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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft Verwendungen bei der Verhinderung und/oder Behandlung
von vaginaler Atrophie, Hypogonadismus, Hautatrophie, Harninkontinenz,
Ovarialkarzinom oder Uteruskarzinom in suszeptiblen warmblütigen Tieren,
einschließlich
Menschen, umfassend Dehydroepiandrosteron (DHEA), Dehydroepiandrosteron-Sulfat
(DHEA-S) oder Verbindungen, die in in vivo in eines von beiden umgewandelt
werden.
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Allein
Primaten besitzen Nebennieren, die große Mengen des Steroid-Präkursors
Dehydroepiandrosteron (DHEA) und insbesondere DHEA-Sulfat (DHEA-S)
sezernieren, das in Androstendion (D4-Dion) oder Androgeen-Diol
(D5-Diol) und anschließend in potente Androgene und
Estrogene in den peripheren Geweben übergeführt wird (Adams, Mol. Cell.
Endocrinol, 41: 1–17,
1985; Labrie et al., in Important Advances in Oncology (de Vita
S, Hellman S, Rosenberg SA, Hrsg.), JB Lippincott, Philadelphia
PA, S. 193–200,
1985). DHEA-S, das Hauptsteroid, das im Blut sowohl von Männern als
auch Frauen vorkommt, wird in den peripheren Geweben in DHEA und
D5-Diol umgewandelt, und somit wird eine enge Korrelation zwischen
der Konzentration dieser drei Steroide im Blut aufrecht erhalten
(Adams, Mol. Cell. Endocrinol. 41: 1–17, 1985). In Abhängigkeit
von den relativen Aktivitäten
von 17b-Hydroxysteroiddehydrogenase
(17b-HSD), Aromatase und 5a-Reductase werden DHEA oder seine Derivate
vorzugsweise in Androgene und/oder Estrogene übergeführt.
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Der
bei der Geburt festgestellte niedrige Serumwert für DHEA und
DHEA-S besteht bis zum Alter von sechs Jahren fort. In der Regel
nehmen während
des siebten Lebensjahres die Serumspiegel dieser beiden Steroide
zu und steigen bis zum Alter von 16 Jahren sowohl bei Jungen als
auch Mädchen
beständig
an (Orentreich et al., J. Clin. Endocr. Metab. 59: 551–555, 1984).
Eine weitere Zunahme wird dann bei Männern festgestellt, die typischerweise
die Maximalkonzentration zwischen einem Alter von 20 und 24 Jahren
erreichen. Bei Frauen erfolgt nach 16 Jahren üblicherweise keine weitere
Zunahme.
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DHEA
und DHEA-S nehmen mit dem Alter sowohl bei Männern als auch Frauen ab (Vermeulen
und Verdoreck, J. Steroid Biochem. 7: 1–10, 1976; Vermeulen et al.,
J. Clin. Endocr. Metab. 54: 187–191,
1982). In der Tat betragen im Alter von 70 Jahren die DHEA-S-Serumspiegel
etwa 20% ihrer Peakwerte, während
sie im Alter von 85 bis 90 Jahren um bis zu 95% abnehmen (Migeon
et al., J. Clin. Endocr. Metab. 17: 1051–1062, 1957). Die 70- bis 95%ige Verminderung
der Bildung von DHEA-S durch die Nebennieren während des Alterns führt zu einer
drastisch verminderten Bildung von Androgenen und Estrogenen in
den peripheren Zielgeweben und somit zu einer deutlichen Abnahme
der durch die Sexualsteroide ausgelösten biochemischen und zellulären Funktionen.
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Zusätzlich zu
der abnehmenden DHEA-S-Bildung wurde bei Männern nach 60–70 Jahren
eine progressive Abnahme der Testosteron-Konzentration im Samenleiter
(Giusti et al., Exp. Gerontol. 10: 241–245, 1975) sowie im Plasma
(Lewis et al., Acta Endocrinol. 82: 444–448, 1976; Zumoff et al.,
J. Clin. Endocr. Metab. 54: 534–538,
1982) festgestellt. Solche Daten wurden bisher allerdings kontrovers
diskutiert (Nieschlag et al., J. Clin. Endocr. Metab. 55: 676–681, 1982).
Bei postklimakterischen Frauen sind die Serum-Testosteronspiegel
niedriger als während
der Reproduktionsphase des Lebens (Forest MG, Physiological changes
in circulating androgens, in Androgens in Childhood (Forest MG,
Hrsg.), Karger Basel, S. 104–129,
1989).
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Die
Haut ist ein wichtiger Ort der Sexualsteroid-Bildung, und ihre Funktion
wird bekanntlich durch Sexualsteroide reguliert. Sexualsteroide
können
direkt in der Haut wirken oder können
Wachstumshormon- und Prolactinsekretion durch die Hypophysenvorderlappendrüse stimulieren.
In der Tat tritt die Hautatrophie bekanntlich bei einem Wachstumshormonmangel
auf, wahrscheinlich durch eine sekundäre Abnahme der insulin-like
growth factor(IGF-1)-Sekretion. Die Wachstumshormon(GH)- und insulin-like
growth factor(IGF-1)-Spiegel im Serum sind bekanntlich bei alternden
Männern
und Frauen vermindert.
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Die
altersbedingte Abnahme des Serumspiegels von DHEA-S und DHEA hat
zu der interessanten Möglichkeit
geführt,
dass niedrige DHEA- und DHEA-S-Serumspiegel
mit Brustkrebs und Herz-Kreislauferkrankungen zusammenhängen könnten. In
der Tat haben eine Reihe von Studien gezeigt, dass subnormale DHEA-Spiegel
mit einem hohen Brustkrebsrisiko einhergehen (Bulbrook et al., Lancet
2: 395–398,
1971; Rose et al., Eur. J. Cancer 13: 43–47, 1977; Thijssen et al.,
J. Steroid Biochem. 6: 729–734,
1975; Wang et al., Eur. J. Cancer 10: 477–482, 1974; Gomes et al., C.
R. Acad. Sci. Paris 306: 261–264,
1978; Brownsez et al., Eur. J. Cancer 8: 131–137, 1972). Bei Frauen mit
Brustkrebs wurden im Urin niedrige Spiegel von Androsteron und Etiocholanolon,
zwei Metaboliten von DHEA, festgestellt (Bulbrook et al., Lancet
2: 1238–1240,
1962; Cameron et al., Br. Med. J. 4: 768–771, 1970). Bulbrook et al.
(Lancet 2: 1235–1240,
1962) berichteten dann, dass Frauen mit primär operablem Brustkrebs Urinkonzentrationen
von 11-Deoxy-17-ketosteroiden (stammen hauptsächlich von DHEA-S und DHEA)
aufwiesen, die niedriger waren als normal, was somit nahe legt,
dass der Entwicklung von Brustkrebs eine niedrige Sekretionsrate
von DHEA und DHEA-S vorausgehen könnte.
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Die
Hauptwege für
die Behandlung von bereits entwickeltem Brustkrebs hängen mit
der Hemmung der Estrogenwirkung und/oder -bildung zusammen. Die
Rolle der Estrogene bei der Förderung
des Wachstums des Estrogen-empfindlichen Brustkrebses wurde bereits
erkannt (Lippman, Semin. Oncol. 10 (Suppl. 4): 11–19, 1983;
Sledge und McGuire, Cancer Res. 38: 61–75, 1984; Witliff, Cancer
53: 630–643,
1984; Poulin und Labrie, Cancer Res. 46: 4933–4937, 1986).
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DHEA
(450 mg/kg, Gew., 3 × wöchentlich)
verzögerte
das Auftreten von Brusttumoren in C3H-Mäusen deutlich, die genetisch
gezüchtet
werden, um Brustkrebs zu entwickeln (Schwartz, Cancer Res. 39: 1129–1132, 1979).
Ferner wurde festgestellt, dass das Risiko der Entwicklung von Blasenkrebs
bei Männern mit
niedrigerem Serum-DHEA-Spiegel zunimmt (Gordon et al., Cancer Res.
51: 1366–1369,
1991).
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Die
mitanhängige
U.S.-Patentanmeldung Nr. 07/785,890, eingereicht am 4. November
1991, betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Brustkrebs und Endometriumkarzinomen
in suszeptiblen warmblütigen
Tieren, was die Hemmung der ovarialen Hormonsekretion durch operative
Mittel (Ovariektomie) oder chemische Mittel (Verwendung eines LHRH-Agonisten,
z. B. [D-Trp6, Des-Gly-NH2 10]LHRH-Ethylamid, oder -Antagonisten) als
Teil einer Kombinationstherapie einschließen kann. Antiestrogene, Androgene,
Progestine, Inhibitoren der Sexualsteroidbildung (insbesondere der
17β- Hydroxysteroiddehydrogenase-
oder Aromatase-katalysierten Produktion von Sexualsteroiden), Inhibitoren
der Prolactinsekretion und der Wachstumshormon-Sekretion und der
ACTH-Sekretion werden besprochen. Ein Gegenstück dazu wurde bereits unter
der internationalen Veröffentlichung
Nr. WO 90/10462 veröffentlicht.
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Die
mitanhängigen
U.S.-Patentanmeldungen 07/724,532 und 07/900,817, eingereicht am
28. Juni 1991 bzw. am 24. Juni 1992, betreffen ein Verfahren zur
Verwendung niedrig dosierter androgener Verbindungen zur Verhinderung
und Behandlung von Brustkrebs, Endometriumkarzinomen, Osteoporose
und Endometriose. Ein Gegenstück
zu der Anmeldung von 1992 wurde bereits als WO 93/00070 veröffentlicht.
