DE69433715T2 - Delta 6,7-Taxol Derivate antineoplastische Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen - Google Patents

Delta 6,7-Taxol Derivate antineoplastische Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und Verfahren, die zur Herstellung von 10-Desacetyltaxol, Taxotere und Analoga derselben verwendbar sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Taxol und Taxotere sind wirksame Antikrebsmittel.
  • Die US-A-5248796 betrifft 10-Desacetoxy-11,12-dihydrotaxol-10,12(18)-dien-derivate und die Herstellung von 10-Desacetoxytaxol.
  • Die EP-A-0428376 offenbart die Verwendung der Verbindungen 3 (siehe das folgende Reaktionsschema A') durch Schützen der Hydroxygruppe, Hydrolyse des Esters zur Säure und direkte Kondensation mit einem Baccatinderivat oder nach der Umwandlung in das Oxazinon. Diese Verfahren erfordern große Überschussmengen des Acylierungsmittels und gelangen allgemein nicht über eine Umgebung zu etwa 60 % hinaus. Es wurden auch Verfahren unter Verwendung eines β-Lactam-Zwischenprodukts beschrieben, doch erfordern diese ebenfalls große Überschussmengen des Reagenz oder die Einführung sehr starker Basen, wie LDA, was ihre Durchführung schwieriger und für bestimmte Analoga ungeeignet macht (Ojima et al., J. Org. Chem., 1991, 56, 1681; und EP-A-0400971).
  • Ein sehr effektives Kondensationsverfahren, das die Umwandlung des Hydroxyaminderivats 3 in ein Oxazolidin mit 2 Nicht-Wasserstoff-Substituenten an der 2-Position umfasst, ist bei Commolerçon et al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 5185 und in der WO-A-92/09589 beschrieben. Die Kondensation erfolgt in sehr hoher Ausbeute, doch erfordert die Entfernung der Schutzgruppe eine ausreichend starke Säure, wodurch empfindliche Taxolanaloga unter den Entschützungsbedingungen zerstört werden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen 5, 6 und 9 (Reaktionsschema A') und die Verfahren 3 +4/4A 5 und 7 + 8 → 9. Die variablen Gruppen in den relevanten Verbindungen und bestimmte bevorzugte Merkmale sind in den Ansprüchen definiert.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Unter Bezug auf Reaktionsschema A' können die 3-Azido-2-hydroxy-carbonsäureester 1 gemäß der Beschreibung in der Literatur hergestellt werden (siehe Denis et al., J. Org. Chem, 1990, 55, 1957). Diese Materialien werden ohne weiteres zu den freien Aminen 2 hydriert, obwohl in der Literatur dieses Zwischenprodukt absichtlich vermieden wird, indem das Hydroxy-acylierte Zwischenprodukt vor der Reduktion des Azids hergestellt wird. Das Amin 2 ist so ausreichend stabil, dass kein Problem hinsichtlich der Isolierung und direkten Verwendung desselben zur Herstellung der N-acylierten freien Hydroxyverbindungen 3 besteht.
  • Ein Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen 3 zur Bildung von Oxazolidinen 5 nicht mit einem Keton, was im Stand der Technik beschrieben ist, sondern mit einem elektronenreichen Benzaldehyd 4. Die von dem Benzaldehyd 4 abgeleiteten Oxazolidine werden als Gemisch von Diastereomeren hergestellt, die jedoch in einigen Fällen aufgetrennt wurden. Die Diastereomere erwiesen sich als in gleicher Weise verwendbar, wenn sie in der Synthese weitergeführt wurden.
  • Die Oxazolidine 5 werden ohne weiteres zu den Salzen 6 und den Säuren 7 hydrolisiert. Die Säure ist labil und muss kurz nach der Herstellung verwendet werden. Beide Oxazolidinisomere sind in gleicher Weise bei der Kondensationsreaktion mit den geschützten Baccatinen 8 effektiv, wobei eine hervorragende Ausbeute der Oxazolidin-geschützten Taxolanaloga 9 erhalten wird. Wichtiger ist, dass beide Oxazolidinisomere ausgehend von diesen elektronenreichen Benzaldehyden ohne weiteres unter sehr milden sauren Bedingungen hydrolisiert werden, was ein Entschützen ohne das Bewirken unerwünschter Transformationen von hochsäureempfindlichen Taxolderivaten, wie 10 oder Δ6,7-Taxolanaloga, die Gegenstand von EP-B-0703909 sind, erlaubt. Das Entschützen kann derart durchgeführt werden, dass sowohl das Oxazolidin als auch das geschützte 7-Hydroxyl von 9 gleichzeitig entfernt werden oder jedes unabhängig voneinander entfernt werden kann. Das in Reaktionsschema A' angegebene Produkt (10 MZ) kann durch in EP-B-0703909 und EP-B-0982301 beschriebene Verfahren umgewandelt werden.
  • Insbesondere wird die Umwandlung des Azids 1 in das Amin 2 durch eine einschlägig bekannte Reduktion bewirkt. So kann die Reaktion durch Hydrieren in Gegenwart einer Vielzahl von Hydrierungskatalysatoren, wie Palladium, Platin, Rhodium oder Ruthenium, durchgeführt werden. Alternativ kann das Azid durch eine Behandlung mit einem Phosphin, wie Triphenyl- oder Tributylphosphin, oder durch eine Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder Bromwasserstoffsäure, in Gegenwart eines Metalls, wie Zink, Eisen oder Zinn, reduziert werden. Diese Reaktionen können in einem Lösemittel, wie Ethanol, Methanol, Ethylacetat, Methyl-tert-butylether oder Tetrahydrofuran und dergleichen, durchgeführt werden. Die Umwandlung des Amins 2 in dessen acyliertes Derivat 3 wird durch eine Behandlung des Amins in Pyridin oder einem nichtbasischen Lösemittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, das ein tertiäres Amin, wie Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin, enthält, mit einem Acylierungsmittel durchgeführt. Wenn 3 ein Urethan ist, wird 2 mit einem Mittel, wie Benzylchlorformiat, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylchlorid, Di-tert-butyl-dicarbonat, oder einem anderen Urethanbildungsmittel, wie es einschlägig bekannt ist, behandelt. Wenn 3 ein Amid ist, wird 2 mit einem Acylierungsmittel, wie einem Acylhalogenid und ein Acylanhydrid oder einem anderen Acylierungsmittel, wie es einschlägig bekannt ist, behandelt. Wenn 3 ein Harnstoff oder Thioharnstoff ist, wird 2 mit einem Mittel, wie einem Alkyl- oder Arylisocyanat, Alkyl- oder Arylisothiocyanat oder einem anderen Harnstoff- oder Thioharnstoffbildungsmittel, wie es einschlägig bekannt ist, behandelt.
