DE69433775T2 - Bioabbaubare Partikel - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft das Gebiet der biologisch abbaubaren Nanopartikel und Mikropartikel für die kontrollierte Abgabe von biologisch aktiven Materialien und diagnostischen Mitteln.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Auf dem Gebiet der parenteralen Verabreichung von biologisch aktiven Materialien ist die Entwicklung einer Einrichtung zur kontrollierten Abgabe, die für eine intravenöse Verabreichung klein genug ist und eine lange Zirkulationshalbwertzeit aufweist, eine große Herausforderung. von in einer solchen kontrollierten Art in Gewebe oder Blut verabreichten biologisch aktiven Materialien wird erwartet, daß sie weniger schädliche Nebenwirkungen entfalten und daß sie, verglichen mit in Form einer Lösung injizierten Materialien, einen Abbau sensitiver Bestandteile in dem Plasma vermindern können.
  • Es wurde eine Reihe von injizierbaren Wirkstoffabgabesystemen (drug delivery system) untersucht, einschließlich Mikrokapseln, Mikropartikeln, Liposomen und Emulsionen. Ein signifikantes Hindernis bei der Verwendung dieser injizierbaren Wirkstoffabgabematerialien ist die rasche Clearance bzw. Entfernung der Materialien aus dem Blutstrom durch die Makrophagen (großen Freßzellen) des retikuloendothelialen Systems (RES). Beispielsweise werden Polystyrenpartikel mit einer Größe von sechzig Nanometern im Durchmesser innerhalb von zwei bis drei Minuten aus dem Blut entfernt. Indem diese Partikel mit Blockcopolymeren auf der Basis von Polyethylenglykol und Polypropylenglykol beschichtet wurden, wurden ihre Halbwertzeiten signifikant erhöht. Siehe L. Illum, S. S. Davis, FEBS Lett., 167, 79 (1984). Polystyrenpartikel sind jedoch nicht biologisch abbaubar und daher therapeutisch nicht anwendbar.
  • Wirkstoffabgabesysteme auf der Basis von Liposomen wurden für die intravenöse Verabreichung von biologisch aktiven Materialien intensiv geprüft, da erwartet wurde, daß sie frei im Blut zirkulieren. Es wurde jedoch gefunden, daß Liposomen durch Aufnahme über das retikuloendotheliale System schnell aus dem Blut entfernt werden. Die Beschichtung von Liposomen mit Polyethylenglykol erhöht deren Halbwertzeit beträchtlich. Die flexiblen und relativ hydrophilen PEG-Ketten induzieren an der Oberfläche des Liposoms anscheinend einen Stearin-Effekt, der eine Protein-Adsorption und somit eine RES-Aufnahme vermindert. Siehe T. M. Allen, C. Hansen, Biochimica et Biophysica Acta, 1068, 133–141 (1991); T. M. Allen, et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1066, 29–36 (1991); V. Torchilin, A. Klibanov, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 7(4), 275–307 (1991); K. Maruyama, et al., Chem. Pharm. Bull., 39(6), 1620–1622 (1991); M. C. Woodle, et al., Biochimica et Biophysica Acta; 193–200 (1992); D. D. Lassic, et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1070, 187–192 (1991); A. Klibanov, et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1062, 142–148 (1991).
  • Die europäischen Patentanmeldungen Nr. 0 520 888 A1 und 0 520 889 A1 beschreiben Nanopartikel aus dem Blockcopolymer von Polymilchsäure und Polyethylenglykol für die injizierbare kontrollierte Verabreichung von biologisch aktiven Materialien. Die Anmeldungen beschreiben weder, wie der Copolymer zu modifizieren ist, um das Profil der Wirkstofffreisetzung zu variieren, noch wie eine Modifikation des Copolymers eine Verteilung und Clearance (Entfernung) der Abgabeeinrichtungen in vivo beeinflussen würde. Die Anmeldungen beschreiben auch nicht, wie Nanopartikel herzustellen sind, die auf spezielle Zellen oder Organe gerichtet sind oder wie Nanosphären herzustellen sind, die für eine Gamma-Abbildung (gamma-imaging) für diagnostische Zwecke verwendbar sind.
  • Das US Patent Nr. 5,145,684 beschreibt stabile dispersible Wirkstoffnanopartikel, die durch ein Naßmahlverfahren in der Gegenwart von Schleifmitteln in Verbindung mit einem Oberflächenmodifizierer hergestellt werden.
  • Es wäre wünschenswert, Partikel für die kontrollierte Abgabe von biologisch aktiven Materialien zu haben, die nicht rasch von den großen Freßzellen des retikuloendothelialen Systems aus dem Blutstrom entfernt werden, die klein genug sind, injizierbar zu sein und die wie erforderlich modifiziert werden können, um bestimmte Zellen oder Organe anzusprechen oder die Abgabegeschwindigkeit des Materials zu beeinflussen.
  • Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Partikel für die kontrollierte Abgabe von biologisch aktiven Materialien zur Verfügung zu stellen, die nicht rasch aus dem Blutstrom entfernt werden.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Partikel zur Verfügung zu stellen, die wie erforderlich modifiziert werden können, um bestimmte Zellen oder Organe anzusprechen oder um die Abgabegeschwindigkeit des Materials zu beeinflussen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, biologisch abbaubare Partikel zur Verfügung zu stellen, die magnetische Materialien für eine diagnostische Abbildung enthalten.
  • Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Mikropartikel für die kontrollierte Freisetzung von Substanzen oder für die diagnostische Abbildung zur Verfügung zu stellen, die wahlweise auf bestimmte Organe oder Zellen ansprechen können.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es werden Partikel zur Verfügung gestellt, die nicht rasch von den großen Freßzellen des retikuloendothelialen Systems aus dem Blutstrom entfernt werden und die wie erforderlich modifiziert werden können, um variable Freisetzungsgeschwindigkeiten zu erzielen oder um, wenn gewünscht, auf bestimmte Zellen oder Organe anzusprechen. Die Partikel weisen einen biologisch abbaubaren festen Kern mit einem biologisch aktiven Material und/oder Kontrastmittel zum Abbilden und Polyalkylenglykol-Einheiten an der Oberfläche auf. Die terminale Hydroxylgruppe des Polyalkylenglykols kann verwendet werden, um an die Oberfläche der Partikel biologisch aktive Moleküle einschließlich auf bestimmte Zellen oder Organe ansprechende Antikörper oder Moleküle, die die Ladung, die Lipophilie oder die Hydrophilie des Partikels ändern, anzulagern. Die Oberflä che der Partikel kann ferner durch Anlagern biologisch abbaubarer Polymere modifiziert werden, die die gleiche Struktur wie die den Kern der Partikel bildenden aufweisen. Die übliche Größe der Partikel liegt zwischen 1 nm und 1000 nm, vorzugsweise zwischen 1 nm und 100 nm, obgleich Mikropartikel mit größeren Durchmessern ebenfalls gebildet werden können, wie es hier beschrieben wird.
  • Die Partikel können magnetische Partikel oder Röntgenstrahlung undurchlässige Materialien zur diagnostischen Abbildung, wie beispielsweise Luft oder andere Gase, zu einer Stelle zu liefernde biologisch aktive Moleküle oder Verbindungen zum Anzielen (targeting) der Partikel umfassen. Die Partikel sind bei einer breiten Vielzahl von Anwendungen zum intravenösen Verabreichen biologisch aktiver Materialien auf kontrollierte Weise verwendbar. Die Partikel können in einem einstufigen Verfahren hergestellt werden und sind in wässrigen Lösungen einfach zu lyophilisieren und redispergieren. Bio-Distributionsexperimente zeigen, daß die Partikel, verglichen mit Partikeln, die keine Polyalkylenglykol-Einheiten an der Oberfläche aufweisen, im Blut eine verlängerte Halbwertzeit zeigen.
  • Kurzbeschreibung der Figuren
  • 1 zeigt eine schematische Darstellung eines Querschnittes einer wie hierin beschrieben dargestellten Nanosphäre, die einen biologisch abbaubaren festen Kern mit einem biologisch aktiven Material und Polyethylenglykol-Einheiten an der Oberfläche umfaßt.
  • 2 zeigt ein Gelpermeationschromatogramm von Komponenten der Polymerisationsreaktion von Laktid und Glykolid in der Gegenwart von Monomethoxy-Polyethylenglykol nach dreißig Minuten, einer Stunde, zwei Stunden und vier Stunden. Der Umsatz von Laktid und Glykolid zum Polymer ist durch eine Abnahme von Peak P gezeigt. Die Verschiebung von Peak P mit der Zeit zu einer geringeren Retentionszeit (höheres Molekulargewicht) zeigt, daß eine Additionsreaktion an der Hydroxylendgruppe der Polyethylenglykolkette stattfindet.
  • 3 zeigt für PEG-PLGA in Gewichtsverhältnissen von 1 : 2, 1 : 3, 1 : 4 und 1 : 5 ein Thermogramm des exothermen Wärmeflusses (ausgedrückt in beliebigen Einheiten) als eine Funktion der Temperatur, aufgenommen auf einem Perkin-Elmer Differenzialscanningkalorimeter. Das Probengewicht lag zwischen 20 bis 25 mg. Indium wurde für Temperatur- und Enthalpieeichungen verwendet. Jede Polymerprobe wurde einem Heiß-Kalt-Heiß-Zyklus von –60 bis 150°C mit einer Geschwindigkeit von 10°C pro Minute ausgesetzt.
  • 4 zeigt ein Röntgenphotoelektronenspektrum der Oberflächenzusammensetzung von lyophilisierten Partikel von PLGA-PEG unter Verwendung von MgK-α-Röntgenstrahlung bei einer Leistung von 300 Watt.
  • 5 zeigt einen Graphen des Anteils von Polyethylenglykol, welcher von der Oberfläche der Nanosphären während einer Inkubation bei 37°C in einem Phosphatpuffer entfernt wurde.
  • 6 zeigt einen Graphen der Bio-Distribution von PLGA und PEG-PLGA in der Leber und Blut als eine Funktion des Prozentsatzes injizierter Dosis über die Zeit in Minuten (offenes Quadrat, 12 kDa PEG-PLGA in der Leber; geschlossene Raute, nicht-beschichtetes PLGA in der Leber; geschlossenes Quadrat, 12 kDa PEG-PLGA im Blut; und geöffnete Raute, nicht-beschichtetes PLGA im Blut).
  • 7 zeigt einen Graphen der Clearance von PLGA- und PEG-PLGA-Nanosphären in einer BALB/c-Maus als eine Funktion des Prozentsatzes der injizierten Dosis im Gewebe gegen die Zeit in Minuten (offene Quadrate, PLGA; geschlossene Quadrate, PEG 12 kDa; geschlossenes Dreieck, PEG 5 kDa; und offene Kreise, PEG, 20 kDa).
  • 8 zeigt einen Graphen der Anreicherung von PLGA- und PEG-PLGA-Nanosphären in der Leber einer BALB/c-Maus als eine Funktion des Prozentsatzes der injizierten Dosis im Gewebe gegen die Zeit in Minuten (offenes Quadrat, PLGA; geschlossenes Quadrat, PEG 12 kDa; geschlossenes Dreieck, PEG 5 kDa; und offenes Dreieck, PEG, 20 kDa).