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Neue
in vitro Studien beschreiben die relativen antiproliferativen Aktivitäten eines
Androgens auf das Wachstum der Estrogen-empfindlichen humanen Mammakarzinom-Zelllinie
ZR-75-1 (Poulin et al. „Androgens inhibit
basal and estrogen-induced cell proliferation in the ZR-75-1 human
breast cancer cell line",
Breast Cancer Res. Treatm. 12: 213–225, 1989). Wie vorstehend
erwähnt,
haben Poulin et al., (Breast Cancer Res. Treatm. 12: 213–225, 1989)
festgestellt, dass das Wachstum der humanen Brustkarzinomzellen
ZR-75-1 durch Androgene gehemmt wird, wobei die inhibitorische Wirkung
der Androgene zu derjenigen eines Antiestrogens additiv war. Die
inhibitorische Wirkung von Androgenen auf das Wachstum der humanen
Brustkarzinomzellen ZR-75-1 wurde ebenfalls bereits in vivo in Nacktmäusen festgestellt
(Dauvois und Labrie, Cancer Res. 51: 3131–3135, 1991).
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Es
wurde nahe gelegt, dass DHEA günstige
Wirkungen auf Obesität,
Diabetes, Atherosklerose, chemisch induzierten Brust-, Haut- und
Darmkrebs (Prävention),
Autoimmunerkrankungen, Müdigkeit,
Muskelschwund, Bindegewebserkrankungen, Alterung und Langlebigkeit
besitzt (Orentreich et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 59: 551–555, 1984;
Regelson, Ann. N.Y. Acad. Sci. 521: 260–273, 1988; Gordon et al.,
Adv. Enzyme Regul. 26: 355–383,
1987; Schwartz, Adv. Cancer Res. 51: 391–423, 1988; Barrett-Connor
et al., New Engl. J. Med. 315: 1519–1524, 1986).
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In älteren Sprague-Dawley-Ratten
hat Schwartz (in Kent, Geriatrics 37: 157–160, 1982) festgestellt, dass
das Körpergewicht
durch DHEA, ohne Einfluss auf die Nahrungsaufnahme, von 600 auf
550 g gesenkt wurde. Schwartz (Cancer 39: 1129–1132, 1979) stellte fest,
dass C3H-Mäuse,
denen DHEA (450 mg/kg, 3 × wöchentlich)
verabreicht wurde, wesentlich weniger an Gewicht zunahmen und älter wurden
als die Kontrolltiere, weniger Körperfett
besaßen
und aktiver waren. Die Verminderung des Körpergewichts wurde ohne Appetitverlust
oder Nahrungseinschränkung
erreicht. Außerdem
konnte DHEA eine Gewichtszunahme bei Tieren verhindern, die gezüchtet wurden,
um als Erwachsene adipös
zu werden (in Kent, Geriatrics 37: 157–160, 1982).
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Es
hat sich gezeigt, dass DHFA bei Mäusen mit angeborenem Obesität-Glukoseintoleranz-Syndrom in
der Diät
ein potentes antihyperglykämisches
und antidiabetisches Mittel ist (Coleman et al., Diabetes 33: 26–32, 1984).
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DHFA
verminderte die Inzidenz von Atherosklerose bei mit Cholesterin
gefütterten
Kaninchen (Gordon et al., J. Clin. Invest. 82: 712–720, 1988;
Arad et al., Arteriosclerosis 9: 159–166, 1989). Außerdem wurde
berichtet, dass hohe Serumkonzentrationen von DHEA-S bei Männern gegen
den Tod durch Herz-Kreislauferkrankungen
schützen
(Barrett-Connor et al., N. Engl. J. Med. 315: 1519–1524, 1986).
Somit wurde festgestellt, dass die zirkulierende Konzentration von
DHEA und DHEA-S umgekehrt korreliert ist mit der Mortalität durch Herz-Kreislauferkrankung
(Barret-Connor et al., N. Engl. J. Med. 315: 1519–1524, 1986)
und gleichzeitig mit der Abnahme der Immunkompetenz (Thoman und
Weigle, Adv. Immunol. 46: 221–222,
1989) abnimmt. Eine Studie am Menschen hat eine umgekehrte Korrelation
zwischen den Serum-Spiegeln von fetalem Serum-DHEA-S und Lipoprotein
mit geringer Dichte (LDL) gezeigt (Parker et al., Science 208: 512,
1980).
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Ein
Placebo-gesteuerter Versuch untersuchte bei gesunden Männern 28
Tage lang die Wirkung einer täglichen
oralen Verabreichung von 1,6 g DHEA. In der DHEA-behandelten Gruppe
waren die Serum-DHEA-Spiegel um das 2,5- bis 3,5-Fache erhöht, während Gesamtcholesterin
und Serum-LDL-Cholesterin um 7,1 bzw. 7,5% abnahmen (Nestler et
al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 66: 57–61, 1988). Eine Abnahme im
Körperfett
wurde bei 4 der 5 mit DHEA behandelten Männer mit einem Mittelwert von
31% Abnahme an Körpergewicht
ohne Änderung
im Gesamtgewicht festgestellt, was somit eine entsprechende Zunahme
an Muskelmasse nahe legt.
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Drucker
et al. (J. Clin. Endocrinol. Metab. 35, 48, 1972), Buster et al.
(Am. J. Obstet. Gynecol. 166, 1163, 1992) und Welle et al. (J. Clin.
Endocrinol. Metab., 71, 1259, 1990) haben ebenfalls DHEA oral an
den Menschen verabreicht.
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Es
wurde festgestellt, dass die Obesität in der Avy-mutanten
Maus (Yen et al., Lipids 12: 409–413, 1977) und in der Zuckerratte
(Cleary und Zisk, Fed. Proc. 42: 536, 1983) verbessert war. DHEA-behandelte C3H-Mäuse hatten
ein jüngeres
Aussehen als die Kontrollen (Schwartz, Cancer Res. 39: 1129–1132, 1979).
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Die
Gehirnkonzentrationen von DHEA sind 6,5-fach höher als die entsprechenden
Konzentrationen im Plasma (Lacroix et al., J. Steroid Biochem. 28:
317–325,
1987). DHEA und DHEA-S verbessern in alternden Mäusen die Gedächtnisleistung
(Flood und Roberts, Brain Res. 448: 178–181, 1988). Es wurde festgestellt, dass
die Serum-DHEA-S-Konzentrationen in Patienten mit Alzheimer Krankheit
im Durchschnitt 48% niedriger liegen als in altersgemäßen Kontrollen
(Sunderland et al., Lancet ii: 570, 1989). Wie vorstehend erwähnt, wurde
gezeigt, dass DHEA, das regelmäßig mit
der Nahrung verabreicht wurde, bei bestimmten Stämmen von Tieren die Langlebigkeit
durch Verzögerung
der Entwicklung einiger Krankheiten erhöht.
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Die
U.S.-Patentschrift Nr. 4,496,556 beschreibt die Verwendung von DHEA
oder seiner Derivate zur Behandlung von Hauttrockenheit durch topische
Verabreichung. Es wurde nur die lokale Wirkung auf die Talgdrüsen beschrieben
und keine systemische Wirkung festgestellt.
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Die
U.S.-Patentschrift Nr. 4,542,129 beschreibt eine topische Zusammensetzung
zur Behandlung trockener Haut bei einem Patienten, umfassend die
Kombination von DHEA und/oder Derivaten, einem keratolytischen Mittel
und einem nicht toxischen dermatologisch verträglichen Hilfsstoff.
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Die
englische Patentschrift Nr. 1246639 beschreibt eine Zubereitung
von Estern von Dehydroepiandrosteron zur Verwendung als Mittel bei
der Behandlung von Post- und Prämenopause,
Tachykardie und Kopfschmerzen.
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Ein
Problem angesichts der Verwendung von DHEA bei Menschen besteht
darin, dass hohe Dosen erforderlich sind, da offenbar ein großer Anteil
der Verbindung in der Leber abgebaut wird, bevor er nach der oralen
Verabreichung den Blutstrom erreicht.
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Es
ist bekannt, dass die Wirksamkeit der Abgabe einiger Arzneimittel
durch die Verwendung bestimmter pharmakologisch inaktiver Derivate
verbessert werden kann, die durch enzymatische oder spontane in
vivo Reaktionen in die aktiven Arzneimittel übergeführt werden (siehe allgemein
H. Bundgaard, Design and application of prodrugs. In A textbook
of Drug Design and Development. Herausgegeben von P. Krogsgaard-Larsen and
H. Bundgaard. Harwood Academic Publishers GmfH, Chur, Switzerland,
1991, S. 113–191).
Beispielsweise beschreiben Druzgala et al., J. Steroid Biochem.
Molec. Biol. 38, 149–154,
1991, Produgs von Glucocorticoiden. Bodor et al. offenbaren in der
U.S.-Patentanmeldung Nr. 4,213,978 und in der deutschen Patentanmeldung,
Veröffentlichungs-Nr.
DE 29 48 733 , die Verwendung
von Thiazolidinderivaten von Progesteron als topische Arzneimittel.
Die perkutane Absorption von Prodrug-Derivaten von Estrogenen und
Progestinen wird von Friend DR in Critical Reviews in Therapeutic
Drug Carrier Systems, Bd. 7(2), S. 149–186, 1990 beschrieben. Informationen über die
perkutane Absorption von Arzneimitteln kann auch gefunden werden
in Skin Permeability (H. Schaefer, A. Zesch und G. Stuttgen, Hrsg.),
Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1982, S. 896.
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Die
niedrig dosierte Estrogentherapie ist derzeit der Standardweg, der
bei periklimakterischen und klimakterischen Frauen zur Linderung
von vasomotorischen Symptomen, Urogenitalatrophie, Osteoporose und anderen
Symptomen und Anzeichen, die mit dem Klimakterium zusammenhängen, verwendet
wird (zur Übersicht
siehe Edman, C. D., Estrogen Replacement Therapy. In: The menopause,
Springer-Verlag, New York (herausgegeben von H. J. Buchsbaum), S.
77–84,
1983). Ausführliche
Informationen über
das Klimakterium und seine Therapie können in den weiteren Kapiteln
dieses Buches gefunden werden. Offenbar stellen solche, auf die
Estrogenersatztherapie beschränkten
Wege, die mit Progestinen zusammenhängen oder nicht, das Gleichgewicht
zwischen Estrogenen und Androgenen nicht mehr her, das naturgemäß durch
die Transformation von DHEA zu seinen aktiven Metaboliten in verschieden
Zielgeweben eintritt.
