DE69434515T2

DE69434515T2 - Formulierungen mit kontrollierte Abgabe überzogen mit wässrigen Dispersionen von Ethylcellulose

Info

Publication number: DE69434515T2
Application number: DE69434515T
Authority: DE
Inventors: Benjamin New York Oshlack; Mark Chasin; Jr. Frank New York Pedi
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1993-06-23
Filing date: 1994-06-14
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2014-06-15
Also published as: ATE409024T1; EP0630646A1; EP1475085A1; JP2006188539A; ATE221375T1; EP1504758A2; EP1477162B1; DK1477162T3; EP1504757A3; PT630646E; AU4368797A; FI943022A; JP4505059B2; ATE306909T1; AU6484694A; SI1419766T1; ES2180552T3; FI121620B; EP2018852A1; DK0630646T3

Description

Erfindungshintergrund
Ein wesentlicher Aspekt der Herstellung, der aufsichtlichen Prüfung und der Zulassung von allen Arzneiformen betrifft deren Stabilität über längere Zeiträume. Die bezüglich einer einzelnen Arzneiform erhaltenen Stabilitätsdaten beeinflussen direkt deren Lagerzeit. Die Stabilität einer pharmazeutischen Arzneiform ist verknüpft mit der Beibehaltung ihrer physikalischen, chemischen, mikrobiologischen, therapeutischen und toxikologischen Eigenschaften bei der Lagerung, d.h. im einzelnen Behälter und einer Umgebung. Die Erfordernisse für Stabilitätsstudien werden z.B. durch die guten Herstellungspraktiken (GMPs), die U. S. P., wie auch der Zulassungserfordernisse des Landes, wo die Zulassung zur Vermarktung einer Arzneiform beantragt wird, abgedeckt. In den Vereinigten Staaten kann zur Beantragung eines Tests und der möglicherweisen Vermarktung eines Wirkstoffs oder einer Wirkstoffformulierung der Weg über eine New Drug Application (NDA), eine Abbreviated New Drug Application (ANDA) oder eine Investigational New Drug Application (IND) durchgeführt werden.
Die in nachhaltig freisetzenden Arzneimittelformulierungen verwendeten Wirkstoffe zeigen oft besondere Probleme bezüglich ihrer physikalischen Stabilität während der Lagerung. Beispielsweise die in solchen Formulierungen verwendeten Wachse sind dafür bekannt, bei längerem Lagern physikalischen Veränderungen zu unterliegen, so dass zum Zeitpunkt der Herstellung Vorkehrungen getroffen werden, um diese zu stabilisieren oder um zu verhindern, dass die Veränderung auftritt. Von Fetten und wachsartigen Materialien ist bekannt, dass sie wenn sie in gereinigtem Zustand verwendet werden, in instabilen Formen kristallisieren, was nicht vorhersagbare Veränderungen bei den Verfügbarkeitsraten während der Stabilitätsprüfung zum Zeitpunkt der Herstellung und während einer späteren Lagerung führt.
Es ist bekannt, dass bestimmte Strategien angewendet werden können, um in vielen Fällen stabilisierte, kontrolliert freisetzende Formulierungen zu erhalten, wie etwa sicherstellen, dass die einzelnen Wirkstoffe in einer stabilen Form vorliegen, bevor sie in das Produkt eingebaut werden, und das die Verarbeitung diesen Zustand nicht verändert, die Instabilität durch Einschluss von zusätzlichen Additiven verzögert, und die einzelnen Wirkstoffe der Arzneiform dazu bringt, einen stabilen Zustand zu erreichen, bevor das Produkt letztendlich fertig gestellt wird.
Ebenfalls bekannt ist, dass der Feuchtigkeitsgehalt des Produkts die Stabilität des Produktes ebenso beeinflussen kann. Veränderungen im Hydrierungsgrad eines Polymerfilms wie etwa bei den Ethylcellulosen kann die Geschwindigkeit der Wasserpermeation und der Wirkstoffverfügbarkeit verändern. Auch von Bindemitteln wie etwa Akazie ist bekannt, dass sie weniger löslich sind, wenn sie Feuchtigkeit und Wärme ausgesetzt werden. Der Feuchtigkeitsgehalt eines Produkts kann jedoch ziemlich erfolgreich durch Steuerungen in dem Verarbeitungsverfahren und eine gute Verpackung des Produktes kontrolliert werden.
Hydrophobe Polymere wie etwa bestimmte Cellulosederivate, Zein, Acrylharze, Wachse, höhere aliphatische Alkohole sowie Polymilchsäuren und Polyglycolsäuren werden im Stand der Technik verwendet, um kontrolliert freisetzende Arzneiformen zu entwickeln. Verfahren zu Verwendung dieser Polymere zur Entwicklung kontrolliert freisetzender Arzneiformen wie etwa Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Kügelchen, Perlen und Mikrokügelchen beinhalten das Überziehen der einzelnen Dosierungseinheiten mit diesen hydrophoben Polymeren. Im Stand der Technik ist bekannt, dass diese hydrophoben Beschichtungen entweder aus einer Lösung, einer Suspension oder trocken aufgebracht werden können. Da die meisten dieser Polymere eine geringe Löslichkeit in Wasser aufweisen, werden sie üblicherweise durch Auflösen des Polymers in einem organischen Lösungsmittel und Aufsprühen der Lösung auf die einzelnen Arzneiformen (wie etwa Perlen oder Tabletten) und Abdampfen des Lösungsmittels aufgetragen.
Wässrige Dispersionen von hydrophoben Polymeren werden im Stand der Technik verwendet, um pharmazeutische Arzneiformen aus ästhetischen Gründen zu beschichten, wie etwa beim Filmbeschichten von Tabletten oder Kügelchen oder für die Geschmacksmaskierung. Diese Arzneiformen werden jedoch für die schnell freisetzende Verabreichung des in der Arzneiform enthaltenen aktiven Wirkstoffs verwendet.
Die Verwendung organischer Lösungsmittel bei der Herstellung von hydrophoben Beschichtungen wird aufgrund der inhärenten Probleme bezüglich Entflammbarkeit, Karzinogenität, Umweltbedenken und Sicherheit im allgemeinen als unerwünscht angesehen. Es wurde im Stand der Stand der Technik jedoch als sehr wünschenswert angesehen, eine kontrolliert freisetzende Beschichtung zur Verfügung zu stellen, die von wässrigen Dispersionen eines hydrophoben Materials, wie etwa Ethylcellulose abgeleitet ist.
Obwohl viele Formulierungen experimentiell hergestellt wurden, die auf einer hydrophoben Beschichtung basieren, die von einer wässrigen Dispersion abgeleitet ist, um eine kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffes zu gewährleisten, haben sich diese Formulierungen bis heute leider aufgrund von Stabilitätsproblemen nicht als kommerziell verwendbar erwiesen. Wässrige Polymerdispersionen wurden verwendet, um stabile kontrolliert freisetzende Arzneiformen zu erzeugen, dies war jedoch nur mittels anderer Verfahren wie etwa Einbau dieser Dispersionen in die Matrix der Arzneiform möglich, anstelle der Verwendung einer Beschichtung aus der wässrigen Polymerdispersion, um retardierende Eigenschaften zu erhalten.
Beim Beschichten unter Verwendung wässriger Polymerdispersionen, um ein erwünschtes Freisetzungsprofil des aktiven Wirkstoffs/der aktiven Wirkstoffe über mehrere Stunden oder länger zu erhalten, ist es im Stand der Technik bekannt, dass das Auflösungs-Freisetzungsprofil sich durch Alterung verändert, z.B. wenn das fertig gestellte beschichtete Produkt über einen bestimmten Zeitraum gelagert wird, während dessen es an erhöhte Temperatur und/oder Feuchtigkeit oberhalb von Umgebungsbedingungen ausgesetzt sein kann. Dieses Problem wird beispielsweise von Dressman et al., Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 18 (1991), Seiten 654–655, Controlled Release Society, Inc. beschrieben, der berichtete, dass Phenylpropanolamin-HCl Pellets, beschichtet mit einem auf Ethylcellulose basierendem Film nur bei Raumtemperatur unter Umgebungsfeuchtebedingungen stabil sind. Munday et al., Durg Devel. and Indus. Phar. 17 (15) 2135–2143 (1991) berichtete ähnlich, dass filmbeschichtete Theophyllin Minitabletten, filmbeschichtet mit Ethylcellulose und PEG (2:1) und Ethylcellulose mit Eudragit L (2:1) die Auflösung nach Lagerung unter Belastungsbedingungen erschweren, wobei gesagt wird, dass der Grad der Verlangsamung der Freisetzung direkt proportional zur Temperatur ist, wohingegen der Effekt der relativen Feuchte (RF) sich als nicht signifikant erwies. Munday et al. schlossen daraus, dass die verringerte Freisetzungsgeschwindigkeit mit der Verlangsamung der Geschwindigkeit der molekularen Diffusion des Wirkstoffs durch das polymere Beschichtungsmaterial zusammenhängt, und meinten, dass diese Veränderung mit signifikanten Veränderungen der Permeabilität des Polymers zusammenhängt, die während der experimentellen Lagerung auftrat.
Es ist bekannt, dass dieses Instabilitätsproblem existiert, wenn Polymere aus einer Lösung mit organischem Lösungsmittel aufgetragen werden.
Aufgaben und Zusammenfassung der Erfindung
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung gemäß Anspruch 1 eine kontrolliert freisetzende Tablette zur Verfügung zu stellen, welche ein festes Substrat enthaltend einen Wirkstoff, aus der Gruppe bestehend aus Hydromorphon, Oxycodone, Dihydrocodein, Codein, Dihydromorphin, Morphin, Buprenorphin oder einem Salz dieser oder Mischungen dieser, und beschichtet mit einer wässrigen Dispersion eines hydrophoben Polymers, z.B. Alkylcellulose oder Acrylpolymere.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine kontrolliert freisetzende Formulierung zur Verfügung zu stellen, die eine Vielzahl von inerten Perlen (Kügelchen, engl. „beads") umfasst, die eine wirksame Menge eines Wirkstoffes umfassen, wobei die Perlen mit einer wässrigen Dispersion eines hydrophoben Polymers beschichtet sind und eine reproduzierbare stabile Auflösung gewährleisten, trotz der Aussetzung an beschleunigte Lagerungsbedingungen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer kontrolliert freisetzenden Tablette zur Verfügung zu stellen, umfassend ein Substrat, enthaltend einen Wirkstoff und ein freisetzungsmodifizierendes Mittel, beschichtet mit einer wässrigen Dispersion eines hydrophoben Polymers, so dass sich ein stabiles Auflösungsprofil des Wirkstoffes ergibt, wenn dieser in einer Anwendungsumgebung platziert wird, trotz der Aussetzung an beschleunigte Lagerungsbedingungen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine kontrolliert freisetzende Formulierung zur Verfügung zu stellen, die ein Substrat umfasst, enthaltend einen Wirkstoff und einen freisetzungsmodifizierendes Mittel, beschichtet mit einer wässrigen Dispersion eines hydrophoben Polymers, so dass sich ein stabiles Auflösungsprofil des Wirkstoffes ergibt, wenn dieser in einer Anwendungsumgebung platziert wird, sogar nach der Lagerung über einen Zeitraum, in dem die beschichtete Formulierung an Lagerungsbedingungen bezüglich Temperatur und/oder Feuchtigkeit ausgesetzt sein kann, die oberhalb von Umgebungsbedingungen liegen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine kontrolliert freisetzende Formulierung zur Verfügung zu stellen, wobei die kontrollierte Freisetzung durch ein freisetzungsmodifizierendes Mittel und/oder eine Beschichtung auf der Formulierung aus einer wässrigen Dispersion eines hydrophoben Polymers wie etwa Ethylcellulose bewirkt wird, wobei die Beschichtung eine stabile Auflösung des Wirkstoffes der in der Formulierung enthalten ist, gewährleistet, trotz der Aussetzung an beschleunigte Lagerungsbedingungen, so dass die Auflösung von einer Regierungs-Zulassungsbehörde wie etwa der US-FDA für Zwecke der Vergabe eines Verfallsdatums als akzeptabel angesehen wird.
Die oben genannten Aufgaben und andere werden durch die vorliegende Erfindung gelöst, wie sie in den Ansprüchen definiert wird.
In einigen Ausführungsformen wird bei einer Temperatur größer als die Glasübergangstemperatur der wässerigen Dispersion der plastifizierten Ethylcellulose und einer relativen Feuchte von etwa 60% bis etwa 100% ausgehärtet, um zu bewirken, dass eine Ethylcelluloseteilchen in der Beschichtung verschmelzen und stufenweise die Freisetzung des Wirkstoffes verlangsamen wenn sie an eine Umgebungsflüssigkeit ausgesetzt werden, bis ein Endpunkt erreicht wird, an dem das ausgehärtete beschichtete Substrat, wenn es einer in vitro Auflösung unterzogen wird, den Wirkstoff in Mengen freisetzt, die zu keinem Zeitpunkt entlang der Auflösungskurve um mehr als etwa 20% der Gesamtmenge des freigesetzten Wirkstoffes variieren, verglichen mit der in vitro Auflösung des beschichteten Substrats vor der Aushärtung.
In wiederum anderen Ausführungsformen der Erfindung gewährleistet die ausgehärtete Formulierung eine stabilisierte Auflösung des Wirkstoffes, die nach der Aussetzung an beschleunigte Lagerungsbedingungen unverändert bleibt, wobei die stabilisierte Auflösung von der United States Food & Drug Administration zum Zwecke der Angabe von Verfallsdaten für diese Formulierung als angemessen angesehen wird.
Andere Ausführungsformen der Erfindung betreffen kontrolliert freisetzende Arzneimittelformulierungen umfassend ein Substrat beschichtet mit einer wirksamen Menge einer wässrigen Dispersion von Ethylcellulose, um eine kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffes zu erhalten, wobei die Formulierung nach der Aussetzung an beschleunigte Lagerungsbedingungen von mindestens einen Monat bei 40°C/75% RF eine Menge des therapeutisch wirksamen Stoffes freisetzt, die zu jedem gegebenen Auflösungszeitpunkt um nicht mehr als etwa 20% der freigesetzten Gesamtmenge des therapeutisch wirksamen Stoffes variiert, verglichen mit der in vitro Auflösung, die vor der Lagerung durchgeführt wird.
In anderen Ausführungsformen gewährleistet das beschichtete Substrat bei in vitro Auflösungstests nach der Aussetzung an beschleunigte Lagerungsbedingungen eine Bandbreite, die zu jedem Zeitpunkt nicht breiter ist als etwa 20%, verglichen mit dem Auflösungsprofil vor der Aussetzung an beschleunigte Lagerungsbedingungen.