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Es werden Zweiblock-, Dreiblock- und Multiblockcopolymere beschrieben, die einen oder mehrere hydrophobe bioerodible Blöcke und einen oder mehrere hydrophile Blöcke enthalten. Es werden aus diesen Blockcopolymeren gebildete Partikel beschrieben, die von den großen Freßzellen des retikuloendothelialen Systems nicht rasch aus dem Blutstrom entfernt werden, und die wie erforderlich modifiziert werden können, um variable Freisetzungsgeschwindigkeiten zu erreichen oder um bestimmte Zellen oder Organe anzusprechen, wenn dies gewünscht ist. Die Partikel können zum Verabreichen von biologisch aktiven Materialien auf kontrollierte weise für eine breite Vielzahl von Zwecken verwendet werden.
  • I. Copolymere für den Aufbau von Nanosphären und Mikrosphären
  • Der Zeitraum der Freisetzung und die Kinetik der Freisetzung der Substanz aus dem Nanopartikel variiert in Abhängigkeit von dem bzw. der zum Herstellen des Nanopartikels ausgewählten Copolymer oder Copolymermischung. Angesichts dieser Beschreibung ist der Fachmann in der Lage, den entsprechenden Polymer oder die entsprechende Kombination von Polymeren auszuwählen, um eine gewünschte Wirkung zu erzielen.
  • A. Auswahl von Polymeren
  • Hydrophile Polymere
  • Polyalkylenglykol (welches auch als ein Polyalkylenoxid bezeichnet werden kann, wenn das Polymer aus einem Oxid anstatt aus einem Glykol hergestellt wurde) wird als der terminale hydrophile Block oder die terminalen hydrophilen Blöcke des Blockcopolymers verwendet. Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff Polyalkylenglykol auf ein Polymer mit der Formel HO-[(Alkyl)O]y-OH, wobei Alkyl eine unverzweigt oder verzweigte C1 bis C4-Alkylketteneinheit bezeichnet, einschließlich aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl. Y ist eine ganze Zahl größer als 4 und liegt üblicherweise zwischen 8 und 500 und insbesondere zwischen 40 und 500.
  • In-vivo-Ergebnisse zeigen, daß je höher das Molekülgewicht (MW) von PEG ist, desto länger ist die Umlaufzeit im Blut (die Halbwsrtzeit) (siehe 7 und 8).
  • Spezielle Beispiele von Polyalkylenglykol umfassen Polyethylenglykol, Polypropylen-1,2-glykol und Polypropylen-1,3-glykol. Eine bevorzugte hydrophile polymere Einheit ist PEG mit einem Molekulargewicht von ungefähr 20.000 Da.
  • Hydrophobe bioerodible Polymere
  • Für den bzw. die inneren hydrophoben Block oder Blöcke des Copolymers sollte ein Polymer ausgewählt werden, welches biologisch abbaubar und/oder biokompatibel ist und welches eine terminale Gruppe aufweist, die mit der terminalen Hydroxylgruppe des Polyalkylenglykols eine kovalenten Bindung bilden kann. Es wurde berichtet, daß das Blockpolymer aus Polymilchsäure und Polyethylenglykol für die injizierbare kontrollierte Verabreichung von biologisch aktiven Materialien verwendet werden kann. Jedoch wurde nun entdeckt, daß sowohl das Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure als auch andere Polymere, wie beispielsweise Polyanhydride, Polyorthoester, Polyphosphazene, Polyphosphate, andere Polyhydroxysäuren als das Homopolymer von Milchsäure, und insbesondere Polyhydroxybuttersäure, Polycaprolacton oder aus den Monomeren dieser Polymere gebildete Copolymere, ebenfalls zur Herstellung von Nanopartikeln für die Abgabe von biologisch aktiven Materialien verwendet werden können. Die Vielzahl der zum Herstellen der Partikel verwendbaren Materialien erhöht die Verschiedenheit der Freisetzungsgeschwindigkeiten und der Freisetzungsprofile, die in vivo ausgeführt werden können, erheblich.
  • Biologisch abbaubare hydrophobe Polyanhydride sind beispielsweise in den US Patenten Nr. 4,757,128, 4,857,311, 4,888,176 und 4,789,724 beschrieben. Polyhydroxybutyrate sind in Agostini, S., "Synthesis and Characterization of PHB", Ph.D. thesis, Case Western University, U.S.A. (1971) und US Patent Nr. 3,044,942 beschrieben. Die Lehren dieser Publikationen ist durch Bezugnahme hierin aufgenommen.
  • Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel bilden Poly(laktid-co-glykolid)-Polyester (PLGA) den Kern der Partikel. Diese Polymere sind von der FDA für die parenterale Verabreichung genehmigt. Da PLGA durch eine Hydrolyse abgebaut wird, können in vivo-Abbaugeschwindigkeiten anhand von in vitro-Daten vorrausgesagt werden. PLGA wird zu Milch- und Glykolsäure abgebaut, Substanzen, die natürlich im Körper vorkommen. Ferner können durch Veränderung des Molverhältnisses von Milch- und Glykolsäure und des Molekulargewichts des Copolymers verschiedene Abbaumuster erhalten werden.
  • Das Molekulargewicht des für die Herstellung des Nanopartikels verwendeten Polymers und die chemische Zusammensetzung und sterochemische Konfiguration des Polymers beeinflussen sowohl die Löslichkeit des Polymers in verschiedenen organischen Lösungsmittel als auch die Kristalliniät des Polymers. In dieser Hinsicht ist ein Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure bevorzugt.
  • Um die Entfernung aus dem Körper sicher zu stellen, sollte das PEG ein Molekulargewicht zwischen ungefähr 300 und 20.000 Dalton aufweisen. Verschiedene Diblockcopolymere aus PEG-PLGA, bei denen das Molekulargewicht von PEG in dem Bereich von 350 bis 20.000 Da und das Molekulargewicht von PLGA zwischen 350 und 200.000 Da lag, wurden ausgewertet. Es wurde festgestellt, daß das Molekulargewicht der hydrophilen und hydrophoben Bereiche des Partikels die Wasserlöslichkeit der Partikel und somit deren Stabilität in wässrigen Lösungen beeinflußt. Beispielsweise ist PEG : PLGA 1 : 1 (Gewichtsverhältnis), (Molekulargewicht PEG = Molekulargewicht PLGA = 5.000 Dalton) leicht in Wasser löslich und kann zum Bilden von Mizellen mit einem mittleren Durchmesser von ungefähr 20 nm verwendet werden, wobei der Durchmesser unter Verwendung von QUELS (quasielastische Lichtstreuung) bestimmt wurde. Um größere Nanopartikel mit einem dichten Kern zu bilden, sollte dieses Polymer mit einem hydrophoben Polymer wie beispielsweise PLGA vermischt werden.
  • Die Löslichkeit in Wasser oder einer Phosphatpufferlösung (pH 7,4) nimmt ab, wenn das Molekulargewicht von PLGA von 5.000 auf 20.000 Da zunimmt. Mit PLGA-PEG (20.000–5.000 Da) wurden unter Verwendung einer einfachen Emulsionstechnik stabile Nanosphären mit einem mittleren Durchmesser von 120 bis 140 nm erhalten. PLGA-Copolymere sind in dem Partikel als das zweite Polymer bevorzugt, da sie in Ethylacetat und Aceton löslich sind. Ethylacetat oder Aceton sind gegenüber Dichlormethan und Chloroform bevorzugt, da sie bei in vivo-Anwendungen weniger toxisch sind.
  • Poly(L-Laktid) ist ein Polymer mit einem hohen Grad an Kristallinität. Poly(D,L-Laktid) ist weniger kristallin und in organischen Lösungsmitteln besser löslich. Ein statistisches Copolymer aus D,L-Laktid und Glykolid im Verhältnis von 75 : 25 ist in organischen Lösungsmitteln, insbesondere in Ethylacetat, sehr gut löslich. Dieses Copolymer ist vollständig amorph, was es zu einem bei der Herstellung von Nanosphären und Mikrosphären zur kontrollierten Freisetzung nützlichen Copolymer macht.
  • Poly(L-Laktid) weist in vitro eine Abbauzeit von Monaten bis Jahren auf. Die lange Abbauzeit liegt in seiner höheren Kristallinität begründet, welche das Polymer vor dem Eindringen von Wasser schützt. Da D,L-Laktid amorph ist, beträgt seine Abbauzeit üblicherweise einen bis mehrere Monate. Polyglykolid weist ebenfalls eine kristalline Struktur und eine Abbauzeit von einem bis zu mehreren Monaten auf. D,L-PLGA ist amorph mit einer Abbauzeit in vitro von Wochen bis Monaten. Wenn der Glykolsäureanteil erhöht wird, wird die Abbaugeschwindigkeit gesteigert. Milchsäure weist an dem Alpha-Kohlenstoff (-O-CH(CH3)-CO-) eine sperrige Methylgruppe auf, welche einen Angriff von Wassermolekülen erschwert, während Glykolsäure ein Proton an dem Alpha-Kohlenstoff (-O-CH2-CO-) aufweist, welches einen einfacheren Angriff von Wassermolekülen an den Esterbindungen erlaubt.
  • B. Darstellung von Diblockcopolymeren
  • Das Diblockcopolymer aus einem dieser hydrophoben Polymere mit Polyalkylenglykol (PAG) und vorzugsweise Polyethylenglykol kann auf verschiedenen Wegen dargestellt werden. Verfahren um fassen: (i) Umsetzen des Polymers mit einem Monomethoxy-Polyalkylenglykol, wie beispielsweise Monomethoxy-PEG oder PEG, das mit einer anderen, dem Fachmann bekannten Sauerstoffschützenden Gruppe geschützt ist (so daß eine terminale Hydroxylgruppe geschützt ist und die andere zur Reaktion mit dem Polymer frei ist); oder (ii) Polymerisieren des Polymers mit Monomethoxy-geschütztem oder einem anderweitig einfach geschütztem PAG, beispielsweise mit einfach geschütztem PEG. Verschiedene Publikationen beschreiben, wie die letztgenannte Art von Reaktion auszuführen ist. Multiblockpolymere wurden durch eine Bulk-Copolymerisation von D,L-Laktid und PEG bei 170–200°C hergestellt (X. M. Deng, et al., J. of Polymer Science: Part C: Polymer Letters, 28, 411–416 (1990). Drei- oder vier-armige PEG-PLA-Sterncopolymere wurden durch die Polymerisation von Laktid mit Stern-PEG bei 160°C in der Gegenwart von Zinnoktoat als Initiator hergestellt. K. J. Zhu, et al., J. Polym. Sci., Polym. Lett. Ed., 24, 331 (1986). Triblockcopolymere aus PLA-PEG-PLA wurden in der Gegenwart von PEG mit zwei Hydroxylendgruppen unter Verwendung von Zinnoktoat als Katalysator durch eine Ringöffnungspolymerisation bei 180–190°C ohne Verwendung eines Lösungsmittels aus D,L-Laktid synthetisiert. Die Polydispersität (Verhältnis Mw zu Mn) lag in dem Bereich von 2 bis 3.
  • Bei einem alternativen Ausführungsbeispiel kann das Polymer oder die Monomeren mit einem mit einer Aminofunktion terminierten Polyalkylenglykol (erhältlich von Shearwater Polymers, Inc.) umgesetzt werden, um eine Amidbindung zu bilden, welche im allgemeinen stärker als eine Esterbindung ist. Die Amidbindung kann für eine längere Retentionszeit des Polyalkylenglykols an der Oberfläche des Nanopartikels sorgen.