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Einige
Ester von DHEA in Position 3 sind bereits in der Literatur beschrieben
(Riva et al., J. Org. Chem. 54: 3161–4, 1989; Parish and Chistrakorn,
Synth. Commun. 15: 393–9,
1985; Rom Patent No RO 66924B; Jarosz and Zamojski, Tetrahedron
38: 1453–6,
1982; Heublin et al., Z. Chem. 22: 178, 1982; deutsche Patentanmeldung
Nr.
DE 25 34 911 ; Khaidem
et al., Indian J. Chem. Sect. B, 27B: 850–1, 1988, Pettit et al., J.
Org. Chem. 52: 3573–8,
1987; Hanson and Reese, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: 647–649, 1985);
europäische Patentanmeldung
Nr. 84-105741; Heublein et al., Acta Polym., 35: 673–7, 1984,
Seevers et al., J. Med. Chem, 25: 1500–3, 1982; Yamashita and Kurosawa,
Agric. Biol. Chem, 39: 2243–4,
1975; japanische Patentanmeldung
JP
50005372 ; Pohlmann et al., Mol. Cryst. Liquid Cryst. 13:
243–54,
1971.
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Alkansulfonate
von DHEA sind in J. Pharm. Sci. 73: 1643–5, 1984 als Inhibitoren der
Glucose-6-phosphatdehydrogenasebindungsaktivität beschrieben.
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In
der englischen Patentanmeldung Nr. GB 1246639 und in der südafrikanischen
Patentanmeldung Nr. ZA 6806112 sind DHEA-Ester zur Behandlung von
post- bzw. präklimakterischer
Tachykardie, Kopfschmerzen und Klimateriumsbeschwerden offenbart.
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Leszczynski
et al., in Biochem. Biophys. Acta, 1014: 90–7, 1989; idem: 1083: 18–28, 1991,
haben die Veresterung von DHFA durch Blutplasma und Katz et al.
in der MCF-7-Zelllinie in J. Steroid Biochem, 26: 687–92, 1987
beschrieben.
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DHEA-Ethylcarbonat
wird von Weisz und Agocs in Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 319:
952–3,
1986 beschrieben.
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Einige
Halogenester von DHEA werden von Challis und Heap in J. Chromatogr.
50: 228–238,
1970 und von Pinelly und Nair in J. Chromatogr. 43: 223–228, 1969
beschrieben.
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Obwohl
nahe gelegt wird, dass DHEA an verschiedenen biologischen Funktionen,
wie vorstehend besprochen, beteiligt ist, ist seine pharmazeutische
Verwendung als therapeutisches oder prophylaktisches Mittel bisher
relativ begrenzt. Seine Rolle bei der Verhinderung, Verminderung
oder auch der Umkehr des Fortschreiten bestimmter Erkrankungen wurde
bisher nicht vollständig
verstanden. Die vorliegende Erfindung offenbart nun eine Anzahl
von neuen pharmakologischen Verwendungen von DHEA und von DHEA-S
(oder von Verbindungen, die in vivo in eine von beiden überführbar sind).
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von mindestens einem
Sexualsteroid-Präkursor,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Dehydroepiandrosteron (DHEA), Dehydroepiandrosteron-Sulfat
und Verbindungen, die in vivo in eines der beiden Vorgenannten übergeführt werden,
bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einem Verfahren
zur Verhinderung oder Behandlung von vaginaler Atrophie, Hypogonadismus,
Hautatrophie, Harninkontinenz, Ovarialkarzinom, Uteruskarzinom bereit,
wobei das Verfahren die Verabreichung an einen Patienten des Sexualsteroid-Präkursors
in einer Dosis zur Bereitstellung von Serumspiegeln von DHEA in
dem Patienten von 4 bis 10 μg/l
oder im Falle der Verhinderung von Ovarial- oder Uteruskarzinomen
von 7 bis 13 μg/l
umfasst.
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Sämtliche
Indikationen, die hier als ansprechend auf die Sexualsteroid-Präkursor (DHEA,
DHEA-S und Verbindungen, die in vivo eines von beiden umgewandelt
werden) besprochen sind, können
in bestimmten Fällen
außerdem
auf die Verabreichung von Estrogen und/oder Progestin in Kombination
mit dem Präkursor (mit
Ausnahme der Behandlung bei Männern,
wobei ein Estrogen nicht von Vorteil wäre) ansprechen. Somit sollten
die Kits und pharmazeutischen Zusammensetzungen die Kombination
der vorgenannten Mittel entsprechend der bestimmten Indikation,
für die
sie verwendet werden, und der gewählten Kombinationstherapie
bereitstellen.
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Beispiele
für Verbindungen,
die bei der Erfindung verwendet werden können, umfassen diejenigen der nachstehend
aufgeführten
Formeln, wobei die Substituenten-Definitionen nachstehend aufgeführt sind:
wobei X aus der Gruppe ausgewählt ist,
bestehend aus H,
RCO
2CHR
a– und
R
bSO
2 –,
wobei
R aus der Gruppe ausgewählt
ist, bestehend aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, geradkettigem
oder verzweigtem Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkinyl,
Aryl, Furyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkoxy, geradkettigem
oder verzweigtem Alkenyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Alkinyloxy,
Aryloxy, Furyloxy und den Halogenanalogen der Vorgenannten,
wobei
R
a Wasserstoff oder (C
1-C
6)-Alkyl ist; und
wobei R
b aus
der Gruppe ausgewählt
ist, bestehend aus Hydroxyl (oder Salzen davon), Methyl, Phenyl
und p-Toluyl;
wobei Y eine zweiwertige substituierte oder unsubstituierte
Gruppierung der Formel
ist, wobei (Z ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom ist) und wobei Y und das Kohlenstoffatom, an das
es gebunden ist, zusammen einen geschlossenen gesättigten
fünfgliedrigen
Ring bilden.
wobei R
c aus
der Gruppe ausgewählt
ist, bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem C
3-C
20-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem
C
3-C
20-Alkenyl,
geradkettigem oder verzweigtem C
3-C
20-Alkinyl, Aryl und Halogen-substituierten
Analogen der Vorgenannten.
wobei R
d aus
der Gruppe ausgewählt
ist, bestehend aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, geradkettigem
oder verzweigtem Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkinyl,
Aryl, Furyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkoxy, geradkettigem
oder verzweigtem Alkenyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Alkinyloxy,
Aryloxy, Furyloxy und Halogenanalogen der Vorgenannten;
wobei
R
a Wasserstoff oder (C
1-C
6)-Alkyl ist.
wobei R
3 Hydroxy
oder Sulfat ist,
wobei R
e aus der Gruppe
ausgewählt
ist, bestehend aus Wasserstoff, Benzyl, Aryl, geradkettigem oder
verzweigtem Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkenyl und geradkettigem
oder verzweigtem Alkinyl,
wobei Z Sauerstoff oder Schwefel
ist.
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Für alle Indikationen,
für die
DHEA hier erfindungsgemäß empfohlen
wird, kann selbstverständlich
jeder Sexualsteroid-Präkursor
verwendet werden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus DHEA, DHEA-S
und aus Verbindungen, die in vivo in eines von beiden umgewandelt
werden (z. B. Prodrug-Formen von DHEA und DHEA-S). Alle bewirken
erhöhte
DHEA-Serumspiegel.
Da DHEA-S ein natürlicher
Präkursor von
DHEA ist, kann DHEA-S (sowie Prodrugs für entweder DHEA oder DHEA-S)
anstelle von DHEA für
die verschiedenen hier besprochenen Indikationen unter Verwendung
von DHEA verwendet werden. Das Ergebnis der Verabreichung dieser
Prodrugs oder der Verabreichung von DHEA-S sind wünschenswerterweise
erhöhte
DHEA-Spiegel.
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BESCHREIBUNG
DER FIGUREN
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1 erläutert
die Histologie der Ovarien von intakten Kontrollratten (1A)
und intakten Ratten, die mit DHEA in einer Dosis von 30 mg zweimal
täglich
in einer Lösung
von 50% Ethanol-50% Propylenglycol, aufgebracht auf eine Fläche von
2 cm2 der Rückenhaut, behandelt werden
(1B). 1B zeigt eine deutliche Abnahme
in der Anzahl an tertiären
und sekundären
Follikeln (F) und das Fehlen von corpora lutea (CL); interstitiellen
Zellen (IC). Vergrößerung 250fach.
Zu beachten ist die Atrophie der interstitiellen Drüse in der behandelten
Ratte (1C) im Vergleich mit der intakten
Ratte (1D) bei 500facher Vergrößerung.
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2 erläutert
die Auswirkung auf die vaginale Atrophie einer einmonatigen, dreimonatigen
oder sechsmonatigen Behandlung mit DHEA, verabreicht in einer Dosis
von 30 mg zweimal täglich
in einer Lösung von
50% Ethanol-50% Propylenglycol auf einer Fläche von 2 cm2 der
Rückenhaut
in den ovariektomierten Ratten. Das atrophierte Vaginalepithel ist
1 (2A), 3 (2B) und
6 Monate nach der Kastration (2C) gezeigt.
Die Umkehr der vaginalen Atrophie in Ratten, die mit DHEA behandelt
wurden, ist wie in den 2D, 2E und 2F gezeigt,
die das Vaginalepithel nach DHEA-Behandlung für 1, 3 bzw. 6 Monate erläutern. Vergrößerung 200fach.
Somit zeigte die histopathologische Untersuchung eine Proliferation
und Murifikation des Vaginalepithels und eine Umkehr der vaginalen
Atrophie in mit DHEA behandelten Ratten.