Andere Ausführungsformen betreffen eine feste kontrolliert freisetzende orale Arzneiform, umfassend ein Substrat enthaltend einen systemisch wirksamen therapeutischen Stoff in einer ausreichenden Menge, um einen therapeutischen Effekt zu erzielen, wenn die Formulierung oral verabreicht wird. Das Substrat ist mit einer wässrigen Dispersion aus plastifizierter Ethylcellulose überzogen und gehärtet für einen ausreichenden Zeitraum bei einer Temperatur, die höher ist als die Glasübergangstemperatur der wässrigen Dispersion aus plastifizierter Ethylcellulose, und bei einer RF von etwa 60% bis etwa 100%, um eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes zu erhalten, die, gemessen nach der USP Basket Methode bei 100 Upm in 900 ml wässrigem Puffer bei einem pH zwischen 1,6 und 7,2 bei 37°, im Bereich von etwa 5 bis etwa 42,5 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach einer Stunde, etwa 15 bis etwa 66 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach zwei Stunden, von etwa 17 bis etwa 75 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach vier Stunden, und von etwa 20 bis etwa 90 Gew.-%. freigesetztem Wirkstoff nach acht Stunden liegt, wobei das beschichtete Substrat gehärtet wird, um die individuellen Ethylcellulosepartikel in der Beschichtung/dem Überzug zum Zusammenfließen zu bringen und die Freisetzung des Wirkstoffes bei Aussetzung an ein Umgebungsfluid schrittweise zu verlangsamen, bis ein Endpunkt erreicht ist, bei welchem die Freisetzungsgeschwindigkeit (z.B. in-vitro-Auflösung), die nach dem Aussetzen des beschichteten Substrates beschleunigten Lagerungsbedingungen von 37°C und 80% relativer Feuchte für drei Monate stabil ist, bei Vergleich mit der Freisetzungsgeschwindigkeit, die unmittelbar nach dem Härten erhalten wird. Die Darreichungsform gewährleistet vorzugsweise einen therapeutischen Effekt für etwa 24 Stunden. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Darreichungsform.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Erhalten einer kontrolliert freisetzenden Formulierung eines Wirkstoffes, umfassend erstellen eines festen Substrates, umfassend einen Wirkstoff, Beschichten des Substrates mit einer ausreichenden Menge an wässriger Dispersion von plastifizierter Ethylcellulose, um eine vorbestimmte, kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes zu erhalten, wenn das beschichtete Substrat einem Umgebungsfluid ausgesetzt wird, und Härten des beschichteten Substrates bei einer Temperatur, die größer ist als die Glasübergangstemperatur der wässrigen Dispersion der plastifizierten Ethylcellulose, bei einer RF von etwa 60% bis etwa 100% bis ein Härtungsendpunkt erreicht ist, bei welchem das beschichtete Substrat eine stabilisierte Auflösung des Wirkstoffes gewährleistet, welche nach Aussetzen an beschleunigte Lagerungsbedingungen unverändert ist. Der Endpunkt wird zum Beispiel festgestellt durch Vergleichen des Auflösungsprofils der Formulierung unmittelbar nach dem Härten mit dem Auflösungsprofil der Formulierung nach dem Aussetzen an beschleunigte Lagerungsbedingungen, z.B. drei Monate bei einer Temperatur von 37°C und relativer Feuchte von 80%.
Die oralen festen Arzneiformen der vorliegenden Erfindung gewährleisten einen erwünschten therapeutischen Effekt über etwa 24 Stunden.
Die vorliegende Erfindung gewährleistet viele Vorzüge gegenüber den Beschichtungen des Standes der Technik, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, die Vermeidung von organischen Lösungsmitteln, die inhärente Sicherheitsbedenken aufweisen (Entflammbarkeit, Karzinogenität, Umweltbedenken, Sicherheit im allgemeinen), und verlängerte Stabilität, die zu einer verlängerten Halbwertszeit und einem späteren Verfallsdatum führen können.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die folgenden Zeichnungen veranschaulichen die Ausführungsformen der Erfindung und sind nicht dazu gedacht den Schutzumfang der Erfindung, wie durch die Ansprüche abgedeckt, zu beschränken.
A ist ein SEM einer pharmazeutischen Perle beschichtet mit einer kontrolliert freisetzenden Beschichtung vor der Aushärtung;
B ist ein SEM der beschichteten Perle wie in A gezeigt nach dem Aushärten;
1 ist eine graphische Darstellung der Auflösungsstabilitäts-Ergebnisse erhalten in Vergleichsbeispiel 1;
2 ist eine graphische Darstellung der Auflösungsstabilitäts-Ergebnisse des Vergleichsbeispiels 1A;
3 ist eine graphische Darstellung der Auflösungsstabilitäts-Ergebnisse von Vergleichsbeispiel 1B;
4 ist eine graphische Darstellung der Auflösungsstabilitäts-Ergebnisse des Vergleichsbeispiels 1C;
5 ist eine graphische Darstellung der Auflösungsstabilitäts-Ergebnisse des Vergleichsbeispiels 1, und vergleicht die unter verschiedenen Bedingungen erhaltenen Auflösungsprofile;
6 ist eine graphische Darstellung der anfänglichen Auflösungsprofile, erhalten unter verschiedenen Aushärtungsbedingungen;
7 ist eine graphische Darstellung der für Vergleichsbeispiel 18A;
8 ist eine graphische Darstellung der für Vergleichsbeispiel 18 erhaltenen Ergebnisse;
9 ist eine graphische Darstellung der für Vergleichsbeispiel 19 erhaltenen Ergebnisse;
10 ist eine graphische Darstellung der für Beispiel 21 erhaltenen Ergebnisse;
11 ist eine graphische Darstellung, welche die in vitro Freisetzung der Beispiele 22 und 23 mit einer kommerziell erhältlichen Referenz (MS Contin) vergleicht;
12 ist eine ist eine graphische Darstellung der für die kontrolliert freisetzende Formulierung der Beispiele 22 und 23 erhaltenen Blutspiegel gegenüber einer kommerziell erhältlichen Referenz (MS Contin);
13 ist eine graphische Darstellung der Blutspiegel, die erhalten werden, wenn zwei 30 mg Kapseln des Beispiels 23 verabreicht werden, im Vergleich zu einer 30 mg MS Contin Tablette;
14 ist ist eine graphische Darstellung, welche die in vitro Freisetzung der Beispiele 23 und 24 mit MS Contin vergleicht;
15 ist eine graphische Darstellung der Blutspiegel, erhalten für die Beispiele 23 und 24 gegenüber MS Contin; und
16 ist eine graphische Darstellung der Blutspiegel, die erhalten werden, wenn zwei 30 mg Kapseln des Beispiels 24 gleichzeitig verabreicht werden, im Vergleich zu einer 30 mg MS Contin Tablette.
Detaillierte Beschreibung
Die wässrige Dispersion von hydrophoben Polymeren wie sie als Beschichtungen in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können dazu verwendet werden Substrate wie etwa Tabletten, Sphäroide (Kügelchen oder Perlen), Mikrokügelchen, Saaten, Pellets, Ionenaustauschharzperlen, und andere multipartikuläre Systeme zu beschichten, um eine erwünschte kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes zu erhalten. Gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Granulate, Kügelchen oder Pellets etc. können in einer Kapsel oder in jeder anderen geeigneten Dosierungsform vorliegen. Die Tabletten der vorliegenden Erfindung können jede geeignete Form, wie etwa rund, oval, bikonkav, hemispherisch, jede polygonale Form wie etwa quadratisch, rechteckig und pentagonal und dergleichen aufweisen.
Um eine kontrollierte freisetzende Formulierung zu erhalten, ist es üblicherweise notwendig, das Substrat, welches den Wirkstoff umfasst, mit einer ausreichenden Menge der wässrigen Dispersion von hydrophobem Polymer, z.B. Ethylcellulose, und einem die Freisetzung modifizierenden Porenbildner zu überziehen, um ein Gewichtszunahmeniveau von etwa 2 bis etwa 25% zu erhalten. Obwohl der Überzug geringer oder mehr sein kann, abhängig von den physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffes und der erwünschten Freisetzungsgeschwindigkeit, dem Einschluss eines Weichmachers in der wässrigen Dispersion und der Art und Weise des Einbaus dieses Weichmachers, wie hier beispielhaft genannt.
Die ausgehärteten beschichteten Substrate der vorliegenden Erfindung gewährleisten ein stabiles Auflösungsprofil (z.B. die Freisetzung des Wirkstoffes in der Anwendungsumgebung, wenn sie über ausgedehnte Zeiträume bei Raumtemperatur und Umgebungsfeuchte (z.B. Langzeitprüfung (Realzeit)) gelagert werden, und wenn sie unter beschleunigten Lagerungsbedingungen geprüft werden.
Die Begriffe „stabiles Auflösungsprofil" und „Aushärtungsendpunkt" werden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung mit der Bedeutung definiert, dass das ausgehärtete beschichtete Substrat in reproduzierbarer Weise eine Freisetzung des Wirkstoffes gewährleistet, wenn es in eine Anwendungsumgebung platziert wird, die unverändert ist, sogar nach Aussetzung des ausgehärteten beschichteten Subtrats an beschleunigte Lagerungsbedingungen. Fachleute werden verstehen dass „unverändert" bedeutet, dass jede Veränderung in der Freisetzung des Wirkstoffes aus der gehärteten beschichteten Formulierung bezüglich des erwünschten Effektes als nicht signifikant angesehen wird. Für pharmazeutische Formulierungen wird die Stabilität beispielsweise durch eine Zulassungsbehörde wie die Food and Drug Administration (FDA) in den Vereinigten Staaten zum Zweck der Zuordnung eines Verfallsdatums für die Formulierung bestimmt.
Mit dem Begriff „beschleunigte Lagerungsbedingungen" sind z.B. Lagerungsbedingungen bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhter relativer Feuchte gemeint. Vorzugsweise bezieht sich der Begriff „beschleunigte Lagerungsbedingungen" auf Lagerungsbedingungen, denen die fertige Arzneiformulierung zum Zwecke des Erhalts der Zulassungsbescheinigung (z.B. der FDA-Zulassung in den Vereinigten Staaten) und der Zuteilung eines Verfallsdatum unterzogen wird.
Der Begriff „Verfallsdatum" wird für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als das Datum, das den Zeitraum bezeichnet, währenddessen von einem Ansatz des Produktes (z.B. des ausgehärteten beschichteten Substrats) erwartet wird, dass er innerhalb der Spezifikation verbleibt wenn er unter definierten Bedingungen gelagert wird, und nachdem es nicht mehr verwendet werden sollte.
Der Begriff „Bandbreite" wird für Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als der Unterschied der kontrolliert freisetzenden Formulierungen bei in vitro Auflösungsmessungen, wenn das Auflösungsprofil (Kurve) der Formulierung nach Vollendung der Herstellung des beschichteten Produktes (vor der Lagerung) mit dem Auflösungsprofil verglichen wird, das erhalten wird, nachdem das beschichtete Produkt an beschleunigte Lagerungsbedingungen ausgesetzt war, ausgedrückt als die Veränderung in Prozent des freigesetzten Wirkstoffes aus dem beschichteten Produkt an jedem Auflösungszeitpunkt entlang der Auslösungskurven.
Im allgemeinen sind die Länge der Studien und die Lagerungstestbedingungen, wie sie von Zulassungsbehörden wie etwa der FDA für pharmazeutische Formulierungen verlangt werden ausreichend, um Lagerung, Auslieferung und nachfolgende Verwendung abzudecken. Mögliche Lagerungstestbedingungen können in Abhängigkeit von den Besonderheiten des Produktes variieren. Beispielsweise können temperaturempfindliche Wirkstoffsubstanzen unter einer alternativen, niedrigeren Temperatur gelagert werden, die dann als die Langzeittest-Lagerungstemperatur angesehen wird. In solchen Fällen ist es allgemein akzeptiert, dass die beschleunigte Prüfung bei einer Temperatur von mindestens 15°C oberhalb dieser bezeichneten Langzeitlagerungstemperatur ausgeführt werden soll, zusammen mit angemessenen relativen Feuchtebedingungen für diese Temperatur.
Ein allgemein akzeptierter Beschleunigungstest wie er in den FDA-Richtlinien verwendet wird, bezieht sich auf die Lagerung eines Wirkstoffproduktes (z.B. in seinem Behälter und der Verpackung) bei 80% relativer Feuchte (RF) und 37°C (1985iger FDA-Richtlinien). Wenn das Produkt beispielsweise drei Monate unter diesen Bedingungen (chemische Stabilität, Auflösung und physikalische Eigenschaften) aushält, dann wird dem Wirkstoffprodukt z.B. ein zweijähriges Verfallsdatum zugeordnet. Dieser beschleunigte Test wird nun auch bereits als akzeptabel angesehen, wenn er bei 75% RF und 44°C durchgeführt wird (FDA-Richtlinien 1987). Es wurde kürzlich vorgeschlagen dass, Langzeitlagerungstests für pharmazeutische Formulierungen bei 25°C + 2°C und nicht weniger als 60% RF + 5% über einen minimalen Zeitraum von 12 Monaten durchgeführt werden. Es wurde ferner vorgeschlagen, dass beschleunigte Prüfung bei pharmazeutischen Formulierungen bei 40°C + 2°C bei 75% RH ± 5% für einen minimalen Zeitraum von 6 Monaten durchgeführt wird. Alle der oben genannten beschleunigten Prüfungskriterien und andere werden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als Äquivalent angesehen, bezüglich der Bestimmung der Stabiliät und der Bestimmung des Aushärtungsendpunktes.
Der Einschluss einer wirksamen Menge eines Weichmachers in die wässrige Dispersion des hydrophoben Polymers und eines die Freisetzung modifizierenden Porenbildners verbessert die physikalischen Eigenschaften des Films weiter. Beispielsweise ist es notwendig, die Ethylcellulose vor ihrer Verwendung als Beschichtungsmaterial zu plastifizieren, da Ethylcellulose eine relativ hohe Glasübergangstemperatur aufweist und unter normalen Beschichtungsbedingungen keine flexiblen Filme bildet.
Die Plastifizierung der Ethylcellulose kann entweder durch sogenannte „interne Plastifizierung" als auch durch „externe Plastifizierung" bewerkstelligt werden. Die Eignung eines Weichmachers hängt von dessen Affinität oder Solvatisierungskraft für das Polymer ab, sowie von seiner Effektivität in die Polymer-Polymerverknüpfungen einzudringen. Eine derartige Aktivität verleiht die gewünschte Flexibilität durch Verringerung der molekularen Steifigkeit. Im allgemeinen basiert die in einer Beschichtungslösung eingeschlossene Menge eines Weichmachers auf der Konzentration eines Filmbildners, z.B. in den meisten Fällen von etwa 1 bis etwa 50 Gew.-% des Filmbildners. Die Konzentration des Weichmachers kann jedoch nur nach sorgfältigem Experimentieren mit einer einzelnen Beschichtungslösung und dem Auftragungsverfahren gut bestimmt werden.
Ein wichtiger Parameter bei der Bestimmung eines geeigneten Weichmachers für ein Polymer hängt mit der Glasübergangstemperatur (Tg des Polymers) zusammen. Die Glasübergangstemperatur hängt mit der Temperatur oder dem Temperaturbereich zusammen, bei der es eine fundamentale Veränderung der physikalischen Eigenschaften des Polymers gibt. Diese Veränderung spiegelt nicht eine Zustandsänderung wieder, sondern eher eine Veränderung der makromolekularen Mobilität des Polymers.