  • Das Hydroxyamid oder Urethan 3 wird in das Oxazolidin 5 durch eine Behandlung mit einem elektronenreichen Benzaldehyd oder dessen Acetal, wie Dimethyl- oder Diethylacetal 4, und einem Säurekatalysator, wie p-Toluolsulfonsäure, Pyridinium-p-Toluolsulfonat oder anderen einschlägig bekannten Säurekatalysatoren in einem Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, Toluol, Methylenchlorid oder einem anderen aprotischen Lösemittel umgewandelt. Beispiele für elektronenreiche Benzaldehyde umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, 2-, 3-, 4-Methoxybenzaldehyd, 2,4-, 3,5-, 2,5-Dimethoxybenzaldehyd, 2,4,6-Trimethoxybenzaldehyd und 4-Ethoxybenzaldehyd. Der bevorzugte Benzaldehyd ist 2,4-Dimethoxybenzaldehyd. Die Oxazolidinbildung wird im Allgemeinen durch Erhitzen auf Rückflusstemperatur zum Abdestillieren von sowohl dem Lösemittel als auch Austragen des erzeugten Wassers oder Alkohols durchgeführt. Der Ester von 5 wird zu dem Salz 6 durch eine Behandlung mit einem Alkali- oder quaternären Aminhydroxid oder durch ein Alkalicarbonat oder eine andere einschlägig bekannte Base in einem Lösemittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol oder einem anderen protischen Lösemittel, hydrolysiert. Die Reaktion kann von –78 °C bis 100 °C durchgeführt werden. Das Produkt 6 ist stabil und kann durch Abdampfen der Lösemittel isoliert und als Feststoff aufbewahrt werden, oder die Reaktion kann direkt zur Umwandlung von 6 in die Säure 7 durch Behandlung mit einer Säure verwendet werden. Allgemein wird 7 durch Behandeln einer wässrigen Lösung von 6 in einem Scheidetrichter mit ausreichend Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Kaliumhydrogensulfat oder dergleichen, und Verteilen der gewünschten Säure in ein organisches Lösemittel, wie Ethylacetat, Methylenchlorid, Ether oder dergleichen, und Abdampfen des Lösemittels erhalten. Die gebildete Säure 7 ist zur Verwendung in der nächsten Reaktion ausreichend rein und stabil, doch im Allgemeinen zur Langzeitaufbewahrung nicht ausreichend stabil. Die Säure 7 wird mit dem Baccatinderivat 8 zur Bildung des Esters 9 mit einem Dehydratisierungsmittel kondensiert. Am stärksten bevorzugt ist für das Verfahren ein Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, Di-p-tolylcarbodiimid, Ethyldimethylaminopropylcarbodiimid-hydrochloridsalz oder dergleichen, und ein basischer Katalysator, vorzugsweise 4-Dimethylaminopyridin. Die Reaktion wird allgemein in einem aprotischen Lösemittel, wie Toluol, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen, bei 25 °C bis 100 °C durchgeführt. Andere Dehydratisierungsverfahren zur Bildung von 9 können verwendet werden, beispielsweise die Umwandlung von 7 in dessen gemischten Ester mit einer Sulfonsäure, wie mit Toluolsulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid, oder die Bildung des Säurehalogenids aus dem getrockneten 6 in Gegenwart von Oxalylchlorid, was einschlägig für säureempfindliche Carbonsäuren bekannt ist. Die Oxazolidine 9 können so geschützt werden, dass die schützenden Oxazolidingruppen und die das Hydroxyl an der 7-Position von Baccatin blockierenden Gruppen in Abhängigkeit von der Schutzgruppe an der 7-Position und den Reaktionsbedingungen in beliebiger Reihenfolge individuell entfernt werden oder beide gleichzeitig entfernt werden. Wenn R14 eine säurelabile Gruppe, wie ein Silylether, ist, kann die Hydrolyse des Oxazolidins unter milden sauren Bedingungen durchgeführt werden und auch zum Entschützen der 7-Position führen, wobei 10MZ direkt erhalten wird. Die Bedingungen für derartige Umwandlungen umfas sen eine Hydrolyse in wässriger Essigsäure, wässriger alkoholischer Säure von 0,01 bis 0,1 N bei 0 °C bis 50 °C oder alkoholischer Säure von 0,01 bis 0,1 N bei 0 °C bis 50 °C. Alternativ kann der Schutz an der 7-Position, wenn er nicht säurelabil ist, in einer zweiten Stufe entfernt werden.
  • Herstellungsbeispiel 1: Herstellung von (2R,3S)-β-Phenylisoserinmethylester (2)
  • Der (2R,3S)-3-Azido-2-hydroxy-3-phenylpropionsäuremethylester (1, 0,5 g) wird über 10 % Palladium-auf-Kohle (0,1 g) in Ethanol bei atmosphärischem Druck 1 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und eingedampft, wobei das gewünschte Amin erhalten wird.
  • Fp 106 – 108 °C. NMR (CDCl3, TMS): δ 2, 1 (bs); 3,80 (s, 3H); 4,31 (m, 2H); 7,28 – 7,45 (m, 5H).
  • Herstellungsbeispiel 2: Herstellung von (4S,5R)-N-Benzoyl-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäuremethylester (5Aa & 5Ab)
  • N-Benzoyl-β-phenyl-isoserinmethylester (3A, 0,5 g, 1,67 mmol) wird in trockenem THF (10 ml) und Benzol (10 ml) gelöst, und die Lösung wird mit 2,4-Dimethoxybenzaldehyddimethylacetal (4, 0,420 g, 1,98 mmol) und Pyridinium-ptoluolsulfonat (12 mg) behandelt, und die Lösung wird auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht stehengelassen. Es wird dann erneut erwärmt, wobei 1/2 des Lösemittels während 1 h langsam abdestilliert wird. DC zeigt, das die Reaktion an diesem Punkt beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird über 50 g Silicagel, das in (5-95) Methanol-Toluol gepackt ist, chromatographiert. Die Säule wird mit Methanol-Toluol (5-95) eluiert. Fraktionen von 12 ml werden gesammellt. Das Produkt eluiert als Gemisch. Daher werden Fraktionen, die sowohl 5Aa als auch 5Ab enthalten, wieder vereinigt und ein gedampft. Der Rückstand (0,90 g) wird über Silicagel (100 g) erneut chromatographiert. Diese Säule wird mit Ethylacetat-Toluol (500 ml von 15-85 und 500 ml von 20-80) eluiert.
  • Fraktionen von 20 ml werden gewonnen und mittels DC analysiert. Die Fraktionen, die jeweils 5Aa & 5Ab enthalten, werden vereinigt und unter Vakuum eingedampft.
    • weniger polares Isomer 5Aa
    • Gemisch des weniger polaren und des stärker polaren
    • Isomers 5Aa und 5Ab
    • stärker polares 5Ab
  • Das Isomer 5Ab wird aus EtOAc kristallisiert, wobei weiße Kristalle erhalten werden (142 mg, Fp 138 – 141 °C).
  • Daten für 5Aa
    • DC: Silicagel; 20 % EtOAc-80 % Toluol; Rf:0,50
    • 1HNMR CDCl3; TMS) : δ 3,69 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,93 (d, 1H); 5,6 (brs, 1H); 6,28 – 6,37 (m, 2H) ; 6,90 (s, 1H); 7,03 (d,1H); 7,15 – 7,55 (m, 9);
  • Daten für 5Ab
    • DC: Silicagel; 20 % EtOAc-80 % Toluol; Rf:0,41
    • 1H-NMRCDCl3; TMS) : δ 3,62 (bs, 3H) ; 3,75 (brs, 6H) ; 4,65 (d, 1H) ; 5,68 (bs, 1H) ; 6,2 – 6,5 (m, 2H) ; 6,8 – 7,55 (m, 11H).
    • UV: EtOH; 229 (16.000), 277 (3.240), 281sh (3.170). Elementaranalyse: Berechnet: C 69,79; H 5,63; N 3,13. Gefunden: C 69, 61; H 5, 61; N 2, 93.
  • Herstellungsbeispiel 3: Herstellung von (4S,5R)-N-Benzyl-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäurekaliumsalz 6Ab
  • (4S,5R)-N-Benzyl-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäuremethylester (Herstellungsbeispiel 2, 5Ab, 355 mg, 0,79 mmol) wird in 9 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung werden Wasser (350 µl) und Kaliumcarbonat (155 mg, 1,12 mmol) gegeben. Nach 5 stündigem Rühren verbleibt kein Feststoff und DC zeigt, dass sehr wenig Methylester verblie ben ist. Das Lösemittel wird unter Vakuum eingeengt und Wasser (10 ml) wird zu dem Öl gegeben. Die Lösung wird gefriergetrocknet, wobei 500 mg eines flockigen weißen Pulvers erhalten werden, das 374 mg des Kaliumsalzes enthält. DC: Silicagel 60; 1:2 EtOAc:Hexan; Rf:Ursprung.
  • Herstellungsbeispiel 4: Herstellung von 7-TES-baccatin-III-13-(4S,5R)-N-Benzoyl-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäureester (9AbA)
  • Eine Lösung von (4S,5R)-N-Benzoyl-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäurekaliumsalz (6Ab, Herstellungsbeispiel 3, 91,4 mg, etwa 0,15 mmol) in Ethylacetat wird mit 5%iger wässriger NaHSO4-Lösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird getrocknet und eingedampft, wobei die entsprechende Säure 7Ab zurückbleibt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid (0,8 ml) und Toluol (1,75 ml) gelöst und mit 7-Triethylsilyl-baccatin-III (68 mg) vereinigt. Das Gemisch wird mit 4-Dimethylaminopyridin (6,3 mg) und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (34 mg) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 90 min auf 80 °C erhitzt, gekühlt, filtriert und auf Silicagel in Ethylacetat-Hexan-Gemischen chromatographiert. Es wurde eine Ausbeute von 86 % des Kopplungsprodukts 9AbA erhalten.
  • NMR (CDCl3, TMS); δ 0,58 (m, 6H); 0,90 (m); 1,73 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 2,03 (m, 3H); 2,17 (bs, 3H); 2,20 (s,3H); 2,23 (m, 2H); 2,50 (m, 1H); 3,78 (bs, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,85 (d, 1H); 4,13 (d, 1H); 4,27 (d,1H); 4,50 (m, 1H); 4,90 (m, 2H); 5,63 (bs, 1H); 5,68 (d, 1H); 6,25-6,48 (m, 3H); 6,50 (s, 1H); 6, 86 (s, 1H); 7,09 (m, 1H); 7,15-7,65 (m, 13H); 8,05 (d, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 5: Herstellung von Taxol (Verbindung 10AA)
  • 7-TES-baccatin-III-13-(4S,5R)-N-Benzoyl-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäureester (9AbA) wird durch 10 minütiges Rühren in 0,1 M HCl in Methanol entschützt. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wird die Lösung mit 5%iger NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel in Aceton-Hexan-Gemischen gereinigt. Die Proton- und Kohlenstoff-NMR-Daten sind mit natürlich vorkommendem Taxol identisch.