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3 zeigt die Histologie der Haut von männlichen
Ratten nach 3- und 6-monatiger
Behandlung mit DHEA, das durch topische Anwendung auf eine Fläche von
2 × 2
cm auf die Rückenhaut
verabreicht wurde. Leicht bis mäßige Hypertrophie
und Hyperplasie der Talgdrüsen
in der Rückenhaut
(b) und (c)
sowie in der Bauchhaut (e) und (f) von intakten Ratten, die 3 Monate (b) und (e)
und 6 Monate (c) und (f)
behandelt wurden, im Vergleich mit intakten Kontrollen (a) und (d).
Distension der Ausführungsgänge (D).
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4 zeigt die Histologie der Haut von männlichen
Ratten nach 3- und 6-monatiger
Behandlung mit DHEA, das durch topische Anwendung auf eine Fläche von
2 × 2
cm auf die Rückenhaut
verabreicht wurde. Leichte bis mäßige Hyperplasie
der Talgdrüsen
in der Rückenhaut
(b) und (c)
sowie in der Bauchhaut (e) und (f) von kastrierten Ratten, die 3 Monate
(b) und (e)
und 6 Monate (c) und (f)
behandelt wurden. Vergleich mit kastrierten Kontrollen (a) und (d).
Zu beachten ist die Distension der Ausführungsgänge (D) und die Zunahme in
der Anzahl der Azini (A) pro Haarfollikel. Vergrößerung 100-fach.
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5. Wirkung der Behandlung mit DHEA auf
die Rückenhautdermis
(Bereich der topischen Anwendung von DHEA) in männlichen kastrierten Ratten
nach 3 (c) und 6 Monaten (d) und (f).
Kastrierte unbehandelte Ratten wurden als Kontrollen (a), (b) und
(e) verwendet. Erhöhte Dicke und Zellstruktur
der Dermis in den behandelten Ratten (c),
(d) und (f). a, b, c, d: Vergrößerung 100-fach; e, f: Vergrößerung 500-fach.
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Die 3–5, vorstehend, erläutern, dass die topische Anwendung
von DHEA auf der Rückenhaut
zu einer erhöhten
Dicke und Zellstruktur der Dermis führt, eine Wirkung, die Hautatrophie
(ein Zustand der inter alia durch einen Verlust an kollagenem Bindegewebe
gekennzeichnet ist) verhindern oder behandeln sollte. Die Wirkungen
von DHEA sind auch an der Größe der Talgdrüsen sichtbar,
deren Stimulierung durch die androgenen Verbindungen, die von DHEA
als Präkursor
erzeugt werden, angenommen wird.
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Wie
in den 3 und 4 gesehen
werden kann, führt
die topische Anwendung von DHEA (30 mg in 50% Ethanol/50% Propylenglycol)
für 3 oder
6 Monate auf einer Fläche
von 2 × 2
cm auf der Rückenhaut
zu einer leichten bis mäßigen Hypertrophie
und Hyperplasie der Talgdrüsen,
sowohl in den dorsalen als auch ventralen Hautbereichen und ist
somit ein Hinweis auf eine allgemeine Wirkung dieser Behandlung
auf die Haut an. Diese Wirkung wird sowohl in intakten als auch
kastrierten Tieren festgestellt, wo die deutliche Atrophie nach
der Kastration durch die DHEA-Behandlung vollständig verhindert ist. Eine solche
Abnahme in der Größe der Talgdrüsen nach
Kastration kann mit der während
des Alterns auftretenden Atrophie verglichen werden.
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Wie
in 5 erläutert, ist die Wirkung von
DHEA begleitet von einer deutlichen Zunahme in der Dicke und Zellstruktur
der Dermis, sowohl in intakten als auch kastrierten Ratten. Da Kollagen
ein wichtiger Bestandteil der Hautdermis ist, sind die vorliegenden
Daten ein Hinweis darauf, dass die Korrektur der Hautatrophie, zumindest
teilweise, durch eine erhöhte
Bildung von kollagenem Gewebe erreicht werden könnte.
-
Die
Erfindung wird in der folgenden nicht einschränkenden Beschreibung der bevorzugten
Ausführungsformen
weiter erläutert.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Zur
Wahl der Patienten, die von den hier beschriebenen Behandlungen
profitieren könnten,
können die
Serumspiegel von DHEA und seinen Metaboliten, wie von Belanger et
al., in Steroid Formation, Degradation und Action in Peripheral,
Normal und Neoplastic Tissues (H Bradlow, L Castagnetta, S d'Aquino, L Gogliotti,
Hrsg.) Ann. N.Y. Acad. Sci. 586: 93–100, 1990; Haning et al.,
J. Clin. Endocrinol. Metab. 72: 1088, 1991 beschrieben, gemessen
werden. Siehe auch Labrie et al., Endocrinology 123, 1412–1417, 1988.
Die Serum-IGF-1-Spiegel können
wie beschrieben (Furianetto et al., J. Clin. Invest. 60: 648, 1977)
gemessen werden. Erfindungsgemäß werden
nach Bestimmen des DHEA-Mangels DHEA oder seine Analoge vorzugsweise
in einer Dosis verabreicht, die ausreicht, um Serum-DHEA-Konzentration
zwischen 4 und 10 μg/l,
insbesondere zwischen 4 und 7 μg/l
zu bewirken und aufrecht zu erhalten. Höhere Konzentrationen sind bei
bestimmten Indikationen, wie nachstehend besprochen, wünschenswert.
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Bei
einigen bevorzugten Ausführungsformen
liegt die Serumkonzentration zwischen 5 und 7 oder zwischen 6 und
7 μg/l.
Für die
Zwecke der Verhinderung von Ovarial- oder Uteruskarzinomen ist allerdings
eine Konzentration bis zu 13 μg/l
(z. B. zwischen 7 und 13) bevorzugt. Die bevorzugten, hier besprochenen
Dosierungen können
entsprechend erhöht
werden, um diese höheren
Serumkonzentrationen zu erreichen, z. B. um einen Faktor von etwa
30%, mit Variationen für
die individuelle Patientenreaktion, wie durch den überwachenden
klinischen Arzt aufgezeichnet. Wird DHEA durch die bevorzugte perkutane
oder transmukosale Technik verabreicht, wird festgestellt, dass
DHEA sehr wirksam in das Blut, unter Erhöhung des Serumspiegels, absorbiert
wird. Wenn beispielsweise eine Glaxal-Creme, die eine Glaxal-Basis
als Träger
(erhältlich
von der Firma Glaxal Canada Limited) und 10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung
an DHEA enthält,
zweimal täglich
auf eine 100-cm2-Fläche des Abdominalbereichs in
einer Menge aufgebracht wird, die 100 mg Wirkstoff (z. B. DHEA)
bereitstellt, wird ein typischer Patient wahrscheinlich mit einer
Erhöhung
der Serum-DHEA-Konzentration
von etwa 0,7 μg/l
pro 50 kg Körpergewicht
reagieren. Die abgegebene Dosis kann auf die bekannten Weisen durch Änderung
der Stelle, auf die die Lotion oder die Salbe aufgebracht wird,
durch Änderung
der Größe des Flächenbereichs,
der damit versorgt wird, durch Änderung
der Konzentration des Wirkstoffs oder durch Änderung des Trägers erhöht oder
erniedrigt werden. Beispielsweise erhöht normalerweise eine Erhöhung des Flächenbereichs
die Dosis des Wirkstoffs, der abgegeben wird, wenn die Konzentration
des Wirkstoffs konstant bleibt. Auf die gleiche Weise erhöht sich
die abgegebene Dosis mit erhöhter
Konzentration des Wirkstoffs in der Abgabebasis und erniedrigt sich
mit abnehmender Konzentration. Die in den Blutstrom abgegebene Dosis
schwankt ebenfalls auf die bekannte Weise bezüglich der Körperregion, in der das transdermale
Penetrationssystem auf die Haut aufgebracht wird. Die Änderung
des Trägers
kann die abgegebene Dosis ebenfalls in den bekannten Wegen ändern. Vorzugsweise
wird die Serum-DHEA-Konzentration
vor Beginn der Behandlung gemessen, und es wird eine Dosis gewählt, um
die Serum-DHEA-Konzentration schnell auf den bevorzugten Zielbereich
zwischen 4 und 10 μg/l
oder 7 bis 13 μg/l
für die
höheren
Dosisindikationen, die vorstehend besprochen wurden, anzuheben.
Anschließend
wird der Patient sowohl symptomatologisch als auch anhand der DHEA-Konzentration überwacht,
um sicherzustellen, dass das gewünschte
Serum-Zielkonzentration und eine symptomatische Linderung erhalten
worden sind. Anschließend
wird DHEA im Kreislauf auf einer konstanten Konzentration gehalten.
Für eine
typische postklimakterische Patientin entspricht diese Dosis beispielsweise
der Anwendung von 400 mg des aktiven Präkursors als Teil einer 10%igen
Zusammensetzung in Glaxal auf eine Fläche von 400 cm2 des
Abdomen 2 Mal täglich
pro 50 kg Körpergewicht.
Wird die orale Verabreichung gewählt,
sollten 800 mg 2 Mal täglich
pro kg Körpergewicht
verabreicht werden.
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Erfindungsgemäß sind DHEA,
DHEA-S und/oder Verbindungen, die in vivo in eines davon übergeführt werden,
bei der Behandlung und/oder Verhinderung der vaginalen Atrophie,
Atrophie der Haut, Hypogonadismus, Harninkontinenz, Ovarial- oder
Uteruskarzinomen geeignet.
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Die
vaginale Atrophie wird oft durch Dyspareunie und Vaginalinfektionen
indiziert. Vaginale Atrophie und Hypogonadismus werden auf den gut
bekannten Wegen charakterisiert. Bezüglich der oben angegebenen Krankheiten,
siehe beispielsweise Korenman, Standley G, Sexual Dysfunctions in
Williams Textbook of Endocrinology (Jean D. Wilson und Daniel W.
Foster, Hrsg.), WB Saunders Co. Philadelphia, S. 1033–1048, 1992.
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Der
Verlust von Kollagen- oder Bindegewebe in der Haut geht oft mit
der Alterung, insbesondere bei Personen über 50 Jahren, einher. Er kann
sich durch Faltenbildung der Haut und/oder eine geringe Elastizität bemerkbar
machen.