Unterhalb der Tg ist die Polymerkettenmobilität stark eingeschränkt. Daher wird sich bei einem gegebenen Polymer, wenn das Tg oberhalb von Raumtemperatur liegt, das Polymer wie ein Glas verhalten, hart sein, nicht biegsam und ziemlich spröde, alles Eigenschaften, die bei der Filmbeschichtung relativ beschränkend sein können, da die beschichtete Arzneiform einer bestimmten Menge externer Belastung ausgesetzt sein kann.
Der Einbau geeigneter Weichmacher in die Polymermatrix verringert in effektiver Weise die Tg, so dass die Filme unter Umgebungsbedingungen weicher, biegsamer und oft stärker sind, und daher besser in der Lage, mechanischen Belastungen zu widerstehen.
Andere Aspekte geeigneter Weichmacher umfassen die Fähigkeit des Weichmachers als ein gutes „Quellungsmittel" für die Ethylcellulose zu agieren, sowie die Unlöslichkeit des Weichmachers in Wasser.
Beispiele geeigneter Weichmacher für die hydrophoben Polymere, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind (z.B. Ethylcellulose) umfassen wasserunlösliche Weichmacher wie etwa Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin, obwohl es möglich ist, dass andere wasserunlösliche Weichmacher (wie etwa acetylierte Monoglyceride, Phthalatester, Rhizinusöl, etc.) verwendet werden können. Triethylcitrat ist ein besonders bevorzugter Weichmacher für die wässrigen Dispersionen von Ethylcellulose der vorliegenden Erfindung.
Es wurde ferner herausgefunden, dass der Zusatz einer geringen Menge von Talkum die Tendenz der wässrigen Dispersion zur Verklebung während der Verarbeitung verringert und als Poliermittel wirkt.
In einem kommerziell erhältlichen Produkt, Aquacoat^® (wässrige Dispersion von Ethylcellulose erhältlich von FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.), wird die Ethylcellulose in einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst und anschließend in Wasser emulgiert, in Gegenwart eines Tensids und eines Stabilisators. Nach der Homogenisierung zur Erzeugung von submikrogroßen Tröpfchen, wird das organische Lösungsmittel im Vakuum verdampft, um einen Pseudo-Latex auszubilden. Der Weichmacher wird während der Herstellungsphase nicht in den Pseudo-Latex eingebaut. Deshalb ist es vor der Verwendung dessen als eine Beschichtung notwendig, das Aquacoat^® mit einem geeigneten Weichmacher vor der Verwendung gründlich zu vermischen. Eine andere wässrige Dispersion von Ethylcellulose ist kommerziell erhältlich als Surelease^® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Dieses Produkt wird durch Einbau von Weichmachern in die Dispersion während des Herstellungsprozesses hergestellt. Eine heiße Schmelze eines Polymers, Weichmachers (Dibutylsebacat) und Stabilisators (Ölsäure) wird als homogene Mischung hergestellt, die anschließend in einer alkalischen Lösung verdünnt wird, um eine wässrige Dispersion zu erhalten, die direkt auf Substrate aufgetragen werden kann.
Bezüglich der Handhabung und der Lagerungsbedingungen sagt FMC, dass Aquacoat^® einem Anstieg der Viskosität bei verlängerter Aussetzung an Temperaturen unterhalb von 15°C oder oberhalb von 35°C unterliegt, und dass die Viskosität auf weniger als 100 cps durch Anwendung von Scherung (z.B. mit einem Propellermischer) verringert werden kann. FMC stellt ferner fest, dass ein kontinuierlicher Film durch ein Verfahren gebildet werden kann, das als stufenweises Verschmelzen bekannt ist, wobei die individuellen Latexteilchen miteinander verschmelzen, um einen kontinuierlichen Film aus plastifiziertem Ethylcellulosepolymer zu bilden. Nach diesem Zeitraum sollen die Eigenschaften konstant bleiben. Höhere Beschichtungstemperaturen oder ein Hochtemperatur-„Aushärtungs"-Schritt wird als für den Prozess beschleunigend von FMC angegeben. Wenn der Verschmelzungsprozess nicht vollständig ist, sagt FMC, dass daraus eine Variabilität der Freisetzungsraten folgt.
Die stabilisierten kontrolliert freisetzenden Formulierungen der vorliegenden Erfindung setzen den Wirkstoff langsam frei, z.B. wenn sie in einer Umgebungsflüssigkeit in einer Anwendungsumgebung platziert werden. Mit „Umgebungsflüssigkeit" ist gemeint, dass die Formulierung in einer wässrigen Lösung platziert wird (z.B. für die in vitro Auflösung), in simulierter Magenflüssigkeit (z.B. gemäß der USP Basket Methode (d.h. 37°C, 100 UPM, in der ersten Stunde 700 ml Magenflüssigkeit bei pH 1,2, anschließend Veränderung auf 900 ml bei pH 7,5), oder in gastrointestinaler Flüssigkeit (in vivo).
Das kontrollierte Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Formulierung kann weiter verändert werden, z.B. durch Variieren der Menge des Überzugs mit der wässrigen Dispersion von hydrophobem Polymer, Veränderung der Weise, wie der Weichmacher zu der wässrigen Dispersion des hydrophoben Polymers zugesetzt wird, durch Veränderung der Weichmachermenge relativ zum hydrophoben Polymer, durch den Einschluss zusätzlicher Stoffe oder Bindemittel, durch Veränderung des Herstellungsverfahrens, etc.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die kontrolliert freisetzende Arzneiform pharmazeutisch akzeptable Perlen (z.B. Sphäroide), enthaltend den aktiven Bestandteil und beschichtet mit einer kontrolliert freisetzenden Beschichtung. Der Begriff Sphäroid ist in der Pharmazie bekannt und steht z.B. für ein kugelförmiges Granulat mit einem Durchmesser von zwischen 0,2 mm und 2,5 mm, insbesondere zwischen 0,5 mm und 2 mm. Ein geeignetes kommerziell erhältliches Beispiel solcher Kügelchen sind Nu Pariel 18/20 Perlen.
Eine Vielzahl der ausgehärteten, beschichteten (stabilisierten) kontrolliert freisetzenden Sphäroide können anschließend in einer Gelatinekapsel in einer Menge platziert werden, die ausreicht um eine wirksame kontrollierte freisetzende Dosis zu gewährleisten, wenn sie aufgenommen wird und in Kontakt mit Magenflüssigkeit kommt.
Sphäroide oder Perlen, beschichtet mit einem therapeutischen Wirkstoff werden z.B. durch Auflösen des therapeutischen Wirkstoffes in Wasser und anschließende Aufsprühen der Lösung auf ein Substrat, z.B. Nu Pariel 18/20 Perlen, unter Verwendung eines Wurstereinsatzes hergestellt. Gegebenenfalls werden zusätzliche Stoffe vor der Beschichtung der Perlen auch zugesetzt, um die Bindung des Hydromorphons an die Perlen zu unterstützen, und/oder um die Lösung zu färben, und dergleichen. Beispielsweise kann ein Produkt, das Hydroxypropylmethylcellulose und dergleichen umfasst, mit oder ohne Farbstoff zu der Lösung zugesetzt werden, und die Lösung wird vor ihrer Auftragung auf die Perlen vermischt (zum Beispiel für etwa eine Stunde). Das resultierende beschichtete Substrat, in diesem Beispiel Perlen, können dann gegebenenfalls mit einem Barrierenmittel überzogen werden, um den therapeutisch wirksamen Stoff von der hydrophoben kontrolliert freisetzenden Beschichtung zu trennen. Ein Beispiel eines geeigneten Barrierenstoffes ist eines das Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) umfasst. Es kann jedoch jeder beliebige Filmbildner, der im Stand der Technik bekannt ist, verwendet werden. Es ist bevorzugt, dass der Barrierenstoff die Auflösungsgeschwindigkeit des Endproduktes nicht beeinflusst.
Die (optional) HPMC-geschützten Hydromorphonperlen können anschließend mit einer wässrigen Dispersion des hydrophoben Polymers und des Porenbildners überzogen werden. Die wässrige Dispersion des hydrophoben Polymers umfasst ferner vorzugsweise eine wirksame Menge eines Weichmachers, z.B. Triethylcitrat. Vorformulierte wässrige Dispersionen von Ethylcellulose, wie etwa Aquacoat^® oder Surelease^®, können verwendet werden. Wenn Surelease^® verwendet wird, ist es nicht notwendig, separat einen Weichmacher zuzusetzen.
Die Beschichtungslösungen der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise zusätzlich zu dem Filmbildner, Weichmacher und Lösungsmittelsystem (d.h. Wasser), einen Farbstoff, um gutes Aussehen und Produktunterscheidung zu gewährleisten. Farbe kann der Lösung des therapeutisch wirksamen Stoffes an Stelle von oder zusätzlich zu der wässrigen Dispersion des hydrophoben Polymers zugesetzt werden. Beispielsweise kann Farbe zu Aquacoat^® durch Verwendung von Alkohol- oder Propylenglycolbasierten Farbdispersionen zugesetzt werden, gemahlene Aluminiumfarblacke und Trübungsmittel wie etwa Titandioxid durch Zusetzen von Farbe mit Scherung zu einer wasserlöslichen Polymerlösung und anschließend Verwenden von niedriger Scherung zu dem plastifizierten Aquacoat^®. Alternativ kann jede geeignete Methode zur Gewährleistung von Farbe für die Formulierung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Geeignete Stoffe zur Gewährleistung von Farbe bei den Formulierungen, wenn eine wässrige Dispersion von Acrylpolymer verwendet wird, umfassen Titandioxid und Farbpigmente wie etwa Eisenoxidpigmente. Der Einbau von Pigmenten kann jedoch den retardierenden Effekt der Beschichtung erhöhen.
Die plastifizierten wässrigen Dispersionen von hydrophobem Polymer und Porenbildner können auf das Substrat, welches den Wirkstoff enthält, durch Sprühen unter Verwendung jeder geeigneten Sprühvorrichtung, die im Stand der Technik bekannt ist aufgetragen werden. In einer bevorzugten Ausführung wird ein Wurster-Wirbelbettsystem verwendet, in dem ein Luftstrom, der von unten eingedüst wird, das Kernmaterial aufwirbelt und eine Trocknung bewirkt, während die hydrophobe Polymerbeschichtung aufgesprüht wird. Eine ausreichende Menge der wässrigen Dispersion des hydrophoben Polymers um eine vorherbestimmte kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes zu erhalten, wenn das beschichtete Substrat an eine Anwendungsumgebung ausgesetzt wird, wird bevorzugt aufgetragen, wobei weitere Überlegungen in Betracht gezogen werden, wie etwa die physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffes, die Art und Weise des Einbaus des Weichmachers. Nach dem Beschichten mit dem hydrophoben Polymer wird ein weiterer Überzug eines Filmbildners, wie etwa Opadry^® gegebenenfalls auf die Kügelchen aufgetragen. Dieser Überzug wird, sofern überhaupt, gewährleistet, um die Agglomerierung der Perlen wesentlich zu verringern.
Als nächstes werden die beschichteten Perlen ausgehärtet, um eine stabilisierte Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes zu erhalten.
Die optimalen Aushärtungswerte für die Temperatur, die Feuchte und die Zeit für die einzelne Formulierung wird experimentell bestimmt. In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen das Substrat eine pharmazeutisch akzeptable Perle mit dem darauf beschichteten Wirkstoff ist, werden die Kügelchen, die mit der wässrigen Dispersion von plastifizierter Ethylcellulose überzogen wurden, mittels einer Ofenhärtung stabilisiert, die bei einer Temperatur von etwa 60°C und einer relativen Feuchte von etwa 60% bis etwa 100% über einen Zeitraum von ungefähr 48 bis etwa 72 Stunden durchgeführt wird. Dies wird gezeigt in Bezug auf die Hydromorphonperlen, die in den unten angegebenen Beispielen beschrieben sind.
Der Fachmann wird jedoch erkennen, dass notwendige Aushärtungsbedingungen durch den einzelnen Wirkstoff, der in der Formulierung eingebaut ist, beeinflusst werden, wie auch durch die Dicke der kontrolliert freisetzenden Beschichtung, die Größe des Substrats (z.B. Perlen im Vergleich zu Tabletten).
Es wird insbesondere angenommen, dass der Zeitraum, der für das Aushärten bis zu einem Endpunkt, wie oben beschrieben, benötigt wird, tatsächlich länger oder kürzer als der oben genannte 48 bis 72-stündige Zeitraum sein kann. Derartige Aushärtungszeiten, die das beabsichtigte Ergebnis einer stabilisierten Formulierung erreichen, werden als durch die beigefügten Ansprüche mit erfasst angesehen. Zusätzlich wird von den Fachleuten problemlos erkannt, dass es möglich sein kann, die mit wässriger Dispersion beschichteten Substrate der vorliegenden Erfindung auf andere Arten auszuhärten, um den Endpunkt zu erreichen, an dem das beschichtete Substrat ein stabiles Auflösungsprofil gewährleistet. Solche zusätzlichen Aushärtungsverfahren, die das beabsichtigte Ergebnis einer stabilisierten Formulierung erreichen, werden auch als durch die beigefügten Ansprüche mit erfasst angesehen.
Der Aushärtungsendpunkt kann durch Vergleich des Auflösungsprofils des ausgehärteten, beschichteten Substrates (z.B. der „Formulierung") unmittelbar nach dem Aushärten (im Folgenden als „das anfängliche Auflösungsprofil") bezeichnet, mit dem Auflösungsprofil der Formulierung nach der Aussetzung an beschleunigte Lagerungsbedingungen bestimmt werden. Im allgemeinen kann der Aushärtungsendpunkt durch Vergleichen des Auflösungsprofils der Formulierung nach der Aussetzung an beschleunigte Lagerungsbedingungen von z.B. 37°C/80% RF oder 40°C/75% RF über einen Zeitraum von einem Monat, mit dem anfänglichen Auflösungsprofil bestimmt werden. Der Aushärtungsendpunkt kann jedoch ferner bestätigt werden durch Fortsetzen der Aussetzung der ausgehärteten beschichteten Formulierung an beschleunigte Lagerungsbedingungen über einen weiteren Zeitraum und Vergleich des Auflösungsprofils der Formulierung nach der weiteren Aussetzung von z.B. zwei Monaten und/oder drei Monaten, mit dem erhaltenen anfänglichen Auflösungsprofil.