  • Mit Polyalkylenglykol und insbesondere mit Polyethylenglycol terminierte Triblockcopolymere oder andere Arten von Blockcopolymeren können bei Anwendung der oben beschriebenen Reaktionen bei Verwendung eines verzweigten oder eines anderen geeigneten Polyalkylenglykols und bei Schutz der terminalen Gruppen, die nicht reagieren sollen, hergestellt werden. Shearwater Polymeres, Inc. stellt eine breite Vielzahl von Po lyalkylenglykol-Derivaten zur Verfügung. Beispiele sind das Triblock-PEG-PLGA-PEG und das Polymer der Struktur
  • Figure 00110001
  • Lineare Triblockcopolymere wie beispielsweise PEG-PLGA-PEG können hergestellt werden, indem das Laktid, das Glykolid und Polyethylenglykol in Toluol in der Gegenwart von Zinnoktoat unter Rückfluß erhitzt werden. Das Triblockcopolymer kann ferner durch eine Reaktion von CH3-O(CH2CH2)n-O-PLGA-OH mit HO-PLGA hergestellt werden.
  • Bei einem Ausführungsbeispiel wird ein Multiblockcopolymer durch eine Reaktion der terminalen Gruppe des hydrophoben Polymerteils, wie beispielsweise PLA oder PLGA, mit einem geeigneten Polycarbonsäuremonomer, einschließlich aber nicht beschränkt auf 1,3,5-Benzentricarbonsäure, Butan-1,1,4-Tricarbonsäure, Tricarballylsäure (Propan-1,2,3-Tricarbonsäure) und Butan-1,2,3,4-Tetracarbonsäure, hergestellt, wobei die Carbonsäureteile, die nicht für eine Reaktion vorgesehen sind, mit dem Fachmann bekannten Mitteln geschützt werden. Die Schutzgruppen werden anschließend entfernt und die verbleibenden Carbonsäuregruppen mit Polyalkylenglykol umgesetzt. Bei einem weiteren alternativen Ausführungsbeispiel wird ein Di-, Tri- oder Polyamin als das Verzweigungsmittel verwendet.
  • II. Einlagerung von biologisch aktivem Material oder einem diagnostischen Mittel in oder an Partikel
  • Es gibt im Grunde zwei verschiedene Ausführungsbeispiele der Partikel, bei denen biologisch aktive und/oder diagnostische Mittel in den Partikeln eingelagert sind. Bei dem ersten Ausführungsbeispiel ist das biologisch aktive Mittel oder das diagnostische Mittel in dem Partikel für die Zuführung und/oder Freisetzung des Mittels verkapselt. Bei dem zweiten Ausführungsbeispiel ist das Mittel an die Blockcopolymere ge bunden, und zwar entweder aus Gründen einer erhöhten Stabilität der Einlagerung in den Partikel oder einer gezielten Zuführung der Partikel. Die Partikel können Elemente von beiden Ausführungsbeispielen umfassen. Beispielsweise kann ein Partikel hergestellt werden, der eine abzugebende Substanz und einen Polymer umfaßt, der kovalent an ein biologisch aktives Molekül wie beispielsweise einen Antikörper oder ein Antikörperfragment gebunden ist, wobei das Partikel derart hergestellt wird, daß sich das biologisch aktive Molekül an der Oberfläche des Partikels befindet. Partikel mit einem Antikörper oder Antikörperfragmenten an der Oberfläche können zum Targeting bzw. gezielten Ansprechen spezieller Zellen oder Organe, wie es für die selektive Dosierung von Wirkstoffen gewünscht ist, verwendet werden. Andere Targeting-Liganden umfassen Liganden für gewebespezifische Rezeptoren, Hormone und Lektine.
  • Die wie hier beschrieben hergestellten Partikel können sowohl für die Abtrennung von Zellen als auch für ein Targeting von bestimmtem Gewebe verwendet werden, indem an die Oberfläche des Partikels spezielle Liganden für bestimmte Zellen in einer Zellmischung angelagert werden. wenn auch magnetische Partikel eingelagert werden, kann ein Targeting der Partikel unter Verwendung der Liganden, wie beispielsweise gewebespezifische Rezeptoren oder Antikörpern auf gewebespezifische Oberflächenproteine, stattfinden und anschließend können die Partikel an den Targeting-Zellen unter Verwendung eines magnetischen Feldes gehalten werden, während die Partikel abgebildet werden oder eine abzugebende Verbindung freigesetzt wird. Bei einem Ausführungsbeispiel ist beispielsweise Carmustin (BCNU) oder ein anderes Antikrebsmittel wie beispielsweise Cis-Platin in den Kern der Partikel eingelagert, und Antikörper gegen krebsbefallende anzusprechende bzw. anzuzielende Zellen sind kovalent an die Oberfläche des Partikels gebunden.
  • Verknüpfung von Wirkstoffen mit einem Polymer
  • Das biologisch aktive Molekül und insbesondere ein Protein wie beispielsweise ein Antikörper oder ein Antikörperfragment kann nach einem beliebigem, dem Fachmann bekannten Verfahren durch Reaktion mit der terminalen Hydroxylgruppe des Polyalkylenglykols kovalent an das Blockcopolymer gebunden werden. Beispielsweise kann die Hydroxylgruppe mit einer terminalen Carboxylgruppe oder einer terminalen Arminogruppe an dem Molekül oder Antikörperfragment reagieren, um eine Ester- bzw. Amidbindung zu bilden. Wahlweise kann das Molekül über eine difunktionale Spacergruppe wie beispielsweise ein Diamin oder eine Dicarboxylsäure mit dem Polyalkylenglykol verknüpft werden, wobei eine Dicarboxylsäure umfaßt, aber nicht beschränkt ist auf Sebacinsäure, Adipinsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure, Fumarsäure, Dodecandicarbonsäure, Azelainsäure, Pimelinsäure, Octandisäure, Itaconsäure, Biphenyl-4,4'-Dicarbonsäure, Benzophenon-4,4'-Dicarbonsäure und p-Carboxy-Phenoxyalkansäure. Bei diesem Ausführungsbeispiel reagiert die Spacergruppe mit der Hydroxylgruppe des Polyalkylenglykols und anschließend mit dem biologisch aktiven Molekül. Wahlweise kann die Spacergruppe mit dem biologisch aktiven Molekül oder Antikörper oder Antikörperfragment reagieren und anschließend mit der Hydroxylgruppe an dem Polyalkylenglykol.
  • Die Reaktion sollte unter Bedingungen ausgeführt werden, welche die biologische Aktivität des kovalent an das Nanopartikel gebundenen Moleküls nicht negativ beeinflussen. Wenn ein Protein an das Partikel gebunden wird, sollten beispielsweise Bedingungen vermieden werden, die eine Denaturierung von Proteinen oder Peptiden bewirken, wie beispielsweise eine hohe Temperatur, bestimmte organische Lösungsmittel und Lösungen mit einer hohen Ionenstärke. Beispielsweise können organische Lösungsmittel aus dem Reaktionssystem entfernt werden, und es wird stattdessen ein wasserlösliches Kupplungsreagenz wie beispielsweise EDC verwendet.
  • Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel umfaßt das Partikel eine abzugebende Substanz und einen Copolymer aus Polyalkylenglykol und Poly(Laktid-Co-Glykolid), Polymilchsäure, Polyglykolid oder Polyanhydrid, wobei das Polyalkylenglykol kovalent an einen Antikörper oder ein Antikörperfragment gebunden ist. Die Partikel können zum Freisetzen von hoch wirksamen und hoch effizienten Wirkstoffen wie beispielsweise An tikrebswirkstoffen, die beträchtliche Nebenwirkungen hervorrufen wenn sie systemisch verabreicht werden, über lange Zeiträume verwendet werden. Die kontrollierte Freisetzung vermindert im allgemeinen die toxischen Nebenwirkungen, die mit einer systemischen Verabreichung des nicht-verkapselten Wirkstoffes einhergehen. Die Polymermatrix kann ferner bei Wirkstoffen mit kurzen biologischen Halbwertzeiten einen Schutz der Wirkstoffe gegen einen Abbau im Plasma zur Verfügung stellen.
  • Einlagerung von Substanzen in die Partikel für Abgabe- oder Diagnosezwecke
  • Ein weiter Bereich von biologisch aktiven Materialien oder Wirkstoffen kann zur Zeit der Partikelbildung in den Polymer eingelagert werden. Die einzulagernden Substanzen dürfen bei der Bildung oder während des Freisetzungsprozesses nicht chemisch mit dem Polymer interagieren. Zusätze wie beispielsweise anorganische Salze, BSA (Bovine Serum Albumin) und inerte organische Verbindungen können, wie es dem Fachmann bekannt ist, zum Verändern des Profils der Substanzfreisetzung verwendet werden. Biologisch labile Materialien, beispielsweise procaryotische oder eucaryotische Zellen wie zum Beispiel Bakterien, Hefe- oder Säugetierzellen einschließlich menschliche Zellen oder Teile davon wie beispielsweise Zellwände oder konjugierte Zellen (conjugates of cellular), können ebenso in dem Partikel enthalten sein. Der Begriff biologisch aktives Material bezieht sich auf ein Peptid, Protein, Kohlenhydrat, Nucleinsäure, Lipid, Polysaccharid oder Verbindungen davon oder auf ein synthetisches anorganisches oder organisches Molekül, das eine biologische Wirkung erzeugen kann, wenn es in vivo einem Tier, einschließlich Vögeln und Säugetieren und insbesondere Menschen, verabreicht wird.
  • Nicht einschränkende Beispiele sind Antigene, Enzyme, Hormone, Rezeptoren und Peptide. Beispiele anderer einlagerbarer Moleküle umfassen Nukleoside, Nukleotide, Antigene, Vitamine, Mineralien und Steroide. Spezielle biologisch aktive Mittel umfassen entzündungshemmende Verbindungen, Anästhesiemittel, chemotherapeutische Mittel, Immunotoxine, Immunsuppressiva, Steroide, Antibiotika, Antivirenmittel, pilztötende Mittel und gerinnungshemmende Mittel.
  • Hydrophobe Wirkstoffe wie beispielsweise Lidocain oder Tetracain können in den Partikeln eingeschlossen sein und über mehrere Stunden freigesetzt werden. Beladungen der Nanopartikel mit bis zu 40% (Gewicht) sind erzielt worden. Hydrophobe Materialien sind jedoch schwerer zu verkapseln und im allgemeinen ist die Beladungseffizienz gegenüber der eines hydrophilen Materials vermindert.
  • Bei einem Ausführungsbeispiel ist ein Antigen in das Nanopartikel eingelagert. Der Begriff Antigen umfaßt jede chemische Struktur, die die Bildung eines Antikörpers stimuliert oder eine zellvermittelte humorale Reaktion auslöst, einschließlich, aber nicht beschränkt auf ein Protein, Polysaccharid, Nucleoprotein, Lipoprotein, synthetisches Polypeptid oder ein kleines, an einen Proteinträger gebundenes Molekül (Hapten). Das Antigen kann zusammen mit einem Hilfsmittel verabreicht werden, wenn dies wünschenswert ist. Beispiele geeigneter Hilfsmittel umfassen synthetisches Glykopeptid, Muramyl-Dipeptid. Andere Hilfsmittel umfassen getötete Bordetella perusssis, das Liposaccharid von Gramm-negativen Bakterien und große Polymeranionen wie beispielsweise Dextransulfat. Ein Polymer wie beispielsweise ein Polyelektrolyt kann ebenso für die Herstellung des Nanopartikels, der eine Hilfsmittel-Aktivität bereitstellt, ausgewählt werden. Bestimmte Antigene, die in die hier beschriebenen Nanopartikel geladen werden können, umfassen, aber sind nicht beschränkt auf verdünnte oder abgetötete Viren, Toxine, Polysaccharide, Zellwand- und Oberflächen- oder Hüllproteine von Viren und Bakterien. Beispiele von Organismen, aus denen diese Antigene gewonnen werden können, umfassen Poliovirus, Rotavirus, Hepatitis A, B und C, Influenza, Tollwut, HIV, Masern, Mumps, Röteln, Bordetella pertussus, Streptococcus pneumoniae, C. diptheria, C. tetani, Cholera, Salmonella, Neisseria und Shigella.