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Die
vorliegende Erfindung kann bei der Verhinderung von Ovarial- oder
Endometriumkarzinomen hilfreich sein.
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Der
normale Bereich des Körpergewichts
ist der Fachwelt gut bekannt, während
Cholesterin und Lipoproteine durch Standardtechniken routinemäßig gemessen
werden (Nestler et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 66: 57–61, 1988,
als Literaturgrundlagen).
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Der
Hautzustand kann durch Sichtinspektion, Palpation und, mit erhöhter Präzision,
durch Stanzbiopsy und histologische Standarduntersuchung bewertet
werden.
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Der
Anmelder hat unlängst
gefunden, dass DHEA relativ zu Estrogenen bevorzugt in Androgene übergeführt wird.
Somit kann dieses Prohormon verwendet werden, um die Brustzellen-Proliferation
in erwünschter Weise
herabzusetzen. Androgene üben
in der Tat über
zwei Mechanismen inhibitorische Wirkungen auf die Brustzellen-Proliferation
aus, nämlich über eine
direkte inhibitorische Wirkung in den Brustzellen und eine inhibitorische
Wirkung auf die Gonadotropinsekretion auf hypothalamischem-hypophysärem Niveau,
was somit zu einer verminderten Ovarialaktivität führt (z. B. weniger Estrogensekretion
und somit weniger Estrogen-induziertes Brustzellenwachstum).
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Zusätzlich zu
seiner günstigen
Wirkung auf die Brustzellen setzt die DHEA-induzierte Abnahme in der Gonadotropinsekretion
die Ovarialaktivität
herab (1) und sollte somit dazu beitragen,
Ovarial- sowie Uteruskarzinome zu verhindern. Die erhöhte Gonadotropinsekretion,
die der Menopause vorangeht, wird somit durch eine DHEA-Verabreichung
verbessert. Erfindungsgemäß kann DHEA
darum prophylaktisch gegen die Entwicklung von Ovarial- oder Uteruskarzinomen
bei Patientinnen mit einem hohen Risiko für diese Krebsarten geeignet
sein, wenn die Empfängnisverhütung nicht
das primäre
Ziel ist.
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Bei
den bevorzugten Ausführungsformen
ist DHEA geeignet, wenn es in einer Dosis verabreicht wird, die
ausreicht, um im Wesentlichen die normale Serumkonzentration für junge
Erwachsene, etwa 4–10 μg/l, oder
bei einigen Ausführungsformen
4–7 μg/l, z. B.
5 bis 7 oder 6 bis 7 μg/l,
aufrecht zu erhalten. Dieses sind erwünschte Konzentrationen für die DHEA-responsiven
Indikationen, die hier besprochen werden, mit Ausnahme der Verhinderung
von Ovarial- und Uteruskarzinomen, wo bei einigen Ausführungsformen
die bevorzugte Dosis auf bis zu 13 μg/l, wie in Verbindung mit diesen
speziellen Indikationen besprochen, erhöht werden könnte, um die LH-Sekretion durch
die Hypophysenhinterlappen weiter zu hemmen.
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Der
bei der Erfindung verwendete Sexualsteroid-Präkursor kann mit oder ohne zusätzlichen
Träger oder
Verdünnungsmittel über den
oralen Weg verabreicht werden, erfordert allerdings einen zusätzlichen
Träger
oder ein zusätzliches
Verdünnungsmittel
bei Verabreichung über
den bevorzugten perkutanen oder transmukosalen Weg. In einer pharmazeutischen
Zusammensetzung zur oralen Verabreichung ist DHEA oder ein anderer
Präkursor
vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 5 und 98 Gew.-%, relativ
zum Gesamtgewicht der Zusammensetzung, mehr bevorzugt zwischen 50
und 98%, insbesondere zwischen 80 und 98% vorhanden. Wenn Estrogen,
wie Estradiol, vorhanden ist, beträgt seine Konzentration vorzugsweise
0,04 bis 0,4 Gew.-%. Ein einziger Präkursor, wie DHEA, kann der
einzige Wirkstoff sein oder alternativ können eine Vielzahl von Präkursoren
und/oder ihre Analoge verwendet werden (z. B. eine Kombination von
DHEA und DHEA-S oder eine Kombination von zwei oder mehreren Verbindungen,
die in vivo in DHEA oder DHEA-S übergeführt werden
oder eine Kombination von DHEA und einem oder mehreren Analogen
davon, die in vivo in DHEA übergeführt werden,
etc. Wo eine Kombination verwendet wird, sollte die Gesamtdosis
der Summe sämtlicher Präkursoren
dem Dosisbereich entsprechen, der vorstehend für allein verwendetes DHEA angegeben
ist, mit einer entsprechenden Einstellung für die verschiedenen Molekulargewichte
der DHEA-Analoge, wie DHEA-Ester, und ihre Umwandlungsrate in DHEA.
Wenn ein DHEA-Ester anstelle von DHEA verwendet wird, sollte somit
die Dosis um ein entsprechendes Vielfaches zu dem Verhältnis des
Molekulargewichts des DHEA-Esters zu dem Molekulargewicht von DHEA
erhöht
werden. Der Blutspiegel von DHEA ist das letzte Kriterium für eine entsprechende
Dosierung, das die individuelle Schwankung bei Absorption und Metabolismus berücksichtig.
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Vorzugsweise überwacht
der begleitende klinische Arzt insbesondere zu Beginn der Behandlung
eine individuelle Gesamtreaktion des Patienten und die Serumspiegel
sowohl von Estrogen als auch DHEA (im Vergleich zu den bevorzugten
vorstehend besprochenen Konzentrationen) und die Gesamtreaktion
des Patienten auf die Behandlung, wobei die Dosen, wenn notwendig,
eingestellt werden, wo der Metabolismus eines gegebenen Patienten
oder die Reaktion auf die Behandlung atypisch ist. Eine Möglichkeit
würde darin
bestehen, mit der Behandlung von DHEA oder seinem(en) Analogen allein
zu beginnen und das Estrogen nur zuzusetzen, wenn die Estrogen-Blutspiegel
zu niedrig bleiben. Viele Patienten können nur mit den erfindungsgemäßen Präkursoren
ohne zusätzliches
Estrogen behandelt werden.
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Die
Behandlung ist zur unbestimmten Fortsetzung geeignet. Mit Ausnahme
der vorstehend besprochenen höheren
Dosisindikationen wird erwartet, dass die DHEA-Behandlung einfach
die DHEA-Konzentrationen innerhalb eines Bereiches hält, der
demjenigen entspricht, der natürlicherweise
bei Frauen vor der Menopause (Serumkonzentration zwischen 4 und
10 μg/l)
oder natürlicherweise
bei jungen erwachsenen Männern
(Serumkonzentration zwischen 4 und 10 μg/l) auftritt. Demnach wird
erwartet, dass unerwünschte
Nebenwirkungen auf Grund einer lang anhaltenden DHEA-Behandlung
entweder minimal oder nicht existent sind. Die Vermeidung von Nebenwirkungen
aufgrund verzögerter
Estrogen-Verwendung kann auf bereits aus der Technik bekannten Wegen
erreicht werden, beispielsweise durch intermittierende (oder bei
einigen Ausführungsformen
kontinuierliche) Verabreichung eines Progestins (z. B. Medroxyprogesteronacetat)
in einer täglichen
oralen Dosis von 2 bis 10 mg.
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Um
die Kombinationstherapie für
eine hier besprochene Indikation zu erleichtern, betrachtet die
Erfindung Verwendungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die
sowohl das Estrogen als auch die zweite aktive Verbindung (den Präkursor)
in einer einzigen Zusammensetzung zur gleichzeitigen Verabreichung
umfassen. Die Zusammensetzung kann zur Verabreichung auf jede traditionelle
Weise, einschließlich
jedoch nicht begrenzt auf die orale Verabreichung, subkutane oder
intramuskuläre
Injektion, geeignet sein. Bei anderen Ausführungsformen ist die Erfindung
in einem Kit brauchbar, wobei das Kit das Estrogen und die zweite Verbindung
(ein Präkursor/Präkursoren)
in getrennten Behältern
einschließt.
Zusätzlich
zu anderen Verabreichungsweisen können die zweite Verbindung
sowie das Estrogen auch transdermal, wie nachstehend ausführlicher
besprochen, verabreicht werden. Somit kann das Kit entsprechende
Materialien zur transdermalen Verabreichung, z. B. Salben, Lotionen,
Gele, Cremes, Langzeitpflaster und dergleichen, einschließen. Die
gleiche Strategie gilt für
Progestin. Wie vorstehend angemerkt, sind Estrogene in Kombinationstherapien,
die hier männliche
Patienten einschließen,
ungünstig.
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Die
Anmelder haben gefunden, dass DHEA bei der Behandlung und/oder Verhinderung
der vaginalen Atrophie, Hautatrophie, Uteruskarzinomen, Vaginakarzinomen,
Harninkontinenz und Hypogonadismus Brauchbarkeit besitzt und das
Gesamtgleichgewicht von zirkulierenden Sexualsteroiden, einschließlich Estrogenen
und Androgenen, verbessert. Es wird angenommen, dass in der bisherigen
Technik noch nicht vorgeschlagen wurde, dass diese Zustände auf
eine DHEA-Behandlung ansprechen. Es wird angenommen, dass DHEA,
DHEA-S oder eine Verbindung, die in vivo in eines von beiden umgewandelt
wird, bei der Behandlung von einer dieser Störungen brauchbar sein kann.
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Die
Stand-der-Technik-Verfahren zur systemischen Verabreichung von DHEA
haben eine orale Verabreichung und die Injektion eingeschlossen.
