen, wenn eine das Medikament und das Excipiens enthaltende Dosierform wässrigen Flüssigkeiten ausgesetzt wird.
Mehrphasiges Excipiens mit kontrollierter Abgabe, umfassend eine heterodisperse Gummimatrix umfassend Xanthangummi und Johannisbrotkernmehl in einem Verhältnis von 1:3 bis 3.1; ein inertes pharmazeutisches Diluens, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Monosaccharid, einem Disaccharid, einem Polyhydroxyalkohol und Mischungen davon, wobei das Verhältnis des inerten Diluens zu der heterodispersen Gummimatrix 3:7 bis 7:3 beträgt; und 1 bis 10 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch annehmbaren Tensids oder Benetzungsmittels, wobei das pharmazeutisch annehmbare Tensid oder Benetzungsmittel in einer Menge enthalten ist, die ausreicht, um eine mehrphasige Abgabe eines Medikaments bereitzustellen, wenn eine das Medikament und das Excipiens enthaltende Dosierform wässrigen Flüssigkeiten ausgesetzt wird.
Pharmazeutisches Excipiens nach Anspruch 13 oder 14, wobei das pharmazeutisch annehmbare Tensid oder Benetzungsmittel Natriumlaurylsulfat ist.
Pharmazeutisches Excipiens nach Anspruch 13 oder 14, wobei das pharmazeutisch annehmbare Tensid oder Benetzungsmittel Docusat-Natrium ist.
Pharmazeutisches Excipiens nach Anspruch 13 oder 14, wobei das inerte Diluens Laktose, Dextrose, Saccharose, Fruktose, mikrokristalline Zellulose, Xylit, Sorbit oder Mischungen davon umfasst.
Pharmazeutisches Excipiens nach Anspruch 13, wobei das Homopolysaccharidgummi Johannisbrotkernmehl und das Heteropolysaccharidgummi Xanthangummi ist.
Feste orale Dosierform mit kontrollierter Abgabe zur Aufnahme eines wirksamen Medikaments in den Magendarmtrakt, umfassend: ein mehrphasiges Excipiens mit kontrollierter Abgabe, umfassend eine heterodisperse Gummimatrix, umfassend (i) ein Heteropolysaccharidgummi und ein Homopolysaccharidgummi, das das Heteropolysaccharidgummi in Gegenwart von wässrigen Lösungen quervernetzen kann, wobei das Verhältnis des Heteropolysaccharidgummis zu dem Homopolysaccharidgummi 1:1 beträgt, (ii) ein inertes pharmazeutisches Diluens, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Monosaccharid, einem Disaccharid, einem Polyhydroxyalkohol und Mischungen davon, wobei das Verhältnis des inerten Diluens zu der heterodispersen Gummimatrix 3:7 bis 7:3 beträgt; und (iii) 1 bis 10 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch annehmbaren Tensids oder Benetzungsmittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumlaurylsulfat, Docusat-Natrium und Mischungen davon; und eine wirksame Menge eines Medikaments, um eine therapeutische Wirkung zu erbringen; wobei das pharmazeutisch annehmbare Tensid oder Benetzungsmittel in einer Menge enthalten ist, die eine mehrphasige Abgabe des Medikaments bewirkt, wenn die Dosierform wässrigen Flüssigkeiten ausgesetzt wird.
Feste orale Dosierform mit kontrollierter Abgabe, umfassend: ein mehrphasiges Excipiens mit kontrollierter Abgabe umfassend (i) eine heterodisperse Gummimatrix umfassend Xanthangummi und Johannisbrotkernmehl in einem Verhältnis von 1:3 bis 3:1, (ii) ein inertes pharmazeutisches Diluens, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Monosaccharid, einem Disaccharid, einem Polyhydroxyalkohol und Mischungen davon, wobei das Verhältnis des inerten Diluens zu der heterodispersen Gummimatrix 3:7 bis 7:3 beträgt; 1 bis 10 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch annehmbaren Tensids oder Benetzungsmittels; und eine wirksame Menge eines Medikaments, um eine therapeutische Wirkung zu erbringen; wobei das pharmazeutisch annehmbare Tensid oder Benetzungsmittel in einer Menge enthalten ist, die bei Exposition gegenüber wässriger Flüssigkeit eine mehrphasige Abgabe des Medikaments aus der Dosierform bewirkt.
Pharmazeutische Dosierform nach Anspruch 19 oder 20, wobei das pharmazeutisch annehmbare Tensid oder Benetzungsmittel Natriumlaurylsulfat ist.
Pharmazeutische Dosierform nach Anspruch 19 oder 20, wobei das pharmazeutisch annehmbare Tensid oder Benetzungsmittel Docusat-Natrium ist.
Pharmazeutische Dosierform nach Anspruch 19 oder 20, wobei das inerte Diluens Laktose, Dextrose, Saccharose, Fruktose, mikrokristalline Zellulose, Xylit, Sorbit oder Mischungen davon umfasst.
Pharmazeutische Dosierform nach Anspruch 19 oder 20, wobei die Dosierform eine Tablette ist.
Pharmazeutische Dosierform nach Anspruch 19, wobei das Homopolysaccharidgummi Johannisbrotkernmehl ist und das Heteropolysaccharidgummi Xanthangummi ist.
Pharmazeutische Dosierform nach Anspruch 19 oder 20, wobei das Medikament gemäß einer biphasigen Kinetik abgegeben wird.
Pharmazeutische Dosierform nach Anspruch 19 oder 20, wobei das Medikament ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Antihistaminika, Analgetika, Magendarmmitteln, Antientzündungsmitteln, Antiemetika, Antiepileptika, Vasodilatoren, antitussiven Mitteln, Expektorantien, Antiasthmatika, Antispasmodika, Hormonen, Diuretika, Antihypotensiva, Bronchodilatoren, antientzündlichen Steroiden, Antibiotika, Antihämorrhoidenmittel, Hypnotika, Psychotropika, Antidiarrhoika, Mukolytika, Sedativa, Dekongestiva, Laxativa, Antazida, Vitaminen und Stimulantien.
Pharmazeutische Dosierform nach Anspruch 19 oder 20, wobei das Medikament Phenylpropanolamin-HCl ist
Pharmazeutische Dosierform nach Anspruch 20, wobei das Tensid oder Benetzungsmittel zu dem Excipiens zugegeben wird und danach das Medikament zugegeben wird.
Pharmazeutische Dosierform nach Anspruch 20, wobei das Medikament zu dem Excipiens zugegeben wird und danach das Tensid oder Benetzungsmittel zugegeben wird.