  • Ferner können Materialien für Diagnosezwecke in die Partikel eingelagert werden. Beispiele umfassen radioaktive Markie rungen, strahlendichte Materialien wie beispielsweise Luft oder Barium, fluoreszierende Verbindungen und magnetische Materialien. Beispielsweise können hydrophobe fluoreszierende Verbindungen wie beispielsweise Rhodamin in den Kern der Partikel eingelagert werden. Hydrophile fluoreszierende Verbindung können ebenso eingelagert werden, jedoch ist die Effizienz der Verkapselung aufgrund der verminderten Kompatibilität des hydrophoben Kernes mit dem hydrophilen Material geringer. Das hydrophile Material muß getrennt in Wasser gelöst werden und für die Herstellung des Partikels wird eine Mehrfach-Emulsionstechnik verwendet.
  • Einlagerbare Kontrastmittel umfassen Gase, welche insbesondere bei der Ultraschalldarstellung verwendbar sind. Entsprechende Gase, beispielsweise Luft, Argon, Stickstoff, Kohlendioxid, Stickstoffdioxid, Methan, Helium, Neon, Sauerstoff und Perfluorkohlenstoff können zum Zeitpunkt der Hydrogelbildung in die polymeren Materialien eingelagert werden. Für in vivo Anwendungen ist sterilisierte Luft oder Sauerstoff ein bevorzugtes abbildendes Kontrastmittel.
  • Ein anderes bevorzugtes Beispiel ist ein Gamma-markiertes Nanopartikel, das zum Überwachen der Biodistribution des Partikels in vivo verwendet werden kann. Jede pharmazeutisch vertretbare Gamma-strahlende Komponente kann verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Indium und Technetium. Die magnetischen Partikel können wie hier beschrieben dargestellt werden oder wahlweise können magnetische Nanopartikel, einschließlich Oberflächen-modifizierte magnetische Nanopartikel, kommerziell erworben werden, wobei die Oberfläche durch Anlagern der hydrophilen Polymerbeschichtung weiter modifiziert wird. Beispielsweise kann das magnetische Nanopartikel mit einer Lösung des hydrophilen Polymers derart gemischt werden, daß eine kovalente Bindung des hydrophilen Polymers an das Nanopartikel ermöglicht wird. Wahlweise ist eine Gammastrahlende magnetische Komponente kovalent an das hydrophile oder hydrophobe Polymermaterial des Partikels gebunden. Je größer die magnetische Komponente ist, desto größer sind die resultierenden, unter Verwendung von PLGA-PEG oder Mischungen von PLGA-PEG mit einem anderen Polymer erhaltenen Partikel.
  • Beispiele geeigneter Materialien für MRI umfassen sowohl zur Zeit verfügbare Gadolinium-Chelate wie beispielsweise Diethylen-Triamin-Pentaessigsäure (DTPA) und Gadopentetat-Dimeglumin als auch Eisen, Magnesium, Mangan, Kupfer und Chrom. Diese werden üblicherweise bei einer Person von 70 kg in einer Dosierung von 14 ml einer 0,5 M/Liter-Lösung verabreicht.
  • Beispiele für Materialien, die für CT und Röntgenstrahlung verwendet werden können, umfassen Materialien auf Iodbasis für eine intravenöse Verabreichung, beispielsweise Diatrizoat und Iothalamat als typische Beispiele für ionische Monomere (verabreicht in einer Dosierung von 2,2 ml einer 30 mg/ml-Lösung), Iopamidol, Isohexol und Ioversol als typische Beispiele nicht-ionischer Monomere (verabreicht in einer Dosierung von 2,2 ml einer 150 bis 300 mg/ml-Lösung), Iotrol und Iodixanol als typische Beispiele nicht-ionischer Dimere und ionische Dimere wie beispielsweise Ioxagalat. Andere verwendbare Materialien umfassen Barium zur oralen Verwendung.
  • III. Darstellung und Charakterisierung von Nanopartikeln Größe von Partikeln
  • Wie hier beschrieben, beträgt die übliche Größe der herstellbaren Partikel zwischen 80 und 10.000 nm, vorzugsweise zwischen 80 und 700 nm. Obgleich die Beispiele die Herstellung von Nanopartikeln beschreiben, ist es möglich, den Durchmesser der sich ergebenen Partikel zu erhöhen, um Mikropartikel mit einem Durchmesser von einem Mikrometer oder mehr zu bilden. Zur Erleichterung der Bezugnahme bei den allgemeinen Beschreibungen werden sowohl Mikropartikel als auch Nanopartikel als Partikel bezeichnet, soweit nicht etwas anderes angegeben ist.
  • Der Begriff Nanopartikel bezeichnet, wie hierin verwendet, einen festen Partikel mit einer Größe zwischen 10 bis 1.000 nm. Ein besonders bevorzugter Nanopartikel ist biologisch abbaubar, biokompatibel, weist eine Größe von weniger als 200 nm auf und hat einen starren, biologisch abbaubaren Kern, der in sich eingelagert die abzugebende Substanz aufweist.
  • Der Begriff "Mikropartikel" bezeichnet, wie hierin verwendet, einen Partikel mit einer Größe zwischen mehr als einem Mikrometer und 1.000 Mikrometer. Jeder der hierin beschriebenen Nanopartikel kann wahlweise als Mikropartikel hergestellt werden, wenn dies für die gewünschte Anwendung geeigneter erscheint.
  • Struktur von Partikeln
  • 1 zeigt eine schematische Darstellung eines Querschnittes eines wie hier beschriebenen Partikels. Wie gezeigt weist das Partikel einen biologisch abbaubaren festen Kern mit einem biologisch aktiven Material und Polyalkylenglykol-Teile an der Oberfläche auf. Die Polyalkylenglykol-Teile an der Oberfläche weisen eine hohe Affinität zu Wasser auf, was die Protein-Adsorption an der Oberfläche des Partikels vermindert. Daher ist die Erkennung und Aufnahme des Partikels durch das retikuloendotheliale System (RES) vermindert. Die terminale Hydroxylgruppe des Polyalkylenglykols kann verwendet werden, um biologisch aktive Moleküle oder Moleküle, welche die Ladung, die Lipophilie oder Hydrophilie des Partikels beeinflussen, kovalent an die Oberfläche des Partikels zu binden.
  • Eine Nanosphäre bezeichnet einen Nanopartikel, der kugelförmig ist. Die Form der Nanopartikeln, die nach hier beschriebenen oder anderweitig bekannten Verfahren hergestellt wurden, kann mit der Rasterelektronenmikroskopie einfach bestimmt werden. Kugelförmige Nanopartikel sind für eine Zirkulation durch den Blutstrom bevorzugt. Wenn gewünscht können die Partikel unter Verwendung bekannter Techniken in anderen Formen, die für eine bestimmte Anwendung brauchbarer sind, hergestellt werden.
  • Abbau-Eigenschaften
  • Der Begriff biologisch abbaubar oder bioerodierbar (bioerodible) bezeichnet, wie hierin verwendet, ein Polymer, das sich über einen Zeitraum auflöst oder abgebaut wird, der für die gewünschte Anwendung annehmbar ist (üblicherweise bei in vivo-Therapie), wobei der Zeitraum bei Exposition in einer physiologischen Lösung mit einem pH-Wert von 6–8 und einer Temperatur zwischen 25 und 37°C üblicherweise weniger als fünf Jahre und bevorzugt weniger als ein Jahr beträgt. Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel wird das Nanopartikel in einem Zeitraum zwischen einer Stunde und mehreren Wochen, entsprechend der Anwendung, abgebaut.
  • Zusammensetzung von Partikeln
  • Es gibt von den hierin beschriebenen Partikeln eine Anzahl spezieller Ausführungsbeispiele. Bei einem ersten Ausführungsbeispiel wird ein Partikel zur Verfügung gestellt, der aus einem Diblock-, Triblock- oder Multiblockcopolymer aus Polyalkylenglykol und Poly(Laktid-Co-Glykolid) dargestellt wird. Bei einem zweiten Ausführungsbeispiel wird ein Partikel zur Verfügung gestellt, der aus einem Copolymer aus Polyalkylenglykol und einem Polyanhydrid, Polyphosphat, Polyorthoester, einer anderen Polyhydroxysäure als Milchsäure, insbesondere Polyhydroxybuttersäure, Polycaprolacton oder einem aus den Monomeren dieser Polymere dargestellten Copolymere dargestellt wird, wobei das Copolymer eine Diblock-, Triblock- oder Multiblockstruktur aufweisen kann. Beispielsweise kann das Partikel aus einem Copolymer der Form Poly(alkylenglykol)-[Poly(Laktid-co-Glykolid) oder Polymilchsäure]-Polyalkylenglykol hergestellt sein. Bei noch einem weiteren Ausführungsbeispiel kann das Partikel aus einem Copolymer aus Polymilchsäure oder Polyglykolsäure mit zwei oder mehr Teilen von Polyalkylenglykol hergestellt sein. Wahlweise kann das Partikel aus einem Copolymer aus Poly(Laktid-co-Glykolid), Polymilchsäure oder Polyglykolsäure und Polyalkylenglykol hergestellt sein, wobei der Copolymer mit Poly(Laktid-co-Glykolid) gemischt wird.
  • Darstellung von Partikeln
  • Partikel werden durch Auflösen eines Blockcopolymers in einem ersten organischen Lösungsmittel und anschließendem Bilden einer Emulsion 10 dargestellt, wobei sich die hydrophoben Teile des Copolymers in dem Kern des Partikels und die hydrophilen Polyalkylenglykol-Teile auf der Oberfläche des Partikels befinden. Wahlweise kann eine abzugebende Substanz gleichzeitig in dem sich ergebenden Partikel eingekapselt sein, der die Substanz einkapselt. Die abzugebende Substanz wird vor der Bildung der Partikel in einem Anteil von mehr als 0 bis 99, und vorzugsweise in einem Anteil von 1 bis 70, mit dem Copolymer oder der Copolymermischung gemischt.
  • Beispielsweise wird eine Lösung des Blockcopolymer in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Ethylacetat oder Methylenchlorid dargestellt. Es sollte ein organisches Lösungsmittel, das für den Polyalkylenglykol-Homopolymer ein Nichtlöser ist, und ein Lösungsmittel für den Homopolymer der anderen Einheit oder Einheiten des Blockpolymers ausgewählt werden. Durch Hinzufügen destillierten deionisierten Wassers zu der Lösung wird eine Emulsion gebildet. Ein langsames Verdampfen des organischen Lösungsmittels erlaubt eine Reorganisation der Polymerketten im Inneren und an der Oberfläche der Tröpfchen. Das Polyalkylenglykol, welches in dem organischen Lösungsmittel unlöslich ist, neigt zur Wanderung in die wässrige Phase, während der andere Teil des Copolymers, welcher in Wasser unlöslich ist, im Inneren der Tröpfchen verweilt und den Kern der Partikel bildet, nachdem das gesamte Lösungsmittel verdampft ist. PEG-Ketten im Inneren des Kern sollten vermieden werden, da dies zu einer Absorption von Wasser durch den Kern, gefolgt von der beschleunigten und unkontrollierten Freisetzung einer eingekapselten Substanz, führen kann.