  • Herstellungsbeispiel 6: Herstellung von (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäuremethylester (5Ba & 5Bb)
  • N-Boc-β-phenylisoserinmethylester (3B)(0,5 g, 1,69 mmol) wird in trockenem THF (10 ml) und Toluol (10 ml) gelöst und zur Trockene eingeengt, um jegliches Kristallisationswasser zu entfernen. Der Rückstand wird dann in trockenem THF (10 ml) gelöst, und die Lösung wird mit 2,4-Dimethoxybenzaldehyddimethylacetal (4) (0,425 g, 2,0 mmol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (12 mg) behandelt und die Lösung wird auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht stehengelassen. Es wird dann erneut 3 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die Reaktion wird mittels DC überprüft und als unvollständig erachtet. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 85 °C erhitzt, um etwa 2/3 des THF abzudestillieren. Danach werden frisches THF (10 ml) und Acetal (200 mg) zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. DC zeigt, dass die Reaktion an diesem Punkt beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wird über 100 g Silicagel, das in (15-85) Aceton-Hexan gepackt ist, chromatographiert. Die Säule wird mit Aceton-Hexan (500 ml von 15-85 und 500 ml von 20-80) eluiert. Fraktionen von 20 ml werden gewonnnen. Die gewünschten Produktisomere eluieren als Gemisch. Die Fraktionen, die das Gemisch von 5Ba & 5Bb enthalten, werden vereinigt und unter Vakuum eingeengt, wobei ein weißer Schaum zurückbleibt. Der Schaum wird erneut über 100 g Silicagel, das mit (10-90) EtOAc-Toluol gepackt und eluiert wird, chromatographiert. Fraktionen von 20 ml werden gewonnen und mittels DC analysiert. Dadurch werden 34 mg des weniger polaren Isomers 5Ba, 187 mg eines Gemischs des weniger polaren und stärker polaren Isomers 5Ba und 5Bb und 500 mg des stärker polaren Isomers 5Bb isoliert.
  • Das Isomer 5Bb wird aus EtOAc-Hexan kristallisiert, wobei weiße Kristalle erhalten werden (378 mg).
  • Das Gemisch der Isomere wird ebenfalls aus EtOAc-Hexan kristallisiert, wobei kristallines 5Bb (113 mg) einer mittels DC ähnlichen Reinheit wie die Mutterlaugen aus der Kristallisation des Isomers 5Bb erhalten wird. Diese Kristalle und die Mutterlaugen werden daher vereinigt und aus EtOAc-Hexan umkristallisiert, wobei weiteres reines 5Bb erhalten wird (160 mg).
  • Daten für 5Ba
    • DC: Silicagel 60; 10 % EtOAc-90% Toluol; Rf: 0,44.
    • 1H-NMR CDCl3; TMS): δ 126 (s, 9H); 3,80 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,86 (d, 1H); 5,24 (s, 1H); 6, 40 (dd, 1H); 6,47 (d, 1H); 6,72 (s, 1H); 7,12 (d, 1H); 7, 30-7, 43 (m, 3H); 7,53 (d, 2H).
  • Daten für 5Bb
    • DC: Silicagel 60; 10 % EtOAc-90% Toluol; Rf: 0,38,
    • 1H-NMR CDCl3; TMS): δ 1,10 (s, 9H); 3,52 (bd,3H); 3,81 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,54 (d, 1H); 5,43 (bs, 1H); 6,48 (s, 2H); 6,81 (bs, 1H); 7,13 (bs, 1H); 7, 30-7, 48 (m, 5H).
    • UV: EtOH; 233 (10.600), 260sh (1010), 277 (2840), 281sh (2680).
    • Elementaranalyse: Berechnet: C 65,00; H 6,59; N 3,16.
    • Gefunden: C 64,86; H 6,42; N 3,24.
  • Herstellungsbeispiel 7: Herstellung von (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäurekaliumsalz (6Ba) und dessen freier Säure (7Ba)
  • Eine Menge von 100 mg (0,23 mmol) von (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäuremethylester (Herstellungsbeispiel 6, 5Ba) wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff in 3 ml MeOH gerührt. 0,1 ml Wasser und 43 mg (0,31 mmol) Kaliumcarbonat werden zugegeben. Nach 1 h zeigt DC, dass kein Ausgangsmaterial übrig ist. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Am nächsten morgen wird das Lösemittel abgedampft, wobei (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäurekaliumsalz (6Ba) erhalten wird. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser, das 0,9 ml 1N HCl enthält, verteilt. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid erneut extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Hierbei bleibt die (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäure (7Ba) als weißer Feststoff zurück.
    • DC (Silicagel 60): 20 % EtOAc – 80 % Hexan – 2 % HOAc; Rf: 0, 07
    • 1H-NMR CDCl3; TMS): δ 1,26 (s, 9H); 3,76 (s, 6H); 4,77 (s, 1H); 5,34 (s, 1H); 6, 33-6,45 (d, 2H); 6,60 (s, 1H); 7, 07-7,16 (d, 1H); 7,24-7, 40 (m, 3H); 7,42-7,54 (d, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 8: Herstellung von 7-TES-baccatin-III-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäureester (9BaA)
  • Eine Menge von 0,23 mmol von (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäure (Herstellungsbeispiel 7, 7Ba) wird in 1,5 ml Methylenchlorid/3 ml Toluol gelöst. Hierzu werden 106 mg (0,15 mmol) 7-TES-baccatin-III (8A), 11 mg (0,09 mmol) DMAP und 49 mg (0,24 mmol) DCC gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff gerührt und 90 min auf 75 °C erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das ge bildete Harnstoffnebenprodukt wird durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über 20 g Silicagel unter Elution mit 30/70 EtOAc-Hexan chromatographiert. Fraktionen von 5 ml werden gewonnen, die mittels DC analysiert werden. Die Fraktionen 17-34 enthalten das gewünschte Produkt, und sie werden vereinigt und eingedampft. 7-TES-baccatin-III-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäureester (9BaA) wird als weißer Feststoff erhalten.
    • DC: Silicagel 60; 30 % EtOAc-70% Hexan; Rf: 0,56.
    • Massenspektrum (FAB, m/z) 1112, 1012, 874, 328, 284, 115, 105, 87.
    • 1H-NMR CDCl3; TMS): δ 0,52-0,66 (m,6H) ; 0,85-1, 00 (m,, 9H); 1,80-1,93 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,21-2,30 (m, 1H); 2,40-2,54 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,81 (d, 1H); 4,10 (d, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,49 (m, 1H); 4,83-4,93 (m, 2H); 5, 31 (d, 1H); 5, 67 (d, 1H); 6,29 (t, 1H); 6,38-6,53 (m, 3H); 6,69 (s, 1H); 7, 13 (d, 1H); 7,29-7,65 (m, 8H); 8,05 (d, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 9: Herstellung von 13-(N-Boc-β-phenylisoserinyl)-baccatin-III (10BA)
  • Eine 0,1 M HCl-Lösung wird aus 0,071 ml Acetylchlorid und 9,929 ml MeOH hergestellt, die vor der Verwendung 30 min stehengelassen wird.
  • Zu 57 mg (0,051 mmol) 7-TES-baccatin-III-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäureester (Herstellungsbeispiel 8, 9BaA) werden 0,5 ml der obigen methanolischen HCl-Lösung unter Rühren unter Stickstoff gegeben. Die Reaktion ist nach 75 min beendet, was durch DC gezeigt wird. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat und einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft.
  • Das rohe Produkt wird über 10 g Silicagel unter Elution mit 50-50 Ethylacetat-Toluol chromatographiert. Fraktionen von 2 ml werden gewonnen, die mittels DC analysiert werden. Reines Produkt findet sich in den Fraktionen 19-42, die vereinigt und eingedampft werden. 13-(N-Boc-β-phenyl-isoserinyl)baccatin-III (10BA) wird als weißer Feststoff erhalten.
    • DC: Silicagel 60; 50-50 EtOAc-Toluol; Rf: 0,38.
    • Massenspektrum (FAB): (M+H) gemessen bei 850,3680; Theorie für
    • C45H56N1O15 ist 850, 3650; m/z 794, 569, 509, 105, 57.