Da DHEA-Behandlungen
oft von längerer
und unbestimmter Dauer sind, ist eine wiederholte Abgabe durch Injektion
sehr unzweckmäßig. Die
orale Verabreichung hat sich allerdings als relativ ineffizient
erwiesen, da oral verabreichtes DHEA zuerst in die Leber übergeht,
wo ein großer
Prozentsatz von ihm durch lokalen Abbau am Eintritt in den allgemeinen
Blutkreislauf gehindert wird.
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Wir
haben neuerdings festgestellt, dass DHEA sowohl von Männern als
auch Frauen nach Aufbringen auf die Haut oder Mukosa (z. B. Bukkal-,
Vaginal- oder Rektalmukosa) systemisch sehr wirksam absorbiert wird.
Wir haben gefunden, dass therapeutisch wirksame Dosen von DHEA auf
perkutanem oder transmukosalem Weg verabreicht werden können und
somit die Primärpassage
des Steroids durch die Leber als Ergebnis der oralen Verabreichung
und weiterhin Schmerzen und Unannehmlichkeiten bei der Verabreichung
von DHEA durch die Injektion vermieden werden.
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Demnach
kann die vorliegende Erfindung Abgabesysteme zur Verabreichung von
DHEA, DHEA-S und analogen Verbindungen, die in vivo in eines von
beiden umgewandelt werden, über
die Haut oder Schleimhaut verwenden. Von diesen Systemen wird angenommen,
dass sie wirksamer sind als die orale Verabreichung, da die Leber
umgangen wird. Diese Systeme sind auch deutlich weniger schmerzhaft
und zweckmäßiger als
Injektionen.
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Wenn
DHEA, DHEA-S oder analoge Verbindungen, die in vivo in DHEA oder
DHEA-S umgewandelt werden, zur transdermalen Penetration formuliert
werden, kann eines von einer Anzahl von technisch anerkannten transdenmalen
Penetrationssystemen angewandt werden. Beispielsweise kann DHEA
als Teil einer Salbe, Lotion, eines Gels oder einer Creme zum Einreiben
auf die Haut eines Patienten hergestellt werden. Der Wirkstoff ist
vorzugsweise von 7 bis 20 Gew.-% relativ zu dem Gesamtgewicht der
pharmazeutischen Zusammensetzung, mehr bevorzugt zwischen 8 und
12 Gew.-% vorhanden. Alternativ kann der Wirkstoff in einem transdermalen
Pflaster mit aus der Technik bekannten Strukturen angeordnet sein,
beispielsweise Strukturen wie sie in der E.P.-Patentschrift Nr.
0279982 ausgeführt
sind.
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Bei
der Formulierung als Salbe, Lotion, Gel oder Creme oder dergleichen
wird die aktive Verbindung mit einem geeigneten Träger vermischt,
der mit der menschlichen Haut oder Schleimhaut kompatibel ist, der die
transdermale Penetration der Verbindung über die Haut oder Schleimhaut
beschleunigt. Geeignete Träger sind
aus der Technik bekannt und umfassen Klucel HF und Glaxal-Basis,
sind jedoch nicht darauf beschränkt. Einige
sind im Handel erhältlich,
z. B. Glaxal-Basis, das von der Firma Glaxal Canada Limited Company
erhältlich
ist. Weitere geeignete Hilfsstoffe können bei Koller und Buri, S.
T. P. Pharma 3(2), 115–124,
1987 gefunden werden. Der Träger
ist vorzugsweise ein Träger,
in dem der(die) Wirkstoff(e) bei Umgebungstemperatur in der Konzentration
des verwendeten Wirkstoffs löslich
ist(sind). Der Träger
sollte eine ausreichende Viskosität besitzen, um den Präkursor auf
einem lokalen Bereich der Haut oder Schleimhaut, auf den die Zusammensetzung
aufgebracht worden ist, ohne zu verlaufen oder zu verdampfen für eine Zeitdauer
zu halten, die ausreicht, um eine nennenswerte Penetration des Präkursors
durch den lokalen Haut- oder Mukosabereich und in den Blutstrom,
wo es eine messbare und erwünschte
Zunahme in der Serum-DHEA-Konzentration
herbeiführt,
zu ermöglichen.
Der Träger
ist typischerweise ein Gemisch von mehreren Bestandteilen, z. B.
von pharmazeutisch verträglichen
Lösungsmitteln
und einem Verdickungsmittel. Ein Gemisch von organischen und anorganischen
Lösungsmitteln
kann die hydrophile und lipophile Löslichkeit unterstützen, z.
B. Wasser und ein Alkohol, wie Methanol.
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Wünschenswerterweise
ist der Träger
einer, der bei Formulierung als 10% DHEA und 90% Träger (Gew.-%)
und bei zweimal täglicher
Anwendung in einer Menge, die 100 ml DHEA bereitstellt, auf den
Abdominalbereich, die Serumkonzentration von DHEA in einem typischen
Patienten um mindestens 0,35 μg/l
pro 50 kg Körpergewicht
erhöht.
Wie zuvor erwähnt,
stellt eine Glaxal-Basis
bei Verwendung als Träger
unter diesen Bedingungen eine Erhöhung der Serum-DHEA-Konzentration
von etwa 0,7 μg/l
pro 50 kg Körpergewicht bereit.
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Der
Träger
kann auch verschiedene Hilfsstoffe einschließen, die allgemein in Salben
und Lotionen verwendet werden und in der kosmetischen und medizinischen
Technik gut bekannt sind. Beispielsweise können Duftstoffe, Antioxidantien,
Parfüme,
Geliermittel, Verdickungsmittel, wie Carboxymethylcellulose, oberflächenaktive
Mittel, Stabilisatoren, Erweichungsmittel, Farbmittel und andere ähnliche
Mittel vorhanden sein. Bei Verwendung zur Behandlung systemischer
Erkrankungen sollte die Aufbringstelle auf der Haut geändert werden, um
eine lokale Überschuss-Konzentration von
Steroiden und eine mögliche Überstimulation
der Haut und der Talgdrüsen
durch androgene Metaboliten von DHEA zu vermeiden.
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Der
Präkursor
kann in einigen Fällen
auch auf oralem Weg verabreicht werden und kann mit herkömmlichen,
pharmazeutischen Hilfsstoffen, z. B. sprühgetrockneter Laktose und Magnesiumstearate,
zu Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung in Konzentrationen,
die eine leichte Dosierung im Bereich von 0,25 bis 2,5 g/Tag pro
50 kg Körpergewicht
bereitstellen, formuliert werden.
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Der
Wirkstoff kann durch Vermischen mit den festen pulverisierten Trägersubstanzen,
wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat oder Dicalciumphosphat, und Bindemitteln,
wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivate, möglicherweise
auch durch Zugabe von Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Carbowachs
oder Polyethylenglycol in Tabletten- oder Drageekerne eingearbeitet
werden. Natürlich
können im
Falle der oralen Verabreichungsformen geschmacksverbessernde Substanzen
zugesetzt werden.
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Als
weitere Formen können
Stopfkapseln, z. B. aus Hartgelatine, sowie geschlossene Weichgelatinekapseln,
die einen Weichmacher oder Plastifizierer, z. B. Glycerin, umfassen,
verwendet werden. Die Stopfkapseln enthalten die aktive Substanz
vorzugsweise in Granulatform, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen,
wie Laktose, Saccharose, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke oder
Amylopectin, Cellulosederivate oder hochdisperse Kieselsäuren. In
Weichgelatinekapseln ist die aktive Substanz vorzugsweise in geeigneten
Flüssigkeiten,
wie Pflanzenöle
oder flüssige
Polyethylenglycole, gelöst
oder suspendiert.
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Die
Konzentration des Wirkstoffs in der Salbe, der Creme, dem Gel oder
Lotion beträgt
typischerweise etwa 7 bis 20%, vorzugsweise zwischen 8 und 12% und
vorzugsweise 10% (gewichtsbezogen, relativ zum Gesamtgewicht der
Lotion, der Creme, des Gels oder der Salbe). Innerhalb der bevorzugten
Bereiche lässt
sich durch höhere
Konzentrationen eine geeignete Dosis erreichen, während die
Lotion, Salbe, das Gel oder die Creme auf eine kleinere Hautfläche aufgetragen
wird, als es mit niedrigeren Konzentrationen möglich wäre, und sie lassen bei der
Wahl der Körperteile,
auf die die Salbe oder Lotion aufgebracht, wird mehr Freiheit. Es ist
beispielsweise in der Technik gut bekannt, dass eine Verbindung,
die zur transdermalen Penetration in der Lage ist, normalerweise
an einigen Punkten wirksamer als an anderen in den Körper eindringt.
Beispielsweise ist die Penetration am Unterarm sehr wirksam und
auf den Handflächen
wesentlich weniger wirksam.
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Die
Lotion, die Salbe, das Gel oder die Creme sollte sorgfältig in
die Haut eingerieben werden, so dass praktisch kein Überschuss
mehr sichtbar ist, und die Haut sollte in diesem Bereich nicht abgewaschen
werden, bis der größte Teil
der transdermalen Penetration erfolgt ist, vorzugsweise in mindestens
15 min und mehr bevorzugt mindestens 30 min.
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Ein
Transdermalpflaster kann zur Abgabe des Präkursors nach bekannten Techniken
verwendet werden. Er wird typischerweise für eine viel längere Zeit,
z. B. 1 bis 4 Tage, angewandt, allerdings kontaktiert der Wirkstoff
einen kleineren Flächenbereich,
was eine langsamere und konstante Abgabe des Wirkstoffs erlaubt.
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Eine
Reihe von transdermalen Arzneimittelabgabesystemen, die bereits
entwickelt wurden und in Gebrauch sind, ist zur Abgabe des erfindungsgemäßen Wirkstoffs
geeignet. Die Freisetzungsgeschwindigkeit wird typischerweise durch
eine Matrixdiffusion oder durch Passage des Wirkstoffes durch eine
Kontrollmembran kontrolliert.