  • Nach dem Entfernen des organischen Lösungsmittels werden die Partikel durch Zentrifugieren aus der wässrigen Phase isoliert. Sie können später einfach in Wasser wieder aufgelöst werden.
  • Bei einem alternativen Ausführungsbeispiel können Aceton, Methanol oder Ethanol und ihre wässrigen Lösungen an Stelle des destillierten deionisierten Wassers verwendet werden. Im allgemeinen ist Wasser bevorzugt, da es eine höhere Konzentration von Polyalkylenglykol an der Oberfläche des Partikels erzwingt. Jedoch kann Aceton als Fällungsmittel des Copolymers oder des zweiten Polymers wie beispielsweise Polyanhydrid, das empfindlich gegenüber Wasser ist, verwendet werden.
  • Bei einem alternativen Ausführungsbeispiel wird das Blockcopolymer vor der Herstellung der Partikel mit einem zweiten Polymer gemischt, beispielsweise wird PLGA-PEG mit PLGA oder PLA gemischt, um unterschiedliche Eigenschaften der Partikel, wie beispielsweise eine Veränderung ihrer Halbwertzeit in vivo, zur Verfügung zu stellen. Eine Zugabe von PLGA-PEG zu anderen Polymeren erhöht die in vivo-Halbwertzeit.
  • Bei einem typischen Ausführungsbeispiel wird der zweite Polymer mit dem Blockcopolymer mit einem Anteil von mehr als 0 bis zu 100 gemischt.
  • Lichtstreuungsuntersuchungen haben gezeigt, daß die Größe der resultierenden Partikel bestimmt wird durch die Viskosität der organischen Phase, das Verhältnis von organischer Phase zur wässriger Phase und die Sonifikationsenergie und -zeit: eine erhöhte Viskosität ergibt größere Partikel und ein höherer Anteil des Volumens der wässrigen Phase verglichen mit dem der organischen Phasen ergibt kleinere Partikel. Ein Beispiel der Wirkung der Sonifikationsenergie und -zeit ist folgendes: 25 mg Polymer/2 ml CH2Cl2 wird zu 30 ml einer 0,3%-igen Polyvinylalkohol-Lösung gegeben. Die Mischung wird für 30 Sekunden bei maximaler Stärke gevortext und anschließend für 30 Sekunden mit einer Ultraschallsonde mit Ausgangsleistung 7 beschallt. Die Bedingungen ergeben reproduzierbar 15 nm-Partikel. Diese Parameter können optimiert werden, um Nanosphären mit einer durchschnittlichen Größe von ungefähr 150 nm mit einer engen unimodalen Größenverteilungskurve zu erhalten.
  • Modifizierung von Oberflächeneigenschaften von Partikeln
  • Bei einem anderen Ausführungsbeispiel kann das Polyalkylenglykol an eine Verbindung gebunden werden, die die Ladung, die Lipophilie oder die Hydrophilie des Partikels beeinflußt. Beispielsweise wird ein von Polyalkylenglykol abweichender Polymer als die hydrophile Oberflächenbeschichtung verwendet. Jeder biokompatible/hydrophobe Polymer kann für diesen Zweck verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Polyvinylalkohol. Das Partikel kann ferner mit einem Dextran beschichtet werden, welche im allgemeinen hydrophiler aber weniger flexibel als Polyalkylenglykol sind. Dextran beschichtete Nanopartikel sind insbesondere bei der Kernspintomographie (MRI) nutzbar.
  • Darstellung von Partikeln aus kovalent an ein biologisch aktives Molekül gebundenen Polymeren
  • Bei noch einem weiteren Ausführungsbeispiel werden Partikel aus einem Blockcopolymer hergestellt, der kovalent an ein biologisch aktives Molekül gebunden wird, zum Beispiel an einen Antikörper oder ein Antikörperfragment wie beispielsweise die Fab- oder Fab2-Antikörperfragmente, oder an ein Targeting-Molekül, wobei das Partikel derart hergestellt wird, daß das biologisch aktive Molekül sich an der Oberfläche des Partikels befindet. Das biologisch aktive Molekül kann ein Protein, ein Kohlenhydrat oder Polysaccharid, Nucleinsäure, Lipid, eine Kombination davon oder ein synthetisches Molekül einschließlich organischer und anorganischer Materialien sein, wie es weiter oben beschrieben ist.
  • IV. Nachweis von Partikel einschließlich nachweisbarer Mittel
  • Aufgrund ihrer in vivo-Stabilität sind die Partikel sowohl für vasculare Abbildung von Leber- und Nierenkrankheiten, Eileiterkrankheiten, zum Nachweisen und Charakterisieren von Tumormassen und Tumorgeweben und zum Messen der Geschwindigkeit von peripherem Blut als auch für eher standardmäßigen Anwendungen nutzbar.
  • Das Verfahren zur Abbildung durch Nachweis von Gasblasen in den Partikeln in einem Patienten verwendet einen Meßwandler, der Ultraschallenergie veranschaulichende Pulse mit vorgegebenen Frequenzcharakteristika erzeugt. Ein erster Puls weist eine mit der Zeit ansteigende Frequenz auf, und ein zweiter Puls weist eine mit der Zeit abnehmende Frequenz auf. Abbildungsanordnungen erzeugen Bilder der Region in der Probe, nachdem diese dem ersten und zweiten Puls ausgesetzt wurde.
  • Die übliche Technik zum Nachweisen des Vorhandenseins von Blasen im Blutstrom verwendet eine Doppler-Verschiebung der Frequenz der von dem Blut reflektierten Ultraschallenergie. Die Amplitude des Doppler-Signales der Blase nimmt annähernd proportional mit Zunahme des Radius der Blase zu. Der mensch liche Hörvorgang wird als der genauste Vorgang zum Erkennen, ob Signale der Blasen vorhanden oder abwesend sind, betrachtet. Aus diesem Grunde ist es bevorzugt, einen erfahrenen Bediener einzusetzen, um befriedigende Ergebnisse bei der Verwendung einer Doppler-Blutfluß-Überwachungsausrüstung zu erhalten.
  • Um zu bestimmen, ob die luftgefüllten Partikel für eine in vivo-Abbildung verwendbar sind, kann das folgende in vitro-Verfahren verwendet werden.
  • Gemäß den oben genannten Verfahren dargestellte Partikel werden in einer geschlossenen Gewebekulturflasche suspendiert. Für die Ultraschalldarstellung werden die Flaschen oben auf einer Auflage, die mit einem Kupplungsmedium bedeckt ist, über dem Meßwandler angeordnet. Der Meßwandler wird bei einem Einfallswinkel von ungefähr 90° gehalten, um sämtliche Bewegungsartefakte zu minimieren. Der Meßwandler fungiert als ein Transmitter und empfängt ferner von der Flasche zurückgestreute Ultraschallstrahlung. Für die mit polymeren Mikrokapseln gefüllten Flaschen werden B-Mode- und Doppler-Abbildungen erstellt und die sich ergebenden Abbildungen werden mit einer Kontrollabbildung verglichen, die eine Abbildung der Flasche mit lediglich dem Puffer ist. Die B-Mode-Darstellung liefert eine zweidimensionale Abbildung eines Schnittes durch die gescannte Flasche. Die Ergebnisse korrelieren gut mit den durch Doppler-Abbildungstechniken (weiter unten beschrieben) gezeigten in vivo-Ergebnissen. Da die in vitro- und in vivo-Daten ein hohes Maß an Korrelation bei den Arbeitsbeispielen zeigen, erlaubt dieser Test eine vernünftige Voraussage über die in vivo-Stabilität von Mikropartikeln.
  • Andere Einrichtungen zum Nachweisen umfassen PET (Positronen-Emissions-Tomographie), (CAT) computergestützte Tomographie, Röntgenstrahlung, Fluoroskopie und MRI (Kernspinntomographie). Diese werden unter Verwendung von Standardverfahren und -ausrüstung durchgeführt, welche mit anderen kommerziell erhältlichen Kontrastmitteln verwendet werden.
  • Die gleichen Partikel, die beim Abbilden unter Verwendung der gebräuchlicheren Verfahren wie beispielsweise Ultraschall, Kernspinntomographie (MRI), Computertomographie (CT), Röntgenstrahlung verwendbar sind, sind bei der weniger gebräuchlichen Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und der Single-Photon-Emissionscomputertomographie verwendbar (PET).
  • Wie hierin beschrieben dargestellte Nanosphären können mit Indium 111 markiert werden, welches für Gamma-Szintigraphie-Untersuchungen beim Menschen verwendet wurde. Seine kurze Halbwertzeit (sechs Stunden) vermindert die Probleme der Beseitigung und Kontaminierung. Indium 111 strahlt, verglichen mit anderen Markierungsmitteln, Strahlung geringerer Energie ab. Diese Eigenschaften machen es zu einer zum Markieren von Nanosphären bei in vivo-Untersuchungen besonders geeigneten Verbindung.
  • Die radioaktive Markierung kann an die Oberfläche der bereits dargestellten Nanosphären angelagert werden, indem zuerst In mit Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) durch Mischen beider Verbindungen in wässrigem Ethanol chelatisiert wird und anschließend primäre Aminogruppen in diesem Chelat mit Hilfe von EDC mit Carboxylgruppen an der Oberfläche der Partikel umgesetzt werden (die Estergruppe sollte an der Oberfläche von PLGA zum Erzeugen freier Carboxylsäuren partiell hydrolysiert sein), um oberflächenmarkierte Partikel zu bilden. Wahlweise wird die Markierung während der Herstellung in den Kern eingelagert. Die Freisetzung der Markierung sollte langsam genug sein, so daß eine ausreichende Radioaktivität zum Bewerten der in vivo-Organverteilung mit Hilfe der Gamma-Szintigraphie in der Einrichtung bzw. den Partikeln verbleibt.
  • V. Pharmazeutische Verabreichung von Partikeln
  • Die hier beschriebenen Partikel können einem Patienten auf eine Vielzahl von wegen verabreicht werden, beispielsweise oral, parental, intravenös, intradermal, subkutan oder topisch, in flüssiger, cremeförmiger, gelartigen oder fester Form.
  • Die Partikel können lyophilisiert und anschließend vor der Verwendung zu einer wässrigen Suspension in einem Bereich von Mikrogramm/ml bis zu 100 mg/ml angesetzt werden. Wahlweise können die Partikel zu einer Paste, Salbe, Creme, Gel oder transdermalen Pflaster angesetzt werden.
  • Zur Wirkstoffabgabe sollten die Partikel die abzugebende Substanz in einer Menge enthalten, die ausreichend ist, einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung zuzuführen, ohne bei dem behandelten Patienten ernsthafte Nebenwirkungen zu verursachen. Die gewünschte Konzentration der aktiven Verbindung in dem Partikel hängt sowohl von der Absorption, der Inaktivierung und Ausscheidungsraten des Wirkstoffes als auch von der Abgabegeschwindigkeit der Verbindung aus dem Partikel ab. Es sei angemerkt, daß Dosierungswerte ferner mit der Schwere des zu lindernden Leidens schwanken. Es sollte ferner klar sein, daß mit der Zeit für jedes Subjekt einzelne spezielle Dosierungskuren ausgearbeitet werden sollten, und zwar gemäß den individuellen Bedürfnisses und der professionellen Beurteilung der verabreichenden oder die Verabreichung der Zusammensetzungen überwachenden Person.