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in welchen das ausgehärtete beschichtete Substrat eine pharmazeutische Formulierung ist, wird der Aushärtungsendpunkt erreicht, wenn die entlang eines Graphs der Auflösungskurve eingezeichneten Datenpunkte, die beispielsweise nach der Aussetzung an beschleunigte Bedingungen von ein bis drei Monaten erhalten werden, eine Freisetzung des Wirkstoffes zeigen, die an jedem gegebenen Zeitpunkt um nicht mehr als etwa 20% der Gesamtmenge des freigesetzten Wirkstoffes variiert, verglichen mit der in vitro Auflösung, die vor der Lagerung durchgeführt wird. Ein derartiger Unterschied in den in vitro Auflösungskurven, wird im Stand der Technik als „Bandbreite" oder eine „Bandweite" von z.B. 20% bezeichnet. Im allgemeinen wird die Formulierung, bei der die in vitro Auflösung vor der Lagerung und nach der Aussetzung an beschleunigte Bedingungen um nicht mehr als z.B. etwa 20% der Gesamtmenge des freigesetzten Wirkstoffes variiert als akzeptabel angesehen, wenn sie von regierungsamtlichen Zulassungsbehörden wie etwa der US FDA bei Stabilitätserwägungen und der Vergabe von Verfallsdaten untersucht wird. Akzeptable Bandbreiten werden von der FDA auf einer Fall-zu-Fall-Basis bestimmt, und jede Bandbreite für ein bestimmtes Pharmazeutikum, das als akzeptabel angesehen werden würde von einer derartigen regierungsamtlichen Zulassungsbehörde, wird als in die beigefügten Ansprüche fallend betrachtet. In bevorzugten Ausführungsformen ist die vorgenannte Bandbreite nicht größer als 15% der Gesamtmenge an freigesetztem Wirkstoff. In stärker bevorzugten Ausführungsformen ist die Bandbreite nicht größer als 10% der Gesamtmenge des freigesetzten Wirkstoffes. In den beigefügten Beispielen liegt die Bandbreite oft beträchtlich unterhalb von 10%.
Die Freisetzung des Wirkstoffes aus der kontrolliert freisetzenden Formulierung der vorliegenden Erfindung wird durch den Zusatz eines oder mehrerer freisetzungsmodifizierender Stoffe beeinflusst, d.h. auf eine erwünschte Geschwindigkeit eingestellt.
Die freisetzungsmodifizierenden Stoffe, die als Porenbildner fungieren, können anorganisch oder organisch sein und Materialien umfassen, die aufgelöst, extrahiert oder aus den Beschichtungen in der Anwendungsumgebung ausgelaugt werden können.
Beispielsweise können die Porenbildner ein oder mehrere wasserlösliche hydrophile Polymere umfassen, um die Freisetzungscharakteristika der Formulierung zu verändern. Beispiele geeigneter hydrophiler Polymere umfassen Hydroxypropylmethylcellulose, Celluloseether, Acrylharze und von Proteinen abgeleitete Materialien. Von diesen Polymeren sind die Celluloseether, insbesondere Hydroxyalkylcellulose und Carboxyalkylcellulosen bevorzugt. Es können auch synthetische wasserlösliche Polymere verwendet werden, wie etwa Polyvinylpyrrolidon, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxid, etc. und Polysaccharide, z.B. Pullulan, Dextran, etc.. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst das hydrophile Polymer Hydroxypropylmethylcellulose.
Zusätzlich kann eine wasserlösliche Polydextrose, die sich bis auf einen Gehalt von mindestens etwa 1 Gew.-% in Wasser bei 25°C auflöst, in die kontrolliert freisetzende Beschichtung eingebaut werden.
Die Porenbildner umfassen ferner Alkalimetallsalze, Polysaccharide, wie etwa Lithiumcarbonat, Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumacetat, Natriumcitrat und dergleichen. Geeignete Polysaccharide umfassen Sucrose, Glucose, Fruktose, Mannitol, Laktose, Mannose, Galaktose, Sorbitol und dergleichen. Die porenbildenden Feststoffe können auch Polymere sein, die in der Anwendungsumgebung löslich sind, wie etwa Carbowachse^®, Carbopol^® und dergleichen. Die Porenbildner umfassen Diole, Polyole, polyhydrische Alkohole, Polyalkylenglycole, Polyglycole, Poly(a-w)Alkylendiole, und dergleichen. Die Porenbildner sind nicht toxisch und bei deren Entfernung aus Schichten werden Kanäle und Poren durch die Schichten ausgebildet, die sich mit in der Anwendungsumgebung vorliegenden Flüssigkeit füllen.
Semipermeable Polymere können auch in die kontrollierte Freisetzung der Beschichtung eingebaut werden, um die Freisetzungscharakteristika der Formulierung zu verändern. Derartige semipermeable Polymere umfassen beispielsweise Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, beta-Glucanacetat, Acetaldehydimethylacetat, Celluloseacetatethylcarbamat, Polyamid, Polyurethan, sulfoniertes Polystyrol, Celluloseacetatphthalat, Cellulosemethylcarbamat, Celluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatdimethylaminoacetat, Celluloseacetatchloracetat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedicaprylat, Cellulosepentanolat, Celluloseacetatvalerat, Celluloseacetat-p-toluolsulfonat, Celluloseacetatbutyrat, sowie andere semipermeable Polymere wie diejenigen, die im US Patent Nr. 4,285,987 (hiermit per Zitierung einbezogen) beschrieben sind, wie auch die selektiv permeablen Polymere, die aus einer Copräzipitation eines Polykations und eines Polyanions gebildet werden, wie in den US Patent Nrn. 3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006 und 3,546,142 (hiermit per Zitierung einbezogen) beschrieben sind.
Die kontrolliert freisetzenden Beschichtungen der freiliegenden Erfindung können auch andere freisetzungsmodifizierende Mittel umfassen, wie etwa Celluloseacetatphthalat, wie etwa die im US Patent Nr. 2,196,768, hier per Zitierung einbezogen, beschriebenen. Andere geeignete die Freisetzung kontrollierende Stoffe, die in die kontrolliert freisetzende Beschichtung der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden können, umfassen Schellack, Zein, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Sandarac, modifizierter Schellack, etc.
Die kontrolliert freisetzenden Beschichtungen der vorliegenden Erfindung können auch freisetzungsmodifizierende Stoffe umfassen, die die Erosion fördern (d.h. Erosionspromoter), wie etwa Stärke (einschließlich ohne darauf beschränkt zu sein: Maisstärke, Reisstärke, α-Stärke, Carobxymethylstärke, Kartoffelstärke und andere pflanzliche Stärken), modifizierte Stärke und Stärkederivate. Diese Kategorie ist auch dazu gedacht andere erosionsfördernde Stoffe wie etwa Gummen, einschließlich ohne darauf beschränkt zu sein, Xanthangummi, Alginsäure, andere Alginate, Bentonit, Veegummi, Agar, Guar, Johannesbrotkerngummi, Gummi arabicum, Quince-Psyllium, Flachssaat, Okragummi, Arabinoglactin, Pektin, Tragacanth, Scleroglucan, Dextran, Amylose, Amylopektin, Dextrin, etc., vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Ionenaustauschharze, wie etwa Kaliumpolymethacrylat, Carrageenan, kappa-Carrageenan, lambda-Carrageenan, Gummi-Karaya, biosynthetischer Gummi etc.
Die kontrolliert freisetzenden Beschichtungen der vorliegenden Erfindung können auch freisetzungsmodifizierende Stoffe umfassen, die bei der Herstellung von mikroporösen Schichten in der Anwendungsumgebung nützlich sind, wie etwa Polycarbonate bestehend aus linearen Polyestern von Carbonsäuren, in denen die Carbonatgruppen in der Polymerkette wieder auftreten, mikroporöse Materialien hergestellt durch die Phosgenierung eines Dihydroxylaromaten wie etwa Bisphenol, ein mikroporöses Poly(vinylchlorid), mikroporöse Polyamide wie etwa Polyhexamethylenadipamid, mikroporöse Modacrylcopolymere einschließlich den aus Polyvinylchlorid und Acrylnitril gebildeteten, mikroporöse Styrolacryle und deren Copolymere, poröse Polysulfone mit einem Diphenylensulfon in einer linearen Kette daraus, halogeniertes Poly(vinyliden), Polychlorether, Acetalepolymere, Polyester hergestellt durch Veresterung einer Dicarbonsäure oder eines Anhydrids mit einem Alkylenpolyol, Poly(alkylensulfide), Phenole, Polyester, mikroporöse Polysaccharide mit substituierten Hydroglucoseeinheiten, die eine verringerte Permeabilität gegenüber dem Durchtritt von Wasser und biologischen Flüssigkeiten zeigen, assymetrische poröse polymere, vernetzte Olefinpolymere, hydrophobe oder hydrophile mikroporöse Homopolymere, Copolymere oder Interpolymere mit einer verringerten Rohdichte, und Materialien wie sie in den US Patenten Nr. 3,595,752; 3,643,178; 3,654,066; 3,709,774; 3,718,532; 3,803,601; 3,852,224; 3,852,388; und 3,853,601 (wobei alle hiermit per Zitierung einbezogen sind); sowie im Britischen Patent Nr. 1,126,849; und in Chemical Abstracts, Volume 71, 427F, 22573F, 1969, beschrieben sind.
Zusätzliche mikroporöse Materialien zur Ausbildung mikroporöser Schichten umfassen Polyurethan, vernetztes kettenverlängertes Polyurethan, Polyimide, Polybenzimidazole, Collodion, regenerierte Proteine, halbfestes vernetztes Polyvinylpyrrolidon, mikroporöse Materialien hergestellt durch Diffusion multivalenter Kationen in Polyelektrolytsole, mikroporöse Derivate von Polystyrol wie etwa Poly(natriumstyrolsulfonate), Poly(vinylbenzyltrimethylammoniumchlorid), mikroporöse Celluloseacrylate und dergleichen, mikroporöse Polymere wie die in den US Patenten Nr. 3,524,753; 3,565,259; 3,276,589; 3,541,055; 3,541,006; 3,546,142; 3,615,024; 3,646,178; sowie 3,852,224 (wobei alle hiermit per Zitierung einbezogen sind) beschriebenen.
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das freisetzungsmodifizierende Mittel Hydroxypropylmethylcellulose, Lactose, Metallstearate oder Mischungen davon.
Im allgemeinen, kann die Menge des in den kontrolliert freisetzenden Beschichtungen der vorliegenden Erfindung vorliegenden freisetzungsmodifzierenden Mittels bei etwa 0,1% bis etwa 80 Gew.-% liegen, bezogen auf das kombinierte Gewicht des hydrophoben Polymers (z. B. Ethylcellulose) und des freisetzungsmodifizierenden Mittels. Im allgemeinen liegt das Verhältnis von hydrophobem Polymer zu hydrophilem Polymer bei etwa 99:1 bis etwa 20:80, nach Gewicht. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen umfassen die kontrolliert freisetzenden Formulierungen der vorliegenden Erfindung von etwa 0,1% bis etwa 50% und in besonders bevorzugten Ausführungsformen von etwa 0,1% bis etwa 25 Gew.-% des freisetzungsmodifizierenden Mittels, bezogen auf das kombinierte Gewicht des hydrophoben Polymers und des freisetzungsmodifizierenden Mittels.
Der Wirkstoff (die Wirkstoffe), die in den kontrolliert freisetzenden Beschichtungen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind, umfassen Hydromorphon, Oxycodon, Dihydrocodein, Codein, Dihydromorphin, Morphine, Buprenorphin, Salze jedes der vorgenannten, Mischungen beliebiger der vorgenannten und dergleichen.
Wenn die kontrolliert freisetzende Beschichtung der vorliegenden Erfindung auf Tabletten aufgetragen werden soll, kann der Tablettenkern (z.B. das Substrat) den Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch akzeptierten inerten pharmazeutischen Füll-(Streck)Material enthalten, einschließlich ohne darauf beschränkt zu sein Sucrose, Dextrose, Laktose, mikrokristalline Cellulose, Xylitol, Fruktose, Sorbitol, Mischungen davon und dergleichen. Auch kann eine wirksame Menge jedes allgemein akzeptierten pharmazeutischen Gleitmittels, einschließlich die Kalzium- oder Magnesiumseifen zu den oben genannten Stoffen des Bindemittels vor der Kompression der Tablettenkernstoffe zugesetzt werden. Besonders bevorzugt ist Magnesiumstearat in einer Menge von etwa 0,2 bis 3 Gew.-% der festen Arzneiform.
In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst das beschichtete Substrat eine zusätzliche Dosis eines Wirkstoffes, eingeschlossen entweder in der kontrolliert freisetzenden Beschichtung, umfassend die wässrige Dispersion des hydrophoben Polymers, oder in einer zusätzlichen Beschichtung, die auf die äußere Oberfläche der kontrolliert freisetzenden Beschichtung aufbeschichtet ist. Dies kann dann erwünscht sein, wenn beispielsweise eine Beladungsdosis eines therapeutisch wirksamen Stoffes gebraucht wird, um therapeutisch wirksame Blutspiegel des Wirkstoffes zu gewährleisten, wenn die Formulierung zum ersten Mal an Magenflüssigkeit exponiert wird.
A ist eine Rasterelektronenmikrographie (SEM) eines Theophyllinkügelchens beschichtet vor der Aushärtung, aufgenommen bei einer Vergrößerung von 18 000. Die Beschichtung ist eine wässrige Dispersion aus Ethylcellulose, beschichtet bis zu einer Gewichtszunahme von 5%. Die SEM zeigt die einzelnen Teilchen von Ethylcellulose auf der Beschichtung. Aufgrund von Brüchen oder Poren in der Beschichtung ermöglicht die Beschichtung den Durchtritt von Umgebungsflüssigkeit an den darunter liegenden Kern, wo der Wirkstoff zu finden ist.
B ist ein SEM des Theophyllinkügelchens, gezeigt in A, aufgenommen nachdem das Kügelchen in einem Ofen bei 60°C und einer relativen Feuchte von etwa 85% während einem Zeitraum von 72 Stunden ausgehärtet wurde. Die SEM der B ist bei einer Vergrößerung von 15 000 aufgenommen worden. Die einzelnen Ethylcellulosepartikel sind in so einem Ausmaß koalesziert und zusammengeschmolzen, dass eine weitere Aussetzung an Temperaturen oberhalb der Glasübergangstemperatur der wässrigen Dispersion und eine relative Feuchte von etwa 60% bis etwa 100% keine weitere Koaleszenz oder Schmelzung bewirkt, welche das Auflösungsprofil des beschichteten Substrats weiter ändern würde.
Detaillierte Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
Die folgenden Beispiele veranschaulichen verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung. Sie sind nicht dazu gedacht, die Ansprüche in irgendeiner Art und Weise zu beschränken. Bei den folgenden Tabletten, welche die Ergebnisse von Auflösungstests wiedergeben, bezeichnen die unterstrichenen Zahlen Stunden, und die in den Säulen unterhalb dieser unterstrichenen Zahlen angegebenen Figuren bezeichnen den Prozentsatz des gelösten aktiven Bestandteils.
VERGLEICHSBEISPIEL 1
Hydromorphonkügelchen wurden hergestellt durch Auflösen von Hydromorphon HCl in Wasser, Zusetzen von Opadry^® Y-5-1442, Light Pink (ein von Coloron West Point, Pennsylvania erhältliches Produkt, das Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid, Polyethylenglycol und D & C Red. No. 30 Aluminium Farblack enthält), 20 Gew.-%, und etwa 1-stündiges Mischen, sowie anschließendes Aufsprühen auf Nu Pariel 18/20 Perlen unter Verwendung eines Wurstereinsatzes. Die resultierenden beschichteten Kügelchen wurden anschließend mit Opadry^® Y-5-1442 Light Pink (15 Gew.-%) überzogen. Das resultierende Präparat hatte die unten in Tabelle 1 angegebene Formulierung:
TABELLE 1
Die Hydromorphon-HPMC-geschützten Perlen wurden anschließend mit 15 Gew.-% Aquacoat^® überzogen (enthaltend Triethylcitrat), und anschließend mit Opadry Light Pink 5 Gew.-% nach dem Aushärten (siehe Tabelle 2) überzogen. Die bei hoher Feuchte ausgehärteten Perlen wurden in einem Wirbelbett vor dem letzten Überzug getrocknet. TABELLE 2 – Zusammensetzung nach der Beschichtung