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Die
mechanischen Aspekte der transdermalen Vorrichtungen sind aus der
Technik gut bekannt und sind beispielsweise in den U.S.-Patentschriften
5,162,037; 5,154,922; 5,135,480; 4,666,441; 4,624,665; 3,742,951;
3,797,444; 4,568,343; 5,064,654; 5,071,644; 5,071,657 erklärt, deren
Offenbarungen durch Bezugnahme eingeschlossen sind. Einen zusätzlichen
Hintergrund liefert die europäische
Patentschrift 0279982 und die britische Patentanmeldung 2185187
bereitgestellt.
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Die
Vorrichtung kann eine der allgemeinen aus der Technik bekannten
Typen sein, einschließlich
einer Klebematrix und transdermalen Reservoirtyp-Abgabevorrichtungen. Die Vorrichtung
kann Arzneimittel enthaltende Matrices umfassen, in die Fasern eingeschlossen
sind, die den Wirkstoff und/oder Träger absorbieren. In einer Reservoirtyp-Vorrichtung
kann das Reservoir durch eine polymere Membran definiert sein, die
für Träger und
Wirkstoff undurchlässig
ist.
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In
einer transdermalen Vorrichtung hält die Vorrichtung an sich
den Wirkstoff mit der gewünschten
lokalen Hautoberfläche
in Kontakt. Bei einer solchen Vorrichtung ist die Viskosität des Trägers für den Wirkstoff von
geringerer Bedeutung als bei einer Creme oder einem Gel. Ein Lösungsmittelsystem
für eine
transdermale Vorrichtung kann beispielsweise Oleinsäure, lineares
Alkohollactat und Dipropylenglycol oder andere aus der Technik bekannte
Lösungsmittelsysteme
einschließen.
Der Wirkstoff kann in dem Träger
gelöst
oder suspendiert sein.
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Zur
Befestigung auf der Haut kann ein Transdermalpflaster auf einem
chirurgischen Klebeband mit einem in die Mitte gestanzten Loch fixiert
sein. Der Klebstoff ist vorzugsweise mit einer Schutzabdeckung bedeckt,
um ihn bis zum Gebrauch zu schützen.
Ein typisches Material, das zum Schutz geeignet ist, umfasst Polyethylen
und Polyethylen-beschichtetes Papier und ist zur leichten Entfernung
vorzugsweise Silikon beschichtet. Zum Aufbringen der Vorrichtung
wird die Schutzabdeckung einfach abgezogen und der Klebstoff an der
Haut des Patienten befestigt. Die U.S.-Patentschrift Nr. 5,135,480,
Bannon et al., deren Offenbarung hier durch Bezugnahme eingeschlossen
ist, beschreibt eine alternative Vorrichtung mit einem nicht klebenden
Mittel zur Befestigung der Vorrichtung an der Haut.
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Mit
der Ausnahme der vorstehend angegebenen, höheren Dosierungsindikationen
ist die Ziel-Serumkonzentration von DHEA zur erfindungsgemäßen Behandlung
von Haut-Degenerierung, vaginaler Atrophie, Harninkontinenz, Uteruskarzinomen,
Ovarialkarzinomen oder Hypogonadismus vergleichbar, ohne Rücksicht darauf,
ob ein Sexualsteroid-Präkursor
verwendet wird (an sich oder in Kombination mit Estrogen und/oder Progestin).
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Es
wird dargelegt, dass die Dosierung von DHEA, DHEA-S oder einem hier
besprochenen Analogen alle mit einer Serum-Zielkonzentration von
DHEA korreliert werden können,
da sie alle in vivo, entweder direkt oder indirekt, in DHEA umgewandelt
werden.
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Das
zur perkutanen oder transmukusalen Anwendung verwendete DHEA kann
in Form des freien Alkohols oder von einem oder mehreren seiner
Derivate, z. B. Valerat-, Benzoat-, Acetat-, Enanthat- und Fettsäureesterderivate,
vorliegen.
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Die
Abgabe von DHEA oder von seinen Analogen über die Haut ist ein verträglicher,
bequemer und nicht invasiver Weg der Verabreichung einer solchen
Verbindung. Er vermeidet auch eine Magen-Darm-Reizung und den Abbau
der Verbindung und toxikologische Probleme aufgrund der Erstpassage
durch die Leber vor dem Erreichen der allgemeinen Zirkulation.
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Ein
Verfahren zur Verhinderung oder Hemmung des Wachstums von Brust-
und Endometrium-Karzinomzellen ist die Aktivierung des Androgenrezeptors
mit einer wirksamen Verbindung mit Affinität für die Rezeptorstelle, derart,
dass sie bei niedrigen Konzentrationen an den Androgenrezeptor bindet,
ohne nennenswertes Aktivieren anderer Klassen von Steroidrezeptoren,
die mit potentiellen Nebenwirkungen zusammen hängen.
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Da
DHEA eine natürliche
Quelle von Androgen ist (Labrie, Mol. Cell. Endocrinol. 78: C113–C118, 1991)
und die Sekretion dieser Verbindung während des Alterns deutlich
abnimmt, sollte sein Ersatz möglichst wenig
unerwünschte
Nebenwirkungen haben.
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Die
perkutane oder transmukusale Abgabe von DHEA stellt somit ein neues
Verfahren zur Verhinderung und Therapie von Krankheiten bereit,
die auf die Wirkung des Androgenrezeptors ansprechen, z. B. Endometriumkarzinome,
Ovarialkarzinome, Uteruskarzinome, Harninkontinenz und Hypogonadismus.
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Die
Erfindung ist auch für
viele Krankheiten brauchbar, bei denen die Aktivierung des Estrogenrezeptors
günstige
Wirkungen besitzt, insbesondere bei vaginaler Atrophie.
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BEISPIELE
FÜR EINIGE
BEVORZUGTE DERIVATE
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Derivate
von DHEA oder DHEA-S, die sich erwartungsgemäß in vivo in DHEA oder DHEA-S
umwandeln, können
auf den folgenden Wegen hergestellt werden:
- – Veresterung
der 3β-Funktion
zu einem Ester, der durch Esterase gespalten werden kann (die Spaltung erzeugt
keine toxischen Substanzen) und Umwandlung der 17-Ketogruppe zu
Oxazolidin oder Thiazoliodinen, die im Körper instabil sind und einen
natürlichen
Präkursor
regenerieren.
- – Bildung
eines α-Acyloxyalkylethers
in der 3β-Position,
der durch Esterase zu einem instabilen Hemiacetal gespalten werden
kann. Die Zersetzung dieses Hemiacetals regeneriert den natürlichen
Präkursor.
- – Ohne
Modifizierung der 3β-Funktion,
Umwandlung der 17-Ketogruppe zu Oxazolidin oder Thiazoliodine, die
im Körper
instabil sind und DHEA oder DHEA-S regenerieren.
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Die
nachstehend offenbarten Verbindungen wandeln sich erwartungsgemäß in vivo
in Dehydroepiandrosteron (DHEA) oder Dehydroepiandrosteron-Sulfat
DHEA-S um,
wobei R
3 Hydroxy
oder Sulfat ist;
wobei R
e aus der Gruppe
ausgewählt
ist, bestehend aus Wasserstoff, Benzyl, Aryl, geradkettigem oder
verzweigtem Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkenyl und geradkettigem
oder verzweigtem Alkinyl;
wobei Z Sauerstoff oder Schwefel
ist.
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Einige
DHEA-Derivate, die lipophiler sind als DHEA selbst, können im
Hautfett gespeichert werden und DHEA zweckmäßigerweise langsam während der
Zeit abgeben.
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Bei
einigen bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Funktion
an Position 3 ein Ester von Schwefelsäure (oder Salze davon), Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Buttersäure, Decansäure, Önanthsäure, Furonsäure, Heptansäure, Isocapronsäure, Undecansäure, Undecylensäure, Palmitinsäure, Phenylpropionsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Valeriansäure, Kohlensäure (vorzugsweise
Ethylcarbonat oder Benzylcarbonat).
-
Bei
einigen bevorzugten Verbindungen ist DHEA (oder DHEA-S) mit einem
17-Substituenten
der folgenden Formel modifiziert:
wobei R''' aus der Gruppe ausgewählt ist,
bestehend aus Wasserstoff, Benzyl, geradkettigem oder verzweigtem
Alkyl und geradkettigem oder verzweigtem Alkenyl.
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Bestimmte
bevorzugte 3β-Esterderivate
von DHEA sind nachstehend aufgeführt:
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-
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Einige
weitere bevorzugte DHEA-Derivate sind nachstehend aufgeführt
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Die
entsprechenden 17-substituierten Analoge von DHEA-S können ebenfalls
verwendet werden.
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SYNTHESEBEISPIELE
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Beispiel 1
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3β-Formyloxy-5-androsten-17-on
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Unter
Befolgung der von Ringold (H. J. Ringold, et al., J. Am. Chem. Soc.
78, 816, 1956) beschriebenen Vorgehensweisen wird Dehydroepiandrosteron
(2,88 g, 10 mmol), gelöst
in 85% Ameisensäure
(100 ml), 1 h bei 60°C,
erwärmt.
Nach dem Abkühlen
wird das Gemisch in Eiswasser gegossen, und nach 16 h werden die
Kristalle abfiltriert und in vacuo getrocknet.
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Beispiel 2
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3β-Acetoxy-5-androsten-17-on
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Dehydroepiandrosteron
(2,88 g, 10 mmol) wird in einem Gemisch (100 ml) von Acetanhydrid
und Pyridin (1 : 1 Vol./Vol.) gelöst und bei Raumtemperatur 16
h stehen gelassen. Anschließend
wird das Gemisch vorsichtig in Eiswasser gegossen, und nach 16 h
werden die Kristalle abfiltriert und in vacuo getrocknet.
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Beispiel 3
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Dehydroepiandrosteron-3β-undecanoat
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Eine
Lösung
von Undecanoylchlorid (10,2 g, 50 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde einem Gemisch von 5-Androsten-3β-ol-17-on
(11,53 g, 40 mmol), Et3N (14 ml, 100 mmol)
und Dimethylaminopyridin (0,6 g, 5 mmol) in CH2Cl2 (150 ml) bei 5°C zugesetzt. Nach der Zugabe
wurde das Gemisch über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die CH2Cl2-Schicht
wurde nacheinander mit Wasser, 2 N HCl (zweimal), 5% K2CO3 (zweimal), Salzlösung gewaschen und getrocknet.