    • 1H-NNR (CDCl3; TMS): δ 1,14 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,33 (s, 9H); 1,67 (s, 3H); 1,84 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 3,44 (d, 1H); 3,81 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,30 (d, 1H); 441 (m, 1H); 4,63 (bs, 1H); 4,95 (d, 1H); 5,26 (bd, 1H); 5,43 (bd, 1H); 5,67 (d, 1H); 6,23 (t, 1H); 6,28 (s, 1H); 7,27-7,45 (m, 5H); 7,50 (t, 2H); 7,62 (t, 1H); 8,11 (d, 2H) .
  • Herstellungsbeispiel 10: Herstellung von (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäurekaliumsalz (6Bb)
  • Eine Lösung von (45,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäuremethylester (Herstellungsbeispiel 6, 5Bb, 374 mg, 0, 84 mmol) in MeOH (11 ml) wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und mit Wasser (0,37 ml) und Kaliumcarbonat (161 mg, 1,17 mmol) behandelt. Nach 2 h zeigt DC, dass die Reaktion zu etwa 70 % abgelaufen ist. Nach Rühren über Nacht wird die Reaktion als beendet erachtet. Das Lösemittel wird abgedampft und der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Dies lässt 507 mg eines flockigen weißen Feststoffs zurück, der (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäurekaliumsalz (6Bb, 393 mg) enthält.
  • DC:Silicagel; 20 % EtOAc-80 % Hexan; Rf: Ursprung.
  • Herstellungsbeispiel 11: Herstellung von 7-TES-baccatin-III-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäureester (9BbA)
  • Eine Menge von 0,12 mmol von rohem (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäurekaliumsalz (Herstellungsbeispiel 10, 6Bb) wird zwischen Ethylacetat und einer 5%igen Natriumbisulfatlösung verteilt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat erneut extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft.
  • Die gebildete Säure 7Bb wird in 0,8 ml Methylenchlorid/1,5 ml Toluol zusammen mit 53 mg (0,076 mmol) von 7-TESbaccatin-III (8A, siehe J.-N. Denis, A. E. Greene, D. Guénard, F. Guéritte-Vogelein, L. Mangatal, P. Potier, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 5917) 6 mg (0,049 mmol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) und 25 mg (0,12 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff gerührt und 90 min auf 75 °C erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und das Harnstoffnebenprodukt wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft.
  • Der Rückstand wird über 15 g Silicagel unter Elution mit 30-70 EtOAc-Hexan chromatographiert. Gewonnen werden Fraktionen von 7 ml, die mittels DC analysiert werden. Die Fraktionen 16-38 enthalten das Produkt, und sie werden vereinigt und eingedampft. 7-TES-baccatin-III-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäureester (9BbA) wird als weißer Feststoff erhalten.
    • DC: Silicagel 60; 30 % EtOAc-70% Hexan; Rf: 0,33. Massenspektrum (FAB, m/z) 1112, 1012, 384, 328, 284, 115, 105, 87, 57.
    • 1H-NNR (CDCl3; TMS): δ 0, 50-0., 61 (m, 6H); 0,84-0,97 (m, 9H); 1,08 (s, 9H); 2,21 (s, 3H); 3,67 (d, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 4, 07 (d, 1H); 4,23 (d, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,53 (bd, 1H); 4,87 (d, 1H); 5,44 (bd, 1H); 5, 60 (d, 1H); 6,34 (s, 1H); 6,44 (bs, 1H); 6,48 (s, 1H); 7, 20 (bs, 1H); 7,30-7,50 (m, 7H); 7,60 (t, 1H); 8, 01 (d, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 12: Herstellung von 13-(N-Boc-β-phenylisoserinyl)-baccatin-III (10BA)
  • Eine 0,1 M HCl-Lösung wird aus 0,071 ml Acetylchlorid und 9,929 ml MeOH hergestellt, die vor der Verwendung 30 min stehengelassen wird.
  • Zu 45 mg (0,040 mmol) 7-TES-baccatin-III-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäureester (Herstellungsbeispiel 11, 9BbA) werden 0,395 ml der obigen methanolischen HCl-Lösung unter Rühren unter Stickstoff gegeben. Die Reaktion ist nach 20 min vollständig, was mittels DC gezeigt wird.
  • Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat erneut extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft.
  • Das rohe Produkt wird über 5 g Silicagel unter Elution mit 50-50 Ethylacetat-Toluol chromatographiert. Fraktionen von 5 ml werden gewonnen und mittels DC analysiert. Reines Produkt findet sich in den Fraktionen 5-12, die vereinigt und eingedampft werden. 13-(N-Boc-β-phenylisoserinyl)-baccatin-III (10BA) wird als weißer Feststoff erhalten.
    • DC: Silicagel 60; 50-50 EtOAc-Toluol; Rf: 0,42.
    • 1H-NNR (CDCl3, TMS): δ 1,15 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,33 (s, 9H); 1,68 (s, 3H); 1,85 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 3,44 (d, 1H); 3,80 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,30 (d, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,62 (bs, 1H); 4,95 (d, 1H); 5,26 (bd, 1H); 5,43 (bd, 1H); 5,67 (d, 1H); 6,23 (t, 1H); 6,29 (s, 1H); 7,13-7,45 (m, 5H); 7,49 (t, 2H); 7,62 (t, 1H); 8,11 (d, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 13: Herstellung von 7-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-baccatin-III-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäureester (9BaB, 9BbB)
  • Eine Menge von 0, 39 mmol von (4S, 5R) -N-Boc-2- (2, 4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäure-kaliumsalz (6Ba, 6Bb) wird zwischen Ethylacetat und einer 5%igen Natriumbisulfatlösung verteilt. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft.
  • Die verbliebene Säure 7Ba, 7Bb wird unter Rühren unter Stickstoff in 2 ml Methylenchlorid/6 ml Toluol gelöst. Hierzu werden 187 mg (0,245 mmol) 7-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-baccatin-III (8B, siehe beispielsweise L. Mangatal, M.-T. Adeline, D. Guenard, F. Gueritte-Vogelein, P. Potier, Tetrahedron 1989, 45, 4177) und anschließend 22 mg (0,18 mmol) DMAP und 80 mg (0,39 mmol) DCC gegeben. Bald nachdem alles in Lösung gegangen ist, beginnt das Harnstoffnebenprodukt auszufallen. Es wird 70 min auf 80 °C erhitzt, wobei die Reaktion mittels DC verfolgt wird. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Feststoff abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Das rohe Produkt wird über 50 g Silicagel unter Elution mit 400 ml von 30-70, 200 ml von 40-60, 100 ml von 70-30 Ethylacetat-Hexan chromatographiert. Fraktionen von 15 ml werden gewonnen, die mittels DC analysiert werden. Die folgenden Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum eingedampft, wobei weiße Feststoffe erhalten werden.
    • Fraktion 14-20, weniger polares Isomer 9BaB
    • Fraktion 21-26, Isomerengemisch 9BaB, 9BbB
    • Fraktion 27-32, stärker polares Isomer 9BbB
    • Fraktion 37-44, Rückgewinnung des Ausgangsalkohols 8B
  • Daten für das Isomer 9BaB
    • DC: Silicagel 60; 40-60 Ethylacetat-Hexan; Rf: 0,67.
    • 1H-NNR (CDCl3, TMS)δ 1,26 (s); 1,82 (s, 3H); 2, 12 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 3, 81 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 3,97 (d, 1H); 4,13 (d, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,66 (d, 1H); 4,92 (m, 2H); 5, 03 (d, 1H); 5,36 (d, 1H); 5,63 (m, 1H); 5,67 (d, 1H); 6, 32 (m, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,51 (d, 1H); 6,69 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,37-7,62 (m, 8H); 8,02 (d, 2H).
  • Daten für das Isomer 9BbB
    • DC: Silicagel 60; 40-60 Ethylacetat-Hexan; Rf: 0,55.
    • 1H-NNR (CDCl3, TMS)δ 2,17 (bs); 3,47 (m); 3, 79-3, 94 (m); 4,08 (d); 4,27 (d); 4,54 (m); 4,65 (m); 4,89 (d); 5, 01 (m); 5,40 (m); 5,50 (m); 5,62 (d); 6,24 (bs); 6,49 (bs); 7,37-7,65 (m); 8,03 (d).
  • Herstellungsbeispiel 14: Herstellung von 7-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-13-(N-Boc-β-phenyl-isoserinyl)baccatin-III 10BB
  • Eine 0,1 M HCl-Lösung in MeOH wird aus 0,071 ml Acetylchlorid und 9,929 ml MeOH hergestellt und vor der Verwendung 30 min stehengelassen.
  • Eine Menge von 252 mg (0,216 mmol) von 7-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-baccatin-III-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäureester (Herstellungsbeispiel 13, 9BaB, 9BbB) wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 2,2 ml der obigen 0,1 M HCl-Lösung in MeOH gerührt. Die Reaktion wird mittels DC verfolgt, und, da sie nach 20 min unvollständig ist, werden weitere 0,5 ml HCl-Lösung zugegeben und die Reaktion 15 min fortgesetzt.
  • Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt und mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat erneut extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das rohe Produkt wird über 30 g Silicagel unter Elution mit 200 ml von 35-65 und 300 ml von 40-60 Ethylacetat-Hexan chromatographiert. Fraktionen von 5 ml werden gewonnen, die mittels DC analysiert werden. Die Fraktionen 25-54 enthalten das reine Produkt und werden vereinigt und unter Vakuum eingedampft, wobei 7-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-13-(N-Boc-β-phenyl-isoserinyl)-baccatin-III, 10BB, als weißer Feststoff erhalten wird.
    • DC: Silicagel 60; 40-60 Ethylacetat-Hexan; Rf: 0,36. Massenspektrum (FAB, m/z) (M+H) bei 1024, 1026, 1028; (M+H) gemessen bei 1024, 2656; Theorie für C48H57Cl3N1O17 ist 1024, 2692; 1024, 968, 924, 743, 683, 105, 57.
    • 1H-NNR (CDCl3, TMS)δ 1,17 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,34 (s, 9H); 1,83 (s, 3H); 1, 91 (s, 3H); 2, 17 (s, 3H); 2, 39 (s, 3H); 2, 62 (m, 1H); 3, 60 (d, 1H); 3, 94 (d, 1H); 4, 16 (d, 1H); 4, 30 (d, 1H); 4,63 und 5,04 (2d, 2H); 4,62 (bs, 1H); 4,95 (d, 1H); 5, 26 (bd, 1H); 5, 45-5,60 (m, 2H); 5,66 (d, 1H); 6,20 (t, 1H); 6,36 (s, 1H); 7,24-7,44 (m, 5H); 7,49 (t, 2H); 7,61 (t, 1H); 8,08 (d, 2H) .
  • Herstellungsbeispiel 15: Herstellung von 13-(N-Boc-βphenyl-isoserinyl)-baccatin-III (10BA) und 7-(2,2-Dichlorethoxycarbonyl)-13-(N-Boc-β-phenyl-isoserinyl)baccatin-III (10BG)
  • Eine Menge von 150 mg (0,146 mmol) von 7-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-13-(N-Boc-β-phenyl-isoserinyl)baccatin-III (Herstellungsbeispiel 14, 10BB) wird bei Raum temperatur unter Stickstoff in 13,5 ml MeOH und 1,5 ml HOAc gerührt. Hierzu werden 150 mg aktiviertes Zink gegeben und die Reaktion wird 60 min auf 50 °C erhitzt. Die Reaktion wird mittels DC verfolgt, wobei vier weitere 150-mg-Portionen Zink zugegeben werden und nach jeder Zugabe 45 min erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid rückextrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
  • Das rohe Produkt wird über 20 g Silicagel unter Elution mit 200 ml von 60-40 und 200 ml von 70-30 Ethylacetat-Hexan chromatographiert. Fraktionen von 5 ml werden gewonnen, die mittels DC analysiert werden. Die folgenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, wobei weiße Feststoffe erhalten werden.
  • Fraktion 9-13, 7-(2,2-Dichlorethoxycarbonyl)-13-(N-Boc-βphenyl-isoserinyl)-baccatin-III (10BG) Fraktion 14-44, 13-(N-Boc-β-phenyl-isoserinyl)-baccatin-III (10BA) Daten für 7-(2,2-Dichlorethoxycarbonyl)-13-(N-Boc-β-phenylisoserinyl)-baccatin-III (10BG)
    • DC: Silicagel 60; 50-50 Ethylacetat-Hexan; Rf: 0,81 (Dieses Produkt und Ausgangsmaterial laufen in diesem DC-System zusammen.)
    • 1H-NNR (CDCl3, TMS) δ 1, 17 (s, 3H); 1, 24 (s, 3H); 1,35 (s, 9H); 1,61 (s, 3H); 1,81 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 2, 52-2, 68 (m, 1H); 3, 37 (d, 1H) ; 3, 92 (d, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,32 (d, 1H); 4,53 (m; 2H); 4 : 63 (bs, 1H); 4,95 (d, 1H); 5,26 (bd, 1H); 5, 40 (bd, 1H) ; 4, 48 (m, 1H) ; 5,67 (d, 1H); 5,96 (m, 1H); 6,20 (t, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,28-7,44 (m, 5H); 7,50 (t, 2H); 7,62 (t, 1H); 8,10 (d, 2H) .
  • Daten für 10BA
    • DC: Silicagel 60; 50-50 Ethylacetat-Hexan; Rf: 0,32.
    • 1H-NNR (CDCl3, TMS)δ 1,14 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,32 (s, 9H); 1,67 (s, 3H); 1,84 (s, 3H) : 2, 23 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,44-2,59 (m, 1H); 2,64 (bd, 1H); 3,70 (bs, 1H); 3,78 (d, 1H); 4,15 (d, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,61 (b s, 1H); 4,94 (d, 1H); 5,25 (bd, 1H); 5,57 (bd, 1H); 5,65 (d, 1H); 6,22 (t, 1H); 6,29 (s, 1H); 7,24-7,44 (m, 5H); 7,48 (t, 2H); 7,60 (t, 1H); 8,08 (d,2H).
  • Herstellungsbeispiel 16: Herstellung von 7,10-Bis-Trocbaccatin-III-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäureester (9BbC)
  • Rohes (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäurekaliumsalz (Herstellungsbeispiel 10, 6Bb) (0,089 mmol) wird zwischen EtOAc und 5%iger NaHSO4-Lösung verteilt. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit EtORc erneut extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäure (7Bb) zurückbleibt. Dieser Rückstand wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff in Methylenchlorid (0,8 ml) und Toluol (1,5 ml) gerührt. Hierzu wird 7,10-Bis-Troc-10-desacetylbaccatin-III (8C, siehe beispielsweise V. Senilh, F. Gueritte-Vogelein, D. Guenard, M. Colin, P. Potier, C. R. Rcad. Sci. Paris 1984, 299, 4177; 50 mg, 0,056 mmol) gegeben. Die gebildete Lösung wird mit 4-Dimethylaminopyridin (5 mg, 0, 04 mmol) und 1, 3-Dicyclohexylcarbodiimid (18 mg, 0, 087 mmol) behandelt und dann auf 75 °C (25 min) erhitzt. Eine DC-Analyse nach 15 min Erhitzen zeigt, dass die Reaktion vollständig ist.
  • Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird auf Silicagel (1 g) aufgetragen und über Silicagel (10 g), das mit EtOAc-Hexan (30-70) eluiert wird, chromatographiert. Fraktionen von 4 ml werden gewonnen, die mittels DC analysiert werden. Die Fraktionen 16-42 enthalten das Produkt und werden vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Dies ergibt 7,10-Bis-Troc-baccatin-III-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäureester (9BbC) als weißen Feststoff. DC: (Silicagel 60); 40 % EtOAc-60 % Hexan; Rf: 0,56. Massenspektrum (FAB, m/z) 1304, 1306, 1308 (M+H) , 1204, 875, 683, 384, 328, 284, 105 (Base) , 57. 1H-NNR (CDCl3, TMS): δ 1,07 (s, 3H); 1,14 (s, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,79 (s, 3H); 2,56 (m, 1H); 3, 79 (d, 1H); 3, 81 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,08 (d, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,54 (d, 1H); 4,59 und 4,88 (2d, 2H); 4,78 (s, 2H); 4,89 (bt, 1H); 5,43 (m, 1H); 5,50 (m, 1H); 5,62 (d, 1H); 6, 05 (bs, 1H); 6, 12 (s, 1H); 6,47 (d, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,75 (bs, 1H); 7,21 (m, 1H); 7,35-7,53 (m, 7H); 7,62 (t, 1H); 8,01 (d, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 17: Herstellung von 7,10-Bis-Troc-13-(N-Boc-β-phenyl-isoserinyl)-baccatin-III (10BC)
  • Acetylchlorid (0,071 ml, 80 mg, 1,0 mmol) wird zu Methanol (10 ml) gegeben, und die Lösung wird 30 min stehengelassen, wobei eine 0,1 N HCl-Lösung erhalten wird. 7,10-Bis-Trocbaccatin-III-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäureester (Herstellungsbeispiel 16, 9BbC) (73 mg, 0,056 mmol) wird in der obigen methanolischen HCl-Lösung (0,553 ml) gelöst und (25 min) stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit EtOAc verdünnt und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit EtOAc erneut extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das rohe Produkt wird auf Silicagel (1 g) aufgetragen und über Silicagel (10 g) chromatographiert. Die Säule wird mit 20 % EtOAc/80 % Toluol eluiert. Fraktionen von 4 ml werden gewonnen, die mittels DC analysiert werden. Reines Produkt findet sich in den Fraktionen 10-20, die vereinigt und eingedampft werden. Unreines Produkt in den Fraktionen 7-9 wird wie oben erneut chromatographiert. Die Fraktionen 11-26 enthielten das reine Produkt und werden mit reinem Produkt aus der ersten Säule vereinigt. Dies ergibt 7,10-Bis-Troc-13-(N-Boc-β-phenyl-isoserinyl)-baccatin-III als weißen Feststoff.