Bestandteil Prozent

Hydromorphonkügelchen 80.57%

Aquacoat^® ECD 30 12.06%

Triethylcitrat 2.39%

Opadry^® Lt. Pink 4.98%

Y-5-1442 (Überzug) 100%
Das Produkt wurde anschließend in vier Teile aufgeteilt. In Beispiel 1 wurden die beschichteten Kügelchen in einem 30 cm³ Bernstein-Glasprobenfläschen abgefüllt und in einem Ofen 72 Stunden bei 60°C/85% relativer Feuchte ausgehärtet. Beim Vergleichsbeispiel 1A wurden die beschichteten Perlen 24 Stunden bei 60°C unter trockenen Bedingungen ausgehärtet. Bei Vergleichsbeispiel 1B wurden die beschichteten Perlen 72 Stunden lang bei 60°C unter trockenen Bedingungen ausgehärtet. Bei Vergleichsbeispiel 1 C wurden die beschichteten Kügelchen 24 Stunden bei 60°C und 85% relativer Feuchte ausgehärtet.
Alle bei den oben genannten vier verschiedenen Bedingungen ausgehärteten Produkte wurden anschließend bezüglich ihrer Stabilität unter den folgenden Bedingungen geprüft:
Raumtemperatur; 37°C trocken; 37°C/85% relative Feuchte (RF); 50°C trocken; 60°C trocken; sowie 60°C/85% RF.
Die relative Feuchte in einem wassergefüllten Exsikkator in einem 60°C Ofen wurde wie folgt bestimmt. Zuerst werden etwa 500 g gereinigten Wassers in einen Kunsstoffexsikkator eingegossen und der Metallschutz eingesetzt. Ein Hygrometer/Temperaturanzeiger wird auf der Oberseite des Schutzes platziert und der Exsikkator wird abgedeckt und in dem 60°C Ofen 24 Stunden lang platziert. Nach 24 Stunden betrug die relative Feuchte in dem Exsikkator 85%, während die Temperatur immer noch bei 60°C verblieb. Beim Platzieren des Hygrometers allein in dem 60°C Ofen über 24 Stunden betrug die relative Feuchte 9% bei 60°C.
Die Auflösungstests wurden nach der USP Basket Methode, 37°C 100 UPM, erste Stunde 700 ml Magenflüssigkeit bei pH 1,2, anschließend Wechsel auf 900 ml bei pH 7,5 durchgeführt. In jedem Fall wurde die Auflösung durch Platzieren einer offenen Kapsel enthaltend die spezifizierte Menge der ausgehärteten Kügelchen (8 mg Hydromorphon HCl, 209 mg Kügelchen ± 10%) in ein Gefäß durchgeführt.
Es wurde beobachtet, dass die Auflösung des Beispiels 1 sich unter diesen beschleunigten Bedingungen nicht veränderte, mit der Ausnahme dass Veränderungen zu beobachten waren bezüglich der extremen Bedingungen von 60°C/85% RF.
Die Ergebnisse für das Beispiel 1 sind unten in den Tabellen 3–8 ausgeführt:
TABELLE 3 – RAUMTEMPERATUR
TABELLE 4 – 37°C TROCKEN
TABELLE 5 – 37°C/80%RF
TABELLE 6 – 50°C (trocken)
TABELLE 7 – 60°C (trocken)
TABELLE 8 – 60°C/100% RF
Die in Tabelle 5 angegebenen Daten zeigen dass trotz der Aussetzungen an beschleunigte Bedingungen die Veränderung der freigesetzten Hydromorphonmenge zu jedem Zeitpunkt nicht signifikant war. Die größte Bandbreite trat bei 24 Stunden (nach zwei Monaten Lagerung) auf, wobei der Unterschied der freigesetzten Menge 1,5% beträgt. Im Gegensatz dazu, zeigen die Auflösungsprofile der Vergleichsbeispiele 1A, 1B und 1C eine kontinuierliche Verlangsamung (z.B. Aushärtung) bei allen beschleunigten Bedingungen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 9, 10 bzw. 11 aufgeführt. Der weiteste Punkt der Bandbreite für das Vergleichsbeispiel 1A betrug 22,4% (nach 4 Stunden Auflösung). Der weiteste Punkt der Bandbreite für das Vergleichsbeispiel 1B liegt bei 17,3% (bei 12 Stunden Auflösung). Der weiteste Punkt der Bandbreite für das Vergleichsbeispiel 1C liegt demgegenüber bei nur 9,1% (bei 18 Stunden Auflösung). Die Tatsache, dass die Ergebnisse des Vergleichsbeispiels 1C eine wesentliche Verbesserung im Vergleich zu den Ergebnissen der Vergleichsbeispiele 1A und 1B darstellen, ist nicht überraschend, da dies das einzige Vergleichsbeispiel war, welches eine Aushärtung bei hohen relativen Feuchtebedingungen verwendete.
TABELLE 9 – Vergleichsbeispiel 1A
TABELLE 10 – Vergleichsbeispiel 1B
TABELLE 11 – Vergleichsbeispiel 1C
1 ist eine graphische Darstellung der mit Beispiel 1 erhaltenen Auflösungsergebnisse, und vergleicht das anfängliche Auflösungsprofil mit dem Auflösungsprofil nach 8 Wochen Lagerung bei 37°C/80% RF.
Die 2 ist eine graphische Darstellung des Auflösungsprofils von Vergleichsbeispiel 1A, und vergleicht das anfängliche Auflösungsprofil mit dem Auflösungsprofil nach 8 Wochen Lagerung bei 37°C/80% RF.
3 ist eine graphische Darstellung des Auflösungsprofils von Vergleichsbeispiel 1B, und vergleicht das anfängliche Auflösungsprofil mit dem Auflösungsprofil nach 8 Wochen Lagerung bei 37°C/80% RF.
4 ist eine graphische Darstellung des Auflösungsprofils von Vergleichsbeispiel 1C, und vergleicht das anfängliche Auflösungsprofil mit dem Auflösungsprofil nach 8 Wochen Lagerung bei 37°C/80% RF.
Beim Vergleich der Ergebnisse wie in 1 dargestellt (Beispiel 1) mit den Ergebnissen wie sie in den 2–4 dargestellt sind (Vergleichsbeispiele) wird sofort offensichtlich, dass nur im Beispiel 1 das anfängliche und das Auflösungsprofil nach 8 Wochen unter Lagerungsbedingungen von 37°C/80% RF im wesentlichen identisch sind.
5 ist eine graphische Darstellung der Auflösungsprofile des Beispiels 1, und vergleicht das anfängliche Auflösungsprofil mit den Auflösungsprofilen, die nach 8 Wochen Lagerung unter verschiedenen Bedingungen (Raumtemperatur; 37°C/80% RF; und 60°C, trocken) erhalten wurden. Die Auflösungsprofile des Beispiels 1 nach 8 Wochen unter diesen verschiedenen Bedingungen ist im wesentlichen identisch.
Schließlich ist die 6 eine graphische Darstellung der anfänglichen Auflösungsprofile, erhalten nach verschiedenen Aushärtungsbedingungen (Aushärtung von 2 Stunden bei 60°C trocken (Stand der Technik); 72 Stunden bei 60°C/85% RF (Beispiel 1); 24 Stunden bei 60°C trocken (Vergleichsbeispiel 1A); 72 Stunden bei 60°C trocken (Vergleichsbeispiel 1B); und bei 60°C und 85% RF über 24 Stunden (Vergleichsbeispiel 1C)).
VERGLEICHSBEISPIEL 2 – Aushärtung bei 60°C trockener Wärme – Längere Trocknung
In Beispiel 2 wurden Hydromorphon HCl-Perlen gemäß Beispiel 1 hergestellt, um herauszufinden, ob die stabilisierte anfängliche Auflösung erreicht nach einer Aushärtung bei 60°C/85% RH stattdessen auch durch einen längeren Trocknungszeitraum ohne Feuchte erzielt werden kann. Nach dem Beschichten mit Aquacoat^®, wird ein weiterer Überzug von Opadry Y-5-1442, Light Pink auf die Kügelchen aufgetragen. Das beschichtete Produkt hatte die unten in Tabelle 5 aufgeführte Zusammensetzung:
TABELLE 12 – Zusammensetzung nach dem Beschichten
Die Aquacoat^®-beschichteten Hydromorphon HCl-Perlen wurden anschließend in einem 60°C Trockenofen ausgehärtet, und bei 60° trockener Wärme gelagert. Die ausgehärteten Kügelchen wurden in offenen Gelatinekapseln platziert, welche die spezifizierte Menge von ausgehärteten Kügelchen (etwa 8 mg Hydromorphon HCl) enthielten, und anschließend wurden Auflösungsstudien in der Art und Weise durchgeführt wie sie in Beispiel 1 ausgeführt ist, mit drei Proben zu den folgenden Zeitpunkten: anfänglich, nach einem Tag, nach 2 Tagen, nach 7 Tagen und nach 21 Tagen, um die Stabilität des Auflösungsprofils zu bestimmen. Die Auflösungsstudien wurden wie oben detailliert mit den drei Proben durchgeführt. Die mittleren Ergebnisse sind unten in Tabelle 13 aufgeführt:
TABELLE 13
Aus den in Tabelle 13 oben angegebenen Resultaten ist offensichtlich, dass eine profunde Verlangsamung der Freisetzungsgeschwindigkeit der Proben des Beispiels 2 zwar nicht auftrat, verglichen mit den Hochtemperatur/hohen Feuchtebedingungen des Beispiels 1. Diese starke Verlangsamung wird deutlich, wenn man z.B. die anfängliche Auflösung des Wirkstoffs in den Tabellen 3–8 (Beispiel 1) versus der anfänglichen Auflösung des Wirkstoffs in Tabelle 13 (Beispiel 2) miteinander vergleicht (z.B. 0% versus 15,6% Freisetzung nach 1 Stunde, 4,6% versus 43,8% Freisetzung nach 2 Stunden; 29,5% versus 68,7% Freisetzung nach 4 Stunden; etc.). Die Freisetzungsrate des Wirkstoffs in Beispiel 2 würde sich jedoch eventuell mit einer ähnlicheren Geschwindigkeit wie Beispiel 1 nach der Aussetzung an beschleunigte Lagerungsbedingungen verlangsamen. Mit anderen Worten, es wurde kein Endpunkt erreicht, an dem das Auflösungsprofil mit dem Basisprofil des Beispiels 1 zusammenpasst.
VERGLEICHSBEISPIEL 3 – Erhöhte Mischzeit
Im Beispiel 3 wurde ein weiterer Versuch zur Stabilisierung der Aquacoat^®-beschichteten Hydromorphon HCl-Perlen unternommen unter der Prämisse, dass eine hohe Temperatur nicht ausreicht, um eine vollständige Koaleszenz des Ethylcellulosefilms sicherzustellen. Die normale Mischzeit (und Bindungszeit) von Weichmacher und Aquacoat^® wird von FMC mit 30 Minuten empfohlen. Im Beispiel 3 wurde die Kontaktzeit des Weichmachers (Triethylcitrat) mit der Ethylcellulosepolymerdispersion (Aquacoat^®) auf 24 Stunden erhöht.
Die beschichteten Kügelchen wurden wie in Beispiel 1 hergestellt und anschließend in einem 30 cm³ Bernsteinglasprobenfläschchen platziert und in einem 60°C trockenen Ofen ausgehärtet. Die Auflösungsstudien wurden anschließend mit den 3 Proben bei den folgenden Zeitpunkten durchgeführt: 1 Tag, 2 Tage, 7 Tage und 11 Tage. Die mittleren Ergebnisse sind unten in Tabelle 14 aufgeführt:
TABELLE 14
Aus den oben in Tabelle 14 angegebenen Resultaten wird offensichtlich, dass eine starke Verlangsamung der Freisetzungsgeschwindigkeit der Proben des Beispiels 3 nicht auftrat, verglichen mit den Freisetzungsraten sowohl zu Anfang als auch unter den Hochtemperatur/hohen Feuchtebedingungen des Beispiels 1. Mit anderen Worten, es wurde kein Endpunkt erreicht, an dem das Auflösungsprofil auf das Basisniveau des Beispiels 1 heruntergeht. Diese starke Verlangsamung der Freisetzungsgeschwindigkeit wird offensichtlich, wenn man z.B. die anfängliche Auflösung des Wirkstoffs in den Tabellen 3–8 (Beispiel 1) mit der Auflösung des Wirkstoffs nach einem Tag Lagerung vergleicht (z.B. 0% versus 27.7% Freisetzung nach einer Stunde; 4.6% versus 53.3% nach zwei Stunden; 29.5% versus 77.3% nach vier Stunden; etc.).
VERGLEICHSBEISPIEL 4 – Empfohlene Aushärtung (Stand der Technik)
Hydromorphon-Kügelchen wurden durch Auflösen von Hydromorphon HCl in Wasser, Zusetzen von Opadry^®, und etwa einstündiges Mischen, sowie anschließendes Aufsprühen auf Nu Pariel 18/20 Perlen unter Verwendung eines Wurster-Einsatzes hergestellt. Die resultierenden beschichteten Kügelchen wurden anschließend mit Opadry^® Y-5-1442 Light Pink (15 Gew.-%) überzogen. Die Kügelchen wurden anschließend mit einer wässrigen Dispersion von Aquacoat^® bis auf 15% Gewichtszunahme gemäß Tabelle 15 unten überzogen:
TABELLE 15
Nachdem das Harz auf die Kügelchen aufgetragen wurde, wurden die Kügelchen in einem Wirbelbett etwa 2 Stunden bei 60°C ausgehärtet, wie von der Literatur vorgeschlagen und durch FMC empfohlen, da es oberhalb der Tg von Aquacoat^®, plastifiziert mit Triethylcitrat bei 20% Feststoffgehalt liegt.
Die ausgehärteten Kügelchen wurden anschließend bei Raumtemperatur gelagert, wobei Auflösungsstudien zu Anfang und nach drei Monaten durchgeführt wurden. Proben wurden ebenfalls bei 37°C/80 RF gelagert. Die gemittelten Ergebnisse sind in Tabelle 16 angegeben:
TABELLE 16
Aus den in Tabelle 16 angegebenen Ergebnissen kann man sehen, dass das Auflösungsprofil der bei Raumtemperatur gelagerten Proben akzeptabel war. Die Auflösung der Proben verlangsamte sich jedoch dramatisch, wenn sie bei 37°C/80% RF gelagert wurden. Die Bandbreite dieses Beispiels war nicht aktzeptabel breit z.B. bei dem Einstundenauflösungspunkt (Lagerung bei 37°C/80% RF) wie auch bei vielen anderen Punkten.
Proben des Beispiels 4 wurden umgepackt, gelagert und danach unter trockenen Bedingungen bei 37°C an Hitze und an Feuchtigkeit (37°C/80% RF) ausgesetzt. Die Auflösungsergebnisse sind unten in Tabelle 17 angegeben:
TABELLE 17
Aus den oben angegebenen Ergebnissen wird offensichtlich, dass unter trockenen Bedingungen bei 37°C die Auflösung des Beispiels 4 nicht zum selben Endpunkt kommt wie bei 37°C/80% RF. Daher ist die Kombination sowohl von Feuchtigkeit als auch Wärme nötig, um die Aushärtung zu vervollständigen.
VERGLEICHSBEISPIELE 5–7
Um die Effektivität der hohen Temperatur (60°C) und der hohen Feuchtigkeitshärtung als ein effektiver Prozess zur Stabilisierung von kontrolliert freisetzenden Filmen mit plastifizierter Ethylcellulose zu prüfen, wurden die Beispiele 5–7 mit verschiedenen Gehalten von Aquacoat^®-Beladung hergestellt.
Bei jedem der Beispiele 5–7 wurden Hydromorphonkügelchen gemäß Beispiel 1 hergestellt. Anschließend wurden Überzüge von 5 Gew.-%, 10 Gew.-% und 15 Gew.-% auf die Beispiele 5–7 aufgetragen, gemäß den in den Tabellen 18–20 aufgeführten Formulierungen:
TABELLE 18 – Zusammensetzung des Beispiels 5 nach der Aushärtung
TABELLE 19 – Zusammensetzung des Beispiels 6 nach der Aushärtung
TABELLE 20 – Zusammensetzung des Beispiels 7 nach der Aushärtung
Alle drei Ansätze wurden in Wasser beladenen Exsikkatoren in einem 60°C Ofen ausgehärtet. Diese Ansätze wurden in diesen Exsikkatoren auf Siebplatten platziert nachdem der Aquacoat^® Film auf die HPMC-überzogenen Hydromorphon HCl-Kügelchen aufgetragen wurde. Die Exsikkatoren, welche die Aquacoat^® beschichteten Kügelchen enthielten wurden anschließend in einem 60°C Ofen 72 Stunden lang platziert. Danach wurden die Ansätze aus den Öfen entfernt. Die Kügelchen erschienen feucht und wurden daher in einem Labor-Reihenwirbelbetttrockner eine Stunde lang getrocknet. Dann wurden sie mit 5 Gew.-% Opadry^® Y-5-1442 Light Pink in einem Wurster-Insert überzogen.
Stabilitätsstudien mit den Beispielen 5–7 zeigen, dass die anfänglichen Auflösungen die gleichen sind wie die Auflösungen bei den Proben, die bei Bedingungen von 37°C/80% RF platziert wurden. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 21–23 unten angegeben:
TABELLE 21- Auflösung(Zeit) – 5% Aquacoat^®
TABELLE 22- Auflösung (Zeit) – 10% Aquacoat^®
TABELLE 23- Auflösung(Zeit) – 15% Aquacoat^®
VERGLEICHSBEISPIEL 8
Beim Beispie 8 wurden Hydromorphon-Kügelchen mit 10% Aquacoat^® überzogen gemäß Beispiel 6 hergestellt. Die Hydromorphon-Kügelchen des Beispiels 8 zeigten die folgende Formulierung wie unten in Tabelle 24 aufgeführt.
TABELLE 24
Um die Effektivität der Aushärtung bei einer niedrigeren relativen Feuchte, verglichen mit Beispiel 6, zu testen, wurden die oben genannten Kügelchen 72 Stunden bei 37°C bei 60% relativer Feuchte (anstelle von 85% relativer Feuchte) ausgehärtet. Es wurden ähnliche Anfangsergebnisse für Beispiel 8 im Vergleich zu Beispiel 6 erhalten, was anzeigt, dass der Aushärtungsschritt auch bei einer niedrigeren relativen Feuchte vervollständigt werden kann. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 25 aufgeführt:
TABELLE 25 – Auflösung(Zeit) – 10% Aquacoat^®
VERGLEICHSBEISPIELE 9–10
Hydromorphon HCl-Perlen wurden durch Aufsprühen einer Suspension von Hydromorphon-HCl und Opadry^® Y-5-1442 Light Pink (20 Gew.-%) auf Nu Pariel 18/20 Perlen gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 1 aufgeführt hergestellt. Diese Kügelchen wurden anschließend ferner mit Opadry Y-5-1442 Light Pink (15 Gew.-%) beschichtet. Diese Kügelchen wurden anschließend ferner mit Surelease^® bei einem Gehalt von 10% Gewichtszunahme beschichtet. Die Rezeptur der beschichteten Kügelchen ist in Tabelle 26 aufgeführt:
TABELLE 26
Der Ansatz wurde anschließend in zwei Teile aufgeteilt. Beispiel 9 wurde bei 60°C/85% RF drei Tage (72 Stunden) ausgehärtet, und anschließend in einem Wirbelbetttrockner 30 Minuten bei 60°C getrocknet, um überschüssige Feuchtigkeit abzutrocknen. Diese Kügelchen wurden anschließend mit 5% Opadry Light Pink überzogen. Beispiel 10 wurde ungehärtet belassen.
Sowohl Beispiel 9 als auch Beispiel 10 wurden anschließend in harte Gelatinekapseln bei einer Stärke von 4 mg Hydromorphon pro Kapsel gefüllt und drei Monate bei 37°C/100% RF gelagert. Es wurden Auflösungsstudien durchgeführt (nach dem Verfahren wie in Beispiel 1 ausgeführt), anfänglich für sowohl Beispiel 9 und 10 als auch wiederum nach drei Monaten Lagerung bei 37°C/100 RF. Die Ergebnisse sind unten in den Tabellen 27 und 28 aufgeführt:
TABELLE 27 – Beispiel 9
TABELLE 28 – Beispiel 10
Die Ergebnisse zeigen, dass trotz der erwarteten Unterschiede bei den anfänglichen Freisetzungsgeschwindigkeiten, verursacht durch die Verwendung einer unterschiedlichen wässrigen Dispersion von Ethylcellulose (Surelease^® im Vergleich zu Aquacoat, der Aushärtungsschritt, wie oben beschrieben, beim Beispiel 9 immer noch das Produkt beträchtlich stabilisiert hat, im Vergleich zum nicht ausgehärteten Produkt des Beispiels 10. Die relativ schnellere kontrollierte Freisetzungsgeschwindigkeit der Beispiele unter Verwendung von Aquacoat^® im Vergleich zu Surelease^® kann an dem geringeren Weichmachungsgrad während der Herstellung der Beschichtungsformulierung liegen. Die Produkte können jeoch unter Verwendung jeder dieser Beschichtungen modifiziert werden, um zufriedenstellende Ergebnisse zu erhalten.
VERGLEICHSBEISPIEL 11
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Stabilisierung von Morphinkügelchen gemäß der vorliegenden Erfindung.
Eine Suspension von Morphinsulphat und HPMC (Opadry Clear Y-5-7095) wurde auf 18/20 mesh Nu Pariel-Perlen in einem Wirbelbettgranulator mit einem Wurster-Einsatz bei 60°C aufgetragen. Eine HPMC-Purpurfarbsuspension (Opadry Lavendel YS-1-4729) wurde anschließend als Überzug bei derselben Temperatur aufgetragen. Die Kügelchen wurden anschließend bis auf 5% Gewichtszunahme mit Aquacoat^® und Triethylcitrat als Weichmacher bei 60°C Einlasstemperatur überzogen. Die Kügelchen wurden anschließend in einem Ofen bei 60C/100% relativer Feuchte drei Tage lang ausgehärtet. Die Kügelchen wurden anschließend in dem Wirbelbettgranulat bei 60°C getrocknet und anschließend wurde ein Überzug von HPMC mit Purpurfarbe unter Verwendung des Wurster-Einsatzes aufgetragen.
Die Kügelchen wurden anschließend in Hartgelatinekapseln mit einer Stärke von 30 mg Morphinsulfatkapsel gefüllt. Die Endrezeptur, ausgeführt in Tabelle 29, war demnach:
TABELLE 29
Eine anfängliche Auflösung der Kapseln wurde unter Verwendung des USP Paddle Verfahrens bei 100 Upm in 900 ml Wasser, und wiederum nach Lagerung bei 37°C/100% relativer Feuchte sowie bei 60°C trocken über einen Monat durchgeführt. Es wurde beobachtet, dass ein stabiles Produkt hergestellt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 30 aufgeführt:
TABELLE 30 – Prozent gelöstes Morphin
VERGLEICHSBEISPIEL 12
Ein zweites Experiment wurde mit Morphin durchgeführt, wie in Beispiel 11 beschrieben; die retardierende Aquacoat^® Schicht wurde jedoch auf eine 15%ige Gewichtszunahme aufgetragen, um ein langsamer freisetzendes Morphinprodukt zu entwickeln. Die fertige Formulierung ist in Tabelle 31 ausgeführt:
TABELLE 31
Eine anfängliche Auflösung der 30 mg Morphinsulfatkapsel wurde wie im Beispiel 10 bechrieben durchgeführt, und wiederum auch nach Lagerung bei 37°C/100% relativer Feuchte unter 60°C trocken über einen Monat. Es wiederum beobachtet, dass ein stabiles Produkt hergestellt wurde. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 32 ausgeführt:
TABELLE 32 Prozent gelöstes Morphin
VERGLEICHSBEISPIELE 13–14
Wie in Beispiel 13 wurde die Anwendbarkeit eines anderen Medikamentes, Theophyllin, mit sehr unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften im Vergleich zu Hydromorphon gezeigt.
Wasserhaltiges Theophyllin und kolloidales Siliziumdioxid wurden erst in einem Hochscherungsmischer miteinander vermischt, anschließend unter Verwendung eines Jet-Siebs gesiebt, um die Fließbarkeit zu erhöhen. Unter Verwendung eines Wirbelbettgranulators, ausgestattet mit einem Rotorprozessor, wurden Zuckerkügelchen mit der Theophyllin/kolloidalem Siliziumdioxidmischung beschichtet, unter Verwendung einer PVP (C-90) Lösung. Die Beschichtung wurde fortgesetzt bis eine ungefähr 78%-ige Beladung erhalten wurde.