Die Entfernung des Lösungsmittels
ergab das Rohprodukt, das aus einem Gemisch von n-Hexan : Benzol
unter Erhalt des reinen Produkts umkristallisiert wurde (13,66 g;
75%), Schmelzpunkt 84–85°C; 1H-NMR (CDCl3); δ 0,83–0,86 (m,
6H, C18-CH3 und
CH3); 1,03 (s, 3H, C19-CH3); 4,58–4,61
(m, 1H, C3-H); 5,37 (d, 1H, Vinyl, J = 4,89
Hz). 13C-NMR (CDCl3) δ: 220,90,
179,25, 139,99, 121,78, 73,38, 51,69, 50,14, 47,49, 38,12, 36,94,
36,72, 35,81, 34,68, 31,87, 31,47, 31,42, 30,76, 29,53, 29,44, 29,27, 29,23,
29,09, 27,73, 25,03, 22,66, 21,86, 20,31, 19,33, 14,09, 13,53.
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Beispiel 4
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3β-Acyloxy-5-androsten-17-on
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Die
obigen Ester in der 3β-Position
von Dehydroepiandrosteron werden wie folgt hergestellt:
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Dehydroepiandrosteron
(10 mmol) wird in Pyridin (50 ml) gelöst und einer Lösung von
Acylchlorid (hergestellt aus der entsprechenden Säure und
Oxalylchlorid) in dem gleichen Lösungsmittel
(50 ml) zugesetzt. Sodann wird Dimethylaminopyridin (10%) zugegeben,
und das Gemisch wird 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird
das Gemisch vorsichtig in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Phase wird mit verdünnter HCl, Wasser, gesättigtem
Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter Erhalt
des Esters zur Trockene eingedampft.
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Beispiel 5
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3β-Benzyloxycarbonyloxy-5-androsten-17-on
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Einer
gerührten
Lösung
von Dehydroepiandrosteron (2,88 g, 10 mmol) in Methylenchlorid (100
ml) wird während
eines Zeitraums von 30 min, unter Befolgung des bekannten Verfahrens
(F. Reber und T. Reichstein, Helv. Chim. Acta, 28, 1164, 1945),
Benzylchlorformiat zugetropft. Nach 3 h Rühren wird das Gemisch mit Wasser
gewaschen und zur Trockene eingedampft. Anschließend wird der Rückstand
in Aceton gelöst
und in Eiswasser ausgefällt.
Nach 16 h werden die Kristalle abfiltriert und in vacuo getrocknet.
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Beispiel 6
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3β-Ethoxyoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on
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Die
gleiche Verfahrensweise, wie in Beispiel 5 beschrieben, mit der
Ausnahme, dass Ethylchlorformiat anstelle von Benzylchlorformiat
verwendet wird.
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Beispiel 7
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3β-Hydroxy-5-androsten-17-spiro-2'-(1',3'-thiazolidin-4'-ethylcarboxylat)
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Unter
Befolgung der von Djerassi (C. Djerassi, N. Crossley und M. A. Kielczewski,
J. Org. Chem. 27, 1112, 1962) beschriebenen Vorgehensweise wird
Dehydroepiandrosteron (2,88 g, 10 mmol) in wasserfreiem Ethanol
gelöst,
Natriumacetat und anschließend
L-Cysteinethylesterhydrochlorid (18 g, 100 mmol) werden zugesetzt,
und das Gemisch wird über
Nacht unter einer Argonatmosphäre
erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft.
Zur Ausfällung
von überschüssigem L-Cysteinethylesterhydrochlorid
wird Methylenchlorid zugesetzt. Die Lösung wird dann filtriert, und
das Filtrat wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird unter Erhalt von Kristallen
mit Ethanol verrieben.
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Beispiel 8
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3β-Hydroxy-5-androsten-17-spiro-2'-(1',3'-thiazolidin-4'-benzylcarboxylat)
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Die
gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschrieben mit der Ausnahme,
dass L-Cysteinbenzylesterhydrochlorid anstelle von L-Cysteinethylesterhydrochlorid
verwendet wird.
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Beispiel 9
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3β-Hydroxy-5-androsten-17-spiro-2'-(1',3'-thiazolidin-4'-alkylcarboxylat)
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Die
gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschrieben, mit der Ausnahme,
dass verschiedene L-Cysteinalkylesterhydrochloride (z. B. L- Cysteinhexylesterhydrochlorid)
anstelle von L-Cysteinethylesterhydrochlorid verwendet werden.
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Beispiel 10
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3β-Hydroxy-5-androsten-17-spiro-2'-(1',3'-oxazolidin-4'-ethylcarboxylat)
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Die
gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschrieben wird verwendet,
mit der Ausnahme, dass das Oxazolidinderivat unter Verwendung von
Serinethylesterhydrochlorid anstelle von L-Cysteinethylesterhydrochlorid
hergestellt wird.
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Beispiel 11
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3β-Hydroxy-5-androsten-17-spiro-2'-(1',3'-oxazolidin-4'-benzylcarboxylat)
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Die
gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 10 beschrieben, mit der
Ausnahme, dass Serinbenzylesterhydrochlorid anstelle von Serinethylesterhydrochlorid
verwendet wird.
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Beispiel 12
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3β-Hydroxy-5-androsten-17-spiro-2'-(1',3'-oxazolidin-4'-alkylcarboxylat)
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Die
gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 10 beschrieben, mit der
Ausnahme, dass verschiedene Serinalkylesterhydrochloride (z. B.
Serinhexylesterhydrochlorid) anstelle von Serinethylesterhydrochlorid
verwendet werden.
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Beispiel 13
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3β-Hydroxymethoxy-5-androsten-17-on-acetat
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Einer
Lösung
von Dehydroepiandrosteron (2,88 g, 10 mmol) in THF (100 ml) wird
Natriumhydrid (11 mmol, 60% in Öl)
bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre zugesetzt. Nach Reaktion
des gesamten Natriumhydrids wird Chlormethylacetat (hergestellt
aus Acetylchlorid und Formaldehyd (oder einem Derivat), unter Verwendung
von ZnCl2 als Katalysator) zugesetzt, und
das Gemisch wird einige Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird
das Gemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wird
die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert
und unter Erhalt der gewünschten
Verbindung zur Trockene eingedampft.
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BEISPIELE
FÜR PHARMAZEUTISCHE
ZUSAMMENSETZUNGEN
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DHEA(oder
seine Analogen)-Formulierungen können
auf der Haut oder einem anderen Epithelgewebe für eine Zeitdauer angewandt
werden, die ausreicht, um eine ausreichende Penetration der Verbindung
zur systemischen oder topischen Wirkung, wie gewünscht, zu ermöglichen.
Die Zusammensetzung kann als Gel, Creme, Salbe, Lotion oder dergleichen
angewandt werden oder kann die Verwendung eines Abgabesystems, wie
in den U.S.-Patentschriften Nrn. 3,742,951; 3,797,494 oder 4,568,343
beschrieben, umfassen. Vorrichtungen, wie in den U.S.-Patentschriften
Nrn. 5,064,654; 5,071,644 oder 5,071,657 beschrieben, können ebenfalls zur
leichteren Steroidabsorption angewandt werden.
-
Alle
pharmazeutischen Zusammensetzungen können entsprechende, aus der
Technik bekannte Konservierungsmittel enthalten.
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Die
folgenden nicht einschränkenden
Beispiele beschreiben die Herstellung einer typischen Creme, Lotion,
Gel bzw. Salbe. Zusätzlich
zu diesen Hilfsstoffen kann ein Fachmann zur Anpassung an spezifische dermatologische
Bedürfnisse
andere Hilfsstoffe wählen.
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Beispiel 14
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Eine
typische Lotion enthält
(Gew./Gew.) 10% DHEA, 15% Propylenglycol und 70% Ethanol und 5% Wasser.
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Beispiel 15
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Ein
typisches Gel enthält
(Gew./Gew.) 10% DHEA, 5% Propylenglycol, 0,2% Carbomer 940 (erhältlich als
Carbopol 940® von
B. F. Goodrich), 40% Wasser, 0,2% Triethanolamin, 2% PPG-12-Buteh-16
(erhältlich als
Ucon®-Fluid
50 von Union Carbide), 1% Hydroxypropyl und 41,6% Ethanol (95% Ethanol-5%
Wasser).
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Beispiel 16
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Eine
typische Salbe enthält
(Gew./Gew.) 10% DHEA, 13% Propylenglycol, 74% Petrolatum, 2,9% Glycerinmonostearat
und 0,1% Polylparaben.
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Beispiel 17
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Eine
typische Creme enthält
(Gew./Gew.) 10% DHEA, 0,2% Propylparaben, 5% Lanolinöl, 7,5%
Sesamöl,
5% Cetylalkohol, 2% Glycerylmonostearat, 1% Triethanolamin, 5% Propylenglycol,
0,1% Carbomer 940® und 64,2% Wasser.
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In
jedem der vorgenannten Beispiele 14–17 kann ein Progestin und/oder
ein Estrogen zugesetzt werden. Beispielsweise können 0,005 bis 0,02% 17β-Estradiol und/oder
0,2 bis 2,0% Medroxyprogesteronacetat mit den entsprechenden Verminderungen
an Wasser oder Ethanol oder Petrolatum zugesetzt werden. Die DHEA-Permeabilität kann durch
verschiedene Techniken verstärkt
werden, um die verwendete Dosis zu vermindern. Verfahren und Zusammensetzungen
zur Verstärkung
der Permeabilität
einer aktiven Verbindung können
beispielsweise in den U.S.-Patentschriften Nrn. 5,051,260; 4,006,218;
3,551,554; 3,472,931; 4,568,343; 3,989,816 und 4,405,616 gefunden
werden.