  • Die Partikel können auf einmal verabreicht werden oder können in eine Reihe kleinerer Dosen aufgeteilt werden, die, abhängig von der Freisetzungsgeschwindigkeit der Partikel und der gewünschten Dosierung, bei variierenden Zeitintervallen zu verabreichen sind.
  • Wie hier beschrieben dargestellte Einrichtungen mit kontrollierter Abgabe können auch als Okulareinsätze (ocular inserts) für eine zeitlich ausgedehnte Freisetzung von Wirkstoffen an das Auge verwendet werden.
  • VI. Beschichtungen von implantierbaren Einrichtungen
  • Wie hier beschrieben dargestellte Polymere können auch verwendet werden, um implantierbare Einrichtungen wie beispielsweise Stents, Katheter, künstliche Gefäßersatze und Herzschrittmacher zu beschichten. Die Einrichtung kann mit dem lyophilisierten Pulver der Partikel oder auf andere, dem Fachmann bekannte Weise, beschichtet werden. Die Beschichtung kann auch verwendet werden, um Antibiotika, Entzündungshemmer oder Anti-Koagulationsmittel mit einer vorgegebenen Geschwindigkeit freizusetzen, um Komplikationen in Verbindung mit den implantierten Einrichtungen vorzubeugen.
  • Nicht-pharmazeutische Verwendung der Partikel
  • Nicht-pharmazeutische Verwendungen der Partikel umfassen Abgabe von Nahrungsmittelzusätzen, einschließlich Stabilisierern und Dispersionsmitteln oder anderen, die Viskosität veränderten Mitteln, kontrollierte und selektive Abgabe von Pestiziden, Herbiziden, Insektiziden, Düngemitteln und Pheromonen und Farb- und Tintenzubereitungen in der Druck- und Tintenindustrie.
  • Beispiele
  • Die weiter unten folgenden Beispiele beschreiben die Darstellung von speziellen Di-, Tri- und Multiblockcopolymeren hydrophober bioerodibler Polymere wie beispielsweise PLA und PLGA und hydrophiler Polyalkylenglykole (PAG) wie beispielsweise PEG, die kovalente Anbindung eines Antikörpers an das Polymer, die Bildung von Nanosphären aus dem Polymer, die Einlagerung von biologischen Substanzen in die Nanosphären und die Biodistribution der Partikel in vivo.
  • Anhand dieser detaillierten Beschreibung weiß der Fachmann, wie eine breite Vielzahl von Multiblockcopolymeren hergestellt werden, die für die Herstellung von Nanosphären geeignet sind, wie Antikörper und Antikörperfragmente kovalent an die Copolymere gebunden werden, wie Nanosphären aus den Partikeln dargestellt werden und wie biologisches Material und Diagnosemittel in die Nanosphären eingelagert werden.
  • Materialien und Verfahren
  • Das gering toxische Zinnoctoat wurde von ICN erworben. D,L-Laktid wurde von Aldrich Chemical Company und Glykolid von Polysciences, Inc. erworben. Diese Verbindungen wurden vor der Verwendung aus Ethylenacetat umkristallisiert. Monomethoxy-PEG (M-PEG) hoher Reinheit mit einem Molekulargewicht von 5.000, 12.000 und 20.000 wurde von Shearwater Polymers, Inc. erworben. Das durchschnittliche Molekulargewicht des Polymers wurde auf einem Perkin-Elmer GPC-System mit einem LC-25-RI-Detektor mit einer mit 5 μm Partikel von Phenomenex gefüllten Phenogel- Mischbettsäule bestimmt. Als Elutionsmittel wurde Chloroform mit einer Flußrate von 0,9 ml/min verwendet. Die Molekulargewichte wurden relativ zu Polystyren- und Polyethylenglykol-Standards mit enger Molekulargewichtsverteilung von Polysciences bestimmt.
  • Wärmetransportdaten wurden mit einem Perkin-Elmer DSC-7 (Newton Center, MA) gesammelt. Das Probengewicht lag zwischen 20 und 25 mg. Für Temperatur- und Enthalpiekalibrierungen wurde Indium verwendet. Jede Probe wurde einem Heiß-Kalt-Heiß-Zyklus von –60 bis 150°C bei einer Geschwindigkeit von 10°C/min ausgesetzt. Weitwinkel-Röntgenbeugungsspektren wurden mit einem Rigaku Rotaflex-Diffraktometer von Rigaku Corporation (Danvers, MA) mit S = 0,05 unter Verwendung einer Nickelgefilterten Cu Kα-Quelle erhalten. Die Daten wurden auf einem Mikro Vax II-Computer analysiert. Die IR-Spektren wurden auf einem Nicolet 500-Spektrometer unter Verwendung eines Polymerpulvers aufgenommen, welches zum Erhalten eines dünnen Films auf Natriumchloridkristalle geschmolzenen wurde. 13C-NMR-Untersuchungen wurden an in deuteriertem Chloroform gelösten Proben mit einem Nicolet NT-360-Spektrometer durchgeführt. Eine Peakanpassung wurde mit einem VG-Datensystem durchgeführt.
  • Beispiel 1: Darstellung von PLGA-PEG durch Verknüpfung von PLGA und PEG
  • Das Zweiblockcopolymer PLGA-PEG wurde durch Umsetzen der Hydroxylendgruppe von Monometoxy-PEG (M-PEG) mit der Carboxylendgruppe von PLGA gebildet. PLGA (0,1 mmol) und M-PEG (1,2 mmol) wurden in einer 5 : 2-Mischung von Methylenchlorid und Dimethylformamid gelöst. Äquivalente von 1,2 mmol 1-Ethyl-3-(3'-Dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC) und DMAP wurden hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Polymer mit Wasser ausgefällt, um nicht-umgesetztes PEG und Kopplungsmittel zu entfernen. Das feste Produkt wurde durch Zentrifugieren gesammelt und dreimal mit Wasser gewaschen. Es werden ungefähr 10% des Diblockcopolymers gebildet, wie es durch GPC nachgewiesen wurde.
  • Beispiel 2: Darstellung von PLGA-PEG durch Polymerisation von Milchsäure und Glykolsäure an PEG
  • Die europäischen Patentanmeldungen Nr. 0 520 888 A1 und 0 520 889 A1 beschreiben, daß PLA-PEG-Diblockcopolymere unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel und Zinnoctoat als Katalysator bei 114°C aus PEG-Milchsäure dargestellt werden können. Dieses Verfahren wurden zum Synthetisieren einer Reihe von Diblockcopolymeren von PLGA-PEG verwendet, ausgehend von PEG mit unterschiedlichen Kettenlängen und stufenweisem Erhöhen der Kettenlänge von PLGA durch Vermindern der anfänglichen Menge von PEG in der Reaktionsmischung.
  • Die gesamte silikonisierte Glasware wurde vor Verwendung über Nacht auf 130°C erwärmt und unter Vakuum abgekühlt. Laktid (4 g) und Glykolid (1 g) wurden an dem Tag von der Polymerisationsreaktion aus trockenem Ethylacetat umkristallisiert und über Nacht unter Vakuum getrocknet. Die Monomeren wurden in die Polymerisationskolben gegeben und zusammen mit verschiedenen Mengen PEG (0,5 bis 5 g) unter Argon in trockenem Toluol (10 ml) gelöst. Die Mischung wurde auf 114°C erhitzt und anschließend wurde in Toluol gelöstes Zinnoctoat (10 mg) zu der Mischung gegeben.
  • Periodisch wurden Proben genommen und mit GPC analysiert, um den Fortschritt der Reaktion zu bestimmen. 2 zeigt ein Gelpermeationschromatogramm von Verbindungen in der Polymerisationsreaktion von Laktid und Glykolid in der Gegenwart von Monomethoxy-Polyethylenglykol nach dreißig Minuten, einer Stunde, zwei Stunden und vier Stunden, wobei der Umsatz von Laktid und Glykolid zum Polymer durch Abnahme von Peak D dargestellt ist. Die Verschiebung von Peak P mit der Zeit zu einer geringeren Retentionszeit (höheres Molekulargewicht) zeigt, daß eine Additionsreaktion an der Hydroxylendgruppe der Polyethylenglykolkette stattfindet.
  • Es wurde festgestellt, daß je höher der Anteil von PEG in der Reaktionslösung, desto schneller ist die Reaktion. Wenn beispielsweise PEG (MW 5000) mit Laktid und Glykolid bei einem Gewichtsverhältnis von 50 : 50 PEG : Monomeren umgesetzt wird, ist die Reaktion in weniger als zwanzig Minuten beendet. Wenn PEG (MW 5000) mit Laktid und Glykolid in einem Gewichtsverhältnis von 10 : 90 PEG : Monomeren umgesetzt wird, ist die Reaktion in ungefähr fünf Stunden beendet.
  • Nachdem die Ausgangsmaterialien verbraucht waren, wurde die Reaktion durch Kühlen der Reaktionsmischung auf 0°C und Entfernen des Toluols gestoppt. Das Polymerprodukt wurde wieder in Methylenchlorid gelöst und durch Ausfällen mit Hexan gereinigt. Nach dreimaligem Ausfällen wurde das Polymer mit Wasser gewaschen.
  • 3 zeigt einen Graphen der Veränderung der Temperatur (°C) für PEG-PLGA bei Gewichtsverhältnissen von 1 : 2, 1 : 3, 1 : 4 und 1 : 5, gesammelt auf einem Differenzialscanningkalorimeter. Das Probengewicht lag zwischen 20 und 25 mg. Für Temperatur- und Enthalpiekalibrierungen wurde Indium verwendet. Jeder Zyklus wurde einem Heiß-Kalt-Heiß-Zyklus von –60 bis 150°C mit einer Geschwindigkeit von 10°C pro Minute ausgesetzt. Zufällige Milchsäure-Ethylenoxid-Copolymere zeigen zwei charakteristische Tg's, was eine Phasentrennung im Inneren des Polymers nahelegt. Der in diesem Falle beobachtete einzige Tg kann aufgrund eines Verschlaufungseffekts von langen PEG- und PLGA-Ketten, bei denen eine Phasentrennung nicht ohne Probleme eintreten kann, in den Polymeren aufgetreten sein.
  • Kernspinnresonanz zur Polymercharakterisierung bestätigte, daß das Produkt ein reiner Diblock-PEG-PLGA war. Die Polymere wurden zum Bilden der Nanosphären zur parenteralen Verabreichung verwendet.
  • Beispiel 3: Darstellung von mit einem Antikörper terminiertem Blockcopolymer
  • Die terminale COOH-Gruppe in PLGA wird mit N-Hydroxysuccinimidester unter Verwendung von EDC und N-Hydroxysuccinimid in CH2Cl2 aktiviert. Nach Isolierung des aktivierten Materials wird eine wäßrige Antikörper-Lösung zu der Lösung von PLGA-Hydroxysuccinimidester in wässriger DMF-, CH3OH oder DMSO-Lösung gegeben. Nach 24 Stunden wird die Reaktionsmischung auf eine HPLC (Ionaustausch, Gelfiltration oder Umkehrphase) aufgetragen und die gewünschte konjugierte Verbindung fraktioniert.