Die Rezeptur der 400 mg Theophyllinkügelchen bei der Abfüllung in Kapseln ist in Tabelle 33 ausgeführt wie folgt: TABELLE 33

	mg/Einheit Kapsel
Wasserhaltiges Theophyllin (Äquivalent zu 400 mg entwässertem Theophyllin)	440.0
kolloidales Siliziumdioxid	0.4
Zuckerkügelchen 30/35 mesh	110.0
PVP (C-30)	13.5
	563.9

Diese Kügelchen wurden anschließend mit einem Dibutylsebacat-weichgemachtem Aquacoat^® ECD 30 Retardierungsmittel bis auf 5% Gewichtszunahme in der Wurster-Säule in einem Wirbelbettgranulator überzogen. Ein Teil der Kügelchen wurde nicht ausgehärtet, und ein anderer Teil wurde bei 60°C und 100% relativer Feuchte 72 Stunden lang gelagert. Die folgenden Ergebnisse, ausgeführt in Tabelle 34 wurden erhalten:
TABELLE 34
Aus dem oben Genannten wurde entnommen, dass Theophyllinsphäroide, beschichtet mit Aquacoat^®, ebenso nicht stabil sind und ausgehärtet werden müssen. Nach der Lagerung von 72 Stunden bei 60°C und 100% relativer Feuchte trat ein dramatischer Abfall bei der Auflösungsgeschwindigkeit auf; solche Bedingungen können jedoch in einigen Fällen „ideale" Aushärtungsbedingungen darstellen, um ein stabiles Produkt zu bilden. Mit Blick auf dieses Ziel gewährleisten die Auflösungsdaten nach 72 Stunden bei 60°C/100% RF ein Auflösungsprofil das für Theophyllin zu langsam ist.
Deshalb wurde Beispiel 14 hergestellt, um zu versuchen, das Auflösungsprofil der Formulierung über den Einbau dieses neuen Aushärtungsschrittes zu verbessern, und die Beschichtung wurde verändert, um die Auflösungsgeschwindigkeit auf 100% aufgelöstes Theophyllin in 12 Stunden zu erhöhen.
Beispiel 14 wurde wie folgt hergestellt. Theophyllinpulver-beschichtete Kügelchen wurden wie in Beispiel 13 beschrieben hergestellt und anschließend mit einem weichgemachten Aquacoat^® ECD 30-Retardierungsmittel überzogen, das in diesem Beispiel 10% HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose) enthielt. Dies wurde so durchgeführt, dass die Freisetzung des Theophyllins schneller sein würde als im Beispiel 13. Der Einbau von HPMC um die Auflösung zu beschleunigen ist im Stand der Technik bekannt. Die retardierende Schicht wurde ebenso bis auf 6% Gewichtszunahme in der Wurster-Säule des Wirbelbettgranulators aufbeschichtet.
Die beschichteten Perlen wurden anschließend 72 Stunden lang bei 60°C/100% relativer Feuchte ausgehärtet. Die Auflösungsstudie wurde zu Anfang durchgeführt und wiederum nachdem die Kügelchen bei 37°C/80% relativer Feuchte drei Monate lang gelagert wurden. Es wurde festgestellt, dass die Stabilität der Auflösung des Theophyllins aus der Formulierung des Beispiels 14 sich im Vergleich zu Beispiel 13 dramatisch verbesserte. Es wurde ferner beobachtet, dass durch Einschluss von HPMC in die retardierende Schicht in den Anteilen Aquacoat^® ECD 30 (Feststoffe): HPMC von 9:1, aufbeschichtet bis auf 6% Gewichtszunahme, die Auflösungsgeschwindigkeit der Formulierung so erhöht wurde, dass 100% Theophyllin in 12 Stunden gelöst wurden. Die Ergebnisse sind im Detail unten in Tabelle 35 aufgeführt:
TABELLE 35
VERGLEICHSBEISPIELE 15–17
Kontrolliert freisetzende Hydromorphon- HCl 8 mg Formulierungen – Einmal-am-Tag-Präparat
Beispiele 15–17 wurden wie folgt hergestellt:

1. Wirkstoffbeladung. Hydromorphon-Kügelchen werden hergestellt durch Auflösen von Hydromorphon HCl in Wasser, Zusetzen von Opadry Y-5-1442, light pink (ein kommerziell erhältliches Produkt von Colorcon, West Point, PA, welches Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylpropylcellulose, Titandioxid, Polyethylenglycol und D & C Red Nummer 30 Aluminiumfarblack enthält), sowie Mischen für etwa eine Stunde, um eine 20 Gew.-%ige Suspension zu erhalten. Diese Suspension wird anschließend auf Nu-Pariel 18/20 Mesh Perlen unter Verwendung eines Wurster-Einsatzes aufgesprüht.
2. Erster Überzug. Die beladenen Hydromorphon-Kügelchen wurden anschließend mit einem 5 Gew.-%igen Gewichtszuwachs mit Opadry Light Pink unter Verwendung einer Wurster-Einsatzes überzogen. Dieser Überzug wurde als Schutzbeschichtung aufgetragen und gewährleistet eine sofortige Freisetzung der Hydromorphon-Kügelchen. Siehe unten Tabelle 36: TABELLE 36 – Sofort freisetzende Kügelgchen
3. Retardierernde Beschichtung. Nach dem ersten Überzug wurden die Hydromorphon-Kügelchen anschließend mit einer retardierenden Beschichtung aus Aquacoat ECD 30 und Triethylcitrat (einem Weichmacher) auf 5%ige, 10%ige sowie 15%ige Gewichtszunahme (basierend auf dem Trockengewicht von Aquacoat) beschichtet. Ein Wurster-Einsatz wurde verwendet, um die Beschichtungssuspensionen aufzutragen.
4. Aushärtung. Nach der Auftragung der retardierenden Beschichtung wurden die Kügelchen in einem 60°C Ofen platziert, welcher eine Schale mit Wasser enthielt, um ein etwa 100%iges relatives Feuchteniveau aufrechtzuerhalten. Alle drei Ansätze ließ man 72 Stunden aushärten.
5. Zweiter Überzug. Die ausgehärteten Kügelchen wurden aus dem Feuchteofen entfernt und in einem Wirbelbetttrockner ungefähr eine Stunde getrocknet. Die getrockneten ausgehärteten Kügelchen wurden anschließend bis zu einer 5 Gew.-%igen Gewichtszunahme mit Opadry Light Pink unter Verwendung eines Wurster-Einsatzes überzogen. Dieser Überzug wurde als schützende Beschichtung aufgetragen. Die fertigen Formulierungen für die Kügelchen mit 5%, 10% und 15% Aquacoat-Beschichtungen sind unten in den Tabellen 37, 38 bzw. 39 aufgeführt: TABELLE 37 – Kügelchen mit 5% Beschichtung
TABELLE 38 – Kügelchen mit 10% Beschichtung
TABELLE 39 – Kügelchen mit 15% Beschichtung

7. Verkapselung. Die Hydromorphon-Kügelchen wurde anschließend in Hartgelatinekapseln bis auf eine Gesamtmenge von 8 mg Hydromorphon HCl pro Kapsel unter Verwendung der folgenden Kombinationen eingefüllt:

Beispiel 15:	Alle Kügelchen besaßen 5% Aquacoat-Beschichtung;
Beispiel 16:	75%Kügelchen mit 10% Aquacoat-Beschichtung und sofort freisetzende Kügelchen; 25%
Beispiel 17:	75% Kügelchen mit 15% Aquacoat-Beschichtung und sofort freisetzende Kügelchen. 25%