    • DC: (Silicagel 60); 30 % EtOAc-70 % Toluol; Rf: 0,59.
    • Das Nebenprodukt 2,4-Dimethoxybenzaldehyd läuft unmittelbar vor dem Produkt und direkt, wenn das Ausgangsmaterial kommt. Massenspektrum (FAB, m/z) 1156, 1158, 1160 (M+H) , 1100, 1056, 701, 685, 105 (Base), 57.
    • 1H-NNR (CDCl3, TMS): δ 1, 20 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,35 (s, 9H); 1,85 (s, 3H); 1,95 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,41 (d, 1H); 3,90 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,33 (d, 1H); 4,60 und 4,92 (2d, 2H); 4,62 (bs, 1H); 4,78 (s, 2H); 4,95 (d, 1H); 5,26 (bd, 1H); 5,42 (bd, 1H); 5,54 (dd, 1H); 5,69 (d, 1H); 6,21 (t, 1H); 6,24 (s, 1H); 7,12-7,42 (m, 6H); 7,49 (t, 2H); 7,62 (t, 1H); 8,09 (d, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 18: Herstellung von 7-(2,2-Dichlorethoxycarbonyl)-13-(N-Boc-β-phenyl-isoserinyl)-baccatin-III (10BD), 10-(2,2-Dichlorethoxycarbonyl)-13-(N-Boc-β-phenylisoserinyl)-baccatin-III (10BE) und 13-(N-Boc-β-phenylisoserinyl)-baccatin-III (10BF, Taxotere)
  • 7,10-Bis-Troc-13-(N-Boc-β-phenyl-isoserinyl)-baccatin-III (Herstellungsbeispiel 17, 10BC) (48 mg, 0,041 mmol) wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff in 90 % MeOH/10 % HOAc (3 ml) gerührt, und die Lösung wird mit aktiviertem Zink (85 mg) behandelt. Nach 30 minütiger Reaktion erfolgt eine Trübung. Ein weiterer ml der MeOH-HOAc-Lösung wird zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird klar. DC nach 30 und 60 min sieht sehr ähnlich aus, d. h. kein Ausgangsmaterial und zwei schwächere Produkte und ein hauptsächlich stärker polares Produkt. Nach einer Reaktion von 70 min wird das feste Zink abfiltriert. Das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden erneut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Das rohe Produktgemisch wird auf Silicagel (1 g) aufgetragen und über Silicagel (5 g) chromatographiert. Die Säule wird mit EtOAc-Hexan (100 ml von jeweils 40-60, 50-50, 60-40 und 70-30) eluiert. Fraktionen von 4 ml werden gewonnen, die mittels DC analysiert werden. Die folgenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
    • Fraktion 12-24, 10BD
    • Fraktion 29-42, 10BE
    • Fraktion 48-84, 10BF
  • Daten für 10BD
    • DC: (Silicagel 60); 60 % EtOAc-40 % Hexan; Rf: 0,92.
    • Massenspektrum (FAB, m/z) 948, 950, 952 (M+H) , 892, 848, 830, 667, 649, 105 (Base) , 57.
    • 1H-NNR (CDCl3, TMS): δ 1, 09 (s, 3H); 1, 23 (s, 3H); 1,34 (s, 9H); 1,86 (s, 3H); 1,89 (s, 3H); 2,04 (m, 1H); 2,29 (d, 2H); 2,39 (s, 3H); 3,4 (b s, 1H); 3,99 (d, 1H); 4,05 (s, 1H); 4,20 (d, 1H); 4,33 (d, 1H); 4,48 (m, 2H); 4,62 und 4,93 (2d, 2H); 5,30 (m, 1H); 5,37 (s, 1H); 5,46 (d, 1H); 5,68 (d, 1H); 5,83 (t, 1H); 6,21 (t, 1H); 7,3-7,45 (m, 6H); 7,50 (t, 2H); 7,62 (t, 1H); 8, 10 (d, 2H).
  • Daten für 10BE
    • DC: (Silicagel 60) ; 60 % EtOAc-40 % Hexan; Rf: 0, 65.
    • Massenspektrum (FRB, m/z) 948, 950, 952 (M+H), 892, 848, 667, 527, 509, 105 (Base), 57.
    • 1H-NNR (CDCl3, TMS): δ 1,16 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 133 (s, 9H); 1,70 (s, 3H); 1,89 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 2,57 (m, 1H); 3,40 (d, 1H); 3,75 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,33 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,56 (dd, 2H); 4,64 (m, 1H); 4,95 (d, 1H); 5,28 (m, 1H); 5,37 (d, 1H); 5,68 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 6,15 (s, 1H); 6,25 (t, 1H); 7,20-7,45 (m, 6H); 7,50 (t, 2H); 7,64 (t, 1H); 8,10 (d, 2H).
  • Daten für 10BF
    • DC: (Silicagel 60); 60 % EtORc-40 % Hexan; Rf: 0,23.
    • Massenspektrum (FAB, m/z) 808 (M+H), 790, 752, 708, 527, 509, 345, 327, 105 (Base), 57.
    • 1H-NNR (CDCl3, TMS): δ 1,12 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,33 (s, 9H); 1,74 (s, 3H); 1,84 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,56 (m, 1H); 3,60 (bs, 1H); 3,89 (d, 1H); 4, 18 (d, 1H); 4,21 (m, 1H); 4,30 (d, 1H); 4,32 (s, 1H); 4, 62 (bs, 1H); 4,94 (d, 1H); 5,23 (s, 1H); 5,28 (bs, 1H); 5, 54 (d, 1H); 5,66 (d, 1H); 6;20 (t, 1H); 7,25-7,45 (m, 6H); 7,50 (t,2H); 7,61 (t, 1H); 8,09 (d, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 19: Herstellung von (2R,35)-N-Carbobenzyloxy-β-phenylisoserinmethylester (3C)
  • Eine Lösung von (2R,3S)-(3-phenylisoserinmethylester (2) (Herstellungsbeispiel 1, 2 mmol) in Pyridin, das eine geringe Menge DMAP enthält, wird in einem Eisbad gekühlt und mit Benzylchlorformiat (0,8 ml) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit einer wässrigen 5%igen Natriumbisulfatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird durch Silicagelchromatographie in Ethylacetat-Hexan-Gemischen rein erhalten. Fp 120 – 121 °C.
  • H-NNR (CDCl3, TMS): δ 3,26 (m, 1H); 3,79 (s, 3H); 4,47 (m, 1H); 5,06 (m, 2H); 5,27 (d, 1H); 5,75 (m, 1H); 7,20-7,50 m, 10H).
  • Herstellungsbeispiel 20: Herstellung von (4S,5R)-N-Carbobenzyloxy-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäuremethylester 5Cb
  • N-Carbobenzyloxy-β-phenylisoserinmethylester (Herstellungsbeispiel 19, 3C, 0,375 g, 1,14 mmol) wird in trockenem THF (10 ml) gelöst und die Lösung wird mit 2,4-Dimethoxybenzaldehyddimethylacetal (4, 0,300 g, 1,42 mmol) und Pyridinium-p-Toluolsulfonat (10 mg) behandelt und die Lösung wird zum Abdestillieren des THF und Methanol erhitzt. Nach dem Abdestillieren von 1/2 des THF wird THF (10 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch erneut auf 1/2 des Volumens destilliert. Das Verfahren wird dreimal wiederholt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird über 75 g Silicagel, das in Aceton-Hexan (300 ml von 20-80 und 300 ml von 25-75) gepackt und eluiert wurde, chromatographiert. Fraktionen von 20 ml werden gewonnen und mittels DC analysiert. Die folgenden Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum eingedampft.
  • Fraktion 26-44, 543 mg Isomer 5Cb (andere Versuche zeigten, dass dies das stärker polare Isomer ist).
  • Daten für 5Cb
    • DC: Silicagel; 20 % Aceton-80 % Hexan; Rf: 0,19.
    • 1H-NNR (CDCl3, TMS): δ 3,51 (bs, 3H); 3,81 (bs 6H); 4,56 (d, 1H); 4,8 (bd, 1H); 4,94 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,4 (bs, 2H); 6,78 (d, 3H); 7,05-7,50 (m, 9H).