  • Beispiel 4: Darstellung von Nanosphären aus PLGA-PEG
  • Sterisch stabilisierte Partikel wurden aus Diblock-PLGA-PEG-Copolymeren dargestellt oder aus Mischungen von PLGA und PLGA-PEG gebildet. Diese Polymere wurden in einem gewöhnlichen Lösungsmittel (Ethylacetat oder Methylenchlorid) gelöst. Durch Vortexieren und Ultraschallbehandlung der Mischung für 30 Sekunden wurde eine Öl-in-Wasser-Emulsion gebildet. Das organische Lösungsmittel wurde anschließend langsam durch mäßiges Rühren für zwei Stunden bei Raumtemperatur eingedampft. Eine langsame Entfernung des Lösungsmittels ermöglicht eine Reorganisation der Polymerketten im Inneren und an der Oberfläche der Tröpfchen, wobei die hydrophileren PEG-Ketten an die Wassergrenzfläche wanderten und die hydrophobere PLGA-Ketten zum Bilden des Kerns der Nanospären im Inneren der Tröpfchen verblieben.
  • Nach dem Entfernen des organischen Lösungsmittels wurden die Nanosphären durch Zentrifugieren von der wässrigen Phase isoliert. Die Nanosphären können später einfach in Wasser wieder aufgelöst werden.
  • Um sicher zu stellen, daß PEG an der Oberfläche der Nanosphären zugegen war, wurde die Oberflächenzusammensetzung von lyophilisierten Partikeln durch Elektronenspektroskopie bestimmt. 4 zeigt ein Elektronenspektroskopie-Spektrum der Oberflächenzusammensetzung von lyophilisierten Partikeln von PLGA-PEG unter Verwendung von MgK-α Röntgenstrahlen mit einer Energie von 300 W. Bei der Analyse des Nanosphärenpulvers wurden Kohlenstoff-1s-Hüllen beobachtet. Für PEG wird eine vorherrschende Kohlenstoff-Umgebung beobachtet, und zwar entsprechend dem Ether-Kohlenstoff C-O. Das Spektrum des PLGA-Polymers zeigt drei vorherrschende Kohlenstoff-Umgebungen. Alle diese Peaks sind in dem XPS-Spektrum von PEG-PLGA-Nanosphären klar zu erkennen, jedoch ist der PEG-Peak vorherrschend. Da die aus der XPS erhaltenen Informationen den Oberflächenschichten der Nanosphäre (ungefähr 5 nm tief) entspre chen, zeigt das Spektrum, daß PEG an der Oberfläche des Nanosphärenpulvers konzentriert ist.
  • Darüber hinaus wurde bestätigt, daß PEG nach 24-stündiger Inkubation in destilliertem Wasser an der Oberfläche der Nanopartikel verbleibt. Die Nanosphären wurden durch Zentrifugieren und Gefriertrocknen zurückgewonnen. Die XPS-Analyse zeigte, daß sich der PEG-Peak mit der Zeit relativ zu den zu PLG gehörenden Peaks vermindert, was bedeutet, daß PEG teilweise, aber nicht vollständig entfernt wurde.
  • 5 zeigt einen Graphen des Anteiles von Polyethylenglykol, der von der Oberfläche der Nanosphären während der 24-stündigen Inkubation bei 37°C in einem Phosphatpuffer entfernt wurde. Diese in vitro-Daten unterstützen die Beobachtung aus der XPS, daß unter diesen Bedingungen weniger als 4% des gesamten PEG-Gehaltes von der Oberfläche der Nanosphäre entfernt wird.
  • Beispiel 5: Charakteristika der Wirkstofffreisetzung
  • Lidocain und Prednisolon (Sigma) wurden aufgrund ihrer geringen Wasserlöslichkeit (definiert mit weniger als 5 mg/mL Wasser), hoher Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln (definiert mit mehr als 20 mg/mL in organischen Lösungsmitteln wie beispielsweise chlorierten Kohlenwasserstoffen, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dioxan) und der Einfachheit des Nachweises durch UV-Spektroskopie für die Verkapselung ausgesucht.
  • Freisetzungsuntersuchungen wurden bei 37°C in einer Phosphatpuffer-Lösung (PBS, pH 7,4) mit Nanosphären durchgeführt, die mit Lidocain in unterschiedlichen Mengen (20% Gewichts.-%, 33% Gewichts.-%) beladen waren. Eine Dialysemembran (50.000 Cut-Off) wurde mit einer Suspension von lyophilisierten Nanosphären (10 mg/5 ml PBS) gefüllt und anschließend in 25 ml PBS angeordnet. Es wurden Proben von der äußeren Lösung genommen, welche anschließend jedes mal durch eine frische ersetzt wurde. Freigesetzter Wirkstoff wurde spektrophotometrisch bei 240 nm nachgewiesen.
  • In vitro-Untersuchungen wurden durchgeführt, um die Freisetzungscharakteristika von PEG-beschichteten Nanosphären zu untersuchen, insbesondere um die Wirkung des Vorhandenseins von PEG an der Oberfläche der Nanosphäre und die Wirkung der Zusammensetzung des Nanosphärenkerns (Polymer- und Wirkstoffart, Wirkstoffbeladung) auf die Kinetiken der Wirkstofffreisetzung zu untersuchen. Suspensionen der Nanosphären wurden einfach durch Wiederauflösen gefriergetrockneter Partikel ohne irgendwelche weiteren Zusätze in wässrigen Lösungen durch Vortexieren erhalten. Lidocain wurde als ein Modellwirkstoff verwendet. Die Freisetzung von Lidocain wurde bei Partikel untersucht, die aus linearen PEG-PLGA-Copolymeren dargestellt wurden.
  • Diese Partikel zeigen in vitro über mehrere Stunden eine kontinuierliche Freisetzung. Das Molekulargewicht beeinflußt das Freisetzungsmuster von PEG-PLGA-Nanosphären nicht, da der Wirkstoff bei einer Verwendung von Copolymeren mit einem PEG-Molekulargewicht von 5, 12, 20 KDa in ungefähr zehn Stunden vollständig freigesetzt wird. Von dem Vorhandensein von PEG an der Oberfläche der Nanosphären wird nicht erwartet, die Wirkstofffreisetzung zu verändern. Innerhalb von zehn Stunden wurden mehr als 90% des Lidocains aus den PLA-Nanosphären freigesetzt.
  • Die Wirkstofffreisetzung aus aus PEG-ε-Polycaprolacton gebildeten Nanosphären ist biphasisch.
  • Aufgrund der Polymerzersetzung sollte eigentlich zu erwarten sein, daß ein Kern aus Polyanhydrid zu einer schnelleren Wirkstofffreisetzung führen sollte. Jedoch erreicht die Wirkstofffreisetzung nach einer anfänglich schnellen Freisetzung in den ersten zwei Stunden ein Plateau, wobei der Wirkstoff für zusätzliche acht Stunden mit einer konstanten Geschwindigkeit freigesetzt wurde.
  • Polymerabbau-Kinetiken wurden ebenfalls in vitro untersucht. Bei PEG-PLGA und PEG-PCL beginnt ein Abbau der Polymere nach Wochen. Bei Nanosphärenkernen aus Polyanhydriden beginnt ein Abbau unverzüglich. In dem ersten Falle wird die Wirkstofffreisetzung durch einen Diffusionsmechanismus gesteuert, da der Wirkstoff vollständig freigesetzt werden kann, bevor ein Polymerabbau stattfindet. Bei Polyanhydriden beeinflußt der Polymerabbau die Wirkstofffreisetzung und Wirkstoffcharakteristika spielen eine wichtige Rolle bei der Freisetzungskinetik. Die geringe Größe der Partikel und der große Oberflächenbereich erhöhen, relativ zu anderen Wirkstoffabgabesystemen wie beispielsweise Kristallkörpern, die Geschwindigkeit des Polymerabbaus, und später steuert die Wirkstofflöslichkeit die Auflösungskinetik.
  • Die Menge der wirkstofflast kann eine starke Auswirkung auf die Freisetzungskinetik haben. PEG-PLGA-Nanosphären mit 33 Gewichts.-% Lidocain können den Wirkstoff in 12 Stunden freisetzen. Überraschenderweise können mit 10% des Wirkstoffes beladene Partikel eine vollständige Wirkstofffreisetzung in 6 Stunden zeigen. Eine erhöhte Wirkstofflast kann bewirken, daß ein Teil der in den Kern geladenen Wirkstoffe rekristallisieren, wie es durch DSC gezeigt wurde. Das Vorhandensein von Kristallen eines hydrophoben Wirkstoffes wie beispielsweise Lidocain kann die Freisetzungskinetik verlangsamen. An mit Wirkstoff beladenen Nanosphären durchgeführte ESCA-Untersuchungen bestätigten, daß keine Wirkstoffkristalle an der Nanosphärenoberfläche vorhanden waren. Die Polymerzusammensetzung wurde ebenfalls verändert und die Wirkstoffbeladung wurde bis auf 45 Gewichts.-% erhöht.
  • Beispiel 6: Auswertung der Biodistribution von 111In-markierten Nanopartikeln in vivo
  • Indium 111 wurde durch Komplexbildung direkt an die PLGA- und PEG-Polymerketten angelagert. Indium und Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) werden mit Stearylamin umgesetzt. Die resultierende Verbindung In-DTPA-Stearylamid ist ausreichend hydrophob, um mit dem PLGA-Kern zu interagieren. In diesem Falle haben die Molekulargewichte von PLGA und PEG geringe Auswirkungen auf die Wechselwirkung. Nach einer mehr als 24-stündigen Inkubation bei 37°C in PBS oder Pferdeserum gab es keinen Markierungsverlust, was durch Messung der Radioaktivität der überstehenden Lösungen nach Zentrifugieren abgeschätzt wurde. Dieses Markierungsverfahren ist daher für in vivo-Studien durch Gamma-Szintigraphie oder durch direkte Messung der Radioaktivität in dem Blut und/oder anderen Organen verwendbar.
  • Vorläufige Biodistributionsuntersuchungen wurden durch Injizieren 111In-markierter unbeschichteter PLGA-Nanosphären und PEG-beschichteter PLGA-Nanosphären in die Schwanzvene von BALB/c-Mäusen (18–20 g) durchgeführt. Fünf Minuten nach der Injektion von unbeschichteten PLGA-Nanosphären wurde 40% der Radioaktivität von mit Nanosphären verknüpftem 111In in der Leber und ungefähr 15% im Blut gefunden. In dem Falle von PEG-beschichteten Nanosphären waren die Ergebnisse umgekehrt: 15% injizierter Radioaktivität in der Leber, 60% im Blut. Nach 4 Stunden zirkulierten 30% der Nanosphären noch in dem Blut, während die nicht-beschichteten vollständig aus dem Blut entfernt waren.
  • 6 zeigt einen Graphen der Biodistribution von PLGA und PEG-PLGA in der Leber und Blut als eine Funktion des Prozentsatzes einer injizierter Dosis über die Zeit in Minuten (offene Quadrate, PEG-PLGA mit 12 kDa PEG in der Leber; gefüllte Raute, nicht-beschichtetes PLGA in der Leber; gefülltes Quadrat, 12 kDa PEG-PLGA im Blut; und offene Raute, nicht-beschichtetes PLGA im Blut). Wie gezeigt, verbleiben die PEG-beschichteten PLGA-Nanosphären für einen ausgedehnten Zeitraum im Blut, während die nicht-beschichteten PLGA-Nanosphären sich in der Leber konzentrierten, wo sie abgebaut und entfernt wurden.