Auflösungsstudien wurden mit den Aquacoat beschichteten Hydromorphon-Kügelchen der Beispiele 15–17 sowohl zu Anfang als auch nach 28 Tagen durchgeführt. Die Ergebnisse sind unten in den Tabellen 40–42 aufgeführt:
TABELLE 40 – Auflösung des Beispiels 15
TABELLE 41 – Auflösung des Beispiels 16
TABELLE 42 – Auflösung des Beispiels 17
Stabilitätsstudien der Aquacoat-beschichteten Hydromorphon-Kügelchen der Beispiele 15–17, wie oben aufgeführt, zeigen, dass die anfänglichen Auflösungen dieselben sind wie die Auflösungen die durchgeführt wurden nachdem die Proben bei Bedingungen von 37°C/38% RF aufbewahrt wurden.
VERGLEICHSBEISPIELE 18–20
In den Beispielen 18–20 wurde eine Einzeldosis Zufalls-Crossover-Studie (eine Woche Auswaschung) bei 12 Patienten durchgeführt und mit den Ergebnissen verglichen, die mit einer Äquivalentdosis eines sofort freisetzenden Präparates erhalten wurden. Die Blutproben wurden zu Anfang genommen, nach 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 30, 36 und 48 Stunden nach der Verabreichung, um die Plasmalevels zu bestimmen. Das Vergleichsbeispiel 18A besteht aus einer sofort freisetzenden Formulierung mit 8 mg Morphon (zwei Tabletten Dilaudid^® 4 mg Tabletten, kommerziell erhältlich von Knoll).
Beispiel 18 ist eine 8 mg Dosis der verkapselten Hydromorphon-Kügelchen des Beispiels 15. Beispiel 19 ist eine 8 mg Dosis der verkapselten Hydromorphon-Kügelchen des Beispiels 16. Beispiel 20 ist eine 8 mg Dosis der verkapselten Hydromorphon-Kügelchen des Beispiels 17.
Die erhaltenen Ergebnisse für das Vergleichsbeispiel 18A sind in 7 aufgeführt. Die für das Beispiel 18 erhaltenen Ergebnisse sind in 8 aufgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse für das Beispiel 19 sind in 9 aufgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse für das Beispiel 20 sind in 10 aufgeführt. Die Ergebnisse für die Beispiele 18–20 sind ferner unten in der Tabelle 43 ausgeführt, welche Daten bezüglich der Fläche unter der Kurve (Bioverfügbarkeit), die Spitzenplasmakonzentration (C_max) und die Zeit zur Erreichung der Spitzenplasmakonzentration (t_max) zur Verfügung stellt.
TABELLE 43
Von Dilaudid weiß man, dass es etwa 6 Stunden lang wirksam ist. Blutlevel für 8 mg Dilaudid bei 6 Stunden betrugen etwa 300 pg/ml Hydromorphon. Deshalb sollte eine zirkulierende Konzentration von etwa 300 pg/ml eine wirksame analgetische Konzentration im Blut sein.
Die für das Beispiel 19 erhaltenen Ergebnisse zeigten, dass nach der 12. Stunde nach der Verabreichung die Blutspiegel von Hydromorphon oberhalb von 500 pg/ml Hydromorphon lagen und nach der 24. Stunde nach der Verabreichung waren die Blutspiegel immer noch gut oberhalb von 300 pg/ml. Daher wird dieses Produkt als für eine einmal tägliche Verabreichung geeignet angesehen.
Beispiel 20 auf der anderen Seite gewährleistete Spiegel von mehr als 300 pg/ml nach der 12 Stunde nach der Verabreichung mit Spiegeln von etwa 250 pg/ml bei der 24 Stunde nach der Verabreichung. Daher wurde dieses Produkt als für eine zweimal tägliche Verabreichung geeignet betrachtet, und möglicherweise geeignet für eine einmal tägliche Verabreichung.
BEISPIEL 21
In Beispiel 21 wurden morphinsulfathaltige kontrolliert freisetzende Kügelchen mit einer 5 Gew.-%igen kontrolliert freisetzenden Beschichtung hergestellt wie folgt, wobei 7% der Beschichtung HPMC als Porenbildner umfasst.

Zuerst wird ein Startkügelchenprodukt unter Verwendung einer Rotorverarbeitungstechnik hergestellt. Die Basis-Morphinsulfatkügelchen, auf welche die kontrolliert freisetzenden Beschichtung aufgetragen wird, ist unten in Tabelle 44 aufgeführt: TABELLE 44

Bestandteil	Menge/Einheit
Morphinsulfatpulver	30 mg
Lactose wässrig impalpable	42.5 mg
PVP	2.5 mg
Zuckerperlen 18/20	125 mg
gereinigtes Wasser	qs
Opadry Red YS-1-1841	10.5
Gesamt	210.5 mg

Die kontrolliert freisetzende Beschichtung wird wie folgt hergestellt. Der Porenbildner Methocel E5 Premium (HPMC) wird in genügend gereinigtem Wasser dispergiert und gelöst, um eine 2 Gew.-%ige Lösung zu erhalten.
Eine Aquacoatdispersion wird mit Triethylcitrat ungefähr 30 Minuten plastifiziert. Nach 30 Minuten wird die HPMC-Dispersion in die plastifizierte Aquacoatdispersion hineingemischt, und weitere 15–30 Minuten vermischt. Eine Beladung der Morphinsulfatkügelchen wird in einen Uniglatt Wurster-Einsatz ausgestattet mit einer 1,2 mm Flüssigkeitsdüse eingebracht. Die Kügelchen werden anschließend mit der Aquacoat/HPMC Dispersion (in einem Verhältnis von 93:7) bis auf eine Gewichtszunahme von 5% filmbeschichtet.

Die kontrolliert freisetzende Beschichtungsrezeptur wie in Beispiel 21 verwendet, ist unten in Tabelle 45 aufgeführt: TABELLE 45

Bestandteil	Menge/Einheit
Morphinsulfatbasisperlen	210.5 mg
Aquacoat ECD 30 (Feststoffe)	9.8 mg
Methocel E5 Premium	0.7 mg
Triethylcitrat	2.1 mg
gereinigtes Wasser	qs
Opadry Rot YS-1-1841	11.7 mg
gereinigtes Wasser	qs
Gesamt	234.5 mg

Nach Vervollständigung des Beschichtungsprozesses für die kontrolliert freisetzende Beschichtung werden die beschichteten Kügelchen aus dem Wurster-Einsatz in eine Härtungsschale entladen und in einer Temperatur/Feuchtekammer bei 60°C/80% RF 72 Stunden lang ausgehärtet. Nach Vervollständigung dieses Aushärtungsschrittes werden die Kügelchen getrocknet bis auf eine LOD von 4% oder weniger, wonach sie einen letzten Überzug aus Opadry Rot Ys-1-1841 (15 Gew.-%ige Lösung) unter Verwendung des Uniglatt Wurster-Einsatzes erhalten. Die Perlen werden anschließend unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln gefüllt, um das fertige Produkt zu erhalten. Das Endprodukt wird anschließend einer Auflösungsprüfung mit dem USP Apparat II (Paddlemethode) 100 Upm, 37°C, 700 ml simulierter Magenflüssigkeit (ohne Enzym) über eine Stunde und anschließend 900 ml simulierte Magenflüssigkeit (ohne Enzym) nach der ersten Stunde unterzogen.
Das Endprodukt wird ebenso einer Auflösungsprüfung unterzogen, nachdem es drei Monate und sechs Monate bei Raumtemperatur gelagert wurde; wie auch unter beschleunigten Lagerungsbedingungen (40°C/75% RF) über einen Monat, zwei Monate und drei Monate. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 46 aufgeführt.
TABELLE 46 Morphinsulfat 30 mg Kapseln 5% kontrolliert freisetzende Beschichtung, Verhältnis 93:7
Wie aus den Auflösungsergebnissen gemäß Tabelle 46 entnommen werden kann, geährleisten die Kapseln des Beispiels 21 ein stabiles Auflösungsprofil sogar nach Aussetzung an beschleunigte Bedingungen über 3 Monate.
BEISPIEL 22
Im Beispiel 22 werden kontrolliert freisetzende Morphinsulfatkügelchen mit einer kontrolliert freisetzenden Beschichtung von 5 Gew.-% (einschließlich 5% HPMC als Porenbildner, bezüglich des Gewichts der Beschichtung) hergestellt.

Ein Ansatz von ungefähr 892.4 g kontrolliert freisetzendem Morphinsulfatkügelchen wird mit einer 5 Gew.-%igen kontrolliert freisetzenden Beschichtung und einem 5%igem HPMC Überzug hergestellt. Die Morphinsulfatkügelchenrezeptur auf welche die kontrolliert freisetzende Beschichtung aufgetragen wird, wurde wie im Beispiel 21 beschrieben hergestellt. Danach wurde eine kontrolliert freisetzenden Beschichtung hergestellt und auf die Kügelchen aufgetragen. Weitere Informationen bezüglich der Formulierung des Beispiels 22 ist unten in Tabelle 47 angegeben: TABELLE 47

Bestandteil	Menge/Einheit
Morphinsulfatbasisperlen	210.5 mg
Aquacoat ECD 30 (Feststoffe)	10.0 mg
Methocel E5 Premium	0.5 mg
Triethylcitrat	2.1 mg
Gereinigtes Wasser	qs
Opadry Rot YS-1-1841	11.7 mg
Gereiniges Wasser	qs
Gesamt	234.8 mg

Der Herstellungsprozess und die Aushärtung sowie die verwendete Verkapselungstechnik ist für das Beispiel 22 dieselbe wie für das Beispiel 21, der Unterschied liegt darin, dass die Morphinsulfatkügelchen mit einer Aquacoat/HPMC (95:5) Dispersion im Beispiel 22 filmbeschichtet wurden.
Die Ergebnisse der Auflösungstests, die auf dieselbe Weise wie im Beispiel 21 durchgeführt wurden, sind unten in Tabelle 48 aufgeführt:
TABELLE 48 Morphinsulfat 30 mg Kapseln 5% kontrolliert freisetzende Beschichtung Verhältnis 95:5
Aus den in Tabelle 48 angegebenen Auflösungsergebnissen kann entnommen werden, dass die Kapseln des Beispiels 22 eine Auflösung gewährleisten, die langsamer ist als die des Beispiels 21. Die Kapseln gewährleisten wiederum ein stabiles Auflösungsprofil trotz der Aussetzung an beschleunigte Bedingungen.
BEISPIEL 23
Im Beispiel 23 wurden kontrolliert freisetzende Morphinsulfatkügelchen mit einer kontrolliert freisetzenden Beschichtung von 3 Gew.-% (einschließlich 5% HPMC als Porenbildner, nach Gewicht der Beschichtung) hergestellt.

Ein Ansatz von ungefähr 892.4 g kontrolliert freisetzenden Morphinsulfatkügelchen wird mit einer 5 Gew.-%igen kontrolliert freisetzenden Beschichtung und einem 5%igem HPMC Überzug hergestellt. Die Morphinsulfatkügelchen, auf welche die kontrolliert freisetzenden Beschichtung aufgetragen wurden wie beim Beispiel 21 beschrieben hergestellt. Danach wurde die kontrolliert freisetzenden Beschichtung und auf die Perlen bis zu einer Gewichtszunahme von 5% aufgetragen. Weitere Informationen bezüglich der Formulierung des Beispiels 23 sind unten in Tabelle 49 angegeben: TABELLE 49

Bestandteil	Menge/Einheit
Morphinsulfatbasisperlen	210.5 mg
Aquacoat ECD 30 (Feststoffe)	10.2 mg
Methocel E5 Premium	0.3 mg
Triethylcitrat	2.1 mg
Gereinigtes Wasser	qs
Opadry Rot YS-1-1841	11.7 mg
Gereiniges Wasser	qs
Gesamt	234.8 mg

Der Herstellungsprozess und die Aushärtung sowie die verwendete Verkapselungstechnik ist die gleiche für das Beispiel 23 wie für das Beispiel 21, wobei der Unterschied darin besteht, dass die Kügelchen mit einer Aquacoat/HPMC (97:3) Dispersion beim Beispiel 23 filmbeschichtet werden.
Die Ergebnisse der Auflösungstests, die auf gleiche Weise wie beim Beispiel 21 durchgeführt wurden, sind unten in Tabelle 50 aufgeführt:
TABELLE 50 MSCR 30 mg 5% CCI (Verhältnis von 97:3) Kapseln
Wie aus den in Tabelle 50 angegebenen Auflösungsergebnissen entnommen werden kann, gewährleisten die Kapseln des Beispiels 23 eine Auflösung, die langsamer ist als die des Beispiels 22. Die Kapseln zeigen wiederum ein stabiles Auflösungsprofil trotz der Aussetzung an beschleunigte Bedingungen.
BEISPIEL 24
Es wurden Bioverfügbarkeitsstudien beim Menschen durchgeführt, um die kontrolliert freisetzenden 30 mg Morphinsulfatkapseln wie in den Beispielen 21 und 22 hergestellt mit einem Referenzstandard, MS Contin 30 mg Tabletten, zu vergleichen, die kommerziell für eine zweimal tägliche Verabreichung betrieben werden. Die Studie war eine Drei-Weg-Crossover Studie unter Verwendung normaler männlicher Freiwilliger mit einer einwöchigen Auswaschungsperiode, wobei die Dosen unter Fastenbedingungen verabreicht wurden. Fünfzehn (15) Freiwillige beendeten die Studie.
Eine Zusammenfassung der erhaltenen Ergebnisse dieser Studie ist unten in Tabelle 51 auf geführt: TABELLE 51