  • Herstellungsbeispiel 21: Herstellung von (4S,5R)-N-Carbobenzyloxy-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäure-kaliumsalz 6Cb
  • (4S,5R)-N-Carbobenzyloxy-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäuremethylester (Herstellungsbeispiel 20, 5Cb, 444 mg, 0,93 mmol) wird in 10 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung werden Wasser (400 μl) und Kaliumcarbonat (200 mg, 1,45 mmol) gegeben. Nach Rühren über Nacht sind keine Feststoffe verblieben und DC zeigt, dass sehr wenig Methylester verblieben ist. Das Lösemittel wird unter Vakuum eingeengt und Wasser (20 ml) wird zu dem Öl gegeben.
  • Die Lösung wird gefriergetrocknet, wobei 638 mg eines flockigen weißen Pulvers erhalten werden, das 466 mg des Kaliumsalzes 6Cb enthält.
  • TC: Silicagel 60; 1:4 EtOAc:Toluol; Rf: Original
  • Herstellungsbeispiel 22: Herstellung von 7-Triethylsilylbaccatin-III-13-(4S,5R)-N-Carbobenzyloxy-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäurecarbonsäureester 9CbA
  • Rohes (4S,5R)-N-Carbobenzyloxy-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäure-kaliumsalz (6Cb, Herstellungsbeispiel 21, 75 mg, 0,11 mmol) wird zwischen CH2Cl2 und einer 5%igen NaHSO4-Lösung verteilt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über wasserfreies Natriumsulfat filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 51 mg (4S,5R)-N-Carbobenzyloxy-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäure (7Cb) zurückbleiben.
  • 7-Triethylsilyl-baccatin-III (8A, 50 mg, 0,07 mmol) wird in 700 μl Toluol gelöst. Die gesamte (4S,5R)-N-Carbobenzyloxy-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenzl-5-oxazolidincarbonsäure wird in eine Lösung von CH2Cl2 gegeben. Zu der Lösung werden DCC (25 mg, 0, 11 mmol) und DMAP (4 mg, 0, 04 mmol) gegeben, und die Lösung wird auf 80 °C erhitzt, wobei das CH2Cl2 abgetrieben wird. Die Reaktion wird mittels DC überprüft, und nach 1,5 h ist sehr wenig 7-Triethylsilyl-baccatin-III zu sehen. Das Reaktionsgemisch wird abkühlen gelassen, und die Aufschlämmung wird filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum eingeengt und über 7 g Silicagel, das in 1:3 EtOAc:Hexan gepackt ist, chromatographiert. Die Säule wird mit 40 ml 1:3 EtOAc:Hexan und 75 ml 1:2 EtOAc:Hexan eluiert, wobei 3-ml-Fraktionen gewonnen werden. Das gewünschte Produkt findet sich in den Fraktionen 17-32.
    • Massenspektrum (FAB, hochauflösend) Theorie: 1146,4882, gefunden: 1146,4915
    • 1H-NNR (CDCl3, TMS): δ 0,51-0,59 (m, 6H); 0,88-0,94 (m); 1,13 (s, 3H); 1,18 (s, 3H); 1,79-1,89 (m, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,40-2,50 (m, 1H); 3,67 (d, 1H); 3,80 (brs, 6H) ; 4, 07 (d, 1H); 4,22 (d, 1H); 4,39 (m, 1H); 4,54 (d, 1H); 4,77 (d, 1H); 4,86 (d, 1H); 4,94 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 5,61 (d, 1H); 5,90 (m, 1H); 6,33 (s, 1H); 6,43 (m, 2H); 6,78 (m, 3H); 7,12-7,21 (m, 4H); 7,38-7,50 (m, 7H) ; 7,59 (m, 1H); 8,01 (d, 2H) .
  • Figure 00280001

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00290001
    worin R1 ausgewählt ist aus -CH3, -C6H5 oder Phenyl, das mit einem, zwei oder drei Resten von C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Halogen, C1-C3-Alkylthio, Trifluormethyl, C2-C6-Dialkylamino, Hydroxy oder Nitro substitutiert ist, 2-Furyl, 2-Thienyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und 3,4-Methylendioxyphenyl; R11 Phenyl, das mit – (O-C1-C2-Alkyl)n, wobei n 1 bis 3 ist, substituiert ist, bedeutet; und R12 ausgewählt ist aus -C (O) H, -C (O) -C1-C10-Alkyl, -C(O)Phenyl, das mit einem, zwei oder drei Resten von C1-C4-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Halogen, C1-C3-Rlkylthio, Trifluormethyl, C2-C6-Dialkylamino, Hydroxy oder Nitro substitutiert ist, -C (O) C (CH3) =CHCH3, -C (O) OCH2Phenyl, -SO2-4-Methylphenyl, -C (O) (CH2)3COOH, – C (O) -4- (SO3H) – Phenyl, -C (O)-1-Adamantyl, -C(O)O-3-Tetrahydrofuranyl, -C (O) O-4-Tetrahydropyranyl, -C (O) NH-C1-C10-Alkyl, C (O) NHPh, -C (O) NHPh, das mit einem, zwei oder drei Resten von C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, C1-C3-Alkylthio, Trifluormethyl, C2-C6-Dialkylamino oder Nitro substitutiert ist, oder -C (O)-C3-C8-Cycloalkyl, -C (O) C (CH3) 2CH2Cl, -C (O) -1-Phenyl-1-cyclopentyl, -C (O) -1-Methyl-1-cyclohexyl oder -C (S) NHC (CH3)3; und R6 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus -C (O) -C1-C6-Alkyl, -C (O) O-C1-C6-Alkyl, -C (O) OCH2CX3, wobei X Halogen ist, oder -C (O) OCH2CH2SiR20 oder -Si (R20)3, wobei R20 C1-C6-Alkyl ist.
  2. Verbindung der Formel 5
    Figure 00300001
    worin R1, R11 und R12 wie in Anspruch 1 definiert, sind; und R9 C1-C6-Alkyl ist .
  3. Verbindung der Formel 7
    Figure 00300002
    worin R1, R11 und R12 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1 -C6H5 ist und R12 C (O) OCH2Phenyl ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R12 -C (O) NHC (CH3) 3 ist.
  6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R11 mit -OCH3 in ortho- und para-Position substituiertes Phenyl ist.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 2, das die Umsetzung eines entsprechenden Hydroxyamins der Formel 3
    Figure 00310001
    worin R2 H, -NHC (0) H, -NHC (0) -C1-C10-Alkyl, -NHC (0) Ph, das optional mit einem, zwei oder drei Resten von C1-C4-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Halogen, C1-C3-Alkylthio, Trifluormethyl, C2-C6-Dialkylamino, Hydroxy oder Nitro substitutiert ist, -NHC (O) C (CH3) =CHCH3, -NHC (O) OCH2Phenyl, -NHSO2-4-Methylphenyl, -NHC (O) (CH2)3OOOH, -NHC (O) -4- (SO3H) Phenyl, -NHC (O)-1-Adamantyl, -NHC(O)O-3-Tetrahydrofuranyl, -NHC (O)O-4-Tetrahydropyranyl, -NHC (O) O-C1-C10-Alkyl, -NHC (O) NH-C1-C10-Alky1l, -NHC (O) NHPh, das optional mit einem, zwei oder drei Resten von C1-C4-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Halogen, C1-C3-Alkylthio, Trifluormethyl, C2-C6-Dialkylamino oder Nitro substitutiert ist, -NHC(O)C3-C8-Cycloalkyl, -NHC (O) C (CH3)2Cl, Phthalimido, -NHC (O) -1-Phenyl-1-cyclopentyl, -NHC(O)-1-Methyl-1-cyclohexyl oder -NHC (S) NHC (CH3) 3 bedeutet; und R3 H, -NHC (O) Phenyl oder -NHC (O) OC (CH3) 3 bedeutet; mit dem Vorbehalt, dass ein Rest und nur ein Rest von R2 und R3 H bedeutet; mit (1) einem Benzaldehyd der Formel 4
    Figure 00320001
    oder (2) einem Acetal der Formel 4A
    Figure 00320002
    wobei n 1 – 3 ist, umfasst.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Benzaldehyd 2-Methoxybenzaldehyd, 3-Methoxybenzaldehyd, 4-Methoxybenzaldehyd, 2,4-Dimethoxybenzaldehyd, 3,5-Dimethoxybenzaldehyd, 2,5-Dimethoxybenzaldehyd, 2,4,6-Trimethoxybenzaldehyd, 4-Ethoxybenzaldehyd oder 4-Methoxybenzaldehyd ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Hydroxyamin der Formel 3 mit 2,4-Dimethoxybenzaldehyddimethylacetal umgesetzt wird.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das die Umsetzung einer Verbindung nach Anspruch 3 mit einer Baccatinverbindung der Formel 8
    Figure 00330001
    worin R6 und R14 wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umfasst.