  • 7 zeigt einen Graphen der Clearance von unbeschichteten PLGA- und PEG-PLGA-Nanosphären in BALB c-Mäusen als eine Funktion des Prozentsatzes von injizierter Dosis im Gewebe gegen die Zeit in Minuten (offene Quadrate, PLGA; gefüllte Quadrate, PLGA-PEG mit 12 kDa PEG; geschlossene Dreiecke, PLGA-PEG mit 5 kDa PEG; und offene Kreise, PLGA-PEG, mit 20 kDa PEG). Wie gezeigt, wurden die unbeschichteten Nanosphären schnell entfernt, und allgemein, je höher das Molekulargewicht des PEG, desto länger ist die Zirkulationszeit.
  • 8 zeigt einen Graphen der Akkumulation von unbeschichteten PLGA- und PEG-PLGA-Nanosphären in der Leber von BALB c-Mäusen als eine Funktion des Prozentsatzes von injizierter Dosis im Gewebe gegen die Zeit in Minuten (offene Quadrate, PLGA; geschlossene Quadrate PEG-PLGA mit 12 kDa PEG; geschlossene Dreiecke, PLGA-PEG mit 5 kDa PEG; und offene Kreise, PLGA-PEG mit 20 kDa PEG). Die unbeschichteten PLGA-Nanosphären akkumulierten sich schneller in der Leber als nicht-beschichtete Partikel.
  • Diese Erfindung wurde unter Bezugnahme auf seine bevorzugten Ausführungsbeispiele beschrieben. Variationen und Modifikationen der Erfindung sind dem Fachmann anhand der vorhergehenden detaillierten Beschreibung der Erfindung offensichtlich. All diese Variationen und Modifikationen sollen unter den Schutzbereich der beigefügten Ansprüche fallen.

Claims (31)

  1. Ein Nanopartikel oder Mikropartikel, das aus einem Blockcopolymer von Polyalkylenglykol und einem biologisch abbaubaren Polymer gebildet ist, wobei das biologisch abbaubare Polymer aus einer Gruppe ausgewählt ist, die Polyanhydrid, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polysiloxane, Polycaprolacton, Poly(laktid-co-glykolid), Polymilchsäure und Polyglykolsäure und aus den Monomeren dieser Polymere hergestellte Copolymere umfaßt, wobei die biologisch abbaubaren Komponenten des Copolymers sich in dem Kern des sich ergebenden Partikels und die Polyalkylenglykolkomponenten auf der Oberfläche des sich ergebenden Partikels befinden, wobei vorausgesetzt ist, daß dann, wenn das biologisch abbaubare Polymer Polymilchsäure ist, das Copolymer zwei oder mehr Komponenten von Polyalkylenglykol aufweist oder das Copolymer vor dem Ausbilden des Partikels mit Poly(laktid-co-glykolid) gemischt wird.
  2. Ein Nanopartikel oder Mikropartikel nach Anspruch 1, wobei das Copolymer ein Triblock- oder ein Mulitblockcopolymer ist, das zwei oder mehr Polyalkylenglykol-Blöcke aufweist.
  3. Das Nanopartikel oder Mikropartikel der vorhergehenden Ansprüche, ferner aufweisend eine biologisch aktive oder nachweisbare Substanz.
  4. Das Nanopartikel oder Mikropartikel nach Anspruch 3, wobei die Substanz eine biologisch aktive Substanz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die synthetische anorganische oder organische Moleküle, die eine biologische Wirkung bewirken, wenn sie in vivo einem Tier verabreicht werden, Peptide, Proteine, Kohlenhydrate, Nukleinsäuren, Lipide, Polysaccharide und Kombinationen dieser Stoffe umfaßt.
  5. Das Nanopartikel oder Mikropartikel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ferner aufweisend Moleküle, die kovalent mit der Oberfläche des Partikels über die endständige Hydroxylgruppe des Polyalkylenglykols verbunden sind, wobei die Moleküle aus der Gruppe ausgewählt sind, die Moleküle, welche eine biologische Aktivität aufweisen, Moleküle, welche nachgewiesen werden können, anzielende Moleküle und die Ladung, die Lipophilie oder Hydrophilie des Partikels beeinflussende Moleküle umfaßt.
  6. Das Nanopartikel oder Mikropartikel nach Anspruch 5, wobei die anzielenden Moleküle aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Verbindungen besteht, die spezifisch mit einer Zellenoberflächenkomponente reagieren.
  7. Das Nanopartikel oder Mikropartikel nach Anspruch 6, wobei das Polyalkylenglykol kovalent mit den anzielenden Molekülen verbunden ist.
  8. Das Nanopartikel oder Mikropartikel der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Oberfläche des Nanopartikels oder Mikropartikels durch Anlagern biologisch abbaubarer Polymere modifiziert ist, die dieselbe Struktur haben, wie die den Kern der injizierbaren Partikel bildenden Polymere, indem die biologisch abbaubaren Polymere mit den Polyalkylenglykolkomponenten auf der Oberfläche der Partikel kovalent verknüpft werden.
  9. Ein Verfahren zum Herstellen der Nanopartikel oder Mikropartikel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend: (i) Bereitstellen einer Lösung des Blockcopolymers in einem organischen Lösungsmittel, welches ein Nichtlöser für das Polyalkylenglykol-Homopolymer und ein Lösungsmittel für die Homopolymere der anderen Einheit oder Einheiten des Blockcopolymers ist; (ii) Bilden einer Emulsion; und (iii) langsames Verdampfen des organischen Lösungsmittels aus der Lösung, so daß die Nanopartikel oder Mikropartikel gebildet werden.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei dann, wenn das biologisch abbaubare Polymer aus der Gruppe ausgewählt ist, die Poly(laktid-co-glykolid), Polymilchsäure und Polyglykolsäure und aus den Monomeren dieser Polymere hergestellte Copolymere umfaßt, und das Copolymer vor dem Bilden der Nanopartikel oder Mikropartikel mit Poly(laktid-co-glykolid) gemischt wird, das Copolymer nicht in Wasser löslich ist.
  11. Verwendung einer Zusammensetzung, die Nanopartikel oder Mikropartikel nach einem der Ansprüche 1 bis 8 aufweist, die eine therapeutische oder nachweisbare Menge einer Substanz, die einem diese benötigenden Patienten zugeführt werden soll, aufweist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung an den Patienten.
  12. Ein Verfahren nach Anspruch 9 zum Herstellen von Nanopartikeln oder Mikropartikeln, umfassend das Vermischen eines bildgebenden Mittels und eines Blockcopolymers von Polyalkylenglykol mit einem Copolymer, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die Polyanhydrid, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polysiloxane, Polycaprolacton, Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Poly(laktid-co-glykolid) und aus den Monomeren dieser Polymere hergestellte Copolymere umfaßt.
  13. Ein Mikropartikel oder Nanopartikel, das nach dem Verfahren nach Anspruch 12 hergestellt ist.
  14. Die Nanopartikel oder Mikropartikel nach Anspruch 13, aufweisend Moleküle, die mit der Oberfläche des Partikels über die endständige Hydroxylgruppe des Polyalkylenglykols kovalent gebunden sind, wobei die Moleküle aus der Gruppe ausgewählt sind, die Moleküle, die zu einer Stelle geliefert werden sollen, welche eine biologische Aktivität aufweist, Moleküle, welche nachgewiesen werden können, anzielende Moleküle und Moleküle, die die Ladung, Lipophilie oder Hydrophilie der Nanopartikel oder Mikropartikel beeinflussen, umfaßt.
  15. Die Nanopartikel oder Mikropartikel nach Anspruch 14, wobei die anzielenden Moleküle aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Verbindungen besteht, die spezifisch mit einer Zelloberflächenkomponente reagieren können.
  16. Die Nanopartikel oder Mikropartikel nach Anspruch 15, wobei die Moleküle aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Antikörpern und Antikörperfragmenten besteht.
  17. Die Nanopartikel oder Mikropartikel nach Anspruch 15, wobei das Polyalkylenglykol kovalent an die anzielenden Moleküle gebunden ist.
  18. Die Nanopartikel oder Mikropartikel nach Anspruch 13, wobei der Durchmesser kleiner als ein Mikron ist.
  19. Die Nanopartikel oder Mikropartikel nach Anspruch 13, wobei der Durchmesser zwischen einem und 1000 Mikron liegt.
  20. Die Nanopartikel oder Mikropartikel nach Anspruch 13, wobei das bildgebende Mittel aus der Gruppe von durch Röntgenstrahlen, Fluoreszenz, Magnetresonanzabbildung, Radioaktivität, Ultraschall, CT und PET nachweisbaren Mitteln ausgewählt ist.
  21. Die Nanopartikel oder Mikropartikel nach Anspruch 20, wobei das bildgebende Mittel ein Gas ist, das in einer Menge vorhanden ist, die wirksam durch Ultraschall nachgewiesen werden kann.
  22. Die Nanopartikel oder Mikropartikel nach Anspruch 21, wobei das Gas aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Luft, Sauerstoff und Perfluorkohlenwasserstoff besteht.
  23. Die Nanopartikel oder Mikropartikel nach Anspruch 22, wobei das Gas Perfluorkohlenwasserstoff ist.
  24. Die Nanopartikel oder Mikropartikel nach Anspruch 13, wobei das Polyalkylenglykol Polyethylenglykol ist.
  25. Die Nanopartikel oder Mikropartikel nach Anspruch 13, wobei das Copolymer ein Copolymer eines Polymers ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Poly(laktid-co-glykolid), Polymilchsäure und Polyglykolsäure besteht, wobei das Copolymer zwei oder mehr Komponenten von Polyalkylenglykol aufweist.
  26. Die Nanopartikel oder Mikropartikel nach Anspruch 13, wobei das Copolymer ein Copolymer eines Polymers, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Poly(laktid-co-glykolid), Polymilchsäure und Polyglykolsäure besteht, mit Polyalkylenglykol ist, das mit Poly(laktid-co-glykolid) gemischt ist.
  27. Die Nanopartikel oder Mikropartikel nach Anspruch 13, wobei die Oberfläche der Nanopartikel oder Mikropartikel modifiziert ist, indem biologisch abbaubare Polymere der gleichen Struktur angelagert sind, wie derjenigen, die den Kern der injiziererbaren Partikel bilden.
  28. Ein Verfahren nach Anspruch 12, wobei das bildgebende Mittel durch Ultraschall nachweisbar ist.
  29. Das Verfahren nach Anspruch 12, ferner umfassend das kovalente Binden von Molekülen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Moleküle, welche ein biologische Aktivität aufweisen, Moleküle, welche nachgewiesen werden könnten, anzielende Moleküle und Moleküle, die die Ladung, Lipophilie oder Hydrophilie der Partikel beeinflussen, umfaßt, an die Oberfläche der Nanopartikel oder Mikropartikel über die endständige Hydroxylgruppe des Polyalkylenglykols.
  30. Das Verfahren nach Anspruch 9, ferner umfassend das Anzielen der Nanopartikel oder Mikropartikel zur Lieferung an einen speziellen Zelltyp, indem an die Oberfläche der Partikel ein anzielendes Molekül angelagert wird, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Verbindungen besteht, die spezifisch mit einer Zellenoberflächenkomponente reagieren können.
  31. Verwendung eines Nanopartikels oder Mikropartikels, das gemäß dem Verfahren nach Anspruch 12 hergestellt worden ist und das bildgebendes Mittel und ein Copolymer von Polyalkylenglykol mit einem Polymer, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die Polyanhydrid, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polysiloxane, Polycaprolacton, Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Poly(laktid-co-glykolid) und aus den Monomeren dieser Polymere hergestellte Copolymere umfaßt, aufweist, bei der Herstellung einer bildgebenden Reagenz zum Verabreichen an einen Patienten.
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