* Peakbreite bei halber Höhe

Die 11 ist eine arabische Darstellung der gelösten in-vitro Prozent jeder der Formulierungen (MS Contin, Beispiel 21 und Beispiel 22). 12 ist eine graphische Darstellung der bei den Freiwilligen für jede der Formulierungen erhaltenen Blutspiegel.
13 ist eine Ausgabe der Blutspiegelkurve wie sie mit MS Contin erhalten wurde gegenüber einer theoretischen Blutspiegelkurve, die erhalten würde, wenn zwei kontrolliert freisetzenden 30 mg Morphinsulfatkapseln des Beispiels 22 (Verhältnis von Aquacoat/HPMC beträgt 95:5) gleichzeitig verabreicht werden. Die theoretische Auftragung des Beispiels 22 (wobei der mit einer Kapsel des Beispiels 22 erhaltene Blutspiegel zu jedem Zeitpunkt verdoppelt wird), zeigt an, dass die Kapseln des Beispiels 22 für die Verabreichung an menschliche Patienten auf einer einmal täglich Basis geeignet erscheinen. Dies ist ein höchst überraschendes Ergebnis, da die in-vitro Auflösungstests anzuzeigen schienen, dass die Formulierung nur für eine zweimal tägliche Verabreichung geeignet sein würde (siehe 11, welche die in-vitro Auflösungskurven zeigt).
BEISPIEL 25
Aus den Daten des Beispiels 24 wurde offensichtlich, dass die Kapseln des Beispiels 22 (in welchem die Kügelchen mit einer 5% Beschichtung von Aquacoat (HMPC in einem 95:5% Verhältnis) Blutprofile ergaben, welche für eine einmal tägliche Verabreichung geeignet aussahen. Die Daten zeigten jedoch auch, dass mit einer geringfügigen Abnahme in der Menge des Porenbildners (HPMC) eine sogar noch bessere Arzneiformulierung für ein Einmal-Täglich-Produkt erhalten werden könnte. Daher wurde eine Bioverfügbarkeitsstudie am Menschen unter Verwendung in Beispiel 23 erzeugten Kapsel durchgeführt, die 3% Porenbildner in den Kapseln des Beispiels 22 enthielt, mit MS Contin 30 mg als Referenz. In der gleichen Studie wurde auch der Effekt der Dosierung zusammen mit Nahrungsmitteln untersucht. Tabelle 52 zeigt eine Zusammenfassung der erhaltenen Ergebnisse.
TABELLE 52
14 gewährleistet einen Vergleich der mit dem Beispiel 23, dem Beispiel 22 und MS Contin erhaltenen in-vitro Auflösungskurven.
15 stellt repräsentative Blutspiegel zur Verfügung, die nach Verabreichung des Beispiels 23 (sowohl nach Nahrungsaufnahme und nach Fasten) gegenüber MS Contin (nach Fasten) erhalten wurden.
16 ist eine Auftragung der Blutspiegelkurve, wie sie mit MS Contin erhalten wurde gegenüber einer theoretischen Blutspiegelkurve, die erhalten werden würde, wenn zwei kontrolliert freisetzende 30 mg Morphinsulfatkapseln des Beispiels 23 (Verhältnis von Aquacoat zu HPMC beträgt 95:5) gleichzeitig verabreicht werden. Die theoretische Auftragung des Beispiels 23 (wobei die erhaltenen Blutspiegel mit einer Kapsel des Beispiels 23 zu jedem Zeitpunkt verdoppelt werden) zeigen an, dass die Kapseln des Beispiels 23 für eine Verabreichung an menschliche Patienten auf einer einmal täglich Basis geeignet erscheinen. Dies ist ein höchst überraschendes Ergebnis, da die in-vitro Auflösungstests anzuzeigen schienen, dass die Formulierung nur für eine zweimal tägliche Verabreichung geeignet sein würde (siehe 11, welche die in-vitro Auflösungskurven zeigt).
VERGLEICHSBEISPIEL 26
Kontrolliert freisetzende Acetaminophen (APAP) Tabletten wurden gemäß der vorliegenden Erfindung wie folgt hergestellt. Als erstes wurden sofort freisetzende APAP-Kerne durch Komprimieren von Compap grob L in Tablettenkerne, ungefähr 555.6 mg wiegend, hergestellt. Compap grob L enthält ungefähr 90% APAP, zusammen mit pharmazeutisch reinen Zusatzstoffen einschließlich eines Bindemittels, eines Zerfallshilfsmittels und eines Gleitmittels, und es handelt sich um ein direkt komprimierbares Material, das von Mallinckrodt, Inc., St. Louis, MO, kommerziell erhältlich ist. Die APAP Tablettenkerne enthalten ungefähr 500 mg APAP. Das Compap grob L wird unter Verwendung einer Tablettenrotationspresse komprimiert, die mit einem 7/16 Inch runden Standard konkaven Becher Glattwerkzeug ausgestattet ist. Die Tabletten wurden auf ein theoretisches Gewicht von 555.6 mg und bei einer Härte von etwa 8–9 kg komprimiert.
Als nächstes wurden die wie oben hergestellten APAP Tablettenkerne mit der kontrolliert freisetzenden Beschichtung der vorliegenden Erfindung wie folgt beschichtet. Methocel E5 Premium wird in der dreifachen Gewichtsmenge heißen gereinigten Wassers unter Verwendung eines Mischers dispergiert. Danach wird gereinigtes Wasser bei Umgebungstemperatur zugesetzt und ungefähr eine Stunde eingemischt. Die Mischung lässt man abkühlen. Die Menge des zugesetzten Wassers bei Umgebungstemperatur wird so berechnet, dass die fertige Beschichtungssuspension eine Konzentration von etwa 20% Polymer und Weichmacherfeststoffe aufweist.
In einem separaten Behälter wird Triethylcitrat mit Aquacoat ECD-30 etwa 15 Minuten lang vermischt. Die Aquacoat/Triethylcitratsuspension wird anschließend zu der Methoceldispersion zugesetzt und gründlich vermischt. Die entsprechende Menge von APAP Tablettenkernen wird in eine Accella Cota Beschichtungspfanne eingebracht. Die Aquacoat/Triethylcitratbeschichtungssuspension wird aus einer geeigneten Sprühpistole aufgesprüht, bis eine Gewichtszunahme von 10% pro Tablette erreicht ist. Weitere Informationen bezüglich der kontrolliert freisetzenden beschichteten APAP Tabletten sind unten in Tabelle 53 aufgeführt: TABELLE 53

Bestandteile mg/Tablette

APAP IR Tablettenkerne 555.6

Aquacoat EDC-30 (Feststoffe) 27.78

Methocel E5 Premium 27.78

Triethylcitrat 11.11

Gereinigtes Wasser qs

Gesamt 622.27
Nach Vervollständigung des Beschichtungsprozesses wurden die beschichteten Tabletten in eine Aushärtungsschale entladen und in einer Temperatur/Feuchtekammer bei 60°C/80 RF 72 lang getrocknet, um eine stabilisierte kontrolliert freisetzende Formulierung zu erhalten. Die in-vitro Auflösung wird in einer simulierten Verdauungsflüssigkeit bei 37°C unter Verwendung der USP Basket-Methode bei 100 RPM durchgeführt. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 54 aufgeführt: TABELLE 54

Stunden % gelöstes APAP

1 2.7

2 6.3

4 13.9

8 27.1

12 36.4

18 47.7

24 58.4
VERGLEICHSBEISPIEL 27
Im Beispiel 27 wurden kontrolliert freisetzende APAP-Tabletten mit einer langsameren Auflösung als die des Beispiels 26 hergestellt.
Als erstes wurden sofort freisetzende APAP Tablettenkerne gemäß Beispiel 26 hergestellt. Danach wurden die kontrolliert freisetzenden APAP Tabletten durch Beschichten bis auf 15% Gewichtszunahme der sofort freisetzenden APAP Tablettenkerne mit einer kontrolliert freisetzenden Beschichtung hergestellt, die aus einer wässerigen Dispersion von Methylcellulose, enthaltend 50% HPMC als Porenbildner erhalten wurde. Die Rezeptur für die beschichteten APAP Tablettenkerne ist unten in Tabelle 55 aufgeführt: TABELLE 55

Bestandteile mg/Tablette

APAP IR Tablettenkerne 555.6

Aquacoat EDC-30 (Feststoffe) 41.67

Methocel E5 Premium 41.67

Triethylcitrat 16.67

Gereinigtes Wasser qs

Gesamt: 655.61
Das Herstellungsverfahren der Beschichtungssuspension und dessen Auftragung auf die Kerne ist das Gleiche wie in Beispiel 26 aufgeführt. Die Beschichtungssuspension wird aufgetragen bis die entsprechende Gewichtszunahme pro Tabletten erhalten wird. Danach werden die beschichteten Tabletten gemäß den Vorgehensweisen wie bezüglich Beispiel 26 aufgeführt ausgehärtet. Als nächstes wird eine in-vitro Auflösung der ausgehärteten beschichteten kontrolliert freisetzenden APAP-Formulierung auf gleiche Weise wie beim Beispiel 26 durchgeführt. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 56 aufgeführt. TABELLE 56

Stunden % gelöstes APAP

1 2.3

2 5.3

4 10.6

8 20.1

12 28.6

18 39.5

24 50
VERGLEICHSBEISPIEL 28
Im Beispiel 28 wurde die Freisetzungsgeschwindigkeit der kontrolliert freisetzenden APAP Tabletten-Formulierung des Beispiels 26 durch Erhöhung der Menge des Porenbildners erhöht. In diesem Beispiel wurden sofort freisetzende APAP Tabletten gemäß der Herstellungsvorgehensweise wie zum Beispiel 26 aufgeführt, hergestellt. Danach wird eine kontrolliert freisetzende Beschichtung, umfassend eine wässrige Dispersion von Ethylcellulose, enthaltend 60% HPMC als Porenbildner, auf die sofort freisetzenden APAP Tablettenkerne aufgetragen.
Anschließend wird die Beschichtungssuspension auf die Tablettenkerne auf die Weise wie bezüglich Beispiel 26 beschrieben, aufgetragen. Die Beschichtungssuspension wird aufgetragen bis die angesetzte Gewichtszunahme pro Tablette erhalten wird. Weitere Informationen bezüglich der Formulierung des Beispiels 28 sind unten in Tabelle 51 aufgeführt: TABELLE 57

Bestandteile m Tablette

APAP IR Tablettenkerne 555.6

Aquacoat EDC-30 (Feststoffe) 22.224

Methocel E5 Premium 33.336

Triethylcitrat 11.112

Gereinigtes Wasser qs

Gesamt: 622.272
Danach werden die Tabletten des Beispiels 28 auf gleiche Weise wie diejenigen des Beispiels 26 ausgehärtet. Die in-vitro Auflösung der ausgehärteten beschichteten Tabletten des Beispiels 28 ist unten in Tabelle 58 aufgeführt: TABELLE 58

Stunden % gelöstes APAP

1 3.1

2 22.4

4 79.4

8 100.1
VERGLEICHSBEISPIEL 29
Im Beispiel 29 wird die Auflösungsgeschwindigkeit der Tabletten des Beispiels 26 mittels der Erhöhung der Menge des Porenbildners auf 70%, der in der kontrolliert freisetzenden Beschichtung enthalten ist, erhöht.
Im Beispiel 29 werden die sofort freisetzenden Tablettenkerne gemäß der Vorgehensweise wie bezüglich Beispiel 26 beschrieben, hergestellt. Danach werden die sofort freisetzenden Kerne mit einer kontrolliert freisetzenden Beschichtung, umfassend eine wässrige Dispersion von Ethylcellulose, enthaltend 70% HPMC als Porenbildner, beschichtet. Die Beschichtung wird fortgesetzt bis eine Gewichtszunahme von 10% erreicht ist. Die Rezeptur der beschichteten APAP Tablettenkerne ist unten in Tabelle 59 angegeben: TABELLE 59

Bestandteile mg/Tablette

APAP IR Tablettenkerne 555.6

Aquacoat EDC-30 (Feststoffe) 16.668

Methocel E5 Premium 38.892

Triethylcitrat 11.112

Gereinigtes Wasser qs

Gesamt: 622.272
Danach wurden die beschichteten Tabletten unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 26 beschrieben ausgehärtet. Die in-vitro Auflösung wird anschließend wie im Beispiel 26 beschrieben, durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 60 unten aufgeführt: TABELLE 60

Stunden % gelöstes APAP

1 97.2

2 102.8

Claims

Verwendung einer wässrigen Dispersion eines hydrophoben Polymers in Kombination mit mindestens einem die Freisetzung modifizierenden Mittel, wobei mindestens ein die Freisetzung modifizierendes Mittel aus der Gruppe der Porenbildner ausgewählt ist, zur Erzeugung einer die Freisetzung kontrollierenden Beschichtung auf Substraten, die einen Wirkstoff umfassen, bei der Herstellung einer festen oralen Darreichungsform, umfassend mindestens eines der beschichteten Substrate und eine therapeutisch ausreichende Menge des Wirkstoffs, wobei der Wirkstoff aus der Gruppe, bestehend aus Hydromorphon, Oxycodon, Dihydrocodein, Codein, Dihydromorphin, Morphin, Buprenorphin oder einem Salz dieser oder Mischungen dieser, ausgewählt ist und die Darreichungsform eine analgetische Wirkung für etwa 24 Stunden bereitstellt und zur Einmal-täglichen-Verabreichung an menschliche Patienten geeignet ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Substrate aus der Gruppe, bestehend aus Tabletten, Sphäroiden oder Kügelchen, Microkügelchen, Körner, Pellets, Ionenaustauscherkügelchen und Granulen, ausgewählt sind.
Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Substrate aus der Gruppe, bestehend aus Granulen, Sphäroiden, Kügelchen und Pellets, ausgewählt sind und wobei die Darreichungsform eine Kapsel ist.
Verwendung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, wobei das hydrophobe Polymer aus der Gruppe, bestehend aus Alkylcellulosen oder Acrylpolymeren, ausgewählt ist.
Verwendung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, wobei das hydrophobe Polymer plastifizierte Ethylcellulose ist.
Verwendung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die Substrate beschichtet sind mit einer wässrigen Dispersion von plastifizierter Ethylcellulose, gehärtet bei einer höheren Temperatur als der Glasübergangstemperatur der wässrigen Dispersion der plastifizierten Ethylcellulose und bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von etwa 60% bis etwa 100% für eine Zeitdauer ausreichend, um eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes zu erhalten, wobei, bei Messung nach dem USP-Paddle-Verfahren bei 100 upm in 900 ml wässrigen Puffer (pH zwischen 1,6 und 7,2) bei 37°C, von etwa 5 Gew.-% bis etwa 42,5 Gew.-% Wirkstoff nach einer Stunde freigesetzt sind, von etwa 15 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-% nach 2 Stunden freigesetzt sind, von etwa 17 Gew.-% bis etwa 75 Gew.-% Wirkstoff nach 4 Stunden freigesetzt sind und von etwa 20 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-% Wirkstoff nach 8 Stunden freigesetzt sind.
Verwendung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die beschichteten Substrate eine zusätzliche Dosis an Wirkstoff beinhalten, der entweder in der die Freisetzung kontrollierenden Beschichtung oder in einer zusätzlichen Beschichtung, die auf der äußeren Oberfläche der die Freisetzung kontrollierenden Beschichtung aufgebracht ist, enthalten ist.
Verwendung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff Hydromorphonsalz ist.
Verwendung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff Morphinsalz ist.
Verwendung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff Oxycodonsalz ist.
Verwendung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff Dihydrocodeinsalz ist.
Verwendung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff Codeinsalz ist.
Verwendung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff Dihydromorphinsalz ist.
Verwendung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff Buprenorphinsalz ist.
Verwendung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die Gruppe der Porenbildner aus hydrophilen Polymeren besteht.
Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei die hydrophilen Polymere aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose, Acrylharzen, Celluloseethern und von Proteinen abgeleitete Materialien, ausgewählt ist.
Verwendung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, wobei mindestens ein die Freisetzung modifizierender Stoff aus der Gruppe der erosionsfördernden Mittel ausgewählt ist.
Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei die erosionsfördernden Mittel aus Stärke, modifizierter Stärke, Stärkederivaten und Gummis ausgewählt sind.
Verwendung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, wobei mindestens eines der die Freisetzung modifizierenden Mittel geeignet ist, mikroporöse Lamina in der Verwendungsumgebung zu erzeugen.
Verwendung gemäß Anspruch 19, wobei das modifizierende Mittel aus Polycarbonaten, mikroporösen Materialien, die durch Phosgenierung eines Dihydroxylaromaten wie etwa Bisphenol hergestellt werden, mikroporösen Polyvinylchloriden, mikroporösen Polyamiden, mikroporösen Modacrylcopolymeren, mikroporösen Styrolacrylaten und deren Copolymeren, porösen Polysulfonen, die in deren Kette Diphenylensulfone aufweisen, halogenierten Polyvinylidenen, Polychlorethern, Acetalpolymeren, Polyestern, die durch die Veresterung von Dicarbonsäuren oder Anhydriden mit einem Alkylenpolyol hergestellt werden, Polyalkylensulfiden, Phenolharzen, Polyestern, mikroporösen Polysacchariden, die substituierte Hydroglucoseeinheiten aufweisen, die eine verminderte Permeabilität für Wasser und biologische Flüssigkeiten haben, asymmetrischen porösen Polymeren, vernetzten Olefinpolymeren, hydrophoben oder hydrophilen mikroporösen Homopolymeren, Copolymeren oder Interpolymeren mit reduzierter Dichte.