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998656A (en) * 1991-09-23 1999-12-07 Florida State University C10 tricyclic taxanes
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2697522B1 (fr) * 1992-10-30 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
CA2109861C (en) * 1992-12-04 1999-03-16 Shu-Hui Chen 6,7-modified paclitaxels
US5380751A (en) * 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
FR2721026B1 (fr) * 1994-06-09 1996-07-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2721025B1 (fr) * 1994-06-09 1996-07-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IT1275936B1 (it) * 1995-03-17 1997-10-24 Indena Spa Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni
CA2170661A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
US5780653A (en) * 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
SI0912504T1 (en) * 1996-05-08 2003-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidine ester
DE69731005T2 (de) * 1996-05-08 2005-10-06 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Verfahren zu Herstellung von Taxol
EP1616563A3 (de) 1996-05-24 2006-01-25 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Perivaskuläre Verabreichung anti-angiogener Faktoren zur Behandlung oder Prävention von Gefässerkrankungen
US5977386A (en) * 1996-12-24 1999-11-02 Bristol-Myers Squibb Company 6-thio-substituted paclitaxels
US5912264A (en) * 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US5837283A (en) * 1997-03-12 1998-11-17 The Regents Of The University Of California Cationic lipid compositions targeting angiogenic endothelial cells
US7112338B2 (en) * 1997-03-12 2006-09-26 The Regents Of The University Of California Cationic liposome delivery of taxanes to angiogenic blood vessels
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
US6150537A (en) * 1997-12-12 2000-11-21 Emory University Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents
US6235782B1 (en) 1998-11-12 2001-05-22 Rifat Pamukcu Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex
US6235776B1 (en) 1998-11-12 2001-05-22 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a paclitaxel derivative
EE200200127A (et) * 1999-09-09 2003-04-15 The Regents Of The University Of California Taksaanide toimetamine katioonsete liposoomidega angiogeensete veresoonte piirkonda
EP1229934B1 (de) 1999-10-01 2014-03-05 Immunogen, Inc. Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von krebs mittels immunkonjugaten und chemotherapeutischen agenzien
US6414015B1 (en) 2000-01-28 2002-07-02 Utah State University Laulimalide microtubule stabilizing agents
CA2368502A1 (en) 2000-02-02 2001-08-09 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents
RU2264400C2 (ru) 2000-02-02 2005-11-20 Флорида Стейт Юниверсити Рисерч Фаундейшн, Инк. Таксан, фармацевтическая композиция на его основе и способ ингибирования роста опухоли
HUP0200756A3 (en) * 2000-02-02 2005-02-28 Univ Florida State Res Found C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them
AR030188A1 (es) * 2000-02-02 2003-08-13 Univ Florida State Res Found Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos
DE60134814D1 (de) * 2000-02-02 2008-08-28 Univ Florida State Res Found C10-carbamoyloxysubstituierte taxane als antitumormittel
US6649632B2 (en) 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
US6362217B2 (en) 2000-03-17 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Taxane anticancer agents
CA2410632A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 David S. Garvey Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use
HUP0302599A3 (en) 2000-09-22 2005-05-30 Bristol Myers Squibb Co Method for reducing toxicity of combined chemotherapic compositions
AP2003002828A0 (en) 2001-01-16 2003-09-30 Vascular Therapies Llc Implantable device containing resorbable matrix material and anti-proliferative drugs for preventing or treating failure of hemodialysis vascular access and other vascular grafts.
WO2002076967A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 George Scholemer Process for making taxane derivatives
CA2354478A1 (en) * 2001-07-31 2003-01-31 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 carbonate substituted taxanes
JP2006513152A (ja) * 2002-10-09 2006-04-20 ファイトジェン ライフ サイエンシズ インコーポレイテッド 新規タキサンならびにその使用および調製に関する方法
US7064980B2 (en) * 2003-09-17 2006-06-20 Sandisk Corporation Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation
HN2005000054A (es) * 2004-02-13 2009-02-18 Florida State University Foundation Inc Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
TW200540164A (en) 2004-03-05 2005-12-16 Univ Florida State Res Found C7 lactyloxy-substituted taxanes
EP1848423A4 (de) * 2005-02-14 2008-12-31 Univ Florida State Res Found C10-cyclopropyl-ester-substituierte taxan-zusammensetzungen
AU2006331674A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Processes for taxane derivatives and intermediates useful therein
ITMI20062479A1 (it) * 2006-12-21 2008-06-22 Indena Spa Processo per la preparazione di secotassani
EP2080764B1 (de) 2008-01-18 2012-08-22 INDENA S.p.A. Feste Formen von Ortataxel
WO2009145981A1 (en) * 2008-03-31 2009-12-03 Florida State University Research Foundation, Inc. C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes
WO2011134067A1 (en) * 2010-04-29 2011-11-03 6570763 Canada Inc. Novel amino acid molecule and uses thereof
CN101863862B (zh) * 2010-06-18 2012-01-11 云南汉德生物技术有限公司 一种工业半合成紫杉醇的方法
CN103980232A (zh) * 2014-06-05 2014-08-13 北京诺普德医药科技有限公司 10-乙酰基多西紫杉醇及其用途
CN111138386A (zh) * 2019-12-30 2020-05-12 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种多西他赛的半合成方法
CN115260130A (zh) * 2022-07-07 2022-11-01 上海卓鼎生物技术有限公司 一种10-脱乙酰基紫杉醇的制备方法
CN116462643A (zh) * 2023-03-29 2023-07-21 无锡贝塔医药科技有限公司 一种氘或氚标记的多西他赛的合成方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
US4876399A (en) * 1987-11-02 1989-10-24 Research Corporation Technologies, Inc. Taxols, their preparation and intermediates thereof
US5157049A (en) * 1988-03-07 1992-10-20 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Method of treating cancers sensitive to treatment with water soluble derivatives of taxol
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
EP0366841A1 (de) * 1988-11-03 1990-05-09 Dresser-Rand Company Kreuzkopf und Kreuzkopfzapfenbefestigung
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
IL95436A (en) * 1989-08-23 1996-07-23 Centre Nat Rech Scient Process for preparing the history of phenylisosarine
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
FR2658513B1 (fr) * 1990-02-21 1994-02-04 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r).
FR2658510B1 (fr) * 1990-02-21 1992-04-30 Rhone Poulenc Sante Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi.
FR2662440B1 (fr) * 1990-05-22 1992-07-31 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation stereoselective de derives de la phenylisoserine.
FR2662441B1 (fr) * 1990-05-22 1992-10-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine.
US5059699A (en) * 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
FR2679230B1 (fr) * 1991-07-16 1993-11-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives d'analogues du taxol, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
US5227400A (en) * 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5250683A (en) * 1991-09-23 1993-10-05 Florida State University Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
FR2687151B1 (fr) * 1992-02-07 1994-03-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5248796A (en) * 1992-06-18 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Taxol derivatives
US5294637A (en) * 1992-07-01 1994-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro taxols
NO302520B1 (no) * 1992-07-01 1998-03-16 Bristol Myers Squibb Co Fluortaxoler, mellomprodukt til fremstilling derav, samt farmasöytisk preparat inneholdende dem
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
FR2696464B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696459B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696458B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2697522B1 (fr) * 1992-10-30 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
US5380751A (en) * 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
CA2109861C (en) * 1992-12-04 1999-03-16 Shu-Hui Chen 6,7-modified paclitaxels
FR2698871B1 (fr) * 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

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Publication number Publication date
LV13319B (en) 2005-08-20
ES2205663T3 (es) 2004-05-01
ES2219968T3 (es) 2004-12-01
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JPH09511212A (ja) 1997-11-11
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IL109957A0 (en) 1994-10-07
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EP0982301A2 (de) 2000-03-01
ATE264316T1 (de) 2004-04-15
DE69424166D1 (de) 2000-05-31
TW401407B (en) 2000-08-11
EP0703909B1 (de) 2000-04-26
NZ330671A (en) 2000-01-28
DK0703909T3 (da) 2000-09-11
IL109957A (en) 2001-01-11
US5965739A (en) 1999-10-12
PT982302E (pt) 2004-07-30
PT703909E (pt) 2000-10-31
DE69433146D1 (de) 2003-10-16
AU7138894A (en) 1995-01-03
EP0982301B1 (de) 2003-09-10
EP0982302A2 (de) 2000-03-01
SI0703909T1 (en) 2000-08-31
US5556878A (en) 1996-09-17
ATE192147T1 (de) 2000-05-15
NZ268475A (en) 1998-08-26
LV12692B (lv) 2001-09-20
CA2161328A1 (en) 1994-12-22
ES2145829T3 (es) 2000-07-16
EP0982302B1 (de) 2004-04-14
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